KR20030063465A - 인자 Ｘａ 억제제로서의 옥시벤즈아미드 유도체 - Google Patents

인자 Ｘａ 억제제로서의 옥시벤즈아미드 유도체 Download PDF

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KR20030063465A
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나차레마르크
빌다비트빌리암
페이만아누스히르반
맛터한스
촐러게르하르트
게를라하우베
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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
R0-Q-X-Q'-W-U-V-G-M
위의 화학식 I에서, R0, Q, X, Q', W, U, V, G 및 M은 본 청구의 범위에 제시된 의미를 갖는다. 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 활성 화합물이다. 이는 강력한 항혈전성 효과를 나타내므로, 예를 들어, 혈전색전성 질환 또는 재발 협착증과 같은 심혈관계 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명의 화합물은 혈액 응고 효소 인자 Xa(FXa) 및/또는 인자 VIIa(FVIIa)의 가역적 억제제이며, 이는 일반적으로, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 바람직하지 못한 활성이 존재하는 질환에 적용할 수 있거나 또는 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제시키고자 하는 치료 또는 예방법에 적용할 수 있다. 본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이의 용도, 특히 약제 중의 활성 성분으로서의 이의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

인자 Ｘａ 억제제로서의 옥시벤즈아미드 유도체{Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors}
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R0-Q-X-Q'-W-U-V-G-M
위의 화학식 I에서, R0, Q, X, Q', W, U, V, G 및 M은 하기 제시된 의미를 갖는다. 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 활성 화합물이다. 이는 강력한 항혈전성 효과를 나타내므로, 예를 들어, 혈전색전성 질환 또는 재발 협착증과 같은 심혈관계 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명의 화합물은 혈액 응고 효소 인자 Xa(FXa) 및/또는 인자 VIIa(FVIIa)의 가역적 억제제이며, 이는 일반적으로, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 바람직하지 못한 활성이 존재하는 질환에 적용할 수 있거나 또는 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제시키고자 하는 치료 또는 예방법에 적용할 수 있다. 본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이의 용도, 특히 약제 중의 활성 성분으로서의 이의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
정상적인 지혈은 혈병(clot) 개시, 형성 및 혈병 분해 과정 간의 복잡한 균형 결과에 따른 것이다. 혈액 세포, 특이적 혈장 단백질 및 혈관 표면 간의 복잡한 상호작용은 손상 및 혈액 손실이 일어나지 않는 한 혈류의 유동성을 유지시켜 준다(EP-A-987274). 상당히 많은 질병 상태가 비정상적인 지혈과 관련이 있다. 예를 들면, 아테롬성경화증 플라크의 파열로 인한 국부 혈전 형성이 급성 심근 경색과 불안정한 협심증의 주요 원인이다. 혈전용해성 치료법 또는 경피 혈관형성술에 의해 폐색성 관상 혈전을 치료하는 것은 손상된 혈관의 급성 혈전용해성 재밀봉을 수반할 수 있다.
혈전 형성을 제한하거나 방지하기 위한 안전하고도 유효한 치료학적 항응고제에 대한 필요성이 지속적으로 대두되고 있다. 트롬빈을 직접적으로 억제하지는 않지만 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 활성과 같인 응고 캐스케이드의 기타 단계를 억제함으로써 응고를 억제시키는 제제를 개발하는 것이 가장 요망된다. 현재에는, 인자 Xa의 억제제가 트롬빈 억제제 보다 출혈 위험이 더 적은 것으로 여겨진다[참조: A. E. P. Adang & J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383].
유효하면서도 바람직하지 못한 부작용을 유발시키지 않는 저분자량의 인자 Xa-특이적 혈액 응고 억제제가, 예를 들어, WO-A-95/29189에 보고되었다. 그러나, 이것이 유효한 인자 Xa-특이적 혈액 응고 억제제인 것과는 별개로, 상기 억제제가 추가의 유리한 특성, 예를 들면, 혈장 및 간에서 안정적이고, 억제시키고자 하지 않는 기타 세린 프로테아제(예를 들면, 트롬빈)에 대비하여 선택도를 지니는 것이 요망된다. 유효하면서도 또한 상기 언급된 이점을 지니고 있는 추가의 저분자량의인자 Xa-특이적 혈액 응고 억제제에 대한 필요성이 대두되고 있다.
모노클로날 항체(WO-A-92/06711) 또는 단백질, 예를 들면, 클로로메틸 케톤 불활성화 인자 VIIa(WO-A-96/12800, WO-A-97/47651)를 사용하여 인자 VIIa/조직 인자 촉매적 복합체를 특이적으로 억제시키는 것은 세균성 패혈증과 관계된 혈전증 합병증 또는 급성 동맥 손상으로 인해 유발된 혈전 형성을 제어하는데 극도로 효과적인 수단이다. 또한, 인자 VIIa/조직 인자 활성의 억제가 발룬 혈관형성술 후의 재발 협착증을 억제한다는 것을 제시해주는 실험적 증거가 있다. 발룬에서의 출혈 연구를 수행한 결과, 이는 인자 VIIa/조직 인자 복합체의 억제가, 트롬빈, 혈소판 및 인자 Xa 억제를 포함하여 시험된 어떠한 항응고제 접근법의 출혈 위험과 치료학적 효능에 관해 가장 폭 넓은 안전성 윈도우(window)를 나타낸다는 것을 지시해준다. 인자 VIIa의 특정 억제제가 이미 보고된 바 있다. 예를 들어, EP-A-987274에는 인자 VIIa를 억제하는 트리펩티드 단위를 함유하는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 특성 프로필은 여전히 이상적이지 못하고, 추가의 저분자량의 인자 VIIa 억제성 혈액 응고 억제제에 대한 필요성이 대두되고 있다.
본 발명은 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 억제 활성을 나타내고 바람직하지 못한 혈액 응고 및 혈전 형성을 억제하기 위한 바람직한 제제인 신규한 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 상기 필요성을 충족시켜 준다.
(I) 따라서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 다형체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
R0-Q-X-Q'-W-U-V-G-M
위의 화학식 I에서,
R0은 (1) 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나, (2) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 14원 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R2는 할로겐, -NO2, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -NH-C(O), -NH-C(O)-(C1-C8)-알킬, -NH-C(O)-(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2, -OH 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C1-C8)-알킬옥시[여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2, -OH 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
Q 및 Q'은 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)r-O-(CH2)s-[여기서, r 및 s는 서로 독립적으로 정수 0, 1, 2 또는 3이다], -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10-, -(C1-C6)-알킬렌[여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬렌[여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
X는 직접 결합, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(C1-C6)-알킬렌[여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬렌[여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
Q 또는 Q'이 -(C1-C6)-알킬렌인 경우, X는 -O-, -S-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고; X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-은 O-O, O-S, S-O, S-S, SO2-SO2, SO-SO, SO-SO2, SO2-SO, SO2-S, S-SO2, SO-S, S-SO가 아니며; X가 산소원자 또는 황원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고; X가 S(O) 또는 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
W는 (1) 5원 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (2) 5원 내지 14원 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 4원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹[여기서, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (4) 질소, 황 또는 산소 등의 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 4원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹[여기서, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
W가 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, Q' 및 U는 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
R1은 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NR4R5[여기서, R4및 R5는 아래에서 정의한 바와 같다], (5) -O-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2,(8) (C1-C8)-알킬옥시[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C8)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) (C1-C8)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (14) -NH-C(O), (15) -NH-C(O)-(C1-C8)-알킬, (16) -NH-C(O)-(C1-C8)-알킬, (17) -C(O)-NR4R5[여기서, R4및 R5는 아래에서 정의한 바와 같다], (18) -COOH, (19) -C(O)-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (20) -C(O)-O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환또는 삼치환된다], (21) -C(O)-NR11R12, (22) -C(NH)-NH2, (23) -NH-C(O)-NH2, (24) -S-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (25) -(C1-C8)-알킬티오[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (26) R11R12N-이거나,
인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 디옥살란 환 또는 W에 축합된 방향족 환을 형성하는데, 이러한 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R11및 R12는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R11및 R12를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 환 탄소원자 중의 1개 또는 2개는 옥소에 의해 치환되어 -C(O)- 잔기를 형성할 수 있고,
R13은 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2, -NH2또는 잔기 V-G-M[여기서, V, G 및 M은 아래에서 정의한 바와 같다]이고,
R10은 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
U 및 G는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-0-C(O)-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-이고,
n 및 m은 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인데, 여기서 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-에 의해 형성되는 알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5또는 -(C1-C8)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R4및 R5는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
R4및 R5는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R4및 R5를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
V는 (1) 직접 결합, (2) -(C1-C6)-알킬렌[이는 직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지않거나, 할로겐, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C8)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (4) 6 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (5) 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R14는 R1, 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -O-헤테로아릴, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -SO2-NR4R5, -SR4또는 -SO2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이며,
M은 (1) 수소원자, (2) -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4)-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) 3 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (7) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, R14는 위에서 정의한 바와 같다], (8) -NH-CH(NA1)(NA2)[여기서, A1및 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 -(C1-C8)-알킬이거나, A1및 A2는, 이들이 각각 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 포화되거나 방향족이다] 또는 (9) -CH(NA1)(NA2)[여기서, A1및 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 -(C1-C8)-알킬이거나, A1및 A2는, 이들이 각각 결합된 질소원자와 함께, 2개의 질소원자를 함유하는 포화 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 포화되거나 방향족이다]이다.
(II) 바람직한 것은,
R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜, 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리미딜 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 나프틸이고,
R2가 위에서 정의한 바와 같으며, 여기서 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
Q 및 Q'이 위에서 정의한 바와 같으며, 여기서 알킬렌- 또는 사이클로알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
X가 위에서 정의한 바와 같고,
W가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 인돌, 벤조[1,3]디옥솔 또는 나프틸이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
W가 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, Q' 및 U는 서로에 대해 오르토위치로 존재하지 않고,
R1, R10, R11, R12및 R13이 위에서 정의한 바와 같고,
U 및 G가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-이고,
n, m, R4및 R5가 위에서 정의한 바와 같으며,
V 및 M이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
(III) 특히 바람직한 것은,
R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜, 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리미딜 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환또는 삼치환된 나프틸이고,
R2가 할로겐, -CN, -NH2, -C(O)-NH2, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알킬옥시[여기서, 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
Q 및 Q'이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10-, -(C1-C4)-알킬렌[여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬렌[여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
X가 직접 결합, -(C1-C3)-알킬렌[여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬렌[여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
Q 또는 Q'이 -(C1-C3)-알킬렌인 경우, X는 -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-은 O-O, SO2-SO2, 또는 SO-SO2가 아니고,
X가 산소원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
추가로 X가 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
W가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 인돌, 벤조[1,3]디옥솔 또는 나프틸이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
W가 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, Q' 및 U는 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
R1이 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NH2, (5) (C1-C6)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C6)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C6)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) 하이드록시카보닐-(C1-C6)-알킬우레이도[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) (C1-C6)-알킬옥시카보닐-(C1-C6)-알킬우레이도-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) (C1-C6)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (14) 비스[(C1-C6)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (15) -C(O)-NH2, (16) -C(O)-OH, (17) -C(O)-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (18) -C(O)-NH-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (19) -C(O)-NH-[(C1-C6)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (20) -C(NH)-NH2, (21) 우레이도, (22) -(C1-C6)-알킬티오[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (23) R11R12N-이거나,
인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, W에 축합된 방향족 환을 형성하는데, 이러한 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R11및 R12를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 환 탄소원자 중의 1개 또는 2개는 옥소에 의해 치환되어 -C(O)- 잔기를 형성할 수 있고,
R13이 할로겐, -CN, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
U 및 G가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-이고,
n 및 m이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1, 2 또는 3인데, 여기서 알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -SO2, -NR4R5또는 -(C1-C8)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R4및 R5를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
V가 (1) 직접 결합, (2) -(C1-C4)-알킬렌[이는 직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나, 할로겐, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C8)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (4) 6 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (5) 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH2또는 -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이며,
M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (7) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환,이치환 또는 삼치환되고, R14는 위에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
(IV) 추가로 바람직한 것은
R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
R2가 할로겐, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알킬옥시[여기서, 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
Q 및 Q'이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- 또는 -(C1-C4)-알킬렌이고,
X가 직접 결합 또는 -(C1-C3)-알킬렌이며,
Q 또는 Q'이 -(C1-C3)-알킬렌인 경우, X는 -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-은 O-O 또는 SO2-SO2가 아니고,
X가 산소원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
X가 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
W가 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
Q' 및 U가 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
R1이 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NH2, (5) (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) 하이드록시카보닐-(C1-C4)-알킬우레이도[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) (C1-C4)-알킬옥시카보닐-(C1-C4)-알킬우레이도-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (14) 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (15) -C(O)-NH2, (16) -C(O)-OH, (17) -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (18) -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (19) -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (20) -C(NH)-NH2, (21) 우레이도, (22) -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (23) R11R12N-이거나,
인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, W에 축합된 방향족 환을 형성하는데, 이러한 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R11및 R12를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고,
R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
U 및 G가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-이고,
n 및 m이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1, 2 또는 3인데, 여기서 알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-NR4R5에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R4및 R5를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
V가 (1) 직접 결합, (2) -(C1-C4)-알킬렌[이는 직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나, 할로겐, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C4)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (4) 6 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (5) 6 내지 14원 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH2또는 -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4, R5및 R10은위에서 정의한 바와 같다]이며,
M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C4-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (7) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, R14는 위에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
(V) 추가로 특히 바람직한 것은
R0이 R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
R2가 할로겐, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-알킬 또는 -(C1-C3)-알킬옥시[여기서, 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
Q 및 Q'이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- 또는 -(C1-C4)-알킬렌이고,
X가 직접 결합 또는 -(C1-C3)-알킬렌이며,
Q 또는 Q'이 -(C1-C3)-알킬렌인 경우, X는 -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-은 O-O 또는 SO2-SO2가 아니고,
X가 산소원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
추가로 X가 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
W가 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
Q' 및 U가 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
R1이 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NH2, (5) (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) -C(O)-NH2, (14) -C(O)-OH, (15) -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (16) -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (17) -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (18) -C(NH)-NH2, (19) 우레이도, (20) -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (21) R11R12N-이거나,
인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, W에 축합된 방향족 환을 형성하는데, 이러한 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R11및 R12를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소 또는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고,
R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
U가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-이고,
n 및 m이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1, 2 또는 3인데, 여기서 알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-NR4R5에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나,R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R4및 R5를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
G가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-SO2-(CH2)n-[여기서, n, m 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
V가 (1) 직접 결합, (2) -(C1-C4)-알킬렌[이는 직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나, 할로겐, =O, -CN, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C4)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는삼치환된다], (3) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (4) 6 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (5) 6 내지 14원 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH2또는 -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이며,
M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4)-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (7) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, R14는 위에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
(VI) 추가로 특히 바람직한 것은,
R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
R2가 할로겐, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-알킬 또는 -(C1-C3)-알킬옥시[여기서, 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
Q 및 Q'이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- 또는 -(C1-C4)-알킬렌이고,
X가 직접 결합 또는 -(C1-C3)-알킬렌이며,
Q 또는 Q'이 -(C1-C3)-알킬렌인 경우, X는 -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-은 O-O 또는 SO2-SO2가 아니고,
X가 산소원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
X가 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
W가 페닐 또는 피리딜이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
Q' 및 U가 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
R1이 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NH2, (5) (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) -C(O)-NH2, (14) -C(O)-OH, (15) -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (16) -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (17) -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (18) -C(NH)-NH2, (19) 우레이도, (20) -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (21) R11R12N-이거나,
인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, W에 축합된 방향족 환을 형성하는데, 이러한 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R11및 R12를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소 또는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고,
R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
U가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-이고,
n 및 m이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1, 2 또는 3인데, 여기서 알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-NR4R5에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R4및 R5를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
G가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-SO2-(CH2)n-[여기서, n, m 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
V가 (1) 직접 결합, (2) -(C1-C4)-알킬렌[이는 직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나, 할로겐, =O, -CN, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C4)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (4) 6 내지14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (5) 6 내지 14원 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH2또는 -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이며,
M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) 5내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (7) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, R14는 위에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
(VII) 추가로 특히 바람직한 것은,
R0이 -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만,벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R2가 할로겐, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-알킬 또는 -(C1-C3)-알킬옥시[여기서, 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
Q가 직접 결합이고,
Q'이 -O-이고,
X가 -(C1-C3)-알킬렌이고,
W가 -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
Q' 및 U가 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-치환 관계로 존재하고, Q'와 U가 1,3-치환 관계로 존재하는 경우, 2위치가 치환되지 않고,
R1이 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NH2, (5) (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환,이치환 또는 삼치환된다], (12) 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) -C(O)-NH2, (14) -C(O)-OH, (15) -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (16) -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (17) -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (18) -C(NH)-NH2, (19) 우레이도, (20) -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (21) R11R12N-이며,
R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피롤리디논 및 케토피페라진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고,
R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
U가 -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-[여기서, n 및 m이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1 또는 2이다]이고,
R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 아릴은 W에 대해 정의한 바와 같고, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-[여기서, 아릴은 W에 대해 정의한 바와 같고, 이는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 W에 대해 정의한 바와 같고, 이는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 헤테로아릴은 W에 대해 정의한 바와 같고, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀 및 1,4-디아제핀 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 이러한 잔기는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
G가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-[여기서, n, m 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
V가 (1) 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진(=모르폴린), 퍼하이드로-1,4-티아진(=티오모르폴린), 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹으로부터 선택된 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (2) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (3) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH2또는 -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진, 퍼하이드로-1,4-티아진, 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹으로부터 선택된 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸,비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (6) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
(VIII) 보다 특히 바람직한 것은
R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
R2가 할로겐 또는 -CN이고,
Q가 직접 결합이고,
Q'이 -O-이고,
X가 에틸렌이고,
W가 페닐 또는 피리딜[여기서, W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
Q' 및 U가 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-치환 관계로 존재하고, 2위치가 치환되지 않고,
R1이 할로겐, -NO2, -CN, -NH2, (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -OH, -SO2-NH2, (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는삼치환된다], (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH2, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(NH)-NH2, 우레이도, -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 R11R12N-이고,
R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피롤리디논 및 케토피페라진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고,
R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는-NH2이고,
R10이 수소원자 또는 메틸이고,
U가 -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이다]이고,
R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-페닐-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 페닐은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀 및 1,4-디아제핀 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 위에서 정의한 바와 같고, 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀 및 1,4-디아제핀 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 이러한 잔기는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
G가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-[여기서, n, m 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
V가 (1) 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진(=모르폴린), 퍼하이드로-1,4-티아진(=티오모르폴린), 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹으로부터 선택된 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (2) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (3) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4또는 R5는 위에서 정의한 바와 같다]이며,
M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진, 퍼하이드로-1,4-티아진, 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹으로부터 선택된 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸,비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (6) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
(IX) 본 발명의 추가의 목적은,
R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
R2가 염소이고,
Q가 직접 결합이고,
Q'이 -O-이고,
X가 에틸렌이고,
W가 페닐 또는 피리딜[여기서, W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
Q' 및 U가 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-치환 관계로 존재하고, 2위치가 치환되지 않고,
R1이 할로겐, -NO2, -CN, -NH2, (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -OH, -SO2-NH2, (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH2, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(NH)-NH2, 우레이도, -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 R11R12N-이고,
R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 피리딘, 페닐, 피라진, 피리미딘, 피란, 트리아졸, 테트라하이드로피리딘, 피롤리딘, 테트라졸, 이미다졸, 이미다졸린, 푸로피리딘, 사이클릭 구아니디늄, 피롤로피리딘 및 옥사디아졸 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고,
R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
R10이 수소원자 또는 메틸이고,
U가 -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이다]이고,
R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-페닐-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 페닐은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피란, 트리아졸, 테트라하이드로피리딘, 피롤리딘, 테트라졸, 이미다졸, 이미다졸린, 푸로피리딘, 사이클릭 구아니디늄, 피롤로피리딘 및 옥사디아졸 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란,피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀 및 1,4-디아제핀 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 이러한 잔기는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
G가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-[여기서, n, m 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
V가 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 페닐, 피페라진[여기서, 상기 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4또는 R5는 위에서 정의한 바와 같다]이며,
M이 수소원자, -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NR4R5; 또는 피리딘, 페닐, 피라진, 피리미딘, 피란, 트리아졸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피리딘, 피롤리딘, 테트라졸, 이미다졸, 이미다졸린, 푸로피리딘, 사이클릭 구아니디늄, 피롤로피리딘 또는 옥사디아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 다형체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
(X) 본 발명의 추가의 목적은 다음 화학식 II의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 다형체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다:
위의 화학식 II에서,
A는 탄소원자 또는 질소원자이고, 이러한 탄소원자는 치환되지 않거나, Cl, F 또는 Br에 의해 치환될 수 있고,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로, 수소원자, F, Cl, -O-CH3, -CH3, -C(O)-N(CH2-CH3)2, -C(O)-NH2또는 -C(O)-NH-CH2-피페리딘-피리딘이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 내에 1회 이상 존재할 수 있는 어떠한 그룹, 잔기, 헤테로 원자, 숫자 등의 의미도, 기타 어떠한 경우에 있어서의 이러한 그룹, 잔기, 헤테로 원자, 숫자 등의 의미와 독립적이다. 화학식 I의 화합물 내에 1회 이상 존재할 수 있는 모든 그룹, 잔기, 헤테로 원자, 숫자 등은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 알킬은 가장 광범위한 의미에서, 선형, 즉 직쇄, 또는 분지될 수 있고, 아사이클릭 또는 사이클릭 잔기일 수 있거나 아사이클릭 및 사이클릭 소단위체의 어떠한 조합물도 포함할 수 있는 탄화수소 잔기를 의미한다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 알킬에는 포화 그룹 뿐만 아니라 불포화 그룹이 포함되는데, 이러한 불포화 그룹은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유하는데, 단 이중 결합은 방향족 시스템이 생성되는 방식으로 사이클릭 알킬 그룹 내에 위치하지 않는다. 이러한 설명 모두는, 알킬 그룹이 또 다른 잔기, 예를 들면, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기 상의 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 이들 잔기 모두의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸,이소헥실, 2급-부틸, tBu, 3급-펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이다.
