HRP20030505A2 - OXYBENZAMIDES DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS - Google Patents

OXYBENZAMIDES DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS Download PDF

Info

Publication number
HRP20030505A2
HRP20030505A2 HR20030505A HRP20030505A HRP20030505A2 HR P20030505 A2 HRP20030505 A2 HR P20030505A2 HR 20030505 A HR20030505 A HR 20030505A HR P20030505 A HRP20030505 A HR P20030505A HR P20030505 A2 HRP20030505 A2 HR P20030505A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
mono
unsubstituted
tri
independently
Prior art date
Application number
HR20030505A
Other languages
English (en)
Inventor
Nazare Mare
William Will David
Peyman Anuschirwan
Matter Hans
Zoller Gerhard
Gerlach Uwe
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of HRP20030505A2 publication Critical patent/HRP20030505A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Predloženi izum odnosi se na spojeve formule I,
R0-Q-X-Q'-W-U-V-G-M (I)
u kojoj R0, Q, X, Q', W, U, V, G i M imaju dolje navedena značenja. Spojevi formule I su dragocjeni farmakološki aktivni spojevi. Oni pokazuju jaki antitrombozni učinak i prikladni su, na primjer, za terapiju i profilaksu kardiovaskularnih poremećaja kao što su tromboembolijske bolesti ili restenoze. Oni su reverzibilni inhibitori enzima zgrušavanja krvi faktora Xa (FXa) i/ili faktora VIIa (FVIIa), i mogu se općenito aplicirati u uvjetima u kojima je prisutno nepoželjno djelovanje faktora Xa i/ili faktora VIIa ili za čije liječenje ili prevenciju je predviđena inhibicija faktora Xa i/ili faktora VIIa. Izum se, osim toga, odnosni na postupke za pripravu spojeva formule I, na njihovu upotrebu, posebno kao aktivnih sastojaka u lijekovima, i na farmaceutske pripravke koji ih sadrže.
Normalna hemostaza je posljedica kompleksne ravnoteže između procesa inicijacije ugruška, stvaranja ugruška i njegovog otapanja. Složene interakcije između krvnih stanica, specifičnih plazma proteina i vaskularne površine održavaju tecivost krvi sve dok ne dođe do ozljede i gubitka krvi (EP-A-987274). Mnoga značajna bolesna stanja su povezana s nenormalnom hemostazom. Na primjer, lokalna tvorba tromba zbog pucanja aterosklerotičnog plaka je glavni uzrok akutnog miokardijalnog infarkta i nestabilne angine. Liječenje okluzivnog koronarnog tromba trombolitičnom terapijom ili perkutanom angioplastijom može biti popraćeno s akutnim trombolitičkim ponovnim zatvaranjem pogođene krvne žile.
Zbog toga postoji stalna potreba za sigurnim i učinkovitim terapeutskim antikoagulantima za ograničenje ili sprečavanje stvaranja tromba. Najpoželjnije bi bilo proizvesti sredstva koja inhibiraju koagulaciju bez izravne inhibicije trombina, već inhibicijom drugih stupnjeva u kaskadi koagulacije, kao što je djelovanje faktora Xa i/ili faktora VIIa. Sada se vjeruje da inhibitori faktora Xa nose manju opasnost krvarenja od inhibitora trombina (A.E.P. Adang & J.B.M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).
Inhibitori zgrušavanja krvi niske molekulske mase koji su specifični za faktor Xa i koji su učinkoviti, ali ne uzrokuju neželjene sporedne efekte, bili su opisani, na primjer, u WO-A-95/29189. Međutim, osim što su oni inhibitori zgrušavanja krvi koji su specifični za faktor Xa, poželjno je da takovi inhibitori imaju također i druga korisna svojstva, na primjer postojanost u plazmi i jetri i selektivnost prema drugim serin proteazama čija inhibicija nije predviđena, kao što je trombin. Stoga postoji stalna potreba za drugim inhibitorima zgrušavanja krvi niske molekulske mase koji su specifični za faktor Xa i koji su učinkoviti i također imaju gornje prednosti.
Specifična inhibicija katalitičkog kompleksa faktor Vlla/tkivni faktor upotrebom monoklonskih antitijela (WO-A-92/06711) ili proteina kao što je faktor VIIa inaktiviran s klormetil ketonom (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) je izvanredno učinkovito sredstvo za suzbijanje stvaranja trombova uzrokovanih akutnom arterijskom ozljedom ili tromboznim komplikacijama povezanim s bakterijskom septicemijom. Postoji također i eksperimentalni dokaz koji navodi na zaključak da inhibicija djelovanja kompleksa faktor Vlla/tkivni faktor inhibira restenozu nakon angioplastije balona. Proučavanja krvarenja koja su provedena na majmunima ukazuju na to da inhibicija kompleksa faktor Vlla/tkivni faktor ima najveći raspon sigurnosti što se tiče terapeutske učinkovitosti i opasnosti od krvarenja bilo kojeg antikoagulanta s kojim je provedeno ispitivanje pristupa inhibiciji trombocita i faktora Xa, uključiv trombin. Određeni inhibitori faktora VIIa su već bili opisani. EP-A-987274 opisuje, na primjer, spojeve koji sadrže tripeptidnu skupinu koja inhibira faktor VIIa. Međutim, profil svojstava tih spojeva još uvijek nije idealan, pa stoga i dalje postoji potreba za daljnjim inhibitorima zgrušavanja krvi niske molekulske mase koji su specifični za faktor VIIa.
Predloženi izum zadovoljava gornje potrebe time što on osigurava nove spojeve formule I koji pokazuju inhibitorsko djelovanje prema faktoru Xa i/ili faktoru VIIa i koji su povoljna sredstva za inhibiciju neželjenog zgrušavanja krvi i stvaranja tromba.
I) Tako se predloženi izum odnosi na spojevi formule I,
R0-Q-X-Q'-W-U-V-G-M (I)
u kojoj
R0 je
R0 je
1. monociklički ili biciklički 5- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R2, ili
2. monociklički ili biciklički 5- do 14-člani hetero-aril, koji sadrži nula, jedan, dva, tri ili četiri hetero-atoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran, međusobno neovisno, s R2,
R2 je halogen, -NO2, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2,
-NH-C(O)-, -NH-C(O)-(C1-C8)-alkil, -NH-C(O)-(C1-C8)-alkil,
-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil u svakom slučaju nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s halogenim, NH2, -OH ili s metoksi ostatkom, ili -(C1-C8)-alkiloksi, pri čemu alkiloksi nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s halogenim, NH2, -OH ili s metoksi ostatkom,
Q i Q' su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu, -(CH2)r-O-CH2)s-, gdje r i s su međusobno neovisno cijeli brojevi 1, 2 ili 3,
-C(O)-; -O-, -NR10-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10-, -(C1-C6)-alkilen, pri čemu alkilen nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s halogenim NH2 ili
-OH; ili -(C3-C6)-cikloalkilen, pri čemu cikloalkilen nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim, -NH2 ili -OH;
X je izravna veza, 3- do 7-člani heteroaril, -(C1-C6)-alkilen, pri čemu alkilen nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim, -NH2 ili -OH; ili -(C3-C6)-cikloalkilen, pri čemu cikloalkilen nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s halogenim, -NH2 ili -OH;
pod uvjetom da ako Q ili Q' predstavlja -(C1-C6)-alkilen, tada X predstavlja -O-, -S-, -NR10-, -C(O)-,
-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- ili -SO2-NR10-;
pod uvjetom da ako X predstavlja izravnu vezu, fragment -Q-X-Q'- nije O-O, O-S, S-O, S-S, SO2-SO2, SO-SO, SO-SO2, SO2-SO, SO2-S, S-SO2, SO-S, S-SO;
pod uvjetom da ako X predstavlja kisikov atom ili sumporni atom, tada Q i Q' nisu kisikov atom ili sumporni atom; i
pod daljnjim uvjetom da ako X predstavlja S (O) ili SO2, tada Q i Q' nisu kisikov atom ili sumporni atom; W je
1. 5- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R1,
2. 5- do 14-člani heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R1,
3. 4- do 15-člana mono- ili policiklička skupina, pri čemu ta mono- ili policiklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana, međusobno neovisno, s R1, ili
4. 4- do 15-člana mono- ili policiklički skupina, koja sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, kao što su dušik, sumpor ili kisik, pri čemu ta mono- ili policiklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana, međusobno neovisno, s R1,
pod uvjetom da ako W predstavlja šesteročlanu arilnu ili heteroarilnu skupinu, tada Q' i U nisu međusobno u orto položaju;
R1 je
1. halogen,
2. -NO2,
3. -CN,
4. -NR4R5, gdje su R4 i R5 definirani kao dolje,
5. -O-(C1-C8)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R13,
6. -OH,
7. -SO2-NH2,
8. (C1-C8)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R13,
9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R13,
10. (C1-C8)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R13,
11. hidroksikarbonil-(C1-C8)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R13,
12. (C1-C8)-alkiloksikarbonil-(C1-C8)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s R13,
13. (C1-C8)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
14. -NH-C(O),
15. -NH-C(O)-(C1-C8)-alkil,
16. -NH-C(O)-(C1-C8)-alkil,
17. -C(O)-NR4R5, gdje su R4 i R5 definirani kao dolje,
18. -COOH;
19. -C(O)-(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
20. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
21. -C(O)-NR11R12,
22. -C(NH)-NH2,
23. -NH-C(O)-NH2,
24. -S-(C1-C8)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili
25. -(C1-C8)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili
26. R11R12N- ili
dva ostatka R povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore dioksolanski prsten ili aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva ostatka R nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani raonociklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R12 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika, i u kojem jedan ili dva ugljikova atoma prstena mogu biti supstituirani s okso tako da tvore ostatak (ostatake) -C(O)-,
R13 je halogen, -NO2, -CN, -OH, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkiloksi, -CF3, -C(O)-NH2, -NH2 ili ostatak V-G-M, u kojem su V, G i M definirani kao dolje,
R10 je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil,
U i G su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu,
-(CH2)m, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2) -S-(CH2)n-,
-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2) n-,
-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2) n- ili
-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-,
n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele bojeve nulu, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, pri čemu alkilenski ostaci nastali od -(CH2)m- ili -(CH2)n- nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani, međusobno neovisno, sa - (C1-C4)-alkilom;
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -SO2,
-NR4R5 ili -(C1-C8)-alkilsulfonil,
R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-aril-, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran' međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-hetero-aril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili
R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5 - do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R4 i R5 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita hetero-atoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, V je
1. izravna veza,
2. -(C1-C6)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim, =O, -CN,
-OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2-NR4R5,
-C(O)-NR4R5 ili -(C1-C8)-alkilsulfonil,
3. 3- do 7-člana ciklička skupina, koji sadrži do 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili
5. heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
R14 je R1, halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -O-heteroaril, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2,
-SO2-NR4R5, -SR4 ili SO2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i
M je
1. vodikov atom,
2. -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
3. -C(O)-NR4R5,
4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
5. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
6. 3- do 7-člana ciklička skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili
7. 3- do 7-člana ciklička skupina, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklički skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, pri čemu je R14 definiran kao gore,
8. -NH-CH(NA1)(NA2), gdje su A1 i A2 međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom ili
-(C1-C8)-alkil, ili A1 i A2 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- ili 6-člani mono-ciklički heterociklički prsten koji je zasićen ili je aromatski, ili
9. -CH(NA1)(NA2), gdje su A1 i A2 međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom ili
-(C1-C8)-alkil, ili A zajedno s dušikovim atomom na koji je on povezan tvori zasićen 5- ili 6-člani monociklički heterociklički prsten koji sadrži 2 dušikova atoma i koji je zasićen ili je aromatski,
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihove fiziološki podnošljive soli.
II) Prednost se daje onim spojevima formule 1, u kojima
R0 je
fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2,
piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2,
pirimidil, pri čemu pirimidil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2, ili naftil, pri čemu naftil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2,
R2 je definiran kao gore, pri čemu alkilni ili alkil-oksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom,
Q i Q' su definirani kao gore, pri čemu alkilenski ili cikloalkilenski ostatak nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s -NH2 ili -OH;
X je definiran kao gore,
W je fenil, piridil, pirimidil, benzoksazol, benz-tiazol, indol, benzo[1,3]dioksol ili naftil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1,
pod uvjetom da ako W predstavlja šestero članu arilnu ili heteroarilnu skupinu, Q' i U nisu međusobno u orto položaju;
R1, R10, R11, R12 i R13 su definirani kao gore,
U i G su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu,
-(CH2)m, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2) m-NR10-C(O)-(CH2)n-,
-(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- ili -(CH2)m-CH (OH) -(CH2) n-,
pri čemu n, m, R i R su definirani kao gore,
V i M su definirani kao gore,
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihovim fiziološki podnošljivim solima.
III) Posebnu prednost daje se onim spojevima formule I u kojoj
R0 je
fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2,
piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2,
pirimidil, pri čemu pirimidil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2, ili
naftil, pri čemu naftil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2,
R2 je halogen, -CN, -NH2, -C(O)-NH2, -(C1-C4)-alkil, ili -(C1-C4)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom,
Q i Q' su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu, -C(O)-, -O-, -NR -,
-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10-,
-(C1-C4)-alkilen, pri čemu alkilen nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim; ili -(C3-C6)-cikloalkilen, pri čemu cikloalkilen nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim;
X je izravna veza, -(C1-C3)-alkilen, pri čemu alkilen nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim; ili -(C3-C6)-cikloalkilen, pri čemu cikloalkilen nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim;
pod uvjetom da ako Q ili Q' predstavlja -(C1-C3)-alkilen, tada X predstavlja -O-, -NR10-, -C(O)-,
-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- ili -SO2-NR10-;
pod uvjetom da ako X predstavlja izravnu vezu, fragment -Q -X- Q'- nije O-O, SO2-SO2 ili SO-SO2; i
pod uvjetom da ako X predstavlja atom kisika, tada Q i Q' ne predstavljaju atom kisika ili atom sumpora; i
pod daljnjim uvjetom da ako X predstavlja SO2, tada Q i Q' ne predstavljaju atom kisika ili atom sumpora;
W je fenil, piridil, pirimidil, benzoksazol, benz-tiazol, indol, benzo[1,3]dioksol ili naftil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1,
pod uvjetom da ako predstavlja W šesteročlanu arilnu ili heteroarilnu skupinu, Q' i U nisu međusobno u orto položaju;
R1 je
1. halogen,
2. -NO2,
3. -CN,
4. -NH2,
5. (C1-C6)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
6. -OH,
7. -SO2-NH2,
8. (C1-C6)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
10. (C1-C6)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
11. hidroksikarbonil-(C1-C6)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
12. (C1-C6)-alkiloksikarbonil-(C1-C6)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
13. (C1-C6)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
14. bis [ (C1-C6)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
15. -C(O)-NH2,
16. -C(O)-OH,
17. -C(O)-(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
18. -C(O)-NH-(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
19. -C(O)-NH-[(C1-C6)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
20. -C(NH)-NH2,
21. ureido,
22. -(C1-C6)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili
23. R11R12N-, ili
dva ostatka R povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koji su oni povezani tvore aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva R ostatka nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani mono-ciklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R12 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika, i u kojem jedan ili dva ugljikova atoma prstena mogu biti supstituirani s okso tako da tvore ostatak (ostatke) -C(O)-,
R13 je halogen, -CN, -(C1-C6)-alkil, -(C1-C6)-alkiloksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2,
R10 je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil,
U i G su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu, -(CH2)m, -(CH2)m-O-(CH2)n-,
-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n- ili -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-,
n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1, 2 ili 3, pri čemu alkilenski ostaci nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani međusobno neovisno s -(C1-C4)-alkilom;
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkilom, -C(O)-NR4R5, -SO2, -NR4R5 ili -(C1-C8)-alkilsulfonil,
R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14-aril-pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituiran s R13, ili
R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R4 i R5 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita hetero-atoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušik; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
V je
1. izravna veza,
2. -(C1-C4)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim, =O, -CN, -OH,
-NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2, -NR4R5,
-C(O)-NR4R5 ili -(C1-C8)-alkilsulfonil,
3. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži do 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili
5. heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH2 ili
-NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i
M je
1. vodikov atom,
2. -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
3. -C(O)-NR14,
4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
5. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
6. 5- do 7-člana ciklička skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili
7. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, pri čemu je R14 definiran kao gore, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihove fiziološki podnošljive soli.
IV) Daljnji spojevi formule I kojima se daje prednost su oni u kojima R0 je
fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2, ili
piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2,
R2 je halogen, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C4)-alkil, ili
-(C1-C4)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom, Q i Q' su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu, -C(O)-, -O-, -NR -, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- ili -(C1-C4)-alkilen,
X je izravna veza ili -(C1-C3)-alkilen,
pod uvjetom da ako Q ili Q' predstavlja -(C1-C3)-alkilen, tada X predstavlja -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- ili -SO2-NR10-;
pod uvjetom da ako X predstavlja izravnu vezu, fragment -Q-X-Q'- nije O-O ili SO2-SO2; i
pod uvjetom da ako X predstavlja kisikov atom, tada Q i Q' nisu kisikov atom ili sumporni atom; i
pod daljnjim uvjetom da ako X predstavlja SO2, tada Q i Q' nisu kisikov atom ili sumporni atom;
W je fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1,
pod uvjetom da Q' i U nisu međusobno u orto položaju;
R1 je
1. halogen,
2. -NO2,
3. -CN,
4. -NH2,
5. (C1-C4)-alkilamino-/ pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R ,
6. -OH,
7. -SO2-NH2,
8. (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
11. hidroksikarbonil-(C1-C4)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
12. (C1-C4)-alkiloksikarbonil-(C1-C4)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
13. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
14. bis [ (C1-C4)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
15. -C(O)-NH2,
16. -C(O)-OH,
17. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
18. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
19. -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
20. -C(NH)-NH2,
21. ureido,
22. -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkiltio nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili
23. R11R12N-, ili
dva ostatka R1 povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva R1 ostatka nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani monociklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R12 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika,
R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2,
R je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil,
U i G su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu, -(CH2)m-,
-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2) n-, -(CH2) m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- ili -(CH2) m-NR10-SO2-(CH2)n-,
n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1, 2 ili 3, pri čemu alkilenski ostaci nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani međusobno neovisno sa -(C1-C4)-alkilom;
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil ili -C(O)-NR4R5,
R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril- (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-aril-, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-hetero-aril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili
-(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili
R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R i R može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita hetero-atoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R3,
V je
1. izravna veza,
2. -(C1-C4)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim, =O, -CN, -OH, -NR4R57 -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5
ili –(C1-C4)-alkilsulfonil,
3. 5- do 7-člana ciklička skupina, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili
5. 6- do 14-člani heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil,
-(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN,
-C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil,
-C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil,
-C(O)-NH-[(C1-C8-alkil]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil,
-C(O)-NH2 ili -NR10-C(O)-NH-[ (C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i
M je
1. vodikov atom,
2. -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
3. -C(O)-NR4R5,
4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
5. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
6. 5- do 7-člana ciklička skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili
7. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteoratoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, pri čemu je R14 definiran kao gore,
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihove fiziološki podnošljive soli.
V) Daljnji spojevi formule I kojima se daje naročitu prednost su oni u kojima
R0 je
fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili
piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2,
R2 je halogen, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkil, ili
-(C1-C3)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom, Q i Q' su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu, -C(O)-, -O-, -NR10-,
-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- ili
-(C1-C4)-alkilen,
X je izravna veza ili -(C1-C3)-alkilen,
pod uvjetom da ako Q ili Q' predstavlja -(C1-C3)-alkilen, tada X predstavlja -O-, -NR10-, -C(O)-,
-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR-SO2- ili -SO2-NR10-;
pod uvjetom da ako X predstavlja izravnu vezu, fragment -Q-X-Q'- nije O-O ili SO2-SO2; i
pod uvjetom da ako X predstavlja atom kisika, tada Q i Q' nisu atom kisika ili atom sumpora; i
pod daljnjim uvjetom da ako X predstavlja SO2, tada Q i Q' nisu kisikov atom ili sumporni atom;
W je fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1,
pod uvjetom da Q' i U nisu međusobno u orto položaju;
R1 je
1. halogen,
2. -NO2,
3. -CN,
4. -NH2,
5. (C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
6. -OH,
7. -SO2-NH2,
8. (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R ,
9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
11. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
12. bis [(C1-C4)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
13. -C(O)-NH2,
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
17. -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
18. -C(NH)-NH2,
19. ureido,
20. -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkiltio nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili
21. R11R12N-, ili
dva R1 ostatka povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva R ostatka nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani monociklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R132može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika ili dušika,
R13 je halogen, -CN, -(C1-C4-alkil, -(C1-C4-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2,
R10 je vodikov atom ili -(C1-C4-alkil,
U je izravna veza, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, ili -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-,
n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavlju cijele brojeve nulu, 1, 2 ili 3,
pri čemu alkilenski ostacu nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani međusobno neovisno s -(C1-C )-alkilom,
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkilom ili -C(O)-NR4R5,
R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13-(C6-C14)-aril-, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-hetero-aril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili
R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R4 i R5 može sadržavati jedan ili dva jednaki ili različita hetero-atoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
G je izravna veza, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-,
-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)m-,
-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- ili
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-, pri čemu
n, m i R10 su definirani kao gore,
V je
1. izravna veza,
2. -(C1-C4)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s halogenim =O, -CN, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5 ili -(C1-C4)-alkilsulfonil,
3. 5- do 7-člana ciklička skupina/ koja sadrži do 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili
5. 6- do 14-člani heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil,
-C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5,
-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2,
-NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH2 ili -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, pri čemu
R4, R5 i R10 su definirani kao gore, i
M je
1. vodik atom,
2. -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
3. -C(O)-NR4R5,
4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
5. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
6. 5- do 7-člana ciklička skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili
7. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži do 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, pri čemu R14 je definiran kao gore,
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihovim fiziološki podnošljivim solima.
VI) Daljnji spojevi formule I kojima se daje naročitu prednost su oni u kojima
R0 je
fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili
piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2,
R2 je halogen, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkil ili
-(C1-C3)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom,
Q i Q' su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu, - C(O)-, -O-, -NR10-,
-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- ili -(C1-C4)-alkilen,
X je izravna veza ili -(C1-C3)-alkilen,
pod uvjetom da ako Q ili Q' predstavljaju -(C1-C3)-alkilen, tada X predstavlja -O-, -NR10-, -C(O)-,
-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -NR10-SO2- ili -SO2-NR10-;
pod uvjetom da ako X predstavlja izravnu vezu, fragment -Q-X-Q'- nije O-O ili SO2-SO2; i
pod uvjetom da ako X predstavlja kisikov atom, tada Q i Q' nisu kisikov atom ili sumporni atom; i
pod daljnjim uvjetom da ako X predstavlja SO2, tada Q i Q' nisu kisikov atom ili sumporni atom;
W je fenil ili piridil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1,
pod uvjetom da Q' i U nisu međusobno u orto položaju;
R1 je
1. halogen,
2. -NO2,
3. -CN,
4. -NH2,
5. (C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
6. -OH,
7. -SO2-NH2,
8. (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
11. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
12. bis t (C1-C4)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
13. -C(O)-NH2,
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
17. -C(O)-NH-[ (C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R ,
18. -C(NH)-NH2,
19. ureido,
20. -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkiltio nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili
21. R11R12N-, ili
dva R1 ostatka povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva R1 ostatka nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani mono-ciklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R12 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika ili dušika,
R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2,
R10 je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil,
U je izravna veza, -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- ili -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-,
n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1, 2 ili 3,
pri čemu alkilenski ostaci nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani međusobno neovisno s -(C1-C4)-alkilom;
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil ili -C(O)-NR4R5,
R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14) -aril-, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili
R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R4 i R5 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
G je izravna veza, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-,
-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- ili
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-, pri čemu
n, m i R su definirani kao gore,
V je
1. izravna veza,
2. -(C1-C4)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim =O, -CN,
-NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2-NR4R5,
-C(O)-NR4R5 ili -(C1-C4)-alkilsulfonil,
3. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili
5. 6- do 14-člani heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil,
-(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NR4R5,
-SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH2 ili
-NR10-C(O)-NH-[ (C1-C8)-alkil] 2, pri čemu
R4, R i R10 su definirani kao gore, i
M je
1. vodikov atom,
2. -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
3. -C(O)-NR4R5,
4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
5. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
6. 5- do 7-člani ciklički skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili
7. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži do 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, pri čemu
R14 je definiran kao gore,
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihove fiziološki podnošljive soli.
VII) Daljnji spojevi formule I kojima se daje naročitu prednost su oni u kojima
R0 je
-(C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili
-(C6-C14)-heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, pirido-piridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, i on nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili
R2 je halogen, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkil ili
-(C1-C3)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom,
Q je izravna veza,
Q' je -O-,
X je -(C1-C3)-alkilen,
W je -(C6-C14) -aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil, ili
-(C6-C14)-heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, pirido-piridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu W nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R1, ili
pod uvjetom da Q' i U su međusobnom položaju supstitucije 1,2 ili 1,3; i nadalje
pod uvjetom da ako su Q' i U u odnosu supstitucije 1,3, tada položaj 2 nije supstituiran,
R1 je
1. halogen,
2. -NO2,
3. -CN,
4. -NH2,
5. (C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
6. -OH,
7. -SO2-NH2,
8. (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
9. (C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil, i nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran
međusobno neovisno s R13,
10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
11. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
12. bis [ (C1-C4)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
13. -C(O)-NH2,
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
17. -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
18. -C(NH)-NH2,
19. ureido,
20. -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkiltio nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili
21. R11R12N-,
R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine piperidin, morfolin, piperazin, tiomorfolin, pirolidin, pirolidinon i ketopiperazin,
R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2,
R10 je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil,
U je -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, pri čemu
n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1 ili 2,
R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu aril je definiran kao W, a alkil i aril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituiran s R13, -(C6-C14)-aril-, pri čemu je aril definiran kao W i nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-hetero-aril, pri čemu heteroaril je definiran kao W i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran
međusobno neovisno s R13 ili -(C6-C14) -heteroaril- (C1-C4)-alkil-, pri čemu heteroaril je definiran kao W, a alkil i heteroaril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili
R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, pri čemu taj ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
G je izravna veza, -(CH2)m, -(CH2)m-O-(CH2)n-,
-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n,
-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n,
-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n,
-(CH2)m-SO2-(CH2)n ili -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n, pri čemu
n, m i R10 su definirani kao gore,
V je
1. 5- do 7-člana ciklička skupina odabrana iz niza koji čine pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidro-tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
2. -(C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili
3. -(C6-C14) -heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benžimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, pirido-piridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil,
-C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5,
-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2,
-NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH2 ili -NR-C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i
M je
1. vodikov atom,
2. -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
3. -C(O)-NR4R5,
4. 5- do 7-člana ciklička skupina odabrana iz niza koji čine pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidro-tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
5. -(C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
6. -(C6-C14) -heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, l,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, piridopiridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
u svim njihovim steroizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihove fiziološki podnošljive soli.
VIII) Još veću i posebnu prednost daje se onim spojevima formule I kojima
R0 je
fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili
piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2,
R2 je halogen ili -CN,
Q je izravna veza,
Q' je -O-,
X je etilen,
W je fenil ili piridil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1,
pod uvjetom da Q' i U su u međusobnom položaju supstitucije 1,2 ili 1,3, a položaj 2 nije supstituiran,
R1 je halogen, -NO2, -CN, -NH2, (C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R , -OH, -SO2-NH2, (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C6-C14) -aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil, i nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s R13, bis [(C1-C4)-alkil]-amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(O)-NH2, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
-C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(NH)-NH2, ureido, -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkiltio nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R , ili R11R12N-,
R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine piperidin, morfolin, piperazin, tiomorfolin, pirolidin, pirolidinon i ketopiperazin,
R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2,
R10 je vodikov atom ili metil,
U je -(CH2)nrC(O)-NR10-(CH2)n, pri čemu n je nula, 1 ili 2, m je nula ili 1,
R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14) -fenil-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i fenil međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-fenil-, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
-(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril je odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin i 1,4-diazepin, i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili -(C6-C14)-hetero-aril-(C1-C4)-alkil, pri čemu su alkil i heteroaril definirani kao gore i međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituiran s R13, ili
R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, l,4-diazepin, pri čemu taj ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
G je izravna veza, -(CH2)m, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n,
-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n,
-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2) n ili
-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n, pri čemu
n, m i R10 su definirani kao gore,
V je
1. 5- do 7-člana ciklička skupina odabrana iz niza koji čine pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidro-tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
2. (C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s R14, ili
3. -(C6-C14) -heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, pirido-piridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH- [ (C1-C8)-alkil] 2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i
M je
1. vodikov atom,
2. -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
3. -C(O)-NR4R5,
4. 5- do 7-člana ciklička skupina odabrana iz niza koji čine pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidro-tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
5. -(C6-C16)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
6. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, piridopiridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14,
u svim njihovim steroizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihove fiziološki podnošljive soli.