불포화 알킬 잔기는 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐 등의 알케닐 잔기; 또는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파길) 또는 2-부티닐 등의 알키닐 잔기이다. 알킬 잔기는 또한, 이들이 치환될 때 불포화될 수 있다.
사이클릭 알킬 잔기의 예는 3, 4, 5 또는 6개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 잔기, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며, 이는 또한 치환되고/되거나 불포화될 수 있다. 불포화 사이클릭 알킬 그룹 및 불포화 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐은 어떠한 탄소원자를 통해서도 결합될 수 있다.
물론, 사이클릭 알킬 그룹은 3개 이상의 탄소원자를 함유해야 하고, 불포화 알킬 그룹은 2개 이상의 탄소원자를 함유해야 한다. 따라서, (C1-C8)-알킬 등의 그룹은 특히, 아사이클릭 (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 및 불포화 (C2-C8)-알킬, 예를 들면, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, (C1-C4)-알킬 등의 그룹은 포화 아사이클릭 (C1-C4)-알킬, 및 불포화 (C2-C4)-알킬, 예를 들면, (C2-C4)-알케닐 또는 (C2-C4)-알키닐을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 알킬은 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 선형 또는 분지될 수 있는 아사이클릭 포화 탄화수소 잔기를 포함한다. 포화 아사이클릭 알킬 잔기의 특정한 그룹은 (C1-C4)-알킬 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 tBu에 의해 형성된다.
달리 언급되지 않는 한, 및 화학식 I의 화합물의 정의에서 지시된 알킬 그룹에 결합된 특정한 어떠한 치환체에도 상관없이, 알킬 그룹은 일반적으로, 치환되지 않거나, 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알킬 잔기에 존재하는 어떠한 종류의 치환체도, 목적하는 모든 위치에 존재할 수 있는데, 단 이러한 치환으로 인해 불안정한 분자가 유발되지 않아야 한다. 치환된 알킬 잔기의 예는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 수소원자가 할로겐 원자, 특히 불소원자로 대체되는 알킬 잔기이다.
용어 모노- 또는 비사이클릭 5 내지 14원 아릴 그룹은 예를 들어, 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
용어 모노- 또는 비사이클릭 5 내지 14원 헤테로아릴은 5 내지 10개의 환 탄소원자 중의 하나 이상이 헤테로 원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황으로 대체되는 (C5-C14)-아릴을 지칭한다. 이의 예는 피리딜, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; 피롤릴, 예를 들면, 2-피롤릴 및 3-피롤릴; 푸릴, 예를 들면, 2-푸릴 및 3-푸릴; 티에닐, 예를 들면, 2-티에닐 및 3-티에닐; 이미다조릴, 피라졸릴,옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐 또는 페닐피리딜이다.
용어 R11및 R12는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이는 피롤, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸 또는 티오모르폴린을 지칭한다.
용어 아릴은 공액된 pi 전자 시스템을 갖는 하나 이상의 카보사이클릭 환이 존재하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 잔기를 지칭한다. (C6-C14)-아릴 잔기 내에는 6 내지 14개의 환 탄소원자가 존재한다. (C6-C14)-아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 또는 안트라세닐이다. 달리 언급되지 않는 한, 및 화학식 I의 화합물의 정의에서 지시된 아릴 그룹에 결합된 특정한 어떠한 치환체에도 상관없이, 아릴 잔기, 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐은 일반적으로, 치환되지 않거나, 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 잔기는 목적하는 어떠한 위치를 통해서도 결합될 수 있고, 치환된 아릴 잔기에서는, 치환체가 목적하는 어떠한 위치에도 존재할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 및 화학식 I의 화합물의 정의에서 지시된 아릴 그룹에 결합된 특정한 어떠한 치환체에도 상관없이, 치환된 아릴 그룹 내에 존재할 수있는 치환체는, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 tBu, 하이드록실, (C1-C8)-알킬옥시, 특히 (C1-C4)-알킬옥시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 포밀, 아세틸, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노, 예를 들면, 아세틸아미노, 하이드록시카보닐, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐, 카바모일, 페닐 그룹 내에서 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페녹시, 또는 페닐 그룹 내에 임의로 치환된 벤질옥시이다. 화학식 I의 화합물의 특정한 위치에 존재하는 치환된 아릴 그룹은 기타 그룹과 독립적으로, 전술된 치환체의 목적하는 어떠한 아그룹 중에서도 선택되고/되거나 이러한 그룹의 특정한 정의 내의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 치환된 아릴 그룹은 (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알킬옥시, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 페닐, 벤질, 페녹시 및 벤질옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 일반적으로, 바람직하게는 많아야 2개의 니트로 그룹이 화학식 I의 화합물 내에 존재한다.
일치환된 페닐 잔기에서는, 치환체가 2위치, 3위치 또는 4위치에 존재할 수 있는데, 3위치 및 4위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 포함하는 경우, 이들은 2,3위치, 2,4위치, 2,5위치, 2,6위치, 3,4위치 또는 3,5위치로 존재할수 있다. 3개의 치환체를 포함하는 페닐 잔기에서는, 치환체가 2,3,4위치, 2,3,5위치, 2,3,6위치, 2,4,5위치, 2,4,6위치 또는 3,4,5위치로 존재할 수 있다. 나프틸 잔기는 1-나프틸 및 2-나프틸일 수 있다. 치환된 나프틸 잔기에서는, 치환체가 어떠한 위치로도 존재할 수 있는데, 예를 들면, 일치환된 1-나프틸 잔기에서는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8위치로 존재할 수 있고, 일치환된 2-나프틸 잔기에서는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8위치로 존재할 수 있다. 비페닐릴 잔기는 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴일 수 있다. 플루오레닐 잔기는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-플루오레닐일 수 있다. 9위치를 통하여 결합된 일치환된 플루오레닐 잔기에서는, 치환체가 바람직하게는, 1-, 2-, 3- 또는 4위치로 존재한다.
헤테로 원자, 예를 들면, 질소, 황 또는 산소를 0, 1, 2, 3 또는 4개 함유할 수 있는 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹에는, 모(parent) 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 내에 4 내지 15개의 환 원자를 함유하는 그룹이 포함된다. 모노사이클릭 그룹에서, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 5원, 6원 또는 7원 환, 특히 바람직하게는 5원 또는 6원 환이다. 비사이클릭 그룹에서는, 바람직하게는 2개의 융합된 환이 존재하는데, 이중 하나가 5원 환 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, 다른 하나가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환인데, 즉 비사이클릭 환은 바람직하게는 8, 9 또는 10개의 환 원자, 특히 바람직하게는 9 또는 10개의 환 원자를 함유한다. 이에는, 해당 환 내에 어떠한 이중 결합도 함유하지 않는 포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 뿐만 아니라 환내에 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 이중 결합을 함유하는 모노-불포화 및 폴리-불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 시스템이 포함된다. 불포화 환은 비-방향족 또는 방향족일 수 있는데, 즉 상기 그룹의 환 내의 이중 결합은 공액 pi 전자 시스템이 생성되는 방식으로 배열될 수 있다. 특정 그룹 내의 방향족 환은 5원 또는 6원 환일 수 있는데, 즉 특정 그룹 내의 방향족 그룹은 5 내지 10개의 환 원자를 함유한다. 따라서, 이 그룹 내의 방향족 환은 2개의 5원 환, 1개의 5원 환 및 1개의 6원 환, 또는 2개의 6원 환으로 구성된 5원 및 6원 모노사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클, 및 비사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함한다. 비사이클릭 방향족 그룹에서는, 1개 또는 2개의 환이 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 방향족 그룹은 통상적인 용어 아릴 또는 헤테로아릴로써 지칭될 수도 있는데, 이에 대해서는 상기 및 하기에 언급된 정의 모두가 상응하게 적용된다.
카보사이클릭 그룹에 대한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈린, 트위스탄(=트리사이클로[4.4.0.03,8]데칸), 아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 노르아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.03,7]노난), 트리사이클로[2.2.1.02,6]헵탄, 트리사이클로[5.3.2.04,9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.02,9]운데칸 또는 트리사이클로[5.5.1.03,11]트리데칸이다.
헤테로사이클릭 그룹에서 바람직하게는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로 원자가 존재한다. 이들 그룹에서 특히 바람직하게는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자가 존재한다. 환 헤테로 원자는 서로에 대해 어떠한 위치에서 어떠한 수로도 존재할 수 있는데, 단 이로써 생성되는 헤테로사이클릭 시스템은 당해 분야에 공지되어 있고 약제 물질 중의 아그룹으로서 적합하고 안정해야 한다. 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹을 유도시킬 수 있는 헤테로사이클의 모 구조의 예는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 푸린, 프테리딘 등 뿐만 아니라 카보사이클릭 환의 융합(또는 축합)에 의해 열거된 헤테로사이클로부터 발생되는 환 시스템, 예를 들면, 이들 헤테로사이클의 벤조-융합된, 사이클로펜타-융합된, 사이클로헥사-융합된 또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다.
전술된 수 많은 헤테로사이클의 명칭이 불포화 또는 방향족 환 시스템의 화학명이라는 사실은, 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹이 단지 각각의 불포화 환 시스템으로부터 유도될 수 있다는 것을 의미하지는 않는다. 본원에서의 명칭은 단지, 환 크기 및 헤테로 원자의 수 및 이들의 상대적인 위치에 대해 환 시스템을 설명하기 위해 제공된 것이다. 앞서 설명된 바와 같이, 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있으므로, 전술된 헤테로사이클 자체로부터 유도될 수 있을 뿐만 아니라 적용 가능할 경우, 이들의 부분 또는 완전히 수소화된 동족체 모두 및 이들의 보다 고도로 불포화된 동족체로부터 유도될 수 있다. 이러한 그룹을 유도시킬 수 있는 전술된 헤테로사이클의 완전히 또는 부분적으로 수소화된 동족체의 예로서, 다음을 언급할 수 있다: 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진(=모르폴린), 퍼하이드로-1,4-티아진(=티오모르폴린), 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 등. 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹은 어떠한 환 탄소원자를 통해서도 결합될 수 있고, 질소 헤테로사이클의 경우 적합한 어떠한 환 질소원자를 통해서도 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 피롤릴 잔기는 1-피롤릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴일 수 있고; 피롤리디닐 잔기는 피롤리딘-1-일(=피롤리디노), 피롤리딘-2-일 또는 피롤리딘-3-일일 수 있으며; 피리디닐 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있고; 피페리디닐 잔기는 피페리딘-1-일(=피페리디노), 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일일 수 있다. 푸릴은 2-푸릴 또는 3-푸릴일 수 있고; 티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에닐일 수 있으며; 이미다졸릴은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일일 수 있고; 1,3-옥사졸릴은 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-5-일일 수 있으며; 1,3-티아졸릴은 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일일 수 있고; 피리미디닐은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일(=6-피리미디닐) 또는 5-피리미디닐일 수 있으며; 피페라지닐은 피페라진-1-일(=피페라진-4-일=피페라지노) 또는 피페라진-2-일일 수 있다. 인돌릴은 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 또는 인돌-7-일일 수 있다. 유사하게, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸 잔기는 2위치를 통해서 결합될 수 있고, 4, 5, 6 또는 7 위치 중의 어떠한 것을 통해서도 결합될 수 있다. 퀴놀리닐은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 또는 퀴놀린-8-일일 수 있고; 이소퀴놀린은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 또는 이소퀴놀린-8-일일 수 있다. 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐에 대해 지시된 위치 어떠한 것을 통해서 결합되는 것 이외에도, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐은 각각 1위치 및 2위치에서 질소원자를 통하여 결합될 수도 있다.
달리 언급되지 않는 한, 및 화학식 I의 화합물의 정의에서 지시된 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹 또는 기타 모든 헤테로사이클릭 그룹에 결합된 특정한 어떠한 치환체에도 상관없이, 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 또는 환 탄소원자 상에서, 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환체, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬옥시, 특히 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노, ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노, 예를 들면, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록실, 옥소, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포밀, 아세틸, 시아노, 아미노설포닐, 메틸설포닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페녹시, 페닐 그룹 내에 임의로 치환된 벤질, 페닐 그룹 내에 임의로 치환된 벤질옥시 등에 의해 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 목적하는 어떠한 위치에 존재할 수도 있는데, 단 안정한 분자가 생성되어야 한다. 물론, 옥소 그룹은 방향족 환에 존재할 수 없다. 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹 내의 각각의 적합한 환 질소원자는 서로 독립적으로 치환되지 않을 수 있는데, 즉 수소원자를 포함할 수 있거나 또는 치환될 수 있는데, 즉 치환체, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 예를 들면, (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸, 임의로 치환된 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 페닐 그룹 내에 임의로 치환된 벤질, 하이드록시-(C2-C4)-알킬, 예를 들면, 2-하이드록시에틸, 아세틸 또는 또 다른 아실 그룹, 메틸설포닐 또는 또 다른 설포닐 그룹, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물에서, 질소 헤테로사이클은 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수도 있다. 환 황원자는 산화되어 설폭사이드 또는 설폰으로 될 수도 있다. 따라서, 예를 들면, 테트라하이드로티에닐 잔기는 S,S-디옥소테트라하이드로티에닐 잔기로서 존재할 수 있거나 또는 티오모르폴리닐 잔기, 예를 들면, 티오모르폴린-4-일은 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특정한 위치에 존재할 수 있는 치환된 4 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹은 기타 그룹과 독립적으로, 전술된 치환체의 목적하는 어떠한 아그룹 중에서도 선택되고/되거나 이러한 그룹의 특정한 정의 내의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
1개 이상의 질소원자를 함유하고 옥소에 의해 임의로 치환되는 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환에 대한 예는 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피롤리디논 및 케토피페라진이다.
헤테로 원자, 예를 들면, 질소, 황 또는 산소를 0, 1, 2, 3 또는 4개 함유할 수 있는 3 내지 7원 모노사이클릭 그룹에는, 모(parent) 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 내에 3 내지 7개의 환 원자를 함유하는 그룹이 포함된다. 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 5원 또는 6원 환이다. 이에는, 해당 환 내에 어떠한 이중 결합도 함유하지 않는 포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 뿐만 아니라 환 내에 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 모노-불포화 및 폴리-불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 시스템이 포함되는데, 단 이로써 생성되는 시스템은 안정해야 한다. 불포화 환은 비-방향족 또는 방향족일 수 있는데, 즉 상기 그룹의 환 내의 이중 결합은 공액 pi 전자 시스템이 생성되는 방식으로 배열될 수 있다. 따라서, 이 그룹 내의 방향족 환은 5원 및 6원 모노사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함한다. 방향족 그룹은 통상적인 용어 아릴 또는 헤테로아릴로써 지칭될 수도 있는데, 이에 대해서는 상기 및 하기에 언급된 정의 모두가 상응하게 적용된다.
카보사이클릭 그룹에 대한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다.
헤테로사이클릭 그룹에서 바람직하게는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로 원자가 존재한다. 이들 그룹에서 특히 바람직하게는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자가 존재한다. 환 헤테로 원자는 서로에 대해 어떠한 위치에서 어떠한 수로도 존재할 수 있는데, 단 이로써 생성되는 헤테로사이클릭 시스템은 당해 분야에 공지되어 있고 약제 물질 중의 아그룹으로서 적합하고 안정해야 한다. 3 내지 7원 모노사이클릭 그룹을 유도시킬 수 있는 헤테로사이클의 모 구조의 예는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀 등이다.
전술된 수 많은 헤테로사이클의 명칭이 불포화 또는 방향족 환 시스템의 화학명이라는 사실은, 3 내지 7원 모노사이클릭 그룹이 단지 각각의 불포화 환 시스템으로부터만 유도될 수 있다는 것을 의미하지는 않는다. 본원에서의 명칭은 단지, 환 크기 및 헤테로 원자의 수 및 이들의 상대적인 위치에 대해 환 시스템을 설명하기 위해 제공된 것이다. 앞서 설명된 바와 같이, 3 내지 7원 모노사이클릭 그룹은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있으므로, 전술된 헤테로사이클 자체로부터 유도될 수 있을 뿐만 아니라 적용 가능할 경우, 이들의 부분 또는 완전히 수소화된 동족체 모두 및 이들의 보다 고도로 불포화된 동족체로부터 유도될 수 있다. 이러한 그룹을 유도시킬 수 있는 전술된 헤테로사이클의 완전히 또는 부분적으로 수소화된 동족체의 예로서, 다음을 언급할 수 있다: 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진(=모르폴린), 퍼하이드로-1,4-티아진(=티오모르폴린), 퍼하이드로아제핀 등.
3 내지 7원 모노사이클릭 그룹은 어떠한 환 탄소원자를 통해서도 결합될 수 있고, 질소 헤테로사이클의 경우 적합한 어떠한 환 질소원자를 통해서도 결합될 수있다. 따라서, 예를 들면, 피롤릴 잔기는 1-피롤릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴일 수 있고; 피롤리디닐 잔기는 피롤리딘-1-일(=피롤리디노), 피롤리딘-2-일 또는 피롤리딘-3-일일 수 있으며; 피리디닐 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있고; 피페리디닐 잔기는 피페리딘-1-일(=피페리디노), 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일일 수 있다. 푸릴은 2-푸릴 또는 3-푸릴일 수 있고; 티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에닐일 수 있으며; 이미다졸릴은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일일 수 있고; 1,3-옥사졸릴은 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-5-일일 수 있으며; 1,3-티아졸릴은 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일일 수 있고; 피리미디닐은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일(=6-피리미디닐) 또는 5-피리미디닐일 수 있으며; 피페라지닐은 피페라진-1-일(=피페라진-4-일=피페라지노) 또는 피페라진-2-일일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 및 화학식 I의 화합물의 정의에서 지시된 3 내지 7원 모노사이클릭 그룹 또는 기타 모든 헤테로사이클릭 그룹에 결합된 특정한 어떠한 치환체에도 상관없이, 3 내지 7원 모노사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 또는 환 탄소원자 상에서, 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환체, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬옥시, 특히 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노, ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노, 예를 들면, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록실, 옥소, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 하이드록시메틸 또는1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포밀, 아세틸, 시아노, 아미노설포닐, 메틸설포닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페녹시, 페닐 그룹 내에 임의로 치환된 벤질, 페닐 그룹 내에 임의로 치환된 벤질옥시 등에 의해 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 목적하는 어떠한 위치에 존재할 수도 있는데, 단 안정한 분자가 생성되어야 한다. 물론, 옥소 그룹은 방향족 환에 존재할 수 없다. 3 내지 7원 모노사이클릭 그룹 내의 각각의 적합한 환 질소원자는 서로 독립적으로 치환되지 않을 수 있는데, 즉 수소원자를 포함할 수 있거나 또는 치환될 수 있는데, 즉 치환체, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 예를 들면, (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸, 임의로 치환된 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 페닐 그룹 내에 임의로 치환된 벤질, 하이드록시-(C2-C4)-알킬, 예를 들면, 2-하이드록시에틸, 아세틸 또는 또 다른 아실 그룹, 메틸설포닐 또는 또 다른 설포닐 그룹, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물에서, 질소 헤테로사이클은 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수도 있다. 환 황원자는 산화되어 설폭사이드 또는 설폰으로 될 수도 있다. 따라서, 예를 들면, 테트라하이드로티에닐 잔기는 S,S-디옥소테트라하이드로티에닐 잔기로서 존재할 수 있거나 또는 티오모르폴리닐 잔기, 예를 들면, 티오모르폴린-4-일은 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일로서 존재할 수 있다. 화학식 I의화합물의 특정한 위치에 존재할 수 있는 치환된 3 내지 7원 모노사이클릭 그룹은 기타 그룹과 독립적으로, 전술된 치환체의 목적하는 어떠한 아그룹 중에서도 선택되고/되거나 이러한 그룹의 특정한 정의 내의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
화학식 I의 화합물 내에 존재하는 광학적 활성 탄소원자는 서로 독립적으로 R 배위 또는 S 배위를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성체 형태로 존재하거나 또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 예를 들면, 라세메이트의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물 뿐만 아니라 순수한 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 둘 이상의 부분입체이성체의 혼합물을 포함하고, 이는 이러한 혼합물 중의 모든 비율의 입체이성체를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 순수한 E 이성체 및 순수한 Z 이성체와 모든 비율의 E/Z 혼합물 모두에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 토토머성 형태를 포함한다.
E/Z 이성체를 포함한 부분입체이성체는 예를 들어, 크로마토그래피함으로써 개개의 이성체로 분리시킬 수 있다. 라세메이트는 통상적인 방법, 예를 들면, 키랄 상에서의 크로마토그래피 또는 분할, 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 부분입체이성체성 염의 결정화에 의해 2개의 에난티오머로 분리시킬수 있다. 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물은 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 이용하거나 또는 입체선택적 반응을 사용함으로써 수득할 수도 있다.