IX) Daljnji predmet izuma su spojevi formule I kojima
R0 je
fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili
piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono-, disupstituiran međusobno neovisno s R2,
R2 je klor,
Q je izravna veza,
Q' je -O-,
X je etilen,
W je fenil ili piridil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1,
pod uvjetom da Q' i U su međusobnom položaju supstitucije 1,2 ili 1,3, a položaj 2 nije supstituiran,
R1 je halogen, -NO2, -CN, -NH2, (C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -OH, -SO2-NH2, (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
bis [(C1-C4)-alkil]amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -
C(O)-NH2, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
-C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
-
C(O)-NH- [(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(NH)-NH2, ureido, -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkiltio nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R , ili RnR12N-,
R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine piridin, fenil, pirazin, pirimidin, piran, triazol, tetra-hidropiridin, tetrazol, imidazol, imidazolin furopiridin, ciklički gvanidin, pirolopiridin i oksadiazol,
R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2,
R10 je vodikov atom ili metil,
U je -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, pri čemu
n je nula, 1 ili 2,
m je nula ili 1,
R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-fenil-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i fenil međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-fenil-, pri čemu je fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R , heteroaril odabran iz skupine koju čine piridin, pirazin, pirimidin, piran, triazol, tetrahidropiridin, pirolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopiridin, ciklin, gvanidin, pirolopiridin i oksadiazol, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili
R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, pri čemu taj ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13,
G je izravna veza, -(CH2)m, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n,
-(CH2)m-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n,
-(CH2)ra-NR10-C(O)-(CH2)n, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n ili
-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n, pri čemu
n, m i R su definirani kao gore,
V je
tetrahidropiran, piperidin, fenil, piperazin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14,
R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil,
-C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5,
-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH- [(C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4 i R5 definirani kao gore, i
M je vodikov atom, -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, -C(O)-NR4R5, ili ostatak iz skupine koju čine piridin, fenil, pirazin, pirimidin, piran, triazol, cikloheksil, tetrahidropiridin, pirolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopiridin, ciklički gvanidin, pirolopiridin i oksadiazol,
u svim njihovim steroizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihove fiziološki podnošljive soli.
X) Daljnji predmet izuma su spojevi formule II
[image]
u kojoj
A je ugljikov atom ili dušikov atom, pri čemu ugljikov atom može biti nesupstituiran ili supstituiran sa Cl, F ili Br,
R1, R2 i R3 međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, -O-CH3-, -CH3, -C(O)-N(CH2-CH3)2, -C(O)-NH2 ili -C(O)-NH-CH2-piperidin-piridin,
u svim njihovim steroizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njihove fiziološki podnošljive soli.
Općenito, značenje bilo koje skupine, radikala, heteroatoma, broja itd., koje se može pojaviti više no jednom u spojevima formule I, je neovisno o značenju te skupine, radikala, heteroatoma, broja itd. u bilo kojoj drugoj okolnosti. Sve skupine, radikali, heteroatomi, brojevi itd. koji se mogu pojaviti više no jednom u spojevima formule I mogu biti jednaki ili različiti.
Kako se ovdje rabi, podrazumijeva se da pojam alkila znači u najširem smislu ugljikovodične ostatake koji mogu biti linarni, tj. mogu imati ravan lanac ili mogu biti razgranati i koji mogu biti aciklički ili ciklički ostataci ili uključuju bilo koju kombinaciju acikličkih i cikličkih podskupina. Nadalje, pojam alkila, kako se ovdje rabi, obuhvaća izričito zasićene skupine kao također i nezasićene skupine, pri čemu potonje skupine sadrže jednu ili više, na primjer jednu, dvije ili tri dvostruke veze i/ili trostruke veze, pod uvjetom da se dvostruke veze ne nalaze unutar cikličke alkilne skupine na način da time nastaje aromatski sistem. Sve ove definicije se također odnose i na alkilnu skupinu koja se pojavljuje kao supstituent na drugom ostatku, na primjer u alkiloksi ostatku, alkiloksi-karbonilnom ostatku ili na arilalkilnom ostatku. Primjeri alkilnih ostataka koji sadrže l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 ugljikovih atoma jesu metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil ili oktil, n-izomeri svih tih ostataka, izopropil, izobutil, 1-metilbutil, izopentil, neopentil, 2,2-dimetilbutil, 2-metilpenti1,3-metilpentil, izoheksil, sek-butil, terc-butil, terc-pentil, sek-butil, terc-butil ili terc-pentil.
Nezasićeni alkilni ostataci jesu, na primjer, alkenilni ostataci kao vinil, 1-propenil, 2-propenil (= alil), 2-buteni1,3-butenil, 2-metil-2-buteni1,3-metil-2-butenil, 5-heksenil ili 1,3-pentadienil, ili alkinilni ostataci kao etinil, 1-propinil, 2-propinil (= propargil) ili 2-butinil. Alkilni ostaci također mogu biti nezasićeni kad su supstituirani.
Primjeri cikličkih alkilnih ostataka jesu cikloalkilni ostataci koji sadrže 3, 4, 5 ili 6 ugljikovih atoma u prstenu kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili ciklo-heksil, koji također mogu biti supstituirani i/ili nezasićeni. Nezasićene cikličke alkilne skupine i nezasićene cikloalkilne skupine kao, na primjer, ciklo-pentenil ili cikloheksenil mogu biti povezane preko bilo kojeg ugljikovog atoma.
Naravno, ciklička alkilna skupina mora sadržavati najmanje tri ugljikova atoma, nezasićena alkilna skupina mora sadržavati najmanje dva ugljikova atoma. Tako, dakle, smatra se da skupina kao (C1-C8)-alkil uključuje, između ostalog, zasićen aciklički (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-ciklo-alkil, i nezasićen (C2-C8)-alkil kao (C2-C8)-alkenil ili (C2-C8)-alkinil. Slično tome, smatra se da skupina kao (C1-C4)-alkil uključuje, između ostalog, zasićen aciklički C1-C4)-alkil i nezasićen (C2-C4)-alkil kao (C2-C4)-alkenil ili (C2-C4)-alkinil.
Ako nije navedeno drugačije, smatra se da pojam alkila uključuje ponajprije acikličke zasićene ugljikovodične ostatke koji imaju od jednog do šest ugljikovih atoma i koji mogu biti linearni ili razgranati. Posebnu skupinu zasićenih acikličkih alkilnih ostataka čine (C1-C4)-alkilni ostaci kao metil, etil/ n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil.
Ako nije navedeno drugačije i bez obzira na bilo kakove specifične supstituente povezane na alkilne skupine koje su navedene u definiciji spojeva formule I, alkilne skupine mogu općenito biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više, na primjer s jednim, dva ili tri jednaka ili različita supstituenta. Bilo koja vrsta supstituenata prisutnih u supstituiranim alkilnim ostacima može biti prisutna u bilo kojem željenom položaju pod uvjetom da supstitucija ne dovodi do neželjene molekule. Primjeri supstituiranih alkilnih ostataka jesu alkilni ostaci u kojima je jedan ili je više, na primjer 1, 2 ili 3, vodikovih atoma zamijenjeno s halogenim atomima, posebno s fluorovim atomima.
Pojam mono- ili biciklička 5- do 14-člana karbo-ciklička arilna skupina odnosi se, na primjer, na fenil ili naftil.
Pojam mono- ili bicikličkog 5- do 14-članog hetero-arila koji sadrži jedan ili dva dušikova atoma kao hetero-atome prstena odnosi se na (C5-C14)-aril u kojem je jedan ili je više od 5 do 10 ugljikovih atoma prstena zamijenjeno s heteroatomima kao što su dušik, kisik ili sumpor. Primjeri su piridil, kao 2-piridi1,3-piridil ili 4-piridil; pirolil, kao 2-pirolil i 3-pirolil; furil, kao 2-furil i 3-furil; tienil, kao 2-tienil i 3-tienil; imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tetrazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, indolil, izoindolil, indazolil, ftalazinil, kinolil, izokinolil ili kinoksalinil ili fenilpiridil.
Pojam da R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom s kojim su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani monociklički heterociklički prsten odnosi se na pirol, piperidin, pirolidin, morfolin, piperazin, piridin, pirimidin, imidazol ili tiomorfolin.
Pojam arila odnosi se na monociklički ili policiklički ugljikovodični ostatak u kojem je najmanje jedan karbo-ciklički prsten prisutan tako da ima konjugiran sistem pi elektrona. U (C6-C14)-arilnom ostatku prisutno je od 6 do 14 ugljikovih atoma u prstenu. Primjeri (C6-C14)-arilnih ostataka su fenil, naftil, bifenilil, fluorenil ili antracenil. Ako nije navedeno drugačije i bez obzira na bilo koje specifične supstituente povezane na arilne skupine koje su navedene u definiciji spojeva formule I, arilni ostaci, na primjer fenil, naftil ili fluorenil, mogu biti općenito nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više, na primjer s jednim, dva ili tri jednaka ili različita supstituenta. Arilni ostaci mogu biti povezani preko bilo kojeg željenog položaja, u supstituiranim arilnim ostacima supstituenti se mogu nalaziti u bilo kojem položaju.
Ako nije navedeno drugačije i bez obzira na bilo koje specifične supstituente povezane na arilne skupine koje su navedene u definiciji spojeva formule I, supstituenti koji mogu biti prisutni u supstituiranim arilnim skupinama jesu, na primjer, (C1-C8)-alkil, posebno (C1-C4)-alkil, kao metil, etil ili terc-butil, hidroksi, (C1-C8)-alkiloksi, posebno (C1-C4)-alkiloksi, kao metoksi, etoksi ili terc-butoksi, metilendioksi, etilendioksi, F, Cl, Br, J, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, hidroksimetil, formil, acetil, amino, mono- ili di-(C1-C4)-alkilamino, ((C1-C4)-alkil)karbonilamino kao acetilamino, hidroksikarbonil, ((C1-C4)-alkiloksi)karbonil, karbamoil, benzil prema potrebi supstituiran u fenilnoj skupini, prema potrebi supstituirani fenil, prema potrebi supstituirani fenoksi ili benziloksi prema potrebi supstituiran u fenilnoj skupini. Supstituirana arilna skupina koja je prisutna u specifičnom položaju spoja formule I može neovisno o drugim arilnim skupinama biti supstituirana sa supstituentima odabranim iz bilo koje željene podskupine supstituenata koji su gore navedeni i/ili u specifičnoj definiciji te skupine. Na primjer, supstituirana arilna skupina može biti supstituirana s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata odabranih iz niza koji čine (C1-C4)-alkil, hidroksi, (C1-C4)-alkiloksi, F, Cl, Br, J, cijano, nitro, trifluormetil, amino, fenil, benzil, fenoksi i benziloksi. Općenito, u spojevima formule I ponajprije nisu prisutne više od dvije nitro skupine.
U monosupstituiranim fenilnim ostacima supstituent se može nalaziti u položaju 2, položaju 3 ili u položaju 4, pri čemu se prednost daje položaju 3 i položaju 4. Ako fenilna skupina nosi dva supstituenta, oni se mogu nalaziti u položaju 2,3, položaju 2,4, položaju 2,5, položaju 2,6, položaju 3,4 ili u položaju 3,5. U fenilnim ostacima koji nose tri supstituenta, supstituenti se mogu nalaziti u 2,3,4-položaju, 2,3,5-položaju, 2,3,6-položaju, 2,4,5-položaju, 2,4,6-položaju ili u 3,4,5-položaju. Naftilni ostaci mogu biti 1-naftil i 2-naftil. U supstituiranim naftilnim ostacima supstituenti se mogu nalaziti u bilo kojem položaju, na primjer u monosupstituiranom 1-naftilnom ostatku u 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-položaju i u monosupstituiranom 2-naftilnom ostatku u l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili u 8-položaju. Bifenililni ostaci mogu biti 2-bifenili1,3-bifenilil i 4-bifenilil. Fluorenilni ostaci mogu biti l-, 2-, 3-, 4- ili 9-fluorenil. U monosupstituiranim fluor-enilnim ostacima povezanim preko položaja 9, supstituent je ponajprije prisutam u l-, 2-, 3- ili 4-položaju.
4-15 člana mono- ili policiklička skupina, koja može sadržavati nula, jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, kao što je dušik, sumpor ili kisik, obuhvaća skupine koje sadrže 4 do 15 atoma prstena u izvornom monocikličkom ili bicikličkom karbocikličkom ili heterocikličkom prstenastom sistemu. U monocikličkim skupinama karbociklički ili heterociklički prsten je ponajprije je 5-člani, 6-člani ili 7-člani prsten, posebno ponajprije 5-člani ili 6-člani prsten. U bicikličkim skupinama prisutna su ponajprije dva kondenzirana prstena od kojih jedan je 5-člani prsten ili 6-člani karbociklički ili heterociklički prsten, a drugi je 5-člani ili 6-člani heterociklički ili karbociklički prsten, tj. biciklički prsten ponajprije sadrži 8, 9 ili 10 atoma prstena, posebno ponajprije 9 ili 10 atoma prstena. On obuhvaća zasićene karbocikličke ili heterocikličke prstenaste sisteme koji ne sadrže nijednu dvostruku vezu unutar prstenova, kao također i mono-nezasićene i poli-nezasićene karbocikličke ili heterocikličke prstenaste sisteme koji sadrže jednu ili više, na primjer jednu, dvije, tri, četiri ili pet dvostrukih veza unutar prstenova pod uvjetom da je dobiveni sistem postojan. Nezasićeni prstenovi mogu biti nearomatski ili aromatski, t j. dvostruke veze unutar prstenova u tim skupinama mogu biti raspoređene tako da se dobije sistem konjugiranih pi elektrona. Aromatski prstenovi u skupini mogu biti 5-člani ili 6-člani prstenovi, tj. aromatske skupine u skupini sadrže 5 do 10 atoma prstena. Aromatski prstenovi u toj skupini sadrže tako 5-člane i 6-člane monocikličke karbocikle ili heterocikle i bicikličke karbocikle ili heterocikle sastavljene od dva 5-člana prstena, jednog 5-članog prstena i jednog 6-članog prstena, ili dva 6-člana prstena. U bicikličkim aromatskim skupinama jedan ili obadva prstena mogu sadržavati heteroatome. Aromatske skupine mogu se također navesti s uobičajenim nazivom arila ili heteroarila na koje se odgovarajuće odnose sve gornje definicije i dolnja objašnjenja.
Primjeri karbocikličkih skupina su ciklopropil, ciklo-butil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil, dekahidronaftalin, tvistan (= triciklo[4.4.0.0]dekan), adamantan (= triciklo[3.3.l.1]dekan), noradamantan (= triciklo[3.3.1.0]nonan), triciklo[2.2.1.0]heptan, triciklo-[5.3.2.0]dodekan, triciklo[5.4.0.0]undekan ili triciklo-[5.5.1.0]tridekan.
U heterocikličkim skupinama prisutna su ponajprije l, 2, 3 ili 4 jednaka ili različina heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora. Posebno povoljno u tim skupinama prisutan je jedan ili su prisutna dva jednaka ili različita heteroatoma odabrana između dušika, kisika i sumpora. Heteroatomi prstena mogu biti prisutni u bilo kojem željenom broju i u bilo kojem međusobnom položaju pod uvjetom da se dobije heterociklički sistem koji je poznat u struci i koji je postojan i prikladan kao podkupina u ljekovitoj tvari. Primjeri izvornih struktura heterocikla od kojih se može derivirati 4-15 članu mono-ili policikličku skupinu jesu aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, l, 2, 4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, l, 2, 4-triazin, l,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, benzimidazol, benzoksazol, benzo-tiazol, kinolin, izokinolin, kroman, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, piridoimidazoli, pirido-piridini, piridopirimidini, purin, pteridin itd, kao također i prstenasti sistemi koji se dobiju iz navedenih heterocikla fuzijom (ili kondenzacijom) karbocikličkog prstena, na primjer benzo-fuzionirani, ciklopenta-fuzionirani, cikloheksa-fuzionirani ili ciklohepta-fuzionirani derivati tih heterocikla.
Činjenica da mnogi od ranije navedenih naziva heterocikla su kemijski nazivi nezasićenih ili aromatskih prstenastih sistema ne znači da se 4-15 člana mono- ili policiklička skupina može dobiti samo od dotičnog nezasićenog prstenastog sistema. Nazivi ovdje služe samo za opis prstenastog sistema što se tiče veličine prstena i broja heteroatoma i njihovog međusobnog položaja. Kako je gore objašnjeno, 4-15 člana mono- ili policiklička skupina može biti zasićena ili djelomično nezasićena ili aromatska, i ona se tako može dobiti ne samo od gore navedenih heterocikla, već također od svih njihovih djelomično ili potpuno hidrogeniranih analoga i također od njihovih više ili manje nezasićenih analoga, ako se to može primijeniti. Kao primjeri potpuno ili djelomično hidrogeniranih analoga ranije navedenih heterocikla od kojih se može derivirati tu skupinu, mogu se navesti slijedeći: pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dihidropiridin, tetra-hidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin (= morfolin), perhidro-1,4-tiazin (= tiomorfolin), perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, itd. 4-15 člana mono- ili policiklička skupina mpže biti povezana preko bilo kojeg ugljikovog atoma prstena, a u slučaju heterocikla s dušikom, ona može biti povezana preko bilo kojeg prikladnog dušikovog atoma prstena. Tako, na primjer, pirolilni ostatak može biti 1-pirolil, 2-pirolil ili 3-pirolil, pirolidinilni ostatak može biti pirolidin-1-il (= pirolidino), pirolidin-2-il ili pirolidin-3-il, piridinilni ostatak može biti piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, piperidinilni ostatak može biti piperidin-1-il (= piperidino), piperidin-2-il, piperidin-3-il ili piperidin-4-il. Furil može biti 2-furil ili 3-furil, tienil može biti 2-tienil ili 3-tienil, imidazolil može biti imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il, 1,3-oksazolil može biti 1,3-oksazol-2-il, 1,3-oksazol-4-il ili 1,3-oksazol-5-il, 1,3-tiazolil može biti 1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il ili 1,3-tiazol-5-il, pirimidinil može biti pirimidin-2-il, pirimidin-4-il (= 6-pirimidinil) ili 5-pirimidinil, piperazinil može biti piperazin-1-il (= piperazin-4-il = piperazino) ili piperazin-2-il. Indolil može biti indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il. Slično tome, benz-imidazolilni, benzoksazolilni i benzotiazolni ostaci mogu biti povezani preko položaj 2 i preko bilo kojeg položaja 4,5,6, i 7. Kinolinil može biti kinolin-2-il, kinolin-3-il, kinolin-4-il, kinolin-5-il, kinolin-6-il, kinolin-7-il ili kinolin-8-il, izokinolinil može biti izokinol-1-il, izokinolin-3-il, izokinolin-4-il, izokinolin-5-il, izokinolin-6-il, izokinolin-7-il ili izokinolin-8-il. Osim što mogu biti povezani preko bilo kojeg položaja navedenog za kinolinil i izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil i 1,2,3,4-tetrahidroisokinolinil mogu također biti povezani i preko dušikovih atoma u položaju l i u položaju 2.
Ako nije navedeno drugačije, i bez obzira na bilo koje specifične supstituente povezane na 4-15 članu mono- ili policikličku skupinu ili bilo koje druge heterocikličke skupine koje su navedene u definiciji spojeva formule I, 4-15 člana mono- ili policiklička skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana na ugljikovim atomima prstena s jednim ili više, na primjer s jednim, dva, tri, četiri ili pet, jednakih ili različitih supstituenata kao što su (C1-C8)-alkil, posebno (C1-C4)-alkil, (C1-C8)-alkil-oksi, posebno (C1-C4)-alkiloksi, (C1-C4)-alkiltio, halogen, nitro, amino, ((C1-C4)-alkil) karbonilamino kao acetilamino, trifluormetil, trifluormetoksi, hidroksi, okso, hidroksi-(C1-C4)-alkil kao što je, na primjer, hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilen-dioksi, formil, acetil, cijano, aminosulfonil, metil-sulfonil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkil-oksikarbonil, prema potrebi supstituiran fenil, prema potrebi supstituirani fenoksi, benzil prema potrebi supstituiran u fenilnoj skupini, benziloksi prema potrebi supstituiran u fenilnoj skupini, itd. Supstituenti mogu biti prisutni u bilo kojem željenom položaju pod uvjetom da se tako dobije postojanu molekulu. Naravno, okso skupina ne može biti prisutna u aromatskom prstenu. Svaki prikladan dušikov atom prstena u 4-15 članoj mono- ili policikličkoj skupini može biti međusobno neovisno nesupstituiran, tj. on može nositi vodikov atom, ili on može biti supstituiran, tj. može nositi supstituent kao (C1-C8)-alkil, na primjer (C1-C4)-alkil kao što je metil ili etil, prema potrebi supstituirani fenil, fenil-(C1-C14)-alkil, na primjer benzil, prema potrebi supstituiran u fenilnoj skupini, hidroksi-(C2-C4)-alkil kao što je, na primjer 2-hidroksi-etil, acetil ili druga acilna skupina, metilsulfonil ili druga sulfonilna skupina, aminokarbonil, (C1-C4)-alkiloksi-karbonil, itd. Općenito, u spojevima formule I dušikovi atomi heterocikla mogu također biti prisutni kao N-oksidi ili kao kvaterne soli. Sumporni atomi prstena mogu biti oksidirani u sulfoksid ili u sulfon. Tako, na primjer tetrahidrotienilni ostatak može biti prisutan kao S,S-dioksotetrahidrotienilni ostatak ili kao tiomorfolinilni ostatak, kao tiomorfolin-4-il, i može biti prisutan kao 1-okso-tiomorfolin-4-il ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il.
Supstituirana 4-15 člana mono- ili policiklička skupina tako može biti prisutna u specifičnom položaju spojeva formule I i neovisno o drugim skupinama može biti supstituirana sa supstituentima odabranim iz bilo koje željene podskupine ranije navedenih supstituenata i/ili u definiciji te skupine.
Primjeri za 5 do 7-člani monociklički hetreociklički prsten, koji sadrži najmanje jedan dušikov atom i koji je prema potrebi supstituiran s okso, jesu piperidin, morfolin, piperazin, tiomorfolin, pirolidine, pirolidinon, ketopiperazin.
3-7 člana monociklička skupina, koja može sadržavati nula, jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, kao što je dušik, sumpor ili kisik, obuhvaća skupine koje sadrže 3 do 7 atoma prstena u izvornom monocikličkom karbocikličkom ili heterocikličkom prstenastom sistemu. Karbociklički ili heterociklički prsten je ponajprije je 5-člani ili 6-člani prsten. On obuhvaća zasićene karbocikličke ili hetero-cikličke prstenaste sisteme koji ne sadrže nijednu dvostruku vezu unutar prstenova, kao također i mono-nezasićene i poli-nezasićene karbocikličke ili hetero-cikličke prstenaste sisteme koje sadrže jednu ili više, na primjer jednu, dvije ili tri dvostruke veze unutar prstena, pod uvjetom da je dobiveni sistem postojan.
Nezasićeni prstenovi mogu biti nearomatski ili aromatski, tj. dvostruke veze unutar prstenova u toj skupini mogu biti raspoređene tako da se dobije sistem konjugiranih p.i elektrona. Aromatskic prstenovi u tim skupinama obuhvaćaju tako 5-člane i 6-člane monocikličke karbocikle ili heterocikle. Aromatske skupine se također mogu navesti pod uobičajenim nazivima arila ili heteroarila na koje se odgovarajuće primjenjuju sve gornje i dolnje definicije i objašnjenja.
Primjeri karbocikličkih skupina su ciklopropil, ciklo-butil, ciklopentil/ cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
U heterocikličkim skupinama prisutno ponajprije l, 2, 3 ili 4 jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora. Posebno povoljno, u tim skupina su prisutni jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma odabrana između dušika, kisika i sumpora. Heteroatomi prstena mogu biti prisutni u bilo kojem željenom broju i u bilo kojem međusobnom položaju pod uvjetom da se dobije heterociklički sistem koji je poznat u struci i koji je postojan i prikladan kao podskupina u ljekovitoj tvari. Primjeri izvornih struktura heterocikla od kojih se može derivirati 3-7 članu monocikličku skupinu jesu aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin itd.
Činjenica da mnogi od ranije navedenih naziva heterocikla su kemijski nazivi nezasićenih ili aromatskih prstenastih sistema ne znači da se 3-7 člana monociklička skupina može dobiti samo od dotičnog nezasićenog prstenastog sistema. Nazivi ovdje služe amo za opis prstenastog sistema što se tiče veličine prstena i broja heteroatoma i njihovog međusobnog položaja. Kako je gore objašnjeno, 3-7 člana monociklička skupina može biti zasićena ili djelomično nezasićena ili aromatska, i ona se tako može dobiti ne samo od gore navedenih heterocikla, već također od svih njihovih djelomično ili potpuno hidrogeniranih analoga i također od njihovih više ili manje nezasićenih analoga, ako se to može primijeniti. Kao primjeri potpuno ili djelomično hidrogeniranih analoga ranije navedenih heterocikla od kojih se može derivirati tu skupinu, mogu se navesti slijedeći: pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dihidropiridin, tetra-hidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin (= morfolin), perhidroazepin itd.
3-7 člana monociklička skupina može biti povezana preko bilo kojeg ugljikovog atoma prstena, a u slučaju heterocikla s dušikom, preko bilo kojeg prikladnog dušikovog atoma prstena. Tako, na primjer, pirolilni ostatak može biti 1-pirolil, 2-pirolil ili 3-pirolil, pirolidinilni ostatak može biti pirolidin-1-il (= pirolidino), pirolidin-2-il ili pirolidin-3-il, piridinilni ostatak može biti piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, piperidinil ostatak može biti piperidin-1-il (= piperidino), piperidin-2-il, piperidin-3-il ili piperidin-4-il. Furil može biti 2-furil ili 3-furil, tienil može biti 2-tienil ili 3-tienil, imidazolil može biti imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il, 1,3-oksazolil može biti 1,3-oksazol-2-il, 1,3-oksazol-4-il ili 1,3-oksazol-5-il, 1,3-tiazolil može biti 1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il ili 1,3-tiazol-5-il, pirimidinil može biti pirimidin-2-il, pirimidin-4-il (= 6-pirimidinil) ili 5-pirimidinil, piperazinil može biti piperazin-1-il (= piperazin-4-il = piperazino) ili piperazin-2-il.
Ako nije navedeno drugačije i bez obzira na bilo koje specifične supstituente povezane na 3-7 članu monocikličku skupina ili na bilo koje druge heterocikličke skupine koje su navedene u definiciji spojeva formule I, one mogu biti nesupstituirane ili supstituirane na ugljikovim atomima prstena s jednim, dva/ tri, četiri ili pet jednakih ili različitih supstituenata kao što je (C1-C8)-alkil, posebno (C1-C4)-alkil, (C1-C8)-alkiloksi, posebno (C1-C4)-alkiloksi, (C1-C4)-alkiltio, halogen, nitro, amino, ((C1-C4)-alkil) -karbonilamino kao acetilamino, trifluormetil, trifluor-metoksi, hidroksi, okso, hidroksi-(C1-C4)-alkil kao, na primjer, hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksi-etil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, aminosulfonil, metilsulfonil, hidroksikarbonil, amino-karbonil, (C1-C4)-alkiloksikarbonil, prema potrebi supstituirani fenil, prema potrebi supstituirani fenoksi, benzil prema potrebi supstituiran u fenilnoj skupini, benziloksi prema potrebi supstituiran u fenilnoj skupini, itd. Supstituenti mogu biti prisutni u bilo kojem željenom položaju pod uvjetom sa se dobije postojanu molekulu. Naravno, okso skupina ne može biti prisutna u aromatskom prstenu. Naravno svaki prikladan dušikov atom prstena u 3-7 članoj monocikličkoj skupini može međusobno naovisno biti nesupstituiran, tj . može nositi vodikov atom, ili on može biti supstituiran, tj. može nositi supstituent kao (C1-C8)-alkil, na primjer (C1-C4)-alkil kao što je metil ili etil, prema potrebi supstituirani fenil, fenil-(C1-C4)-alkil, na primjer benzil, prema potrebi supstituiran u fenilnoj skupini, hidroksi- (C2-C4)-alkil kao što je, na primjer 2-hidroksietil, acetil ili druga acilna skupina, metil-sulfonil ili druga sulfonilna skupina, aminokarbonil, (C1-C4)-alkiloksikarbonil, itd.
Općenito, u spojevima formule I dušikovi atomi hetero-cikla mogu također biti prisutni kao N-oksidi ili kao kvaterne soli. Sumporni atomi prstena mogu biti oksidirani u sulfoksid ili u sulfon. Tako, na primjer tetrahidro-tienilni ostatak može biti prisutan kao S,S-diokso-tetra-hidrotienilni ostatak ili kao tiomorfolinilni ostatak, kao tiomorfolin-4-il, i može biti prisutan kao 1-okso-tiomorfolin-4-il ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il. Supstituirana 3-7 člana monociklička skupina koja može biti prisutna u specifičnom položaju spojeva formule I može međusobno neovisno biti supstituirana sa supstituentima odabranim iz bilo koje željene podskupine supstituenata koji su gore navedeni i/ili su navedeni u definiciji te skupine.
Halogen je fluor, klor, brom ili jod, ponajprije fluor, klor ili brom, posebno povoljno klor ili brom.
Optički aktivni ugljikovi atomi koji su prisutni u spojevima formule I mogu međusobno neovisno imati R konfiguraciju ili S konfiguraciju. Spojevi formule I mogu biti prisutni u obliku čistih enantiomera ili čistih diastereomera ili u obliku smjese enantiomera i/ili diastereomera, na primjer u obliku racemata. Predloženi izum odnosi se na čiste enantiomere i na smjese enantiomera kao također i na čiste diastereomere i smjese diastereomera. Izum obuhvaća smjese dvaju ili više od dva stereoizomera formule I, i on obuhvaća sve omjere stereoizomera u smjesama. U slučaju da su spojevi formule I prisutni kao E izomeri ili kao Z izomeri (ili cis izomeri ili trans izomeri) izum se odnosi kako na čiste E izomere i čiste Z izomere, tako također i na E/Z smjese u svim omjerima. Izum također obuhvaća sve tautomerne oblike spojeva formule I.
Diastereomeri, koji uključuju i E/Z izomere, mogu se rastaviti na pojedinačne izomere, na primjer, kromatografijom. Racemati se mogu rastaviti na dva enantiomera uobičajenim metodama, na primjer kromatografijom na kiralnim fazama ili rastavljanjem, na primjer, kristalizacijom diastereomernih soli dobivenih s optički aktivnim kiselinama ili bazama. Stereokemijski jednaki spojevi formule I mogu se također dobiti upotrebom Stereokemijski istovrsnih polaznih materijala ili primjenom stereoselektivnih reakcija.
Izbor dogradnog bloka koji će se ugraditi u spoj formule I, a koji blok ima R konfiguraciju ili S konfiguraciju, ili u slučaju aminokiselinske skupine prisutne u dogradnom bloku koji se ugrađuje u spoj formule I, a koju se označava kao D-amino kiselinu ili L-amino kiselinu, može ovisiti, na primjer, o željenim karakteristikama spoja formule I. Na primjer, ugradnjom bloka D-amino kiseline može se povisiti stabilnost in vitro ili in vivo. Ugradnjom bloka D-amino kiseline može se također pojačati ili smanjiti željeno farmakološko djelovanje spoja. U nekim slučajevima to može biti poželjno da bi se dobio spoj koji je aktivan samo tijekom kratkog vremenskog perioda. U takovom slučaju, ugradnja bloka L-amino kiseline u spoj može omogućiti endogenoj peptidazi u pojedincu probavu spoja in vivo, čime se ograničava izloženost pojedinca aktivnom spoju. Sličan učinak može se također opaziti kad se u spojevima izuma zamijeni konfiguraciju drugog dogradnog bloka od S konfiguracije u R konfiguraciju ili obratno. Pri razmatranju medicinskih potreba, stručnjak može utvrditi željene karakteristike, na primjer povoljnu stereokemiju ciljnog spoja izuma.
Fiziološki podnošljive soli spojeva formule I su netoksične soli koje su fiziološki prihvatljive, posebno farmaceutski upotrebljive soli. Takove soli spojeva formule I koje sadrže kiselinske skupine, na primjer karboksi skupinu COOH, jesu na primjer soli alkalijskih metala ili soli zemno alkalijskih metala kao natrijeve soli, kalijeve soli, magnezijeve soli i kalcijeve soli, a također i soli s fiziološki podnošljivim kvarternim amonijevim ionima kao što su soli s tetrametilamonijem ili tetraetilamonijem, i kiselinske adicijske soli s amonijem i fiziološki podnošljivim organskim aminima, kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, trietilamin, etanol-amin ili tris-(2-hidroksietil)amin. Bazične skupine sadržane u spojevima formule 1, na primjer amino skupine ili gvanidino skupine, tvore kiselinske adicijske soli, na primjer s anorganskim kiselinama kao što su solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina ili fosforna kiselina, ili s organskim karboksilnim kiselinama i sulfonskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, octena kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, mliječna kiselina, jabučna kiselina, sukcinska kiselina, malonska kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Spojevi formule I koji istovremeno sadrže bazičnu skupinu i kiselinsku skupinu, na primjer gvanidino skupinu i karboksi skupinu, mogu također biti prisutni kao amfoterni (betaini) i oni su također uključeni u predloženi izum.
Soli spojeva formule I mogu se dobiti uobičajenim postupcima, koji su stručnjaku poznati, na primjer kombiniranjem spoja formule I s anorganskom ili organskom kiselinom ili bazom u otapalu ili disperzantu, ili iz drugih soli kationskom izmjenom ili anionskom izmjenom. Predloženi izum također uključuje sve soli spojeva formule I koje zbog niske fiziološke podnošljivosti nisu izravno prikladne za upotrebu u lijekovima, ali su prikladne, na primjer, kao intermedijati za provedbu daljnjih kemijskih modifikacija spojeva formule I ili kao polazni materijali za pripravu fiziološki podnošljivih soli. Predloženi izum uključuje, nadalje, sve solvate spojeva formule I, na primjer hidrate ili adukte s alkoholima.
Izum također obuhvaća derivate i modifikacije spojeva formule I, na primjer predlijekove, zaštićene oblike i druge fiziološki podnošljive derivate, kao također i aktivne metabolite spojeva formule I. Izum se posebno odnosi na predlijekove i zaštićene oblike spojeva formule I koji se mogu prevesti u spojeve formule I pod fiziološkim uvjetima. Prikladni predlijekovi za spojeve formule I, tj. kemijski modificirani derivati spojeva formule I koji imaju svojstva poboljšana na željeni način, na primjer što se tiče topivosti, biološke raspoloživosti ili trajanja djelovanja, su stručnjacima poznati. Više informacija u pojedinostima, a koje se odnose na predlijekove, može se naći u standardnoj literaturi kao što je, na primjer, Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985,, Fleisher et al., Advanced Drug Deliverγ Reviews 19 (1996) 115-130; ili H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, što je ovdje uvršteno kao literatura. Prikladni predlijekovi za spojeve formule I su naročito acilni predlijekovi i karbamatni predlijekovi skupina koje sadrže dušik i koje se mogu acilirati, kao što su amino skupine i gvanidino skupine, a također i esterski predlijekovi i amidni predlijekovi karboksilnih kiselinskih skupina koje mogu biti prisutne u spojevima formule I. U acilnim predlijekovima i karbamatnim predlijekovima jedan ili više, na primjer jedan ili dva vodikova atoma na dušikovim atomima u takovim skupinama su zamijenjeni s acilnom skupinom ili s karbamatom, ponajprije sa (C1-C6)-alkiloksi-karbonilnom skupinom. Prikladne acilne skupine i karbamatne skupine za acilne predlijekove i karbamatne predlijekove jesu, na primjer, skupine Rp1-CO- i Rp1O-CO-, u kojima Rp1 je vodik, (C1-C18)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-ciklo-alkil-(C1-C4)-alkil-, (C6-C14)-aril, Het-, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil- ili Het-(C1-C4)-alkil- i u kojima Rp2 ima značenje navedeno na Rpl s izuzetkom vodika.
X) Predloženi izum se također odnosi na postupke priprave s kojima se mogu dobiti spojevi formule I i koji obuhvaćaju provedbu jednog ili više stupnjeva sinteze koji su dolje opisani. Spojevi formule I mogu se općenito proizvesti primjenom postupaka koji su dolje opisani, zajedno s postupcima sinteze koji su poznati stručnjaku za organsku sintezu (vidi npr. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4, izdanje, John Wiley & Sons, 1992), ili njihovih varijacija što stručnjak može procijeniti, na primjer tijekom konvergentne sinteze, povezivanjem dvaju ili više fragmenata koji se mogu dobiti retrosintetički iz formule I, a sinteza tih fragmenata je poznata stručnjaku. Tijekom priprave spojeva formule I općenito može biti korisno ili nužno uvesti funkcionalne skupine koje mogu dovesti do neželjenih reakcija ili sporednih reakcija u dotičnom stupnju sinteze, u obliku predkurzorskih skupina koje se kasnije prevode u željene funkcionalne skupine, ili se funkcionalne skupine privremeno blokiraju strategijom zaštitnih skupina koja je prikladna za problem sinteze. Takove strategije su dobro poznate stručnjaku (vidi, na primjer, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991) ili Kocienski, Protective Groups, Thieme 1994). Kao primjeri predkurzorskih skupina mogu se spomenuti nitro skupine i ciJano skupine, pri čemu se potonje mogu prevesti redukcijom, na primjer katalitičkim hidrogeniranjem, u amino skupine i aminometilne skupine. Zaštitne skupine mogu također značiti i krutu fazu i odcjepljenje od krute faze zbog odstranjivanja zaštitne skupine. Primjena takovih tehnika je stručnjacima poznata (Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Svnthesis, New York: Wiley, 2000). Na primjer, fenolna hidroksi skupina može se povezati na tritil-polistirensku smolu, koja služi kao zaštitna skupina, i molekulu se odcijepi od te smole obradom s TFA u kasnijem stupnju sinteze.
Na primjer, za pripravu jednog od spojeva formule I, u kojoj W je fenil, i u kojoj U predstavlja skupinu -(CH2)0C(O)NR10(CH2)1-, dogradni blok formule XI
[image]
u kojoj su R , Q, Q' i X definirani kao gore za spojeve formule I, ali funkcionalne skupine formule XI mogu biti prema potrebi prisutne u obliku predkurzorskih skupina ili one mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama koje su stručnjaku poznate, npr. amino skupina može biti zaštićena s terc-butiloksikarbonilnom skupinom ili s benziloksi-karbonilnom skupinom. R1', R1'' , R1''' i R1'''' su definirani kao vodik ili kao R1 koji ima isto značenje kao u formuli I ali prema potrebi također može biti prisutan u obliku predkurzorske skupine ili može biti zaštićen sa zaštitnim skupinama koje su stručnjaku poznate, npr. hidroksi skupina može biti povezana na polistirensku smolu, i Y je izlazna skupina koje se može nukleofilno supstituirati ili hidroksilna skupina, koja također može biti povezana na polistirensku smolu, reagira s fragmentom formule XII
H-NR10-V-G-M (XII)
u kojoj su R , V, G i M definirani kao gore za spojeve formule I, ali funkcionalne skupine u formuli XII mogu prema potrebi biti također u obliku predkurzorskih skupina ili mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama.
Skupina COY u formuli XI je ponajprije skupina karboksilne kiseline COOH ili aktivirani derivat karboksilne kiseline. Y tako može biti, na primjer, hidroksil, halogen, posebno klor ili brom, alkoksi, posebno metoksi ili etoksi, ariloksi, na primjer fenoksi ili penta-fluorfenoksi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio ili ostatak heterocikla s dušikom povezan preko dušikovog atoma, posebno ostatak azola, kao na primjer, 1-imidazolil. Y osim toga može biti, na primjer, ((C1-C4)-alkil) -O-CO-O-ili tolilsulfoniloksi, a aktivirani kiselinski derivat može tako biti i miješani anhidrid.
Ako Y predstavlja hidroksil, tada se lako najprije aktivira karboksilnu kiselinu, na primjer nekim od raznih postupaka koji se koriste za peptidno povezivanje i koji su stručnjacima dobro poznati. Primjeri prikladnih sredstava za aktivaciju jesu O-((cijano(etoksikarbonil)-metilen)-amino)-l,l,3,3-tetrametiluronijev tetrafluorborat (TOTU); (König et al., Proc. 21. Europ. Peptide Symp. 1990 (izd. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, str. 143), O-(benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev heksafluorfosfat (HBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev heksafluorfosfat (HATU) (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397) ili karbodiimidi kao diciklo-heksilkarbodiimid ili diizopropilkarbodiimid. Aktivaciju funkcije karboksilne kiseline može se također korisno provesti, na primjer, prevođenjem skupine karboksilne kiseline u pentafluorfenil ester upotrebom dicikloheksil-karbodiimida i pentafluorfenola. Druga povoljna metoda je aktivacija skupine karboksilne kiseline kao karbonil-imidazolida s N,N-karbonildiimidazolom (CDI). Brojne prikladne metode za pripravu aktiviranih derivata karboksilnih kiselina su također opisane s pojedinostima o izvornoj literaturi u J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. izd., John Wiley & Sons, 1992. Aktivacija i zatim reakcija sa spojem formule III obično se provodi u prisutnosti inertnog otapala ili sredstva za razrađivanje, kao što su na primjer DCM, klorform, THF, dietil eter, n-heptan, n-heksan, n-pentan, cikloheksan, diizopropil eter, metil tBu eter, acetonitril, DMF, DMSO, dioksan, toluen, benzen, etil acetat ili mješavine tih otapala, prema potrebi s dodatkom baze kao što su, na primjer, kalijev terc-butoksid ili tributilamin ili trietilamin ili diizopropiletilamin.
Dobiveni proizvod je spoj formule I u kojoj funkcionalne skupine mogu također biti prisutne u obliku predkurzorskih skupina ili mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama. Ako su još uvijek prisutne zaštitne skupine ili predkurzorske skupine, one se kasnije mogu odstraniti poznatim metodama (vidi Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Sγnthesis, Wiley, 1991), ili se one mogu prevesti u željene krajnje skupine. Npr. ako je skupina karboksilne kiseline zaštićena kao tBu ester, a kao krajnji spoj se želi slobodnu karboksilnu kiselinu, zaštitnu skupinu se može odstraniti reakcijom s trifluoroctenom kiselinom ili se terc-butiloksikarbonilnu zaštitnu skupinu može odstraniti obradom s trifluoroctenom kiselinom. Po želji, s dobivenim spojevima mogu se zatim provesti daljnje reakcije standardnim postupcima, na primjer reakcije aciliranja ili reakcije esterifikacije, ili se spojevi mogu prevesti u fiziološki podnošljive soli ili u predlijekove standardnim postupcima koji su stručnjacima poznati.
Posebne skupine prisutne u spojevima formule XI moguse modificirati s raznim reakcijama i tako se dobiju željeni ostaci R1', R1", R1'" i R1"". Na primjer, nitro skupinu se može reducirati u amino skupinu s raznim redukcijskim sredstvima, kao što su sulfidi, ditioniti i kompleksni hidridi ili katalitičkim hidrogeniranjem. Redukciju nitro skupine može se također provesti u kasnijem stupnju sinteze spoja formula I, a do redukcije nitro skupine u amino skupinu može također doći istovremeno s reakcijom koju se provodi na drugoj funkcionalnoj skupini, na primjer, kad skupina kao što je cijano skupina reagira s vodikovim sulfidom ili kad se skupinu hidrogenira. Esterske skupine prisutne u benzenskoj jezgri mogu se hidrolizirati u odgovarajuće karboksilne kiseline, koje zatim, nakon aktivacije, mogu reagirati s aminima ili s alkoholima pod standardnim uvjetima. Eterske skupine koje su prisutne na benzenskoj jezgri, na primjer benziloksi skupine ili druge eterske skupine koje se mogu lako odcijepiti, mogu se odcijepiti tako da se dobiju hidroksilne skupine koje zatim mogu reagirati s raznim sredstvima, na primjer sa sredstvima za eterifikaciju ili sa sredstvima za aktivaciju, koja omogućuju zamjenjivanje hidroksilne skupine s drugim skupinama. S tim u skladu mogu reagirati i skupine koje sadrže sumpor.
Za uvođenje ostataka koji su povezani na spojeve formule XI, amino skupine se zatim mogu modificirati u skladu sa standardnim postupcima za alkiliranje, na primjer reakcijom sa (supstituiranim) alkil halogenidima ili redukcijskim aminiranjem karbonilnih spojeva u skladu sa standardnim postupcima za aciliranje, na primjer reakcijom s aktiviranim derivatom karboksilne kiseline kao što su kiselinski kloridi, anhidridi, aktivirani esteri ili drugi, ili reakcijom s karboksilnim kiselinama u prisutnosti sredstva za aktivaciju, ili u skladu sa standardnim postupcima za sulfoniranje, na primjer reakcijom sa sulfonil kloridima. Halogene ili hidroksilne skupine -preko triflata ili nonaflata - ili primarni amini - preko svojih diazonijevih soli - ili nakon pretvorbe u odgovarajući stanan, ili borna kiselina - prisutna u strukturi formule I mogu se prevesti u razne druge funkcionalne skupine kao na primjer -CN, -CF3, etere, kiseline, amide, amine, alkilne ili arilne skupine posredstvom prijelaznih metala, naime paladijevog ili niklenog katalizatora ili bakrenih soli i reagenata koji su navedeni u dolje citiranoj literaturi (F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; ili M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; S. Wagaw, S. Buchwald J. Org. Chem. 61 (1996) 7240; J. Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65 (2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 64 (1999) 5575, J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, (1999) 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 37 (1994) 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39, (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39, (1998) 2933; D. Su, J. Duan, Q. Chen, Tetrahedron Lett. 32 (1991) 7689; F. Qing, J. Fan, H. Sun, X. Yue, J. Chem. Perkin Trans, l (1997) 3053; V, Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994).
Za povezivanje skupina R0-Q-X-Q' na W u formuli XI stručnjaku za organske sinteze je poznato nekoliko standardnih metoda (vidi npr. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. izdanje, John Wiley & Sons, 1992). Međutim, posebno dragocjena reakcija je Mitsunobu reakcija (O. Mitsunobu, Sγnthesis 1981,1), a također se mogu primijeniti i drugi modificirani postupci (A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunđa, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L. Hughes, R.A. Reamer, J. J. Bergan, E. J. J. Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D.J. Camp, I.D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dγker, R.J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257).
Da bi se izvršilo modifikaciju tijekom sinteze ili proizvelo skupine R0-Q-X-Q' ili da bi se Y povezalo na benzensku jezgru primjenom metoda paralelne sinteze, osim raznih dobro poznatih reakcija, izvanredno korisna može biti i reakcija s paladijem kao katalizatorom. Takove reakcije, kao što je Suzuki-jevo povezivanje, Stille-ova reakcija, Heck-ova reakcija, Sonogashira-ovo povezivanje ili Buchwald-Hartwig-ovo aminiranje su stručnjaku dobro poznate (F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; ili M. Beller, C. Bolm,Transition Metals for Organic Synthesis,Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalyts,Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchvald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; J, Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65 (2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 64 (1999) 5575, J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1185; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, Stille Reacition, Wiley, 1994).
Ako ostatak Y u spoju formule I sadrži primarni ili sekundarni dušikov atom i ostatak u kojem se funkcionalne skupine nalaze unutar ostatka I su prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku predkurzorske skupine, koja još nije bila uvedena tijekom prethodnih stupnjeva, ti ostaci se mogu uvesti, na primjer, na položaju dušika konvencionalnim postupcima koji su stručnjaku dobro poznati iz literature za N-alkiliranje, redukcijsko aminiranje, N-ariliranje, N-aciliranje ili za N-sulfoniliranje dušikovog atoma. Polazni spoj koji se upotrebljava u takovoj reakciji nosi vodikov atom na mjestu dušika. N-alkiliranje dušikovog atoma može se provesti, na primjer, pod standardnim uvjetima, ponajprije u prisutnosti baze, upotrebom spoja za alkiliranje koji sadrži izlaznu skupinu, na primjer halogen kao klor, brom ili jod, ili sulfoniloksi skupinu kao tosiloksi, mesiloksi ili trifluormetilsulfoniloksi. Izlazna skupina može biti, na primjer, također hidroksilna skupina koja, da bi se postiglo reakciju alkiliranja, je aktivirana s uobičajenim sredstvom ta aktivaciju.
Za pripravu spojeva formule I u kojoj G predstavlja izravnu vezu i aromatska skupina je izravno povezana na dušikov atom u Y, mogu se primijeniti standardni postupci ariliranja. Na primjer, arilni fluoridi kao alkil fluor-benzoati ili 4-fluorfenil metil sulfoni mogu se upotrijebiti kao sredstva za ariliranje. Osim toga, ariliranje dušika s heterociklima u spojevima formule I vrši se lako poznatim standardnim reakcijama supstitucije odgovarajućih heteroarilnih klorida ili triflata. Alternativno, vrlo različiti supstituirani arilni kloridi, arilni bromidi, arilni jodidi ili arilni triflati mogu poslužiti kao sredstva za ariliranje u bakrenoj soli i/ili u reakciji posredovanoj s paladijem po slijedećoj literturi: R. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, J. Med. Chem, 32 (1989)437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocyl. Chem, 24 (1987) 811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron, 51 (1995) 2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2 (2000) 1403, G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 827; J. Hartwig M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy L. J. Org. Chem. 64 (1999) 5575.
Osim toga, takova ariliranja se također mogu izvršti reakcijom velikog broja supstituiranih aril bornih kiselina, kako su pokazali, na primjer W. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55 (1999) 12757; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933.
Ostali spojevi formule I mogu se proizvesti na sličan način kao što je gore opisano povezivanjem spoja formule XIII sa spojem formule XII,
R0-Q-X-Q'-W-C(O)-Y (XIII)
u kojoj su R0, Q, Q', X, W i Y definirani kao gore za spojeve formule I, ali funkcionalne skupine mogu prema potrebi također biti prisutne u obliku predkurzorskih skupina ili mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama koje su stručnjaku poznate, npr. amino skupina može biti zaštićena s terc-butiloksikarbonilnom skupinom ili benzil-oksikarboniInom skupinom ili hidroksi skupina može biti povezana na polistirensku smolu.
Ranije spomenute reakcije za pretvorbu funkcionalnih skupina su također općenito i iscrpno opisane u priručnicima organske kemije kao što su M. Srnit, J. March, March's Advanced Organic Chemistry Wiley-VCH, 2001 i u knjigama kao što je Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Metode organske kemije), Georg Tieme Verlag, Stuttgart, Njemačka, ili "Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York, ili R.C. Larock," Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH, 2. izd., (1999), B. Trost, I. Fleming (izd.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991 u kojima se mogu naći pojedinosti o reakcijama i primarna izvorna literatura. U stvari, spojevi formula XI, XII i XIII mogu se proizvesti postupcima koji su dobro poznati stručnjaku za primjenu raznih standardnih postupaka. Zbog činjenice da su u predloženom slučaju funkcionalne skupine povezane na visoko funkcionalizirani sistem, u nekim slučajevima može biti nužno prilagoditi uvjete reakcija ili odabrati specifične reagente iz mnoštva reagenata koji se načelno mogu upotrijebiti u reakciji pretvorbe, ili poduzeti drugačije specifične mjere za provedbu željene pretvorbe, na primjer primijeniti tehniku zaštitnih skupina. Međutim, iznalaženje prikladnih inačica reakcija i uvjeta reakcija u takovim slučajevima nije nikakav problem za stručnjaka.
Prednosne metode uključuju, ali nisu ograničene samo na one koje su opisane u primjerima.
Spojevi predloženog izuma su inhibitori serin proteaze koji inhibiraju djelovanje enzima koagulacije krvi faktora Xa i/ili faktor VIIa. Posebno, oni su inhibitori faktora Xa visoke aktivnosti. Oni su specifični inhibitori serin proteaze utoliko što oni uglavnom ne inhibiraju djelovanje drugih proteaza čija inhibicija nije poželjna. Aktivnost spojeva formule I može se dokazati, na primjer, u dolje opisanim pokusima ili u drugačijim, stručnjaku poznatim pokusima. Što se tiče inhibicije faktor Xa, prednost se daje izvedbi izuma koja uključuje spojeve koji imaju Ki ≤ 1za inhibiciju faktora Xa, kako je utvrđeno u dolje opisanom pokusu, sa ili bez istovremene inhibicije faktora VIIa, i koji ponajprije uglavnom ne inhibiraju djelovanje drugih proteaza uključenih u koagulaciju i fibrinolizu, a čija inhibicija nije poželjna (upotrebom iste koncentracije inhibitora). Spojevi izuma inhibiraju katalitičko djelovanje faktora Xa izravno, u okviru kompleksa protrombinaze, ili kao topive podskupine, ili posredno, inhibicijom vezanja faktor Xa u kompleks protrombinaze.
XI) Predloženi izumu odnosi se također na spojeve formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i/ili njihove predlijekove koji se upotrebljavaju kao lijekovi (ili medikamenti), na upotrebu spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njihovih predlijekova za proizvodnju lijekova za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora VIIaza utjecanje na koagulaciju krvi, upalnu rekaciju ili na fibrinolizu ili za terapiju ili profilaksu bolesti koje su spomenute gore ili dolje, na primjer za proizvodnju lijeka za terapiju i profilaksu kardiovaskularnih poremećaja, tromboembolijskih bolesti ili restenoze. Izum se također odnosi na upotrebu spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njihovih predlijekova za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora VIIa ili za utjecanje na koagulaciju krvi ili na fibrinolizu ili za terapiju ili profilaksu bolesti koje su spomenute gore ili dolje, na primjer za upotrebu u terapiji i profilaksi kardiovaskularnih poremećaja, tromboembolijskih bolesti ili restenoze, i na metode liječenja usmjerene takovom cilju, a koje uključuju metode za spomenute terapije i profilakse. Predloženi izum odnosi se nadalje na farmaceutske pripravke (ili farmaceutske sastave) koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegovog predlijeka s dodatkom farmaceutski podnošljivog nosača, tj. jedne ili više farmaceutski prihvatljivih nosećih tvari i/ili pomoćnih sredstava.
XII) Prednost se dalje liječenju bolesnih stanja kao što je nenormalna tvorba tromba, akutni miokardijalni infarkt, nestabilna angina, tromboembolizam, akutno začepljenje krvnih žila povezano s trombolitičkom terapijom ili perkutana transluminalna koronarna angioplastija, prolazni ishemijski napadi, udar kapi, patološko stvaranje tromba do kojeg dolazi u venama donjih ekstremiteta nakon abdominalne kirurgije koljena i kuka, opasnost od plućne tromboembolije, proširena sistemska intravaskularna koagulatopatiju koja se pojavljuje u vaskularnom sistemu tijekom septičkog šoka, određene virusne infekcije ili rak.
Spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi predlijekovi mogu se dati životinjama, ponajprije sisavcima, i posebno ljudima kao lijekovi za terapiju ili profilaksu. Oni se mogu dati sami kao takovi ili u međusobnim mješavinama ili u obliku farmaceutskih pripravka koji omogućuju enteralnu ili parenteralnu aplikaciju.
Lijek se može dati oralno, na primjer u obliku pilula, tableta, lakiranih tableta, prevučenih tableta, granula, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, otopina, sirupa, emulzija, suspenzija ili aerosolnih mješavina. Aplikaciju se, međutim, također može provesti rektalno, na primjer u obliku čepića, ili parenteralno, na primjer intravenski, intramuskularno ili supkutano, u obliku injekcijskih otopina ili infuzijskih otopina, u mikrokapsulama, implantatima ili štapićima, ili perkutano ili površinski, na primjer u obliku pomasti, otopina ili tinktura, ili na drugi način, na primjer u obliku aerosola ili nazalnog spreja.
Farmaceutski pripravci u skladu s izumom proizvode se na poznat način i na način koji je blizak stručnjaku, pri čemu se dodatno sa spojem (spojevima) formule (I) i/ili njegovim (njihovim) fiziološki podnošljivim solima i/ili njegovim (njihovim) predlijekovima upotrebljavaju i farmaceutski prihvatljivi inertni anorganski i/ili organski nosači. Za proizvodnju pilula, tableta, prevučenih tableta, želatinskih kapsula može se upotrijebiti, na primjer, laktozu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk, stearinsku kiselinu ili njezine soli, itd. Nosači za meke želatinske kapsule i čepiće jesu, na primjer, masti, voskovi, polukruti i tekući polioli, prirodna ili otvrdnuta ulja itd. Prikladne noseće tvari za proizvodnju otopina, na primjer injekcijskih otopina, ili emulzijskih otopina ili sirupa jesu, na primjer, voda, alkoholi, glicerol, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja, itd. Prikladne noseće tvari za mikrokapsule, implantate ili štapiće jesu, na primjer, kopolimeri glikolne kiseline i mliječne kiseline. Farmaceutski pripravci normalno sadrže pribl. 0,5 do pribl. 90 mas.% spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegovog predlijeka. Količina sastojka formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegovog predlijeka u farmaceutskim pripravcima normalno je od pribl. 0,5 do pribl. 1000 mg, ponajprije od pribl. 1 to pribl. 500 mg po jedinici, ali ovisno o tipu farmaceutskog pripravka ona također može biti i viša.
Dodatno uz aktivne sastojke formule I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili predlijekove i noseće tvari, farmaceutski pripravci mogu sadržavati dodatke kao što su, na primjer, punila, sredstva za dezintegraciju, veziva, lubrikanti, sredstva za kvašenje, stabilizatori, emulgatori, konzervansi, zasladivači, bojila, začini, dodaci za miris, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za razredivanje, puferi, otapala, sredstva za olakšavanje otapanja, sredstva za postizanje depot efekta, soli za mijenjanje osmotskog tlaka, sredstva za prevlačenje ili antioksidanti. Pripravci također mogu sadržavati dva ili više spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njihovih predlijekova. U slučaju da farmaceutski pripravak sadrži dva ili više spojeva formule I izbor pojedinačnog spoja može se usmjeriti na specifičan opći farmakološki profil farmaceutskog pripravka. Na primjer, vrlo jaki spoj kratkog djelovanja može se kombinirati sa dugotrajnim spojem slabije jačine.
Prilagodljivost omogućena s obzirom na izbor supstituenata u spojevima formule I omogućuje veliku mogućnost kontrole bioloških i fizičko-kemijskih svojstava spojeva i tima omogućuje izbor takovih željenih spojeva. Pored toga, osim najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili predlijeka,, farmaceutski pripravak može također sadržavati jedan ili više drugih terapeutski ili profilaktički aktivnih sastojaka.
Kao inhibitori faktora Xa i/ili faktora VIIa spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi predlijekovi su općenito prikladni za terapiju i profilaksu stanja u kojima ima ulogu djelovanje faktora Xa i/ili faktora VIIa ili ono ima nepoželjnu mjeru, ili na koje se može povoljno utjecati inhibicijom faktora Xa i/ili faktora VIIa ili smanjenjem njegovog djelovanja, ili za prevenciju, ublažavanje ili liječenje zbog kojeg liječnik želi inhibirati faktor Xa i/ili faktor VIIa ili smanjiti njegovo djelovanje. Kako inhibicija faktora Xa i/ili faktora VIIa utječe na koagulaciju krvi i na fibrinolizu, spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi predlijekovi su općenito prikladni za smanjenje zgrušavanja krvi ili za terapiju i profilaksu stanja u kojima ima ulogu djelovanje sistema za koagulaciju krvi ili ono ima neželjnu mjeru, ili stanje na koje se može djelovati smanjenjem zgrušavanja krvi ili za prevenciju, ublažavanje ili liječenje u kojem liječnik želi smanjeno djelovanje sistema za koagulaciju krvi. Specifičan predmet predloženog izuma je stoga smanjenje ili inhibicija neželjenog zgrušavanja krvi, posebno davanjem pojedincu učinkovite količine spoja I ili njegove fiziološki podnošljive soli ili njegovog predlijeka, kao i farmaceutskih pripravaka za to.