R 배위 또는 S 배위를 갖는 빌딩 블록을 화학식 I의 화합물 내로 혼입시키는 것에 관한 결정, 또는 화학식 I의 화합물에 존재하는 아미노산 단위의 경우에, D-아미노산 또는 L-아미노산으로서 명명된 빌딩 블록을 화학식 I의 화합물 내로 혼입시키는 것에 관한 결정은 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 목적하는 특징에 좌우될 수 있다. 예를 들면, D-아미노산 빌딩 블록을 혼입하는 것은 시험관내 또는 생체내 안정성을 증가시킬 수 있다. D-아미노산 빌딩 블록의 혼입은 또한, 당해 화합물의 약리학적 활성의 목적하는 증가 또는 감소를 달성시킬 수 있다. 몇몇 경우, 당해 화합물을 단 기간 동안에만 활성을 유지하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, L-아미노산 빌딩 블록을 당해 화합물에 혼입하여, 개개인의 내인성 펩티다제가 상기 화합물을 생체내에서 분해시킬 수 있도록 함으로써, 개개인이 상기 활성 화합물에 노출되는 것을 제한할 수 있다. 또 다른 빌딩 블록의 배위를 S 배위에서 R 배위로 변화시키거나 그 반대로 변화시킴으로써, 본 발명의 화합물에서 유사한 효과가 관찰될 수도 있다. 의학적 요구를 고려하면, 당업자는 본 발명에 요구되는 화합물의 목적하는 특징, 예를 들면, 선호되는 입체화학을 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용되는 비-독성 염, 특히 약제학적으로 이용 가능한 염이다. 산성 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹 COOH를 함유하는 화학식 I의 화합물의 상기 염은, 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염, 및 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온과의 염, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄, 및 암모니아 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 산 부가 염이다. 화학식 I의 화합물에 함유된 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹은, 예를 들어, 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 또는 유기 카복실산 및 설폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 말산, 석신산, 말론산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 산 부가 염을 형성한다. 염기성 그룹과 산성 그룹, 예를 들면, 구아니디노 그룹과 카복실 그룹을 동시에 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온(베타인)으로서 존재할 수 있는데, 이 역시 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산액 중에서 무기 또는 유기 산 또는 염기와 합함으로써 수득될 수 있거나, 또는 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 기타 염으로부터 수득될 수 있다. 본 발명에는 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 염이 포함되는데, 이는 낮은 생리학적 관용성으로 인해, 약제에 직접적으로 사용하기에 적합하지 않지만, 화학식 I의 화합물의 추가의 화학적 변형을 수행하기 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 출발 물질로서 적합하다. 본 발명은 더우기, 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 알코올과의 부가물을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 유도체 및 변형물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 프로드럭(prodrug), 보호된 형태 및 기타 생리학적으로 허용되는 유도체 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 활성 대사물도 포함한다. 본 발명은 특히, 생리학적 조건 하에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 보호된 형태에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 적합한 프로드럭, 즉 목적하는 방식으로 개선된 특성, 예를 들면, 용해도, 생체 이용 적합성 또는 작용 기간 측면에서 개선된 특성을 지닌 화학식 I의 화합물의 화학적으로 변형된 유도체가 당업자에게 공지되어 있다. 프로드럭에 관한 보다 상세한 정보가 표준 문헌, 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; or H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; 모두가 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 프로드럭은 특히 아실 프로드럭 및 아실화 가능한 질소 함유 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹의 카바메이트 프로드럭, 및 구아니디노 그룹 및 에스테르 프로드럭 및 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 카복실산 그룹의 아미드 프로드럭이다. 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭에서는, 이러한 그룹 내의 질소원자 상의 하나 이상, 예를 들면, 1개 또는 2개의 수소원자가 아실 그룹 또는 카바메이트, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬옥시카보닐 그룹으로 대체된다. 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드록에 적합한 아실 그룹 및 카바메이트 그룹은, 예를 들면, 그룹 Rp1-CO- 및 Rp2O-CO인데, 여기서 Rp1은 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴, Het-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬- 또는 Het-(C1-C4)-알킬-이고, Rp2는 수소를 제외하고는 Rp1에 대해 지시된 의미를 갖는다.
X) 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고 다음에 기재된 하나 이상의 합성 단계를 수행하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 유기 합성 분야의 숙련인에게 공지된 합성 방법[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992], 또는 당업자에게 인지된 바와 같은 이의 변형법, 예를 들면, 수렴 합성 과정에서, 화학식 I로부터 레트로합성적으로 유도될 수 있는 둘 이상의 단편(이들 단편의 합성은 당업자에게 공지되어 있다)을 연결하는 방법과 함께, 다음에 기재된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조 과정에서는, 일반적으로 각각의 합성 단계에서 바람직하지 못한 반응 또는 부작용을 유발시킬 수 있는 관능 그룹을 전구체 그룹 형태(이는 나중에 목적하는 관능 그룹으로 전환된다)로 도입하거나 또는 합성 문제점에 적합한 보호 그룹 전략에 의해 관능 그룹을 일시적으로 차단시키는 것이 유리하거나 필요할 수 있다. 이러한 전략은 당업자에게 널리 공지되어 있다[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 or P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme1994]. 전구체 그룹의 예로서 니트로 그룹 및 시아노 그룹을 언급할 수 있는데, 이는 나중에 환원, 예를 들면, 촉매적 수소화 반응에 의해 각각 아미노 그룹 및 아미노메틸 그룹으로 전환될 수 있다. 보호 그룹은 고체 상의 의미를 지닐 수도 있으며, 이러한 고체 상으로부터의 절단은 보호 그룹의 제거를 의미한다. 이러한 기술의 사용은 당업자에게 공지되어 있다[참조: Burgess K(Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York: Wiley, 2000]. 예를 들면, 페놀성 하이드록실 그룹을 트리틸-폴리스티렌 수지에 결합시킬 수 있는데, 이는 보호 그룹으로 작용하고, 상기 분자를 합성 후기 단계에서 TFA로 처리함으로써 상기 수지로부터 절단시킨다.
예를 들면, W가 페닐이고 U가 -(CH2)0C(O)NR10(CH2)1-인 하나의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 다음 화학식 XI의 빌딩 블록을 화학식 XII의 단편과 반응시킨다:
H-NR10-V-G-M
위의 화학식 XI 및 XII에서,
R0, R10, Q, Q', X, V, G 및 M는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같으나, 화학식 XI의 관능 그룹은 임의로 전구체 그룹 형태로 존재할 수도 있거나 또는 당업자에게 공지된 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고(예를 들면, 아미노 그룹은 3급-부틸옥시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹에 의해 보호될 수 있다), 화학식 XII의 관능 그룹은 임의로 전구체 그룹 형태로 존재할 수도 있거나 또는 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고,
R1', R1", R1"', R1""는 수소로서 정의되거나 또는 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는 R1로서 정의되지만, 이는 임의로 전구체 그룹 형태로 존재할 수도 있거나 또는 당업자에게 공지된 보호 그룹에 의해 보호될 수 있는데, 예를 들면, 하이드록실 그룹을 폴리스틸렌 수지에 결합시킬 수 있고,
Y는 폴리스티렌 수지에 결합시킬 수도 있는 하이드록실 그룹 또는 친핵적으로 치환 가능한 이탈 그룹이다.
화학식 XI 중의 그룹 COY는 바람직하게는, 카복실산 그룹 COOH 또는 활성화 카복실산 유도체이다. 따라서, Y는, 예를 들면, 하이드록실, 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 아릴옥시, 예를 들면, 페녹시 또는 펜타플루오로페녹시, 페닐티오, 메틸티오, 2-피리딜티오 또는 질소원자를 통하여 결합된 질소 헤테로사이클의 잔기, 특히 아졸, 예를 들면, 1-이미다졸릴의 잔기일 수 있다. Y는 추가로, 예를 들면, ((C1-C4)-알킬)-O-CO-O- 또는 톨릴설포닐옥시일수 있고, 활성화 산 유도체는 혼합 무수물일 수 있다.
Y가 하이드록실인 경우, 상기 카복실산은 예를 들어, 당업자에게 널리 공지된 펩티드 커플링에 사용된 각종 방법 중의 하나에 의해 우선 활성화시키는 것이 편리하다. 적합한 활성화제의 예는 O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)[참조: Konig et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p.143]; O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU); O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)[참조: L.A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 115 (1993) 4397]; 디에틸포스포릴 시아니드(DEPC); 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드(BOP-Cl) 또는 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드이다. 카복실산 작용기의 활성화는 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드 및 펜타플루오로페놀을 사용하여 카복실산 그룹을 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킴으로써 수행하는 것이 바람직할 수도 있다. 또 다른 바람직한 방법은 N,N-카보닐디이미다졸(CDI)을 사용하여 카복실산 그룹을 카보닐이미다졸리드로서 활성화시키는 것이다. 활성화 카복실산 유도체의 제조에 적합한 수 많은 방법이 또한, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992]에 상세히 기재되어 있다. 활성화 및 화학식 III의 화합물과의 후속 반응은 통상적으로, 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면, DCM, 클로로포름, THF, 디에틸 에테르, n-헵탄, n-헥산, n-펜탄, 사이클로헥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 tBu 에테르, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이들 용매의 혼합물의 존재 하에서, 경우에 따라, 염기, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 트리부틸아민 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 첨가하면서 수행한다.
이로써 생성된 생성물은 관능 그룹이 전구체 그룹 형태로 존재할 수도 있거나 또는 보호 그룹에 의해 보호될 수 있는 화학식 I의 화합물이다. 어떠한 보호 그룹 또는 전구체 그룹도 여전히 존재하는 경우, 이들은 공지된 방법에 의해 제거하거나[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 or P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994] 또는 목적하는 최종 그룹으로 각각 전환시킨다. 예를 들어, 카복실산 그룹이 tBu 에스테르로서 보호되고 자유 카복실산이 최종 화합물로서 제조되어야 하는 경우, 이러한 보호 그룹은 트리플루오로아세트산 또는 염산과 반응시킴으로써 제거할 수 있고, 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹은 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 경우에 따라, 수득된 화합물을 사용하는 경우, 추가의 반응을 표준 공정, 예를 들면, 아실화 반응 또는 에스테르화 반응에 의해 수행할 수 있거나, 또는 상기 화합물을 당업자에게 공지된 표준 공정에 의해 생리학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로 전환시킬 수 있다.
특히, 화학식 XI의 화합물 내에 존재하는 그룹은 각종 반응에 의해 변형시킬 수 있으므로, 목적하는 잔기 R1', R1", R1'"및 R1""를 수득할 수 있다. 예를 들어,니트로 그룹은 각종 환원제, 예를 들면, 설파이드, 디티오나이트, 및 착물 수소화물을 사용하거나 촉매적 수소화 반응에 의해 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있다. 니트로 그룹의 환원은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성 후기 단계에서 수행할 수도 있고, 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키는 것은, 예를 들어, 시아노 그룹과 같은 그룹을 황화수소와 반응시킬 때 또는 특정 그룹을 수소화시킬 때, 또 다른 관능 그룹에 대해 수행된 반응과 동시에 일어날 수도 있다. 벤젠 핵 내에 존재하는 에스테르 그룹을 가수분해시켜 상응하는 카복실산을 수득하고, 이를 활성화한 후, 표준 조건 하에 아민 또는 알코올과 반응시킬 수 있다. 벤젠 핵 내에 존재하는 에테르 그룹, 예를 들면, 벤질옥시 그룹 또는 기타 용이하게 절단 가능한 에테르 그룹을 절단하여 하이드록실 그룹을 수득한 다음, 이를 각종 제제, 예를 들면, 하이드록실 그룹을 기타 그룹으로 대체시켜 주는 에테르화제 또는 활성화제와 반응시킬 수 있다. 이에 따라서, 황-함유 그룹을 반응시킬 수 있다. 화학식 XI의 화합물에 결합된 잔기를 도입하기 위해, 아미노 그룹을 표준 알킬화 과정에 따라서, 예를 들면, (치환된) 알킬 할로게나이드와 반응시키거나 또는 카보닐 화합물을 환원적 아민화시킴으로써 변형시키거나; 표준 아실화 과정에 따라서, 예를 들면, 활성화 카복실산 유도체, 예를 들면, 산 클로라이드, 무수물, 활성화 에스테르 등과 반응시키거나 또는 활성화제의 존재 하에 카복실산과 반응시킴으로써 변형시키거나; 또는 표준 설포닐화 과정에 따라서, 예를 들면, 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 변형시킬 수 있다. 할로겐 또는 하이드록실 그룹(트리플레이트 또는 노나플레이트를 통함), 1급 아민(이의 디아조늄 염을 통함), 상응하는 스태난으로의전환 후, 또는 보론산(화학식 I의 구조 내에 존재한다)을 전이 금속, 즉 팔라듐 또는 니켈 촉매 또는 구리 염, 및 다음에 인용된 문헌에 언급된 시약을 통해 매개하여, 각종의 기타 관능 그룹, 예를 들면, -CN, -CF, 에테르, 산, 아미드, 아민, 알킬- 또는 아릴 그룹으로 전환시킬 수 있다[참조: F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; or M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576(1999) 125; S. Wagaw, S. Buchwald J. Org. Chem. 61(1996) 7240; J. Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65(2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 64 (1999) 5575; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, (1999) 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 37 (1994) 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39, (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998) 2933; D. Su, J. Duan, Q. Chen, Tetrahedron Lett. 32 (1991) 7689; F. Qing, J. Fan, H. Sun, X. Yue, J. Chem. Perkin Trans I (1997) 3053; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reactions, Wiley, 1994].
화학식 XI 중에서 W에 그룹 R0-Q-X-Q'를 결합시키기 위한 몇 가지 표준 방법이 유기 합성 분야의 숙련인에게 공지되어 있다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992]. 그러나, 특히, 미쓰노부(Mitsunobu) 반응이 유용한 반응이고[참조: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1] 추가의 변형된 과정이 훨씬 더 유용할 수 있다[참조: A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L. Hughes, R. A. Reamer, J. J. Bergan, E. J. J. Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I.D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257].
병렬식 합성 방법론을 적용함으로써 벤젠 핵에 결합된 그룹 R0-Q-X-Q' 또는 Y를 제조하거나 또는 합성 과정 동안에 변형시키기 위해서는, 각종의 널리 공지된 반응 이외에도, 팔라듐 촉매가 상당히 유용할 수 있다. 스즈키(Suzuki) 커플링, 스틸레(Stille) 반응, 헥(Heck) 반응, 소노가시라(Sonogashira) 커플링 또는 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 아민화 반응과 같은 반응이 당업자에게 널리 공지되어 있다[참조: F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; or M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S.Buchwald, J. Organomet. Chem. 576(1999) 125; J. Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65(2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 64 (1999) 5575; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39, (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998) 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reactions, Wiley, 1994].
화학식 I의 화합물 내의 잔기 Y가 1급 또는 2급 질소원자를 함유하고, 잔기 Y 내의 관능 그룹이 앞서의 단계 동안 미리 도입하지 않았던 전구체 그룹 형태 또는 보호된 형태로 존재하는 잔기인 경우, 이들 잔기가, 예를 들면, 질소원자의 N-알킬와, 환원적 아민화, N-아릴화, N-아실화 또는 N-설포닐화 반응에 대해 당업자에게 널리 공지된 통상적인 문헌 과정에 의해 질소 위치에 도입할 수 있다. 이러한 반응에 이용될 출발 화합물은 상기 질소 위치에 수소원자를 포함한다. 질소원자의 N-알킬화는, 예를 들어, 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐, 또는 토실옥시, 메실옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시 등의 설포닐옥시 그룹을 함유하는 알킬화 화합물을 사용하여, 표준 조건 하에, 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 이탈 그룹은, 예를 들어, 하이드록실 그룹일 수있는데, 알킬화 반응을 달성하기 위해서는, 상기 그룹을 통상적인 활성화제에 의해 활성화시킨다. G가 직접 결합이고 방향족 그룹이 Y 중의 질소원자에 직접 결합되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 통상적인 표준 아릴화 과정을 사용할 수 있다. 예를 들어, 알킬 플루오로벤조에이트 또는 4-플루오로페닐 메틸 설폰과 같은 아릴 플루오라이드를 아릴화제로서 이용할 수 있다. 더우기, 화학식 I의 화합물 중의 헤테로사이클을 사용하여 질소를 아릴화시키는 것은 상응하는 헤테로아릴 클로라이드 또는 트리플레이트의 널리 공지된 표준 치환 반응에 의해 용이하게 달성된다. 또 다른 한편, 광범위한 치환된 아릴 클로라이드, 아릴 브로마이드, 아릴 요오다이드 또는 아릴 트리플레이트는 다음 문헌에 따라서 구리 염 및/또는 팔라듐 매개된 반응에서 아릴화제로서 작용할 수 있다[참조: R. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, J. Med. Chem, 32 (1989) 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocycl. Chem, 24 (1987) 811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron, 51 (1995) 2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2 (2000) 1403; G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 827; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. Chem. 64 (1999) 5575]. 더우기, 이러한 아릴화 반응은 예를 들어, 문헌[참조: W. Mdeerski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55 (1999) 12757; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39, (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998) 2933]에 의해 입증된 바와 같이 광범위한치환된 아릴 보론산을 반응시킴으로써 수행할 수도 있다.
기타 화학식 I의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 다음 화학식 XIII의 화합물과 커플링시킴으로써 상기 언급된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다:
R0-Q-X-Q'-W-C(O)-Y
위의 화학식 XIII에서,
R0, Q, Q', X, W 및 Y는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같으나, 관능 그룹은 임의로 전구체 그룹 형태로 존재할 수도 있거나 또는 당업자에게 공지된 보호 그룹에 의해 보호될 수 있는데, 예를 들면, 아미노 그룹은 3급-부틸옥시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹에 의해 보호될 수 있거나, 또는 하이드록실 그룹은 폴리스티렌 수지에 결합시킬 수 있다.
관능 그룹을 전환시키기 위한 전술된 반응은 추가로, 일반적으로 다음과 같은 유기 화학 교과서에 광범위하게 기재되어 있고, 이에는 상기 반응에 대한 상세한 내역과 이를 뒷받침해주는 선행 문헌이 언급되어 있다[참조: M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001 and in treatises like Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germanny, or "Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York, or R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH, 2nded (1999), B. Trost, I. Fleming (eds)Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991]. 실제로, 화학식 XI, XII 및 XIII의 화합물은 각종 표준 과정을 적용함으로써 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 경우에서는 관능 그룹을 고도로 작용성화된 시스템에 결합시킨다는 사실로 인해, 특정의 경우, 반응 조건을 구체적으로 적응시키거나, 원칙적으로 전환 반응에 이용될 수 있는 각종 시약 중에서 특정한 시약을 선택하거나, 또는 목적하는 전환을 달성하기 위한 특별한 조처(예를 들면, 보호 그룹 기술을 사용함)를 취하는 것이 필요할 수도 있다. 그러나, 이러한 경우에 적합한 반응 변수와 반응 조건을 밝혀내는 것은 당업자에게 어떠한 문제도 되지 않는다.
바람직한 방법에는 본 실시예에 기재된 방법이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 혈액 응고 효소 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성을 억제시키는 세린 프로테아제 억제제이다. 특히, 이들 화합물은 인자 Xa의 고도의 활성 억제제이다. 본 발명의 화합물은 억제시키고자 하지 않는 기타 프로테아제의 활성은 실질적으로 억제시키지 않기 때문에 특이적 세린 프로테아제 억제제이다. 화학식 I의 화합물의 활성은 예를 들어, 다음에 기재된 검정 또는 당업자에게 공지된 기타 검정으로 결정할 수 있다. 인자 Xa 억제에 관해서, 본 발명의 바람직한 양태는 인자 VIIa 억제를 동시에 포함하거나 포함하지 않으면서, 다음에 기재된 검정으로 결정된 바와 같은 인자 Xa 억제에 대한 Ki가 ≤1이고, 바람직하게는, 억제시키고자 하지 않는, 응고 및 섬유소용해에 관여하는 기타 프로테아제의 활성은 실질적으로 억제시키지 않는(동일한 농도의 억제제를 사용하는 경우) 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 인자 Xa 촉매 활성을, 프로트롬비나제 복합체 내에서 또는 가용성 소단위체로서 직접적으로 억제시키거나, 또는 인자 Xa가 상기 프로트롬비나제 복합체 내로 어셈블리되는 것을 억제함으로써 간접적으로 억제시킨다.
(XI) 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 약제(또는 의약)로서 사용하기 위한 이의 프로드럭; 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 억제용 약제를 제조하거나, 혈액 응고, 염증 반응 또는 섬유소용해에 영향을 미치기 위하거나 또는 상기 및 하기 언급된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 예를 들어, 심혈관계 질환, 혈전색전성 질환 또는 재발 협착증 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하거나, 혈액 응고 또는 섬유소용해에 영향을 미치기 위하거나 또는 상기 및 하기 언급된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 예를 들어, 심혈관계 질환, 혈전색전성 질환 또는 재발 협착증의 치료 및 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도; 및 상기 치료 및 예방 방법을 포함한 상기 목적의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 통상의 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질 또는 부형제 및/또는 보조 물질 또는 부가제 이외에도, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
(XII) 비정상적인 혈전 형성, 급성 심근 경색, 불안정한 협심증, 혈전색전성 질환, 혈전용해성 치료법 또는 경피 트랜스루미날 관상 혈관형성술과 연관된 급성 혈관 폐색증, 일시적인 허혈성 공격, 발작, 복부, 무릎 및 엉덩이 수술 후 하부 사지의 정맥에서 발생되는 병리학적 혈전 형성, 폐 혈전색전증의 위험, 또는 패혈성 쇼크 동안에 혈관계에서 발생되는 산재된 전신 혈관내 응고장애, 특정의 바이러스성 감염 또는 암과 같은 질병 상태를 치료하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭은 동물, 바람직하게는 포유류, 특히 사람에게 치료 또는 예방용 약제로서 투여할 수 있다. 이들은 이들 자체로서 투여하거나, 또는 경소장(enteral) 또는 비경구 투여를 허용해주는 약제학적 제제 형태 또는 서로의 혼합물 형태로 투여할 수 있다.