Stanja u kojima se spoj formule I može povoljno upotrijebiti uključuju, na primjer, kardiovaskularne poremećaje, tromboembolijske bolesti ili komplikacije povezane, na primjer, s infekcijom ili s kirurgijom.
Spojevi predloženog izuma mogu se također upotrijebiti za smanjenje upalne reakcije. Primjeri specifičnih poremećaja za čije liječenje ili profilaksu se mogu upotrijebiti spojevi formule I jesu koronarne srčane bolesti, miokardijalni infarkt, angina pektoris, vaskularna restenoza, na. primjer restenoza nakon angioplastije kao PTCA, sindrom zrelog respiratornog distresa, otkazivanje više organa, udar i rašireni poremećaj intravaskularnog zgrušavanja. Primjeri pratećih komplikacija povezanih s kirurgijom jesu tromboze, kao duboka venska i proksimalna venska tromboza, koje se mogu pojaviti nakon operacije. Imajući u vidu njihovo farmakološko djelovanje, spojevi ovog izuma mogu zamijeniti druga antikoagulantna sredstva kao što je heparin. Upotreba spoja izuma može imati za posljedicu, na primjer, uštedu na troškovima u usporedbi s drugim antikoagulantima.
Pri upotrebi spojeva formule I dozu se može mijenjati u širokim granicama i kao što je uobičajeno i poznato liječnicima ona se prilagođava pojedinačnim uvjetima u svakom pojedinačnom slučaju. Ona ovisi, na primjer, o specifičnom upotrijebljenom spoju, o naravi i ozbiljnosti bolesti koju se liječi, o načinu davanja, ili o tome da li se liječi akutno ili kronično stanje ili se provodi profilaksu. Odgovarajuće doziranje može se utvrditi primjenom kliničkog pristupa koji je dobro poznat u medicini. Općenito, dnevna doza za postizanje željenih rezultata za odrasle težine pribl. 75 kg je od pribl. 0,01 do pribl. 100 mg/kg, ponajprije od pribl. 0,1 do pribl. 50 mg/kg, posebno povoljno od pribl. 0,1 do pribl. 10 mg/kg, (u svakom slučaju mg po kg tjelesne težine). Dnevnu dozu se može podijeliti, posebno u slučaju davanja relativno velikih količina, na nekoliko, na primjer 2, 3 ili 4 manja dijela. Kao i obično, ovisno o pojedinačnoj reakciji, može biti nužno odstupiti prema gore ili prema dolje od navedene dnevne doze.
Spoj formule I može se također korisno upotrijebiti kao antikoagulant izvan pojedinca. Na primjer, učinkovitu količinu spoja izuma može se dovesti u dodir sa svježe uzetim uzorkom krvi za sprečavanje koagulacije krvi u uzorku. Nadalje/ spoj formule I i njegove soli mogu se upotrijebiti za dijagnostičke svrhe, na primjer za in vitro dijagnozu, i kao pomoćno sredstvo u biokemijskim istraživanjima. Na primjer, spoj formule I može se upotrijebiti u pokusima za dokazivanje prisutnosti faktora Xa i/ili faktora VIIa ili za izolaciju faktora Xa i/ili faktora VIIa u uglavnom čistom obliku. Spoj izuma može se obilježiti, na primjer s radioizotopom, i obilježen spoj povezan na faktor Xa i/ili faktor VIIa se zatim detektira primjenom rutinskih metoda koje se koriste za detekciju dotičnog sredstva obilježavanja. Tako se spoj formule I ili njegova sol može korisno upotrijebiti kao uzorak za detekciju mjesta ili količine djelovanja faktora Xa i/ili faktora VIIa in vivo, in vitro ili eks vivo.
Osim toga, spojevi formule I mogu se upotrijebiti za sintezu intermedijata za pripravu drugih spojeva, posebno drugih farmaceutski aktivnih sastojaka koji se mogu dobiti iz spojeva formule I, za uvođenje supstituenata ili modifikaciju funkcionalnih skupina.
Općenito, sekvence sinteze za pripravu spojeva koje se mogu primijeniti u predloženom izumu prikazane su u dolje dat im primjerima. Objašnjenja i dotičan postupak za razne oblike provedbe predloženog izuma opisani su prema potrebi. Slijedeći primjeri su predviđeni više kao prikaz predloženog izuma, a ne kao ograničenje njegove svrhe ili smisla. Stručnjak će odmah uvidjeti da se poznate varijacije uvjeta i postupaka opisanih u primjerima mogu primijeniti za sintesizu spojeva predloženog izuma.
PRIMJERI
Kratice
tBu = terc-butil,
Binap = 2,2'-bis(difenilfosfino-l,l'-binaftil,
BOP-Cl = bis-(okso-3-oksazolidinil)-fosforil klorid,
dba = dibenzilidenaceton,
DCM = diklormetan,
DEAD = dietil azodikarboksilat,
DMAP = 4-dimetiaminopiridin,
DMF = N,N-dimetilformamid,
DMSO = dimetilsulfoksid/
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronij heksafluorfosfat,
NEM = N-etilmorfolin, MeOH = metanol,
THF = tetrahidrofuran,
TFA = trifluoroctena kiselina,
TOTU = O-(cijano(etoksikarbonil)metilenamino)-1,1,3,3-tetrametiluronijev tetrafluorborat,
Ako se u krajnjem stupnju sinteze spoja upotrebljava kiselinu kao što je trifluoroctena kiselina ili octena kiselina, na primjer ako se trifluoroctenu kiselinu upotrebljava za odstranjivanje terc-butilne skupine ili ako se spoj čisti kromatografijom upotrebom sredstva za ispiranje koje sadrži takovu kiselinu, u nekim slučajevima, ovisno o postupku obrade, na primjer o pojedinostima postupka sušenja smrzavanjem, spoj se dobije djelomično ili potpuno u obliku soli upotrijebljene kiseline, na primjer u obliku soli octene kiseline ili soli trifluoroctene kiseline.
Primjer 1
{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
0,100 g (0,29 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,146 ml (1,16 mmola) N-NEM-a i 51 mg (0,29 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina i 0,098 g (0,3 mmola) TOTU-a. Otopinu se miješa l h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u DCM i otopinu se ispere tri puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (1/1), etil acetatom i etil acetat/MeOH (10/1). Iskorištenje 102 mg. MS (ES+) : m/e = 500 (M+).
Primjer 2
{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
0,100 g (0,29 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiselina se otopi u 2 ml DMF i pomiješa se s 0,146 ml (1,16 mmola) N-NEM-a i 51 mg (0,29 mmola) 1-piridin-2-ilmetil-piperazina i 0,098 g (0,3 mmola) TOTU-a. Otopinu se miješa l h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u DCM i otopinu se ispere tri puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (1/1), etil acetatom i etil acetat/MeOH (10/1). Iskorištenje 93 mg. MS (ES+) : m/e = 500 (M+).
Primjer 3
{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanon
[image]
0,100 g (0,29 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiselina se otopi u 2 ml DMF i pomiješa se s 0,146 ml (1,16 mmola) N-NEM-a i 47 mg (0,29 mmola) 1-piridin-4-il-piperazina i 0,098 g (0,3 mmola) TOTU-a. Otopinu se miješa l h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u DCM i otopinu se ispere tri puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (1/1), etil acetatom i etil acetat/MeOH (10/1). Iskorištenje 40 mg. MS (ES+) : m/e = 486 (M+).
Primjer 4
{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metil-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
0,094 g (0,29 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-benzojeve kiselina se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,146 ml (1,16 mmola) N-NEM-a i 51 mg (0,29 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina i 0,098 g (0,3 mmola) TOTU-a. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u DCM i otopinu se ispere tri puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s DCM, i DCM/MeOH (20/1).
Iskorištenje 82 mg.
MS (ES+) : m/e = 484 (M+).
Primjer 5
{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4,5-dimetoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
(i) 3-hidroksi-4,5-dimetoksi-benzojeva kiselina metil ester
5 g (27,2 mmola) 3-hidroksi-4,5-dimetoksi-benzojeve kiselina se doda pri 0°C u 100 ml zasićene otopine HCl u MeOH. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (2/1). Iskorištenje 4,66 g. MS (CI+) : m/e = 212,2 (M+).
(ii) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dimetoksi-benzojeva kiselina
2 g (9,42 mmolova) 3-hidroksi-4,5-dimetoksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 100 ml bezvodnog tetra-hidrofurana. U tu otopinu se doda 1,98g (10,37 mmolova) 2-(2,4-diklorfenil)-etanola, 9,415 g (ekvivalent za 28,27 mmolova PPhs) s trifenilfosfinom derivatiziranog poli-stirena i 4,924 g (28,27 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku faze se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom.
Ostatak se otopi u 20 ml dioksana. U otopinu se doda 1 ml vode i zatim 2N vodeni NaOH da dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 10 sati pri 60°C. Otopinu se ohladi na 0°C, doda se 5 ml vode i zatim koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH od 1 do 2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Proizvod se odfiltrira i se osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 3,3 g. MS (ES-): m/e = 369 (M-H)-.
(iii) {3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dimetoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
0,100 g (0,269 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dimetoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,124 g (1,08 mmola) N-NEM-a i 0,0477 g (0,27 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina i 0,088 g (0,269 mmola) TOTU-a. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku faze se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s gradijentom od 0-17% MeOH u DCM. Iskorištenje 23,8 mg. MS (ES+) : m/e = 530 (M+).
Primjer 6
3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dimetoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
0,100 g (0,269 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dimetoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,372 g (3,23 mmola) N-NEM-a i 0,144 mg (0,27 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetatne soli i 0,088 g (0,269 mmola) TOTU-a. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s gradijentom od 0-17% MeOH u DCM. Iskorištenje 19,2 mg.
MS (ES+) : m/e = 544 (M+).
Primjer 7
{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-fenil)-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
(i) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil ester
2 g (13,1 mmolova) 3-hidroksibenzojeva kiselina metil estera i 4,75 g (18,1 mmola) trifenilfosfina se otopi u 48 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Otopinu se ohladi na 0°C i kap po kap tijekom 20 min doda se otopinu od 3,04 g (17,5 mmolova) DEAD-a u 7 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Otopinu se miješa 45 min pri sobnoj temperaturi i doda se otopinu od 2,76 g (14,5 mmolova) 2-(2,4-diklorfenil)-etanola u 3 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (4/1). Iskorištenje 2,6 g.
MS (CI+) : m/e = 325 (M+).
(ii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina
1 g (3,07 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 20 ml dioksana. U otopinu se doda 2N vodenu NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 3 h pri 50°C i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Doda se 5 ml vode i zatim koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH od 1 do 2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta, zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom. Iskorištenje 0,92 g.
MS (CI+) : m/e = 311 (M+).
(iii) {3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il) -metanon
0,100 g (0,321 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,148 g (1,28 mmola) N-NEM-a i 0,105 g (0,321 mmola) TOTU-a i 0,0569 g (0,32 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s gradijentom od 0-17% MeOH u DCM-u. Iskorištenje 84 mg. MS (ES+) : m/e = 470 (M+).
Primjer 8
3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
0,100 g (0,321 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,148 g (1,28 mmola) N-NEM-a i 0,105 g (0,321 mmola) TOTU-a i 0,123 g (0,64 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bi-piridinil-4-il)-metilamina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfate, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s gradijent od 0 do 17% MeOH u DCM. Iskorištenje 73 mg.
MS (ES+) : m/e = 484 (M+).
Primjer 9
{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-etoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
(i) 4-etoksi-3-hidroksi-benzojeva kiselina etil ester
5 g (27,2 mmolova) 3,4-dihidroksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 100 ml DMF-a i doda se 3,75g (27,2 mmola) kalijevog karbonata. Otopinu se ohladi na 0°C i kap po kap doda se otopinu od 2,96 g (27,2 mmola) etil bromida u 10 ml DMF-a. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku faze se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1,4).
Iskorištenje 1,84 g.
MS (CI+) : m/e = 211,1 (M+H+).
(ii) 3-[2- (2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-etoksi-benzojeva kiselina etil ester
0,5 g (2,38 mmola) 4-etoksi-3-hidroksi-benzojeva kiselina etil .estera se otopi u 10 ml bezvodnog tetra-hidrofurana. U tu otopinu se doda 0,5 g (2,62 mmola) 2-(2,4-diklorfenil)-etanola, 2,38 g (ekvivalent za 7,13 mmolova PPH3) s trifenilfosfinom derivatiziranog poli-stirena i 1,24 g (7,13 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1,4).
Iskorištenje 300 mg.
LC-MS (ES+): m/e = 383 (M+)
(iii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-etoksi-benzojeva kiselina
0,300 g (0,78 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-etoksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 10 ml dioksana. Doda se 2N vodenu otopinu NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 10 h pri 60°C. Doda se 5 ml vode i zatim koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH od 1 do 2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 min, zatim se proizvod odfiltrira i se osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,205 g.
MS (CI+) : m/e = 355 (M+).
(iv) {3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-etoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
0,050 g (0,141 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-etoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,065 g (0,564 mmola) N-NEM-a i 0,046 g (0,141 mmola) TOTU-a i 0,025 g (0,141 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom 0-100% aceto-nitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije, proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 28,6 mg.
MS (ES+): m/e = 514 (M+).
Primjer 10
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-etoksi-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
0,050 g (0,141 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-etoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,163 g (1,41 mmola) N-NEM-a i 0,046 g (0,141 mmola) TOTU-a i 0,075 g (0,141 mmola) C-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluor-acetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol. Iskorištenje 26,1 mg. MS (ES+) : m/e = 528 (M+).
Primjer 11
4-(4-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil}-piperazin-1-ilmetil)-benzonitril
[image]
(i) 4-{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil}-piperazin-1-karboksilna kiselina tBu ester
3 g (9 mmolova) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiselina se otopi u 30 ml DMF-a i pomiješa se sa 4,6 ml (36 mmolova) N-NEM-a i 3,2 g (9,9 mmolova) TOTU i 1,67 g (9 mmolova) piperazin-1-karboksilna kiselina tBu estera. Otopinu se miješa 40 min pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u DCM i otopinu se ispere tri puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (1/1).
Iskorištenje 4,2 g. MS (ES+) : m/e = 509 (M+).
(ii) {3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-piperazin-1-il-metanon, hidrokloridna sol 4,2 g (8,2 mmola) 4-{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil}-piperazin-1-karboksilna kiselina tBu estera se otopi u 25 ml MeOH. U tu otopinu se doda 100 ml zasićene otopine HCl u MeOH. Otopinu se miješa 30 min pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se pomiješa dva puta s toluenom, koji se odstrani pod smanjenim tlakom. Iskorištenje 3,8 g.
MS (ES+) : m/e = 409 (M+).
(iii) 4-(4-{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil}-piperazin-1-ilmetil)-benzonitril
0,050 g (0,112 mmola) {3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-piperazin-1-il-metanon hidrokloridne soli se otopi u 3 ml DMF-a. U otopinu se doda 61,9 mg (0,448 mmola) kalijevog karbonata i zatim 0,022 g (0,11 mmola) 4-brom-metil-benzonitrila. Reakcijsku otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta s vodom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (1/1) i DCM/MeOH (10/1).
Iskorištenje 33 mg.
MS (ES+): m/e = 524 (M+).
Primjer 12
{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-[4-(4-fluorbenzil)-piperazin-1-il]-metanon
[image]
0,050 g (0,112 mmola) {3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-piperazin-1-il-metanon hidrokloridne soli se otopi u 3 ml DMF-a. U otopinu se doda 61,9 mg (0,448 mmola) kalijevog karbonata i zatim 0,021 g (0,11 mmola) 1-brom-metil-4-fluor-benzena. Reakcijsku otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta s vodom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organsku faze se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (1/1), i DCM/MeOH (10/1). Iskorištenje 42,5 mg.
MS (ES+) : m/e = 517 (M+).
Primjer 13
2-(4-{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamid
[image]
0,050 g (0,112 mmola) {3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-piperazin-1-il-metanon hidrokloridne soli se otopi u 3 ml DMF-a. U otopinu se doda 61,9 mg (0,448 mmola) kalijevog karbonata i zatim 0,016 g (0,13 mmola) 2-klor-N,N-dimetil-acetamida. Reakcijsku otopinu se mućka 32 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s gradijentom 0-17% MeOH u DCM. Zatim se dodatno očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije, proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 20,5 mg.
MS (ES+) : m/e = 494 (M+).
Primjer 14
2-(4-{3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil}-piperazin-1-il)-1-pirolidin-1-il-etanon
[image]
0,102 g (0,3 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a. U otopinu se doda 138,2 mg (1,2 mmola) N-NEMa i 0,098 g (0,3 mmola) TOTU-a i zatim 0,059 g (0,3 mmola) 2-piperazin-1-il-1-pirolidin-1-il-etanona. Reakcijsku otopinu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta sa zasićenim vodenim natrijevim bi-karbonatom. Organsku faze se osuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluor-octene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 74 mg.
MS (ES+) : m/e = 520 (M+).
Primjer 15
3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid
[image]
0,075 g (0,22 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiselina se otopi u 3 ml DMF-a. U otopinu se doda 101,3 mg (0,88 mmola) N-NEM-a i 0,072 g (0,22 mmola) TOTU-a i zatim 0,031 g (0,22 mmola) 3-piperidin-1-il-propilamina. Reakcijsku otopinu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom,
ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom 0-100% aceto-nitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 50 mg.
MS (ES+) : m/e = 465 (M+).
Primjer 16
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(2-piperidin-l-il-etil)-benzamid
[image]
0,075 g (0,22 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a. U otopinu se doda 101,3 mg (0,88 mmola) N-NEM-a i 0,072 g (0,22 mmola) TOTU-a i zatim 0,028 g (0,22 mmola) 2-piperidin-1-il-etilamina. Reakcijsku otopinu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije, proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 50 mg.
MS (ES+): m/e = 451 (M+).
Primjer 17
{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-fenil}-[4-(1-oksi-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-metanon
[image]
0,020 g (0,04 mmola) {3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metil-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona se otopi u 1 ml DCM-a. U tu otopinu se doda 15,2 mg (0,06 mmola) meta-klorperbenzojeve kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi, zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s gradijentom od 0 do 17% MeOH u DCM-u.
Iskorištenje 5 mg.
MS (ES+) : m/e = 500 (M+).
Primjer 18
{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-hidroksimetil-fenil}-[4-(1-oksipiridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-metanon
[image]
Ovaj spoj je izoliran kromatografijom iz reakcijske smjese opisane za sintezu primjera 17.
Iskorištenje 2 mg.
MS (ES+) : m/e = 516 (M+).
Primjer 19
{4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-metoksifenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
(i) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-metoksi-benzojeva kiselina
0,2 g (0,49 mmola) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-hidroksi-benzojeve kiseline se otopi u 5 ml DMF-a i doda se 0,272 mg (1,97 mmola) kalijevog karbonata. Otopinu se ohladi na 0°C i doda se 0,699 g (4,9 mmola) metil bromida. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/1). Dobiveni spoj se otopi u 10 ml dioksana i 1 ml vode. U otopinu se doda 2N vodenu NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 4 h pri 60°C.
Doda se 5 ml vode i zatim koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 min, zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 120 mg.
MS (ES-) : m/e =.416,9 (M-H-).
(ii) {4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-metoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
0,05 g (0,119 mmola) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-metoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,055 g (0,476 mmola) N-NEM-a i 0,039 g (0,119 mmola) TOTU-a i 0,021 g (0,12 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u acetonitril i ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol. Iskorištenje 35,5 mg.
MS (ES+): m/e = 578 (M+H)+.
Primjer 20
4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
0,05 g (0,119 mmola) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-metoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,055 g (0,476 mmola) N-NEM-a i 0,039 g (0,119 mmola) TOTU-a i 0,063 g (0,12 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4*]bipiridinil-4-il)-metilamin tris-tri-fluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u acetonitril i ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije, proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 34,3 mg.
MS (ES+): m/e = 592 (M+H)+.
Primjer 21
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(2'-sulfamoil-bifenil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 4'-aminometil-bifenil-2-sulfonska kiselina dimetilaminometilenamid
1,5 g 4'-formil-bifenil-2-sulfonska kiselina dimetil-aminometilenamida, koji je proizveden postupkom H. Jendralla et al. (Liebigs Ann. 1995, 1253-7), u 15 ml MeOH se pomiješa s 208,6 mg NaCNBH3 i reakcijsku smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi. pH se namjesti na 4,0. Reakcijsku smjesu se profiltrira, otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s gradijentom 10-20% MeOH u DCM.
Iskorištenje 912 mg.
MS (ES+) : m/e = 318 (M+H)+.
(ii) 4'-aminometil-bifenil-2-sulfonska kiselina amid hidroklorid
400 mg 4'-aminometil-bifenil-2-sulfonska kiselina di-metilaminometilenamida se pomiješa s 10 ml MeOH i 4 ml konc. HCl i refluktira se 1 h. Otapalo i HCl se ispare i proizvod se koristi bez čišćenja.
(iii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(2'-sulfamoil-bifenil-4-ilmetil)-benzamid
77 mg of 4'-aminometil-bifenil-2-sulfonska kiselina amid hidroklorida reagira sa 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline, 111 mg HATU-a i 0,2 ml DIPEA u 3 ml DMF l h pri sobnoj temperaturi. pH se namjesti na 4,0, otapalo se ispari, ostatak se otopi u DCM-u i ekstrahira s konc. otopinom NaCl. Nakon isparavanja otapala, proizvod se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluor-octene kiseline).
Iskorištenje: 33 mg.
MS (ES+) : m/e = 585,1; 587,0 (M+H)+.
Primjer 22
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-hidroksi-4-metoksi-benzojeva kiselina metil ester
10 ml tionil klorida se doda u 250 ml MeOH pri 0°C. Otopinu se miješa 10 minuta i doda se 25 g 3-hidroksi-4-metoksibenzojeve kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i zatim se grije 3 h pri 50°C. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom. Ostatak se koristi izravno u slijedećoj reakciji.
(ii) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina metil ester
20 g trifenilfosfina i 10 g 3-hidroksi-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 200 ml bezvodnog THF-a. Otopinu se ohladi na 0°C do 10°C i kap po kap tijekom 20 minuta doda se otopinu od 11,4 ml DEAD-a u 30 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 45 min. Uz hlađenje se doda otopinu od 11,3 ml 2-(2,4-diklorfenil)-etanola u 10 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se otapala odstrane pod smanjenim tlakom. Ostatak se pomiješa s n-heptan:etil acetatom (1:1). Filtrat se osuši pod smanjenim tlakom. Proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s n-heptan:etil acetatom (4:1) i zatim s n-heptan:etil acetatom (3:1). Iskorištenje 17 g.
(iii) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina
17 g 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 200 ml MeOH:vode (3:1). U otopinu se doda 4,1 g litijevog hidroksida monohidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i zatim 2 h pri 90°C. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se zakiseli s 50%-tnom solnom kiselinom. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom i ostatak se ispere dva puta s toplom vodom da se odstrane soli. Tako dobivenu kiselinu se koristi za slijedeću reakciju bez daljnjeg čišćenja.
(iv) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-benzamid U otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 1 ml DMF-a doda se 53 mg karbonildiimidazola. Nakon miješanja 2 h pri sobnoj temperaturi, doda se 48 mg C-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamin tris-trifluoracetata [proizveden prilagođenim postukom koji su opisali F. Ujjainwalla, D. Warner; Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 i L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159] i miješa se preko noći nakon dodatka 5 mg DMAP-a. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje 48 mg.
MS (ESI+): 470, struktura s klorom
Primjer 23
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-4-metoksi-benzamid
[image]
Naslovni spoj je proizveden analogno primjeru 22 s tom razlikom da je umjesto C-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina upotrijebljen C-furo[3,2-c]piridin-2-i1-metil-amin [proizveden prilagođenim postupkom koji su opisali F. Ujjainwalla, D. Warner; Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 i L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159].
MS (ESI+): 471, struktura s klorom
Primjer 24
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridin-4-il-4,5-dihidroizoksazol-5-ilmetil)-benzamid
[image]
Naslovni spoj je proizveden analogno primjeru 22 s tom razlikom da je umjesto C-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina upotrijebljen C-(3-piridin-4-il-4,5-dihidro-izoksazol-5-il)-metilamin.
MS (ESI+): 500, struktura s klorom
Primjer 25
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid
[image]
Naslovni spoj je proizveden analogno primjeru 22 s tom razlikom da je umjesto C-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina upotrijebljen 2-piridin-4-il-etilamin.
MS (ESI+): 445, struktura s klorom
Primjer 26
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamid
[image]
Naslovni spoj je proizveden analogno primjeru 22 s tom razlikom da je umjesto C-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina upotrijebljen 2-piridin-2-il-etilamin.
MS (ESI+): 445, struktura s klorom
Primjer 27
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetilbenzamid
[image]
U otopinu od 3 g 3- [2- (2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 20 ml CH2Cl2 doda se 4,5 ml N-NEM-a i zatim 2,9 g TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 2,8 g 4-aminometil-piperidin-1-karboksilna kiselina tBu estera u 10 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa 2 h. Rakcijsku smjesu se zatim razrijedi s 50 ml CH3Cl2 i ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Organski sloj se osuši preko Na2SO4. Nakon odstranjivanja otapala bijeli ostatak se prekristalizira iz etil acetata. Iskorištenje 4,8 g BOC-zaštićenog derivata. Ta kristalinična bijela krutina se suspendira u EtOH/HCl pri sobnoj temperaturi. Nakon 3 h dobije se bistru otopinu. Odstranjivanjem otapala pod smanjenim tlakom dobije se bijelu pjenu.
Iskorištenje: 3,7 g
MS (ESI+) 437, struktura s klorom
Alternativno, ovaj spoj se može dobiti aktiviranjem s karbonilimidazolom i zatim reakcijom aktiviranog intermedijata sa C-piperidin-4-i1-metilaminom.
Primjer 28
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-[3-(1-hidroksi-piridin-4-il)-4,5-dihidro-isoksazol-5-ilmetil]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridin-4-il-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil)-benzamida u 5 ml CH2Cl2 doda se 70 mg MCPBA pri sobnoj temperaturi i miješa se preko noći. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN, gradijent s 0,5 % TFA). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 50 mg MS
(ESI+): 516, struktura s klorom
Primjer 29
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-[3-(1-meti1-piridin-4-ij)-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil]-4-metoksi-benzamidil
jodid
[image]
U otopinu 30 mg (0,06 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridin-4-il-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil)-benzamida u 5 ml acetona doda se 0,3 ml Mel-a pri sobnoj temperaturi i miješa se 2 dana. Proizvod se istaloži iz otopine kao žuta krutina koju se izolira filtracijom.
Iskorištenje: 25 mg
MS (ESI+): 515, struktura s klorom
Primjer 30
N-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu 250 mg heksametilentetraamina (1/8 mmola) u 8 ml CHCl3 500 mg (1,8 mmola) doda se 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol [proizveden prilagođenim postupkom koji su opisali Ewing, William R.; Backer, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Daviš, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang. John Z.; Li, Aiwen; Myers,'Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001), 460 str. W0 0107436 A2, i reakcijsku smjesu se miješa l h pri 50°C i drži se još 3 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se preuzme u 5 ml EtOH i 2 ml koncentrirane HCl. Tu otopinu se grije 5 h pri 50°C i talog se skupi filtracijom. Alikvot (68 mg) dobivenog amina se zatim poveže sa 100 mg (0,29 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline prethodno aktivirane dodatkom 95 mg TOTU-a i 150 mg N-NEM-a u 2 ml CH2Cl2. Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i preuzme u 3 ml zas. otopine NaHCO3 i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN, gradijent s 0,5% TFA) frakcije koji sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje 10 mg
MS (ESI+): 537, struktura s klorom
Primjer 31
N-(4-aminometil-cikloheksilmetil)-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiselina u 2 ml CH2Cl2 doda se 150 μl N-NEM-a i zatim 96 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi (RT) doda se 83 mg C-(4-aminometil-ciklo-heksil) -metilamina u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 32 mg
MS (ESI+): 465, struktura s klorom
Primjer 32
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(1-piridin-4-ilmetilpiperidin-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Suspenziju od 120 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 50 mg 4-pikolil-klorid hidroklorida i 110 mg Cs2CO3 u 2 ml DMF se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 2 ml vode, filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatm. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze/ ispiranje s H2OMeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje 22 mg
MS ESI+): 528, postupak s klorom.
Analogno primjeru 32 istim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi.
[image]
[image]
Primjer 39
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 31 upotrebom 1-metil-1H-benzoimidazol-5-ilamina kao aminske komponente.
MS (ESI+): 470, postupak s klorom
Primjer 40
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-[4-(pirimidin-2-ilsulfamoil)-fenil]-benzamid
[image]
U otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 2 ml CH2Cl2 doda se 150 μl TEA-a i zatim 77 mg TFFH-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi, doda se 87 mg 4-amino-N-pirimidin-2-il-benzen-sulfonamida u 1 ml CH2Cl2 i smjesu was miješa preko noći i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2OMeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koji sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje 11 mg
MS (ESI+): 573, struktura s klorom
Primjer 41
N-[1-(5-klor-tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu od 50 mg (0,14 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida i 200 μl TEA u 3 ml DMF/CH2Cl2 1:2, doda se 73 mg 5-klor-tiofen-2-sulfonil klorida pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i zatim se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 1 ml (0,5M) otopine NaOH i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C1 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 15 mg
MS (ESI+): 617, struktura s klorom
Analogno primjeru 42 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
[image]
Primjer 48
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu od 50 mg (0,14 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida i 200 μl TEA u 3 ml DMF/CH2Cl2 1:2 doda se 61 mg 4-di-metil-aminobenzoil klorid hidroklorida pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i zatim se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 1 ml (0,5M) otopine NaOH i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 10 mg
MS (ESI+): 584, struktura s klorom
Primjer 49
N-[1-(2-klor-piridin-4-karbonil)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
Naslovni spoj je proizveden analogno primjeru 48 upotrebom 2-klorizonikotinoil klorid hidroklorida kao komponente za aciliranje.
MS (ESI+): 576, struktura s klorom
Primjer 50
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-[1-(piridin-3-karbonil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamid
[image]
Naslovni spoj je proizveden analogno primjeru 48 upotrebom nikotinoil klorid hidroklorida kao komponente za aciliranje.
MS (ESI+): 542, struktura s klorom
Primjer 51
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-[1-(2,2-dimetil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-4-metoksi-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 48 upotrebom pivalinskog anhidrida kao komponente za aciliranje.
MS (ESI+): 521, struktura s klorom
Primjer 52
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-[1-(6-hidroksi-piridin-3-karbonil)-piperidin-4-ilmetil]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida u 2 ml CH2Cl2 doda se 150 μl N-NEM-a i zatim 150 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 70 mg 6-hidroksi-nikotinske kiseline u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO2 i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5 % TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 45 mg
MS (ESI+): 558, struktura s klorom
Primjer 53
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-[1-(2-metoksi-piridin-3-karbonil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamid
[image]
Naslovni spoj je proizveden analogno primjeru 52 upotrebom 2-metoksinikotinske kiseline kao komponente za aciliranje.
MS (ESI+): 572, struktura s klorom
Primjer 54
N-(1-ciklopentil-piperidin-4-ilmetil)-3-[2-[2, 4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida i 35 mg ciklo-pentanona u 2 ml acetonitrila doda se 27 mg Na(CN)BH3. Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se grije 4 h pri 80°C. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 47 mg
MS (ESI+): 505, struktura s klorom
Analogno primjeru 54 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
[image]
Primjer 61
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida i 60 mg 4-klor-2-pikolina u 6 ml n-BuOH/NEts 5:1 refluktira se preko noći. Nakon slijedećeg odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5 % TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 67 mg
MS (ESI+): 528, struktura s klorom
Analogno primjeru 61 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer 67
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Smjesu od 110 mg (0,25 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 49 mg (0,49 mmola) 4-brompiridin hidroklorida, 57 mg natrijevog t-butoksida u 5 ml THF-a propuše se 10 minuta s argonom. Zatim se pod argonom doda 15 mg (+)-R-Binap-a i 15 mg Pd(OAc)2 i smjesu se refluktira preko noći. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti pomoću preparative HPLC (stupac Cl 8 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) i frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 35 mg
MS (ESI+): 514, struktura s klorom
Primjer 68
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 67 upotrebom 2-brompiridin hidroklorida kao komponente za povezivanje.
MS (ESI+): 514, struktura s klorom
Primjer 69
N-[1-(4-klor-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
Smjesu od 100 mg (0,2 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 66 mg (0,34 mmola) 4-bromklorbenzena, 33 mg natrijevog t-butoksida u 5 ml THF-a se propuše 10 minuta s argonom. Zatim se pod argonom doda 37 mg dppf-a i 5 mg Pd(OAc)2 i smjesu se refluktira preko noći. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHC02 i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 47 mg
MS (ESI+): 547, struktura s klorom
Analogno primjeru 69 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer 74
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(1-pirimidin-5-il-piperidin-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Smjesu od 100 mg (0,2 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 50 mg (0,32 mmola) 4-brompirimidina, 70 mg natrijevog t-butoksida u 5 ml dioksana se propuše 10 minuta s argonom. Zatim se pod argonom doda 37 mg 2-(dicikloheksilfosfino)bifenila i 20 mg Pd2(dba)3 i smjesu se refluktira preko noći. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 21 mg
MS (ESI+): 515, struktura s klorom
Primjer 75
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Smjesu od 100 mg (0,2 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 55 mg (0,32 mmola) 5-brom-2-metoksipiridina, 70 mg natrijevog t-butoksida u 5 ml dioksana se propuše 10 minuta s argonom. Zatim se pod argonom doda 37 mg 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenila i 20 mg Pd2(dba)3 i smjesu se refluktira preko noći. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCOs i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 52 mg
MS (ESI+): 544, struktura s klorom
Primjer 76
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(1-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Smjesu od 100 mg (0,2 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 50 mg (0,32 mmola) brombenzena, 70 mg natrijevog t-butoksida u 5 ml dioksana se propuše 10 minuta s argonom. Zatim se pod argonom doda 37 mg 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenila i 20 mg Pd2(dba)3 i smjesu se refluktira preko noći. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 14 mg
MS (ESI+): 513, struktura s klorom
Primjer 77
4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-karbaminska kiselina tBu ester
[image]
Suspenziju od 5 g (23,3 mmola) piperidin-4-ilmetil-karbaminska kiselina tBu estera, 3,85 g (25,7 mmola) 4-klorpiridin hidroklorida u 15 ml n-BuOH/H2O/NEt3 1:1:1 se refluktira 3 dana. Ostatak nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom se očisti kromatografijom na silika gelu sa CH2Cl2/MeOH 100:1 → 50:1 → 10:1 → 5:1, čime se dobije bijelu krutu tvar.
(ii) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetat
[image]
U otopinu od 4,58 g (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-karbaminska kiselina tBu estera u 12 ml CH2Cl2 doda se 12 ml TFA pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja 30 minuta, otopinu se razrijedi s 20 ml toluena i ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se ko-destilira dva puta s toluenom i zatim se koristi za slijedeću reakciju bez daljnjeg čišćenja.
(iii) 4-brom-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil ester
1.5 ml tionil klorida se doda u 40 ml MeOH pri 0°C. Otopinu se miješa 10 min i doda se 5 g 4-brom-3-hidroksi-benzojeve kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i zatim se grije 3 h pri 50°C. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom. Ostatak se koristi izravno u slijedećem stupnju.
Iskorištenje 5,92 g
(iv) 4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil ester
1.6 g trifenilfosfina i 1 g 4-brom-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 15 ml bezvodnog THF-a. Otopinu se ohladi na 0°C do 10°C i kap po kap tijekom 20 minuta doda se otopinu od 0,88 ml DEAD-a u 5 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 45 min. Uz hlađenje se doda otopinu od 0,69 ml 2-(2,4-diklorfenil)-etanola u 2 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi, zatim se otapala odstrane pod smanjenim tlakom. Ostatak se pomiješa s n-heptan:etil acetatom (1:1) i filtrat se osuši pod smanjenim tlakom. Proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s n-heptan:etil acetat/4:1 do n-heptan:etil acetat/1:1.
Iskorištenje 2 g.
(v) 4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina
2 g 4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 10 ml MeOHrvode (3:1). U otopinu se doda. 230 mg litijevog hidroksida monohidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i zatim l h pri 50°C. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se zakiseli s 50%-tnom solnom kiselinom. Suspenziju se koncentrira pod smanjenim tlakom i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije bijelu krutu tvar.
Iskorištenje 2,2 g
(vi) 4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid U otopinu od 200 mg 4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeve kiseline u 4 ml CH2Cl2 doda se 259 μl N-NEM-a i zatim 168 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 272 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koji sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 178 mg
MS (ESI+): 563, struktura s klorom
Analogno primjeru 77 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
[image]
[image]
Primjer 88
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-4-trifluormetil-benzamid
[image]
(i) 3-hidroksi-4-iodo-benzojeva kiselina
U otopinu od 26 g 3-hidroksibenzojeve kiselina i 43 g Na2CO3 u 45 mg H2O pri 100 C doda se kap po kap otopinu od 48 g KJ i 48 g joda u 135 ml H2O. Nakon grijanja još 3 h, smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i zakiseli s koncentriranom HCl. Naslovni spoj se istaloži kao bijela kruta tvar i skupi se filtracijom.
Iskorištenje 20 g
(ii) 3-hidroksi-4-jod-benzojeva kiselina metil ester
5 ml tionil klorida se doda u 120 ml MeOH pri 0°C. Otopinu se miješa 10 minuta i doda se 20 g 4-jod-3-hidroksi-benzojeve kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i zatim se grije 3 h pri 50°C. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom. Ostatak se koristi izravno u slijedećem stupnju.
Iskorištenje 21 g
(iii) 4-jod-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil ester
6,6 g trifenilfosfina i 5 g 4-jod-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 65 ml bezvodnog THF-a. Otopinu se ohladi na 0°C do 10 C i kap po kap tijekom 20 minuta doda se otopinu od 3,7 ml DEAD-a u 7,5 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 45 minuta. Uz hlađenje se doda otopinu od 2,8 ml 2-(2,4-diklorfenil)-etanola u 3 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi i zatim se otapala odstrane pod smanjenim tlakom. Ostatak se pomiješa s n-heptan:etil acetatm (1:1). Filtrat se osuši pod smanjenim tlakom. Proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s n-heptan:etil acetatom (4:1) do n-heptan:etil acetata (1:1). Iskorištenje 8 g.
(iv) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-trifluormetil-benzojeva kiselina metil ester
U suspenziju od 800 mg 4-jod-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera, 520 mg CuJ i 160 mg KF u 5 ml DMF-a kap po kap pri 120°C doda se 0,57 ml klor-difluor-octena kiselina metil estera i zatim se miješa preko noći. Nakon dodatka 5 ml zasićene vodene otopine NH4Cl, suspenziju se filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 720 mg
MS (ESI+): 451, struktura s klorom
(v) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-trifluormetil-benzojeva kiselina
500 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-trifluor-metil-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 10 ml MeOH:vode (3:1). U otopinu se doda 230 mg litijevog hidroksida monohidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i zatim još 2 h pri 50°C. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se zakiseli s 50%-tnom solnom kiselinom. Otopinu se koncentrira pod smanjenim tlakom i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije bijelu krutu tvar.
Iskorištenje: 480 mg
(vi) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-4-trifluormetil-benzamid
U otopinu od 200 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-trifluormetil-benzojeve kiseline u 4 ml CH2Cl2 doda se l ml N-NEM-a i zatim 237 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 282 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']-bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Iskorištenje: 180 mg
MS (ESI+): 552, struktura s klorom
Primjer 89
4-cijano-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 4-cijano-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil ester
Suspenziju od 800 mg 4-jod-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera, 180 mg CuCN i 312 mg Et4NCN u 8 ml dioksana se propuše s argonom 10 minuta. Zatim se doda 91 mg Pd2(dba)s i 111 mg dppf i smjesu se refluktira preko noći. Nakon dodatka 5 ml zasićene vodene otopine NH4C1 suspenziju se filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 500 mg
MS (ESI+): 350, struktura s klorom
(ii) 4-cijano-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina
500 mg 4-cijano-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 50 ml MeOH:vode (3:1). U otopinu se doda 1 g litijevog hidroksida monohidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i 2 h pri 50°C. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se zakiseli s polu-koncentriranom solnom kiselinom. Suspenziju se koncentrira pod smanjenim tlakom i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko N2SO4 i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije bijelu krutu tvar.
Iskorištenje: 480 mg
(iii) 4-cijano-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 200 mg 4-cijano-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeve kiseline u 4 ml CH2Cl2 doda se l ml N-NEM-a i zatim 237 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 282 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO2 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispari i liofiliziraju. Iskorištenje: 124 mg
MS (ESI+): 509, struktura s klorom
Primjer 90
3-[3-(2,4-diklor-fenil)-ureido]-N-(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-[3-(2,4-diklor-fenil)-ureido]-benzojeva kiselina
U otopinu od 200 mg 3-izocijanato-benzojeva kiselina metil estera u 2 ml etil acetata doda se kap po kap otopinu od 162 mg 2,4-dikloranilina u 1 ml etil acetatu. Nakon 5 h pri sobnoj temperaturi otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi u 5 ml MeOH/THF/H2O 2:2:1. Doda se 100 mg litijevog hidroksida monohidrata i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon odstranjivanja otapalo se zakiseli s 5 ml 50%-tne HCl. Istaloženu kiselinu se odfiltrira i se osuši.
(ii) 3-[3-(2,4-diklor-fenil)-ureido]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 100 mg 3-[3-(2,4-diklor-fenil)-ureido]-benzojeve kiseline u 5 ml etil acetata doda se 0,5 ml NEts i 102 mg BOP-Cl. Nakon 10 minuta doda se 100 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metilamin tris tri-fluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCOa i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod se dobije kao trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 73 mg
MS (ESI+): 498, struktura s klorom
Primjer 91
3-[3-(5-klor-piridin-2-il)-ureido]-N-(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 90 upotrebom 5-klor-piridin-2-ilamina kao aminske komponente.
MS (ESI+): 465, struktura s klorom
Primjer 92
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilsulfanil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilsulfanil-benzojeva kiselina metil ester
U otopinu od 300 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-fluor-benzojeva kiselina metil estera u 0,5 ml DMSO-a doda se 70 mg NaSMe i miješa se preko noći. Nakon dodatka 0,3 ml H2Oi 20 mg litijevog hidroksida monohidrata, otopinu se miješa 5 h i zakiseli s razrijeđenom HCl. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko Na2SO4. Odstranjivanjem otapala dobije se kiselinu kao žutu krutu tvar.
(ii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilsulfanil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 120 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilsulfanil-beuzojeve kiseline u 5 ml etil acetata doda se 0,5 ml Net3 i 102 mg BOP-Cl. Nakon 10 minuta doda se 100 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metil-amin tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa 10 h pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 57 mg
MS (ESI+): 530, struktura s klorom
Primjer 93
3-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetoksi]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipi'ridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina
U otopinu od 145 mg 3-hidroksi-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera u 2 ml DMF-a doda se 200-a mg 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazola [proizveden kako je opisano u primjeru 30] i 325 mg Cs2CO3. Smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi i zatim se razrijedi s l ml H2O i l ml EtOH. Nakon dodatka 500 mg litijevog hidroksida monohidrata, suspenziju se miješa preko noći. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i dodatka razrijeđene HCl dobije se kiselinu kao bijeli talog koji se skupi filtracijom.
(ii) 3-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetoksi]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 180 mg 3-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetoksi]-4-metoksibenzojeve kiseline u 5 ml etil acetata doda se 0,5 ml Net3 i 250 mg BOP-Cl. Nakon 30 minuta doda se 200 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bi-piridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa 10 h pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Iskorištenje: 157 mg
MS (ESI+): 539, struktura s klorom
Analogno primjeru 94 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer 97
3-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-4-metoksi-benzojeva kiselina
U otopinu od 36 mg 3-amino-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera u 1 ml acetonitrila i 0,1 ml Net3 doda se 50 mg 6-klor-benzo[b]tiofene-2-sulfonil klorida [proizveden postupkom koji su opisali bi Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Daviš, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christofer J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B., PCT med. pat. prijava (1999), str. 300, W0 99/37304] pri sobnoj temperaturi. Smjesu se miješa 5 h pri sobnoj temperaturi, zatim se razrijedi s 2 ml MeOH/ THF/H2O 2:2:1. Nakon dodatka 100 mg litijevog hidroksida monohidrata, suspenziju se miješa preko noći. Nakon odstranjiva otapala i dodatka razrijeđene HCl dobije se kiselinu kao bijeli talog koji se odfiltrira.
(ii) 3-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 80 mg 3-(6-klor-benzo[bjtiofen-2-sulfonilamino)-4-metoksibenzojeve kiseline u 5 ml etil acetata doda se 0,1 ml NEts i 100 mg BOP-Cl. Nakon 30 minuta doda se 200 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa 10 h pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 44 mg
MS (ESI+): 571, postupak s klorom
Primjer 98
3-(2,4-diklor-benzilsulfamoil)-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-(2,4-diklor-benzilsulfamoil)-benzojeva kiselina
U otopinu od 1,3 g 2,4-diklor-benzilamina i 5 mg DMAP-a u 10 ml piridina doda se kap po kap 1 g 3-klorsulfonil-benzojeve kiseline u 10 ml etil acetata. Nakon miješanja preko noći otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se preuzme u 10 ml razrijeđene HCl i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije kiselinu kao žutu krutu tvar.
(ii) 3-(2,4-diklor-benzilsulfamoil)-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 100 mg 3-(2,4-diklor-benzilsulfamoil)-benzojeve kiseline u 4 ml CH2Cl2 doda se 259 μl N-NEM-a i zatim 47 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 172 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluor-acetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 32 mg
MS (ESI+): 533, struktura s klorom
Primjer 99
3-(5-klor-piridin-2-ilsulfamoil)-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 95 upotrebom 5-klor-piridin-2-ilamina kao aminske komponente.
MS (ESI+): 486, struktura s klorom
Primjer 100
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-acetilamino]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-acetilamino]-4-metoksi-benzojeva kiselina metil ester
U otopinu od 1,1 g 3-amino-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera i 1 g (2,4-diklor-fenil)-octene kiseline u 15 ml CH2Cl2 doda se 2,7 ml NEt3 i 1,24 g BOP-Cl i 10 mg DMAP-a. Nakon miješanja preko noći otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti izravno kromatografijom na silika gelu s etil acetat/heptanom 1:5 → 1:1 čime se dobije ester kao žuto ulje.
(ii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-acetilamino]-4-metoksi-benzojeva kiselina
U otopinu od 400 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-acetil-amino]-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera u 5 ml MeOH/H2O 2:1 doda se 56 mg litijevog hidoksida monohidrata i smjesu se miješa preko noći. Suspenziju se razrijedi s 5 ml koncentrirane HCl da se istaloži kiselinu. Nakon filtracije, filtarski kolač se ispere dva puta s vodom i zatim se osuši, čime se dobije kiselinu kao bijeli prah.
(iii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-acetilamino]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 150 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-acetil-amino] -4-metoksi-benzojeve kiseline u 4 ml CH2Cl2 doda se 259 μl N-NEM-a i zatim 70 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 268 mg C-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metilamin tris tri-fluor-acetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 97 mg
MS (ESI+): 527, struktura s klorom
Primjer 101
5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-izoftalamid
[image]
(i) 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-izoftalna kiselina dimetil ester
1,75 g trifenilfosfina i 1 g 5-hidroksi-izoftalna kiselina dimetil estera se otopi u 17 ml bezvodnog THF-a. Otopinu se ohladi na 0-10°C i kap po kap tijekom 20 min doda se otopinu od l ml DEAD-a u 1 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 45 min. Uz hlađenje se doda se otopinu od 11,3 ml 2-(2,4-diklorfenil)-etanola u 1 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi, zatim se otapala odstrane pod smanjenim tlakom. Ostatak se pomiješa s n-heptan:etil acetatom (1:1), filtrate se osuši pod smanjenim tlakom i proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s n-heptan:etil acetatom (4:1) do n-heptan:etil acetata (3:1).
(ii) 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-izoftalna kiselina
500 mg 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-izoftalna kiselina dimetil estera se otopi u 50 ml MeOH:vode (3:1), zatim se u otopinu doda 1 g litijevog hidroksida mono-hidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i 2 h pri 50°C. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se zakiseli s 50%-tnom solnom kiselinom. Suspenziju se koncentrira pod smanjenim tlakom i zatim ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije .bijelu krutu tvar.
(iii) 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-izoftalaminska kiselina
U otopinu od 100 mg 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-izoftalne kiselina u 3 ml THF-a doda se 46 mg N,N-karbonil-diimidazola pri sobnoj temperaturi. Nakon l h doda se 0,5 ml koncentrirane vodene otopine NHa i reakcijsku smjesu se miješa još 4 h. Koncentrira se pod smanjenim tlakom i očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) i frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju, čime se dobije bijelu krutu tvar.
(iv) 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-izoftalamid
U otopinu od 40 mg 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-izoftalaminske kiseline u 2 ml CH2Cl2 doda se 59 μl N-NEM-a i zatim 37 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 43 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju.
Iskorištenje: 12 mg
MS (ESI+): 527, struktura s klorom
Primjer 102
5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-1-oksi-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-nikotinamid
[image]
(i) 5-hidroksi-1-oksi-nikotinska kiselina metil ester
U otopinu od 600 mg 5-hidroksi-nikotinska kiselina metil estera u 8 ml CH2Cl2 doda se 880 mg MCPBA pri 0°C. Nakon miješanje pri sobnoj temperaturi preko noći, otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se ekstrahira s etil acetat/heptanom 1:1. Proizvod se izolira nakon filtracije kao bijela kruta tvar i upotrebljava se bez daljnjeg čišćenja u slijedećoj reakciji.
Iskorištenje: 600 mg.
(ii) 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-1-oksi-nikotinska kiselina metil ester
1,4 g difenil-2-piridilfosfina i 600 mg 5-hidroksi-1-oksi-nikotinska kiselina metil estera i 0,5 ml 2-(2,4-diklorfenil)-etanola se otopi u 16 ml bezvodnog THF-a. Otopinu se ohladi na 0-10°C i kap po kap tijekom 20 minuta doda se otopinu od 1,22 g di-terc-butil azodikarboksilata u 1 ml bezvodnog THF-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se preko noći. Nakon dodatka 14 ml zasićene metanolne HCl reakcijsku smjesu se miješa l h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u CH2Cl2 i ekstrahira se s 50%-tnom solnom kiselinom.
Organski sloj se ispari i ostatak se podvrgne slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 1,2 g
(iii) 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-1-oksi-nikotinska kiselina
1,2 g, 5-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-1-oksi-nikotinska kiselina metil estera se otopi u 15 ml MeOH/vode (3:1). Zatim se u u otopinu doda 200 mg litijevog hidroksida monohidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otopinu se zakiseli s 50%-tnom solnom kiselina uz taloženje proizvoda. Nakon filtracije dobije se bijelu krutu tvar. Iskorištenje: 900 mg
(iv) 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-1-oksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-nikotinamid
U otopinu od 100 mg 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-1-oksi-nikotinske kiselina u 4 ml CH2Cl2 doda se 150 μl N-NEM-a i zatim 50 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 223 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,4']-bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa preko noći. Zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 55 mg MS
(ESI+): 501, struktura s klorom
Primjer 103
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(4-piridin-4-il-fenil)-benzamid
[image]
(i) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamidoil-4-fenil-borna kiselina
U otopinu od 3,8 g 3-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 20 ml CH2Cl2 doda se 5,6 ml N-NEM-a i zatim 3,6 g TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 4-aminofenil bornu kiselina u 10 ml CH2Cl2 i smjesu se preko noći i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 10 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom ostatak se podvrgne slijedećoj reakcija bez daljnjeg čišćenja.
(ii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(4-piridin-4-il-fenil)-benzamid
Smjesu od 100 mg 3-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamidoil-4-fenil-borne kiseline, 64 mg 4-brom-piridin hidroklorida, 0,2 ml vodenog Na2CO3 (10 M) u 5 ml DME se propuše 10 minuta s argonom. Zatim se pod argonom doda 5 mg Pd(PF3)3 i smjesu se refluktira preko noći. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivnaja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,3% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 8 mg
MS (ESI-): 493, struktura s klorom
Analogno primjeru 103 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
[image]
[image]
Primjer 117
2-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-tereftalamid
[image]
(i) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-tereftalaminska kiselina metil ester
U otopinu od 100 mg 4-cijano-3-[2-(2,4-diklor-fenilj-etoksi] -benzojeva kiselina metil estera u 2 ml DMSO-a doda se 93 mg K2CO3 i 68 μl H2O2 (35%) pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja reakcijske smjese preko noći, smjesu se preuzme u 5 ml etil acetata i 3 ml vode i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala, sirov proizvod se podvrgne slijedećoj reakciji.
Iskorištenje: 103 mg
(ii) 3-[2-(2f4-diklor-fenil)-etoksi]-tereftalaminska kiselina
103 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-tereftalaminska kiselina metil estera se otopi u 1,2 ml MeOH/vode (3:1). U otopinu se doda 14 mg litijevog hidroksida monohidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i 2 h pri 50°C. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se zakiseli s 50%-tnom solnom kiselinom. Suspenziju se koncentrira pod smanjenim tlakom i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije bijelu krutu tvar.
Iskorištenje: 50 mg
(iii) 2-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N4-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-tereftalamid
U otopinu od 50 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-tereftalaminske kiseline u 2 ml CH2Cl2 doda se 100 μl N-NEM-a i zatim 27 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 82 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4]-bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesti se miješa još 2 h i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 8 mg
MS (ESI+): 527, struktura s klorom
Primjer 118
4-acetilamino-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H [ l,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
U otopinu od 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-i1-metil)-benzamida i 42 μl NEt3 u 1 ml acetonitrila doda se 30 μl anhidrida octene kiseline pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja reakcijske smjese preko noći, smjesu se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 15 mg
MS (ESR): 541, struktura s klorom
Primjer 119
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-4-ureido-benzamid
[image]
Otopinu od 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-i1-metil)-benzamida i 13 mg KCNO u 2 ml octene kiselina se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se preuzme u 5 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol. Iskorištenje: 8 mg
MS (ESI+): 541, struktura s klorom
Primjer 120
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilamino-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilamino-benzojeva kiselina metil ester
U otopinu od 500 mg 4-amino-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera u 2,5 ml acetonitrila doda se 0,5 ml Mel-a i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18, reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
(ii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilamino-benzojeva kiselina
U otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilamino-benzojeva kiselina metil estera u 3 ml MeOH:vode (3:1) doda se 14 mg litijevog hidroksida monohidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otopinu se zakiseli s 50%-tnom solnom kiselinom i otapalo se ispari. Sirovu kiselinu se podvrgne slijedećem amidnom povezivanju bez daljnjeg čišćenja.
(iii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilamino-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 60 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metilamino-benzojeve kiseline u 1 ml CH2Cl2 doda se 100 μl N-NEM-a i zatim 30 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 106 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluor-acetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa preko noći i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispitanje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Primjer 121
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-formilamino-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Otopinu od 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-i1-metil)-benzamida u 0,2 ml mravlje kiseline grije se 1 h pri 100°C. Smjesu se očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) i frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 25 mg
MS (ESI+) : 527, struktura s klorom
Primjer 122
{2-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi-4-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4'-bipiridinil-4-ilmetil)-karbamoil]-fenil}-karbaminska kiselina metil ester
[image]
U otopinu od 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4]-bipiridinil-4-i1-metil)-benzamida doda se 20 μl NEt3 u 1 ml CH2Cl2 i 10 μl metil estera klormravlje kiseline pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja preko noći smjesu se koncentrira i očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) i frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 25 mg
MS (ESI+): 557, struktura s klorom
Primjer 123
N-[1-(4-klor-fenil)-piperidin-4-il]-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
(i) 4-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil-amino}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu od 1 g 3-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 15 ml CH2Cl2 doda se 1,5 ml N-NEM-a i zatim 962 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 881 mg Boe-(4-amino)piperidina u 5 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa još 2 h i zatim se doda 20 ml zasićene otopine NaHCO3. Organski sloj se odvoji i osuši preko Na2SO4 i otapalo se ispari. Ostatak se prekristalizira iz etil acetat/heptana čime se dobije bijeli prah.
Iskorištenje: 1,4 g
(ii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-il-benzamid
1,4 g 4-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera se suspendira u 20 ml HCl u etanolu pri sobnoj temperaturi. Nakon 2 h dobije se bistru otopinu. Doda se 50 ml toluena i zatim se otapalo ispari i ostatak se ponovno ispari s toluenom, čime se dobije proizvod kao bijela pjena.
Iskorištenje: l g
(iii) N-[1-(4-klor-fenil)-piperidin-4-il]-3-[2-(2,4-diklor-fenil) -etoksi]-4-metoksi-benzamid
Smjesu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilbenzamid hidroklorida (0,2 mmola), 62 mg (0,33 mmola) 4-brom-klorbenzena, 73 mg natrijevog t-butoksida u 5 ml dioksana se propuše 10 minuta s argonom. Zatim se pod argonom doda 37 mg 2-(dicikloheksil-fosfino)-bifenila i 20 mg Pd2(dba)3 i smjesu se refluktira preko noći. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod se dobije kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 3 mg
MS (ESI+): 533, struktura s klorom
Analogno primjeru 123 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer 128
N-{1-cikloheksil-piperidin-4-il)-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu od 100 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-il-benzamid hidroklorida i 43 mg cikloheksanona u 2 ml acetonitrila uvede se 27 mg Na(CN)BH3. Nakon miješanje pri sobnoj temperaturi preko noći, reakcijsku smjesu se grije 4 h pri 80°C. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac Ciβ reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 26 mg
MS (ESI+): 505, struktura s klorom
Analogno primjeru 128 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer 132
3-[2-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-
[image]
(i) 5-klor-2-vini1-piridin
Otopinu od 2 g 2,5-diklorpiridina i 4,3 g tributil-vinilstanana u 20 ml toluena se propuše s argonom 15 minuta. Zatim se pod argonom doda 50 mg Pd(PF3)4 i reakcijsku smjesu se refluktira 3 h. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i zasićenu vodenu otopinu KF. Filtracijom kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom i isparavanjem otapala dobije se blago smeđe ulje.