상기 약제는 예를 들어, 환제, 정제, 랙커칠한 정제, 제피정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 용제, 시럽제, 유제, 현탁제 또는 에어로솔 혼합물 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들어, 좌제 형태로 직장 투여하거나, 주사 용제 또는 주입 용제, 미세캅셀제, 이식제 또는 로드 형태로 비경구, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여하거나, 예를 들어, 연고, 용제 또는 팅크제 형태로 경피 또는 국소 투여하거나 또는, 예를 들어, 에어로솔 또는 비내 분무제의 형태로 기타 방식으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는 그 자체가 공지되어 있고 당업자에게 친숙한 방식으로 제조하는데, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 이외에도, 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체가 사용된다. 환제, 정제, 제피정 및 경질 젤라틴 캅셀제를 제조하기 위해, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제 및 좌제에 대한 담체는, 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 오일 및 경화유 등이다. 용제, 예를 들면, 주사 용제, 또는 유제 또는 시럽제를 제조하는데 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 식염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈, 식물성 오일 등이다. 미세캅셀제, 이식제 또는 로드에 적합한 담체는, 예를 들어, 글리콜산과 락트산의 공중합체이다. 당해 약제학적 제제는 통상적으로, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 약 0.5 내지 90중량% 함유한다. 약제학적 제제 중의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 활성 성분의 양은 통상적으로, 약 0.5 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg이다.
화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 활성 성분과 담체 물질 이외에도, 본 발명의 약제학적 제제는 부가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과를 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한, 둘 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 함유할 수 있다. 약제학적 제제가 둘 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경우, 개개 화합물의 선택은 해당약제학적 제제의 특정한 전반적인 약리학적 프로필을 고려하여 이루어질 수 있다. 예를 들면, 작용 기간이 보다 짧지만 고도로 효능있는 화합물은 효능이 보다 낮지만 장기간 지속되는 화합물과 합할 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환체 선택에 관해 융통성을 허용함으로써, 상기 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 상당히 조절할 수 있게 되므로, 목적하는 화합물을 선택할 수 있게 된다. 더우기, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 이외에도, 본 발명의 약제학적 제제는 하나 이상의 기타 치료학적 또는 예방적 활성 성분을 함유할 수도 있다.
인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제제로서의 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭는 일반적으로, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성이 일정 역할을 하거나, 바람직한 못한 정도로 제공되거나, 또는 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제시키거나 이들의 활성을 저하시킴으로써 우선적으로 영향을 받을 수 있는 질환의 치료 및 예방에 적합하거나, 또는 의사가 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제시키거나 이들의 활성을 저하시키고 하는 질환의 예방, 완화 또는 치료법에 적합하다. 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제가 혈액 응고 및 섬유소용해에 영향을 미치기 때문에, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭은 혈액 응고 시스템의 활성이 일정 역할을 하거나, 바람직한 못한 정도로 제공되거나, 또는 혈액 응고를 저하시킴으로써 우선적으로 영향을 받을 수 있는 질환의 치료 및 예방에 적합하거나, 또는 의사가 혈액 응고 시스템의 활성을 저하시키고자 하는 질환의 예방, 완화 또는 치료에 적합하다. 따라서, 본발명의 구체적인 주제는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭 뿐만 아니라 이에 대한 약제학적 제제를 투여함으로써, 특히 개개인에게서의 바람직하지 못한 혈액 응고를 저하 또는 억제시키는 것이다.
화학식 I의 화합물이 우선적으로 사용될 수 있는 질환으로는, 예를 들면, 심혈관계 질환, 혈전색전성 질환, 또는 예를 들어, 감염 또는 수술과 연관된 합병증이 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 염증 반응을 저하시키는데 사용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 특정한 질환의 예는 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 혈관성 재발 협착증, 예를 들면, PTCA와 같은 혈관형성술 후의 재발 협착증, 성인 호흡기 장애 증후군, 다중-기관 부전증, 발작 및 산재된 혈관내 응고 장애이다. 수술과 연관된 관련 합병증의 예는 수술 후에 발생할 수 있는 심부 정맥 및 근위 정맥 혈전증과 같은 혈전증이다. 이들의 약리학적 활성 측면에서 보면, 본 발명의 화합물은 헤파린과 같은 기타 항응고제를 대체하거나 이를 보충할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용함으로써, 예를 들어, 기타 항응고제와 비교해서 비용을 절감할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 용량은 광범위할 수 있고, 의사들에게 통상적으로 공지된 바와 같이, 각 개개인의 경우에 있어서 개개인의 상태에 맞도록 해야 한다. 이는, 예를 들어, 이용된 특정의 화합물, 치료하고자 하는 질환의 성질 및 중증도, 투여 방식 및 스케쥴, 또는 급성 질환을 치료하는지 아니면 만성 질환을 치료하는지의 여부 또는 예방이 수행되는지의 여부에 좌우된다. 적당한 투여량은 의학 분야에 널리 공지된 임상 접근법을 사용하여 확립할 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 75kg인 성인에게서 목적하는 결과를 달성하기 위한 1일 용량은 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg, 특히 0.1 내지 10mg/kg(각 경우에 있어, 체중 1kg 당 mg이다)이다. 이러한 1일 용량은, 특히 비교적 다량으로 투여하는 경우, 수회분, 예를 들면, 2, 3 또는 4회분으로 나눌 수 있다. 통상적으로, 개개인의 행위에 따라서, 지시된 1일 용량 보다 많은 양 또는 적은 양이 필요할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 개개인 외부에서 항응고제로서 사용하는 것이 유리할 수도 있다. 예를 들면, 유효량의 본 발명의 화합물은 신선하게 채혈된 혈액 샘플과 접촉시켜 이러한 혈액 샘플의 응고를 방지할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 진단용으로 사용할 수 있는데, 예를 들면, 시험관내 진단 및 생화학 연구에 있어서의 보조제로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 존재를 확인하기 위한 검정 또는 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 실질적으로 정제된 형태로 분리하기 위한 검정에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 방사성 동위원소로 표지시킬 수 있고, 이어서 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa에 결합된 상기 표지시킨 화합물은, 특정한 표지물을 탐지하는데 유용한 통상적인 방법을 사용하여 탐지한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 생체내, 시험관내 또는 생체외에서, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 활성의 국재 또는 양을 탐지하기 위한 프로브로서 사용될 수 있다.
더우기, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 관능 그룹의 치환체 또는 변형물을도입함으로써 화학식 I의 화합물로부터 수득 가능한, 기타 화합물 제조용 합성 중간체, 특히 기타 약제학적 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 순서가 다음 실시예에 요약되어 있다. 본 발명의 각종 국면에 관한 설명과 실제적인 과정 모두가 경우에 따라, 기재되어 있다. 다음 실시예는 본 발명을 단순히 예시하기 위한 것이며, 이로써 본 발명의 범주 또는 요지가 제한되지 않는다. 당업자는 본 실시예에 기재된 조건 및 공정의 공지된 변형을 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 용이하게 인지할 것이다.
본 발명의 각종 양태의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변화가 본 발명에 내에 포함된다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지, 이로써 본 발명이 제한되지는 않는다.
사용된 약어는 다음과 같다:
3급-부틸 tBu
2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프틸) Binap
비스-(옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드 BOP-Cl
디벤질리덴아세톤 dba
디클로로메탄 DCM
디에틸 아조디카복실레이트 DEAD
4-디메틸아미노피리딘 DMAP
N,N-디메틸포름아미드 DMF
디메틸설폭사이드 DMSO
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- HATU
테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
N-에틸모르폴린 NEM
메탄올 MeOH
테트라하이드로푸란 THF
트리플루오로아세트산 TFA
O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노)-
N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 TOTU
화합물 합성의 최종 단계에서 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 산을 사용하는 경우, 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용하여 tBu 그룹을 제거하는 경우, 또는 몇몇 경우, 후처리 과정, 예를 들면, 동결 건조 공정 내역에 따라서 상기 산을 함유하는 용출제를 사용하여 크로마토그래피함으로써 화합물을 정제하는 경우, 상기 화합물을, 사용된 산의 염 형태, 예를 들면, 아세트산 염 또는 트리플루오로아세트산 염 또는 염산 염의 형태로 부분 또는 완전히 수득한다.
실시예 1: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 0.100g(0.29mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.146ml(1.16mmol), 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 51mg(0.29mmol) 및 TOTU 0.098g(0.3mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1), 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/MeOH(10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 102mg. MS(ES+): m/e = 500(M+).
실시예 2: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 0.100g(0.29mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.146ml(1.16mmol), 1-피리딘-2-일메틸-피페라진51mg(0.29mmol) 및 TOTU 0.098g(0.3mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1), 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/MeOH(10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 93mg. MS(ES+): m/e = 500(M+).
실시예 3: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 0.100g(0.29mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.146ml(1.16mmol), 1-피리딘-4-일-피페라진 47mg(0.29mmol) 및 TOTU 0.098g(0.3mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1), 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/MeOH(10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 40mg. MS(ES+): m/e = 486(M+).
실시예 4: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메틸-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조산 0.094g(0.29mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.146ml(1.16mmol), 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 51mg(0.29mmol) 및 TOTU 0.098g(0.3mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 DCM, 및 DCM/MeOH(20/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 82mg. MS(ES+): m/e = 484(M+).
실시예 5: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
(i) 3-하이드록시-4,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르
3-하이드록시-4,5-디메톡시 벤조산 5g(27.2mmol)을 0℃에서 MeOH 중의 HCl의 포화 용액 100ml에 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(2/1)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 4.66g. MS(Cl+): m/e = 212.2(M+).
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디메톡시-벤조산
3-하이드록시-4,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 2g(9.42mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 1.98g(10.37mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 9.415g(28.27mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 4.924g(28.27mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 상기 잔사를 디옥산 20ml에 용해시킨다. 물 1ml을 상기 용액에 가한 다음, 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 10시간 동안 가열한다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 5ml를 가한 다음, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 이 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 3.3g. MS(ES-): m/e =369(M-H)-.
(iii) {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4,5-디메톡시-벤조산 0.100g(0.269mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.124g(1.08mmol), 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.0477g(0.27mmol) 및 TOTU 0.088g(0.269mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 DCM 중의 0-17% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 23.8mg. MS(ES+): m/e = 530(M+).
실시예 6: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4,5-디메톡시-벤조산 0.100g(0.269mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.372g(3.23mmol), C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.144g(0.27mmol) 및 TOTU 0.088g(0.269mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 DCM 중의 0-17% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 19.2mg. MS(ES+): m/e = 544(M+).
실시예 7: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
(i) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
3-하이드록시벤조산 2g(13.1mmol) 및 트리페닐포스핀 4.75g(18.1mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 48ml에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란 7ml 중의 DEAD 3.04g(17.5mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 실온에서 45분 동안 교반시키고, 무수 테트라하이드로푸란 3ml 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 2.76g(14.5mmol)의 용액을 가한다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(4/1)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 2.6g. MS(Cl+): m/e = 325(M+).
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 1g(3.07mmol)을 디옥산 20ml에 용해시킨다. 이 용액에 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 물 5ml를 가한 다음, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.92g. MS(Cl+): m/e =311(M+).
(iii) {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 0.100g(0.321mmol)을 DMF 2ml에용해시키고, N-NEM 0.148g(1.28mmol), 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.0569g(0.32mmol) 및 TOTU 0.105g(0.321mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 DCM 중의 0-17% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 84mg. MS(ES+): m/e = 470(M+).
실시예 8: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 0.100g(0.321mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.148g(1.28mmol), C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 0.123g(0.64mmol) 및 TOTU 0.105g(0.321mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 DCM 중의 0-17% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 73mg. MS(ES+): m/e = 484(M+).
실시예 9: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-에톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
(i) 4-에톡시-3-하이드록시-벤조산 에틸 에스테르
3,4-디하이드록시-벤조산 에틸 에스테르 5g(27.2mmol)을 DMF 10ml에 용해시키고, 탄산칼륨 3.75g(27.2mmol)을 가한다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF 10ml 중의 에틸 브로마이드 2.96g(27.2mmol)의 용액을 적가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/4)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 1.84g. MS(Cl+): m/e = 211.1(M+H)+.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-에톡시-벤조산 에틸 에스테르
4-에톡시-3-하이드록시-벤조산 에틸 에스테르 0.5g(2.38mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 0.5g(2.62mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 2.38g(7.13mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 1.24g(7.13mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헥산(1/4)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 300mg. LC-MS(ES+): m/e =383(M)+.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-에톡시-벤조산
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-에톡시-벤조산 에틸 에스테르 0.300g(0.78mmol)을 디옥산 10ml에 용해시킨다. 이 용액에 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 10시간 동안 가열한다. 물 5ml를 가한 다음, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.205g. MS(Cl+): m/e =355(M+).
(iv){3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-에톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-에톡시-벤조산 0.050g(0.141mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.065g(0.564mmol), TOTU 0.046g(0.141mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.025g(0.141l)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 28.6mg. MS(ES+): m/e = 514(M+).
실시예 10: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-에톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-에톡시-벤조산 0.050g(0.141mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.163g(1.41mmol), TOTU 0.046g(0.141mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.075g(0.141mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 26.1mg. MS(ES+): m/e = 528(M+).
실시예 11: 4-(4-{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일}-피페라진-1-일메틸)-벤조니트릴
(i) 4-{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일}-피페라진-1-카복실산 tBu 에스테르
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 3g(9mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고, N-NEM 4.6ml(36mmol), TOTU 3.2g(9.9mmol) 및 피페라진-1-카복실산 1.67mg(9mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 40분 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 4.2g. MS(ES+): m/e = 509(M+).
(ii) {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-피페라진-1-일-메탄온, 하이드로클로라이드 염
4-{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일}-피페라진-1-카복실산 tBu 에스테르 4.2g(8.2mmol)을 MeOH 25ml에 용해시킨다. 이 용액에 MeOH 중의 HCl의 포화 용액 100ml를 가한다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 톨루엔으로 2회 처리하고, 이를 감압 하에 제거한다.
수득량: 3.8g. MS(ES+): m/e = 409(M+).
(iii) 4-(4-{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일}-피페라진-1-일메틸)-벤조니트릴
{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-피페라진-1-일-메탄온, 하이드로클로라이드 염 0.050g(0.112mmol)을 DMF 3ml에 용해시킨다. 탄산칼륨 61.9g(0.448mmol)을 상기 용액에 가한 다음, 4-브로모메틸-벤조니트릴 0.022g(0.11mmol)을 가한다. 이 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1), 및 DCM/MeOH(10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 33mg. MS(ES+): m/e =524(M)+.
실시예 12: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-[4-(4-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-메탄온
{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-피페라진-1-일-메탄온, 하이드로클로라이드 염 0.050g(0.112mmol)을 DMF 3ml에 용해시킨다. 탄산칼륨 61.9g(0.448mmol)을 상기 용액에 가한 다음, 1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠 0.021g(0.11mmol)을 가한다. 이 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1), 및 DCM/MeOH(10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 42.5mg. MS(ES+): m/e =517(M)+.
실시예 13: 2-(4-{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일}-피페라진-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드
{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-피페라진-1-일-메탄온, 하이드로클로라이드 염 0.050g(0.112mmol)을 DMF 3ml에 용해시킨다. 탄산칼륨 61.9g(0.448mmol)을 상기 용액에 가한 다음, 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드 0.016g(0.13mmol)을 가한다. 이 반응 용액을 실온에서 32시간 동안 진탕시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 DCM 중의 0-17% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 다음, 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 20.5mg. MS(ES+): m/e =494(M)+.
실시예 14: 2-(4-{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 0.102g(0.3mmol)을 DMF3ml에 용해시킨다. N-NEM 138.2mg(1.2mmol) 및 TOTU 0.098g(0.3mmol)을 상기 용액에 가한 다음, 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에탄온 0.059g(0.3mmol)을 가한다. 이 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 74mg. MS(ES+): m/e = 520(M+).
실시예 15: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 0.075g(0.22mmol)을 DMF 3ml에 용해시킨다. N-NEM 101.3mg(0.88mmol) 및 TOTU 0.072g(0.22mmol)을 상기 용액에 가한 다음, 3-피페리딘-1-일-프로필아민 0.031g(0.22mmol)을 가한다. 이 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다.잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 50mg. MS(ES+): m/e = 465(M+).
실시예 16: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 0.075g(0.22mmol)을 DMF 3ml에 용해시킨다. N-NEM 101.3mg(0.88mmol) 및 TOTU 0.072g(0.22mmol)을 상기 용액에 가한 다음, 2-피페리딘-1-일-에틸아민 0.028g(0.22mmol)을 가한다. 이 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 50mg. MS(ES+): m/e = 451(M+).
실시예 17: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메틸-페닐}-[4-(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-메탄온
{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메틸-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온 0.020g(0.04mmol)을 DCM 1ml에 용해시킨다. 이 용액에 메타-클로로퍼벤조산 15.2mg(0.06mmol)을 가한다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 DCM 중의 0-17% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 5mg. MS(ES+): m/e = 500(M+).
실시예 18: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-하이드록시메틸-페닐}-[4-(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-메탄온
상기 화합물을 실시예 17의 합성에 대해 기재된 반응물로부터 크로마토그래피하여 분리한다. 수득량: 2mg. MS(ES+): m/e = 516(M+).
실시예 19: {4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
(i) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤조산
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-하이드록시-벤조산 0.2g(0.49mmol)을 DMF 5ml에 용해시키고, 탄산칼륨 0.272mg(1.97mmol)을 가한다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 브로마이드 0.699g(4.9mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/1)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이로써 생성된 화합물을 디옥산 10ml 및 물 1ml에 용해시킨다. 이 용액에 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열한다. 물 5ml를 가한 다음, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 120mg. MS(ES-): m/e = 416.9(M-H)-.
(ii) {4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤조산0.05g(0.119mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.055g(0.476mmol), TOTU 0.039g(0.119mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.021g(0.12mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴에 흡수시키며, 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 35.5mg. MS(ES+): m/e = 578(M+H)+.
실시예 20: 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤조산 0.05g(0.119mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.055g(0.476mmol), TOTU 0.039g(0.119mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.063g(0.12mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴에 흡수시키며, 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 34.3mg. MS(ES+): m/e = 592(M+).
실시예 21: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(2'-설파모일-비페닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 4'-아미노메틸-비페닐-2-설폰산 디메틸아미노메틸렌아미드
MeOH 15ml 중의 문헌[참조: Jendralla et al., Liebigs Ann. 1995, 1253-7]에 따라서 제조된 4'-포밀-비페닐-2-설폰산 디메틸아미노메틸렌아미드 1.5g을 NaCNBH3208.6mg으로 처리하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. pH를 4.0으로 조정하고, 반응물을 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한 다음, 잔사를 DCM 중의 10-20% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 912mg. MS(ES+): m/e = 318(M+H)+.
(ii) 4'-아미노메틸-비페닐-2-설폰산 아미드 하이드로클로라이드
4'-아미노메틸-비페닐-2-설폰산 디메틸아미노메틸렌아미드 400mg을 MeOH 10ml 및 진한 HCl 4ml로 처리하고 1시간 동안 환류시킨다. 용매 및 HCl을 증발시키고, 생성물을 정제하지 않고 사용한다.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(2'-설파모일-비페닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4'-아미노메틸-비페닐-2-설폰산 아미드 하이드로클로라이드 77mg을 실온에서 1시간 동안 DMF 3ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시 벤조산 100mg, HATU 111mg 및 DIPEA 0.2ml와 반응시킨다. pH를 4.0으로 조정하고, 용매를 증발시키며, 잔사를 DCM에 용해시킨 다음 염수로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 33mg. MS(ES+): m/e = 585.1; 587.0(M+H+).
실시예 22: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3-하이드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드 10ml를 0℃에서 MeOH 250ml에 가한다. 이 용액을 10분 동안 교반시키고, 3-하이드록시-4-메톡시벤조산 25g을 가한다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 3시간 동안 50℃로 가열한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 다음 반응에 직접 사용한다.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
트리페닐포스핀 20g 및 3-하이드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 10g을 무수 THF 200ml에 용해시킨다. 이 용액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 무수 THF 30ml 중의 DEAD 11.4ml의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 45분 동안 교반시킨다. 무수 THF 10ml 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 11.3ml의 용액을 냉각시키면서 가한다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트(1/1)로 처리한다. 여액을 감압 하에 건조시킨다. 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트/4:1로 용출시킨 다음, n-헵탄:에틸 아세테이트/3:1로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제한다.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 17g을 MeOH:물/3:1 200ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 4.1g을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 90℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 반-농축된 염산으로 산성화시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 온수로 2회 세척하여 염을 제거한다. 이로써 수득된 산을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용한다.
(iv) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-벤즈아미드
DMF 1ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 100mg의 용액에 카보닐디이미다졸 53mg을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, C-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트[문헌(F. Ujjainwalla, D. Warner; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5355 and L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5159)에 기재된 과정을 조정함으로써 제조됨] 48mg을 가하고, DMAP 5mg을 가한 후에 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 48mg. MS(ESI+): 470, 클로로 패턴.