Iskorištenje: 2 g
(ii) 2-(5-klor-piridin-2-il)-etanol
U otopinu od 2 g 5-klor-2-vini1-piridina u 10 ml THF-a doda se kap po kap 86 ml otopine 9-BBN-a u THF-u (0,5 M) pri sobnoj temperaturi. Nakon l h oprezno se doda 2,2 ml vodene otopine NaOH (10%) i zatim se doda 25 ml H2O2 (35%). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda zasićenu otopinu Na2SO3 i 20 ml etil acetata i organski sloj se odvoji. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 1,5 g
(iii) 3-[2-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina metil ester
U otopinu od 400 mg 3-hidroksi-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera, 346 mg 2-(5-klor-piridin-2-il)-etanola i 1800 mg na polimer povezanog trifenil fosfina (Fluka, 3 mmola trifenilfosfina/g smole) doda se 1015 μl DEAD-a i smjesu se mućka preko noći pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon filtracije i isparavanja se očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) i frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 530 mg
(iv) 3-[2-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina
85 mg 3-[2-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 1,2 ml MeOH:vode (3:1). U otopinu se doda 30 mg litijevog hidroksida monohidrata i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zakiseli s polu-koncentriranom solnom kiselina. Suspenziju se koncentrira pod smanjenim tlakom, ispari se dva puta s toluenom (2x10 ml) i zatim se izravno podvrgne slijedećem amidnom povezivanju.
Iskorištenje: 50 mg
3-[2-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi-N-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 50 mg 3-[2-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 5 ml etil acetata doda se 0,1 ml NEta i 100 mg BOP-Cl. Nakon 30 minuta doda se 200 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metil-amin tris-trifluor-acetata u 1 ml Cl2Cl2 i smjesu se miješa 10 h pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira se kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 16 mg
MS (ESI+): 480, struktura s klorom
Primjer 133
4-klor-3-12-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi]-N'(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 132 upotrebom 4-klor-3-hidroksi-benzojeva kiselina etil estera kao kompomente povezivanja.
MS (ES1+): 485, struktura s klorom
Primjer 134
3-[2-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi]-4-fluor-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 132 upotrebom 4-fluor-S-hidroksi-benzojeva kiselina etil estera kao komponente povezivanja.
MS (ESI+): 569, struktura s klorom
Primjer 135
N-[1-(3-acetilamino-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzamid
[image]
U otopinu od 50 mg 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamid hidroklorida doda se 38 mg 3-acetamidoborne kiseline u 1 ml CH2Cl2 i 100 mg molsita 3Å, 38,5 mg Cu(OAc)2 i 25 μl piridina. Suspenziju se miješa 3 dana, zatim se doda 3 ml zasićene otopine NaHCOa i smjesu se filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 2 mg
MS (ESI+): struktura s klorom
Analogno primjeru 135 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer 139
3-[1-(4-klor-fenil)-ciklobutilmetoksi]-4-metoksi-N-{3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) [1-(4-klor-fenil}-ciklobutil]-metanol
U otopinu od 1 g l-(4-klor-fenil)-ciklobutan-karboksilne kiseline u 15 ml THF-a doda se kap po kap pri 0°C 9,5 ml BH3*THF u THF (IM). Zatim se reakcijsku smjesu grije 2 h pod refluksom i zatim se ponovno ohladi na 0°C i zatim se oprezno doda 30 ml metanola. Ostatak nakon isparavanja otapala se ko-destilira dva puta s toluenom. Sirov proizvod se podvrgne slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
(ii) 3-[1-(4-klor-fenil}-ciklobutilmetoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina
U otopinu od 300 mg 3-hidroksi-4-metoksi-benzojeva kiselina metil estera i 388 mg [1-(4-klor-fenil)-ciklo-butil]-metanola uvede se 1645 mg na polimer povezanog trifenil fosfina (Fluka, 3 mmola trifenil fosfina/g smole) i 762 μl DEAD-a i smjesu se mućka preko noći pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon filtracije i isparavanja otapala se preuzme u 5 ml MeOH/H2O (3:1) i doda se 20 mg LiOH mono-hidrata. Nakon grijanja smjese 2 h pri 60°C, smjesu se zakiseli s 50%-tnom HCl i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom sirov proizvod se podvrgne slijedećem amidnom povezivanju bez daljnjeg čišćenja.
(iii) 3-[1-(4-klor-fenil)-ciklobutilmetoksi]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’-bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
U otopinu od 50 mg kiseline u 5 ml etil acetata doda se 0,1 ml NEt3 i 100 mg BOP-Cl. Nakon 30 min doda se 111 mg C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluor-acetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa 10 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCOa i filtrira kroz umetak chem elut® ispiranjem s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 10 mg
MS (ESI+) : 520, s-truktura s klorom
Analogno primjeru 139 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
[image]
Primjer 146
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-[1-{2-okso-2-pirolidin-1-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamid
[image]
(i) [4-({3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil-amino}-metil)-piperidin-1-il]-octena kiselina
K 1 g 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamid hidroklorida i 400 mg NaOH u 50 ml EtOH/HzO 1:1 doda se 0,35 g brom-octene kiseline pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja preko noći reakcijsku smjesu se zakiseli s 50%-tnom HCl. Nakon isparavanja otapala, ostatak se ispari s toluenom. Voskastu smeđu krutu tvar se podvrgne slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 1/1 g
(ii) 3-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-[1-(2-okso-2-pirolidin-1-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamid
U otopinu od 60 mg [4-({3-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino}-metil)-piperidin-1-il]-octene kiseline doda se 100 μl Net3 u 2 ml THF-a i 30 mg CDI i reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 18 mg pirolidina i reakcijsku smjesu se miješa još 16 h. Nakon odstranjivanja otapala ostatak se izravno očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCH gradijentom s 0/5% TFA). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 12 mg
MS (ESI+): 547, struktura s klorom
Analogno primjeru 146 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
[image]
[image]
Primjer 158
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(1-(2-okso-2-pirolidin-1-il etil)-piperidin-4-il]-benzamid
[image]
(i) (4-{3-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil-amino}-piperidin-1-il)-octena kiselina
K 360 mg 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4-metoksi-N-piperidin-4-il-benzamid hidroklorida i 162 mg NaOH u 20 ml EtOH/H2O 1:1 doda se 142 mg brom-octene kiseline pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja preko noći reakcijsku smjesu se zakiseli s 50%-tnom HCl. Nakon isparavanja otapala ostatak se ispari s toluenom. Voskastu smeđu krutu tvar se podvrgne slijedećoj reakcija bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 330 mg
(iii) 3- [2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-[1-(2-okso-2-pirolidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-benzamid
U otopinu od 60 mg (4-{3-[2-[2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino]piperidin-1-il)-octene kiselina, 100 μl Net3 u 2 ml DMF-a doda se 30 mg CDI-a i reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 18 mg pirolidina i reakcijsku smjesu se miješa još 16 h. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se izravno očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 22 mg
MS (ESI+): 534, struktura s klorom
Analogno primjeru 158 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer 163
2-{3-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino}-3-furo[3,2-c]piridin-2-il-propionska kiselina metil ester
[image]
(i) 3-jod-piridin-4-ol
Otopinu od 20 g 4-hidroksipiridina i 13 g Na2SO4 u 50 ml vode se zagrije na 100°C. K toj smjesi doda se otopinu od 27 g J2, i kap po kap 28 g KJ se doda. Nakon 3 h smjesu se ispere s etil acetatom. Koncentriranjem vodenog sloja dolazi do taloženja proizvoda, koji se izolira filtracijom.
Iskorištenje: 12,5 g
(ii) 2-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil-amino}-pent-4-inoinska kiselina metil ester
U otopinu od 1 g 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 15 ml CH2Cl2 doda se 1,5 ml N-NEM-a i zatim 1,1 g TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 500 mg 2-amino-pent-4-inoinska kiselina metil ester hidroklorida u 5 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa preko noći, zatim se doda 20 ml zasićene otopine NaHCO3. Organski sloj se odvoji i osuši preko Na2SO4 i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA) i frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 1,4 g
(iii) 2-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil-amino}-3-furo[3,2-c]piridin-2-il-propionska kiselina metil ester
Otopinu od 100 mg 2-{3-[2-(2,4-diklor-fenil}-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino}pent-4-inoinsia kiselina metil estera, 74 mg 3-jod-piridin-4-ola, 123 μl Net3, l mg CuJ u 3 ml DMF-a se propuše s argonom 15 minuta. Zatim se pod argonom doda 8 mg Pd(PPH3)2Cl2 i sirjesu se grije 2 h pri 100°C. Ohladi se na 50°C i doda se 66 μl DBU-a i zatim se miješa 2 h pri toj temperaturi. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 6 mg
Primjer 164
2-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino}-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-il)-propionska kiselina metil ester
[image]
(i) (3-jod-piridin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butil ester
U otopinu od 20 g 4-aminopir-dina u 50 mi octene kiseline doda se 46 g ICI-a pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se grije 4 h rri 100°C i zatim se razrijedi sa 100 ml vode. pH se namjesti na 9 dodatkom otopine Na2CO3 i zatim dodatkom Na2SO3. Ekstrakciju vodene otopine se izvrši s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u 70 ml CH2Cl2 i 15 ml Net3. Zatim se doda 20 g Boc2O pri sobnoj temperaturi i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se kromatografira na silika gelu s heptan/etil acetatom, čime se dobije smeđu krutu tvar.
Iskorištenje: 20 g
(ii) 2-(2-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoil-amino}-2-metoksikarbonil-etil)-pirolo[3,2-c]-piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu od 100 mg 2-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino}-pent-4-inoinska kiselina metil estera, 106 mg (3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil estera, 123 μl Net3 i l mg CuJ u 3 ml DMF-a se propuše s argonom 15 min. Zatim se pod argonom doda 8 mg Pd(PPH3)2Cl2 i smjesu se grije 2 h pri 100°C. Kad se ohladi na 50°C doda se 66 μl DBU i zatim se miješa 2 h pri toj temperaturi. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 9 mg
(iii) 2-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino}-3-(1H-pirolo[3, 2-c]piridin-2-il)-propionska kiselina metil ester
U otopinu od 9 mg 2-(2-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzoilamino}-2-metoksikarbonil-etil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera u 1 ml CH2Cl2 doda se kap po kap 0,5 ml TFA pri 0°C. Nakon l h doda se 5 ml toluena i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije smeđu pjenu. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 5 mg
Primjer 165
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(2'-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-4-metoksi-benzamid
[image]
(i) (2'-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc- butil ester
U otopinu od 500 mg 2,4 dihidroksipiridina u DMF-u doda se pri sobnoj temperaturi 216 mg NaH (60% u mineralnom ulju). Nakon 30 min doda se N-feniltrifluormetansulfonamid i smjesu se miješa l h. Zatim se doda 960 mg (boc-amino-metil)piperidina i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Nakon dodatka vode i ekstrakcije s etil acetatom, organski sloj se osuši preko Na2SO4. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s HaO/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 1,2 g.
(ii) 4-aminometil-3/4/5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2'-ol
U otopinu od 500 mg (2'-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butil estera u 5 ml CH2Cl2 doda se kap po kap 3 ml TFA-a pri 0°C. Nakon 16 h doda se 20 ml toluena se doda i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom čime se dobije smeđu pjenu.
Iskorištenje: 503 mg.
(iii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(Z-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-4-metoksi-benzamid
U otopinu od 200 mg 3-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 5 ml CH2Cl2 doda se 300 μl N-NEM-a i zatim 192 mg TOTU-a. Nakon miješanje l h pri sobnoj temperaturi doda se 243 mg 4-aminometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2'-ol tris trifluoracetata u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa preko noći. Zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 5 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 85 mg.
MS (ESI+): 530, struktura s klorom
Primjer 166
3-[2-(2,4-diklor-fenil}-etoksi]-4-metoksi-N-(1-pirimidin-4-il-piperidin-4-ilmelhil)-benzamid
[image]
(i) [1-{2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Piperidin-4-ilmetil-karbaminska kiselina terc-butil ester (2 g, 9,33 mmolova), 2,4-diklor-pirimidin (1,67 g, 11,2 mmolova) i etil-diizopropil-amin (2,41 g, 18,66 mmolova) se griju 4 h pod refluksom u 100 ml etanola. Reakcijsku smjesu se ispari, ostatak se otopi u etil acetatu i ekstrahira s vodenom otopinom (pH 4). Organski sloj se osuši s MgSO4 i ispari, čime se dobije smjesu glavnog izomera [1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-i1-metil]-karbaminska kiselina terc-butil estera i tragove [1-(4-klor-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminska kiselina terc-butil estera. Iskorištenje: 2,67 g (87%)
MS: 327,1,329,1 (M+H)+.
(ii) (1-pirimidin-4-il-piperidin-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminska kiselina terc-butil (400 mg) se otopi u 100 ml metanola. Nakon dodatka 50 mg paladija na ugljenu (10%) u uređaj za mućkanje se 3 sata uvodi vodik. Nakon filtracije katalitatora, otopinu se ispari.
Iskorištenje: 350 mg
MS: 293,2 (M+H)+.
(iii) C-(1-pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-metilamin
[image]
(1-pirimidin-4-il-piperidin-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (400 mg) i 50%-tnu vodenu trifluoroctenu kiselina (5 ml) se miješaju 24 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari i liofilizira. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 519 mg.
MS: 193,2 (M+H)+.
(iv) 3-[2-(2,4-diklor-fenil}-etoksi]-4-metoksi-N-(1-pirimidin-4-il-piperidin-4-il metil)-benzamid U otopinu od 70 mg 3-(2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina u 3 ml CH2Cl2 doda se 200 μl N-NEM-a i zatim 120 mg TOTU-a. Nakon miješanja l h pri sobnoj temperaturi doda se 120 mg C-(1-pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-metilamin tris trifluoracetata u 1 ml Cl2Cl2 i smjesu se miješa preko noći i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 5 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s HaO/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 8 mg.
MS (ESI+): 515, struktura s klorom
Primjer 167
4-klor-3-[2-(6-klor-piridin-3-il)-etoksi]-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmeti[)-benzamid
[image]
(i) (2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Suspenziju od 1 g piperidin-4-ilmetil-karbaminska kiselina tBu estera doda se k 0,65 g 4-klorpikolina u 5 ml n-BuOH/HaO/Net3 1:1:1 i refluktira se 3 dana. Nakon odstranjivanja otapala pod smanjenim tlakom ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu sa CH2Cl2/MeOH 100:1 → 50:1 —> 10:1 → 5:1, čime se dobije bijelu kruta tvar. (ii) C-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetat
[image]
U otopinu od 1,24 (2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butil estera u 5 ml CH2Cl2 doda se 2 ml TFA pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja 30 minuta, otopinu se razrijedi s 20 ml toluena i ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se destilira dva puta s toluenom i zatim se koristi u slijećim reakcijama bez daljnjeg čišćenja.
(iii) 4-klor-3-[2-(6-klor-piridin-3-il)-etoksi]-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil}-benzamid
U otopinu od 100 mg 3-[2-(5-klor-piridin-2-il)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline u 5 ml etil acetata doda se 0,1 ml NEt3 i 150 mg BOP-Cl. Nakon 30 minuta doda se 124 mg C-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-il)-metilamin tris trifluoracetat tris trifluor-acetat u 1 ml CH2Cl2 i smjesu se miješa 10 h pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 3 ml zasićene otopine NaHCO3 i filtrira kroz umetak chem elut® uz ispiranje s etil acetatom. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom i čišćenja preparativnom HPLC (stupac C18 reverzne faze, ispiranje s H2O/MeCN gradijentom s 0,5% TFA), frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 18 mg
MS (ESI+) : 484, struktura s klorom.
Analogno primjeru 167 sličnim postupkom su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer 172
N-[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-benzamid
[image]
(i) C-[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamin
[image]
[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (200 mg) se miješa s 50%-tnom vodenom trifluoroctenom kiselinom (5 ml) 24 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari i liofilizira. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 300 mg MS: 227,2/229,2 (M+H)+.
(ii) N-[1-(2-klor-pirimidin-4~il)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-benzamid 3-[2-(2,4-diklor-fihenil)-etoksi]-4-metil-benzojeva kiselina (50 mg, 0,15 mmol) i trietilamin (46,7 mg, 0,46 mmol) se otope u 5 ml diklormetana. Kad se ohladi na -15°C doda se etil klorofomat (18,4 mg, 0,17 mmol)i u 5 ml diklormetana i miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari i krutu tvar se ispere s otopinom natrijevog bikarbonata i vodom i osuši. Iskorištenje: 37 mg (37%) MS: 533,1/535,1 (M+H)+.
Primjer 173
N-[1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-benzamid
(i) (1-cijano-piperidin-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Piperidin-4-ilmetil-karbaminska kiselina terc-butil ester (4 g, 18,66 mmolova) se suspendira u 120 ml aceto-nitrila. Doda se osušen kalijev karbonat (2,837 g, 20,53 mmolova). Doda se otopinu bromacetonitrila u (3,72 ml, 5-mmolarna otopina, 18,66 mmolova) (atmosfera argona) i smjesu se miješa 3 sata. Nakon dodatka vodene otopine FeSO4 i etil acetata, izlučenu krutu tvar se odfiltrira i organski sloj se odvoji, osuši i ispari.
Iskorištenje: 4,04 g (90%)
MS: 240,2 (M+H)+.
(ii) [1-{N-hidroksikarbamimidoil)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
(1-cijano-piperidin-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (2 g, 8,36 mmol), hidroksilamin hidro-klorid (3,48 g, 50,14 mmolova) i trietilamin (5,92 g, 58,5 mmolova) se miješaju u 30 ml izopropanola 4 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari. Nakon dodatka vode (pH 4) i etil acetata, organski sloj se odvoji i ispari.
Iskorištenje: 1,3 g (57%)
MS: 273,2 (M+H)+.
(iii) [1-(5-triklormetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Anhidrid trikloroctene kiseline (1,24 g, 4 mmola) se doda pri 0°C u otopinu [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminska kiselina terc-butil estera (1 g, 3,67 mmola) u 80 ml tetrahidrofurana. Temperaturu se povisi na sobnu temperaturu i miješa se 3 sata. Nakon dodatka trietilamina (0,74 ml, 7,34 mmol) smjesu se grije 2 sata pri 70°C. Ostatak se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši s MgSO4 ispari i očisti kromatografijom na stupcu (RP18, acetonitril/voda ). Proizvod se dobije kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 1,07 g (73%)
MS: 399,0/401,1 (M+H)+.
(iv) C-[1-(5-triklormetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-piperidin-4-il]-metilamin; spoj s trifluoroctenom kiselinom
[image]
[1-(5-triklormetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminska kiselina terc-buti; ester (500 mg, 1,25 mmola) i 30%-tnu vodenu trifluoroctenu kiselinu (5 ml) se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari i liofilizira. Proizvod sadrži suvišak trifluoroctene kiseline.
Iskorištenje: 577 mg
MS: 298,9/300,9 (M+H)+.
(v) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksil-4-metil-N-[1-(5-triklormetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-benzamid
[image]
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-metil-benzojevu kiselinu (200 mg, 0,615 mmola) was se otopi u 5 ml DMF-a. Kad se ohladi na -15°C doda se HATU (257,34 mg, 0,676 mmola) i N-etilmorfolin (283,3 mg, 2,46 mmol). Smjesu se miješa 15 minuta pri 0°C i 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se C-[1-(5-triklormetil[l, 2,4]oksa-diazol-3-il}-piperidin-4-il]-metilamin, spoj s trifluor-octenom kiselinom (254,4 mg, 0,615 mmola) i smjesu se miješa l sat i ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u otopini natrijevog bikarbonata i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši s MgSO4 i ispari. Sirov materijal se koristi bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 250 mg.
(vi) N-[1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperidin-4-il-metil]-3-[2-(2,4-diklor-fenil}-etoksi]-4-metil-benzamid; spoj s trifluoroctenom kiselinom
[image]
Sirov 3-[2-(2,4-diklor-fenil}-etoksi]-4-metil-N-[1-(5-triklormetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-benzamid (250 mg) se otopi u 60 ml metanola (koji sadrži amonijak, 7 molarni) u autoklavu pod tlakom od 50 bara i pri 50°C tijekom 24 sata. Smjesu se ispari pod smanjenim tlakom i očisti na RP18 (5 μm) (gradijent acetonitril/vode (koja sadrži 0,1% trifluoroctene kiseline) 90:10 do 0:1001. Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod se dobije kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 18 mg
MS: 504,3/506,3 (M+H)+.
Primjer 174
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-N-[4-(piridin-4-il-oksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil]-benzamid
[image]
(i) 4-cijano-4-trimetilsilaniloksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
[image]
4-okso-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (6,48 g, 32,52 mmola) se otopi u 50 ml tetrahidro-furana. Pri 0°C doda se tri metilsilil cijanid (5,08 g, 51,38 mmola) i cink jodid (87 mg, 0,27 mmola). Smjesu se miješa 3 sata pri 0°C i 3 sata pri 60°C. Krutu tvar se odfiltrira, filtrat se ispari i sirov proizvod se koristi bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 7,54 g MS: 299,1 (M+H)+.
(ii) 4-aminometil-4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
[image]
4-cijano-4-trimetilsilaniloksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (7,5 g) se otopi u 100 ml tetra-hidrofurana pod atmosferom argona. Kap po kap pri 0°C doda se otopinu litij aluminijevog hidrida u tetrahidrofuranu (30 ml, l molarna). Nakon miješanja 15 sati pri sobnoj temperaturi polako i uz hlađenje doda se otopinu natrijevog hidroksida (20%). Krutu tvar se odfiltrira nakon razređenja s etil acetatom i organski sloj se ispari. Sirov materijal sadrži smjesu željenog proizvoda (MS: 231,2 (M+H)+) i odgovarajućeg trimetil silil etera (MS: 303,1 (M+H)+) i koristi se bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 2,1 g.
(iii) 3-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-benzoil}-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4, 5]dekan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester
[image]
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-benzojeva kiselina (300 mg, 0,922 mmola) i sirov 4-aminometil-4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (212,5 mg, 0,922 mmola) se otope u 5 ml DMF-a. Kad se ohladi na -15°C doda se HATU (386 mg, l mmol) i N-etil-morfolin (318,9 mg, 2,77 mmola). Smjesu se miješa 2 sata pri 0°C i 15 sati pri sobnoj temperaturi, ispari i očisti na RP18 (5 μm) (s gradijentom acetonitrila i vode 90:10 do 0:100). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje: 155 mg (31%) MS: 549,2 (M+H)+.
(iv) {3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-fenil}-(1-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-il)-metanon
[image]
3-{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-benzoil}-1-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester (41 mg, 0,075 mmola) se miješa sa 80%-tnom vodenom trifluoroctenom kiselinom (2 ml) 24 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari i liofilizira. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 42 mg (100%)
MS: 449,1,451,1 (M+H)+.
(v) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi-H-metil-N-[4-(piridin-4-iloksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-i1-metil]-benzamid
{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-fenil}-(1-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-il)-metanon, spoj s trifluoroctenom kiselinom (42 mg, 0,075 mmola), 4-klor-piridin hidroklorid (33,5 mg, 0,22 mmola) i trietilamin (37,7 mg, 0,37 mmola) se griju u 10 ml n-butanola pod refluksom 7 dana. Smjesu se ispari i očisti on RP18 (5 μm) [gradijent acetonitrila i vode (koja sadrže 0,1% trifluoroctene kiseline) 90:10 do 0:100]. Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 14 mg (23%)
MS: 591,3/593,3 (M+H)+.
Primjer 175
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-N-{1-[1-(2-okso-1,2-dihidro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etil}-benzamid
[image]
(i) N-(1-piridin-4-il-etil)-formamid
[image]
1-piridin-4-il-etanon (24,2 g, 199,77 mmolova) i 10 ml mravlje kiseline se zagrije na 180°C i tijekom 90 minuta doda se formamid (126 g, 2,797 mola) u 10 ml mravlje kiseline. Smjesu se miješa 90 minuta, ohladi i prelije u 100 ml vode. Nakon dodatka konc. otopine natrijevog hidroksida do pH 13 proizvod se ekstrahira s dietil eterom. Organski sloj se osuši s MgSO4 i ispari. Čišćenjem destilacijom (165°C/4 mbara) dobije se čisti proizvod.
Iskorištenje: 17,9 g (60%)
MS: 151,1 (M+H)+.
(ii) N-(1-pipertdin-4-il-etil)-formamid
[image]
N-(1-piridin-4-il-etil)-formamid (1,86 g, 12,38 mmolova) se otopi u 50 ml octene kiseline. Nakon dodatka Rh (5% na Al2O3, 307 mg) smjesu se hidrogenira 120 sati pod 10 bara vodika i pri 100°C. Smjesu se ispari i liofilizira. Sirov material se koristi bez čišćenja.
Iskorištenje: 2,52 g
MS: 157,2 (M+H)+.
(iii) N-{1-[1-{2-klor-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il]-etil}-formamid
[image]
N-(1-piperidin-4-il-etil)-formamid, spoj s octenom kiselinom (350 mg, 1,61 mmola), 2,4-diklor-pirimidin (265 mg, 1,78 mmola) i etil-diizopropil-amin (848 mg, 6,56 mmola) u 20 ml etanola se grije 5 sati pod refluksom. Smjesu se ispari i ostatak se otopi u vodi i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši s MgSO4 i ispari.
Iskorištenje: 246 mg (46%)
MS: 269,2 (M+H)+.
(vi) 4-[4-{1-amino-etil)-piperidin-1-il]-1H-pirimidin-2-on
[image]
N-{1-[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etil}-formamid (240 mg, 0,89 mmola) u 10 ml 6 N solne kiseline se grije l sat pod refluksom. Smjesu se ispari i liofilizira.
Iskorištenje: 200 mg
MS: 223,3 (M+H)+.
(v) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-N-{1-[1-(2-okso-1,2-dihidro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etil}-benzamid
[image]
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metil-benzojevu kiselinu (50 mg, 0,15 mmola) i 4-[4-(1-amino-etil)-piperidin-1-il]-1H-pirimidin-2-on, hidroklorid (39,8 mg, 0,15 mmola) se otope u 3 ml DMF-a. Kad se ohladi na -15°C doda se HATU (64 mg, 0,17 mmola) i N-etilmorfolin (53,1 mg, 0,46 mmola). Smjesu se miješa 2 sata pri 0°C i 5 sati pri sobnoj temperaturi, ispari i očisti na RP18 (5 μm) (s gradijentom acetonitrila i vode 90:10 do 0:100). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofiliziraju. Proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje: 33 mg (40%)
MS: 529,3/531,3 (M+H)+.
Primjer 176
{4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi-3-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
0,05 g (0,13 mmola) 4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,059 g (0,51 mmola) NEM-a i 0,042 g (0,13 mmola) TOTU-a i 0,023 g (0,13 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u acetonitril i ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 44,4 mg.
MS (ES+) : m/e = 550 (M+H)+.
Primjer 177
{3-[2-(2,4-diklor-fenil}-etoksi]-4,5-dietoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon (S0013313)
[image]
(i) 3,4-dietoksi-5-hidroksi-benzojeva kiselina etil ester
5 g (25,2 mmolova) 3,4,5-trihidroksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 20 ml DMF-a i pri 0°C se pomiješa s 13,95 g (100,9 mmolova) kalijevog karbonata i 6,185 g (56,7 mmolova) etil bromida. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom.
Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (5/1).
Iskorištenje 1,2 g.
MS (ES+) : m/e = 255 (M+H+).
(ii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4,5-dietoksi-benzojeva kiselina etil ester
1,0 g (3,93 mmola) 3,4-dietoksi-5-hidroksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 20 ml bezvodnog tetra-hidrofurana. K toj otopini doda se 0,83 g (4,33 mmola) 2-(2,4-diklorfenil)-etanola, 3,93 g (ekvivalent za 11,8 mmolova PPH3) s trifenilfosfinom derivatiziranog poli-stirena i 2,05 g (11,8 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/5).
Iskorištenje 660 mg.
LC-MS (ES+): m/e = 427 (M)+
(iii) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dietoksi-benzojeva kiselina
0,66 g (1,54 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dietoksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 6 ml dioksana. U otopinu se doda 5 ml vode i 2N vodene NaOH tako da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 4 h pri 60°C i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se toliko koncentrirane solne kiseline da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta i zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,571 g.
MS (ES+) : m/e = 399 (M+).
(iv) {3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4,5-dietoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon 0,05 g (0,13 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dietoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,059 g (0,51 mmola) NEM-a i 0,041 g (0,13 mmola) TOTU-a i 0,022 g (0,13 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u acetonitril i ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 17,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 558 (M+H)+.
Primjer 178
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4,5-dietoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
0,050 g (0,13 mmola) 3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-4,5-dietoksi-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,058 g (0,5 mmola) NEM-a i 0,041 g (0,13 mmola) TOTU-a i 0,067 g (0,13 mmola) C-(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,4]bipirldinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi.
Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i jednom sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod . smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 35,3 mg.
MS (ES+) : m/e = 572 (M+).
Primjer 179
4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-etoksi-N-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil}-benzamid (S0013436)
[image]
(i) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-etoksi-benzojeva kiselina etil ester
200 mg (0,49 mmol) 4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-hidroksi-benzojeve kiseline se otopi u 5 ml DMF-a i pri 0°C se pomiješa s 272 mg (1,97 mmola) kalijevog karbonata i 537 mg (4,93 mmola) etil bromida. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 219 mg.