실시예 23: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-N-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-4-메톡시-벤즈아미드
C-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메틸아민 대신 C-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-메틸아민[문헌(F. Ujjainwalla, D. Warner; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5355 and L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5159)에 기재된 과정을 조정함으로써 제조됨]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 471, 클로로 패턴.
실시예 24: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(3-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-일메틸)-벤즈아미드
C-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메틸아민 대신 C-(3-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-일)-메틸아민를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 500, 클로로 패턴.
실시예 25: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
C-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메틸아민 대신 2-피리딘-4-일-에틸아민를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 445, 클로로 패턴.
실시예 26: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드
C-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메틸아민 대신 2-피리딘-2-일-에틸아민를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 445, 클로로 패턴.
실시예 27: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드
CH2Cl220ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 3g의 용액에 N-NEM 4.5ml을 가한 다음, TOTU 2.9g을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl210ml 중의 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 tBu 에스테르 2.8g을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl250ml로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3용액으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 백색 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 BOC-보호된 유도체 4.8g을 수득한다. 이러한 결정성 백색 고체를 실온에서 EtOH/HCl에 현탁시킨다. 3시간 후, 청정한 용액을 수득한다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 발포체를 수득한다.
수득량: 3.7g. MS(ESI+): 437, 클로로 패턴.
또 다른 한편, 상기 화합물은, 카보닐이미다졸로 활성화시킨 다음, 이와 같이 활성화된 중간체를 C-피페리딘-4-일-메틸아민과 후속 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
실시예 28: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-N-[3-(1-하이드록시-피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-일메틸]-4-메톡시-벤즈아미드
CH2Cl25ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(3-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-일메틸)-벤즈아미드 100mg의 용액에 MCPBA 70mg을 실온에서 가하고 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 50mg. MS(ESI+): 516, 클로로 패턴.
실시예 29: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-N-[3-(1-메틸-피리딘-4-이움)-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-일메틸]-4-메톡시-벤즈아미딜 요오다이드
아세톤 5ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(3-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-일메틸)-벤즈아미드 30mg의 용액에 MeI 0.3ml을 실온에서 가하고 2일 동안 교반시킨다. 용액으로부터 침전된 생성물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 여과시켜 분리한다.
수득량: 25mg. MS(ESI+): 515, 클로로 패턴.
실시예 30: N-[5-(5-클로로-티오펜-2-일)-이소옥사졸-3-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
CHCl38ml 중의 헥사메틸렌테트라아민 250mg(1.8mmol)의 용액에 3-브로모메틸-5-(5-클로로-티오펜-2-일)-이소옥사졸[참조: Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.;Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001), 460 pp. WO 0107436 A2] 500mg(1.8mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 3시간 더 유지시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOH 5ml 및 진한 HCl 2ml에 흡수시킨다. 이 용액을 50℃에서 5시간 동안 가열하고, 침전물을 여과시켜 수집한다. 이로써 수득된 아민의 분취량(68mg)을, CH2Cl22ml 중의 TOTU 95mg 및 N-NEM 150mg을 가함으로써 예비활성화시킨 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 100mg(0.29mmol)과 커플링시킨다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 10mg. MS(ESI+): 537, 클로로 패턴.
실시예 31: N-(4-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
CH2Cl22ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 100mg의용액에 N-NEM 150㎕을 가한 다음, TOTU 96mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민 83mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 32mg. MS(ESI+): 465, 클로로 패턴.
실시예 32: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드
2ml DMF 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 120mg, 4-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드 50mg 및 Cs2CO3110mg의 현탁액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 2ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 22mg. MS(ESI+): 528, 클로로 패턴.
실시예 32와 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 39: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-벤즈아미드
아민 성분으로서 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일아민을 이용하여, 실시예 31과 유사하게 상기 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 470, 클로로 패턴.
실시예 40: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-[4-(피리미딘-2-일설파모일)-페닐]-벤즈아미드
CH2Cl22ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 100mg의용액에 TEA 150㎕을 가한 다음, TFFH 77mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 4-아미노-N-피리미딘-2-일-벤젠설폰아미드 87mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 11mg. MS(ESI+): 573, 클로로 패턴.
실시예 41: N-[1-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
3ml DMF/CH2Cl21:2 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 50mg(0.14mmol) 및 TEA 200㎕의 용액에 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실온에서 가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 1ml(0.5M) NaOH 용액에 흡수시키며, 에틸아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 15mg. MS(ESI+): 617, 클로로 패턴.
실시예 42와 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 48: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-[1-(4-디메틸아미노-벤조일)-피페리딘-4-일메틸]-4-메톡시-벤즈아미드
3ml DMF/CH2Cl21:2 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 50mg(0.14mmol) 및 TEA 200㎕의 용액에 4-디메틸아미노-벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드 61mg를 실온에서 가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 1ml(0.5M) NaOH 용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 10mg. MS(ESI+): 584, 클로로 패턴.
실시예 49: N-[1-(2-클로로-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
아실화 성분으로서 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 이용하여, 실시예 48과 유사하게 표제 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 576, 클로로 패턴.
실시예 50: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-[1-(피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드
아실화 성분으로서 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 이용하여, 실시예 48과 유사하게 표제 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 542, 클로로 패턴.
실시예 51: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일메틸]-4-메톡시-벤즈아미드
아실화 성분으로서 피발릭 무수물을 이용하여, 실시예 48과 유사하게 표제 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 521, 클로로 패턴.
실시예 52: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-[1-(6-하이드록시-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-4-메톡시-벤즈아미드
CH2Cl22ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 100mg의 용액에 N-NEM 150㎕을 가한 다음, TOTU 150mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 6-하이드록시-니코틴산 70mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 45mg. MS(ESI+): 558, 클로로 패턴.
실시예 53: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-[1-(2-메톡시-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드
아실화 성분으로서 2-메톡시-니코틴산을 이용하여, 실시예 52와 유사하게 표제 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 572, 클로로 패턴.
실시예 54: N-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일메틸)-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
2ml 아세토니트릴 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 100mg 및 사이클로펜탄온 35mg의 용액에 27mg Na(CN)BH3를 도입한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 47mg. MS(ESI+): 505, 클로로 패턴.
실시예 54와 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 61: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
6ml n-BuOH/NEt35:1 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 100mg 및 4-클로로-2-피콜린 60mg의 용액을 밤새 환류시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 67mg. MS(ESI+): 528, 클로로 패턴.
실시예 61과 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 67: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
5ml THF 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 110mg(0.25mmol), 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 49mg(0.49mmol), 나트륨 t-부톡사이드 57mg의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 퍼징한다. 이어서, (+)-R-Binap 15mg 및 Pd(OAc)215mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 35mg. MS(ESI+): 514, 클로로 패턴.
실시예 68: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
2-브로모피리딘 하이드로클로라이드 커플링 성분을 이용하여, 실시예 67과 유사하게 상기 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 514, 클로로 패턴.
실시예 69: N-[1-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
5ml THF 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 100mg(0.2mmol), 4-브로모클로로벤젠 66mg(0.34mmol), 나트륨 t-부톡사이드 33mg의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 퍼징한다. 이어서, dppf 37mg 및 Pd(OAc)25mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 47mg. MS(ESI+): 547, 클로로 패턴.
실시예 69과 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 74: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(1-피리미딘-5-일-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드
5ml 디옥산 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 100mg(0.2mmol), 4-브로모피리미딘 50mg(0.32mmol), 나트륨 t-부톡사이드 70mg의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 퍼징한다. 이어서, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 37mg 및 Pd2(dba)320mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 21mg. MS(ESI+): 515, 클로로 패턴.
실시예 75: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(6'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
5ml 디옥산 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 100mg(0.2mmol), 5-브로모-2-메톡시피리딘 55mg(0.32mmol), 나트륨 t-부톡사이드 70mg의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 퍼징한다. 이어서, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 37mg 및 Pd2(dba)320mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 52mg. MS(ESI+): 544, 클로로 패턴.
실시예 76: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(1-페닐-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드
5ml 디옥산 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 100mg(0.2mmol), 브로모벤젠 50mg(0.32mmol), 나트륨 t-부톡사이드 70mg의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 퍼징한다. 이어서, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 37mg 및 Pd2(dba)320mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다.
수득량: 14mg. MS(ESI+): 513, 클로로 패턴.
실시예 77: 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) (3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카밤산 tBu 에스테르
15ml n-BuOH/H2O/NEt31:1:1 중의 피페리딘-4-일메틸-카밤산 tBu 에스테르 5g(23.3mmol) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 3.85g(25.7mmol)의 현탁액을 3일 동안 환류시킨다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔사를 CH2Cl2/MeOH 100:1 →50:1 →10:1 - 5:1로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체를 수득한다.
(ii) C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트
12ml CH2Cl2중의 (3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카밤산 tBu 에스테르의 용액에 12ml TFA를 실온에서 가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 용액을 톨루엔 20ml로 희석시키고, 감압 하에 증발시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 공증류시킨 다음, 추가의 정제없이 후속 반응에 사용한다.
(iii) 4-브로모-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드 1.5ml를 0℃에서 MeOH 40ml에 가한다. 이 용액을 10분 동안 교반시키고, 4-브로모-3-하이드록시-벤조산 5g을 가한다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 3시간 동안 50℃로 가열한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 다음 단계에 직접 사용한다. 수득량: 5.92g.
(iv) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
트리페닐포스핀 1.6g 및 4-브로모-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 1g을 무수 THF 15ml에 용해시킨다. 이 용액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 무수 THF 5ml 중의 DEAD 0.88ml의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 45분 동안 교반시킨다. 무수 THF 2ml 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 0.69ml의 용액을 냉각시키면서 가한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트(1/1)로 처리한다. 여액을 감압 하에 건조시킨다. 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트/4:1 내지 n-헵탄:에틸 아세테이트/1:1로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제한다. 수득량: 2g.
(v) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 2g을MeOH:물/3:1 10ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 230mg을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 반-농축된 염산으로 산성화시킨다. 상기 현탁액을 감압 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4상으로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득한다. 수득량: 2.2g.
(vi) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
CH2Cl24ml 중의 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 200mg의 용액에 N-NEM 259㎕을 가한 다음, TOTU 168mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 272mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 178mg. MS(ESI+): 563, 클로로 패턴.
실시예 77과 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 88: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
(i) 3-하이드록시-4-요오도-벤조산
100℃에서 45mg H2O 중의 3-하이드록시벤조산 26g 및 Na2CO343g의 용액에 135ml H2O 중의 KI 48g 및 요오드 48g의 용액을 적가한다. 3시간 더 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 산성화시킨다. 표제 화합물이 백색 고체로서 침전되는데, 이를 여과시켜 수집한다. 수득량: 20g.
(ii) 3-하이드록시-4-요오도-벤조사 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드 5ml를 0℃에서 MeOH 120ml에 가한다. 이 용액을 10분 동안 교반시키고, 4-요오도-3-하이드록시-벤조산 20g을 가한다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 3시간 동안 50℃로 가열한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 다음 단계에 직접 사용한다. 수득량: 21g.
(iii) 4-요오도-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
트리페닐포스핀 6.6g 및 4-요오도-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 5g을 무수 THF 65ml에 용해시킨다. 이 용액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 무수 THF 7.5ml 중의 DEAD 3.7ml의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 45분 동안 교반시킨다. 무수 THF 3ml 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 2.8ml의 용액을 냉각시키면서 가한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트(1/1)로 처리한다. 여액을 감압 하에 건조시킨다. 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트/4:1 내지 n-헵탄:에틸 아세테이트/1:1로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제한다. 수득량: 8g.
(iv) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
5ml DMF 중의 4-요오도-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 800mg, CuI 520mg 및 KF 160mg의 현탁액에 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르 0.57ml을 120℃에서 적가한 다음, 밤새 교반시킨다. 5ml 포화 수성 NH4Cl을 가한 후, 현탁액을 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 720mg. MS(ESI+): 451, 클로로 패턴.
(v) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조산
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르500mg을 MeOH:물/3:1 10ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 230mg을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 반-농축된 염산으로 산성화시킨다. 상기 현탁액을 감압 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4상으로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득한다. 수득량: 480mg.
(vi) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
CH2Cl24ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조산 200mg의 용액에 N-NEM 1ml을 가한 다음, TOTU 237mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 282mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 180mg. MS(ESI+): 552, 클로로 패턴.
실시예 89: 4-시아노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 4-시아노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
8ml 디옥산 중의 4-요오도-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 800mg, CuCN 180mg 및 Et4NCN 312mg의 현탁액에 아르곤을 10분 동안 퍼징한다. 이어서, 91mg Pd2(dba)3및 111mg dppf를 가하고 혼합물을 밤새 환류시킨다. 5ml 포화 수성 NH4Cl을 가한 후, 현탁액을 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다.
수득량: 500mg. MS(ESI+): 350, 클로로 패턴.
(ii) 4-시아노-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산
4-시아노-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 500mg을 MeOH:물/3:1 50ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 1g을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 반-농축된 염산으로 산성화시킨다. 상기 현탁액을 감압 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4상으로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득한다. 수득량: 480mg.
(iii) 4-시아노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
CH2Cl24ml 중의 4-시아노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 200mg의 용액에 N-NEM 1ml을 가한 다음, TOTU 237mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 282mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 124mg. MS(ESI+): 509, 클로로 패턴.
실시예 90: 3-[3-(2,4-디클로로-페닐)-우레이도]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3-[3-(2,4-디클로로-페닐)-우레이도]-벤조산
2ml 에틸 아세테이트 중의 200mg 3-이소시아네이토-벤조산 메틸 에스테르의 용액에 1ml 에틸 아세테이트 중의 162mg 2,4-디클로로아닐린의 용액을 적가한다. 실온에서 5시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 5ml MeOH/THF/H2O 2:2:1에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 100mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 반-농축된 HCl 5ml를 부가함으로써 산성화시킨다. 침전된 산을 여과시키고 건조시킨다.
(ii) 3-[3-(2,4-디클로로-페닐)-우레이도]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
에틸 아세테이트 5ml 중의 3-[3-(2,4-디클로로-페닐)-우레이도]-벤조산 100mg의 용액에 NEt30.5ml 및 BOP-Cl 102mg을 가한다. 10분 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 100mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고,조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 73mg. MS(ESI+): 498, 클로로 패턴.
실시예 91: 3-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
아민 성분으로서 5-클로로-피리딘-2-일아민을 이용하여, 실시예 90과 유사하게 상기 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 465, 클로로 패턴.
실시예 92: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸설파닐-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸설파닐-벤조산
0.5ml DMSO 중의 300mg 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 용액에 70mg NaSMe를 가하고 밤새 교반시킨다. 0.3ml H2O 및20mg 수산화리튬 모노하이드레이트를 가한 후, 용액을 5시간 동안 교반시킨 다음, 묽은 HCl을 사용하여 산성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 산을 황색 고체로서 수득한다.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸설파닐-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
에틸 아세테이트 5ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸설파닐-벤조산 120mg의 용액에 NEt30.5ml 및 BOP-Cl 102mg을 가한다. 10분 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 100mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 57mg. MS(ESI+): 530, 클로로 패턴.
실시예 93: 3-[5-(5-클로로-티오펜-2-일)-이소옥사졸-3-일메톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
2ml DMF 중의 3-하이드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 145mg의 용액에 3-브로모메틸-5-(5-클로로-티오펜-2-일)-이소옥사졸[실시예 30에 기재된 바와 같이 제조됨] 200mg 및 Cs2CO3325mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 1ml H2O 및 1ml EtOH로 희석시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 500mg을 가한 후, 현탁액을 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고 묽은 HCl을 가하여 산을 백색 침전물로서 수득하고, 이를 여과시켜 수집한다.
(ii) 3-[5-(5-클로로-티오펜-2-일)-이소옥사졸-3-일메톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
에틸 아세테이트 5ml 중의 3-[5-(5-클로로-티오펜-2-일)-이소옥사졸-3-일메톡시]-4-메톡시-벤조산 180mg의 용액에 NEt30.5ml 및 BOP-Cl 250mg을 가한다. 30분 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 200mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 157mg. MS(ESI+): 539, 클로로 패턴.
실시예 93과 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 97: 3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-4-메톡시-벤조산
아세토니트릴 1ml 및 NEt 0.1ml 중의 3-아미노-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 36mg의 용액에 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드[문헌(Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (1999), 300 pp. WO 99/37304에 기재된 과정에 의해 제조됨] 50mg을 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 다음, 2ml MeOH/THF/H2O 2:2:1로 희석시킨다. 100mg 수산화리튬 모노하이드레이트를 가한 후, 현탁액을 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고 묽은 HCl을 가하여 산을 백색 침전물로서 수득하고, 이를 여과시킨다.
(ii) 3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
에틸 아세테이트 5ml 중의 3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-4-메톡시-벤조산 80mg의 용액에 NEt30.1ml 및 BOP-Cl 100mg을 가한다. 30분 후,CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 200mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 44mg. MS(ESI+): 571, 클로로 패턴.
실시예 98: 3-(2,4-디클로로-벤질설파모일)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3-(2,4-디클로로-벤질설파모일)-벤조산
피리딘 10ml 중의 2,4-디클로로-벤질아민 1.3g 및 DMAP 5mg의 용액에 에틸 아세테이트 10ml 중의 3-클로로설포닐-벤조산 1g을 적가한다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 묽은 HCl 10ml에 흡수시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4상으로 건조시키고 농축시켜 산을 황색 고체로서수득한다.
(ii) 3-(2,4-디클로로-벤질설파모일)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
CH2Cl24ml 중의 3-(2,4-디클로로-벤질설파모일)-벤조산 100mg의 용액에 N-NEM 259㎕을 가한 다음, TOTU 47mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 172mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 32mg. MS(ESI+): 533, 클로로 패턴.
실시예 99: 3-(5-클로로-피리딘-2-일설파모일)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
아민 성분으로서 5-클로로-피리딘-2-일아민을 이용하여, 실시예 95과 유사하게 상기 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 486, 클로로 패턴.
실시예 100: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
15ml CH2Cl2중의 3-아미노-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 1.1g 및 (2,4-디클로로-페닐)-아세트산 1g의 용액에 NEt32.7ml 및 BOP-Cl 1.24g 및 DMAP 10mg을 가한다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 감압 하에 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄 1:5 →1:1로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 직접 정제하여 에스테르를 황색 오일로서 수득한다.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-4-메톡시-벤조산
5ml MeOH/H2O 2:1 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 400mg의 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트 56mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 현탁액을 진한 HCl 5ml로 희석시켜 산을 침전시킨다. 여과시킨 후, 필터 케이크를 물로 2회 세척한 다음, 건조시켜 산을 백색 분말로서 수득한다.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
CH2Cl24ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-4-메톡시-벤조산 150mg의 용액에 N-NEM 259㎕을 가한 다음, TOTU 70mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 268mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 97mg. MS(ESI+): 527, 클로로 패턴.
실시예 101: 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-이소프탈아미드
(i) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈산 디메틸 에스테르
트리페닐포스핀 1.75g 및 5-하이드록시-이소프탈산 디메틸 에스테르 1g을 무수 THF 17ml에 용해시킨다. 이 용액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 무수 THF 1ml 중의 DEAD 1ml의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 45분 동안 교반시킨다. 무수 THF 1ml 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 11.3ml의 용액을 냉각시키면서 가한다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트(1/1)로 처리한다. 여액을 감압 하에 건조시킨다. 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트/4:1 내지 n-헵탄:에틸 아세테이트/1:1로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제한다.
(ii) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈산
5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈산 디메틸 에스테르 500mg을 MeOH:물/3:1 50ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 1g을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 반-농축된 염산으로 산성화시킨다. 상기 현탁액을 감압 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4상으로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득한다.
(iii) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈람산
3ml THF 중의 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈산 100mg의 용액에 46mg N,N-카보닐디이미다졸을 실온에서 가한다. 1시간 후, 진한 수성 NH3용액 5ml를 가하고, 반응 혼합물을 4시간 더 교반시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시켜 백색 고체를 수득한다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
(iv) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-이소프탈아미드
CH2Cl22ml 중의 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈람산 40mg의 용액에 N-NEM 59㎕을 가한 다음, TOTU 37mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 43mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 12mg. MS(ESI+): 527, 클로로 패턴.
실시예 102: 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-1-옥시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-니코틴아미드
(i) 5-하이드록시-1-옥시-니코틴산 메틸 에스테르
8ml CH2Cl2중의 5-하이드록시-니코틴산 메틸 에스테르 600mg의 용액에 880mg MCPBA를 0℃에서 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄 1:1로 추출한다. 생성물을 여과시킨 후 백색 고체로서 분리하고, 이를 추가의 정제없이 후속 반응에 사용한다. 수득량: 600mg.
(ii) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-1-옥시-니코틴산 메틸 에스테르
디페닐-2-피리딜포스핀 1.4g 및 5-하이드록시-1-옥시-니코틴산 메틸 에스테르 600mg 및 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 0.5ml을 무수 THF 16ml에 용해시킨다. 이 용액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 무수 THF 1ml 중의 디-3급-부틸 아조디카복실레이트 1.22g의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨다. 포화 메탄올성 HCl 14ml를 가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 반-농축된 염산으로 추출한다. 유기 층을 증발시키고, 잔사를 추가의 정제없이 후속 반응에 사용한다. 수득량: 1.2g.