MS (ES+) : m/e = 463 (M+H+).
(ii) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-etoksi-benzojeva kiselina
0,21 g (0,47 mmola) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-etoksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 6 ml dioksana. U otopinu se doda 6 ml vode i toliko 2N vodene NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 4 h pri 60°C i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta, zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,175 g.
MS (ES+) : m/e = 434 (M+).
(iii) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-etoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
0,050 g (0,12 mmola) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-etoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,053 g (0,46 mmola) NEM-a i 0,038 g (0,12 mmola) TOTU-a i 0,061 g (0,12 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetatne soli. Otopinu se miješa l h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 42 mg.
MS (ES+) : m/e = 608 (M+H+).
Primjer 180
{4-brom-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-etoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon (SO013437)
[image]
0,050g (0,12 mmola) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-5-etoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,053 g (0,46 mmola) NEM-a i 0,038 g (0,12 mmola) TOTU-a i 0,020 g (0,12 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u acetonitril i ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije, proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol. Iskorištenje 17,8 mg.
MS (ES*): m/e = 594 (M+H)+.
Primjer 181
4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid (S0013438)
[image]
(i) 4-klor-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil ester
5 g (29 mmolova) 4-klor-3-hidroksi-benzojeve kiseline se suspendira u 30 ml zasićene metanolne HCl i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Doda se 20 ml zasićene metanolne HCl i miješa se još 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 5,3 g.
MS (ES+) : m/e = 187 (M+H)+.
(ii) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil ester
2,0 g (10,72 mmolova} 4-klor-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 20 ml bezvodnog tetra-hidrofurana. U tu otopinu se doda 2,25 g (11,79 mmolova) 2-(2,4-diklorfenil)-etanola, 10,71 g (ekvivalent za 32,2 mmola PPH3) s trifenilfosfinom derivatiziranog polistirena i 5, 6 g (32,2 mmola) DEAD-a. Otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuši s 'magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/6).
Iskorištenje 3 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 359 (M)+
(iii) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina
1,0 g (2,78 mmola) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 10 ml dioksana. U otopinu se doda se 5 ml vode i 2N vodenu NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 4 h pri 60°C i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta i zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,910 g.
MS (ES+) : m/e = 345 (M+).
(iv) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid 0,050 g (0,15 mmola) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i reagira s 0,067 g (0,58 mmola) NEM-a i 0,048 g (0,15 mmola) TOTU i 0,077 g (0,14 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bi-piridinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 45,7 mg.
MS (ES+) : m/e = 518 (M+).
Primjer 182
{4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil piperazin-1-il)-metanon (S0013439)
[image]
0,050 g (0,15 mmola) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,067 g (0,58 mmola) NEM-a i 0,048 g (0,15 mmola) TOTU-a i 0,026 g (0,15 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije, proizvod se dobije kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 62,6 mg.
MS (ES+) : m/e = 504 (M+).
Primjer 183
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-izopropoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
(S0013552)
[image]
(i) 3-hidroksi-4-izopropoksi-benzojeva kiselina etil ester
5 g (27,5 mmolova) 3,4-dihidroksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 110 ml DMF-a i pri 0°C se pomiješa s 3,8 g (27,5 mmolova) kalijevog karbonata i 3,38 g (27,5 mmolova) izopropil bromida. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi, zatim se doda još 1,014 g (8,3 mmolova) izopropil bromida. Reakcijsku otopinu se grije 3 h pri 50°0. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom.
Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (5/1).
Iskorištenje 2,45 g.
MS (ES+) : m/e =,225 (M+H+).
(ii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-izopropoksi-benzojeva kiselina etil ester
1,5 g (6,69 mmolova) 3-hidroksi-4-izopropoksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 20 ml bezvodnog tetra-hidrofurana. U tu otopinu se doda 1,4 g (7,36 mmolova) 2-(2,4-diklorfenil)-etanola, 6,7 g (ekvivalent za 20 mmolova PPha) s trifenilfosfinom derivatiziranog polistirena i 3,5 g (20 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/6).
Iskorištenje 0,77 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 397 (M)+
(iii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-izopropoksi-benzojeva kiselina
0,75 g (1,89 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-izopropoksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 15 ml dioksana. U otopinu se doda 5 ml vode i 2N vodene NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 4 h pri 60°C i miješa se još 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH od 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta, zatin se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,630 g.
MS (ES+) : m/e = 369 (M+).
(iv) 3-[2-(2,4-diklor-fehil)-etoksi]-4-izopropoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
0,050 g (0,14 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-izopropoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,062 g (0,54 mmola) NEM-a i 0,044 g (0,14 mmola) TOTU-a i 0,072 g (0,14 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vode (+0,01 % trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije, proizvod je dobiven kao njegova tri-fluoracetatna sol.
Iskorištenje 27,9 mg.
MS (ES+) : m/e = 542 (M+).
Primjer 184
{3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-izopropoksi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
0,050 g (0,14 mmola) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-izopropoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,062 g (0,54 mmola) NEM-a i 0,044 g (0,14 mmola) TOTU-a i 0/024 g (0,14 mmola) 1-piridin-4-ilmet piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se oči, preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do l00% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije, .proizvod se dobije kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 44,3 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+).
Primjer 185
7-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-ilmetil)-amid
[image]
(i) 7-hidroksi-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina etil ester
5 g (25,2 mmola) 3,4,5-trihidroksi-benzojeva kiselina etil estera se otopi u 50 ml DMF-a i pri 0°C se pomiješa 13,95 g (101 mmol) kalijevog karbonata i 4,39 g (25,2 mmolova) dibrom-metana. Reakcijsku otopinu se grije 3 h pri 60°C. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetat (3/1).
Iskorištenje 0,45 g.
MS (ES+) : m/e = 211 (M+H+).
(ii) 7-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina etil ester
410 mg (1/95 mmola) 7-hidroksi-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina etil estera se otopi u 20 ml bezvodnog tetrahidrofurana. U tu otopinu doda se 410 mg (2,15 mmola) 2-(2,4-diklorfenil)-etanola, 1,9 g (ekvivalent za 5,85 mmolova PPhs) s trifenilfosfinom derivatiziranog poli-stirena i 1,0 g (5,85 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/5).
Iskorištenje 0,41 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 383 (M)+
(iii) 7-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina
0,41 g (1,07 mmola) 7-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina etil estera se otopi u 15 ml dioksana. U otopinu se doda 5 ml vode i 2N vodene NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 4 h pri 60 °C i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta, zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,35 g.
MS (ES+) : m/e = 355 (M+).
(iv) 7-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4]-bi-piridinil-4-ilmetil}-amid
0,050 g (0,14 mmola) 7-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilne kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,065 g (0,56 mmola) NEM-a i 0,046 g (0,14 mmola) TOTU-a i 0,075 g (0,14 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metilamin tris-tri-fluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 47,4 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+).
Primjer 186
{7-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzo[1,3]dioksol-5-il}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
0,050 g (0,14 mmola) 7-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilne kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,065 g (0,56 mmola) NEM-a i 0,046 g (0,14 mmol) TOTU-a i 0,025 g (0,14 mmola) 1-piridin-4-i1-metil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 74,9 mg.
MS (ES+) : m/e = 514 (M+).
Primjer 187
{4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-fenil}-[4-(1-oksi-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-metanon
[image]
10 mg (0,01 mmola) {4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona se otopi u 0,5 ml diklormetana i doda se 3,5 mg (0,01 mmola) 3-klorperbenzojeve kiseline. Otopinu se pusti stajati 1 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiselina). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 5,2 mg.
MS (ES+) : m/e - 520 (M+).
Primjer 188
(4-cikloheksilmetil-piperazin-1-il)-{3-[2-(2,4-diklor-fenil) -etoksi]-4-metoksi-fenil}-metanon
[image]
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeva kiselina 0,050 g (0,15 mmol) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-4-metoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,067 g (0,59 mmola) NEM-a i 0,048 g (0,15 mmola) TOTU-a i 0,027 g (0,15 mmola) 1-cikloheksilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 66,7 mg.
MS (ES+) : m/e = 505 (M+).
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno primjeru 188:
[image]
[image]
[image]
Primjer 199
4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 4-klor-3,5-dihidroksi-benzojeva kiselina metil ester
10 g (42,9 mmola) 4-brom-3,5-dihidroksi-benzojeve kiseline se suspendira u 40 ml NMP-a i pomiješa se sa 6,37 g (64,3 mmola) CuCl. Reakcijsku smjesu se grije 2 h pri 205°C. Otopinu se prelije uli vode. Dobiveni talog se odfiltrira. Proizvod se ekstrahira iz dobivene otopine s etil acetatom. Organsku fazu se ispere dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s natrijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u zasićenoj metanolnoj HCl i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s diklormetan/ metanolom (10/1).
Iskorištenje 3,9 g.
MS (ES+) : m/e = 203 (M+H+).
(ii) 4-klor-3-hidroksi-5-metoksi-benzojeva kiselina metil ester
3,9 g (19,3 mmolova) 4-klor-3,5-dihidroksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 250 ml DMF-a i pri 0°C se pomiješa s 8,6 g (62 mmola) kalijevog karbonata i 2,72 g (19,2 mmolova) jodmetana. Reakcijsku otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i tu otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s natrijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografora na silika gelu ispirući s n-heptan/etil acetatom (5/1).
Iskorištenje 1,2 g.
MS (ES+) : m/e = 217 (M+H+).
(iii) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-benzojeva kiselina metil ester
500 mg (2,31 mmola) 4-klor-3-hidroksi-5-metoksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 15 ml bezvodnog tetrahidrofuran. U tu otopinu se doda 485 mg (2,54 mmola) 2-(2,4-diklorfenil)-etanola, 2,3 g (ekvivalent za 6,92 mmolova PpH3) s trifenilfosfinom derivatiziranog poli-stirena i 1,2 g (6,92 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/5).
Iskorištenje 0,66 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 389 (M)+
(iii) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil}-etoksi]-5-metoksi-benzojeva kiselina
0,51 g (1,31 mmol) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 15 ml dioksana. U otopinu se doda 5 ml vode i 2N vodene otopine NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 4 h pri 60°C i miješa se još 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta, zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,46 g.
MS (ES+) : m/e = 375 (M+).
(iv) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil}-etoksi]-5-metoksi-N-{3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
0,050 g (0,13 mmola) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,061 g (0,53 mmola) NEM-a i 0,043 g (0,13 mmola) TOTU-a i 0,071 g (0,13 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 24/8 mg.
MS (ES+) : m/e = 550 (M+H+).
Primjer 200
{4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-fenil}-(4-piridin 4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanon
[image]
0,050 g (0,13 mmola) 4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,061 g (0,53 mmola) NEM-a i 0,043 g (0,13 mmola) TOTU-a i 0,024 g (0,13 mmola) 1-piridin-4-ilmetil-piperazina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01 % trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 56,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 536 (M+H+).
Primjer 201
4-klor-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil}-benzamid (S0100717)
[image]
(i) 4-klor-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi3-benzojeva kiselina metil ester
1,0 g (5,36 mmolova) 4-klor-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 40 ml bezvodnog tetra-hidrofurana. U tu otopinu se doda 0,897 g (5,9 mmolova) 2-(4-metoksi-fenil)-etanola, 5,35 g (ekvivalent za 16,1 mmolova PPH3) s trifenilfosfinom derivatiziranog poli-stirena i 2,80 g (16,1 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 15 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/5).
Iskorištenje 1,27 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 321 (M)+
(ii) 4-klor-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina
1,27 g (3,96 mmola) 4-klor-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 15 ml dioksana. U otopinu se doda 5 ml vode i 2N vodene NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 2 h pri 60°C i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta, zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 1,10 g.
MS (ES+) : m/e = 307 (M+H+).
(iii) 4-klor-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid 0,050 g (0,16 mmol) 4-klor-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi]-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,188 g (1,63 mmola) NEM-a i 0,054 g (0,16 mmola) TOTU-a i 0,087 g (0,16 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 40,1 mg.
MS (ES+) : m/e = 480 (M+).
Primjer 202
4-klor-3-[2-{4-klor-fenil}-etoksi]-5-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 199.
Iskorištenje 44,4 mg.
MS (ES+) : m/e = 514 (M+).
Primjer 203
4-klor-3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 4-klor-3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil ester
1,0 g (5,36 mmolova) 4-klor-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 40 ml bezvodnog tetra-hidrofurana. U tu otopinu se doda 0,923 g (5,9 mmolova) 2-(4-klor-fenil)-etanola, 5,35 g (ekvivalent za 16,1 mmolova PPH3) s trifenilfosfinom derivatizirnog polistirena i 2,80 g (16,1 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 16 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s etil acetatom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/5).
Iskorištenje 1,6 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 325 (M)+
(ii) 4-klor-3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina
1,6 g (4,94 mmola) 4-klor-3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 15 ml dioksana. U otopinu se doda 5 ml vode i 2N vodene otopine NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 2 h pri 60°C. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta i zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom. Iskorištenje 1,21 g.
MS (ES+) : m/e = 311 (M+).
(iii) 4-klor-3-[2-(4-klor-fenil}-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
0,050 g (0,16 mmola) 4-klor-3-[2-(4-klor-fenil}-etoksi]-benzojeve kiseline se otopi u 3 ml DMF-a i pomiješa se s 0,185 g (1,61 mmola) NEM-a i 0,054 g (0,10 mmola) TOTU-a i 0,087 g (0,16 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin tris-trifluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 44 mg.
MS (ES+) : m/e = 484 (M+).
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno primjeru 203:
[image]
[image]
[image]
Primjer 212
3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-4-fluor-N-(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 4-fluor-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil ester
5,16 g (33 mmola) 4-fluor-3-hidroksi-benzojeve kiseline se suspendira u 150 ml zasićene metanolne HCl i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se osuši pod smanjenim tlakom. Iskorištenje 5,5 g.
MS (ES+) : m/e = 171 (M+H)+.
(ii) 3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-4-fluor-benzojeva kiselina metil ester
0,5 g (2,94 mmola) 4-fluor-3-hidroksi-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 30 ml bezvodnog tetra-hidrofurana. U tu otopinu se doda 0,506 g (3,23 mmola) 2-(4-klor-fenil)-etanola, 2,93 g (ekvivalent za 8,8 mmolova PPH3) s trifenilfosfinom derivatiziranog polistirena i 1,53 g (8,8 mmolova) DEAD-a. Otopinu se mućka 10 h pri sobnoj temperaturi. Polimer se odfiltrira i ispere s tetrahidro-furanom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat/n-heptan (1/5) i netopivi ostatak se odstrani filtracijom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1/5).
Iskorištenje 0,75 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 309 (M+H)+
(iii) 3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-4-fluor-benzojeva kiselina 0,75 g (2,43 mmola) 3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-4-fluor-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 25 ml dioksana. U otopinu se doda 5 ml vode i 2N vodene NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se grije 2 h pri 60°C. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 1-2, nakon čega se proizvod istaloži iz otopine. Suspenziju se miješa 30 minuta i zatim se proizvod odfiltrira i osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,64 g.
MS (ES+) : m/e = 295 (M+H+).
(iv) 3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-4-fluor-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
0,053 g (0,18 mmola) 3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-4-fluor-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,206 g (1,8 mmola) NEM-a i 0,059 g (0,18 mmola) TOTU-a i 0,075 g (0,18 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bi-piridinil-4-il)-metilamin bis-trifluoracetatne soli. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiselina). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 42 mg.
MS (ES+) : m/e = 468 (M+).
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno primjeru 212:
[image]
[image]
[image]
Primjer 222
4-klor-3-[2-(4-klora-fenil)-etoksi]-5-metoksi-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)"benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 202, upotrebom C-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bi-piridinil-4-il)-metilamin trifluoracetatne soli.
Iskorištenje 62 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+).
Primjer 223
4-klor-3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 203 upotrebom C-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']-bi-piridinil-4-il)-metilamin trifluoracetatne soli.
Iskorištenje 106 mg.
MS (ES+) : m/e = 498 (M+).
Primjer 224
4-brom-3-[2-(4-klor-fenil}-etoksi]-5-metoksi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,4' ]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 20.
Iskorištenje 88 mg.
MS (ES+) : m/e = 558 (M+).
Primjer 225
4-brom-3-E2-(4-klor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 224 upotrebom C-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-il)-metilamin trifluoracetatne soli.
Iskorištenje 86 mg.
MS (ES+) : m/e = 572 (M+).
Primjer 226
5-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-izoftalaminska kiselina
[image]
0,2 g (0,56 mmola) 5- [2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-izoftalne kiseline se otopi u 25 ml DMF-a i pomiješa se s 0,649 g (5,63 mmolova) NEM-a i 0,277 g (0,84 mmola) TOTU-a i 0,215 g (1,13 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-il)-metilamina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+ 0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 65 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+).
Primjer 227
5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N,N'-bis-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,4']bipiridinil-4-ilmetil) -izoftalamid
[image]
0,2 g (0,56 mmola) 5-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi-izoftalne kiseline se otopi u 25 ml DMF-a i pomiješa se s 0,649 g (5,63 mmol) NEM-a i 0,277 g (0,84 mmola) TOTU-a i 0,215 g (1,13 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-il)-metilamina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+ 0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 4 mg.
MS (ES+) : m/e = 701 (M+).
Primjer 228
4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-N-(1'-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmeti])-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 199 upotrebom C-(1’-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinim-il)-metilamin trifluoracetatne soli.
Iskorištenje 12 mg.
MS (ES+) : m/e = 565 (M+).
Primjer 229
4-klor-3-[2-(4-klor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-N-(1’-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,41]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 202 upotrebom C-(1’-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-il)-metilamin trifluoracetatne soli.
Iskorištenje 8,7 mg.
MS (ES+) : m/e = 530 (M+).
Primjer 230
4-klor-3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N-(1’-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 281, upotrebom C-(1’-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-il)-metilamin trifluoracetatne soli.
Iskorištenje 11 mg.
MS (ES+) : m/e = 535 (M+).
Primjer 231
4-klor-3-[2-(4-klor-fenil}-etoksi]-N-(1’-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil}-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 203 upotrebom C-(1’-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bi-piridinil-4-il)-metilamin trifluoracetatne soli.
Iskorištenje 16 mg.
MS (ES+) : m/e = 500 (M+).
Primjer 232
5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksil-N,N-dietil-N'-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-izoftalamid
[image]
(i) 5-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N, N-dietil-izo-ftalaminska kiselina
0,5 g (1,41 mmola) 5-[2-(2,4-diklorfenil)-etoksi]-izoftalne kiseline se otopi u 5 ml DMF-a i pomiješa se s 0,648 g (5,63 mmolova) NEM-a i 0,461 g (1,41 mmola) TOTU-a i 0,103g (1,41 mmola) dietilamina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Spoj se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 163 mg.
MS (ES+) : m/e = 410 (M+).
(ii) 5-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N,N-dietil-N'-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-izoftalamid
0,05 g (0,12 mmola) 5-[2-{2,4-diklor-fenil)-etoksi]-N,N-dietil-izoftalaminske kiseline se otopi u 1 ml DMF-a i pomiješa se s 0,140 g (1,22 mmola) NEM-a i 0,04 g (0,12 mmola) TOTU-a i 0,051 g (0,12 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-il)-metilamina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Spoj se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+0,01 % trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod se dobije kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 20 mg.
MS (ES+) : m/e = 583 (M+).
Primjer 233
3-[(2,4-diklor-benzilamino)-metil]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3-[ (2,4-diklor-benzilamino)-metil]-benzojeva kiselina metil ester
g (5,68 mmol) 2,4-diklorbenzilamina se otopi u 20 ml diklormetana i pomiješa se s 2,94 g (22,7 mmola) diizo-propiletilamina i 1,43 g (6,25 mmolova) 3-brom-metil-benzojeva kiselina metil estera. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/n-heptanom (1,4).
Iskorištenje 990 mg.
MS (ES+) : m/e = 324 (M+).
(ii) 3-{[terc-butoksikarbonil-(2,4-diklor-benzil)-amino]-metil}-benzojeva kiselina metil ester
0,98 g (3,02 mmola) 3-[(2,4-diklor-benzilamino)-metil]-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 20 ml dioksana i pomiješa se s 0,659 g (3,02 mmola) di-terc-butil pirokarbonata. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 1,35 g.
MS (ES+) : m/e = 368 (M-tBu+).
(iii) 3-{[terc-butoksikarbonil-(2,4-diklor-benzil)-amino]-metil}-benzojeva kiselina
0,85 g (2,00 mmola) 3-{[terc-butoksikarbonil-(2,4-diklor-benzil)-amino]-metil}-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 20 ml dioksana. U otopinu se doda 5 ml vode i 2N vodene NaOH da se dobije pH 13. Reakcijsku otopinu se miješa 5 h i zatim se prelije u vodu. Dobivenu otopinu se ohladi na 0°C i doda se koncentriranu solnu kiselinu da se dobije pH 3. Proizvod se ekstrahira 3 puta s etil acetatom. Organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 0,77 g.
MS (ES+) : m/e = 354 (M-tBu+).
(iv) (2,4-diklor-benzil)-{3-[(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-i(metil)-karbamoil]-benzil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
0,15 g (0,37 mmola) 3-{[terc-butoksikarbonil-(2,4-diklor-benzil)-amino]-metil}-benzojeve kiseline se otopi u 2 ml DMF-a i pomiješa se s 0,42 g (3,7 mmola) NEM-a i 0,12 g (0,37 mmola) TOTU-a i 0,195 g (0,37 mmola) C-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamin trifluor-acetatne soli. Otopinu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi. Spoj se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi ( + 0,01% trifluoroctene kiseline). Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 128 mg.
MS (ES+) : m/e = 583 (M+).
(v) 3-[(2,4-diklor-benzilamino)-metil]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
60 mg (0,1 mmola) (2,4-diklor-benzil)-{3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-karbamoil]-benzil}-karbaminska kiselina terc-butil estera se otopi u diklormetan/TFA-u (1/1) i miješa se 45 min pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi u acetonitril/vodi. Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluoracetatna sol.
Iskorištenje 44 mg.
MS (ES+) : m/e = 483 (M+).
Primjer 234
[4-(2-{2-klor-5-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-karbamoil]-fenoksi}-eti])-fenil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (S0103893)
[image]
(i) [4-(2-hidroksi-etil)-fenil]-karbaminska kiselina terc-butil ester 5 g (36,4 mmolova) 2-{4-amino-fenil)-etanola se otopi u 25 ml dioksana i pomiješa se sa 7,95 g (36,4 mmolova) di-terc-butil pirokarbonata. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 8,5 g.
MS (ES+) : m/e = 238 (M+H+).
(ii) [4-(2-{2-klor-5-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]-bipiridinil-4-ilmetil)-karbamoil]-fenoksi}-etil)-fenil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 203.
Iskorištenje 65 mg.
MS (ES+) : m/e = 565 (M+).
Primjer 235
[4-(2-{2-fluor-5-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-karbamoil]-fenoksi}-etil)-fenil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 212.
Iskorištenje 62 mg.
MS (ES+) : m/e = 548 (M+).
Primjer 236
3-[2-(4-amino-fenil)-etoksi]-4-klor-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
62 mg (0,1 mmola) [4-(2-{2-klor-5-[(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-karbamoil]-fenoksi}-etil)-fenil]-karbaminska kiselina terc-butil estera se otopi u diklormetan/TFA-u (1/1) i miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi u acetonitril/vodi. Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 36 mg.
MS (ES+) : m/e = 465 (M+H+).
Primjer 237
3-[2-(4-amino-fenil)-etoksi]-4-fluor-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
59 mg (0,1 mmola) [4-(2-{2-fluor-5-[(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-karbamoil]-fenoksi}-etil)-fenil]-karbaminska kiselina terc-butil estera se otopi u diklormetan/TFA-u (1/1) i miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi acetonitril/vodi. Nakon liofilizacije proizvod je dobiven kao njegova trifluor-acetatna sol.
Iskorištenje 44 mg.
MS (ES+) : m/e = 449 (M+H+).
Primjer 238
3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-4-metil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
(i) 3,5-dihidroksi-4-metil-benzojeva kiselina metil ester
4,8 g (28,6 mmolova) 3,5-dihidroksi-4-metil-benzojeve kiseline se suspendira u 100 ml zasićene metanolne HCl i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se osuši pod smanjenim tlakom.
Iskorištenje 5,1 g.
MS (ES+) : m/e = 181 (M)+.
(ii) 3-hidroksi-5-metoksi-4-metil-benzojeva kiselina metil ester
5,1 g (28,2 mmolova) 3,5-dihidroksi-4-metil-benzojeva kiselina metil estera se otopi u 100 ml DMF-a i pri 0°C pomiješa se sa 7,8 g (56,4 mmolova) kalijevog karbonata i 4,0 g (28,2 mmolova) metil jodida. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ispere tri puta s vodom i dva puta sa zasićenim vodenim natrijevim kloridom. Organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Spoj se očisti preparativnom RP-HPLC ispirući s gradijentom od 0 do 100% acetonitrila u vodi (+ 0,01 % trifluoroctene kiseline).
Iskorištenje 0,3 g.
MS (ES-) : m/e = 194 (M-).
(iii) 3-[2-(2,4-diklor-fenil)-etoksi]-5-metoksi-4-metil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 199.
Iskorištenje 39 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+).
[image]
[image]
Primjer 244
3-[2-(4-cijano-fenil)-etoksi]-4-metoksi-N-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-4-ilmetil)-benzamid
[image]
Ovaj spoj je proizveden analogno primjeru 139.
Iskorištenje 12 mg.
MS (ES+) : m/e = 471.
Farmakološka ispitivanja
Sposobnost spojeva formule I da inhibiraju faktor Xa ili faktor VIIa ili druge enzime kao faktor Xa, trombin, plazmin ili tripsin, može se procijeniti određivanjem koncentracije spoja formule I koja inhibira djelovanje enzima za 50%, tj. određivanjem vrijednosti IC50, koja je povezana s konstantom inhibicije Ki. U kromogenim pokusima upotrijebljeni su očišćeni enzimi. Koncentracija inhibitora koja uzrokuje 50%-tno smanjenje brzine hidrolize supstrata utvrđena je linearnom regresijom nakon grafičkog prikaza relativnih brzina hidrolize (u usporedni s neinhibiranom kontrolom) prema log koncentracije spoja formule I. Za izračunavanje konstante inhibicije Ki, vrijednost IC50 je korigirana za kompeticiju sa supstratom pomoću formule
Ki = IC50/{1+(koncentracija u supstratu/Km)}
gdje
Km je Michaelis-Mentenova konstanta (Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I.H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; što je ovdje uvršteno kao literatura).
a) Ispitivanje faktora Xa
Za ovo ispitivanje upotrijebljen je TBS-PEG pufer (50 mM Tris-Cl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05% (masa/vol) PEG-8000, 0,02% (masa/vol) NaN3). IC50 se odredi tako da se u odgovarajućoj jamici Costar mikrotiraske pločice s pola površine pomiješa 25 μl humanog faktora Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) u TBS-PEG; 40 μl 10% (v/v) DMSO u TBS-PEG (neinhibirana kontrola) s raznim koncentracijama spojeva koji se žele ispitati razrijeđeni u 10% (v/v) DMSO u TBS-PEG; i sa supstratom S-2765 (N(α)-benziloksikarbonil-D-Arg-Gly-1-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) u TBS-PEG.
Za ispitivanje spoj formule I se prethodno inkubira 10 minuta s enzimom. Zatim se ispitivanje započne dodatkom supstrata tako da se dobije krajnji volumen od 100 μl. Početna brzina hidrolize kromogenog supstrata izmjerena je promjenom apsorpcije pri 405 nm upotrebom čitača kinetičke pločice Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDi) pri 25°C tijekom linearnog dijela vremenskog tijeka (uobičajeno 1,5 minute nakon dodatka supstrata). Koncentracija enzima je 0,5 nM i koncentracija supstrata je 140 μM.
b) Ispitivanje faktora VIIa
Inhibitorsko djelovanje prema djelovanju faktora VIIa/tkivni faktor utvrđeno je kromogenim pokusom uglavnom kako je ranije opisano (J.A. Ostrem et al., Biochemistrγ 37 (1998) 1053-1059, što je ovdje uvršteno kao literatura). Kinetičko ispitivanje je provedeno pri 25°C u mikrotitarskim pločicama s pola površine (Costar Corp. Cambridge, Massachusetts) upotrebom čitača za kinetičke pločice (Molecular Device; Spectramax 250). Tipičan pokus se sastoji u tome da se 25 μl humanog faktora VIIa i TF (krajnje koncentracije 5 nM i 10 nM) pomiješaju sa 40 μl razrijeđenog inhibitora u puferu 10% DMSO/TBS-PEG (50 mM Tris, 15 m NaCl, 5 mM CaCl2, 0,05% PEG 8000, pH 8,15). Nakon perioda od 15 minuta prethodne inkubacije, ispitivanje je započeto dodatkom 35 μl kromogenog supstrata S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., krajnje koncentracije 500 μM). Rezultati [konstante inhibicije Ki (FVIIa) za inhibiciju faktora Xa] su prikazani u tablici 1.