(iii) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-1-옥시-니코틴산
5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-1-옥시-니코틴산 메틸 에스테르 1.2g을 MeOH:물/3:1 15ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 200mg을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 용액을, 생성물 침전 하에 반-농축된 염산으로 산성화시킨다. 여과시킨 후, 백색 고체를 수득한다. 수득량: 900mg.
(iv) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-1-옥시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-니코틴아미드
CH2Cl24ml 중의 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-1-옥시-니코틴산 100mg의 용액에 N-NEM 150㎕을 가한 다음, TOTU 50mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 223mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 55mg. MS(ESI+): 501, 클로로 패턴.
실시예 103: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(4-피리딘-4-일-페닐)-벤즈아미드
(i) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미도일-4-페닐-보론산
CH2Cl220ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 3.8g의 용액에 N-NEM 5.6ml을 가한 다음, TOTU 3.6g을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl210ml 중의 4-아미노페닐 보론산을 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 10ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔사를 추가의 정제없이 후속 반응에 사용한다.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(4-피리딘-4-일-페닐)-벤즈아미드
5ml dme 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미도일-4-페닐-보론산 100mg, 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 64mg, 수성 Na2CO3(10M) 0.2ml의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 퍼징한다. 이어서, Pd(PPh3)35mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 8mg. MS(ESI-): 493, 클로로 패턴.
실시예 103과 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 117: 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-테레프탈아미드
(i) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-테레프탈람산 메틸 에스테르
2ml DMSO 중의 4-시아노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 100mg의 용액에 93mg K2CO3및 68㎕ H2O2(35%)을 실온에서 가한다. 반응물을 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 5ml 및 물 3ml에 흡수시키고, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 후속 반응에 사용한다. 수득량: 103mg.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-테레프탈람산
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-테레프탈람산 메틸 에스테르 103mg을 MeOH/물 3:1 1.2ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 14mg을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 반-농축된 염산으로 산성화시킨다. 상기 현탁액을 감압 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4상으로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득한다. 수득량: 50mg.
(iii) 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-테레프탈아미드
CH2Cl22ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-테레프탈람산 50mg의 용액에 N-NEM 100㎕을 가한 다음, TOTU 27mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 82mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 8mg. MS(ESI+): 527, 클로로 패턴.
실시예 118: 4-아세틸아미노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
아세토니트릴 1ml 중의 4-아미노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드 50mg 및 NEt342㎕의 용액에 아세트산 무수물 30㎕을 실온에서 가한다. 반응물을 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 15mg. MS(ESI+): 541, 클로로 패턴.
실시예 119: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-4-우레이도-벤즈아미드
아세트산 2ml 중의 4-아미노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드 50mg 및 KCNO 13mg의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 5ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 8mg. MS(ESI+): 541, 클로로 패턴.
실시예 120: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸아미노-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸아미노-벤조산 메틸 에스테르
아세토니트릴 2.5ml 중의 4-아미노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 500mg의 용액에 0.5ml MeI를 가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸아미노-벤조산
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸아미노-벤조산 메틸 에스테르 100mg을 MeOH:물/3:1 3ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 14mg을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 반-농축된 염산으로 산성화시키고, 용매를 증발시킨다. 조악산 산을 추가의 정제없이 후속 아미드 커플링 반응에 사용한다.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸아미노-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
CH2Cl21ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸아미노-벤조산 60mg의 용액에 N-NEM 100㎕을 가한 다음, TOTU 30mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 106mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 12mg. MS(ESI+): 513, 클로로 패턴.
실시예 121: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-포밀아미노-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
포름산 0.2ml 중의 4-아미노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드 50mg의 용액을 1시간동안 100℃로 가열한다. 혼합물을 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 25mg. MS(ESI+): 527, 클로로 패턴.
실시예 122: {2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카바모일]-페닐}-카밤산 메틸 에스테르
CH2Cl21ml 중의 4-아미노-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드 50mg 및 NEt320㎕의 용액에 클로로포름산 메틸 에스테르 10㎕을 실온에서 가한다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 25mg. MS(ESI+): 557, 클로로 패턴.
실시예 123: N-[1-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
(i) 4-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH2Cl215ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 1g의 용액에 N-NEM 1.5ml을 가한 다음, TOTU 962mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl25ml 중의 Boc-(4-아미노)피페리딘 881mg을 가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 다음, 포화 NaHCO3용액 20ml을 가한다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4상으로 건조시키며, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 백색 분말을 수득한다.
수득량: 1.4g.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일 벤즈아미드
4-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 1.4g을 실온에서 에탄올 중의 20ml HCl에 현탁시킨다. 2시간 후, 청정한 용액을 수득한다. 톨루엔 50ml을 가한 다음, 용매를 증발시키고, 잔사를 톨루엔과 함께 반복적으로 공증발시켜 생성물을 백색 발포체로서 수득한다.
수득량: 1g.
(iii) N-[1-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
5ml 디옥산 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일 벤즈아미드 하이드로클로라이드 100mg(0.2mmol), 4-브로모클로로벤젠 62mg(0.33mmol), 나트륨 t-부톡사이드 73mg의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 퍼징한다. 이어서, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 37mg 및 Pd2(dba)320mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 3mg. MS(ESI+): 533, 클로로 패턴.
실시예 123과 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 128: N-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
2ml 아세토니트릴 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 100mg 및 사이클로헥산온 43mg의 용액에 27mg Na(CN)BH3를 도입한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 26mg. MS(ESI+): 505, 클로로 패턴.
실시예 128과 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 132: 3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 5-클로로-2-비닐-피리딘
톨루엔 20ml 중의 2,5-디클로로피리딘 2g 및 트리부틸비닐스태난 4.3g의 용액에 아르곤을 15분 동안 퍼징한다. 이어서, Pd(PPh3)450mg을 아르곤 하에 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 수성 KF 용액에 흡수시킨다. 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시키고, 용매를 증발시켜 약간 갈색인 오일을 수득한다.
수득량: 2g.
(ii) 2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에탄올
10ml THF 중의 5-클로로-2-비닐-피리딘 2g의 용액에 THF(0.5M) 중의 9-BBN 용액 86ml를 실온에서 적가한다. 1시간 후, 수성 NaOH 용액(10%) 2.2ml를 조심스럽게 가한 다음, 25ml H2O2(35%)을 가한다. 이반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 포화 Na2SO3용액 및 20ml 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 층을 분리시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 1.5g.
(iii) 3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
3-하이드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 400mg의 용액에 2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에탄올 346mg, 중합체 결합된 트리페닐 포스핀(Fluka, 3mmol 트리페닐포스핀/g 수지) 1800mg 및 DEAD 1015㎕을 도입하고, 혼합물을 밤새 실온에서 진탕시킨다. 용매를 여과 증발시킨 후, 잔사를 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 530mg.
(iv) 3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-4-메톡시-벤조산
3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 85mg을 MeOH:물/3:1 1.2ml에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 30mg을 상기 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 반-농축된 염산으로 산성화시킨다. 현탁액을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 2회 공증발시킨 다음(2 x 10ml), 후속 아미드 커플링 반응에 직접 사용한다.
수득량: 50mg
(v) 3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
에틸 아세테이트 5ml 중의 3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 50mg의 용액에 NEt30.1ml 및 BOP-Cl 100mg을 가한다. 30분 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 200mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 16mg. MS(ESI+): 480, 클로로 패턴.
실시예 133: 4-클로로-3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4-클로로-3-하이드록시 벤조산 에틸 에스테르 커플링 성분을 이용하여, 실시예 132과 유사하게 상기 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 485, 클로로 패턴.
실시예 134: 3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-4-플루오로-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4-플루오로-3-하이드록시 벤조산 에틸 에스테르 커플링 성분을 이용하여, 실시예 132과 유사하게 상기 화합물을 제조한다: MS(ESI+): 569, 클로로 패턴.
실시예 135: N-[1-(3-아세틸아미노-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
1ml CH2Cl2중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드 50mg, 3-아세트아미도보론산 38mg 용액에 100mg 몰시브(molsieve) 3Å, 38.5mg Cu(OAc)2및 25㎕ 피리딘을 가한다. 현탁액을 3일 동안 교반시킨 다음, 3ml 포화 NaHCO3용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 2mg. MS(ESI+): , 클로로 패턴.
실시예 135와 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 139: 3-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부틸메톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) [1-(4-클로로-페닐)-사이클로부틸]-메탄올
15ml THF 중의 1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카복실산 1g의 용액에 THF(1M) 중의 BH3*THF 9.5ml를 0℃에서 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음, 0℃로 다시 냉각시킨 후, 메탄올 30ml을 조심스럽게 가한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 톨루엔으로 2회 공증류시킨다. 조 생성물을 추가의 정제없이 후속 반응시킨다.
(ii) 3-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부틸메틸]-4-메톡시-벤조산
3-하이드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 300mg의 용액에 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로부틸]-메탄올 388mg, 중합체 결합된 트리페닐 포스핀(Fluka, 3mmol 트리페닐포스핀/g 수지) 1645mg 및 DEAD 762㎕을 도입하고, 혼합물을 밤새 실온에서 진탕시킨다. 용매를 여과 증발시킨 후, 잔사를 MeOH/H2O 3:1 5ml에 흡수시키고, LiOH 모노하이드레이트 20mg을 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 반-농축된 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시킨 후, 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 아미드 커플링 반응에 사용한다.
(iii) 3-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부틸메톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
에틸 아세테이트 5ml 중의 산 50mg의 용액에 NEt30.1ml 및 BOP-Cl 100mg을 가한다. 30분 후, CH2Cl21ml 중의 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 111mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 10mg. MS(ESI+): 520, 클로로 패턴.
실시예 139와 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
.
실시예 146: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드
(i)[4-({3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-아세트산
50ml EtOH/H2O 1:1 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드 1g 및 400mg NaOH에 브로모 아세트산 0.35g을 실온에서 가한다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 반-농축된 HCl로 산성화시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 톨루엔과 함께 공증발시킨다. 왁스상갈색 고체를 추가의 정제없이 후속 반응에 사용한다.
수득량: 1.1g.
(ii)3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드
2ml THF 중의 [4-({3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-아세트산 60mg, NEt3100㎕의 용액에 30mg CDI을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 피롤리딘 18mg을 가하고, 반응물을 16시간 더 교반시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 직접 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 12mg. MS(ESI+): 547, 클로로 패턴.
실시예 146와 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 158: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드
(i)(4-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산
20ml EtOH/H2O 1:1 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 360mg 및 162mg NaOH에 브로모 아세트산 142mg을 실온에서 가한다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 반-농축된 HCl로 산성화시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 톨루엔과 함께 공증발시킨다. 왁스상 갈색 고체를 추가의 정제없이 후속 반응에 사용한다.
수득량: 330mg.
(ii)3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드
2ml DMF 중의 (4-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산 60mg, NEt3100㎕의 용액에 30mg CDI을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 피롤리딘 18mg을 가하고, 반응물을 16시간 더 교반시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 직접 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 22mg. MS(ESI+): 534, 클로로 패턴.
실시예 158와 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 163:2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-프로피온산 메틸 에스테르
(i) 3-요오도-피리딘-4-올
물 50ml 중의 4-하이드록시피리딘 20g 및 Na2SO413g의 용액을 100℃로 가열한다. 이 혼합물에 27g I2, 28g KI의 용액을 적가한다. 3시간 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 층을 농축시켜 생성물을 침전시키고, 이를 여과시켜 분리한다: 수득량: 12.5g.
(ii) 2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-펜트-4-이노산 메틸 에스테르
CH2Cl215ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 1g의 용액에 N-NEM 1.5ml을 가한 다음, TOTU 1.1g을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl25ml 중의 2-아미노-펜트-4-이노산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 500mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 포화 NaHCO3용액 20ml을 가한다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4상으로 건조시키며, 용매를 증발시킨다. 잔사를 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 1.4g.
(iii)2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-프로피온산 메틸 에스테르
3ml DMF 중의 2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-펜트-4-이노산 메틸 에스테르 100mg, 3-요오도-피리딘-4-올 74mg, NEt3123㎕ 및 CuI 1mg의 용액에 아르곤을 15분 동안 퍼징한다. Pd(PPh3)2Cl28mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 50℃로 냉각시킨 후, DBU 66㎕를 가한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 6mg.
실시예 164:2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르
(i) (3-요오도-피리딘-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세트산 50ml 중의 4-아미노피리딘 20g의 용액에 ICI 40g을 실온에서 가한다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하고, 물 100ml로 급냉시킨다. Na2CO3용액을 가한 다음, Na2SO3를 가함으로써 pH를 9로 조정한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 CH2Cl270ml 및 NEt315ml에 용해시킨다. 이어서, Boc2O 20g을 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 갈색 고체를 수득한다.
수득량: 20g.
(ii) 2-(2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-2-메톡시카보닐-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
3ml DMF 중의 2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-펜트-4-이노산 메틸에스테르 100mg, (3-요오도-피리딘-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르 106mg, NEt3123㎕ 및 CuI 1mg의 용액에 아르곤을 15분 동안 퍼징한다. Pd(PPh3)2Cl28mg을 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 50℃로 냉각시킨 후, DBU 66㎕를 가한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 9mg.
(iii) 2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl21ml 중의 2-(2-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-2-메톡시카보닐-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 9mg의 용액에 0.5ml TFA를 0℃에서 적가한다. 1시간 후, 톨루엔 5ml를 가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 발포체를 수득한다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 5mg.
실시예 165: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(2'-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-4-메톡시-벤즈아미드
(i) (2'-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
DMF 중의 2,4-디하이드록시피리딘 500mg의 용액에 NaH(광유 중의 60%) 216mg을 실온에서 가한다. 30분 후, N-페닐트리플루오로메탄설폰아미드를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, (boc-아미노메틸)피페리딘 960mg을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 물 및 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 후속 제거하고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 1.2g.
(ii) 4-아미노메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-2'-올
CH2Cl25ml 중의 (2'-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르 500mg의 용액에 3ml TFA를 0℃에서 적가한다. 16시간 후, 톨루엔 20ml를 가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 발포체를 수득한다.
수득량: 503mg.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(2'-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-4-메톡시-벤즈아미드
CH2Cl25ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 200mg의 용액에 N-NEM 300㎕을 가한 다음, TOTU 192mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 4-아미노메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-2'-올 트리스 트리플루오로아세테이트 243mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 5ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 85mg. MS(ESI+): 530, 클로로 패턴.
실시예 166: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) [1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
피페리딘-4-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(2g, 9.33mmol), 2,4-디클로로-피리미딘(1.67g, 11.2mmol) 및 에틸-디이소프로필-아민(2.41g, 18.66mmol)을 4시간 동안 에탄올 100ml 중에서 환류 하에 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키며, 수용액(pH 4)으로 추출한다. 유기 층을 MgSO4상으로 건조시키고, 증발시켜 주요 이성체 [1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르와 미량의 [1-(4-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 수득한다.
수득량: 2.67g(87%). MS: 327.1/329.1(M+H)+.
(ii) (1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(400mg)을 메탄올 100ml에 용해시킨다. 목탄상 팔라듐(10%) 50mg을 가한 후, 수소를 진탕 장치 내에 3시간 동안 도입한다. 결정을 여과시킨 후, 용액을 증발시킨다.
수득량: 350mg. MS: 293.2(M+H)+.
(iii) C-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-메틸아민
(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(400mg) 및 50% 수성 트리플루오로-아세트산(5ml)을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 519mg. MS: 193.2(M+H)+.
(iv) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드
CH2Cl23ml 중의 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 70mg의용액에 N-NEM 200㎕을 가한 다음, TOTU 120mg을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl21ml 중의 C-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 120mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 5ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 8mg. MS(ESI+): 515, 클로로 패턴.
실시예 167: 4-클로로-3-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-에톡시]-N-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) (2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
5ml n-BuOH/H2O/NEt31:1:1 중의 피페리딘-4-일메틸-카밤산 tBu 에스테르 1g 및 4-클로로피콜린 0.65g의 현탁액을 3일 동안 환류시킨다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔사를 CH2Cl2/MeOH 100:1 →50:1 →10:1 - 5:1로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체를 수득한다.
(ii) C-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트
5ml CH2Cl2중의 (2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르 1.24g의 용액에 2ml TFA를 실온에서 가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 용액을 톨루엔 20ml로 희석시키고, 감압 하에 증발시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 공증류시킨 다음, 추가의 정제없이 후속 반응에 사용한다.
(iii) 4-클로로-3-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-에톡시]-N-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
에틸 아세테이트 5ml 중의 3-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 100mg의 용액에 NEt30.1ml 및 BOP-Cl 150mg을 가한다. 30분 후, CH2Cl21ml 중의 C-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스 트리플루오로아세테이트 1241mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 3ml 포화 NaHCO3용액에 흡수시키며, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 chem elut® 카트릿지를 통하여 여과시킨다. 감압 하에 농축시키고, 조제적 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H2O/MeCN 구배로 용출시킴)함으로써 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 18mg. MS(ESI+): 484, 클로로 패턴.
실시예 167과 유사하게, 다음 화합물을 유사한 과정에 의해 제조한다:
실시예 172: N-[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤즈아미드
(i) C-[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸아민
[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(200mg)을 실온에서 24시간 동안 50% 수성 트리플루오로아세트산(5ml)과 함께 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 300mg. MS: 227.2/229.2(M+H)+.
(ii) N-[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조산(50mg, 0.15mmol) 및 트리에틸-아민(46.7mg, 0.46mmol)을 디클로로메탄 5ml에 용해시킨다. -15℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 5ml 중의 에틸 클로로포르메이트(18.4mg, 0.17mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고, 고체를 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 건조시킨다.
수득량: 37mg(37%). MS: 533.1/535.1(M+H)+.
실시예 173: N-[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤즈아미드
(i) (1-시아노-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
피페리딘-4-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(4g, 18.66mmol)를 아세토니트릴 120ml에 현탁시킨다. 건조된 탄산칼륨(2.837g, 20.53mmol)을 가한다. 브로모아세토니트릴의 용액(3.72ml, 5mmolar 용액, 18.66mmol)을 가하고(아르곤 대기), 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 수성 FeSO4용액 및 에틸 아세테이트를 가한 후, 분리된 고체를 여과시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 건조 및 증발시킨다.
수득량: 4.04g(90%). MS: 240.2(M+H)+.
(ii) [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
(1-시아노-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(2g, 8.36mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.48g, 50.14mmol) 및 트리에틸아민(5.92g, 58.5mmol)을 실온에서 4시간 동안 이소프로판올 30ml에서 교반시킨다. 혼합물을증발시킨다. 물(pH 4) 및 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 층을 분리 및 증발시킨다.
수득량: 1.3g(57%). MS: 273.2(M+H)+.
(iii) [1-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
트리클로로아세트산 무수물(1.24g, 4mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 80ml 중의 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1g, 3.67mmol)의 용액에 가한다. 온도를 실온으로 상승시키고, 3시간 동안 교반시킨다. 트리에틸아민(0.74ml, 7.34mmol)을 가한 후, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음 증발시킨다. 잔사를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 MgSO4상으로 건조시키고, 증발시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(RP18, 아세토니트릴/물)함으로써 정제한다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 1.07g(73%). MS: 399.0/401.1(M+H)+.
(iv) C-[1-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일]-메틸아민; 트리플루오로아세트산과의 화합물
[1-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(500mg, 1.25mmol) 및 30% 수성 트리플루오로아세트산(5ml)을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 577mg. MS: 298.9/300.9(M+H)+.
(v) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-N-[1-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조산(200mg, 0.615mmol)을 5ml DMF에 용해시킨다. -15℃로 냉각시킨 후, HATU(257.34mg, 0.676mmol) 및 N-에틸모르폴린(283.3mg, 2.46mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반시킨다. C-[1-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일]-메틸아민; 트리플루오로아세트산과의 화합물(254mg, 0.615mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 증발시킨다.잔사를 중탄산나트륨 용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. 조 물질을 추가의 정제없이 사용한다.
수득량: 250mg.
(vi) N-[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일메틸]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤즈아미드; 트리플루오로아세트산과의 화합물
조악한 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-N-[1-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드(250mg)를 50바 압력 및 50℃에서 24시간 동안 오토클레이브 속에서 메탄올 60ml(암모니아를 함유함, 7몰)에 용해시킨다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, RP18(5㎛)(구배 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 90:10 내지 0:100) 상에서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 18mg. MS: 504.3/506.3(M+H)+.
실시예 174: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-N-[4-(피리딘-4-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸]-벤즈아미드
(i) 4-시아노-4-트리메틸실라닐옥시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(6.48g, 32.52mmol)를 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시킨다. 0℃에서, 트리메틸실릴 시아니드(5.08g, 51.38mmol) 및 요오드화아연(87mg, 0.27mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 60℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과시키고, 여액을 증발시키며, 조 생성물을 추가의 정제없이 사용한다.
수득량: 7.54g. MS: 299.1(M+H)+.
(ii) 4-아미노메틸-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-시아노-4-트리메틸실라닐옥시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(7.5g)를 아르곤 대기 하에 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄 리튬(30ml, 1몰)을 0℃에서 적가한다. 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후, 수산화나트륨 용액(20%)을 냉각 하에 서서히 가한다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 고체를 여과시키고, 유기 층을 증발시킨다. 조 물질은 목적 생성물(MS: 231.2(M+H)+)과 상응하는 트리메틸실릴 에테르(MS: 303.1(M+H)+)의 혼합물을 추가의 정제없이 사용한다.
수득량: 2.1g.
(iii) 3-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조일}-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조산(300mg, 0.922mmol) 및 4-아미노메틸-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(212.5mg, 0.922mmol)을 5ml DMF에 용해시킨다. -15℃로 냉각시킨 후, HATU(386mg, 1mmol) 및 N-에틸모르폴린(318.9mg, 2.77mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 증발시킨 다음, RP18(5㎛)(구배 아세토니트릴/물 90:10 내지 0:100) 상에서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 155mg(31%). MS: 549.2(M+H)+.
(iv){3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-페닐}-(1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-메탄온
3-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조일}-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(41mg, 0.075mmol)를 실온에서 24시간 동안 80% 수성 트리플루오로아세트산(2ml)와 함께 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 42mg(100%). MS: 449.1/451.1(M+H)+.
(v) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-N-[4-(피리딘-4-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸]-벤즈아미드
{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-페닐}-(1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-메탄온; 트리플루오로아세트산과의 화합물(42mg, 0.075mmol), 4-클로로-피리딘; 하이드로클로라이드(33.5mg, 0.22mmol) 및 트리에틸아민(37.7mg, 0.37mmol)을 7일 동안 환류 하에 n-부탄올 10ml에서 가열한다. 이 혼합물을 증발시키고, RP18(5㎛)(구배 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 90:10 내지 0:100) 상에서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 14mg(23%). MS: 591.3/593.3(M+H)+.
실시예 175: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-N-{1-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸}-벤즈아미드
(i) N-(1-피리딘-4-일-에틸)-포름아미드
1-피리딘-4-일-에탄올(24.2g, 199.77mmol) 및 포름산 10ml를 180℃로 가열하고, 포름산 10ml 중의 포름아미드(126g, 2.797mol)을 30분 이내에 가한다. 혼합물을 90분 동안 교반시키고, 냉각시킨 다음, 물 100ml에 따라 붓는다. pH 13이 될 때까지 진한 수산화나트륨 용액을 가한 후, 생성물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. 증류(165℃/4mbar)함으로써 정제하여 순수한 생성물을 수득한다.
수득량: 17.9g(60%). MS: 151.1(M+H)+.
(ii) N-(1-피페리딘-4-일)-포름아미드
N-(1-피리딘-4-일-에틸)-포름아미드(1.86g, 12.38mmol)를 아세트산 50ml에 용해시킨다. Rh(Al2O3상의 5%, 307mg)을 가한 후, 혼합물을 10바 수소 및 100℃로 120시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 증발시키고 동결건조시킨다. 조 물질을 추가의 정제없이 사용한다.
수득량: 2.52g. MS: 157.2(M+H)+.
(iii) N-{1-[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸}-포름아미드
에탄올 20ml 중의 N-(1-피페리딘-4-일)-포름아미드; 아세트산과의 화합물(350mg, 1.61mmol), 2,4-디클로로-피리미딘(265mg, 1.78mmol) 및 에틸-디이소프로필-아민(848mg, 6.56mmol)을 5시간 동안 환류 하에 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다.
수득량: 246mg(46%). MS: 269.2(M+H)+.
(iv) 4-[4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-1H-피리미딘-2-온
6N 염산 10ml 중의 N-{1-[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸}-포름아미드(240mg, 0.89mmol)을 1시간 동안 환류 하에 가열한다. 이 혼합물을 증발시키고 동결건조시킨다.
수득량: 200mg. MS: 223.3(M+H)+.
(v) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-N-{1-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸}-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조산(50mg, 0.15mmol) 및 4-[4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-1H-피리미딘-2-온;하이드로클로라이드(39.8mg, 0.15mmol)을 3ml DMF에 용해시킨다. -15℃로 냉각시킨 후, HATU(64mg, 0.17mmol) 및 N-에틸모르폴린(53.1mg, 0.46mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 증발시킨 다음, RP18(5㎛)(구배 아세토니트릴/물 90:10 내지 0:100) 상에서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결건조시킨다. 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 33mg(40%). MS: 529.3/531.1(M+H)+.
실시예 176: {4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 0.05g(0.13mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.059g(0.51mmol), TOTU 0.042g(0.13mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.023g(0.13mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴에 흡수시키며, 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 44.4mg. MS(ES+): m/e = 550(M+H)+.
실시예 177: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디에톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온(S0013313)
(i) 3,4-디에톡시-5-하이드록시-벤조산 에틸 에스테르
3,4,5-트리하이드록시-벤조산 에틸 에스테르 5g(25.2mmol)을 DMF 20ml에 용해시키고, 0℃에서 탄산칼륨 13.95g(100.9mmol) 및 에틸 브로마이드 6.185g(56.7mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 1.2g. MS(ES+): m/e = 255(M+H)+.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디에톡시-벤조산 에틸 에스테르
3,4-디에톡시-5-하이드록시-벤조산 에틸 에스테르 1.0g(3.93mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 0.83g(4.33mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 3.93g(11.8mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 2.05g(11.8mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/5)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 660mg. LC-MS(ES+): m/e = 427(M)+.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디에톡시-벤조산
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디에톡시-벤조산 에틸 에스테르 0.66g(1.54mmol)을 디옥산 6ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.571g. MS(ES+): m/e = 399(M+).
(iv) {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디에톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4,5-디에톡시-벤조산 0.05g(0.13mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.059g(0.51mmol), TOTU 0.041g(0.13mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.022g(0.13)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴에 흡수시키며, 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 17.8mg. MS(ES+): m/e = 558(M+H+).
실시예 178: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4,5-디에톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4,5-디에톡시-벤조산 0.050g(0.13mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.058g(0.5mmol), TOTU 0.041g(0.13mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.067g(0.13mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 35.3mg. MS(ES+): m/e = 572(M+).
실시예 179: 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-에톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드(S0013436)
(i) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-에톡시-벤조산 에틸 에스테르
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-하이드록시-벤조산 200mg(0.49mmol)을 DMF 5ml에 용해시키고, 0℃에서 탄산칼륨 272mg(1.97mmol) 및 에틸 브로마이드 537mg(4.93mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다.
수득량: 219mg. MS(ES+): m/e = 463(M+H)+.
(ii) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-에톡시-벤조산
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-에톡시-벤조산 에틸 에스테르 0.21g(0.47mmol)을 디옥산 6ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 6ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.175g. MS(ES+): m/e = 434(M+).
(iii) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-에톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-에톡시-벤조산 0.050g(0.12mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.053g(0.46mmol), TOTU 0.038g(0.12mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.061g(0.12mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 42mg. MS(ES+): m/e = 608(M+H+).
실시예 180: {4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-에톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온(S0013437)
4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-에톡시-벤조산 0.050g(0.12mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.053g(0.46mmol), TOTU 0.038g(0.12mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.020g(0.12mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴에 흡수시키고, 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 17.8mg. MS(ES+): m/e = 594(M+H+).
실시예 181: 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드(S0013438)
(i) 4-클로로-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르
4-클로로-3-하이드록시-벤조산 5g(29mmol)을 포화 메탄올성 HCl 30ml에 현탁시키고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 포화 메탄올성 HCl 20ml를 가하고, 실온에서 16시간 더 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 5.3g. MS(ES+): m/e = 187(M+H+).
(ii) 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
4-클로로-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 2.0g(10.72mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 2.25g(11.79mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 10.71g(32.2mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 5.6g(32.2mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/6)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 3g. LC-MS(ES+): m/e = 359(M)+.
(iii) 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산
4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 1.0g(2.78mmol)을 디옥산 6ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.910g. MS(ES+): m/e = 345(M+).
(iv)4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조산 0.050g(0.15mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.067g(0.58mmol), TOTU 0.048g(0.15mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.077g(0.14mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 45.7mg. MS(ES+): m/e = 518(M+).
실시예 182: {4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온(S0013439)
4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 0.050g(0.15mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.067g(0.58mmol), TOTU 0.048g(0.15mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.026g(0.15mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 62.6mg. MS(ES+): m/e = 504(M+).
실시예 183: 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-이소프로폭시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드(S0013552)
(i) 3-하이드록시-4-이소프로폭시-벤조산 에틸 에스테르
3,4-디하이드록시-벤조산 에틸 에스테르 5g(27.5mmol)을 DMF 110ml에 용해시키고, 0℃에서 탄산칼륨 3.8g(27.5mmol) 및 이소프로필 브로마이드 3.38g(27.5mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 이소프로필 브로마이드 1.014g(8.3mmol)을 더 가한다. 반응 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 2.45g. MS(ES+): m/e = 225(M+H)+.
(ii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-이소프로폭시-벤조산 에틸 에스테르
3-하이드록시-4-이소프로폭시-벤조산 에틸 에스테르 1.5g(6.69mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 1.4g(7.36mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 6.7g(20mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 3.5g(20mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/6)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 0.77g. LC-MS(ES+): m/e = 397(M)+.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-이소프로폭시-벤조산
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-이소프로폭시-벤조산 에틸 에스테르 0.75g(1.89mmol)을 디옥산 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.630g. MS(ES+): m/e = 369(M+).
(iv) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-이소프로폭시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-이소프로폭시-벤조산 0.050g(0.14mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.062g(0.54mmol), TOTU 0.044g(0.14mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.072g(0.14mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 27.9mg. MS(ES+): m/e = 542(M+).
실시예 184: {3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-이소프로폭시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-이소프로폭시-벤조산 0.050g(0.14mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.062g(0.54mmol), TOTU 0.044g(0.14mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.024g(0.14mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 44.3mg. MS(ES+): m/e = 528(M+).
실시예 185: 7-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-아미드
(i) 7-하이드록시-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 에틸 에스테르
3,4,5-트리하이드록시-벤조산 에틸 에스테르 5g(25.2mmol)을 DMF 50ml에 용해시키고, 0℃에서 탄산칼륨 13.95g(101mmol) 및 디브로모메탄 4.39g(25.2mmol)로 처리한다. 이 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(3/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 0.45g. MS(ES+): m/e = 211(M+H)+.
(ii) 7-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 에틸 에스테르
7-하이드록시-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 에틸 에스테르 410mg(1.95mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 410mg(2.15mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 1.9g(5.85mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 1.0g(5.85mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/5)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 0.41g. LC-MS(ES+): m/e = 383(M)+.
(iii) 7-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산
7-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 에틸 에스테르 0.41g(1.07mmol)을 디옥산 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.35g. MS(ES+): m/e = 355(M+).
(iv)7-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-아미드
7-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 0.050g(0.14mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.065g(0.56mmol), TOTU 0.046g(0.14mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.075g(0.14mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 47.4mg. MS(ES+): m/e = 528(M+).
실시예 186: {7-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-벤조[1,3]디옥솔-5-일}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
7-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 0.050g(0.14mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.065g(0.56mmol), TOTU 0.046g(0.14mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.025g(0.14mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 74.9mg. MS(ES+): m/e = 514(M+).
실시예 187:{4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-페닐}-[4-(1-옥시-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일]-메탄온
{4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온 10mg(0.01mmol)을 디클로로메탄 0.5ml에 용해시키고, 3-클로로퍼벤조산 3.5mg(0.01mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 정치시켜 둔다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 5.2mg. MS(ES+): m/e = 520(M+).
실시예 188: (4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-{3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-메탄온
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 0.050g(0.15mmol)을 DMF3ml에 용해시키고, N-NEM 0.067g(0.59mmol), TOTU 0.048g(0.15mmol) 및 1-사이클로헥실메틸-피페라진 0.027g(0.15mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 66.7mg. MS(ES+): m/e = 505(M+).
실시예 188과 유사하게 다음 실시예를 제조한다:
실시예 199: 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 4-클로로-3,5-디하이드록시-벤조산 메틸 에스테르
4-브로모-3,5-디하이드록시-벤조산 10g(42.9mmol)을 NMP 40ml에 현탁시키고, CuCl 6.37g(64.3mmol)로 처리한다. 반응물을 205℃에서 2시간 동안 가열한다. 이용액을 물 1L에 따라 붓는다. 이로써 생성된 침전물을 여과시킨다. 이로써 생성된 용액으로부터 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 포화 메탄올성 HCl 30ml에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 3.9g. MS(ES+): m/e = 203(M+H+).
(ii) 4-클로로-3-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-클로로-3,5-디하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 3.9g(19.3mmol)을 DMF 250ml에 용해시키고, 0℃에서 탄산칼륨 8.6g(62mmol) 및 요오도메탄 2.72g(19.2mmol)로 처리한다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 1.2g. MS(ES+): m/e = 217(M+H)+.
(iii) 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-클로로-3-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 500mg(2.31mmol)을무수 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 485mg(2.54mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 2.3g(6.92mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 1.2g(6.92mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/5)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 0.66g. LC-MS(ES+): m/e = 389(M)+.
(iv) 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤조산
4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 0.51g(1.31mmol)을 디옥산 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.46g. MS(ES+): m/e = 375(M+).
(v) 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤조산 0.050g(0.13mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.061g(0.53mmol), TOTU0.043g(0.13mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.071g(0.13mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 24.8mg. MS(ES+): m/e = 550(M+H+).
실시예 200: {4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-메톡시-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온
4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤조산 0.050g(0.13mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.061g(0.53mmol), TOTU 0.043g(0.13mmol) 및 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 0.024g(0.13mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 56.8mg. MS(ES+): m/e = 536(M+H+).
실시예 201: 4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드(SO100717)
(i) 4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
4-클로로-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 1.0g(5.36mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 40ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(4-메톡시-페닐)-에탄올 0.897g(5.9mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 5.35g(16.1mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 2.80g(16.1mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/5)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 1.27g. LC-MS(ES+): m/e = 321(M)+.
(ii) 4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-벤조산
4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 1.27g(3.96mmol)을 디옥산 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 1.10g. MS(ES+): m/e = 307(M+H+).
(iii) 4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-벤조산 0.050g(0.16mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.188g(1.63mmol), TOTU 0.054g(0.16mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.087g(0.16mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 40.1mg. MS(ES+): m/e = 480(M+).
실시예 202: 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
실시예 199와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 44.4mg. MS(ES+): m/e = 514(M+).
실시예 203: 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
4-클로로-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 1.0g(5.36mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 40ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(4-클로로-페닐)-에탄올 0.923g(5.9mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 5.35g(16.1mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 2.80g(16.1mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음,포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/5)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 1.6g. LC-MS(ES+): m/e = 325(M)+.
(ii) 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-벤조산
4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 1.6g(4.94mmol)을 디옥산 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 1.21g. MS(ES+): m/e = 311(M+).
(iii) 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-벤조산 0.050g(0.16mmol)을 DMF 3ml에 용해시키고, N-NEM 0.185g(1.61mmol), TOTU 0.054g(0.16mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리스-트리플루오로아세테이트 염 0.087g(0.16mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 44mg. MS(ES+): m/e = 484(M+).
실시예 203과 유사하게, 다음 실시예를 제조한다:
실시예 212: 3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-4-플루오로-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로-3-하이드록시-벤조산 5.16g(33mmol)을 포화 메탄올성 HCl 150ml에 현탁시키고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 5.5g. MS(ES+): m/e = 171(M+H+).
(ii) 3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 0.5g(2.94mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨다. 이 용액에 2-(4-클로로페닐)-에탄올0.506g(3.23mmol), 트리페닐포스핀 유도체화 폴리스티렌 2.93g(8.8mmol PPh3와 등가임) 및 DEAD 1.53g(8.8mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과 제거하고, 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/5)에 흡수시키고, 불용성 잔사를 여과시켜 제거한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/5)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 0.75g. LC-MS(ES+): m/e = 309(M+H)+.
(iii) 3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-4-플루오로-벤조산
3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 0.75g(2.43mmol)을 디옥산 25ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 1 내지 2를 제공하는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전된다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과시키고 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 0.64g. MS(ES+): m/e = 295(M+H+).
(iv) 3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-4-플루오로-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-4-플루오로-벤조산 0.053g(0.18mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, N-NEM 0.206g(1.8mmol), TOTU 0.059g(0.18mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 비스-트리플루오로아세테이트 염 0.075g(0.18mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 42mg. MS(ES+): m/e = 468(M+).
실시예 212와 유사하게, 다음 실시예를 제조한다:
실시예 222: 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
C-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여, 실시예 202와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 62mg. MS(ES+): m/e = 528(M+).
실시예 223: 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
C-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여, 실시예 203와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 106mg. MS(ES+): m/e = 498(M+).
실시예 224: 4-브로모-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
실시예 20와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 88mg. MS(ES+): m/e = 558(M+).
실시예 225: 4-브로모-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
C-(2'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여, 실시예 224와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 86mg. MS(ES+): m/e = 572(M+).
실시예 226:5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-이소프탈람산
5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈산 0.2g(0.56mmol)을 DMF 25ml에 용해시키고, N-NEM 0.649g(5.63mmol), TOTU 0.277g(0.84mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 0.215g(1.13mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 65mg. MS(ES+): m/e = 528(M+).
실시예 227: 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N,N'-비스-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-이소프탈아미드
5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈산 0.2g(0.56mmol)을 DMF 25ml에 용해시키고, N-NEM 0.649g(5.63mmol), TOTU 0.277g(0.84mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 0.215g(1.13mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 4mg. MS(ES+): m/e = 701(M+).
실시예 228: 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(1'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
C-(1'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여, 실시예 199와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 12mg. MS(ES+): m/e = 565(M+).
실시예 229: 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-N-(1'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
C-(1'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여, 실시예 202와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 8.7mg. MS(ES+): m/e = 530(M+).
실시예 230: 4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(1'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
C-(1'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여, 실시예 281와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 11mg. MS(ES+): m/e = 535(M+).
실시예 231: 4-클로로-3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-N-(1'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
C-(1'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여, 실시예 203와 유사하게 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 16mg. MS(ES+): m/e = 500(M+).
실시예 232: 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N,N-디에틸-N'-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-이소프탈아미드
(i) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N,N-디에틸-이소프탈람산
5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-이소프탈산 0.5g(1.41mmol)을 DMF 5ml에 용해시키고, N-NEM 0.648g(5.63mmol), TOTU 0.461g(1.41mmol) 및 디에틸아민 0.103g(1.41mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 화합물을 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 163mg. MS(ES+): m/e = 410(M+).
(ii) 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N,N-디에틸-N'-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-이소프탈아미드
5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N,N-디에틸-이소프탈람산 0.05g(0.12mmol)을 DMF 1ml에 용해시키고, N-NEM 0.140g(1.22mmol), TOTU 0.04g(0.12mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 0.051g(0.12mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 화합물을 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 20mg. MS(ES+): m/e = 583(M+).
실시예 233: 3-[(2,4-디클로로-벤질아미노)-메틸]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3-[(2,4-디클로로-벤질아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르
2,4-디클로로벤질아민 g(5.68mmol)을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 2.94g(22.7mmol) 및 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 1.43g(6.25mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/4)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수득량: 990mg. MS(ES+): m/e = 324(M)+.
(ii) 3-{[3급-부톡시카보닐-(2,4-디클로로-벤질)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
3-[(2,4-디클로로-벤질아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 0.98g(3.02mmol)을 디옥산 20ml에 용해시키고, 디-3급-부틸 피로카보네이트 0.659g(3.02mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다.
수득량: 1.35g. MS(ES+): m/e = 368(M-tBu)+.
(iii) 3-{[3급-부톡시카보닐-(2,4-디클로로-벤질)-아미노]-메틸}-벤조산
3-{[3급-부톡시카보닐-(2,4-디클로로-벤질)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르 0.85g(2.00mmol)을 디옥산 20ml에 용해시킨다. 이 용액에 물 5ml 및 2N 수성 NaOH를 가하여 pH 13을 수득한다. 반응 용액을 5시간 동안 교반시킨 다음, 물에 따라 붓는다. 이로써 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 가하여 pH 3을 수득한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다.
수득량: 0.77g. MS(ES+): m/e = 354(M-tBu+).
(iv) (2,4-디클로로-벤질)-{3-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카바모일]-벤질}-카밤산 3급-부틸 에스테르
3-{[3급-부톡시카보닐-(2,4-디클로로-벤질)-아미노]-메틸}-벤조산 0.15g(0.37mmol)을 DMF 2ml에 용해시키고, NEM 0.42g(3.7mmol), TOTU 0.12g(0.37mmol) 및 C-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 염 0.195g(0.37mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 화합물을 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 128mg. MS(ES+): m/e = 583(M+).
(v) 3-[(2,4-디클로로-벤질아미노)-메틸]-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(2,4-디클로로-벤질)-{3-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카바모일]-벤질}-카밤산 3급-부틸 에스테르 60mg(0.1mmol)을 디클로로메탄/TFA(1/1)에 용해시키고, 실온에서 45분 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴/물에 용해시킨다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 44mg. MS(ES+): m/e = 483(M+).
실시예 234: [4-(2-{2-클로로-5-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카바모일]-페녹시}-에틸)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르(S0103893)
(i) [4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
2-(4-아미노-페닐)-에탄올 5g(36.4mmol)을 디옥산 25ml에 용해시키고, 디-3급-부틸 피로카보네이트 7.95g(36.4mmol)로 처리한다. 이 용액을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다.
수득량: 8.5g. MS(ES+): m/e = 238(M+H)+.
(ii) [4-(2-{2-클로로-5-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카바모일]-페녹시}-에틸)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 203과 유사하게, 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 65mg. MS(ES+): m/e = 565(M)+.
실시예 235: [4-(2-{2-플루오로-5-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카바모일]-페녹시}-에틸)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 212과 유사하게, 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 62mg. MS(ES+): m/e = 548(M)+.
실시예 236: 3-[2-(4-아미노-페닐)-에톡시]-4-클로로-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
[4-(2-{2-클로로-5-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카바모일]-페녹시}-에틸)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르 62mg(0.1mmol)을 디클로로메탄/TFA(1/1)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴/물에 용해시킨다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 36mg. MS(ES+): m/e = 465(M+H+).
실시예 237: 3-[2-(4-아미노-페닐)-에톡시]-4-플루오로-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
[4-(2-{2-플루오로-5-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-카바모일]-페녹시}-에틸)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르 59mg(0.1mmol)을 디클로로메탄/TFA(1/1)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴/물에 용해시킨다. 동결건조 후, 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수득량: 44mg. MS(ES+): m/e = 449(M+H+).
실시예 238: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
(i) 3,5-디하이드록시-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르
3,5-디하이드록시-벤조산 4.8g(28.6mmol)을 포화 메탄올성 HCl 100ml에 현탁시키고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 감압 하에 건조시킨다.
수득량: 5.1g. MS(ES-): m/e = 181(M-).
(ii) 3-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르
3,5-디하이드록시-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 5.1g(28.2mmol)을 DMF 100ml에 용해시키고, 0℃에서 탄산칼륨 7.8g(56.4mmol) 및 메틸 요오다이드 4.0g(28.2mmol)로 처리한다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 용액을 물로 3회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 용매를 감압 하에 제거한다. 화합물을 수 중의 0-100% 아세토니트릴(+0.01% 트리플루오로아세트산)의 구배로 용출시키면서 조제적 RP-HPLC함으로써 정제한다.
수득량: 0.3g. MS(ES-): m/e = 194(M)-.
(iii) 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
실시예 199과 유사하게, 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 39mg. MS(ES+): m/e = 528(M)+.
실시예 244: 3-[2-(4-시아노-페닐)-에톡시]-4-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-벤즈아미드
실시예 139과 유사하게, 상기 화합물을 제조한다.
수득량: 12mg. MS(ES+): m/e = 471.
약리학적 시험
인자 Xa 또는 인자 VIIa, 또는 트롬빈, 플라스민 또는 트립신과 같은 기타 효소를 억제시키는 화학식 I의 화합물의 능력은 효소 활성을 50% 억제시키는 화학식 I의 화합물의 농도, 즉 억제 상수 Ki와 관련된 IC50값을 결정함으로써 평가할 수 있다. 정제된 효소가 색소원성 검정에 사용된다. 기질 가수분해 속도를 50% 감소시키는 억제제의 농도는, 상대적 가수분해 속도(억제되지 않은 대조군과 비교함) 대 화학식 I의 화합물의 농도의 log를 플롯팅한 후에 선형 회귀로써 결정한다. 억제 상수 Ki를 산정하기 위해, 다음 식을 사용하여 기질과의 경쟁에 대해 IC50값을 교정한다:
Ki = IC50/ {1 + (기질 농도/Km)}
[여기서, Km은 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 상수이다(참조: Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22(1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다)].
a) 인자 Xa 검정
인자 Xa 활성의 억제를 결정하기 위한 검정에서는, TBS-PEG 완충액[50mM 트리스-HCl, pH 7.8, 200mM NaCl, 0.05%(w/v) PEG-8000, 0.02%(w/v) NaN3]을 사용한다. IC50은, 코스타르(Costar) 절반-면적 미세역가판의 적당한 웰에서 TBS-PEG 중의 25㎕ 사람 인자 Xa(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana); TBS-PEG 중의 40㎕ 10%(v/v) DMSO(억제되지 않은 대조군) 또는 TBS-PEG 중의 10%(v/v) DMSO에서 희석된 시험하고자 하는 각종 농도의 화합물; 및 TBS-PEG 중의 기질 S-2765(N(α)-벤질옥시카보닐-D-Arg-Gly-L-Arg-p-니트로아닐리드; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio)를 합함으로써 결정한다.
본 검정은 화학식 I의 화합물 + 효소를 10분 동안 예비-항온 배양함으로써 수행한다. 이어서, 기질을 가함으로써 검정을 개시하여 최종 용적 100㎕를 수득한다. 색소원성 기질 가수분해의 초기 속도는, 시간에 따른 선형 부분 동안(기질을 가한 후, 통상적으로 1.5분) 25℃에서 바이오-텍 인스트루먼츠(Bio-tek Instruments) 역학 판 판독기(Ceres UV900HDi)를 사용하여 405nm에서의 흡광도 변화로써 측정한다. 효소 농도는 0.5nM이고, 기질 농도는 140μM이다.
b) 인자 VIIa 검정
인자 VIIa/조직 인자 활성에 대한 억제 활성은 본질적으로 선행 문헌[참조: J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37(1998) 1053-1059; 본원에 참조문헌으로써 삽입됨]에 기재된 바와 같은 색소원성 검정을 사용하여 결정한다. 역학 검정은 역학 판 판독기(Molecular Devices Spectramax 250)을 사용하여 절반-면적 미세역가 판(Costar Corp., Cambridge, Massachusetts)에서 25℃ 하에 수행한다. 독특한 검정은 10% DMSO/TBS-PEG 완충액(50mM 트리스, 15mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.05% PEG 8000, pH 8.15) 중에서 억제제 희석물 40㎕와 조합된 25㎕ 사람 인자 VIIa 및 TF(각각 5nM 및 10nM)로 구성된다. 15분 동안 예비-항온 배양한 후, 색소원성 기질 S-2288(D-Ile-Pro-Arg-p-니트로아닐리드, Pharmacia Hepar Inc., 500μM 최종 농도) 35㎕를 가함으로써 본 검정을 개시한다. 인자 Xa의 억제에 대한 결과(억제 상수 Ki(FXa)가 표 1a 및 1b에 제시되어 있다:

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 다형체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    R0-Q-X-Q'-W-U-V-G-M
    위의 화학식 I에서,
    R0은 (1) 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나, (2) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 14원 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    R2는 할로겐, -NO2, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -NH-C(O), -NH-C(O)-(C1-C8)-알킬, -NH-C(O)-(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2, -OH 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C1-C8)-알킬옥시[여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2, -OH 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    Q 및 Q'은 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)r-O-(CH2)s-[여기서, r 및 s는 서로 독립적으로 정수 0, 1, 2 또는 3이다], -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10-, -(C1-C6)-알킬렌[여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬렌[여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    X는 직접 결합, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(C1-C6)-알킬렌[여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬렌[여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
    Q 또는 Q'이 -(C1-C6)-알킬인 경우, X는 -O-, -S-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고; X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-은 O-O, O-S, S-O, S-S, SO2-SO2, SO-SO, SO-SO2, SO2-SO, SO2-S, S-SO2, SO-S, S-SO가 아니며; X가 산소원자 또는 황원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고; X가 S(O) 또는 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
    W는 (1) 5원 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (2) 5원 내지 14원 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 4원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹[여기서, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (4) 질소, 황 또는 산소 등의 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 4원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹[여기서, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
    W가 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, Q' 및 U는 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
    R1은 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NR4R5[여기서, R4및 R5는 아래에서 정의한 바와 같다], (5) -O-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C8)-알킬옥시[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C8)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) (C1-C8)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (14) -NH-C(O), (15) -NH-C(O)-(C1-C8)-알킬, (16) -NH-C(O)-(C1-C8)-알킬, (17) -C(O)-NR4R5[여기서, R4및 R5는 아래에서 정의한 바와 같다], (18) -COOH, (19) -C(O)-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (20) -C(O)-O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (21) -C(O)-NR11R12, (22) -C(NH)-NH2, (23) -NH-C(O)-NH2, (24) -S-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (25) -(C1-C8)-알킬티오[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (26) R11R12N-이거나,
    인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 디옥살란 환 또는 W에 축합된 방향족 환을 형성하는데, 이러한 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R11및 R12는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R11및 R12를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 환 탄소원자 중의 1개 또는 2개는 옥소에 의해 치환되어 -C(O)- 잔기를 형성할 수 있고,
    R13은 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2, -NH2또는 잔기 V-G-M[여기서, V, G 및 M은 아래에서 정의바와 같다]이고,
    R10은 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
    U 및 G는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-0-C(O)-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-이고,
    n 및 m은 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인데, 여기서 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-에 의해 형성되는 알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -SO2, -NR4R5또는 -(C1-C8)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R4및 R5는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
    R4및 R5는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 내지 7원 모노사이클릭헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R4및 R5를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    V는 (1) 직접 결합, (2) -(C1-C6)-알킬렌[이는 직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나, 할로겐, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C8)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (4) 6 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (5) 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    R14는 R1, 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -O-헤테로아릴, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -SO2-NR4R5, -SR4또는 -SO2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이며,
    M은 (1) 수소원자, (2) -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) 3 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (7) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, R14는 위에서 정의한 바와 같다], (8) -NH-CH(NA1)(NA2)[여기서, A1및 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 -(C1-C8)-알킬이거나, A1및 A2는, 이들이 각각 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 포화되거나 방향족이다] 또는 (9) -CH(NA1)(NA2)[여기서, A1및 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 -(C1-C8)-알킬이거나, A2는, 결합된 질소원자와 함께, 2개의 질소원자를 함유하는 포화 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 포화되거나 방향족이다]이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜, 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리미딜, 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 나프틸이고,
    R2가 위에서 정의한 바와 같으며, 여기서 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    Q 및 Q'이 위에서 정의한 바와 같으며, 여기서 알킬렌- 또는 사이클로알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -NH2또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    X가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    W가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 인돌, 벤조[1,3]디옥솔 또는 나프틸이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    W가 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, Q' 및 U는 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
    R1, R10, R11, R12및 R13이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    U 및 G가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-이고,
    n, m, R4및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    V 및 M이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜, 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리미딜 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 나프틸이고,
    R2가 할로겐, -CN, -NH2, -C(O)-NH2, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알킬옥시[여기서, 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    Q 및 Q'이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10-, -(C1-C4)-알킬렌[여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬렌[여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    X가 직접 결합, -(C1-C3)-알킬렌[여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬렌[여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
    Q 또는 Q'이 -(C1-C3)-알킬렌인 경우, X는 -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
    X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-이 O-O, SO2-SO2, 또는 SO-SO2가 아니고,
    X가 산소원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
    추가로 X가 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
    W가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 인돌, 벤조[1,3]디옥솔 또는 나프틸이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    W가 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, Q' 및 U는 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
    R1이 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NH2, (5) (C1-C6)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C6)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C6)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) 하이드록시카보닐-(C1-C6)-알킬우레이도[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) (C1-C6)-알킬옥시카보닐-(C1-C6)-알킬우레이도-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) (C1-C6)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (14) 비스[(C1-C6)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (15) -C(O)-NH2, (16) -C(O)-OH, (17) -C(O)-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (18) -C(O)-NH-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (19) -C(O)-NH-[(C1-C6)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (20) -C(NH)-NH2, (21) 우레이도, (22) -(C1-C6)-알킬티오[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (23) R11R12N-이거나,
    인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, W에 축합된 방향족 환을 형성하는데, 이러한 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R11및 R12를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 환 탄소원자 중의 1개 또는 2개는 옥소에 의해 치환되어 -C(O)- 잔기(들)를 형성할 수 있고,
    R13이 할로겐, -CN, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
    R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
    U 및 G가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-이고,
    n 및 m이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1, 2 또는 3인데, 여기서 알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -SO2, -NR4R5또는 -(C1-C8)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
    R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R4및 R5를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    V가 (1) 직접 결합, (2) -(C1-C4)-알킬렌[이는 직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나, 할로겐, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -SO2, -NR4R5, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C8)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (4)6 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (5) 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 헤테로아릴이고,
    R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH2또는 -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이며,
    M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C4-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (7) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, R14는 위에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
    R2가 할로겐, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알킬옥시[여기서, 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    Q 및 Q'이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- 또는 -(C1-C4)-알킬렌이고,
    X가 직접 결합 또는 -(C1-C3)-알킬렌이며,
    Q 또는 Q'이 -(C1-C3)-알킬렌인 경우, X는 -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
    X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-은 O-O 또는 SO2-SO2가 아니고,
    X가 산소원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
    X가 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
    W가 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    Q' 및 U가 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
    R1이 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NH2, (5) (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) 하이드록시카보닐-(C1-C4)-알킬우레이도[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) (C1-C4)-알킬옥시카보닐-(C1-C4)-알킬우레이도-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (14) 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (15) -C(O)-NH2, (16) -C(O)-OH, (17) -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (18) -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (19) -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (20) -C(NH)-NH2, (21) 우레이도, (22) -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (23) R11R12N-이거나,
    인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, W에 축합된 방향족 환을 형성하는데, 이러한 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 또는 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R11및 R12를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
    R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
    U 및 G가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-이고,
    n 및 m이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1, 2 또는 3인데, 여기서 알킬렌 잔기는 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-NR4R5에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
    R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 포화 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 R4및 R5를 포함하는 질소원자 이외에도, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를함유할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    V가 (1) 직접 결합, (2) -(C1-C4)-알킬렌[이는 직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나, 할로겐, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C4)-알킬설포닐에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (4) 6 내지 14원 아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (5) 6 내지 14원 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH2또는 -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이며,
    M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (7) 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, R14는 위에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
    R2가 할로겐, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-알킬 또는 -(C1-C3)-알킬옥시[여기서, 알킬- 또는 알킬옥시 잔기는 치환되지 않거나, 아미노 잔기 또는 메톡시 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    Q 및 Q'이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- 또는 -(C1-C4)-알킬렌이고,
    X가 직접 결합 또는 -(C1-C3)-알킬렌이며,
    Q 또는 Q'이 -(C1-C3)-알킬렌인 경우, X는 -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
    X가 직접 결합인 경우, 단편 -Q-X-Q'-은 O-O 또는 SO2-SO2가 아니고,
    X가 산소원자인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
    X가 SO2인 경우, Q 및 Q'은 산소원자 또는 황원자가 아니고,
    W가 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 여기서 W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    Q' 및 U가 서로에 대해 오르토 위치로 존재하지 않고,
    R1이 (1) 할로겐, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -NH2, (5) (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (6) -OH, (7) -SO2-NH2, (8) (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (9) (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (10) (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (11) (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (12) 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (13) -C(O)-NH2, (14) -C(O)-OH, (15) -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (16) -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (17) -C(O)-N-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (18) -C(NH)-NH2, (19) 우레이도, (20) -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (21) R11R12N-이고,
    R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피롤리디논 및 케토피페라진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고,
    R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
    R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
    U가 -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-[여기서, n 및 m이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 정수 0, 1 또는 2이다]이고,
    R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬[여기서, 아릴은 W에 대해 정의한 바와 같고, 알킬 및 아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 W에 대해 정의한 바와 같고, 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 W에 대해 정의한 바와 같고, 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 헤테로아릴은 W에 대해 정의한 바와 같고, 알킬 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
    R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진,1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀 및 1,4-디아제핀 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 이러한 잔기는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    G가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-[여기서, n, m 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
    V가 (1) 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진, 퍼하이드로-1,4-티아진, 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹으로부터 선택된 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (2) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (3) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH2또는 -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4, R5및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이며,
    M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진, 퍼하이드로-1,4-티아진, 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹으로부터 선택된 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (6) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진,1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
    R2가 할로겐 또는 -CN이고,
    Q가 직접 결합이고,
    Q'이 -O-이고,
    X가 에틸렌이고,
    W가 페닐 또는 피리딜[여기서, W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
    Q' 및 U가 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-치환 관계로 존재하고, 2위치가 치환되지 않고,
    R1이 할로겐, -NO2, -CN, -NH2, (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -OH, -SO2-NH2, (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH2, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(NH)-NH2, 우레이도, -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 R11R12N-이고,
    R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피롤리디논 및 케토피페라진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고,
    R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
    R10이 수소원자 또는 -메틸이고,
    U가 -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이다]이고,
    R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-페닐-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 및 페닐은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀 및 1,4-디아제핀 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 -(C6-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 위에서 정의한 바와 같고, 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
    R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 아지리딘, 옥시란, 아제티딘,피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀 및 1,4-디아제핀 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 이러한 잔기는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    G가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-[여기서, n, m 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
    V가 (1) 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진, 퍼하이드로-1,4-티아진, 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹으로부터 선택된 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (2) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (3) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4또는 R5는 위에서 정의한 바와 같다]이며,
    M이 (1) 수소원자, (2) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (3) -C(O)-NR4R5, (4) 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진, 퍼하이드로-1,4-티아진, 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹으로부터 선택된 5 내지 7원 사이클릭 그룹[여기서, 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (5) -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 및 안트라세닐 그룹으로부터 선택되고, 이는 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 (6) -(C6-C14)-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 아미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸,1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 크로만, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 피리딜, 피리도피리딘, 피리도이미다졸, 피리도피리미딘 및 푸린 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R0이 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, R2에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜이고,
    R2가 염소이고,
    Q가 직접 결합이고,
    Q'이 -O-이고,
    X가 에틸렌이고,
    W가 페닐 또는 피리딜[여기서, W는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이며,
    Q' 및 U가 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-치환 관계로 존재하고, 2위치가 치환되지 않고,
    R1이 할로겐, -NO2, -CN, -NH2, (C1-C4)-알킬아미노-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -OH, -SO2-NH2, (C1-C4)-알킬옥시-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, (C1-C4)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], (C1-C4)-알킬설포닐-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 비스[(C1-C4)-알킬]아미노[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH2, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NH-[(C1-C4)-알킬]2[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(NH)-NH2, 우레이도, -(C1-C4)-알킬티오[여기서, 알킬티오는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 R11R12N-이고,
    R11및 R12가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 피리딘, 페닐, 피라진, 피리미딘, 피란, 트리아졸, 테트라하이드로피리딘, 피롤리딘, 테트라졸, 이미다졸, 이미다졸린, 푸로피리딘, 사이클릭 구아니디늄, 피롤로피리딘 및 옥사디아졸 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고,
    R13이 할로겐, -CN, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬옥시, -CF3, -C(O)-NH2또는 -NH2이고,
    R10이 수소원자 또는 메틸이고,
    U가 -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이다]이고,
    R4및 R5가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자, -(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-페닐-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 및 페닐은 서로 독립적으로 치환되지 않거나, R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -(C6-C14)-페닐-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] 또는 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피란, 트리아졸, 테트라하이드로피리딘, 피롤리딘, 테트라졸, 이미다졸, 이미다졸린, 푸로피리딘, 사이클릭 구아니디늄, 피롤로피리딘 및 옥사디아졸 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이거나,
    R4및 R5가, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀 및 1,4-디아제핀 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 이러한 잔기는 치환되지 않거나, R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    G가 직접 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-[여기서, n, m 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다]이고,
    V가 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 페닐, 피페라진[여기서, 상기 그룹은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    R14가 할로겐, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕실, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2[여기서, R4또는 R5는 위에서 정의한 바와 같다]이며,
    M이 수소원자, -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], -C(O)-NR4R5, 또는 피리딘, 페닐, 피라진, 피리미딘, 피란, 트리아졸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피리딘, 피롤리딘, 테트라졸, 이미다졸, 이미다졸린, 푸로피리딘, 사이클릭 구아니디늄, 피롤로피리딘 또는 옥사디아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 다형체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    A는 탄소원자 또는 질소원자이고, 이러한 탄소원자는 치환되지 않거나, Cl, F 또는 Br에 의해 치환될 수 있고,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로, 수소원자, F, Cl, -O-CH3, -CH3, -C(O)-N(CH2-CH3)2, -C(O)-NH2또는 -C(O)-NH-CH2-피페리딘-피리딘이다.
  9. (a) 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 연결시키거나,
    (b) 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물(여기서, W는 페닐이고 U는 -(CH2)0-C(O)NR10-(CH2)1-이다)을 제조하는 방법.
    화학식 XI
    화학식 XII
    H-NR10-V-G-M
    화학식 XIII
    R0-Q-X-Q'-W-C(O)-Y
    위의 화학식 XI, XII 및 XIII에서,
    R0, R10, Q, Q', X, W, Y, V, G 및 M는 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같거나, 화학식 XI의 관능 그룹, 화학식 XII의 관능 그룹 및 화학식 XIII의 관능 그룹은 각각 전구체 그룹이거나 보호 그룹에 의해 보호되고,
    R1', R1", R1"', R1""는 서로 독립적으로 수소, 화학식 I에서 정의한 바와 같은 R1, 전구체 그룹이거나 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고,
    Y는 폴리스티렌 수지에 결합될 수 있는 하이드록실 그룹 또는 친핵적으로 치환 가능한 이탈 그룹이다.
  10. 하나 이상의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제제.
  11. 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하거나 혈액 응고 또는 섬유소용해에 영향을 미치는 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 혈액 응고, 염증 반응, 섬유소용해, 심혈관계 질환, 혈전색전성 질환, 재발 협착증, 비정상적인 혈전 형성, 급성 심근 경색, 불안정한 협심증, 혈전용해성 치료법과 연관된 급성 혈관 폐색증, 혈전색전증, 복부, 무릎 및 엉덩이 수술 후 하부 사지의 정맥에서 발생되는 병리학적 혈전 형성, 경피 트랜스루미날 관상 혈관형성술, 일시적인 허혈성 공격, 발작, 패혈성 쇼크 동안에 혈관계에서 발생되는 산재된 전신 혈관내 응고장애, 폐 혈전색전증의 위험, 특정의 바이러스성 감염 또는 암, 패혈성 쇼크 동안에 혈관계에서 발생되는 혈관내 응고장애, 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 혈관성 재발 협착증, 예를 들면, PTCA와 같은혈관형성술 후의 재발 협착증, 성인 호흡기 장애 증후군, 다중-기관 부전증, 발작 및 산재된 혈관내 응고 장애, 수술 후에 발생할 수 있는 심부 정맥 및 근위 정맥 혈전증과 같은 혈전증에 영향을 미치기 위한 용도.
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