[image]
[image]

Claims (12)

1. Spoj formule I, R0-Q-X-Q'-W-U-V-G-M (I) naznačen time, da R0 je fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2, ili piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2, R2 je halogeri, -NO2, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-(C1-C8)-alkil, -NH-C(O)-(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil u svakom slučaju nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s halogenim, NH2, -OH ili s metoksi ostatkom, ili -(C1-C8)-alkiloksi, pri čemu alkiloksi nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran, međusobno neovisno, s halogenim, NH2, -OH ili s metoksi ostatkom, Q je izravna veza, Q' je -O-, X je -(C1-C3)-alkilen W je fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu W nije supstituiran ili Je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1, pod uvjetom da Q' i U nisu međusobno u orto položaju, R1 je 1. halogen, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NR4R5, gdje su R4 i R5 definirani kao dolje, 5. -O-(C1-C8)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C8)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 10. (C1-C8)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 11. hidroksikarbonil-(C1-C8)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 12. (C1-C8)-alkiloksikarbonil-(C1-C8)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 13. (C1-C8)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 14. -NH-C(O), 15. -C(O)-NR4R5, gdje su R4 i R5 definirani kao dolje, 16. -COOH; 17. -C(O)-(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 18. -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 19. -C(O)-NR11R12, 20. -C(NH)-NH2, 21. -NH-C(O)-NH2, 22. -S-(C1-C8)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili 23. -(C1-C8)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili 24. R11R12N-, ili dva ostatka R1 povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore dioksolanski prsten ili aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva ostatka R1 nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani monociklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R12 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika, i u kojem jedan ili dva ugljikova atoma prstena mogu biti supstituirani s okso tako da tvore ostatak (ostatake) -C(O)-, R13 je halogen, -NO2, -CN, -OH, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkiloksi, -CF3, -C(O)-NH2, -NH2 ili ostatak V-G-M, u kojem su V, G i M definirani kao dolje, R10 je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, U i G su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju izravnu vezu, ili -(CH2)m, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-(CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n,- ili -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-, G je izravna veza, n i m su are međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, pri čemu alkilenski ostaci nastali od -(CH2)m- ili -(CH2)n-nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani, međusobno neovisno, sa -(C1-C4)-alkilom, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -SO2, -NR5R5 ili -(C1-C8)-alkilsulfonil, R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, - (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-aril-, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili -(C6-C14)-heteroaril-(C21-C24)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5 - do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R4 i R5 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita hetero-atoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, V je 1. izravna veza, 2. -(C1-C6)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s halogenim, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5 ili -(C1-C8)-alkilsulfonil, 3. 3- do 7-člana ciklička skupina, koji sadrži do l, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, 4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili 5. heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, R14 je R1, halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -O-heteroaril, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, -SO2-NR4R5, -SR4 ili SO2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i M je 1. vodikov atom, 2. -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 3. -C(O)-NR4R5, 4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 5. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 6. 3- do 7-člana ciklička skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili 7. 3- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži do l, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklički skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, pri čemu je R14 definiran kao gore, 8. -NH-CH(NA1) (NA2), gdje su A1 i A2 međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom ili -(C1-C8)-alkil, ili A1 i A2 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- ili 6-člani monociklički heterociklički prsten koji je zasićen ili je aromatski, ili 9. -CH(NA1) (NA2), gdje su A1 i A2 međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom ili -(C1-C8)-alkil, ili A2 zajedno s dušikovim atomom na koji je on povezan tvori zasićen 5- ili 6-člani monociklički heterociklički prsten koji sadrži 2 dušikova atoma i koji je zasićen ili je aromatski, pod uvjetom da su isključeni spojevi 3-benziloksi-4-metil-2-nitro-N-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-benzamid i N-{2-[4-(4-karboksi-1,3-tiazol-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etil}-2-nitro-3-benziloksi-4-metilbenzamid, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njegove fiziološki podnošljive soli.
2. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da R0 je fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2, ili piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R2, R2 je halogen, -CN, -NH2, -C(O)-NH2, -(C1-C4)-alkil, ili - (C1-C4)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom, Q je izravna veza, Q' je -O-, X je -(C1-C3)-alkilen, W je fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1, pod uvjetom da Q' i U nisu međusobno u orto položaju, R1 je 1. halogen, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. -(C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C8)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 11. hidroksikarbonil-(C1-C4)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 12. (C1-C4)-alkiloksikarbonil-(C1-C4)-alkilureido-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 13. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 14. bis [(C1-C6)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 15. -C(O)-NH2, 16. -C(O)-OH, 17. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 18. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran 'ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 19. -C(O)-NH-[ (C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 20. -C(NH)-NH2, 21. ureido, 22. -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili 23. R11R12N-, ili dva ostatka R povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva R ostatka nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani mono-ciklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R i R može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika, R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkiloksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2, R je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, U i G su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, G je izravna veza, n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1, 2 ili 3, pri čemu alkilenski ostaci nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s -(C1-C4)-alkilom; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-aril-, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R4 i R5 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita hetero-atoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, V je 1. izravna veza, 2. -(C1-C4)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s halogenim, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5 ili -(C1-C4)-alkilsulfonil, 3. 5- do 7-člana ciklička skupina, koji sadrži 1 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, 4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili 5. 6- do 14-člani heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil] 2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH2 ili -NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i M je 1. vodikov atom, 2. -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 3. -C(O)-NR4R5, 4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 5. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 6. 5- do 7-člana ciklička skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili 7. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži 1 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, pri čemu je R1 definiran kao gore.
3. Spoj formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R0 je fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, R2 je halogen, -CN, -NH2, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkil, ili -(C1-C3)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom, Q je izravna veza, Q' je -O-, X je -(C1-C3)-alkilen, W je fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1, pod uvjetom da Q' i U nisu međusobno u orto položaju, R1 je 1. halogen, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. -(C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C8)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 9. (Cg-Cn) -aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 11. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 12. bis [ (C1-Ce)-alkil]amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 13. -C(O)-NH2, 14. -C(O)-OH, W je fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, pod uvjetom da Q' i U nisu međusobno u orto položaju, R1 je 1. halogen, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. - (C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C8)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 11. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 12. bis[(C1-C6)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 13. -C(O)-NH2, 14. -C(O)-OH, 15. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 17. -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2,pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 18. -C(NH)-NH2, 19. ureido, 20. -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili 21. R11R12N-, ili dva ostatka R1 povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva R ostatka nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani monociklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R12 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika, R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkiloksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2, R10 je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, U je -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, 15. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 17. -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 18. -C(NH)-NH2, 19. ureido, 20. -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili 21. R11R12N-, ili dva ostatka R1 povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva R1 ostatka nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani monociklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R12 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika, R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkiloksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2, R10 je vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil, U je -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- ili -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1, 2 ili 3, pri čemu alkilenski ostaci nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s -(C1-C4)-alkilom; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-aril-, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 i -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R4 i R5 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita hetero-atoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, G je izravna veza, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- ili -(CH2)m-SO2-(CH2)n-, gdje su n, m i R definirani kao gore, V je 1. izravna veza, 2. -(C1-C4)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s halogenim, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5 ili -(C1-C4)-alkilsulfonil, 3. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži 1 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, 4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili 5. 6- do 14-člani heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C (O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C (O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH2 ili -NR10-C(O)-NH-[ (C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i M je 1. vodikov atom, 2. -(C1-C8)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 3. -C(O)-NR4R5, 4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 5. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 6. 5- do 7-člana ciklička skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili 7. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži 1 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, pri čemu je R14 definiran kao gore.
4. Spoj formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da R0 je fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, R2 je halogen, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkil, ili -(C1-C3)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom, Q je izravna veza, Q' je -O-, X je -(C1-C3)-alkilen, W je fenil ili piridil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1, pod uvjetom da Q' i U nisu međusobno u orto položaju, R1 je 1. halogen, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. -(C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 11. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 12. bis [(C1-C4)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 13. -C(O)-NH2, 14. -C(O)-OH, 15. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 17. -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 18. -C(NH)-NH2, 19. ureido, 20. -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili 21. R11R12N-, ili dva ostatka R povezana na susjedni ugljikov atom prstena zajedno s ugljikovim atomima na koje su oni povezani tvore aromatski prsten kondenziran na W, pri čemu prsten nastao od dva R1 ostatka nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen ili nezasićen 5- do 6-člani monociklički heterociklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R11 i R12 može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma prstena odabrana između kisika i dušika, R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2, R10 je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, U je -(CH2)m-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- ili -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1, 2 ili 3, pri čemu alkilenski ostaci nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s - (C1-C4)-alkilom; -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-aril- (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i aril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-aril-, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i heteroaril su međusobno neovisno nesupstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore zasićen 5- do 7-člani monociklički hetero-ciklički prsten koji osim dušikovog atoma koji nosi R i R može sadržavati jedan ili dva jednaka ili različita hetero-atoma prstena odabrana između kisika, sumpora i dušika; pri čemu taj heterociklički prsten nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, G je izravna veza, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n- ili -(CH2)m-SO2-(CH2)n-, gdje su n, mi R10 definirani kao gore, V je 1. izravna veza, 2. -(C1-C4)-alkilen, koji je razgranat ili nerazgranat i koji nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s halogenim, =O, -CN, -OH, -NR4R5, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -SO2-NR4R5, -C(O)-NR4R5 ili -(C1-C4)-alkilsulfonil, 3. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži 1 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, 4. 6- do 14-člani aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili 5. 6- do 14-člani heteroaril, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C (O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH2 ili -NR10-C(O)-NH-[ (C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i M je 1. vodikov atom, 2. -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 3. -C(O)-NR4R5, 4. -(C6-C14)-aril, pri čemu aril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 5. -(C6-C14) -heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 6. 5- do 7-člana ciklička skupina, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, ili 7. 5- do 7-člana ciklička skupina, koja sadrži 1 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između dušika, sumpora i kisika, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, pri čemu je R14 definiran kao gore.
5. Spoj formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da R0 je fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, R2 je halogen, -CN, -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkil, ili -(C1-C3)-alkiloksi, pri čemu alkilni ili alkiloksi ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s amino ostatkom ili s metoksi ostatkom, Q je izravna veza, Q' je -O-, X je -(C1-C3)-alkilen, W je fenil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1, pod uvjetom da Q' i U su međusobnom položaju supstitucije 1,2 ili 1,3; i nadalje pod uvjetom da ako su Q' i U u odnosu supstitucije 1,3, tada položaj 2 nije supstituiran, R1 je 1. halogen, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. -(C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 9. (C6-C14)-aril, pri čemu aril je odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil, i nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 10. (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 11. (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 12. bis [(C1-C4)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 13. -C(O)-NH2, 14. -C(O)-OH, 15. -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 17. -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, 18. -C(NH)-NH2, 19. ureido, 20. - (C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili 21. R11R12N-, ili R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine piperidin, morfolin, piperazin, tiomorfolin, pirolidin, pirolidinon i ketopiperazin, R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2, R10 je vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, U je -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, pri čemu n i m su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju cijele brojeve nulu, 1 ili 2, R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14) -aril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu aril je definiran kao W, a alkil i aril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili tri-supstituirani s R13, -(C6-C14)-aril-, pri čemu je aril defniran kao W i nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-hetero-aril, pri čemu heteroaril je definiran kao W i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13 ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, pri čemu heteroaril je definiran kao W, a alkil i heteroaril međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol,' furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, l,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, l,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, pri čemu taj ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, G je izravna veza, -(CH2)m, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n -CH2)m-SO2-(CH2)n ili -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n, pri čemu n, m i R10 su definirani kao gore, V je 1. 5- do 7-člana ciklička skupina odabrana iz niza koji čine pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidro-tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-triazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, 2. -(C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s R14, ili 3. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, pirido-piridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH- [ (C1-C8)-alkil]2, -NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH2 ili -NR-C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i M je 1. vodikov atom, 2. -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 3. -C(O)-NR4R5, 4. 5- do 7-člana ciklička skupina odabrana iz niza koji čine pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidro-tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, 5. -(C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 6. -(C6-C14) -heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, pirido-piridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, u svim njegovim steroizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njegove fiziološki podnošljive soli.
6. Spoj formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da R0 je fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, R2 je halogen ili -CN, Q je izravna veza, Q' je -O-, X je etilen, W je fenil ili piridil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1, pod uvjetom da Q' i U su u međusobnom položaju supstitucije 1,2 ili 1,3, a položaj 2 nije supstituiran, R1 je halogen, -NO2, -CN, -NH2, (C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s R13, -OH, -SO2-NH2, (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil, i nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C1-64)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, bis [(C1-C4)-alkil]amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(O)-NH2, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(NH)-NH2, ureido, -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkiltio nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili R11R12N-, R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine piperidin, morfolin, piperazin, tiomorfolin, pirolidin, pirolidinon i ketopiperazin, R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2, R10 je vodikov atom ili metil, U je -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, pri čemu n je nula, 1 ili 2, m je nula ili 1, R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-fenil-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i fenil međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-fenil-, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu heteroaril je odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, l,2,3-triazol, l, 2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, l,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin i 1,4-diazepin, i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili -(C6-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil, pri čemu su alkil i heteroaril definirani kao gore i međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, ili R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, l,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, l,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin i 1,4-diazepin, pri čemu taj ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, G je izravna veza, -(CH2)m, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n ili -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n, pri čemu n, m i R su definirani kao gore, V je 1. 5- do 7-člana ciklička skupina odabrana iz niza koji čine pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidro-tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin, indolin, izoindolin, l,2,3,4-tetrahidrokinolin i l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, 2. (C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, ili 3. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, pirido-piridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -C(O)-OH, -CN, -C (O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH-[(C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4, R5 i R10 definirani kao gore, i M je 1. vodikov atom, 2. -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, 3. -C(O)-NR4R5, 4. 5- do 7-člana ciklička skupina odabrana iz niza koji čine pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidro-tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, 5. -(C6-C14)-aril, pri čemu je aril odabran iz skupine koju čine fenil, naftil, bifenilil, fluorenil i antracenil i on nije supstituiran ili je mono-, di- ili tri-supstituiran međusobno neovisno s R14, 6. -(C6-C14)-heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, kroman, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, izokroman, cinolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pteridin piridil, piridopiridini, piridoimidazoli, piridopirimidini i purin, pri čemu taj heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14.
7. Spoj formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da R0 je fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, ili piridil, pri čemu piridil nije supstituiran ili je mono- ili disupstituiran međusobno neovisno s R2, R2 je klor, Q je izravna veza, Q' je -O-, X je etilen, W je fenil ili piridil, pri čemu W nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R1, pod uvjetom da Q' i U su u međusobnom položaju supstitucije 1,2 ili 1,3, a položaj 2 nije supstituiran, R1 je halogen, -NO2, -ON, -NH2, (C1-C4)-alkilamino-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R , -OH, -SO2-NH2, (C1-C4)-alkiloksi-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je mono-, di-ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, (C1-C4)-alkilsulfonil-, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, bis [(C1-C4)-alkil] amino, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(O)-NH2, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkil]2, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -C(NH)-NH2, ureido, -(C1-C4)-alkiltio, pri čemu alkiltio nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, ili R11R12N-, R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine piridin, fenil, pirazin, pirimidin, piran, triazol, tetrahidropiridin, tetrazol, imidazol, imidazolin furo-piridin, ciklički gvanidin, pirolopiridin i oksadiazol, R13 je halogen, -CN, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkil-oksi, -CF3, -C(O)-NH2 ili -NH2, R10 je vodikov atom ili metil, U je -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, pri čemu n je nula, 1 ili 2, m je nula ili 1, R4 i R5 su međusobno neovisno jednaki ili različiti i predstavljaju vodikov atom, -(C1-C6)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, -(C6-C14)-fenil-(C1-C4)-alkil-, pri čemu alkil i fenil međusobno neovisno nisu supstituirani ili su mono-, di- ili trisupstituirani s R13, -(C6-C14)-fenil-, pri čemu je fenil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, heteroaril odabran iz skupine koju čine piridin, pirazin, pirimidin, piran, triazol, tetrahidropiridin, pirolidin, tetrazol, imidazol, iiαidazolin, furopiridin, ciklin, gvanidinih, pirolopiridin i oksadiazol, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, R4 i R5 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani tvore ostatak odabran iz skupine koju čine aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, l,2, 4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, pri čemu taj ostatak nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R13, G je izravna veza, -(CH2)m, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n, (CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n ili -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n, pri čemu n, m i R su definirani kao gore, V je tetrahidropiran, piperidin, fenil, piperazin, pri čemu ta ciklička skupina nije supstituirana ili je mono-, di- ili trisupstituirana međusobno neovisno s R14, R14 je halogen, -OH, -NR4R5, =O, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C4)-alkoksi, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-NR4R5, -(C1-C8)-alkilsulfonil, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkil, -C(O)-NH-[ (C1-C8)-alkil]2, pri čemu su R4 i R5 definirani kao gore, i M je vodikov atom, -(C1-C4)-alkil, pri čemu alkil nije supstituiran ili je mono-, di- ili trisupstituiran međusobno neovisno s R14, -C(O)-NR4R5, ili ostatak iz skupine koju čine piridin, fenil, pirazin, pirimidin, piran, triazol, cikloheksil, tetrahidropiridin, pirolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin furopiridin, ciklički gvanidinij, pirolopiridin i oksadiazol.
8. Spoj formule II prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7, [image] naznačen time, da A je ugljikov atom ili dušikov atom, pri čemu ugljikov atom može biti nesupstituiran ili supstituiran sa Cl, F ili Br, R1, R2 i R3 međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, -O-CH3-, -CH3, -C(O)-N(CH2-CH3)2, -C(O)-NH2 ili -C(O)-NH-CH2-piperidin-piridin, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru, i njegove fiziološki podnošljive soli.
9. Postupak za pripravu spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da uključuje a) ako W predstavlja fenil i U je -(CH2)0-C(O)NR10-(CH2)1-, povezivanje spoja formule XI, [image] u kojoj su R0, Q, Q' i X su definirani kao u zahtjevima 1 do 9, ili funkcionalne skupine u formuli XI su predkurzorske skupine ili su zaštićene sa zaštitnim skupinama, R1', R1", R1'" i R1"" međusobno neovisno predstavljaju vodikov atom, R1, koji je definiran kao u formuli I, i predkurzorske skupine ili mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama, a Y je izlazna skupina koja se može nukleofilno supstituirati ili hidroksilna skupina, koja također može biti povezana na polistirensku smolu, sa spojem formule XII H-NR10-V-G-M (XII) u kojoj su R10, V, G i M definirani kao u zahtjevima 1 do 9, ili funkcionalne skupine u formule XII su predkurzorske skupine ili su zaštićene sa zaštitnim skupinama, ili b) reakciju spoja formule XII sa spojem formule XIII R0-Q-X-Q'-W-C(O)-Y (XII) u kojoj su R0, Q, Q', X, W i definirani kao u zahtjevima 1 do 9, ili funkcionalne skupine u formuli XIII su predkurzorske skupine ili su zaštićene sa zaštitnim skupinama, a Y je nukleofilna izlazna skupina ili hidroksilna skupina, koja također može biti povezana na polistirensku smolu.
10. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži najmanje jedan spoj formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 10 i/ili njegovu fiziološki podnošljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač.
11. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 10 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora VIIa ili za utjecanje na koagulaciju krvi ili na fibrinolizu.
12. Upotreba spoja prema zahtjevu 13, naznačena time, da se on koristi za utjecanje na koagulaciju krvi, upalnu reakciju, fibrinolizu, kardiovaskularne poremećaje, trombo-embolijske bolesti, restenozu, nenormalnu tvorbu tromba, akutni miokardijalni infarkt, nestabilnu anginu, akutno začepljenje krvnih žila povezano s trombolitičkom terapijom, tromboembolizam, perkutano, patološko stvaranje tromba do kojeg dolazi u venama donjih ekstremiteta nakon abdominalne kirurgije koljena i kuka, transluminalnu koronarnu angioplastiju, prolazne ishemijske napade, udar kapi, proširenu sistemsku intravaskularnu koagulatopatiju koja se pojavljuje u vaskularnom sistemu tijekom septičkog šoka, opasnost od plućne tromboembolije, određene virusne infekcije ili rak, intravaskularnu koagulatopatiju koja se pojavljuje u vaskularnom sistemu tijekom septičkog šoka, koronarnu srčana bolest, miokardijalni infarkt, anginu pektoris, vaskularnu restenozu, na primjer restenozu nakon angioplastije kao PTCA, sidrom zrelog respiratornog distresa, višestruko otkazivanje organa, udar kapi i proširen poremećaj intravaskularnog zgrušavanja, trombozu kao što je duboka venska i proksimalna venska tromboza koje se mogu pojaviti nakon kirurških operacija.
HR20030505A 2000-12-23 2003-06-18 OXYBENZAMIDES DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS HRP20030505A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00128477A EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2000-12-23 Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
PCT/EP2001/014842 WO2002051831A1 (en) 2000-12-23 2001-12-15 Oxybenzamides derivatives as factor xa inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030505A2 true HRP20030505A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=8170811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030505A HRP20030505A2 (en) 2000-12-23 2003-06-18 OXYBENZAMIDES DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6953857B2 (hr)
EP (2) EP1217000A1 (hr)
JP (1) JP4238029B2 (hr)
KR (1) KR20030063465A (hr)
CN (1) CN1481376A (hr)
AT (1) ATE293617T1 (hr)
AU (1) AU2002219193B2 (hr)
BR (1) BR0116473A (hr)
CA (1) CA2432572C (hr)
CZ (1) CZ20031759A3 (hr)
DE (1) DE60110263T2 (hr)
DK (1) DK1349847T3 (hr)
EE (1) EE200300306A (hr)
ES (1) ES2240339T3 (hr)
HR (1) HRP20030505A2 (hr)
HU (1) HUP0401053A2 (hr)
IL (2) IL156588A0 (hr)
MX (1) MXPA03005398A (hr)
NO (1) NO20032820L (hr)
NZ (1) NZ526615A (hr)
PL (1) PL362519A1 (hr)
PT (1) PT1349847E (hr)
RU (1) RU2003122522A (hr)
SI (1) SI1349847T1 (hr)
SK (1) SK7802003A3 (hr)
WO (1) WO2002051831A1 (hr)
ZA (1) ZA200304094B (hr)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US6624162B2 (en) 2001-10-22 2003-09-23 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
DE10155727A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Morphochem Ag Serin Protease Inhibitoren
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7358268B2 (en) * 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) * 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7223780B2 (en) * 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CA2531796A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
MXPA06014486A (es) 2004-06-15 2007-03-01 Pfizer Derivados de acido carboxilico de bencimidazolona.
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
KR101195801B1 (ko) * 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
BRPI0515015A (pt) * 2004-08-11 2008-07-01 Kyorin Seiyaku Kk derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
KR20070084172A (ko) 2004-10-12 2007-08-24 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
AU2005299693B2 (en) 2004-10-26 2012-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Factor Xa compounds
CN101189231B (zh) * 2005-03-23 2011-05-18 杏林制药株式会社 环状氨基苯基链烷酸衍生物
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
EP1724269A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-22 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-carboxylic acid (sulfamoyl alkyl) amide - derivatives as factor Xa inhibitors
GB0521244D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
DE102006048300A1 (de) 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
BRPI0707537A2 (pt) 2006-02-07 2011-05-03 Wyeth Corp inibidores de 11-beta hsd1
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP4891111B2 (ja) * 2007-02-16 2012-03-07 富士フイルム株式会社 ズームレンズ
DE602008000809D1 (de) 2007-03-23 2010-04-29 Icagen Inc Ionenkanal-Hemmer
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN102702185A (zh) 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
KR101598231B1 (ko) * 2007-10-17 2016-02-26 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
GEP20125664B (en) 2008-02-26 2012-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Condensed heterocyclic derivatives and application thereof
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
MX349769B (es) * 2008-06-17 2017-08-11 Millennium Pharm Inc Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos.
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
HUE030800T2 (en) * 2008-10-07 2017-05-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical Form No. 514
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
PT3354650T (pt) 2008-12-19 2022-06-20 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr
DK2385938T3 (en) 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
KR200449848Y1 (ko) * 2009-05-28 2010-08-13 권순학 발가락 밴드
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
CN102947272A (zh) 2010-05-12 2013-02-27 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
MX2012013081A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8623869B2 (en) 2010-06-23 2014-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CA2841111A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
IN2014CN02501A (hr) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2014003796A (es) 2011-09-30 2015-01-16 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850566C (en) 2011-09-30 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
ES2600705T3 (es) 2012-03-13 2017-02-10 Respivert Limited Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
PT2925757T (pt) 2012-11-19 2018-01-09 Novartis Ag Compostos e composições para o tratamento de doenças parasitárias
PL3808749T3 (pl) 2012-12-07 2023-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo[1,5-a]pirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy atr do leczenia chorób nowotworowych
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
US9670221B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
JO3279B1 (ar) 2013-03-15 2018-09-16 Respivert Ltd مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9227977B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Respivert Ltd. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
CA2926950C (en) 2013-10-10 2022-10-11 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6543252B2 (ja) 2013-12-06 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ＡＴＲキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−ピリジン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体
TWI731317B (zh) 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
NO2699580T3 (hr) 2014-01-24 2018-02-24
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
MX2016015874A (es) 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AR102537A1 (es) * 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
NZ733825A (en) 2014-12-18 2022-02-25 Genzyme Corp Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (trk) inhibitors
US10487075B2 (en) 2015-02-11 2019-11-26 Basilea Pharmaceutica International AG Substituted mono- and polyazanaphthalene derivatives and their use
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
CN114874131A (zh) * 2015-02-27 2022-08-09 海洋规划生物工厂株式会社 Kakeromycin及其衍生物的制造方法
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN106349228B (zh) 2015-07-17 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
US10562850B2 (en) 2015-10-01 2020-02-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
MX2018012901A (es) 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
JOP20190072A1 (ar) 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
SI3562822T1 (sl) 2016-12-30 2021-08-31 Mitobridge, Inc. Zaviralci poli-ADP riboza polimeraze (PARP)
CN106928155B (zh) * 2017-01-20 2021-07-16 贵州医科大学 川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202000230VA (en) 2017-07-11 2020-02-27 Vertex Pharma Carboxamides as modulators of sodium channels
CN111148743B (zh) 2017-10-06 2023-12-15 福马治疗有限公司 抑制泛素特异性肽酶30
CN109705057B (zh) * 2017-10-25 2023-05-30 成都先导药物开发股份有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
JP2021517893A (ja) 2018-03-13 2021-07-29 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CA3110113A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
US11787796B2 (en) 2019-09-18 2023-10-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma Kallikrein inhibitors and uses thereof
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
JP2023530267A (ja) 2020-06-10 2023-07-14 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド コロナウイルス、ピコルナウイルス及びノロウイルス感染を治療するための抗ウイルス化合物
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
KR20240035513A (ko) 2021-07-09 2024-03-15 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 항바이러스 화합물
CN115160327B (zh) * 2022-08-11 2023-07-14 中国药科大学 一种靶向μ阿片受体的小分子荧光探针及其制备和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19589C (de) W. OLSCHEWSKY in Berlin N., Kesselstr. 7 Neuerungen in dem Verfahren zur Herstellung poröser, mit fein zertheilter Kohle durchsetzter Thonkörper, welche als Filtrir- und Reinigungsmassen dienen
US4309212A (en) * 1977-10-26 1982-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Herbicidal compositions and methods employing urea derivatives
JPS5488231A (en) * 1977-12-22 1979-07-13 Sumitomo Chem Co Ltd 3-phenyloxymethylaniline derivative, its preparation, and herbicides consisting of it
CA1161431A (en) * 1979-05-11 1984-01-31 Lars G. Svendsen Tripeptide derivatives
US4428874A (en) 1981-03-25 1984-01-31 Pentapharm A.G. Tripeptide derivatives
US4568636A (en) 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
WO2000059893A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
JP4238029B2 (ja) 2009-03-11
CN1481376A (zh) 2004-03-10
NO20032820D0 (no) 2003-06-19
KR20030063465A (ko) 2003-07-28
DK1349847T3 (da) 2005-08-22
CA2432572C (en) 2011-03-22
EE200300306A (et) 2003-10-15
ATE293617T1 (de) 2005-05-15
MXPA03005398A (es) 2003-09-25
AU2002219193B2 (en) 2006-06-08
NO20032820L (no) 2003-08-21
WO2002051831A1 (en) 2002-07-04
DE60110263D1 (de) 2005-05-25
US6953857B2 (en) 2005-10-11
RU2003122522A (ru) 2004-12-27
NZ526615A (en) 2004-11-26
US7067665B2 (en) 2006-06-27
PL362519A1 (en) 2004-11-02
US20020198195A1 (en) 2002-12-26
CA2432572A1 (en) 2002-07-04
DE60110263T2 (de) 2006-03-09
EP1349847B1 (en) 2005-04-20
PT1349847E (pt) 2005-08-31
US20050165058A1 (en) 2005-07-28
SI1349847T1 (en) 2005-08-31
JP2004516320A (ja) 2004-06-03
CZ20031759A3 (cs) 2003-09-17
ES2240339T3 (es) 2005-10-16
EP1349847A1 (en) 2003-10-08
IL156588A (en) 2010-12-30
IL156588A0 (en) 2004-01-04
EP1217000A1 (en) 2002-06-26
HUP0401053A2 (hu) 2004-09-28
BR0116473A (pt) 2004-01-13
ZA200304094B (en) 2004-04-23
SK7802003A3 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030505A2 (en) OXYBENZAMIDES DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS
AU2002219193A1 (en) Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors
RU2299881C2 (ru) ИНДОЛ-2-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха И/ИЛИ VIIa, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
KR100760434B1 (ko) 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
EP2079694B1 (en) N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
EP1450800A2 (en) SUBSTITUTED AMINO METHYL FACTOR Xa INHIBITORS
EP1568698A1 (en) Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
CA2430518C (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
EP1433788A1 (en) Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1426364A1 (en) Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479679A1 (en) Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479676A1 (en) Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors
EP1479678A1 (en) Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn