JP2004516320A - Xa因子阻害剤としてのオキシベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は式中R0;Q;X;Q′;W;U;V;GおよびMが後に記載する意味を有する式I、即ち、R0−Q−X−Q′−W−U−V−G−M (I)の化合物に関する。式Iの化合物は価値ある薬理活性化合物である。これらは強力な抗血栓作用を示し、例えば血栓塞栓症または再狭窄のような心臓血管障害の治療および予防に適している。これらは血液凝固酵素因子Xa(FXa)および/または因子VIIa(FVIIa)の可逆阻害剤であり、一般的に因子Xaおよび/または因子VIIaの望ましくない活性が存在するか、または、その治癒または防止のためには因子Xaおよび/または因子VIIaが意図される症状に適用することができる。本発明は更に、式Iの化合物の調製方法、特に医薬中の活性成分としてのその使用、および、それらを含有する医薬調製物にも関する。
【0002】
正常な止血過程は血塊の開始、形成および血塊の溶解の過程の間の複雑な均衡の結果である。血球、特定の血漿蛋白および血管表面の間の複雑な相互作用が傷害や血液の損失が生じる以前は血液の流動性を維持している(EP−A−987274)。多くの重大な疾患状態は異常な止血に関わっている。例えば、アテローム性動脈硬化症プラークの破壊による局所的な血栓の形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解剤療法または経皮血管形成術による閉塞性冠動脈血栓の治療は罹患血管の急性血栓溶解性再閉塞を伴う場合がある。
【0003】
血栓の形成を制限ないしは防止する安全で有効な治療用抗凝固剤がなお求められている。トロンビンを直接阻害しないがXa因子および/またはVIIa因子の活性のような凝固カスケードの他の段階を阻害することにより凝固を抑制する薬剤の開発が最も望まれている。現在ではXa因子の阻害剤はトロンビン阻害剤よりも低い出血の危険性を有すると考えられている(A.E.P.Adang & J.B.M.Rewinkel,Drugs of THE Future 2000,25,369−383)。
【0004】
有効であるが望ましくない副作用を起こさない低分子量のXa因子特異的血液凝固阻害剤は例えばWO−A−95/29189に記載されている。しかしながら、有効なXa因子特異的血液凝固阻害剤であるほかに、このような阻害剤は別の好都合な特性、例えば血漿中および肝での安定性、および、阻害を意図しない他のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンと比較した場合の選択性を有することが望ましい。有効であり上記した好都合な点を有する更に低い分子量のXa因子特異的血液凝固阻害剤がなお望まれている。
【0005】
VIIa因子/組織因子触媒複合体のモノクローナル抗体(WO−A−92/06711)またはクロロメチルケトン不活性化VIIa因子のような蛋白(WO−A−96/12800、WO−A−97/47651)を用いた特異的阻害は急性動脈傷害または細菌性敗血症に関わる血栓性合併症により生じる血栓の形成を抑制する極めて有効な手段である。VIIa因子/組織因子活性を阻害することで、バルーン血管形成術の後の再狭窄を抑制できることを示す実験的証拠も存在する。ヒヒにおいて出血試験が行なわれた結果、VIIa因子/組織因子複合体の抑制は、トロンビン、血小板およびXa因子の阻害を含む試験した何れの抗凝固剤使用法のうちでも、治療有効性および出血の危険性に関してもっとも安全範囲が広いことがわかった。VIIa因子の特定の阻害剤は既に報告されている、例えばEP−A−987274号はVIIa因子を阻害するトリペプチド単位を含む化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性はまだ理想的ではなく、更に低分子量のVIIa因子阻害性血液凝固阻害剤がなお望まれている。
【0006】
本発明はXa因子および/またはVIIa因子の阻害活性を示し、望ましくない血液凝固および血栓の形成を抑制するための良好な薬剤である式Iの新しい化合物を提供することにより上記した必要性を満足する。
【0007】
I) 即ち、本発明は下記式I:
R0−Q−X−Q′−W−U−V−G−M (I)
[式中、
R0は
1.単環または2環の5〜14員のアリールであり、ここでアリールは未置換であるか、R2により相互に独立して一、二または三置換されているか、または、
2.窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子0、1、2、3または4個を含む単環または2環の5〜14員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されており、
R2はハロゲン、−NO2、−CN、−C(O)−NH2、−OH、−NH2、−NH−C(O)、−NH−C(O)−(C1−C8)−アルキル、−NH−C(O)−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは各々の場合、未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C1−C8)−アルキルオキシ、ただしここであるキルオキシは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
【0008】
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)r−O−CH2)s−、ただしここでrおよびsは相互に独立して0、1、2または3の整数であるもの、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−、−(C1−C6)−アルキレン、ただしここでアルキレンは未置換であるか、ハロゲン、NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されているもの;または、−(C3−C6)−シクロアルキレン、ただしここでシクロアルキレンは未置換であるか、またはハロゲン、NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されているものであり;
Xは直接結合、3〜7員のヘテロアリール、−(C1−C6)−アルキレン、ただしここでアルキレンは未置換であるか、ハロゲン、−NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されているもの;または、−(C3−C6)−シクロアルキレン、ただしここでシクロアルキレンは未置換であるか、またはハロゲン、−NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されているものであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C6)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−S−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10−であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−O、O−S、S−O、S−S、SO2−SO2、SO−SO、SO−SO2、SO2−SO、SO2−S、S−SO2、SO−S、S−SOではないが;ただし、Xが酸素原子またはイオウ原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;さらに、XがS(O)またはSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
【0009】
Wは
1.5〜14員のアリールであり、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されており、
2.5〜14員のヘテロアリールであり、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. 4〜15員の単環または多環の基であり、ただしここで該単環または多環の基は未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されており、或いは、
4. 窒素、イオウまたは酸素のようなヘテロ原子1、2、3または4個を含む4〜15員の単環または多環の基であり、ただしここで該単環または多環の基は未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているが、
ただし、Wが6員のアリールまたはヘテロアリール基である場合は、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
【0010】
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NR4R5、ただしR4およびR5は後に定義するもの、
5. −O−(C1−C8)−アルキル、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C8)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0011】
10. (C1−C8)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
11. ヒドロキシカルボニル−(C1−C8)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. (C1−C8)−アルキルカルボニル−(C1−C8)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. (C1−C8)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
14. −NH−C(O)、
15. −NH−C(O)−(C1−C8)−アルキル、
16. −NH−C(O)−(C1−C8)−アルキル、
17. −C(O)−NR4R5、ただしR4およびR5は後に定義するもの、
18. −COOOH;
19. −C(O)−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0012】
20. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
21. −C(O)−NR11R12、
22. −C(NH)−NH2、
23. −NH−C(O)−NH2、
24. −S−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
25. −(C1−C8)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
26. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合したジオキサラン環または芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
【0013】
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、そして、ここで環炭素原子の1個または2個はオキソにより置換されて−C(O)−残基を形成することができ、
R13はハロゲン、−NO2、−CN、−OH、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、−CF3、−C(O)−NH2、−NH2または残基V−G−Mであり、ただしここでV、GおよびMは後に定義するものであり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
UおよびGは相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、
−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2、3、4、5または6の整数であり、ここで−(CH2)m−または−(CH2)n−により形成されるアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−SO2、−NR4R5または−(C1−C8)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されており、
【0014】
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
【0015】
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C6)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−OH、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C6)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、R14はR1、ハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−O−ヘテロアリール、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−SO2−NR4R5、−SR4または−SO2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
【0016】
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
8. −NH−CH(NA1)(NA2)、ただしここでA1およびA2は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであるか、またはA1とA2はそれら各々が結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5または6員の単環の複素環を形成し、これは飽和しているか芳香族であるもの、或いは、
9. −NH−CH(NA1)(NA2)、ただしここでA1およびA2は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであるか、またはA2はそれが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5または6員の単環の複素環を形成し、これは窒素原子2個を含み、飽和しているか芳香族であるものである]の化合物、その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、多形型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩に関する。
【0017】
II) 好ましいものは、式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリミジル、ただしここでピリミジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
ナフチル、ただしここでナフチルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R2は前述の通り定義され、ここでアルキルまたはあるキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は前述の通り定義され、そしてここでアルキレンまたはシクロアルキレン残基は未置換であるか、または、−NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されており、
Xは前述の通り定義され、
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、インドール、ベンゾ[1,3]ジオキソールまたはナフチルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Wが6員のアリールまたはヘテロアリール基である場合は、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
R1、R10、R11、R12およびR13は前述の通り定義され、
UおよびGは相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−であり、
ここでn、m、R4およびR5は前述の通り定義され、
VおよびMは前述の通り定義される上記化合物、
その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0018】
III) 特に好ましいものは、式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリミジル、ただしここでピリミジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
ナフチル、ただしここでナフチルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−NH2、−C(O)−NH2、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C4)−アルキルオキシであり、ここでアルキルまたはあるキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−、−(C1−C4)−アルキレン、ただしここでアルキレンは未置換であるか、ハロゲンより相互に独立して一、二または三置換されているもの;または、−(C3−C6)−シクロアルキレン、ただしここでシクロアルキレンは未置換であるか、またはハロゲンにより相互に独立して一、二または三置換されているものであり;
【0019】
Xは直接結合、−(C1−C3)−アルキレン、ただしここでアルキレンは未置換であるか、ハロゲンにより相互に独立して一、二または三置換されているもの;または、−(C3−C6)−シクロアルキレン、ただしここでシクロアルキレンは未置換であるか、またはハロゲンにより相互に独立して一、二または三置換されているものであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C3)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10−であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−O、SO2−SO2またはSO−SO2ではなく;そして、
Xが酸素原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;そして、
さらに、XがSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、インドール、ベンゾ[1,3]ジオキソールまたはナフチルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
【0020】
ただし、Wが6員のアリールまたはヘテロアリール基である場合は、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C6)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C6)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C6)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0021】
11. ヒドロキシカルボニル−(C1−C6)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. (C1−C6)−アルキルカルボニル−(C1−C6)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. (C1−C6)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
14. ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
15. −C(O)−NH2、
16. −C(O)−OH、
17. −C(O)−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(O)−NH−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
19. −C(O)−NH−[(C1−C6)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0022】
20. −C(NH)−NH2、
21. ウレイド、
22. −(C1−C6)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
23. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合した芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、そして、ここで環炭素原子の1個または2個はオキソにより置換されて−C(O)−残基を形成することができ、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
【0023】
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
UおよびGは相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2または3の整数であり、ここでアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−SO2、−NR4R5または−(C1−C8)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されており、
【0024】
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
【0025】
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C4)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−OH、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C6)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
【0026】
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
である上記化合物、
その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0027】
IV) 更に好ましいものは、式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−NH2、−C(O)−NH2、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C4)−アルキルオキシであり、ここでアルキルまたはあるキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−または−(C1−C4)−アルキレンであり、
Xは直接結合または−(C1−C3)−アルキレンであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C3)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10−であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−OまたはSO2−SO2ではなく;そして、Xが酸素原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;そして、
さらに、XがSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
【0028】
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C4)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0029】
11. ヒドロキシカルボニル−(C1−C4)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. (C1−C4)−アルキルカルボニル−(C1−C4)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. (C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
14. ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
15. −C(O)−NH2、
16. −C(O)−OH、
17. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
19. −C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
20. −C(NH)−NH2、
21. ウレイド、
22. −(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
【0030】
23. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合した芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
UおよびGは相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
【0031】
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2または3の整数であり、ここでアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたは−C(O)−NR4R5により相互に独立して一、二または三置換されており、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
【0032】
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C4)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−OH、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C4)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. 6〜14員のヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
【0033】
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
である上記化合物、
その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0034】
V) 更に特に好ましいものは、式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−C(O)−NH2、−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキルオキシであり、ここでアルキルまたはあるキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−または−(C1−C4)−アルキレンであり、
Xは直接結合または−(C1−C3)−アルキレンであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C3)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−O、SO2−SO2ではなく;そして、Xが酸素原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;そして、
さらに、XがSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
【0035】
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C4)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0036】
11. (C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. −C(O)−NH2、
14. −C(O)−OH、
15. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
16. −C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
17. −C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(NH)−NH2、
19. ウレイド、
20. −(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
21. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合した芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
【0037】
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素または窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
Uは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2または3の整数であり、ここでアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたは−C(O)−NR4R5により相互に独立して一、二または三置換されており、
【0038】
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−SO2−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
【0039】
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C4)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C4)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. 6〜14員のヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
【0040】
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
である上記化合物、
その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0041】
VI) 更に特に好ましいものは、式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−C(O)−NH2、−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキルオキシであり、ここでアルキルまたはあるキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−または−(C1−C4)−アルキレンであり、
Xは直接結合または−(C1−C3)−アルキレンであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C3)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−O、SO2−SO2ではなく;そして、Xが酸素原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;そして、
さらに、XがSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wはフェニルまたはピリジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
【0042】
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C4)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0043】
11. (C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. −C(O)−NH2、
14. −C(O)−OH、
15. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
16. −C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
17. −C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(NH)−NH2、
19. ウレイド、
20. −(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
21. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合した芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
【0044】
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素または窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
Uは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2または3の整数であり、ここでアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたは−C(O)−NR4R5により相互に独立して一、二または三置換されており、
【0045】
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−SO2−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
【0046】
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C4)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C4)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. 6〜14員のヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
【0047】
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
である上記化合物、
その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0048】
VII) 更に特に好ましいものは、式Iの化合物であって、
R0は−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、または、
−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
【0049】
R2はハロゲン、−CN、−C(O)−NH2、−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキルオキシであり、ここでアルキルまたはあるキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
Qは直接結合であり、
Q′は−O−であり、
Xは−(C1−C3)−アルキレンであり、
Wは−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択されるものであるか、または、
−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
ただし、Q′およびUは相互に1,2−または1,3−置換の関係にあり;そして更に、Q′およびUが1,3−置換の関係にある場合は、2位は未置換であり、
【0050】
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C4)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして、未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0051】
11. (C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. −C(O)−NH2、
14. −C(O)−OH、
15. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
16. −C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
17. −C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(NH)−NH2、
19. ウレイド、
20. −(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
21. R11R12N−であるか、または、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリジノンおよびケトピペラジンよりなる群から選択される残基を形成し、
【0052】
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
Uは−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−であり、ここでnおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて0、1または2の整数であり、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアリールはWの場合と同様に定義され、そして、アルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはWの場合と同様に定義され、そして、アリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールはWの場合と同様に定義され、そして、未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしヘテロアリールはWの場合と同様に定義され、そして、アルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
【0053】
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピンよりなる群から選択される残基を形成し;ここで該残基は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
【0054】
Vは
1. 5〜7員の環状の基であって、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン(=モルホリン)、ペルヒドロ−1,4−チアジン(=チオモルホリン)、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンよりなる群から選択されるものであり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはR14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
2. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
【0055】
3. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
【0056】
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NH2、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
【0057】
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. 5〜7員の環状の基であって、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン、ペルヒドロ−1,4−チアジン、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンよりなる群から選択されるものであり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはR14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0058】
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
6. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものである上記化合物、その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0059】
VIII) より特に好ましいものは、式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2はハロゲンまたは−CNであり、
Qは直接結合であり、
Q′は−O−であり、
Xはエチレンであり、
Wはフェニルまたはピリジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互に1,2−または1,3−置換の関係にあり、そして2位は未置換であり、
【0060】
R1はハロゲン、−NO2、−CN、−NH2、−(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−OH、−SO2NH2、(C1−C4)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして、未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、(C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(O)−NH2、−C(O)−OH、−C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0061】
−C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(NH)−NH2、ウレイド、−(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、R11R12N−であり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリジノンおよびケトピペラジンよりなる群から選択される残基を形成し、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子またはメチルであり、
Uは−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−であり、ここでnは0、1または2であり、mは0または1であり、
【0062】
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびフェニルは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−フェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピンよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−C14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは前述したものであり、そして相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
【0063】
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピンよりなる群から選択される残基を形成し;ここで該残基は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)nまたは−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
【0064】
Vは
1. 5〜7員の環状の基であって、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン(=モルホリン)、ペルヒドロ−1,4−チアジン(=チオモルホリン)、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンよりなる群から選択されるものであり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはR14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
2. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
【0065】
3. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NH2、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4またはR5は前述の通り定義され、そして、
【0066】
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. 5〜7員の環状の基であって、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン、ペルヒドロ−1,4−チアジン、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンよりなる群から選択されるものであり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはR14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0067】
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
6. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものである上記化合物、
その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0068】
IX) 本発明の更に別の目的は、式Iの化合物であって、
R0はフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、または、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2は塩素であり、
Qは直接結合であり、
Q′は−O−であり、
Xはエチレンであり、
Wはフェニルまたはピリジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互に1,2−または1,3−置換の関係にあり、そして2位は未置換であり、
【0069】
R1はハロゲン、−NO2、−CN、−NH2、−(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−OH、−SO2NH2、(C1−C4)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、フェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、(C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(O)−NH2、−C(O)−OH、−C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
【0070】
−C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(NH)−NH2、ウレイド、−(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、R11R12N−であり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、ピリジン、フェニル、ピラジン、ピリミジン、ピラン、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ピロリジン、テトラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、フロピリジン、環状グアニジン、ピロロピリジンおよびオキサジアゾールよりなる群から選択される残基を形成し、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子またはメチルであり、
Uは−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−であり、ここでnは0、1または2であり、mは0または1であり、
【0071】
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびフェニルは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−フェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラン、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ピロリジン、テトラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、フロピリジン、環状グアニジン、ピロロピリジンおよびオキサジアゾールよりなる群から選択されるヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールは未置換であるか、またはR13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピンよりなる群から選択される残基を形成し;ここで該残基は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
【0072】
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)nまたは−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
Vはテトラヒドロピリジン、ピペリジン、フェニル、ピペラジンであるか、または、該基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NH2、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4またはR5は前述の通り定義され、そして、
Mは水素原子、−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、−C(O)−NR4R5またはピリジン、フェニル、ピラジン、ピリミジン、ピラン、トリアゾール、シクロヘキシル、テトラヒドロピリジン、ピロリジン、テトラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、フロピリジン、環状グアニジン、ピロロピリジンおよびオキサジアゾールよりなる群から選択される残基である上記化合物、その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、多形型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0073】
X) 本発明の更に別の目的は、下記式II:
【化3】
[式中、Aは炭素原子または窒素原子であり、ここで炭素原子は未置換であるか、またはCl、FまたはBrで置換されており、
R1、R2およびR3は相互に独立して水素原子、F、Cl、−O−CH3、−CH3、−C(O)−N(CH2−CH3)−、−C(O)−NH2または−C(O)−NH−CH2−ピペリジン−ピリジンである]の化合物、その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、多形型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
【0074】
一般的に、式Iの化合物において1つより多く存在する何れかの基、残基、ヘテロ原子、数等の意味は、何れかの別の存在におけるその基、残基、ヘテロ原子、数等の意味とは独立している。式Iの化合物において1つより多く存在する全ての基、残基、ヘテロ原子、数等は同じかまたは異なることができる。
【0075】
本明細書においては、アルキルという用語は、線状、即ち直鎖、または分枝鎖であることができ、非環状または環状の残基であることができ、または、非環状および環状のサブユニットの組み合わせであることができる炭化水素残基を意味するものとして広範な意味において理解するべきである。更にまた、アルキルという用語は本明細書においては、飽和の基並びに不飽和の基を包含するものであり、後者の基は1個以上、例えば1、2または3個の二重結合および/または三重結合を含むが、ただし、二重結合は芳香族系が生じるような状態で環状アルキル基内に位置することは無い。全てのこれらの説明は、アルキル基が置換基として他の残基上、例えばアルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基中に存在する場合にも適用する。炭素原子1、2、3、4、5、6または8個を含むアルキル残基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、これら全ての残基のn−異性体、イソプロピル、イソブチル、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、イソヘキシル、s−ブチル、tBu、t−ペンチル、s−ブチル、t−ブチルまたはt−ペンチルである。
【0076】
不飽和のアルキル残基は例えば、アルケニル残基、例えばビニル、2−プロペニル、2−プロペニル(=アリル)、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、5−ヘキセニルまたは1,3−ペンタジエニル、またはアルキニル残基、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル(=プロパルギル)または2−ブチニルである。アルキル残基はまたそれらが置換されている場合は不飽和であることもできる。
【0077】
環状アルキル残基の例は、環炭素原子3、4、5または6個を含むシクロアルキル残基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはまた置換および/または未置換であることができる。不飽和の環状アルキル基および不飽和のシクロアルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルは何れかの炭素原子を介して結合されることができる。
【0078】
当然ながら、環状アルキル基は炭素原子少なくとも3個を含まなければならず、そして、不飽和のアルキル基は炭素原子少なくとも2個を含まなければならない。即ち、(C1−C8)−アルキルのような基は特に飽和非環状(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキルおよび不飽和の(C2−C8)アルキル、例えば(C2−C8)アルケニルまたは(C2−C8)アルキニルを包含するものとする。同様に、(C1−C4)−アルキルのような基は特に、飽和非環状(C1−C4)−アルキル、および不飽和の(C2−C4)−アルキル、例えば(C2−C4)−アルケニルまたは(C2−C4)−アルキニルを包含するものとする。
【0079】
特段の記載が無い限りアルキルという用語は好ましくは、炭素原子1〜6個を有し直鎖または分枝鎖であることができる非環状の飽和炭化水素残基を包含する。飽和非環状アルキル残基の特定の基は(C1−C4)−アルキル残基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチルおよびtBuにより形成される。
【0080】
特段の記載が無い限り、そして、式Iの化合物の定義において示されたアルキル基に結合した如何なる特定の置換基とも無関係に、アルキル基は一般的に未置換であるか、または、例えば同じかまたは異なる置換基1、2または3個により置換されていることができる。置換されたアルキル残基中に存在する置換基の如何なる種類のものも、置換により不安定な分子が形成されない限り、如何なる所望の位置に存在することもできる。置換されたアルキル残基の例は、水素原子1個以上、例えば1、2または3個がハロゲン原子、特にフッ素原子で置き換えられたアルキル残基である。
【0081】
単環または2環の5〜14員のアリール基という用語は、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを指す。
単環または2環の5〜14員のヘテロアリール基という用語は、炭素原子5〜10個の1個以上が窒素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子で置き換えられている(C5−C14)−アリールを指す。例としては、ピリジル;例えば2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル;ピロリル;例えば2−ピロリルおよび3−ピロリル;フリル;例えば2−フリルおよび3−フリル;チエニル;例えば2−チエニルおよび3−チエニル;イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリルまたはキノキサリニルまたはフェニルピリジルが挙げられる。
【0082】
R11およびR12がそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成するという表現は、ピロール、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはチオモルホリンを指す。
アリールという用語は共役パイ電子系を有する炭素環少なくとも1つが存在する単環または多環の炭化水素残基を指す。(C6−C14)−アリール残基においては、炭素原子6〜14個が存在する。(C6−C14)−アリール残基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルまたはアントラセニルである。特段の記載が無い限り、そして、式Iの化合物の定義において示されたアリール基に結合した如何なる特定の置換基とも無関係に、アリール残基、例えばフェニル、ナフチルまたはフルオレニルは一般的に未置換であるか、または、1つ以上、例えば1、2または3個の同じかまたは異なる置換基で置換されていることができる。アリール残基は何れかの所望の位置を介して結合することができ、そして、置換されたアリール残基においては、置換基は如何なる所望の位置にあることもできる。
【0083】
特段の記載が無い限り、そして、式Iの化合物の定義において示されたアリール基に結合した如何なる特定の置換基とも無関係に、置換されたアリール基内に存在することができる置換基は例えば、(C1−C8)−アルキル、特に(C1−C4)−アルキル、例えば、メチル、エチルまたはtBu、ヒドロキシル、(C1−C8)−アルキルオキシ、特に(C1−C4)−アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはt−ブトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アセチル、アミノ、モノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、((C1−C4)−アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、ヒドロキシカルボニル、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル、カルバモイル、フェニル基において場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシまたはフェニル基において場合により置換されたベンジルオキシである。式Iの化合物の特定の位置に存在する置換されたアリール基は他のアリール基とは独立して、前述の置換基の何れかの所望のサブグループから選択される、および/または、その基の特定の定義における置換基により置換されていることができる。例えば、置換されたアリール基は(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルオキシ、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシおよびベンジルオキシから選択される同じかまたは異なる1つ以上の基により置換されていてよい。一般的に、好ましくはニトロ基2個以下が式Iの化合物内に存在する。
【0084】
一置換されたフェニル残基において、置換基は2位、3位または4位に位置することができ、3位および4位が好ましい。フェニル基が置換基2個を有する場合は、それらは2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位に存在することができる。置換基3個を有するフェニル残基においては、置換基は2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位、または3,4,5−位に位置することができる。ナフチル残基は1−ナフチルおよび2−ナフチルであることができる。置換されたナフチル残基において、置換基は如何なる位置にあることもでき、例えば、一置換された1−ナフチル残基においては2−、3−、4−、5−、6−、7−または8位に、そして、一置換された2−ナフチル残基においては1−、3−、4−、5−、6−、7−または8位にあることができる。ビフェニリル残基は2−ビフェニリル、3−ビフェニリルおよび4−ビフェニリルであることができる。フルオレニル残基は1−、2−、3−、4−または9−フルオレニルであることができる。9位を介して結合した一置換されたフルオレニル残基に置いては、置換基は好ましくは1−、2−、3−または4位に存在する。
【0085】
窒素、イオウまたは酸素のようなヘテロ原子、0、1、2、3または4個を含有することができる4〜5員の単環または多環の基は、親の単環または2環の炭素環または複素環系内に環原子4〜15個を含む基を有する。単環の基においては、炭素環または複素環は好ましくは5員、6員または7員の環、特に好ましくは5員または6員の環である。2環の基においては、好ましくは縮合環2個が存在し、そのうち1個は5員環または6員環の炭素環または複素環であり、もう1個は5員または6員の複素環または炭素環であり、即ち、2環は好ましくは環原子8、9または10個を含み、特に好ましくは環原子9または10子を含む。これは環内に2重結合を含まない飽和の炭素環または複素環系、並びに、環内に2重結合1個以上、例えば1、2、3、4または5個を含むモノ不飽和およびポリ不飽和の炭素環または複素環系を有するが、ただし、形成される環系が安定なものでなければならない。不飽和の環は非芳香族または芳香族のものであることができ、即ち、この基の環内の2重結合は共役パイ電子系が生じるような状態で配列することができる。基内の芳香環は5員または6員環であってよく、即ち、基の芳香環は環原子5〜10個を含む。即ちこの基の芳香環は5員および6員の単環の炭素環またはヘテロ環、および、5員環2個、5員環1個と6員環1個、または、6員環2個を有する2環の炭素環またはヘテロ環を含む。2環の芳香族基において、一方または両方の環がヘテロ原子を含んでいてよい。芳香族基はまた慣用的な用語によりアリールまたはヘテロアリールとも呼称してよく、その場合、上記および後述する定義および説明の全てを相応に適用するものとする。
【0086】
炭素環基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、デカヒドロナフタリン、ツイスタン(=トリシクロ[4.4.0.03,8]デカン)、アダマンタン(=トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)、ノルアダマンタン(=トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン)、トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン、トリシクロ[5.3.2.04,9]ドデカン、トリシクロ[5.4.0.02,9]ウンデカンまたはトリシクロ[5.5.1.03,11]トリデカンである。
【0087】
複素環基においては、好ましくは窒素、酸素およびイオウから選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子1、2、3または4個が存在する。特に好ましくは、これらの基において、窒素、酸素およびイオウから選択される同じかまたは異なるヘテロ原子1個または2個が存在する。環ヘテロ原子は形成される複素環が当該分野で知られており薬剤中のサブグループとして安定で適当である限り、如何なる所望の個数で、そして、如何なる相互の位置関係において存在することもできる。4〜15員の単環または多環の基を誘導することができる複素環の親構造の例は、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、プリン、プテリジン等、並びに炭素環の縮合により上記した複素環から生じる環系、例えばこれらの複素環のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはシクロヘプタ縮合誘導体である。
【0088】
上記した複素環名の多くは不飽和または芳香族環系の化学名であるという事実は、4〜15員の単環または多環の基が対応する不飽和の環系から誘導されるのみであるという事を意味するわけではない。本明細書に記載した名称は環の大きさおよびヘテロ原子の数およびそれぞれの位置に関して環系を説明する事のみを目的としている。前述した通り、4〜15員の単環または多環の基は飽和または部分不飽和または芳香族であることができ、そしてすなわち、前記した複素環自体から誘導できるのみならず、その部分または完全水素化類縁体から、そして、あり得る場合は更に高度に不飽和なその類縁体からも誘導できる。この基を誘導してよい前記複素環の完全または部分水素化類縁体の例は、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルドロ−1,4−ジオキソラン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン(=モルホリン)、ペルヒドロ−1,4−チアジン(=チオモリホリン)、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン等である。4〜5員の単環または多環の基は何れかの環炭素原子を介して結合していてよく、窒素複素環の場合は何れかの適当な環窒素原子を介してよい。即ち、例えば、ピロリル残基は1−ピロリル、2−ピロリルまたは3−ピロリルであることができ、ピロリジニル残基はピロリジン−1−イル(=ピロリジノ)、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イルであることができ、ピリジニル残基はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであることができ、ピペリジニル残基はピペリジン−1−イル(=ピペリジノ)、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルまたはピペリジン−4−イルであることができる。フリルは2−フリルまたは3−フリルであることができ、チエニルは2−チエニルまたは3−チエニルであることができ、イミダゾリルはイミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾールー5−イルであることができ、1,3−オキサゾリルは1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イルまたは1,3−オキサゾール−5−イルであることができ、1,3−チアゾリルは1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イルまたは1,3−チアゾール−5−イルであることができ、ピリミジニルはピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル(=6−ピリミジニル)または5−ピリミジニルであることができ、ピペラジニルはピペラジン−1−イル(=ピペラジン−4−イル=ピペラジノ)またはピペラジン−2−イルであることができる。インドリルはインドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イルまたはインドール−7−イルであることができる。同様に、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾチアゾール残基は2位および4、5、6および7位の何れかを介して結合できる。キノリニルはキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イルまたはキノリン−8−イルであることができ、イソキノリニルはイソキノリン−1−イル、イソキノリン−3−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノリン−7−イルまたはイソキノリン−8−イルであることができる。キノリニルおよびイソキノリニルに関して示した位置の何れかを介して結合することのほかに、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルもまたそれぞれ1位および2位における窒素原子を介して結合することもできる。
【0089】
特段の記載が無い限り、そして、式Iの化合物の定義において示された4〜5員の単環または多環の基または他のいずれかの複素環基に結合した如何なる特定の置換基とも無関係に、4〜5員の単環または多環系は未置換であるか、または、(C1−C8)−アルキル、特に(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルキルオキシ、特に(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、((C1−C4)−アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは1−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ、フェニル基において場合により置換されたベンジル、フェニル基において場合により置換されたベンジルオキシ等のような同じかまたは異なる置換基1個以上、例えば1、2、3、4または5個で環炭素原子上で置換されていることができる。置換基は安定な分子が形成される限り、如何なる所望の位置に存在することもできる。当然ながら、オキソ基は芳香族環内に存在し得ない。4〜15員の単環または多環の基内の各々の適当な環窒素原子は相互に独立して未置換、即ち、水素原子を担持するか、または置換、即ち(C1−C8)−アルキル、例えば(C1−C4)−アルキル、例えばメチルまたはエチル、場合により置換されたフェニル、フェニル−(C1−C4)−アルキル、例えばフェニル基において場合により置換されたベンジル、ヒドロキシ−(C2−C4)−アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル、アセチルまたは他のアシル基、メチルスルホニルまたは他のスルホニル基、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル等のような置換基を担持することができる。一般的に式Iの化合物において、式Iの化合物において、窒素複素環はまたNオキシドまたは第四級塩としても存在できる。環イオウ原子は酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなることもできる。即ち、例えば、テトラヒドロチエニル残基はS,S−ジオキソテトラヒドロチエニル残基として存在してもよく、或いは、チオモルホリニル残基、例えばチオモルホリン−4−イルは1−オキソ−チオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルとして存在してもよい。式Iの化合物の特定の位置に存在できる置換された4〜15員の単環または多環の基は相互に独立して前述の置換基の何れかの所望のサブグループから選択される、および/または、その基の特定の定義における置換基により置換されていることができる。
【0090】
窒素原子少なくとも1個を含み、そして場合によりオキソで置換されている5〜7員の単環の複素環の例はピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリジノンおよびケトピペラジンである。
【0091】
窒素、イオウまたは酸素のようなヘテロ原子1、2、3または4個を含むことができる3〜7員の単環の基は親の単環の炭素環または複素環系内に環原子3〜7個を含む基を有する。炭素環または複素環は好ましくは5員または6員の環である。
【0092】
これは、結果として生じる系が安定である限り、環内に2重結合を含まない飽和の炭素環または複素環系、並びに、環内に2重結合1個以上、例えば1、2または3個を含むモノ不飽和またはポリ不飽和の炭素環または複素環系を包含する。不飽和の環は非芳香族または芳香族であってよく、即ち、この基内の環内部の2重結合は共役パイ電子系が形成されるような状態で配列していてよい。即ち、この基内の芳香族環は5員および6員の単環の炭素環またはヘテロ環を包含する。芳香族基はまた慣用的な用語によりアリールまたはヘテロアリールとも呼称してよく、その場合、上記および後述する定義および説明の全てを相応に適用するものとする。
【0093】
炭素環の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
複素環基においては、好ましくは窒素、酸素およびイオウから選択される同じかまたは異なるヘテロ原子1、2、3または4個が存在する。特に好ましくは、これらの基には窒素、酸素およびイオウから選択される同じかまたは異なるヘテロ原子1または2個が存在する。環ヘテロ原子は形成される複素環が当該分野で知られており薬剤中のサブグループとして安定で適当である限り、如何なる所望の個数で、そして、如何なる相互の位置関係において存在することもできる。3〜7員の単環の基を誘導することのできる複素環の親構造の例は、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、、ピラジん、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン等である。
【0094】
上記した複素環名の多くは不飽和または芳香族環系の化学名であるという事実は、3〜7員の単環の基が対応する不飽和の環系から誘導されるのみであるという事を意味するわけではない。本明細書に記載した名称は環の大きさおよびヘテロ原子の数およびそれぞれの位置に関して環系を説明する事のみを目的としている。前述した通り、3〜7員の単環の基は、飽和または部分不飽和または芳香族であることができ、そしてすなわち、前記した複素環自体から誘導できるのみならず、その部分または完全水素化類縁体から、そして、あり得る場合は更に高度に不飽和なその類縁体からも誘導できる。この基を誘導してよい前記複素環の完全または部分水素化類縁体の例は、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキソラン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン(=モルホリン)、ペルヒドロ−1,4−チアジン(=チオモリホリン)、ペルヒドロアゼピン等が挙げられる。
【0095】
3〜7員の単環の基は何れかの環炭素原子を介して結合していてよく、窒素複素環の場合は何れかの適当な環窒素原子を介してよい。即ち、例えば、ピロリル残基は1−ピロリル、2−ピロリルまたは3−ピロリルであることができ、ピロリジニル残基はピロリジン−1−イル(=ピロリジノ)、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イルであることができ、ピリジニル残基はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであることができ、ピペリジニル残基はピペリジン−1−イル(=ピペリジノ)、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルまたはピペリジン−4−イルであることができる。フリルは2−フリルまたは3−フリルであることができ、チエニルは2−チエニルまたは3−チエニルであることができ、イミダゾリルはイミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルであることができ、1,3−オキサゾリルは1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イルまたは1,3−オキサゾール−5−イルであることができ、1,3−チアゾリルは1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イルまたは1,3−チアゾール−5−イルであることができ、ピリミジニルはピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル(=6−ピリミジニル)または5−ピリミジニルであることができ、ピペラジニルはピペラジン−1−イル(=ピペラジン−4−イル=ピペラジノ)またはピペラジン−2−イルであることができる。特段の記載が無い限り、そして、式Iの化合物の定義において示された3〜7員の単環の基または他のいずれかの複素環基に結合した如何なる特定の置換基とも無関係に、未置換であるか、または、(C1−C8)−アルキル、特に(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルキルオキシ、特に(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、((C1−C4)−アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは1−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ、フェニル基において場合により置換されたベンジル、フェニル基において場合により置換されたベンジルオキシ等のような同じかまたは異なる置換基1個以上、例えば1、2、3、4または5個で環炭素原子上で置換されていることができる。置換基は安定な分子が形成される限り、如何なる所望の位置に存在することもできる。当然ながら、オキソ基は芳香族環内に存在し得ない。3〜7員の単環の基内の各々の適当な環窒素原子は相互に独立して未置換、即ち、水素原子を担持するか、または置換、即ち(C1−C8)−アルキル、例えば(C1−C4)−アルキル、例えばメチルまたはエチル、場合により置換されたフェニル、フェニル−(C1−C4)−アルキル、例えばフェニル基において場合により置換されたベンジル、ヒドロキシ−(C2−C4)−アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル、アセチルまたは他のアシル基、メチルスルホニルまたは他のスルホニル基、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル等のような置換基を担持することができる。一般的に式Iの化合物において、式Iの化合物において、窒素複素環はまたNオキシドまたは第四級塩としても存在できる。環イオウ原子は酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなることもできる。即ち、例えば、テトラヒドロチエニル残基はS,S−ジオキソテトラヒドロチエニル残基として存在してもよく、或いは、チオモルホリニル残基、例えばチオモルホリン−4−イルは1−オキソ−チオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルとして存在してもよい。式Iの化合物の特定の位置に存在できる置換された3〜7員の単環の基は相互に独立して前述の置換基の何れかの所望のサブグループから選択される、および/または、その基の特定の定義における置換基により置換されていることができる。
【0096】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
【0097】
式Iの化合物中に存在する光学活性炭素原子は相互に独立してR配置またはS配置を有することができる。式Iの化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、または、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は式Iの立体異性体2種または2種以上の混合物を包含し、そして、これは、混合物における立体異性体の全ての比率を包含する。式Iの化合物がE型異性体またはZ型異性体(またはシス異性体またはトランス異性体)として存在することができる場合は、本発明は純粋なE型異性体および純粋なZ型異性体、および、全ての比率におけるE/Z混合物の双方に関する。本発明はまた式Iの化合物の全ての互変異体を包含する。
【0098】
E/Z異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離できる。ラセミ混合物は、慣用的な方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィーにより、または、光学活性の酸または塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化等による分割により2種のエナンチオマーに分離することができる。式Iの立体化学的に均一な化合物はまた、立体化学的に均一な出発物質を用いることにより、または、立体選択的な反応を用いることにより得ることもできる。
【0099】
R配置またはS配置の構成単位の式Iの化合物への取り込み、または、式Iの化合物中に存在するアミノ酸単位の場合はDアミノ酸またはLアミノ酸として示される構成単位の取り込みの選択は、例えば式Iの化合物の所望の特性により異なる。例えばDアミノ酸構成単位の取り込みはインビトロまたはインビボの安定性を増大させる。Dアミノ酸構成単位の取り込みはまた、化合物の薬理学的活性の所望の増大または低減を達成することができる。場合により化合物を短時間のみ活性状態のままとすることが望ましい場合がある。そのような場合は、Lアミノ酸構成単位の化合物への取り込みにより、個体内の内因性ペプチダーゼが化合物をインビボで消化し、これにより活性化合物への個体の曝露が制限される場合がある。同様の作用は、S配置からR配置へ、またはその逆に、別の構成単位中の配置を変えることによっても、本発明の化合物において観察される。医療上の必要性を考慮しながら、当業者は所望の本発明の化合物の望ましい特性、例えば良好な立体化学を決定することができる。
【0100】
式Iの化合物の生理学的に忍容性のある塩は生理学的に許容される、特に薬学的に利用可能な塩である非毒性の塩である。酸性の基、例えばカルボキシル基COOHを含む式Iの化合物のこのような塩は、例えば、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、および、テトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような生理学的に忍容性のある第四級アンモニウムイオンとの塩、および、アンモニアとメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンのような生理学的に忍容性のある有機アミンとの酸付加塩である。式Iの化合物中に含まれる塩基性の基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は、例えば無機塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と、または、有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸と酸付加塩を形成する。塩基性の基および酸性の基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含んでいる式Iの化合物はまた両性イオン(ベタイン)としても存在でき、これも本発明に包含される。
【0101】
式Iの化合物の塩は当業者の知る慣用的な方法、例えば式Iの化合物を無機または有機の酸と溶媒または分散体中で混合することにより、または、他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明はまた生理学的忍容性が低いために直接は医薬中で用いるのに適さないが例えば式Iの化合物を更に化学修飾するための中間体として、または、生理学的に忍容性のある塩の調製のための出発物質として適する式Iの化合物の塩も包含する。本発明は更に、式Iの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物も包含する。
【0102】
本発明はまた式Iの化合物の誘導体および修飾体、例えば、プロドラッグ、保護された形態および他の生理学的に忍容性のある誘導体、ならびに式Iの化合物の活性代謝産物も包含する。本発明は特に、生理学的条件下で式Iの化合物に変換される式Iの化合物のプロドラッグおよび保護された形態に関する。式Iの化合物の適当なプロドラッグ、即ち、溶解度、生体利用性または作用持続時間に関して所望の状態で改善された特性を有する式Iの化合物の化学的に修飾された誘導体は、当業者の知るとおりである。プロドラッグに関するより詳細な情報は、標準的な文献、例えば参考のために本明細書に組み込まれる、Design of Prodrugs, H.Bundgaad (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivary Reviews 19 (1996) 115−130; または H.Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443 に記載されている。式Iの化合物の適当なプロドラッグは特に、アシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグ、および、式Iの化合物に存在してよいカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグにおいて、このような基の窒素原子上の水素原子の1個以上、例えば1または2個はアシル基、またはカーバメート、好ましくは(C1−C6)−アルキルオキシカルボニル基により置き換えられる。アシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグのための適当なアシル基およびカーバメート基は、例えば基Rp1−CO−およびRp2O−CO−、ただし式中Rp1は水素、(C1−C18)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、(C6−C14)−アリール、Het−、(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキルまたはHet−(C1−C4)−アルキル−であり、そしてRp2は水素を除いてRp1に関して示した意味を有する。
【0103】
X) 本発明はまた、それにより式Iの化合物が得られ、そして以下に記載する合成工程の1つ以上を実施することを包含する製造方法にも関する。式Iの化合物は一般的に有機合成分野の当業者の知る合成方法(例えば J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992参照)と共に以下に記載する操作法を用いて、または、例えば集約合成の過程における当業者の知る変法により、式Iから逆合成で誘導できるフラグメント2種以上を連結することにより製造でき、そして、これらのフラグメントの合成は当業者の知るとおりである。式Iの化合物の製造の過程において、一般的に、後に所望の官能基に変換される前駆体基の形態で対応する合成工程における望ましくない反応または副反応をもたらす可能性のある官能基を導入すること、または、合成の問題に適する保護基の用法により一次的に官能基をブロックすることが好都合または必要な場合がある。このような用法は当業者の知るとおりである(例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991またはP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994参照)。前駆体基の例としてはニトロ基およびシアノ基が例示され、これらは後に、還元、例えば接触還元により、それぞれアミノ基およびアミノメチル基に変換できる。保護基はまた、固相の意味を有することもでき、固相からの脱離は保護基の除去の意味を有する。このような方法の使用は当業者の知るとおりである(Burgess K(Ed.), Solid Phase Organic Synthesis, New York: Wiley, 2000)。例えば、フェノール性ヒドロキシル基をトリチルポリスチレン樹脂に連結することができ、これが保護基として機能し、そして、分子は合成のより遅い段階においてTFAで処理することによりこの樹脂から脱離される。
【0104】
例えば、WがフェニルでありUが−(CH2)0C(O)NR10(CH2)1−である式Iの化合物の1つを製造するためには、下記式XI:
【化4】
[式中、R0、Q、Q′およびXは式Iの化合物に関して前述した通り定義されるが、式XIの官能基は場合により前駆体基として存在するか、または、当業者の知る保護基により保護されていることができ、例えば、アミノ基はt−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基で保護されることができ、R1’、R1”、R1’”およびR1””は水素原子として、または式Iの場合と同様の意味を有するR1として定義されるが、場合により前駆体基として存在でき、または、当業者の知る保護基により保護されていることができ、例えば、ヒドロキシル基はポリスチレン樹脂に連結されていてよく、そして、Yは親核置換可能な脱離基またはヒドロキシル基であり、これはポリスチレン樹脂に結合していてもよい]の構成単位を下記式XII:
H−NR10−V−G−M (XII)
[式中、R10、V、GおよびMは式Iの化合物に関して前述した通り定義されるが、式XIIの官能基は場合により前駆体基として存在できるか、または、保護基により保護されていることができる]のフラグメントと反応させる。
【0105】
式XIにおける基COYは好ましくは、カルボン酸基COOH、または活性化カルボン酸誘導体である。即ちYは例えばヒドロキシル、ハロゲン、特に塩素または臭素、アルコキシル、特にメトキシまたはエトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ、2−ピリジルチオまたは窒素原子を介して結合した窒素複素環の残基、特に、アゾールの残基、例えば1−イミダゾリルであることができる。更にYは例えば、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−O−またはトリルスルホニルオキシであることができ、そして、活性化酸誘導体はすなわち、混合無水物であることができる。
【0106】
Yがヒドロキシル基である場合は、カルボン酸は先ず例えば当業者のよく知るペプチドカップリングのために用いられる種々の方法の1つにより活性化するのが好都合である。適当な活性化剤の例は、O−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU);(Konig et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p.143)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,4,4−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 115 (1993) 4397), ジエチルホスホリルシアニド(DEPC);ビス−(2−オキソ−2−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド(BOC−Cl)またはカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドであるであるであるカルボン酸官能基の活性化はまた、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノールを用いたペンタフルオロフェニルエステルへのカルボン酸の変換により好都合に実施することができる。別の好都合な方法はN,N−カルボニルジイミダゾール(CDI)によるカルボニルイミダゾリドとしてのカルボン酸基の活性化である。活性化カルボン酸誘導体の製造のための適当な方法の多くがJ. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992の原典に詳細に記載されている。活性化およびその後の式IIIの化合物との反応は通常は不活性溶媒または希釈剤、例えばDCM、クロロホルム、THF、ジエチルエーテル、n−ヘプタン、n−ヘキサン、n−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtBuエーテル、アセトニトリル、DMF、DMSO、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれらの溶媒の混合物の存在下、適宜、塩基、例えば、カリウムt−ブトキシドまたはトリブチルアミンまたはトリエチルアミノまたはジイソプロピルエチルアミンを添加しながら行なう。
【0107】
得られた生成物は官能基が前駆体の形態で存在することもでき、または、保護基により保護されていることができる式Iの化合物である。何れかの保護基または前駆体基がなお存在する場合は、次にそれらを、それぞれ、知られた方法(Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 または P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994)で除去するか、または、所望の最終的な基に変換する。例えば、カルボン酸がtBuエステルとして保護されており、そして遊離のカルボン酸を最終化合物として製造すべきである場合、保護基はトリフルオロ酢酸または塩酸との反応により除去することができ、そして、t−ブチルオキシカルボニル保護基はトリフルオロ酢酸または塩酸で処理することにより除去することができる。所望により、得られた化合物を用いて、その後更に標準的な方法、例えば、アシル化反応またはエステル化反応により反応を行なうことができ、或いは、化合物を当業者の知る標準的な方法で生理学的に忍容性のある塩またはプロドラッグに変換することができる。特に、式XIの化合物中に存在する基を種々の反応により修飾することができ、即ち、所望の残基R1’、R1”、R1’”およびR1””を得ることができる。例えば、ニトロ基をスルフィド、ジチオナイトおよび複合体水素化物のような種々の還元剤を用いるか、または接触還元により還元してアミノ基とすることができる。ニトロ基の還元はまた式Iの化合物の合成のより遅い段階において行なってもよく、そして、ニトロ基からアミノ基への還元はまた他の官能基上で行なわれる反応と同時に、例えば、シアノ基のような基を硫化水素と反応させる際に、または、基を水素化する際に行ってもよい。ベンゼン核内に存在するエステル基を加水分解して相当するカルボン酸とし、これを活性化後にアミンまたはアルコールと標準的な条件下に反応させることができる。ベンゼン核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に脱離できるエーテル基を脱離させてヒドロキシル基とし、次にこれを種々の試薬、例えば、エーテル化剤または活性化剤と反応させることにより、ヒドロキシル基と他の基を置き換えることができる。イオウ含有基も相応に反応させることができる。式XIの化合物に結合した残基を導入するためには、次にアミノ基をアルキル化のための標準的な操作法に従って、例えば、(置換)アルキルハロゲニドとの反応により、または、カルボニル化合物の還元的アミノ化により、アシル化のための標準的な操作法に従って、例えば活性化カルボン酸誘導体、例えば酸クロリド、無水物、活性化エステルその他との反応により、または活性化剤の存在下でのカルボン酸との反応により、あるいは、スルホニル化のための標準的な操作法に従って、例えばスルホニルクロリドとの反応により、修飾することができる。ハロゲンまたはヒドロキシル基はトリフレートまたはノナフレートを介し、または、第一級アミンはそのジアゾニウム塩を介して、または相当するスズ酸塩への変換後に、または、式Iの構造中に存在するボロン酸は、後に引用する文献に記載の通り遷移金属、例えばパラジウムまたはニッケルの触媒または同塩および試薬を介して、種々の他の官能基、例えばCN、CF3、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキルまたはアリール基に変換することができる(F. Diederich, P. Stang, Metal−catalyzed Cross−coupling Reactions, Wiley−VCH, 1998; or M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley−VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110(1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. 0rganomet. Chem. 576(1999)125; S. Wagaw, S. Buchwald J. Org. Chem. 61(1996)7240; J. Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65(2000)1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120(1998)9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar−Roman, J. Org. Chem. 64(1999)5575, J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65(2000)1158; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, (1999)2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona−Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 37(1994)4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39, (1998)2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett., 39,(1998)2933; D. Su, J. Duan, Q. Chen, Tetrahedron Lett. 32(1991)7689; F. Qing, J. Fan, H. Sun, X. Yue, J. Chem. Perkin Trans. 1(1997)3053; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994)。
【0108】
式XI中のWに基R0−Q−X−Q′を結合させるためには、有機合成分野の当業者の知る数種類の標準的な方法が用いられる(例えば J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992参照)。しかしながら、特にMitsunobu反応が有効な反応(O.Mitsunobu, Synthesis 1981, 1)であり、そして更に変法とした操作法が極めて有用である(A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39(1998)8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41(2000)797; D. L. Hughes, R. A. Reamer, J. J. Bergan, E. J. J. Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110(1998)6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54(1989)3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54(1989)257)。
【0109】
合成の過程において修飾するか、または、パラレル合成法の適用によりベンゼン核に結合したR0−Q−X−Q′またはYを製造するためには、種々の知られた反応のほかに、パラジウム触媒反応が極めて有用である。Suzukiカップリング、Stille反応、Heck反応、SonogashiraカップリングまたはBuchwald−Hartwigアミノ化のような上記反応は当業者の知るとおりである(F. Diederich, P. Stang, Metal−catalyzed Cross−coupling Reactions, Wiley−VCH, 1998;or M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley−VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110(1998)2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576(1999)125; J. Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65(2000)1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120(1998)9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar−Roman, J. Org. Chem. 64(1999)5575, J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65(2000)1185; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39(1998)2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39(1998)2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65(2000)1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994)。
【0110】
式Iの化合物中の残基Yが第1位または第2の窒素原子を含み、残基Y内の官能基が、保護された形態で、または前工程の間に既に導入されているものではない前駆体基の形態で存在する場合、これらの残基は例えば窒素原子のN−アルキル化、還元的アミノ化、N−アリール化、N−アシル化またはN−スルホニル化に関する当該分野でよく知られた従来の文献既知の操作法により窒素の位置に導入することができる。このような反応において用いられるべき原料化合物は窒素の位置に水素原子を担持している。窒素原子のN−アルキル化は、例えば標準的な条件下、好ましくは塩基の存在下、脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン、または、トシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基を含むアルキル化化合物を用いて行なうことができる。脱離基は例えば、アルキル化反応を達成するために従来の活性化剤で活性化されるヒドロキシル基であってもよい。Gが直接結合であり芳香族基がY内の窒素原子に直接結合している式Iの化合物の製造のためには、従来のアリール化操作法を使用することができる。例えば、フルオロ安息香酸アルキルまたは4−フルオロフェニルメチルスルホンのようなアリールフロリドをアリール化剤として用いることができる。更にまた、式Iの化合物における複素環による窒素のアリール化は相当するヘテロアリールの塩素化物またはトリフレートのよく知られた標準的な置換反応により容易に達成される。或いは、広範な種類の置換されたアリールクロリド、アリールブロミド、アリールヨーダイドまたはアリールトリフレートをアリール化剤として作用させながら、銅塩および/またはパラジウムを介した反応を、R. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, J. Med. Chem, 32(1989)437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocycl. Chem, 24(1987)811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron, 51(1995)2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2(2000)1403, G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez−Rivas, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998)827; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. Chem. 64(1 999)5575. に従って行なうことができる。更にまた、このようなアリール化は広範な種類の置換されたアリールボロン酸の反応により、例えば W. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55(1999)12757; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39(1998)2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39(1998)2933. に記載されるとおり行なうこともできる。
【0111】
式Iの他の化合物は、上記した方法と同様にして下記式XIII:
R0−Q−X−Q′−W−C(O)−Y (XIII)
[式中、R0、Q、Q′、X、WおよびYは式Iの化合物に関して前述した通り定義されるが、官能基は場合により前駆体基として存在するか、または、当業者の知る保護基により保護されていることができ、例えば、アミノ基はt−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基で保護されることができ、または、ヒドロキシル基はポリスチレン樹脂に結合していてよい]の化合物を式XIIの化合物とカップリングさせることにより製造することができる。
【0112】
官能基の変換のための前述した反応は更に、一般的には M. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley−VCH, 2001 and in treatises like Houben−Weyl,“Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), George Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, or“Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York, or R. C. Larock,“Comprehensive Organic Transformations”, Wiley−VCH, 2nd ed(1999), B. Trost, I. Fleming(eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991 のような有機化学のテキストブックにより詳細に記載されており、これらには反応に関する詳細および主な引用原典文献が記載されている。実際、式XI、XIIおよびXIIIの化合物は、種々の標準的な操作法を適用することにより、当業者のよく知る方法で製造される。この場合官能基は高度に官能性を付与された系に連結しているという事実のため、特定の場合においては、特に反応条件を採用するか、または、変換反応で原則として使用できる種々の試薬から特定の試薬を選択するか、或いは、所望の変換を達成するために特定の手段をとる、例えば保護基技術を使用することが必要となる場合がある。しかしながら、このような場合の適当な反応パラメーターおよび反応条件の発見は当業者に何ら問題をもたらさない。
好ましい方法は実施例に記載した方法を包含するがこれらに限定されない。
【0113】
本発明の化合物はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、これは血液凝固酵素であるXa因子および/またはVIIa因子の活性を阻害する。特に、これらはXa因子の高活性阻害剤である。これらは阻害を望まない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない、特定のセリンプロテアーゼの阻害剤である。式Iの化合物の活性は例えば以下に記載する試験法または当業者の知る他の試験法により測定することができる。Xa因子の阻害に関しては、本発明の好ましい実施態様は後に記載する試験法で測定した場合に、共存因子VIIaの存在下または非存在下でKi≦1のXa因子阻害を有し、そして、好ましくは、(同じ濃度の阻害剤を用いた場合に)阻害を望まない凝固およびフィブリン溶解に関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない化合物を包含する。本発明の化合物はプロトロンビナーゼ複合体内で、または可溶性サブユニットとして、直接、または、Xa因子のプロトロンビナーゼ複合体への組込みを抑制することにより間接的にXa因子の触媒活性を阻害する。
【0114】
XI) 本発明はまた、医薬(または薬剤)としての使用のための式Iの化合物および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグ、Xa因子および/またはVIIa因子の阻害のため、または、血液凝固、炎症性応答またはフィブリン溶解に影響するため、または、上記および後述する疾患の治療または予防のための医薬の製造のため、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓疾患または再狭窄の治療および予防のための医薬の製造のための式Iの化合物および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、Xa因子および/またはVIIa因子の阻害のため、または、血液凝固またはフィブリン溶解に影響するため、または、上記および後述する疾患の治療または予防のための医薬の製造のため、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓疾患または再狭窄の治療および予防のために使用するための、式Iの化合物および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグの使用、および、該治療および予防のための方法を包含する上記目的に添った治療方法に関する。本発明はまた、式Iの化合物および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグ少なくとも1種の有効量と、慣用的な製薬上許容しうる担体、即ち、製薬上許容しうる担体物質または賦形剤および/または補助物質または添加剤とを含有する医薬調製物(または医薬組成物)に関する。
【0115】
XII) 好ましいものは、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮経管冠動脈血管形成術に伴う急性血管閉塞、一過性の虚血発作、卒中、腹部、膝部および臀部の手術の後の下肢の静脈に生じる病理学的な血栓の形成、肺塞栓の危険性、または、敗血症性ショック、特定のウィルス感染症または癌の過程で血管系に生じる播種性全身性血管内凝固症の治療である。
【0116】
式Iの化合物および生理学的に忍容性のあるその塩およびそのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し、治療または予防のための医薬として投与することができる。これらはそのまま、または、相互に混合して、または、経腸または非経腸投与を可能にする医薬調製物の形態で投与することができる。
【0117】
医薬は経口で、例えば丸薬、錠剤、ラッカー掛け錠剤、コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ剤、乳液、懸濁液またはエアロゾル混合物の形態で投与することができる。しかしながら投与は、例えば座剤の形態で直腸投与するか、または注射溶液または注入溶液、マイクロカプセル、移植片またはロッド材の形態で非経口、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与するか、または、例えば軟膏、溶液またはチンキ剤の形態で経皮または局所投与するか、またはエアロゾルまたは鼻スプレーの形態で他の経路で投与することができる。
【0118】
本発明の医薬調製物は、自体公知の当業者の知る方法で調製され、式Iの化合物および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグのほかに製薬上許容しうる不活性無機および/または有機の担体を用いる。丸薬、錠剤、コーティング錠剤、およびハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えば乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセル用の担体は例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール類、天然または硬化油等である。溶液、例えば注射用溶液または乳液またはシロップ剤の製造のための適当な担体は、例えば、水、食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、移植片またはロッド材のための適当な担体は例えば、グリコール酸および乳酸の共重合体である。医薬調製物は通常は式Iの化合物および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグ約0.5〜90重量%を含有する。医薬調製物中の式Iの活性成分および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグの量は通常は約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約1mg〜約500mgである。
【0119】
式Iの活性成分および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグのほか、そして担体物質のほかに、医薬調製物は、添加剤、例えば充填剤、錠剤崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、着香剤、芳香剤、濃厚化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を得るための物質、浸透圧を変えるための塩類、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらはまた式Iの化合物および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグ2種以上を含有できる。医薬調製物が2種以上の式Iの化合物を含有する場合は、個々の化合物の選択は医薬調製物の特定の全体的な薬理学的特徴を目標とすることができる。例えば、力価が高く作用持続時間が短い化合物を力価が低く長時間作用する化合物と組み合わせてよい。式Iの化合物における置換基の選択に関して柔軟性がある点は、化合物の生物学的および物理化学的な特徴全体の多大な調整を可能としており、従って、このような所望の化合物を選択することができるのである。更にまた、式Iの化合物および/または生理学的に忍容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグ少なくとも1種のほかに、医薬調製物は他の治療または予防活性のある成分1種以上を含有することができる。
【0120】
Xa因子および/またはVIIa因子の阻害剤として、式Iの化合物および生理学的に忍容性のあるその塩およびそのプロドラッグは、一般的に、Xa因子および/またはVIIa因子の活性が関与しているかまたは望ましくない水準となっている、または、Xa因子および/またはVIIa因子の阻害またはその活性の低減により望ましい方向に影響することができるか、または、その防止、緩解または治癒のためにはXa因子および/またはVIIa因子の阻害またはその活性の低減が医師により望まれる症状の治療および予防に適している。Xa因子および/またはVIIa因子の阻害が、血液の凝固およびフィブリン溶解に影響するため、式Iの化合物および生理学的に忍容性のあるその塩およびそのプロドラッグは一般的に、血液の凝固の低減のため、または、血液凝固系の活性が関与するか、望ましくない水準となっているか、または、血液凝固を低減させる事により望ましい方向に影響することができるか、またはその防止、緩解または治癒のためには血液凝固系の活性低下が医師により望まれる症状の治療および予防に適している。即ち、本発明の特定の主題は、式Iの化合物または生理学的に忍容性のあるその塩またはそのプロドラッグの有効量、並びに、その医薬調製物を投与することにより、特に個体における望ましくない血液凝固を低減または抑制することである。
【0121】
式Iの化合物が望ましく使用される症状は、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓疾患または例えば感染症または手術に伴う合併症を包含する。本発明の化合物はまた炎症性応答を低減するためにも使用できる。治療または予防のために式Iの化合物を使用できる特定の障害の例は冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばPTCAのような血管形成術の後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全、卒中および播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連合併症の例は、手術後に起こり得る深静脈および末梢静脈の血栓のような血栓症である。その薬理学的活性に鑑み、本発明の化合物はヘパリンのような他の抗凝固剤を代替または補強することができる。本発明の化合物の使用は例えば他の抗凝固剤と比較して経費節減を可能とする。
【0122】
式Iの化合物を用いる場合、その用量は広範に変動し、そして、慣用的に、また医師の知るとおり、各々の症例において個体の症状に適合させなければならない。例えば使用する特定の化合物、治療すべき疾患の性質および重症度、投与の様式および日程、または、急性または慢性の症状を治療するのか、または、予防を行なうのかなどにより変動する。適切な用量は医療分野でよく知られている臨床的方法を用いて確立される。一般的に、体重75kgの成人において所望の結果を達成するための一日当たり用量は、0.01mg/kg〜100mg/kg、好ましくは0.1mg/kg〜50mg/kg、特に0.10mg/kg〜10mg/kgである(各々、kg体重当たりのmg数である)。一日当たり用量は特に比較的大量を投与する場合には数回、例えば2、3または4回の投与に分割することができる。通常どおり、個体の挙動に応じて、記載した一日当たり用量を上方または下方に変更する必要がある。
【0123】
式Iの化合物はまた個体の外部において抗凝固剤として好都合に使用することができる。例えば、本発明の化合物の有効量を新鮮採血された試料と接触させることにより血液試料の凝固を防止できる。更にまた、式Iの化合物およびその塩は診断目的、例えばインビトロの診断において、そして、生化学的研究における補助物質として使用することができる。例えば式Iの化合物はXa因子および/またはVIIa因子の存在を同定するための試験において、または実質的に純粋な形態でXa因子および/またはVIIa因子を単離するために使用することができる。本発明の化合物は、例えば放射性同位体で標識でき、そして、次にXa因子および/またはVIIa因子に結合した標識化合物を、特定の標識を検出するために使用される通常の方法を用いて検出する。即ち、式Iの化合物またはその塩はインビボ、インビトロまたはエクスビボでXa因子および/またはVIIa因子の局在または量を検出するためのプローブとして使用することができる。
【0124】
更にまた、式Iの化合物は、例えば置換基の導入または官能基の修飾により式Iの化合物から得られる他の化合物、特に他の薬学的に活性のある成分の製造のための合成中間体として使用することができる。
【0125】
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成経路を以下に記載する実施例において概説する。本発明の種々の特徴の説明および実際の操作法の両方とも適宜記載する。以下の実施例は本発明を説明することのみを意図しており、本発明の範囲および精神を限定するものではない。当業者の知るとおり、実施例に記載した条件および方法の知られた変法は、本発明の化合物の合成のために使用できる。
【0126】
本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響しない変更は本明細書に開示した本発明に包含されるものとする。即ち以下の実施例は本発明を説明するものであり、これを限定する意図はない。
【0127】
【実施例】
使用略記法
tert−ブチル:tBu
2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ−1,1′−ビナフチル:Binap
ビス−(オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド:BOP−Cl
ジベンジリデンアセトン:dba
ジクロロメタン:DCM
ジエチルアゾジカルボキシレート:DEAD
4−ジメチルアミノピリジン:DMAP
N,N−ジメチルホルミアミド:DMF
ジメチルスルホキシド:DMSO
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート:HATU
N−エチルモルホリン:NEM
メタノール:MeOH
テトラヒドロフラン:THF
トリフルオロ酢酸:TFA
O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート:TOTU
【0128】
化合物の合成の最終段階において、トリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用した場合、例えば、tBu基を除去するためにトリフルオロ酢酸を使用した場合、または、このような酸を含有する溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより化合物を精製した場合、一部の場合では後処理操作、例えば凍結乾燥工程の細部において、化合物は部分的または完全に使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で得られた。
【0129】
実施例1:{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−メトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化5】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸0.100g(0.29ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.146ml(1.16ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン51mg(0.29ミリモル)およびTOTU0.098g(0.3ミリモル)で処理した。溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM中に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(1/1)、酢酸エチルおよび酢酸エチル/MeOH(10/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:102mg MS(ES+):m/e=500(M+)
【0130】
実施例2:{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化6】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸0.100g(0.29ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.146ml(1.16ミリモル)および1−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン51mg(0.29ミリモル)およびTOTU0.098g(0.3ミリモル)で処理した。溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCMに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(1/1)、酢酸エチルおよび酢酸エチル/MeOH(10/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:93mg MS(ES+):m/e=500(M+)
【0131】
実施例3:{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化7】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸0.100g(0.29ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.146ml(1.16ミリモル)および1−ピリジン−4−イル−ピペラジン47mg(0.29ミリモル)およびTOTU0.098g(0.3ミリモル)で処理した。溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCMに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(1/1)、酢酸エチルおよび酢酸エチル/MeOH(10/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:40mg MS(ES+):m/e=486(M+)
【0132】
実施例4:{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メチル−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化8】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−安息香酸0.094g(0.29ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.146ml(1.16ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン51mg(0.29ミリモル)およびTOTU0.098g(0.3ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCMに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCMおよびDCM/MeOH(20/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:82mg MS(ES+):m/e=484(M+)
【0133】
実施例5:{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4,5−ジメトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化9】
【0134】
(i) 3−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル
3−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ−安息香酸5g(27.2ミリモル)を0℃でMeOH中のHCl飽和溶液100mlに添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(2/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:4.66g MS(Cl+):m/e=212.2(M+)
【0135】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4,5−ジメトキシ−安息香酸
3−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル2g(9.42ミリモル)を無水テトラヒドロフラン100mlに溶解した。この溶液に2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール1.98g(10.37ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン9.415g(PPh328.27ミリモル当量)およびDEAD4.924g(28.27ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で3回、塩化ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジオキサン20mlに溶解した。溶液に水1ml、次いで2NNaOH水溶液を添加してpHを13にした。反応溶液を60℃で10時間加熱した。溶液を0℃に冷却し、水5ml、次いで濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、溶液から生成物が沈殿した。生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:3.3g MS(ES−):m/e=369(M−H)−
【0136】
(iii) {3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4,5−ジメトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4,5−ジメトキシ−安息香酸0.100g(0.269ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.124g(1.08ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.0477g(0.27ミリモル)およびTOTU0.088g(0.269ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM中0〜17%MeOH勾配溶離によるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:23.8mg MS(ES+):m/e=530(M+)
【0137】
実施例6:3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4,5−ジメトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化10】
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4,5−ジメトキシ−安息香酸0.100g(0.269ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.372g(3.23ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリス−トリフルオロ酢酸塩0.144g(0.27ミリモル)およびTOTU0.088g(0.269ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM中0〜17%MeOH勾配溶離によるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:19.2mg MS(ES+):m/e=544(M+)
【0138】
実施例7:{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化11】
【0139】
(i) 3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
3−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル2g(13.1ミリモル)およびトリフェニルホスフィン4.75g(18.1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン48mlに溶解した。溶液を0℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン7ml中のDEAD3.04g(17.5ミリモル)の溶液を20分間かけて滴加した。溶液を室温で45分間攪拌し、無水テトラヒドロフラン3ml中の2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール2.76g(14.5ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(4/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:2.6g MS(Cl+):m/e=325(M+)
【0140】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル1g(3.07ミリモル)をジオキサン20mlに溶解した。2NNaOH水溶液を溶液に添加し、pHを13にした。反応溶液を3時間50℃で加熱し、室温で16時間攪拌した。水5ml、次いで濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:0.92g MS(Cl+):m/e=311(M+)
【0141】
(iii) {3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸0.100g(0.321ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.148g(1.28ミリモル)およびTOTU0.105g(0.321ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.0569g(0.32ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM中0〜17%MeOH勾配溶離によるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:84mg MS(ES+):m/e=470(M+)
【0142】
実施例8:3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化12】
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸0.100g(0.321ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.148g(1.28ミリモル)およびTOTU0.105g(0.321ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミン0.123g(0.64ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM中0〜17%MeOH勾配溶離によるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:73mg MS(ES+):m/e=484(M+)
【0143】
実施例9:{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−エトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化13】
【0144】
(i) 4−エトキシ−3−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
3,4−ジヒドロキシ−安息香酸エチルエステル5g(27.2ミリモル)をDMF100mlに溶解し、炭酸カリウム3.75g(27.2ミリモル)を添加した。溶液を0℃に冷却し、DMF10ml中の臭化エチル2.96g(27.2ミリモル)の溶液を滴加した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で3回、塩化ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/4)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:1.84g MS(Cl+):m/e=211.1(M+H)+
【0145】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−エトキシ−安息香酸エチルエステル
4−エトキシ−3−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル0.5g(2.38ミリモル)を無水テトラヒドロフラン10mlに溶解した。この溶液に2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール0.5g(2.62ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン2.38g(PPh37.13ミリモル当量)およびDEAD1.24g(7.13ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で3回、塩化ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/4)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:300mg LC−MS(ES+):m/e=383(M)+
【0146】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−エトキシ−安息香酸
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−エトキシ−安息香酸エチルエステル0.300g(0.78ミリモル)をジオキサン10mlに溶解した。2NNaOH水溶液を溶液に添加し、pHを13にした。反応溶液を60℃で10時間加熱した。水5ml、次いで濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾去し減圧下に乾燥した。
収量:0.205g MS(Cl+):m/e=355(M+)
【0147】
(iv) {3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−エトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−エトキシ−安息香酸0.050g(0.141ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.065g(0.564ミリモル)およびTOTU0.046g(0.141ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.025g(0.141ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水中0−100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCによって精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:28.6mg MS(ES+):m/e=514(M+)
【0148】
実施例10:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−エトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化14】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−エトキシ−安息香酸0.050g(0.141ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.163g(1.41ミリモル)およびTOTU0.046g(0.141ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリス−トリフルオロ酢酸塩0.075g(0.141ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水中0から100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:26.1mg MS(ES+):m/e=528(M+)
【0149】
実施例11:4−(4−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイル}−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化15】
【0150】
(i) 4−{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tBuエステル
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸3g(9ミリモル)をDMF30mlに溶解し、N−NEM4.6ml(36ミリモル)およびTOTU3.2g(9.9ミリモル)およびピペラジン−1−カルボン酸tBuエステル1.67g(9ミリモル)で処理した。溶液を室温で40分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCMに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(1/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:4.2g MS(ES+):m/e=509(M+)
【0151】
(ii) {3−[2−(2,4−ジクロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン,塩酸塩
4−{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tBuエステル4.2g(8.2ミリモル)をMeOH25mlに溶解した。この溶液にMeOH中のHCl飽和溶液100mlを添加した。溶液を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をトルエンで2回処理し、減圧下に除去した。
収量:3.8g MS(ES+):m/e=409(M+)
【0152】
(iii) 4−(4−{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイル}−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル
{3−[2−(2,4−ジクロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン,塩酸塩0.050g(0.112ミリモル)をDMF3mlに溶解した。溶液に炭酸カリウム61.9mg(0.448ミリモル)、次いで4−ブロモメチル−ベンゾニトリル0.022g(0.11ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で16時間振とうした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(1/1)およびDCM/MeOH(10/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:33mg MS(ES+):m/e=524(M+)
【0153】
実施例12:{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−フェニル}−[4−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【化16】
{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン,塩酸塩0.050g(0.112ミリモル)をDMF3mlに溶解した。溶液に炭酸カリウム61.9mg(0.448ミリモル)、次いで1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼン0.021g(0.11ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で16時間振とうした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(1/1)およびDCM/MeOH(10/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:42.5mg MS(ES+):m/e=517(M+)
【0154】
実施例13:2−(4−{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイル}−ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
【化17】
{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン,塩酸塩0.050g(0.112ミリモル)をDMF3mlに溶解した。溶液に炭酸カリウム61.9mg(0.448ミリモル)、次いで2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド0.016g(0.13ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で32時間振とうした。溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM中0〜17%MeOH勾配溶離によるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、次いで水中0から100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCによりさらに精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:20.5mg MS(ES+):m/e=494(M+)
【0155】
実施例14:2−(4−{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイル}−ピペラジン−1−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン
【化18】
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸0.102g(0.3ミリモル)をDMF3mlに溶解した。溶液にN−NEM138.2mg(1.2ミリモル)およびTOTU0.098g(0.3ミリモル)、次いで2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノン0.059g(0.3ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水中0−100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:74mg MS(ES+):m/e=520(M+)
【0156】
実施例15:3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3−ピペラジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド
【化19】
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸0.075g(0.22ミリモル)をDMF3mlに溶解した。溶液にN−NEM101.3mg(0.88ミリモル)およびTOTU0.072g(0.22ミリモル)、次いで3−ピペリジン−1−イル−プロピルアミン0.031g(0.22ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水中0−100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:50mg MS(ES+):m/e=465(M+)
【0157】
実施例16:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド
【化20】
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸0.075g(0.22ミリモル)をDMF3mlに溶解した。溶液にN−NEM101.3mg(0.88ミリモル)およびTOTU0.072g(0.22ミリモル)、次いで2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン0.028g(0.22ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水中0から100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:50mg MS(ES+):m/e=451(M+)
【0158】
実施例17:{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−フェニル}−[4−(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【化21】
{3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メチル−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン0.020g(0.04ミリモル)をDCM1mlに溶解した。この溶液にメタ−クロロ過安息香酸15.2mg(0.06ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM中0から17%MeOH勾配溶離によるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:5mg MS(ES+):m/e=500(M+)
【0159】
実施例18:{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ヒドロキシメチル−フェニル}−[4−(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【化22】
この化合物は実施例17の合成で記載された反応混合物からクロマトグラフィーにより単離された。
収量:2mg MS(ES+):m/e=516(M+)
【0160】
実施例19:{4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−メトキシフェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化23】
【0161】
(i) 4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−安息香酸
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−ヒドロキシ−安息香酸0.2g(0.49ミリモル)をDMF5mlに溶解し、炭酸カリウム0.272mg(1.97ミリモル)を添加した。溶液を0℃に冷却し、臭化メチル0.699g(4.9ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。得られた化合物をジオキサン10mlおよび水1mlに溶解した。溶液に2NNaOH水溶液を添加し、pHを13にした。反応溶液を60℃で4時間加熱した。水5ml、次いで濃塩酸を添加して、pHを1−2にし、これにより生成物を溶液から沈殿させた。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:120mg MS(ESー):m/e=416.9(M−H)−
【0162】
(ii) {4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−メトキシフェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−安息香酸0.05g(0.119ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.055g(0.476ミリモル)およびTOTU0.039g(0.119ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.021g(0.12ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリルに溶解し、残留物を水中0から100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:35.5mg MS(ES+):m/e=578(M+H)+
【0163】
実施例20:4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化24】
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−安息香酸0.05g(0.119ミリモル)をDMF2mlに溶解し、N−NEM0.055g(0.476ミリモル)およびTOTU0.039g(0.119ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリス−トリフルオロ酢酸塩0.063g(0.12ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリルに溶解し、残留物を水中0から100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:34.3mg MS(ES+):m/e=592(M+H)+
【0164】
実施例21:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(2′−スルファモイル−ビフェニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化25】
【0165】
(i) 4′−アミノメチル−ビフェニル−2−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド
MeOH15ml中のH. Jendrallaら(Liebigs Ann. 1995, 1253−7)に従って調製された4′−ホルミル−ビフェニル−2−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド1.5gをNaCNBH3208.6mgで処理し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。pHを4.0に調整し、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM中10−20%MeOH勾配溶離によるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:912mg MS(ES+):m/e=318(M+H+)
【0166】
(ii) 4′−アミノメチル−ビフェニル−2−スルホン酸アミド塩酸塩
4′−アミノメチル−ビフェニル−2−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド400mgをMeOH10mlおよび濃HCl4mlで処理し、1時間還流した。溶媒およびHClを蒸発させ、生成物は精製することなく使用した。
【0167】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(2′−スルファモイル−ビフェニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
4′−アミノメチル−ビフェニル−2−スルホン酸アミド塩酸塩77mgをDMF3ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸100mg、HATU111mgおよびDIPEA0.2mlと室温で1時間反応させた。pHを4.0に調整し、溶媒を蒸発させ残留物をDCMに溶解し、塩水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、生成物を水中0−100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:33mg MS(ES+):m/e=585.1;587.0(M+H+)
【0168】
実施例22:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ベンズアミド
【化26】
【0169】
(i) 3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル
塩化チオニル10mlを0℃でMeOH250mlに添加した。溶液を10分間攪拌し、3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸25gを添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に50℃に3時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を直接次反応に使用した。
【0170】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン20gおよび3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル10gを無水THF200mlに溶解した。溶液を0℃から10℃に冷却し、無水THF30ml中のDEAD11.4mlの溶液を20分間かけて滴加した。反応混合物を室温に戻し、45分間攪拌した。無水THF10ml中の2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール11.3mlの溶液を冷却しながら添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン:酢酸エチル/1:1で処理した。濾液を減圧下に乾燥した。生成物をn−ヘプタン:酢酸エチル/4:1次にn−ヘプタン:酢酸エチル/3:1を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量:17g
【0171】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル17gをMeOH:水/3:1 200mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物を溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間、次に90℃で2時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次に半濃塩酸で酸性化した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を温水で2回洗浄し、塩を除去した。得られた酸をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【0172】
(iv) 3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ベンズアミド
DMF1ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸100mgの溶液にカルボニルジイミダゾール53mgを添加した。室温で2時間攪拌後、C−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−メチルアミントリス−トリフルオロ酢酸塩[F. Ujjainwalla, D.Warner;Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 および L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159 に記載された操作法を適用することにより調製]を添加し、DMAP5mgを添加した後、一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:48mg MS(ESI+):470、クロロパターン
【0173】
実施例23:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル−4−メトキシ−ベンズアミド
【化27】
表題化合物をC−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−メチルアミンの代わりにC−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−メチルアミン[F. Ujjainwalla, D. Warner;Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 および L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159 に記載された操作法を適用することにより調製]を使用した以外は実施例22と同様の方法で調製した。
MS(ESI+):471、クロロパターン
【0174】
実施例24:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−イルメチル)−ベンズアミド
【化28】
表題化合物をC−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−メチルアミンの代わりにC−(3−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−イル)−メチルアミンを使用した以外は実施例22と同様の方法で調製した。
MS(ESI+):500、クロロパターン
【0175】
実施例25:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド
【化29】
表題化合物をC−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−メチルアミンの代わりに2−ピリジン−4−イル−エチルアミンを使用した以外は実施例22と同様の方法で調製した。
MS(ESI+):445、クロロパターン
【0176】
実施例26:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
【化30】
表題化合物をC−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−メチルアミンの代わりに2−ピリジン−2−イル−エチルアミンを使用した以外は実施例22と同様の方法で調製した。
MS(ESI+):445、クロロパターン
【0177】
実施例27:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド
【化31】
CH2Cl220ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸3gの溶液にN−NEM4.5ml、次いでTOTU2.9gを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl210ml中の4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tBuエステル2.8gを添加し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物を次にCH2Cl250mlで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上に乾燥した。溶媒を除去した後、白色の残留物を酢酸エチルから再結晶し、BOC−保護誘導体4.8gを得た。この結晶性の白色固体を室温でEtOH/HClに懸濁した。3時間後透明な溶液が得られた。減圧下に溶媒を除去し、白色泡状物が得られた。
収量:3.7g MS(ESI+):437、クロロパターン
あるいは、カルボニルイミダゾールで活性化させ、次いで活性化した中間体とC−ピペリジン−4−イル−メチルアミンを反応させることにより化合物を得ることもできる。
【0178】
実施例28:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−[3−(1−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−イルメチル]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化32】
CH2Cl25ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−イルメチル)−ベンズアミド100mgの溶液にMCPBA70mgを室温で添加し、一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:50mg MS(ESI+):516、クロロパターン
【0179】
実施例29:ヨウ化3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−[3−(1−メチル−ピリジン−4−イウム)−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−イルメチル]−4−メトキシ−ベンズアミジル
【化33】
アセトン5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−イルメチル)−ベンズアミド30mg(0.06ミリモル)の溶液にMel0.3mlを室温で添加し、2日間攪拌した。生成物を黄色固体として溶液から沈殿させ、濾過により単離した。
収量:25mg MS(ESI+):515、クロロパターン
【0180】
実施例30:N−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソキサゾール−3−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化34】
CHCl38ml中のヘキサメチレンテトラアミン250mg(1.8ミリモル)の溶液に3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソキサゾール500mg(1.8ミリモル)[Ewing, William R. ; Becker, Michael R.; Choi−Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B.; PCT Int. Appl.(2001), 460 pp. WO 0107436 A2]を添加し、反応混合物を50℃で1時間攪拌し、室温でさらに3時間保持した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOH5mlおよび濃HCl2mlに溶解した。この溶液を50℃で5時間加熱し、濾過により沈殿物を収集した。次に得られたアミンの一部(68mg)をCH2Cl22ml中のTOTU95mgおよびN−NEM150mgを添加することによりあらかじめ活性化した3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸100mgと次いで結合させた。室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、NaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:10mg MS(ESI+):537、クロロパターン
【0181】
実施例31:N−(4−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化35】
CH2Cl22ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸100mgの溶液にN−NEM150μl次いでTOTU96mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−メチルアミン83mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:32mg MS(ESI+):465、クロロパターン
【0182】
実施例32:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化36】
DMF2ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド120mg、塩酸塩化4−ピコリル50mgおよびCs2CO3110mgの懸濁液を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水2mlで希釈し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:22mg MS(ESI+):528、クロロパターン
【0183】
実施例32と同様に、以下の化合物を同様の操作法で調製した。
【表1】
【0184】
【表2】
【0185】
実施例39:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンズアミド
【化37】
この化合物はアミン成分として1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミンを使用して実施例31と同様に調製された。
MS(ESI+):470、クロロパターン
【0186】
実施例40:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−[4−(ピリミジン−2−イルスルファモイル)−フェニル]−ベンズアミド
【化38】
CH2Cl22ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸100mgの溶液にTEA150μl次いでTFFH77mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中の4−アミノ−N−ピリミジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド87mgを添加し、混合物を一夜攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:11mg MS(ESI+):573、クロロパターン
【0187】
実施例41:N−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化39】
DMF/CH2Cl21:2 3ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド50mg(0.14ミリモル)およびTEA200μlの溶液に塩化5−クロロ−チオフェン−2−スルホニル73mgを室温で添加した。反応混合物を一夜攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をNaOH溶液1ml(0.5M)に溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:15mg MS(ESI+):617、クロロパターン
【0188】
実施例42と同様に、以下の化合物を同様に操作法により調製した。
【表3】
【0189】
実施例48:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化40】
DMF/CH2Cl21:2 3ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド50mg(0.14ミリモル)およびTEA200μlの溶液に塩酸塩化4−ジメチルアミノ−ベンゾイル61mgを室温で添加した。反応混合物を一夜攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をNaOH溶液1ml(0.5M)に溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:10mg MS(ESI+):584、クロロパターン
【0190】
実施例49:N−[1−(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化41】
表題化合物をアシル化成分として塩酸塩化2−クロロ−イソニコチノイルを使用し実施例48と同様に調製した。
MS(ESI+):576、クロロパターン
【0191】
実施例50:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−[1−(ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンズアミド
【化42】
表題化合物をアシル化成分として塩酸塩化ニコチノイルを使用し実施例48と同様に調製した。
MS(ESI+):542、クロロパターン
【0192】
実施例51:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化43】
この化合物をアシル化成分として無水ピバル酸を使用し実施例48と同様に調製した。
MS(ESI+):521、クロロパターン
【0193】
実施例52:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−[1−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化44】
CH2Cl22ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド100mgの溶液にN−NEM150μl次いでTOTU150mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中の6−ヒドロキシ−ニコチン酸70mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:45mg MS(ESI+):558、クロロパターン
【0194】
実施例53:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−[1−(2−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンズアミド
【化45】
表題化合物をアシル化成分として2−メトキシ−ニコチン酸を使用し実施例52と同様に調製した。
MS(ESI+):572、クロロパターン
【0195】
実施例54:N−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化46】
アセトニトリル2ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド100mgおよびシクロペンタノン35mgの溶液にNa(CN)BH327mgを導入した。室温で一夜攪拌後、反応混合物を4時間80℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:47mg MS(ESI+):505、クロロパターン
【0196】
実施例54と同様に、以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表4】
【0197】
実施例61:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化47】
n−BuOH/NEt35:1 6ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド100mgおよび4−クロロ−2−ピコリン60mgの溶液を一夜還流した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:67mg MS(ESI+):528、クロロパターン
【0198】
実施例61と同様に、以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表5】
【0199】
実施例67:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化48】
THF5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド110mg(0.25ミリモル)、塩酸4−ブロモピリジン49mg(0.49ミリモル)、ナトリウム−t−ブトキシド57mgの混合物をアルゴンで10分間パージした。次に(+)−R−Binap15mgおよびPd(OAc)215mgをアルゴン下に添加し、混合物を一夜還流した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:35mg MS(ESI+):514、クロロパターン
【0200】
実施例68:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化49】
この化合物を塩酸2−ブロモピリジンカップリング成分を使用し、実施例67と同様に調製した。
MS(ESI+):514、クロロパターン
【0201】
実施例69:N−[1−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化50】
THF5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド100mg(0.2ミリモル)、4−ブロモクロロベンゼン66mg(0.34ミリモル)、ナトリウム−t−ブトキシド33mgの混合物をアルゴンで10分間パージした。次にdppf37mgおよびPd(OAc)25mgをアルゴン下に添加し、混合物を一夜還流した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:47mg MS(ESI+):547、クロロパターン
【0202】
実施例69と同様に以下の化合物を同様の操作法で調製した。
【表6】
【0203】
実施例74:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(1−ピリミジン−5−イル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化51】
ジオキサン5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド100mg(0.2ミリモル)、4−ブロムピリミジン50mg(0.32ミリモル)、ナトリウム−t−ブトキシド70mgの混合物をアルゴンで10分間パージした。次に2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル37mgおよびPd2(dba)320mgをアルゴン下に添加し、混合物を一夜還流した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:21mg MS(ESI+):515、クロロパターン
【0204】
実施例75:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(6′−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化52】
ジオキサン5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド100mg(0.2ミリモル)、5−ブロム−2−メトキシピリジン55mg(0.32ミリモル)、ナトリウム−t−ブトキシド70mgの混合物をアルゴンで10分間パージした。次に2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル37mgおよびPd2(dba)320mgをアルゴン下に添加し、混合物を一夜還流した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:52mg MS(ESI+):544、クロロパターン
【0205】
実施例76:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(1−フェニル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化53】
ジオキサン5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド100mg(0.2ミリモル)、ブロモベンゼン50mg(0.32ミリモル)、ナトリウム−t−ブトキシド70mgの混合物をアルゴンで10分間パージした。次に2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル37mgおよびPd2(dba)320mgをアルゴン下に添加し、混合物を一夜還流した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。
収量:14mg MS(ESI+):513、クロロパターン
【0206】
実施例77:4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化54】
【0207】
(i) (3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバミン酸tBuエステル
【化55】
n−BuOH/H2O/NEt31:1:1 15ml中のピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tBuエステル5g(23.3ミリモル)、塩酸4−クロロピリジン3.85g(25.7ミリモル)の懸濁液を3日間還流した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をCH2Cl2/MeOH100:1→50:1→10:1〜5:1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。
【0208】
(ii) C−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ酢酸塩
【化56】
CH2Cl212ml中の(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバミン酸tBuエステル4.58gの溶液にTFA12mlを室温で添加した。30分間攪拌後、溶液をトルエン20mlで希釈し、減圧下に蒸発させた。残留物をトルエンで2回共蒸留し、その後、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【0209】
(iii) 4−ブロモ−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
塩化チオニル1.5mlを0℃でMeOH40mlに添加した。溶液を10分間攪拌し、4−ブロモ−3−ヒドロキシ−安息香酸5gを添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に3時間50℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を直接次工程に使用した。
収量:5.92g
【0210】
(iv) 4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン1.6gおよび4−ブロモ−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル1gを無水THF15mlに溶解した。溶液を0℃から10℃に冷却し、無水THF5ml中のDEAD0.88mlの溶液を20分間かけて滴加した。反応混合物を室温に戻し、45分間攪拌した。無水THF2ml中の2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール0.69mlの溶液を冷却しながら添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン:酢酸エチル/1:1で処理した。濾液を減圧下に乾燥した。生成物をn−ヘプタン:酢酸エチル/4:1からn−ヘプタン:酢酸エチル/1:1を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
収量:2g
【0211】
(v) 4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル2gをMeOH:水/3:1 10mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物230mgを溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間、次に50℃で2時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次に半濃塩酸で酸性化した。懸濁液を減圧下に濃縮し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、白色固体を得た。
収量:2.2g
【0212】
(vi) 4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
CH2Cl24ml中の4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸200mgの溶液にN−NEM259μl、次いでTOTU168mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ酢酸塩272mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:178mg MS(ESI+):563、クロロパターン
【0213】
実施例77と同様に以下の化合物を同様の操作法で調製した。
【表7】
【0214】
【表8】
【0215】
実施例88:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化57】
【0216】
(i) 3−ヒドロキシ−4−ヨード−安息香酸
H2O45mg中の3−ヒドロキシ安息香酸26gおよびNa2CO343gの溶液に100℃でH2O135ml中のKI48gおよびヨウ素48gの溶液を滴加した。さらに3時間加熱後、混合物を室温に冷却し、濃HClで酸性化した。白色固体として沈殿した標題化合物を濾過により収集した。
収量:20g
【0217】
(ii)3−ヒドロキシ−4−ヨード−安息香酸メチルエステル
塩化チオニル5mlを0℃でMeOH120mlに添加した。溶液を10分間攪拌し、4−ヨード−3−ヒドロキシ安息香酸20gを添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に3時間50℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を直接次工程に使用した。
収量:21g
【0218】
(iii) 4−ヨード−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン6.6gおよび4−ヨード−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル5gを無水THF65mlに溶解した。溶液を0℃から10℃に冷却し、無水THF7.5ml中のDEAD3.7mlの溶液を20分間かけて滴加した。反応混合物を室温に戻し、45分間攪拌した。無水THF3ml中の2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール2.8mlの溶液を冷却しながら添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン:酢酸エチル/1:1で処理した。濾液を減圧下に乾燥した。生成物をn−ヘプタン:酢酸エチル/4:1からn−ヘプタン:酢酸エチル/1:1を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量:8g
【0219】
(iv) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
DMF5ml中の4−ヨード−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル800mg、CuI520mgおよびKF160mgの懸濁液にクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル0.57mlを120℃で滴加し、次に一夜攪拌した。NH4Cl飽和水溶液5mlを添加した後、懸濁液を酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:720mg MS(ESI+):451、クロロパターン
【0220】
(v) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−トリフルオロメチル−安息香酸
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルをMeOH:水/3:1 10mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物230mgを溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間、次に50℃で2時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次に半濃塩酸で酸性化した。溶液を減圧下に濃縮し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、白色固体を得た。
収量:480mg
【0221】
(vi) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
CH2Cl24ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−トリフルオロメチル−安息香酸200mgの溶液にN−NEM1ml、次いでTOTU237mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ酢酸塩282mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:180mg MS(ESI+):552、クロロパターン
【0222】
実施例89:4−シアノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化58】
【0223】
(i) 4−シアノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
ジオキサン8ml中の4−ヨード−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル800mg、CuCN180mg、Et4NCN312mgの懸濁液をアルゴンで10分間パージした。次に、Pd2(dba)391mgおよびdppf111mgを添加し、混合物を一夜還流した。NH4Cl飽和水溶液5mlを添加した後、懸濁液を酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。
収量:500mg MS(ESI+):350、クロロパターン
【0224】
(ii) 4−シアノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸
4−シアノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル500mgをMeOH:水/3:1 50mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物1gを溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間、50℃で2時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次に半濃塩酸で酸性化した。懸濁液を減圧下に濃縮し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、白色固体を得た。
収量:480mg
【0225】
(iii) 4−シアノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
CH2Cl24ml中の4−シアノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸200mgの溶液にN−NEM1ml、次いでTOTU237mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ酢酸塩282mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:124mg MS(ESI+):509、クロロパターン
【0226】
実施例90:3−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化59】
【0227】
(i) 3−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−安息香酸
酢酸エチル2ml中の3−イソシアナト−安息香酸メチルエステル200mgの溶液に酢酸エチル1ml中の2,4−ジクロロアニリン162mgの溶液を滴加した。室温で5時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をMeOH/THF/H2O2:2:1 5mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物100mgを添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を半濃HCl5mlを添加して酸性化した。沈殿した酸を濾去し乾燥した。
【0228】
(ii) 3−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
酢酸エチル5ml中の3−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−安息香酸100mgの溶液にNEt30.5mlおよびBOP−Cl102mgを添加した。10分後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ酢酸塩100mgを添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:73mg MS(ESI+):498、クロロパターン
【0229】
実施例91:3−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ウレイド]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化60】
この化合物はアミン成分として5−クロロ−ピリジン−2−イルアミンを使用し、実施例90と同様に調製された。
MS(ESI+):465、クロロパターン
【0230】
実施例92:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルスルファニル−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化61】
【0231】
(i) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルスルファニル−安息香酸
DMSO0.5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル300mgの溶液にNaSMe70mgを添加し、一夜攪拌した。H2O0.3mlおよび水酸化リチウム一水和物20mgを添加した後、溶液を5時間攪拌し、次に希HClで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4上に乾燥した。溶媒を除去し、黄色固体として酸を得た。
【0232】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルスルファニル−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
酢酸エチル5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルスルファニル−安息香酸120mgの溶液にNEt30.5mlおよびBOP−Cl102mgを添加した。10分後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ酢酸塩100mgを添加し、混合物を室温で10時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:57mg MS(ESI+):530、クロロパターン
【0233】
実施例93:3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化62】
【0234】
(i) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メトキシ−安息香酸
DMF2ml中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル145mgの溶液に3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソキサゾール[実施例30に記載された通り調製]200mgおよびCs2CO3325mgを添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次にH2O1mlおよびEtOH1mlで希釈した。水酸化リチウム一水和物500mgを添加した後、懸濁液を一夜攪拌した。次いで溶媒を減圧下に除去し、希HClを添加して白色沈殿物として得られた酸を濾過により収集した。
【0235】
(ii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
酢酸エチル5ml中の3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メトキシ−安息香酸180mgの溶液にNEt30.5mlおよびBOP−Cl250mgを添加した。30分後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ酢酸塩200mgを添加し、混合物を室温で10時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:157mg MS(ESI+):539、クロロパターン
【0236】
実施例93と同様に以下の化合物を同様の操作法で調製した。
【表9】
【0237】
実施例97:3−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化63】
【0238】
(i) 3−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4−メトキシ−安息香酸
アセトニトリル1ml中の3−アミノ−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル36mgの溶液にNEt30.1ml および EWing, William R.; Becker, Michael R.; Choi−Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M,; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.: Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z,; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B., PCT Int. Appl.(1999), 300 pp.WO 99/373041 に記載の操作法により調製した塩化6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル50mgを室温で添加した。混合物を室温で5時間攪拌し、次にMeOH/THF/H2O2:2:1 2mlで希釈した。水酸化リチウム一水和物100mgを添加した後、懸濁液を一夜攪拌した。次いで溶媒を除去し、希HClを添加して白色沈殿物として得られた酸を濾去した。
【0239】
(ii) 3−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
酢酸エチル5ml中の3−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4−メトキシ−安息香酸80mgの溶液にNEt30.1mlおよびBOP−Cl100mgを添加した。30分後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ−酢酸塩200mgを添加し、混合物を室温で10時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:44mg MS(ESI+):571、クロロパターン
【0240】
実施例98:3−(2,4−ジクロロ−ベンジルスルファモイル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化64】
【0241】
(i) 3−(2,4−ジクロロ−ベンジルスルファモイル)−安息香酸
ピリジン10ml中の2,4−ジクロロ−ベンジルアミン1.3gおよびDMAP5mgの溶液に酢酸エチル10ml中の3−クロロスルホニル−安息香酸1gを滴加した。一夜攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を希HCl10mlに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮して黄色固体として酸を得た。
【0242】
(ii) 3−(2,4−ジクロロ−ベンジルスルファモイル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
CH2Cl24ml中の3−(2,4−ジクロロ−ベンジルスルファモイル)−安息香酸100mgの溶液にN−NEM259μl次いでTOTU47mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ−酢酸塩172mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:32mg MS(ESI+):533、クロロパターン
【0243】
実施例99:3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルスルファモイル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化65】
この化合物をアミン成分として5−クロロ−ピリジン−2−イルアミンを使用し実施例95と同様に調製した。
MS(ESI+):486、クロロパターン
【0244】
実施例100:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化66】
【0245】
(i) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル
CH2Cl215ml中の3−アミノ−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル1.1gおよび(2,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸1gの溶液にNEt32.7mlおよびBOP−Cl1.24gおよびDMAP10mgを添加した。一夜攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル/ヘプタン1:5→1:1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより直接精製し、黄色油状物としてエステルを得た。
【0246】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−4−メトキシ−安息香酸
MeOH/H2O2:1 5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル400mgの溶液に水酸化リチウム一水和物56mgを添加し、混合物を一夜攪拌した。懸濁液を濃HCl5mlで希釈し酸を沈殿させた。濾過後、フィルターケーキを水で2回洗浄し、次に乾燥して白色粉末として酸を得た。
【0247】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
CH2Cl24ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−4−メトキシ−安息香酸150mgの溶液にN−NEM259μl次いでTOTU70mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ酢酸塩268mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:97mg MS(ESI+):527、クロロパターン
【0248】
実施例101:5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−イソフタルアミド
【化67】
【0249】
(i) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−イソフタル酸ジメチルエステル
トリフェニルホスフィン1.75gおよび5−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル1gを無水THF17mlに溶解した。溶液を0−10℃に冷却し、無水THF1ml中のDEAD1mlの溶液を20分間かけて滴加した。反応混合物を室温に戻し、45分間攪拌した。無水THF1ml中の2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール11.3mlの溶液を冷却しながら添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン:酢酸エチル/1:1で処理した。濾液を減圧下に乾燥し、生成物をn−ヘプタン:酢酸エチル/4:1からn−ヘプタン:酢酸エチル/3:1を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【0250】
(ii) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−イソフタル酸
5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−イソフタル酸ジメチルエステル500mgをMeOH:水/3:1 50mlに溶解した。次に水酸化リチウム一水和物を溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間、50℃で2時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次に半濃塩酸で酸性化した。懸濁液を減圧下に濃縮し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し白色固体を得た。
【0251】
(iii) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−イソフタルアミン酸
THF3ml中の5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−イソフタル酸100mgの溶液に室温でN,N−カルボニルジイミダゾール46mgを添加した。1時間後、濃NH3水溶液0.5mlを添加し、反応混合物をさらに4時間攪拌した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製し、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【0252】
(iv) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−イソフタルアミド
CH2Cl22ml中の5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−イソフタルアミン酸40mgの溶液にN−NEM59μl、次いでTOTU37mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ−酢酸塩43mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:12mg MS(ESI+):527、クロロパターン
【0253】
実施例102:5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−1−オキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ニコチンアミド
【化68】
【0254】
(i) 5−ヒドロキシ−1−オキシ−ニコチン酸メチルエステル
CH2Cl28ml中の5−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル600mgの溶液にMCPBA880mgを0℃で添加した。室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/ヘプタン1:1で抽出した。濾過後、生成物を白色固体として単離し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
収量:600mg
【0255】
(ii) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−1−オキシ−ニコチン酸メチルエステル
ジフェニル−2−ピリジルホスフィン1.4gおよび5−ヒドロキシ−1−オキシ−ニコチン酸メチルエステル600mgおよび2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール0.5mlを無水THF16mlに溶解した。溶液を0−10℃に冷却し、無水THF1ml中のジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート1.22gの溶液を20分間かけて滴加した。反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。飽和メタノール性HCl14mlを添加した後、反応混合物を1時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物をCH2Cl2に溶解し、半濃塩酸で抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次反応に付した。
収量:1.2g
【0256】
(iii) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−1−オキシ−ニコチン酸
5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−1−オキシ−ニコチン酸メチルエステル1.2gをMeOH/水3:1 15mlに溶解した。次に水酸化リチウム一水和物200mgを溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶液を半濃塩酸で生成物を沈殿させながら酸性化した。濾過後、白色固体を得た。
収量:900mg
【0257】
(iv) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−1−オキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ニコチンアミド
CH2Cl24ml中の5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−1−オキシ−ニコチン酸100mgの溶液にN−NEM150μl次いでTOTU50mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ−酢酸塩223mgを添加し、混合物を一夜攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:55mg MS(ESI+):501、クロロパターン
【0258】
実施例103:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−ベンズアミド
【化69】
【0259】
(i)3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミドイル−4−フェニル−ボロン酸
CH2Cl220ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸3.8gの溶液にN−NEM5.6ml次いでTOTU3.6gを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl210ml中の4−アミノフェニルボロン酸を添加し、混合物を一夜後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液10mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の反応に付した。
【0260】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−ベンズアミド
dme5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミドイル−4−フェニル−ボロン酸100mg、塩酸4−ブロムピリジン64mg、Na2CO3水溶液(10M)0.2mlの混合物を10分間アルゴンでパージした。次にPd(PPh3)35mgをアルゴン下に添加し、混合物を一夜還流した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:8mg MS(ESI−):493、クロロパターン
【0261】
実施例103と同様に以下の化合物を同様の操作法で調製した。
【表10】
【0262】
【表11】
【0263】
【表12】
【0264】
実施例117:2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−テレフタルアミド
【化70】
【0265】
(i) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−テレフタルアミン酸メチルエステル
DMSO2ml中の4−シアノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル100mgの溶液にK2CO393mgおよびH2O2(35%)68μlを室温で添加した。反応混合物を一夜攪拌後、混合物を酢酸エチル5mlと水3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物を次の反応に付した。
収量:103mg
【0266】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−テレフタルアミン酸
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−テレフタルアミン酸メチルエステル103mgをMeOH/水3:1 1.2mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物14mgを溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間、50℃で2時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次に半濃塩酸で酸性化した。懸濁液を減圧下に濃縮し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、白色固体を得た。
収量:50mg
【0267】
(iii) 2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−テレフタルアミド
CH2Cl22ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−テレフタルアミン酸50mgの溶液にN−NEM100μl次いでTOTU27mgを添加した。室温で1時間攪拌後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロ−酢酸塩82mgを添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:8mg MS(ESI+):527、クロロパターン
【0268】
実施例118:4−アセチルアミノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化71】
アセトニトリル1ml中の4−アミノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド50mgおよびNEt342μlの溶液に無水酢酸30μlを室温で添加した。反応混合物を一夜攪拌後、混合物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:15mg MS(ESI+):541、クロロパターン
【0269】
実施例119:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−4−ウレイド−ベンズアミド
【化72】
酢酸4ml中の4−アミノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド50mgおよびKCNO13mgの溶液を室温で一夜攪拌反応させた。混合物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:8mg MS(ESI+):541、クロロパターン
【0270】
実施例120:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルアミノ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化73】
【0271】
(i) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル2.5ml中の4−アミノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル500mgの溶液にMel0.5mlを添加し、室温で一夜攪拌した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【0272】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルアミノ−安息香酸
MeOH:水(3:1)3ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル100mgの溶液に、水酸化リチウム1水和物14mgを添加し、反応混合物を16時間室温で攪拌した。溶液を半濃塩酸で酸性化し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を更に精製することなく次のアミドカップリングに付した。
【0273】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルアミノ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)ベンズアミド
CH2Cl21ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチルアミノ−安息香酸60mgの溶液にN−NEM100μl次いでTOTU30mgを添加した。室温で1時間攪拌した後、
CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート106mgを添加し、混合物を一夜攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:12mg MS(ESI+):513、クロロパターン
【0274】
実施例121:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ホルミルアミノ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化74】
ギ酸0.2ml中の4−アミノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド50mgの溶液を1時間100℃で加熱した。混合物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製し、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:25mg MS(ESI+):527、クロロパターン
【0275】
実施例122:{2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−カルバミン酸メチルエステル
【化75】
CH2Cl21ml中の4−アミノ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド50mg、NEt320μlの溶液に、クロロギ酸メチルエステル10μlを室温で添加した。一夜攪拌した後、混合物を濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製し、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:25mg MS(ESI+):557、クロロパターン
【0276】
実施例123:N−[1−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化76】
【0277】
(i) 4−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
CH2Cl215ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸1gの溶液に、N−NEM1.5ml次いでTOTU962mgを添加した。室温で1時間攪拌した後、CH2Cl215ml中のBoc−(4−アミノ)ピペリジン881mgを添加し、混合物を更に2時間攪拌し、次にNaHCO3飽和溶液20mlを添加した。有機層を分離し、Na2SO4上に乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し白色粉末を得た。
収量:1.4g
【0278】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド
4−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル1.4gを室温のエタノール中のHCl20ml中に懸濁した。2時間後、透明な溶液が得られた。トルエン50mlを添加し、ついて溶媒を蒸発させ、そして残留物をトルエンと共に反復して共蒸発し、白色泡状物として生成物を得た。
収量:1g
【0279】
(iii) N−[1−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
ジオキサン5ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド塩酸塩100mg(0.2ミリモル)、4−ブロモクロロベンゼン62mg(0.33ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド73mgの混合物を10分間アルゴンパージした。次に、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル37mgおよびPd2(dba)320mgをアルゴン下に添加し、混合物を一夜還流した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。その後減圧下に溶媒を除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製し、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:3mg MS(ESI+):533、クロロパターン
【0280】
実施例123と同様にして以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表13】
【0281】
実施例128:N−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル)−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化77】
アセトニトリル2ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド100mgおよびシクロヘキサノン43mgの溶液に、Na(CN)BH327mgを導入した。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を4時間80℃に加熱した。減圧下に溶媒を除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:26mg MS(ESI+):505、クロロパターン
【0282】
実施例128と同様にして以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表14】
【0283】
実施例132:3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化78】
【0284】
(i) 5−クロロ−2−ビニルピリジン
トルエン20ml中の2,5−ジクロロピリジン2gおよびトリブチルビニルスタネート4.3gの溶液を15分間アルゴンパージした。Pd(PPh3)450mgをアルゴン下に添加し、反応混合物を3時間還流した。減圧下に溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルおよびKF飽和水溶液に溶解した。酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過し、溶媒を蒸発させて僅かに茶色の油状物を得た。
収量:2g
【0285】
(ii) 2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エタノール
THF10ml中の5−クロロ−2−ビニル−ピリジン2gの溶液に、室温のTHF中の9−BBNの溶液(0.5M)86mlを滴加した。1時間後、NaOH水溶液(10%)を慎重に添加し、その後、H2O2(35%)25mlを添加した。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。Na2SO3飽和溶液および酢酸エチル20mlを添加し、有機層を分離した。溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:1.5g
【0286】
(iii) 3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル
3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル400mgの溶液に2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エタノール346mg、重合体結合トリフェニルホスフィン(Fluka, 3ミリモルトリフェニルホスフィン/g樹脂)1800mgおよびDEAD1015μlを導入し、混合物を室温で一夜振とうした。濾過し、溶媒を除去した後、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製し、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:530mg
【0287】
(iv) 3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸
3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル85gをMeOH:水(3:1)1.2ml中に溶解した。水素化リチウム1水和物30mgを溶液に添加し、反応混合物を16時間室温で攪拌した。反応混合物を半濃塩酸で酸性化した。懸濁液を減圧下に濃縮し、トルエン(2×10ml)と共に2回共蒸発し、そして次のアミドカップリングに直接付した。
収量:50mg
【0288】
3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
酢酸エチル5ml中の3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸50mgの溶液に、NEt30.1mlおよびBOP−Cl100mgを添加した。30分の後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート200mgを添加し、反応混合物を室温で10時間攪拌し、次に減圧下に溶媒を除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:16mg MS(ESI+):480、クロロパターン
【0289】
実施例133:4−クロロ−3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化79】
この化合物は4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステルカップリング成分を用いて実施例132と同様にして調製した。MS(ESI+):485、クロロパターン
【0290】
実施例134:3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フルオロ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化80】
この化合物は4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステルカップリング成分を用いて実施例132と同様にして調製した。MS(ESI+):569、クロロパターン
【0291】
実施例135:N−[−(3−アセチルアミノ−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンズアミド
【化81】
CH2Cl21ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−ベンズアミド塩酸塩05mg、3−アセトアミドボロン酸38mgの溶液に、モルシーブ3Å100mg、Cu(OAc)238.5mgおよびピリジン25μlを添加した。懸濁液を3時間攪拌し、次にNaHCO3飽和溶液3mlを添加し、混合物を酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:2mg MS(ESI+):クロロパターン
【0292】
実施例135と同様にして以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表15】
【0293】
実施例139:3−[1−(4−クロロ−フェニル)シクロブチルメトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化82】
【0294】
(i) 1−(4−クロロ−フェニル)シクロブチル]−メタノール
THF15ml中の1−(4−クロロ−フェニル)シクロブタンカルボン酸1gの溶液にTHF中のBH3 *THF(1M)9.5mlを0℃で滴加した。次に反応混合物を2時間還流下に加熱し、次いで再度0℃に冷却し、その後メタノール30mlを慎重に添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をトルエンと共に2回共蒸留した。粗生成物を更に精製することなく次の反応に付した。
【0295】
(ii) 3−[1−(4−クロロ−フェニル)シクロブチルメトキシ]−4−メトキシ−安息香酸
3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸300mgの溶液に、[1−(4−クロロ−フェニル)シクロブチル]−メタノール388mg、重合体結合トリフェニルホスフィン(Fluka, 3ミリモルトリフェニルホスフィン/g樹脂)1645mgおよびDEAD762μlを導入し、混合物を室温で一夜振とうした。濾過し、溶媒を蒸発した後、残留物をMeOH:水(3:1)5ml中に溶解し、LiOH1水和物20mgを添加した。2時間60℃で混合物を加熱した後、混合物を半濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、粗生成物を更に精製することなくその後のアミドカップリングに付した。
【0296】
(iii) 3−[1−(4−クロロ−フェニル)シクロブチルメトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
酢酸エチル5ml中の酸50mgの溶液に、NEt30.1ml およびBOP−Cl100mgを添加した。30分の後、CH2Cl21ml中のC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリス−トリフルオロ酢酸塩111mgを添加し、混合物を室温で10時間攪拌し、その後、減圧下に溶媒を除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:10mg MS(ESI+):520、クロロパターン
【0297】
実施例139と同様にして以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表16】
【0298】
【表17】
【0299】
実施例146:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−[1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンズアミド
【化83】
【0300】
(i) [4−({3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−イル]−酢酸
EtOH/水(1:1)50ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルメチルベンズアミド塩酸塩1gおよびNaOH400mgにブロモ酢酸0.35gを室温で添加した。一夜攪拌した後、反応混合物を半濃塩酸で酸性化した。溶媒を蒸発させた後、残留物をトルエンと共蒸発させた。ワックス状の茶色固体を更に精製することなく次反応に付した。
収量:1.1g
【0301】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−[1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンズアミド
THF2ml中の[4−({3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−イル]−酢酸60mgおよびNEt3100μlの溶液にCDI30mgを添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次にピロリジン18mgを添加し、反応混合物を更に16時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を直接分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:12mg
MS(ESI+):547、クロロパターン
【0302】
実施例146と同様にして以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表18】
【0303】
【表19】
【0304】
【表20】
【0305】
実施例158:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−[1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド
【化84】
【0306】
(i) [4−({3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−ピペリジン−1−イル]−酢酸
EtOH/水(1:1)20ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド塩酸塩360mgおよびNaOH162mgにブロモ酢酸142mgを室温で添加した。一夜攪拌した後、反応混合物を半濃塩酸で酸性化した。溶媒を蒸発させた後、残留物をトルエンと共蒸発させた。ワックス状の茶色固体を更に精製することなく次反応に付した。
収量:330mg
【0307】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−[1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド
DMF2ml中の[4−({3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−ピペリジン−1−イル]−酢酸60mgおよびNEt3100μlの溶液にCDI30mgを添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次にピロリジン18mgを添加し、反応混合物を更に16時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を直接分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:22mg MS(ESI+):534、クロロパターン
【0308】
実施例158と同様にして以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表21】
【0309】
実施例163:2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル
【化85】
【0310】
(i) 3−ヨード−ピリジン−4−オール
水50ml中の4−ヒドロキシピリジン20gおよびNa2SO413gの溶液を100℃に加熱した。この混合物にI227g、KI28gの溶液を滴加した。3時間後、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を濃縮し、得られた生成物の沈殿を濾過して単離した。
収量:12.5g
【0311】
(ii) 2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−ペンテン−4−イン酸メチルエステル
CH2Cl215ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸1gおよびN−NEM15mlの溶液にTOTU1.1gを添加した。室温で1時間攪拌した後、CH2Cl25ml中の塩酸2−アミノ−ペンテン−4−イン酸メチルエステル500mgを添加し、混合物を一夜攪拌した後、NaHCO3飽和溶液20mlを添加した。有機層を分離し、Na2SO4上に乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製し、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:1.4g
【0312】
(iii) 2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル
DMF3ml中の2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−ペンテン−4−イン酸メチルエステル100mg、3−ヨード−ピリジン−4−オール74mg、NEt3123μl位置ヴCuI1mgの溶液を15分間アルゴンパージした。次にPd(PPh3)3Cl28mgをアルゴン下に添加し、混合物を2時間100℃に加熱した。50℃に冷却した後、DBU66μlを添加し、次にこの温度で2時間攪拌した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:6mg
【0313】
実施例164:2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化86】
【0314】
(i) (3−ヨード−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
水50ml中の4−アミノピリジン20gの溶液にIcI46gを室温で添加した。反応混合物を4時間100℃に加熱し、次に水100mlでクエンチングした。Na2CO3溶液を添加してpHを9とし、その後Na2SO3を添加した。水溶液の抽出は酢酸エチルで行なった。有機層をNa2SO3上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をCH2Cl270mlおよびNEt315mlに溶解した。次にBoc2O20gを室温で添加し、反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、茶色固体を得た。
収量:20g
【0315】
(ii) 2−(2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−2−メトキシカルボニル−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
DMF3ml中の2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−ペンテン−4−イン酸メチルエステル100g、(3−ヨード−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル106mg、NEt3123μl、CuI1mgの溶液を15分間アルゴンパージした。次にPd(PPh3)3Cl28mgをアルゴン下に添加し、混合物を2時間100℃に加熱した。50℃に冷却した後、DBU66μlを添加し、次にこの温度で2時間攪拌した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。次いで溶媒を減圧下に除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:9mg
【0316】
(iii) 2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル
CH2Cl21ml中の2−(2−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−2−メトキシカルボニル−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル9mgの溶液にTFA0.5mlを0℃で滴加した。1時間後、トルエン5mlを添加し、溶媒を減圧下に除去し、茶色の泡状物を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:5mg
【0317】
実施例165:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(2′−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンズアミド
【化87】
【0318】
(i) (2′−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
DMF中の2,4−ジヒドロキシピリジン500mgの溶液にNaH(鉱物油中60%)216mgを室温で添加した。30分後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドを添加し、混合物を1時間攪拌した。(boc−アミノメチル)ピペリジン960mgを添加し、反応混合物を一夜攪拌した。水を添加し酢酸エチルで抽出した後、有機層をNa2SO4上に乾燥した。その後減圧下に溶媒を除去し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:1.2g
【0319】
(ii) 4−アミノメチルー3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−2′−オール
CH2Cl25ml中の(2′−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル500mgの溶液に、THF3mlを0℃で滴加した。16時間後、トルエン20mlを添加し溶媒を減圧下に除去し、茶色の泡状物を得た。
収量:503mg
【0320】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(2′−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンズアミド
CH2Cl25ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸200mgの溶液をN−NEM300μl次いでTOTU192mgを添加した。室温で1時間攪拌した後、CH2Cl21ml中の4−アミノメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−2′−オール243mgを添加し、混合物を一夜攪拌し、その後減圧下に溶媒を除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液5mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:85mg MS(ESI+):530、クロロパターン
【0321】
実施例166:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(1−ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化88】
【0322】
(i) [1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
【化89】
ピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(2g、9.33ミリモル)、2,4−ジクロロピリミジン(1.67g、11.2ミリモル)およびエチルジイソプロピルアミン(2.41g、18.66ミリモル)を4時間エタノール100ml中で還流下に加熱した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、水溶液(pH4)で抽出した。有機層をMgSO4上に乾燥し、蒸発させて主要異性体である[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステルと痕跡量の[1−(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの混合物を得た。
収量:2.67g(87%) MS:327.1/329.1(M+H)+
【0323】
(ii) (1−ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
【化90】
[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(400mg)をメタノール100mlに溶解した。Pd/C(10%)50mgを添加した後、3時間振とう装置内に水素を導入した。触媒を濾過した後、溶液を蒸発させた。
収量:350mg MS:293.2(M+H)+
【0324】
(iii) C−(1−ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−メチルアミン
【化91】
(1−ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(400mg)および50%水性トリフルオロ酢酸(5ml)を室温で24時間攪拌した。混合物を蒸発させ、凍結乾燥させた。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:519mg MS:193.2(M+H)+
【0325】
(iv) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(1−ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド
CH2Cl23ml中の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸70mgの溶液に、N−NEM200μl次いでTOTU120mgを添加した。室温で1時間攪拌した後、CH2Cl21ml中のC−(1−ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート120mgを添加し、混合物を一夜攪拌し、次に減圧下に溶媒を除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液5mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:8mg MS(ESI+):515、クロロパターン
【0326】
実施例167:4−クロロ−3−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エトキシ]−N−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化92】
【0327】
(i) (2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジンル−4−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
【化93】
nBuOH/H2O/NEt3(1:1:1)5ml中のピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tBuエステル1gおよび4−クロロピコリン0.65gの懸濁液を3日間還流した。減圧下に溶媒を除去した後、残留物をCH2Cl2/MeOH(100:1−>50:1−>5:1)を用いたシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。
【0328】
(ii) C−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジンル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート
【化94】
CH2Cl22ml中の(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジンル−4−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル1.24gの溶液に室温でTFA2mlを添加した。30分間攪拌しタノチ、溶液をトルエン20mlで希釈し、減圧下に蒸発させた。残留物をトルエンと共に2回共蒸留し、次に更に精製することなく次の反応に用いた。
【0329】
(iii) 4−クロロ−3−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エトキシ]−N−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
酢酸エチル5ml中の3−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸100mlの溶液に、NEt30.1mlおよびBOP−Cl150mgを添加した。30分後、CH2Cl21ml中のC−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジンル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート124mgを添加し、混合物を室温で10分間攪拌し、その後、減圧下に溶媒を除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液3mlに溶解し、酢酸エチルを溶離剤としてchem elut(R) カートリッジを通して濾過した。減圧下に濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.5%TFAを用いたH2O/MeCN勾配溶離)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:18mg MS(ESI+):484、クロロパターン
【0330】
実施例167と同様にして以下の化合物を同様の操作法により調製した。
【表22】
【0331】
実施例172:N−[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−ベンズアミド
【化95】
【0332】
(i) C−[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン
【化96】
[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(200mg)を室温で24時間50%水性トリフルオロ酢酸(5ml)と共に攪拌した。混合物を乾燥し、凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:300mg MS:227.2/229.2(M+H)+
【0333】
(ii) N−[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−ベンズアミド
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−安息香酸(50mg、0.15ミリモル)およびトリエチルアミン(46.7mg、0.46ミリモル)をジクロロメタン5ml中に溶解した。−15℃に冷却した後、ジクロロメタン5ml中のエチルクロロホルメート(18.4g、0.17ミリモル)を添加し、24時間室温で攪拌した。混合物を蒸発させ、固体を重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥した。
収量:37mg(37%) MS:533.1/535.1(M+H)+
【0334】
実施例173:N−[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−ベンズアミド
(i) (1−シアノ−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
【化97】
ピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸t‐ブチルエステル(4g、18.66ミリモル)をアセトニトリル120mlに懸濁した。乾燥炭酸カリウム(2.837g、20.53ミリモル)を添加した。ブロモアセトニトリルの溶液(3.72ml、5ミリモル溶液、18.66ミリモル)を添加し(アルゴン雰囲気下)、混合物を3時間攪拌した。FeSO4水溶液および酢酸エチルを添加した後、分離した固体を濾過し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。
収量:4.04g(90%) MS:240.2(M+H)+
【0335】
(ii) [1−(N−ヒドロキシカルバミドイル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
【化98】
(1−シアノ−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(2g、8.36ミリモル)、塩酸ヒドロキシルアミン(3.48g、50.14ミリモル)およびトリエチルアミン(5.92g、58.5ミリモル)を4時間室温でイソプロパノール30ml中で攪拌した。混合物を蒸発させた。水(pH4)および酢酸エチルを添加した後、有機層を分離し、蒸発させた。
収量:1.3g(90%) MS:273.2(M+H)+
【0336】
(iii) [1−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
【化99】
無水トリクロロ酢酸(1.24g、4ミリモル)をテトラヒドロフラン80ml中の[1−(N−ヒドロキシカルバミドイル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(1g、3.67ミリモル)の溶液に0℃で添加した。温度を室温まで上げ、3時間攪拌した。トリエチルアミン(0.74ml、7.34ミリモル)を添加した後、混合物を2時間70℃に加熱し、蒸発させた。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(RP18、アセトニトリル/水)で精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:1.07g(73%) MS:399.0/401.1(M+H)+
【0337】
(iv) C−[1−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;トリフルオロ酢酸との化合物
【化100】
[1−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(500mg、1.25ミリモル)および30%水性トリフルオロ酢酸(5ml)を24時間室温で攪拌した。混合物を蒸発させ、凍結乾燥した。生成物は過剰なトリフルオロ酢酸を含有していた。
収量:577mg(73%) MS:298.9/300.9(M+H)+
【0338】
(v) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−N−[1−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンズアミド
【化101】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−安息香酸(200mg、0.615ミリモル)をDMF5mlに溶解した。−15℃に冷却した後、HATU(257.34mg、0.676ミリモル)およびN−エチルモルホリン(283.3mg、2.46ミリモル)を添加した。混合物を15分間0℃で、そして30分間室温で攪拌した。C−[1−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;トリフルオロ酢酸との化合物(254.4mg、0.615ミリモル)を添加し、混合物を1時間攪拌し、減圧下に蒸発した。残留物を重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発した。粗製の物質を更に精製することなく使用した。
収量:250mg
【0339】
(vi) N−[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−ベンズアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
【化102】
粗製の3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−N−[1−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンズアミド(250mg)を24時間、50bar圧力50℃のオートクレーブ中メタノール60ml(アンモニア含有、7モル)に溶解した。混合物を濾液を減圧下に蒸発させ、RP18(5μm)上で精製した(勾配溶離、アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)90:10〜0:100)。生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:18mg MS:504.3/506.3(M+H)+
【0340】
実施例174:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−N−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル]−ベンズアミド
【化103】
【0341】
(i) 4−シアノ−4−トリメチルシラニルオキシ−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【化104】
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6.48g、32.52ミリモル)をテトラヒドロフラン50mlに溶解した。0℃において、シアン化トリメチルシリル(5.08g、51.38ミリモル)およびヨウ化亜鉛(87mg、0.27ミリモル)を添加した。混合物を0℃で3時間、60℃で3時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発し、粗生成物を更に精製することなく使用した。
収量:7.54g MS:299.1(M+H)+
【0342】
(ii) 4−アミノメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【化105】
4−シアノ−4−トリメチルシラニルオキシ−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(7.5g)をアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン100mlに溶解した。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(30ml、1モル)を0℃で滴加した。室温で15時間攪拌した後、水素化ナトリウム溶液(20%)を冷却しながらゆっくり添加した。固体を酢酸エチルで希釈した後に濾過し、有機層を蒸発させた。粗生成物は所望の生成物(MS:231.2(M+H)+)および相当するトリメチルシリルエーテル(MS:303.1(M+H)+)の混合物であり、更に精製することなく使用した。
【0343】
(iii) 3−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−ベンゾイル}−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸t−ブチルエステル
【化106】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−安息香酸(300mg、0.922ミリモル)および粗製の4−アミノメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(212.5mg、0.922ミリモル)をDMF5mlに溶解した。−15℃に冷却した後、HATU(386mg、1ミリモル)およびN−エチルモルホリン(318.9mg、2.77ミリモル)を添加した。混合物を0℃で2時間、そして室温で15時間攪拌し、蒸発し、RP18上で精製した(5μm)(勾配アセトニトリル水(90:10〜0:100))。生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:155mg(31%) MS:549.2(M+H)+
【0344】
(iv) {3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−フェニル}−(1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−メタノン
【化107】
3−{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−ベンゾイル}−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸t−ブチルエステル(41mg、0.075ミリモル)を80%水性トリフルオロ酢酸(2ml)と共に24時間室温で攪拌した。混合物を蒸発し、凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:42mg(100%) MS:449.1/451.1(M+H)+
【0345】
(v) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−N−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル]−ベンズアミド
{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−フェニル}−(1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−メタノン;トリフルオロ酢酸との化合物(42mg、0.075ミリモル)、4−クロロ−ピリジン塩酸塩(33.5mg、0.22ミリモル)およびトリエチルアミン(37.7mg、0.37ミリモル)を7日間還流下n−ブタノール10ml中で加熱した。混合物を蒸発し、RP18上で精製した(5μm)(勾配アセトニトリル水(0.1%トリフルオロ酢酸含有、90:10〜0:100)。生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:14mg(23%) MS:591.3/593.3(M+H)+
【0346】
実施例175:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−N−{1−[1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−エチル}−ベンズアミド
【化108】
【0347】
(i) N−(1−ピリジン−4−イル−エチル)−ホルムアミド
【化109】
1−ピリジン−4−イル−エタノン(24.2g、199.77ミリモル)およびギ酸10mlを180℃に加熱し、ギ酸10ml中のホルムアミド(126g、2.797モル)を30分以内で添加した。混合物を90分攪拌し、冷却し、水100mlに注ぎ込んだ。pH13となるまで濃水酸化ナトリウム溶液を添加した後、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4上に乾燥し、蒸発させた。蒸留(165℃/4mbar)により精製し、純粋な生成物を得た。
収量:17.9g(60%) MS:151.1(M+H)+
【0348】
(ii) N−(1−ピペリジン−4−イル−エチル)−ホルムアミド
【化110】
N−(1−ピリジン−4−イル−エチル)−ホルムアミド(1.86mg、12.38ミリモル)を酢酸50mlに溶解した。Rh(Al2O3上5%、307mg)を添加した後、混合物を10barの水素および100℃で120時間水素添加した。混合物を蒸発し、凍結乾燥した。粗製の物質を更に精製することなく使用した。
収量:2.52g MS:157.2(M+H)+
【0349】
(iii) N−{1−[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−エチル}−ホルムアミド
【化111】
エタノール20ml中のN−(1−ピペリジン−4−イル−エチル)−ホルムアミド;酢酸との化合物(350mg、1.61ミリモル)、2,4−ジクロロ−ピリミジン(254mg、1.78ミリモル)およびエチルジイソプロピルアミン(848mg、6.56ミリモル)を5時間還流下に加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発した。
収量:246mg MS:269.2(M+H)+
【0350】
(vi) 4−[4−(1−アミノ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2−オン
【化112】
6N塩酸10ml中のN−{1−[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−エチル}−ホルムアミド(240mg、0.89ミリモル)を1時間還流下に加熱した。混合物を蒸発させ、凍結乾燥した。
収量:200mg MS:223.3(M+H)+
【0351】
(v) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−N−{1−[1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−エチル}−ベンズアミド
【化113】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−安息香酸(50mg、0.15ミリモル)および4−[4−(1−アミノ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2−オン;塩酸塩(39.8mg、0.15ミリモル)をDMF3mlに溶解した。−15℃に冷却した後、HATU(64mg、0.17ミリモル)およびN−エチルモルホリン(53.1mg、0.46ミリモル)を添加した。混合物を2時間0℃で、そして5時間室温で攪拌し、蒸発し、RP18上で精製した(5μm)(勾配アセトニトリル水(90:10〜0:100))。生成物を含む画分を蒸発させ凍結乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:33mg(40%) MS:529.3/531.3(M+H)+
【0352】
実施例176:{4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化114】
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸0.05g(0.13ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.059g(0.51ミリモル)およびTOTU0.042g(0.13ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.023g(0.13ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリルに溶解し、残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:44.4mg MS(ES+):m/e=550(M+H)+
【0353】
実施例177:{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4,5−ジエトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(S0013313)
【化115】
【0354】
(i) 3,4−ジエトキシ−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸エチルエステル5g(25.5ミリモル)をDMF20mlに溶解し、炭酸カリウム13.95g(100.9ミリモル)および臭化エチル6.185g(56.7ミリモル)で0℃で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、そして、2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(5/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:1.2g MS(ES+):m/e=255(M+H)+
【0355】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
3,4−ジエトキシ−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル1.0g(3.93ミリモル)を無水テトラヒドロフラン20mlに溶解した。この溶液に2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール0.83g(4.33ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン3.93g(11.8ミリモルのPPh3と等価)およびDEAD2.05g(11.8ミリモル)を添加した。重合体を濾去し酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、そして、2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/5)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した
収量:660mg LC−MS(ES+):m/e=427(M)+
【0356】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4,5−ジエトキシ−安息香酸
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル0.66g(1.54ミリモル)をジオキサン6mlに溶解した。水5mlおよび2Nの水性NaOHを溶液に添加してpHを13とした。反応溶液を4時間60℃に加熱し、16時間室温で攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し減圧下に乾燥した。
収量:0.57g MS(ES+):m/e=399(M)+
【0357】
(iv) {3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4,5−ジエトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4,5−ジエトキシ−安息香酸0.05g(0.13ミリモル)をDMF2mlに溶解し、NEM0.059g(0.51ミリモル)およびTOTU0.041g(0.13ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.022g(0.13ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリルに溶解し、残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:17.8mg MS(ES+):m/e=558(M+H)+
【0358】
実施例178:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4,5−ジエトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化116】
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4,5−ジエトキシ−安息香酸0.050g(0.13ミリモル)をDMF2mlに溶解し、NEM0.058g(0.51ミリモル)およびTOTU0.041g(0.13ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.067g(0.13ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を2回重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、そして1回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:35.3mg MS(ES+):m/e=572(M+H)+
【0359】
実施例179:4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−エトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド(S0013436)
【化117】
【0360】
(i) 4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−エトキシ−安息香酸エチルエステル
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−ヒドロキシ−安息香酸200mg(0.49ミリモル)をDMF5mlに溶解し、炭酸カリウム272mg(1.97ミリモル)および臭化エチル537mg(4.93ミリモル)で0℃で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、3回水で、そして2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
収量:219mg MS(ES+):m/e=463(M+H)+
【0361】
(ii) 4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−エトキシ−安息香酸
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−エトキシ−安息香酸エチルエステル0.21g(0.47ミリモル)をジオキサン6mlに溶解した。水6mlおよび2Nの水性NaOHを溶液に添加してpHを13にした。反応溶液を60℃で4時間加熱し、16時間室温で攪拌した。溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、溶液から生成物が沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:175g MS(ES−):m/e=434(M−H)−
【0362】
(iii) 4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−エトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−エトキシ−安息香酸0.050g(0.12ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.053g(0.46ミリモル)およびTOTU0.038g(0.12ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.061g(0.12ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:42mg MS(ES+):m/e=608(M+H)+
【0363】
実施例180:{4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−エトキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(S0013437)
【化118】
4−ブロモ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−5−エトキシ−安息香酸0.050g(0.12ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.053g(0.46ミリモル)およびTOTU0.038g(0.12ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.020g(0.12ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリルに溶解し、残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:17.8mg MS(ES+):m/e=594(M+H)+
【0364】
実施例181:4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド(S0013438)
【化119】
【0365】
(i) 4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸5g(29ミリモル)を飽和メタノール性HCl30mlに懸濁し、16時間室温で攪拌した。飽和メタノール性HCl20mlを添加し、更に16時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を減圧下に乾燥した。
収量:5.3g MS(ES+):m/e=187(M+H)+
【0366】
(ii) 4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル2.0g(10.72ミリモル)を無水テトラヒドロフラン20に溶解した。この溶液に、2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール2.25g(11.79ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン10.71g(32.2ミリモルのPPh3と等価)およびDEAD5.6g(32.2ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、そして2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/6)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:3g LC−MS(ES+):m/e=359(M)+
【0367】
(iii) 4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸
4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル1.0g(2.78ミリモル)をジオキサン10mlに溶解した。水5mlおよび2Nの水性NaoHを溶液に添加し、pH13とした。反応溶液を4時間60℃に加熱し、16時間室温で攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し減圧下に乾燥した。
収量:0.910g MS(ES+):m/e=345(M)+
【0368】
(iv) 4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸0.050g(0.15ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.067g(0.58ミリモル)およびTOTU0.048g(0.15ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.077g(0.14ミリモル)と反応させた。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:45.7mg MS(ES+):m/e=518(M+H)+
【0369】
実施例182:{4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(S0013439)
【化120】
4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−安息香酸0.050g(0.15ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.067g(0.58ミリモル)およびTOTU0.048g(0.15ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.026g(0.15ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:62.6mg MS(ES+):m/e=504(M+H)+
【0370】
実施例183:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−イソプロポキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド(S0013552)
【化121】
【0371】
(i) 3−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−安息香酸エチルエステル
3,4−ジヒドロキシ−安息香酸5g(27.5ミリモル)をDMF110mlに溶解し、炭酸カリウム3.8g(27.5ミリモル)および臭化イソプロピル3.38g(27.5ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌し、次に臭化イソプロピルを更に1.014g(8.3ミリモル)を添加した。反応溶液を50℃に3時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で3回、塩化ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(5/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:2.45g MS(ES+):m/e=225(M+H)+
【0372】
(ii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−イソプロポキシ−安息香酸エチルエステル
3−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−安息香酸エチルエステル1.5g(6.69ミリモル)を無水テトラヒドロフラン20mlに溶解した。この溶液に2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール1.4g(7.36ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン6.7g(PPh320ミリモルと等価)およびDEAD3.5g(20ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/6)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:0.77g LC−MS(ES+):m/e=397(M)+
【0373】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−イソプロポキシ−安息香酸
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−イソプロポキシ−安息香酸エチルエステル0.75g(1.89ミリモル)をジオキサン15mlに溶解した。水5mlおよび2N水性NaOHを溶液に添加してpHを13とした。反応溶液を4時間60℃に加熱し、16時間室温で攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:0.630g MS(ES+):m/e=369(M+H)+
【0374】
(iv) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−イソプロポキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−イソプロポキシ−安息香酸0.050g(0.14ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.062g(0.54ミリモル)およびTOTU0.044g(0.14ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.072g(0.14ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:27.9mg MS(ES+):m/e=542(M+H)+
【0375】
実施例184:{3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−イソプロポキシ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化122】
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−イソプロポキシ−安息香酸0.050g(0.14ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.062g(0.54ミリモル)およびTOTU0.044g(0.14ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.024g(0.14ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:44.3mg MS(ES+):m/e=528(M+H)+
【0376】
実施例185:7−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド
【化123】
【0377】
(i) 7−ヒドロキシ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸エチルエステル
3,4,5−トリヒドロキシ−安息香酸エチルエステル5g(25.2ミリモル)をDMF50mlに溶解し、炭酸カリウム13.95g(101ミリモル)およびジブロモメタン4.39g(25.2ミリモル)で0℃で処理した。反応溶液を3時間60℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、そして2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(3/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:0.45g MS(ES+):m/e=211(M+H)+
【0378】
(ii) 7−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸エチルエステル
7−ヒドロキシ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸エチルエステル410mg(1.95ミリモル)を無水テトラヒドロフラン20mlに溶解した。この溶液に、2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール410mg(2.15ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン1.9g(PPh35.85ミリモルと等価)およびDEAD1.0g(5.85ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/5)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:0.41g LC−MS(ES+):m/e=383(M)+
【0379】
(iii) 7−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸
7−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸エチルエステル0.41g(1.07ミリモル)をジオキサン15mlに溶解した。水5mlおよび2N水性NaOHを溶液に添加し、pHを13とした。反応溶液を4時間60℃に加熱し。16時間室温で攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に、生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:0.35g MS(ES+):m/e=355(M+H)+
【0380】
(iv) 7−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド
7−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸0.050g(0.14ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.065g(0.56ミリモル)およびTOTU0.046g(0.14ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.075g(0.14ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:47.4mg MS(ES+):m/e=542(M)+
【0381】
実施例186:{7−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化124】
7−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸0.050g(0.14ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.065g(0.56ミリモル)およびTOTU0.046g(0.14ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.025g(0.14ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:74.9mg MS(ES+):m/e=514(M+H)+
【0382】
実施例187:{4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−[4−(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【化125】
{4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)0メタノン10mg(0.01ミリモル)をジクロロメタン0.5mlに溶解し、3−クロロ過安息香酸3.5mg(0.01ミリモル)を添加した。溶液を室温で1時間放置した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:5.2mg MS(ES+):m/e=520(M+H)+
【0383】
実施例188:(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−{3−[2−(2,4−ジクロロ‐フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−フェニル}−メタノン
【化126】
【0384】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−安息香酸0.050g(0.15ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.067g(0.59ミリモル)およびTOTU0.048g(0.15ミリモル)および1−シクロヘキシルメチル−ピペラジン0.027g(0.15ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:66.7mg MS(ES+):m/e=505(M+H)+
【0385】
実施例188と同様にして以下の実施例を調製した。
【表23】
【0386】
【表24】
【0387】
実施例199:4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化127】
【0388】
(i) 4−クロロ−3,5−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
4−ブロモ−3,5−ジヒドロキシ−安息香酸10g(42.9ミリモル)をNMP40mlに懸濁し、CuCl6.37g(64.3ミリモル)で処理した。反応混合物を2時間205℃で加熱した。溶液を水1Lに注ぎ込んだ。形成した沈殿を濾過した。得られた溶液から酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和メタノール性HClに溶解し、16時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:3.9g MS(ES+):m/e=203(M+H)+
【0389】
(ii) 4−クロロ−3−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸メチルエステル
4−クロロ−3,5−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル3.9g(19.3ミリモル)をDMF250mlに溶解し、炭酸カリウム8.6g(62ミリモルおよびヨードメタン2.72g(19.2ミリモル)で0℃で処理した。反応溶液を16時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を3回水で、そして2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル(5/1)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:1.2g MS(ES+):m/e=217(M+H)+
【0390】
(iii) 4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−3−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸メチルエステル500mg(2.31ミリモル)を無水テトラヒドロフラン15mlに溶解した。この溶液に2−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノール485mg(2.56ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン2.3g(6.92ミリモルのPPh3と等価)およびDEAD1.2g(6.92ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/5)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した
収量:0.66g LC−MS(ES+):m/e=389(M)+
【0391】
(iii) 4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−安息香酸
4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル0.51g(1.31ミリモル)をジオキサン15mlに溶解した。水5mlおよび2N水性NaOHを溶液に添加してpHを13とした。反応溶液を4時間60℃に加熱し、16時間室温で攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:0.46g MS(ES+):m/e=375(M+H)+
【0392】
(iv) 4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−安息香酸0.050g(0.13ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.061g(0.53ミリモル)、TOTU0.043g(0.13ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.071g(0.13ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:24.8mg MS(ES+):m/e=550(M)+
【0393】
実施例200:{4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−フェニル}− (4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【化128】
4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−安息香酸0.050g(0.13ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.061g(0.53ミリモル)およびTOTU0.043g(0.13ミリモル)および1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン0.024g(0.13ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:56.8mg MS(ES+):m/e=536(M+H)+
【0394】
実施例201:4−クロロ−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド(S0100717)
【化129】
【0395】
(i) 4−クロロ−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸
4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸1.0g(5.36ミリモル)を無水テトラヒドロフラン40mlに溶解した。この溶液に、2−(4−メトキシ−フェニル)−エタノール0.897g(5.9ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン5.35g(PPh316.1ミリモルと等価)およびDEAD2.80g(16.1ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/5)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:1.27g LC−MS(ES+):m/e=321(M)+
【0396】
(ii) 4−クロロ−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸
4−クロロ−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル1.27g(3.96ミリモル)をジオキサン15mlに溶解した。水5mlおよび2N水性NaOHを溶液に添加してpHを13とした。反応溶液を2時間60℃に加熱し、16時間室温で攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:1.10g MS(ES+):m/e=307(M+H)+
【0397】
(iii) 4−クロロ−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
4−クロロ−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸0.050g(0.16ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.188g(1.63ミリモル)およびTOTU0.054g(0.16ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.087g(0.16ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:40.1mg MS(ES+):m/e=480(M)+
【0398】
実施例202:4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化130】
本化合物は実施例199と同様にして調製した。
収量:44.4mg MS(ES+):m/e=514(M)+
【0399】
実施例203: 4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化131】
【0400】
(i)4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸1.0g(5.36ミリモル)を無水テトラヒドロフラン40mlに溶解した。この溶液に2−(4−クロロ−フェニル)−エタノール0.923g(5.9ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン5.35g(PPh316.1ミリモルと等価)およびDEAD2.80g(16.1ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/5)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:1.6g LC−MS(ES+):m/e=325(M)+
【0401】
(ii) 4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸 4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル1/6g(4.94ミリモル)をジオキサン15mlに溶解した。水5mlおよび2N水性NaOHを溶液に添加してpHを13とした。反応溶液を2時間60℃に加熱した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:1.21g MS(ES+):m/e=311(M+H)+
【0402】
(iii) 4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−安息香酸0.050g(0.16ミリモル)をDMF3mlに溶解し、NEM0.185g(1.61ミリモル)、TOTU0.054g(0.16ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.087g(0.16ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:44mg MS(ES+):m/e=484(M)+
【0403】
実施例203と同様にして以下の実施例を調製した。
【表25】
【0404】
【表26】
【0405】
実施例212:3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化132】
【0406】
(i) 4−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
4−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸5.16g(33ミリモル)を飽和メタノール性HCl150mlに懸濁し、16時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を減圧下に乾燥した。
収量:5.5g MS(ES+):m/e=171(M+H)+
【0407】
(ii) 3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル
4−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル0.5g(2.94ミリモル)を無水テトラヒドロフラン30mlに溶解した。この溶液に2−(4−クロロ−フェニル)−エタノール0.506g(3.23ミリモル)、トリフェニルホスフィン誘導ポリスチレン2.93g(PPh38.8ミリモルと等価)およびDEAD1.53g(8.8ミリモル)を添加した。溶液を室温で16時間振とうした。重合体を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタンに溶解(1/5)し、不溶性の残留物を濾去した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/5)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
収量:0.75g LC−MS(ES+):m/e=309(M+H)+
【0408】
(iii) 3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−安息香酸
3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル0.75g(2.43ミリモル)をジオキサン25mlに溶解した。水5mlおよび2N水性NaOHを溶液に添加してpHを13とした。反応溶液を2時間60℃に加熱した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸を添加してpHを1〜2としたところ、生成物が溶液から沈殿した。懸濁液を30分間攪拌し、次に生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。
収量:0.64g MS(ES+):m/e=295(M+H)+
【0409】
(iv) 3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−安息香酸0.053g(0.18ミリモル)をDMF2mlに溶解し、NEM0.206g(1.8ミリモル)、TOTU0.059g(0.18ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリストリフルオロアセテート塩0.075g(0.18ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:42mg MS(ES+):m/e=468(M)+
【0410】
実施例212と同様にして以下の実施例を調製した。
【表27】
【0411】
【表28】
【0412】
実施例222:4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化133】
本化合物は実施例202と同様にしてC−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリフルオロ酢酸塩を用いて調製した。
収量:62mg MS(ES+):m/e=528(M)+
【0413】
実施例223:4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化134】
本化合物は実施例203と同様にしてC−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリフルオロ酢酸塩を用いて調製した。
収量:106mg MS(ES+):m/e=498(M)+
【0414】
実施例224:4−ブロモ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化135】
本化合物は実施例20と同様にして調製した。
収量:88mg MS(ES+):m/e=558(M)+
【0415】
実施例225:4−ブロモ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化136】
本化合物は実施例224と同様にしてC−(2′−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリフルオロ酢酸塩を用いて調製した。
収量:86mg MS(ES+):m/e=572(M)+
【0416】
実施例226:5−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−イソフタル酸
【化137】
5−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−イソフタル酸0.2g(0.56ミリモル)をDMF2mlに溶解し、NEM0.649g(5.63ミリモル)、TOTU0.277g(0.84ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミン0.215g(1.13ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:65mg MS(ES+):m/e=528(M)+
【0417】
実施例227:5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N,N′−ビス−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−イソフタレート
【化138】
5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−イソフタル酸0.2g(0.56ミリモル)をDMF25mlに溶解し、NEM0.649g(5.63ミリモル)、TOTU0.277g(0.84ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミン0.215g(1.13ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:4mg MS(ES+):m/e=701(M)+
【0418】
実施例228:4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(1′−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化139】
本化合物は実施例199と同様にしてC−(1′−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリフルオロ酢酸塩を用いて調製した。
収量:12mg MS(ES+):m/e=565(M)+
【0419】
実施例229:4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−N−(1′−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化140】
本化合物は実施例202と同様にしてC−(1′−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリフルオロ酢酸塩を用いて調製した。
収量:8.7mg MS(ES+):m/e=530(M)+
【0420】
実施例230:4−クロロ−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(1′−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化141】
本化合物は実施例281と同様にしてC−(1′−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリフルオロ酢酸塩を用いて調製した。
収量:11mg MS(ES+):m/e=535(M)+
【0421】
実施例231:4−クロロ−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(1′−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化142】
本化合物は実施例203と同様にしてC−(1′−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリフルオロ酢酸塩を用いて調製した。
収量:16mg MS(ES+):m/e=500(M)+
【0422】
実施例232:5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N,N−ジエチル−N′−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−イソフタルアミド
【化143】
【0423】
(i) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N,N−ジエチル−イソフタラミン酸
5−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エトキシ]−イソフタル酸0.5g(1.41ミリモル)をDMF5mlに溶解し、NEM0.648g(5.63ミリモル)およびTOTU0.461g(1.41ミリモル)およびジエチルアミン0.103g(1.41ミリモル)で処理した。溶液を16時間室温で攪拌した。化合物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:163mg MS(ES+):m/e=410(M)+
【0424】
(ii) 5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N,N−ジエチル−N′−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−イソフタルアミド
5−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−N,N−ジエチル−イソフタラミン酸0.05g(0.12ミリモル)をDMF1mlに溶解し、NEM0.140g(1.22ミリモル)、TOTU0.04g(0.12ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミン0.051g(0.12ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。化合物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:20mg MS(ES+):m/e=583(M)+
【0425】
実施例233:3−[(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−メチル]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化144】
【0426】
(i) 3−[(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
2,4−ジクロロベンジルアミン(5.68ミリモル)をジクロロメタン20mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン2.94g(22.7ミリモル)および3−ブロモメチル安息香酸メチルエステル1.43g(6.25ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1/4)を溶離剤とするクロマトグラフィーに付した。
収量:990mg MS(ES+):m/e=324(M)+
【0427】
(ii) 3−{[t−ブトキシカルボニル−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
3−[(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル0.98g(3.02ミリモル)をジオキサン20mlに溶解し、ジ−t−ブチルピロカーボネート0.659g(3.02ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。
収量:1.35g MS(ES+):m/e=324(M−tBu+)
【0428】
(iii) 3−{[t−ブトキシカルボニル−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
3−{[t−ブトキシカルボニル−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル0.85g(2.00ミリモル)をジオキサン20mlに溶解した。水5mlおよび2Nの水性NaOHを溶液に添加してpHを13とした。反応溶液を5時間攪拌し、水に注ぎ込んだ。得られた溶液を0℃に冷却し濃塩酸を添加してpHを3とした。生成物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
収量:0.77g MS(ES+):m/e=354(M−tBu+)
【0429】
(iv) (2,4−ジクロロ−ベンジル)−{3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−ベンジル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
3−{[t−ブトキシカルボニル−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−安息香酸0.15g(0.37ミリモル)をDMF2mlに溶解し、NEM0.42g(3.7ミリモル)、TOTU0.12g(0.37ミリモル)およびC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イル)−メチルアミントリフルオロアセテート塩0.195g(0.37ミリモル)で処理した。溶液を室温で3時間攪拌した。化合物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:128mg MS(ES+):m/e=583(M)+
【0430】
(v) 3−[(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−メチル]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
(2,4−ジクロロ−ベンジル)−{3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−ベンジル}−カルバミン酸t−ブチルエステル60mg(0.1ミリモル)をジクロロメタン/TFA(1/1)に溶解し、室温で45分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル/水中に溶解した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:44mg MS(ES+):m/e=483(M)+
【0431】
実施例234:[4−(2−{2−クロロ−5−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−エチル)−フェニル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(S0103893)
【化145】
【0432】
(i) [4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−カルバミン酸t‐ブチルエステル
2−(4−アミノ−フェニル)−エタノール5g(36.4ミリモル)をジオキサン25mlに溶解し、ジ−t−ブチルピロカーボネート7.95g(36.4ミリモル)で処理した。溶液を16時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。
収量:8.5g MS(ES+):m/e=238(M)+
(ii) [4−(2−{2−クロロ−5−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−エチル)−フェニル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
本化合物は実施例203と同様にして調製した。
収量:65mg MS(ES+):m/e=565(M)+
【0433】
実施例235:[4−(2−{2−フルオロ−5−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−エチル)−フェニル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
【化146】
本化合物は実施例212と同様にして調製した。
収量:62mg MS(ES+):m/e=548(M)+
【0434】
実施例236:3−[2−(4−アミノ−フェニル)−エトキシ]−4−クロロ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化147】
[4−(2−{2−クロロ−5−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−エチル)−フェニル]−カルバミン酸t−ブチルエステル62mg(0.1ミリモル)をジクロロメタン/TFA(1/1)に溶解し、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル/水に溶解した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:36mg MS(ES+):m/e=465(M+H)+
【0435】
実施例237:3−[2−(4−アミノ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化148】
[4−(2−{2−フルオロ−5−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−エチル)−フェニル]−カルバミン酸t−ブチルエステル59mg(0.1ミリモル)をジクロロメタン/TFA(1/1)に溶解し、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル/水に溶解した。凍結乾燥の後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:44mg MS(ES+):m/e=449(M+H)+
【0436】
実施例238:3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−4−メチル−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化149】
【0437】
(i) 3,5−ジヒドロキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル
3,5−ジヒドロキシ−4−メチル−安息香酸4.8g(28.6ミリモル)を飽和メタノール性HCl100mlに溶解し、16時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を減圧下に乾燥した。
収量:5.1g MS(ES+):m/e=181(M)+
(ii) 3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル
3,5−ジヒドロキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル5.1g(28.2ミリモル)をDMF100mlに溶解し、炭酸カリウム7.8g(56.4ミリモル)およびヨウ化メチル4.0g(28.2ミリモル)で0℃で処理した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を3回水で、そして2回塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。化合物を水(+0.01%トリフルオロ酢酸)中0〜100%アセトニトリルの勾配溶離による分取RP−HPLCにより精製した。
収量:0.3g MS(ES+):m/e=194(M)+
【0438】
(iii) 3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−4−メチル−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
本化合物は実施例199と同様にして調製した。
収量:39mg MS(ES+):m/e=528(M)+
【0439】
【表29】
【0440】
実施例224:3−[2−(4−シアノ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4′]ビピリジニル−4−イルメチル)−ベンズアミド
【化150】
本化合物は実施例139と同様にして調製した。
収量:12mg MS(ES+):m/e=471(M)+
【0441】
薬理学的試験
式Iの化合物がXa因子またはVIIa因子または他の酵素、例えばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する能力は、阻害定数Kiに関連する酵素活性を50%阻害する式Iの化合物の濃度、即ちIC50値を測定することにより評価することができる。精製された酵素を発色試験に用いた。基質の加水分解の速度の50%低下をもたらす阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度(未阻害対照と比較)を式Iの化合物の濃度の対数に対してプロットしたものを直線回帰することにより求める。阻害定数Kiを計算するにはIC50値を下記式を用いて基質の競合に関して補正する。
Ki=IC50/{1+(基質濃度/Km)}
式中、Kmはミカエリス−メンテンの定数(Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22(1973), 3099−3108;I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100−125;参照により本明細書に組み込む)である。
【0442】
a) Xa因子アッセイ
Xa因子の活性を測定するためのアッセイにおいては、TBS−PEG緩衝液(50mMトリス塩酸、pH7.8、200mM NaCl,0.05%(w/v)PEG−8000、0.02%(w/v)NaN3)を用いる。IC50はCostarハーフエリアマイクロプレートの該当ウェル中でTBS−PEG中のヒトXa因子25μl(Enzyme Research Laboratories, Inc.;South Bend, Indiana);TBS−PEG中の10%(v/v)DMSO10μl(未阻害対照)またはTBS−PEG中の10%(v/v)DMSOで希釈した種々の濃度の被験化合物;およびTBS−PEG中の基質S−2765(N(α)−ベンジルオキシカルボニル−D−Arg−Gly−L−Arg−p−ニトロアニリド;Kabi Pharmacia, Inc.;Franklin, Ohio)を混合することにより測定した。
アッセイに際しては式Iの化合物を酵素と共に10分間予備インキュベートした。次に基質を最終容量100μlとなるように添加することによりアッセイを開始した。発色基質加水分解の初期速度は経時変化の直線部分の間(通常は基質添加後1.5分)25℃でBio−tek Instrumentsのカイネティックプレートリーダー(Ceres UV900Hdi)を用いて405nmの吸光度の変化により測定した。酵素濃度は0.5nMとし、基質濃度は140μMとした。
【0443】
b) VIIa因子アッセイ
VIIa因子/組織因子活性に対する阻害活性は本質的に前述した発色試験を用いて測定した(J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37(1998)1053−1059、参照により本明細書に組み込む)。カイネティックアッセイはカイネティックプレートリーダー(Molecular Devices Spectramax 250)を用いてハーフエリアマイクロプレート(Costar Corp., Cambridge, Massachusetts)中で25℃で行なった。典型的なアッセイでは25μlのヒトVIIa因子およびTF(5nMおよび10nM、それぞれ最終濃度)を10%DMSO/TBS−PEG緩衝液(50mMトリス、15mM NaCl、5mM CaCl2、0.05% PEG8000, pH8.15)中の阻害剤希釈液40μlを混合した。15分間の予備インキュベート時間の後、発色基質S−2288(D−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリド、Pharmacia Hepar Inc., 500μM最終濃度)35μlを添加することにより開始した。結果(Xa因子の阻害に関する阻害定数Ki(Fxa))を表1に示す。
【0444】
【表30】
【0445】
【表31】
Claims (14)
- 下記式I:
R0−Q−X−Q′−W−U−V−G−M (I)
[式中、R0は
1.単環または2環の5〜14員のアリールであり、ここでアリールは未置換であるか、R2により相互に独立して一、二または三置換されているか、または、
2.窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子0、1、2、3または4個を含む単環または2環の5〜14員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されており、
R2はハロゲン、−NO2、−CN、−C(O)−NH2、−OH、−NH2、−NH−C(O)、−NH−C(O)−(C1−C8)−アルキル、−NH−C(O)−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは各々の場合、未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C1−C8)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルオキシは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)r−O−CH2)s−、ただしここでrおよびsは相互に独立して0、1、2または3の整数であるもの、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−、−(C1−C6)−アルキレン、ただしここでアルキレンは未置換であるか、ハロゲン、NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されているもの;または、−(C3−C6)−シクロアルキレン、ただしここでシクロアルキレンは未置換であるか、またはハロゲン、NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されているものであり;
Xは直接結合、3〜7員のヘテロアリール、−(C1−C6)−アルキレン、ただしここでアルキレンは未置換であるか、ハロゲン、−NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されているもの;または、−(C3−C6)−シクロアルキレン、ただしここでシクロアルキレンは未置換であるか、またはハロゲン、−NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されているものであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C6)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−S−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10−であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−O、O−S、S−O、S−S、SO2−SO2、SO−SO、SO−SO2、SO2−SO、SO2−S、S−SO2、SO−S、S−SOではないが;ただし、Xが酸素原子またはイオウ原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;さらに、XがS(O)またはSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wは
1. 5〜14員のアリールであり、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されており、
2. 5〜14員のヘテロアリールであり、ただしここでヘテロアリールは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. 4〜15員の単環または多環の基であり、ただしここで該単環または多環の基は未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されており、或いは、
4. 窒素、イオウまたは酸素のようなヘテロ原子1、2、3または4個を含む4〜15員の単環または多環の基であり、ただしここで該単環または多環の基は未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているが、
ただし、Wが6員のアリールまたはヘテロアリール基である場合は、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NR4R5、ただしR4およびR5は後に定義するもの、
5. −O−(C1−C8)−アルキル、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C8)−アルキルオキシ−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C8)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
11. ヒドロキシカルボニル−(C1−C8)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. (C1−C8)−アルキルカルボニル−(C1−C8)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. (C1−C8)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
14. −NH−C(O)、
15. −NH−C(O)−(C1−C8)−アルキル、
16. −NH−C(O)−(C1−C8)−アルキル、
17. −C(O)−NR4R5、ただしR4およびR5は後に定義するもの、
18. −COOH;
19. −C(O)−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
20. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
21. −C(O)−NR11R12、
22. −C(NH)−NH2、
23. −NH−C(O)−NH2、
24. −S−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
25. −(C1−C8)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
26. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合したジオキサラン環または芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、そして、ここで環炭素原子の1個または2個はオキソにより置換されて−C(O)−残基を形成することができ、
R13はハロゲン、−NO2、−CN、−OH、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2、−NH2または残基V−G−Mであり、ただしここでV、GおよびMは後に定義するものであり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
UおよびGは相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2、3、4、5または6の整数であり、ここで−(CH2)m−または−(CH2)n−により形成されるアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−SO2、−NR4R5または−(C1−C8)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されており、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C6)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−OH、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C8)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、R14はR1、ハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−O−ヘテロアリール、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−SO2−NR4R5、−SR4または−SO2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
8. −NH−CH(NA1)(NA2)、ただしここでA1およびA2は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであるか、またはA1とA2はそれら各々が結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5または6員の単環の複素環を形成し、これは飽和しているか芳香族であるもの、或いは、
9. −CH(NA1)(NA2)、ただしここでA1およびA2は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであるか、またはA2はそれが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5または6員の単環の複素環を形成し、これは窒素原子2個を含み、飽和しているか芳香族であるものである]の化合物、その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、多形型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に許容性のあるその塩。 - 請求項1に記載の式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリミジル、ただしここでピリミジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
ナフチル、ただしここでナフチルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R2は前述の通り定義され、ここでアルキル−またはアルキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は前述の通り定義され、そしてここでアルキレン−またはシクロアルキレン残基は未置換であるか、または、−NH2または−OHにより相互に独立して一、二または三置換されており、
Xは請求項1の通り定義され、
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、インドール、ベンゾ[1,3]ジオキソールまたはナフチルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Wが6員のアリールまたはヘテロアリール基である場合は、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
R1、R10、R11、R12およびR13は請求項1の通り定義され、
UおよびGは相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−であり、
ここでn、m、R4およびR5は請求項1の通り定義され、
VおよびMは請求項1の通り定義される上記化合物。 - 請求項1または2に記載の式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリミジル、ただしここでピリミジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
ナフチル、ただしここでナフチルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−NH2、−C(O)−NH2、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C4)−アルキルオキシであり、ここでアルキル−またはアルキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−、−SO2−NR10−、−(C1−C4)−アルキレン、ただしここでアルキレンは未置換であるか、ハロゲンより相互に独立して一、二または三置換されているもの;または、−(C3−C6)−シクロアルキレン、ただしここでシクロアルキレンは未置換であるか、またはハロゲンにより相互に独立して一、二または三置換されているものであり;
Xは直接結合、−(C1−C3)−アルキレン、ただしここでアルキレンは未置換であるか、ハロゲンにより相互に独立して一、二または三置換されているもの;または、−(C3−C6)−シクロアルキレン、ただしここでシクロアルキレンは未置換であるか、またはハロゲンにより相互に独立して一、二または三置換されているものであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C3)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10−であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−O、SO2−SO2またはSO−SO2ではなく;そして、
Xが酸素原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;そして、
さらに、XがSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、インドール、ベンゾ[1,3]ジオキソールまたはナフチルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Wが6員のアリールまたはヘテロアリール基である場合は、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C6)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C6)−アルキルオキシ−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C6)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
11. ヒドロキシカルボニル−(C1−C6)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. (C1−C6)−アルキルオキシカルボニル−(C1−C6)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. (C1−C6)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
14. ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
15. −C(O)−NH2、
16. −C(O)−OH、
17. −C(O)−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(O)−NH−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
19. −C(O)−NH−[(C1−C6)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
20. −C(NH)−NH2、
21. ウレイド、
22. −(C1−C6)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
23. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合した芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、そして、ここで環炭素原子の1個または2個はオキソにより置換されて−C(O)−残基を形成することができ、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
UおよびGは相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2または3の整数であり、ここでアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−SO2、−NR4R5または−(C1−C8)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されており、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C4)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−OH、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2、−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C8)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 3〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
である上記化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−C(O)−NH2、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C4)−アルキルオキシであり、ここでアルキル−またはアルキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−または−(C1−C4)−アルキレンであり、
Xは直接結合または−(C1−C3)−アルキレンであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C3)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10−であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−OまたはSO2−SO2ではなく;そして、Xが酸素原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;そして、
さらに、XがSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C4)−アルキルアミノ−、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C4)−アルキルオキシ−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
11. ヒドロキシカルボニル−(C1−C4)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. (C1−C4)−アルキルカルボニル−(C1−C4)−アルキルウレイド−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. (C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
14. ビス[(C1−C4)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
15. −C(O)−NH2、
16. −C(O)−OH、
17. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
19. −C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
20. −C(NH)−NH2、
21. ウレイド、
22. −(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
23. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合した芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
UおよびGは相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2または3の整数であり、ここでアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたは−C(O)−NR4R5により相互に独立して一、二または三置換されており、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C4)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−OH、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C4)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. 6〜14員のヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
である上記化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−C(O)−NH2、−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキルオキシであり、ここでアルキル−またはアルキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−または−(C1−C4)−アルキレンであり、
Xは直接結合または−(C1−C3)−アルキレンであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C3)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−O、SO2−SO2ではなく;そして、Xが酸素原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;そして、
さらに、XがSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2−NH2、
8. (C1−C4)−アルキルオキシ−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
11. (C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. ビス[(C1−C4)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. −C(O)−NH2、
14. −C(O)−OH、
15. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
16. −C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
17. −C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(NH)−NH2、
19. ウレイド、
20. −(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルチオは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
21. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合した芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素または窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
Uは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2または3の整数であり、ここでアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたは−C(O)−NR4R5により相互に独立して一、二または三置換されており、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−SO2−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C4)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C4)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. 6〜14員のヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
である上記化合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−C(O)−NH2、−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキルオキシであり、ここでアルキル−またはアルキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
QおよびQ′は相互に独立して同じかまたは異なっていて、直接結合、−C(O)−;−O−、−NR10−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、NR10−SO2−、−SO2−NR10−または−(C1−C4)−アルキレンであり、
Xは直接結合または−(C1−C3)−アルキレンであるが;
ただし、QまたはQ′が−(C1−C3)−アルキレンである場合は、Xは−O−、−NR10、−C(O)−、−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−NR10−SO2−または−SO2−NR10であるが;ただし、Xが直接結合である場合は、フラグメント−Q−X−Q′はO−OまたはSO2−SO2ではなく;そして、
Xが酸素原子である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;そして、
さらに、XがSO2である場合は、QおよびQ′は酸素原子またはイオウ原子ではなく;
Wはフェニルまたはピリジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互にオルト位ではなく;
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C4)−アルキルアミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2−NH2、
8. (C1−C4)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
11. (C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. −C(O)−NH2、
14. −C(O)−OH、
15. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
16. −C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
17. −C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(NH)−NH2、
19. ウレイド、
20. −(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
21. R11R12N−であるか、または、
R1残基2個はそれらが結合する炭素原子と一緒になって隣接する環の炭素原子に結合してWに縮合した芳香族環を形成し、その場合、R1残基2個により形成された環は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、飽和または不飽和の5〜6員の単環の複素環を形成し、これはR11およびR12を担持している窒素原子のほかに、酸素または窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
Uは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、0、1、2または3の整数であり、ここでアルキレン残基は未置換であるか、−(C1−C4)−アルキル;−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたは−C(O)−NR4R5により相互に独立して一、二または三置換されており、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の5〜7員の単環の複素環を形成し、これはR4およびR5を担持している窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なっている環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;そして、該複素環は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−SO2−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
Vは
1. 直接結合、
2. −(C1−C4)−アルキレン、ただしこれは分枝鎖または未分枝鎖であり未置換であるか、または、ハロゲン、=O、−CN、−NR4R5、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−SO2−NR4R5、−C(O)−NR4R5または−(C1−C4)−アルキルスルホニルにより相互に独立して一、二または三置換されているもの、
3. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
4. 6〜14員のアリール、ただしアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
5. 6〜14員のヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. 5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または
7. 窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む5〜7員の環状の基、ただし該環状の基は未置換であるか、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、ここでR14は前述の通り定義されるもの、
である上記化合物。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物であって、
R0は−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、または、
−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2はハロゲン、−CN、−C(O)−NH2、−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキルオキシであり、ここでアルキル−またはアルキルオキシ残基は未置換であるか、または、アミノ残基またはメトキシ残基により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
Qは直接結合であり、
Q′は−O−であり、
Xは−(C1−C3)−アルキレンであり、
Wは−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択されるものであるか、または、
−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
ただし、Q′およびUは相互に1,2−または1,3−置換の関係にあり;そして更に、Q′およびUが1,3−置換の関係にある場合は、2位は未置換であり、
R1は
1. ハロゲン、
2. −NO2、
3. −CN、
4. −NH2、
5. −(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
6. −OH、
7. −SO2NH2、
8. (C1−C4)−アルキルオキシ−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
9. (C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして、未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
10. (C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
11. (C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
12. ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
13. −C(O)−NH2、
14. −C(O)−OH、
15. −C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
16. −C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
17. −C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
18. −C(NH)−NH2、
19. ウレイド、
20. −(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルチオは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、
21. R11R12N−であるか、または、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリジノンおよびケトピペラジンよりなる群から選択される残基を形成し、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
Uは−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−であり、ここでnおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて0、1または2の整数であり、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアリールはWの場合と同様に定義され、そして、アルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはWの場合と同様に定義され、そして、アリールは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールはWの場合と同様に定義され、そして、未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしヘテロアリールはWの場合と同様に定義され、そして、アルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピンよりなる群から選択される残基を形成し;ここで該残基は未置換であるか、R13により相互に独立して一、二または三置換されており、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
Vは
1. 5〜7員の環状の基であって、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン、ペルヒドロ−1,4−チアジン、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンよりなる群から選択されるものであり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはR14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
2. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
3. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NH2、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR10−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2または−NR10−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4、R5およびR10は上述の通り定義され、そして、
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. 5〜7員の環状の基であって、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン、ペルヒドロ−1,4−チアジン、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンよりなる群から選択されるものであり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはR14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
6. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものである上記化合物、その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に許容性のあるその塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物であって、
R0がフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2はハロゲンまたは−CNであり、
Qは直接結合であり、
Q′は−O−であり、
Xはエチレンであり、
Wはフェニルまたはピリジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互に1,2−または1,3−置換の関係にあり、そして2位は未置換であり、
R1はハロゲン、−NO2、−CN、−NH2、−(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−OH、−SO2NH2、(C1−C4)−アルキルオキシ−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして、未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、(C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(O)−NH2、−C(O)−OH、−C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
−C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(NH)−NH2、ウレイド、−(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルチオは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、R11R12N−であり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリジノンおよびケトピペラジンよりなる群から選択される残基を形成し、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子またはメチルであり、
Uは−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−であり、ここでnは0、1または2であり、mは0または1であり、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびフェニルは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−フェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでへテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピンよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、−(C6−C14)−ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ただしアルキルおよびヘテロアリールは前述したものであり、そして相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているものであるか、または、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピンよりなる群から選択される残基を形成し;ここで該残基は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)nまたは−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
Vは
1. 5〜7員の環状の基であって、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン、ペルヒドロ−1,4−チアジン、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンよりなる群から選択されるものであり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはR14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
2. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
3. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NH2、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4またはR5は前述の通り定義され、そして、
Mは
1. 水素原子、
2. −(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、
3. −C(O)−NR4R5、
4. 5〜7員の環状の基であって、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン、ペルヒドロ−1,4−チアジン、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンよりなる群から選択されるものであり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはR14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
5. −(C6−C14)−アリール、ただしここでアリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルよりなる群から選択され、そして未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているもの、または、
6. −(C6−C14)−ヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、インダゾール、クロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ピリジル、ピリドピリジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリミジンおよびプリンよりなる群から選択され、ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものである上記化合物、その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に許容性のあるその塩。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物であって、
R0はフェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているもの、または、
ピリジル、ただしここでピリジルは未置換であるか、または、R2により相互に独立して一または二置換されているものであり、
R2は塩素であり、
Qは直接結合であり、
Q′は−O−であり、
Xはエチレンであり、
Wはフェニルまたはピリジルであり、ここでWは未置換であるか、または、R1により相互に独立して一、二または三置換されているものであるが、
ただし、Q′およびUは相互に1,2−または1,3−置換の関係にあり、そして2位は未置換であり、
R1はハロゲン、−NO2、−CN、−NH2、−(C1−C4)−アルキルアミノ、ただし、アルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−OH、−SO2−NH2、(C1−C4)−アルキルオキシ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、フェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、(C1−C4)−アルキルスルホニル−、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
ビス[(C1−C6)−アルキル]アミノ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(O)−NH2、−C(O)−OH、−C(O)−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(O)−NH−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、
−C(O)−NH−[(C1−C4)−アルキル]2、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−C(NH)−NH2、ウレイド、−(C1−C4)−アルキルチオ、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであるか、または、R11R12N−であり、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピリジン、フェニル、ピラジン、ピリミジン、ピラン、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ピロリジン、テトラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、フロピリジン、環状グアニジン、ピロロピリジンおよびオキサジアゾールよりなる群から選択される残基を形成し、
R13はハロゲン、−CN、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキルオキシ、−CF3、−C(O)−NH2または−NH2であり、
R10は水素原子またはメチルであり、
Uは−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−であり、ここでnは0、1または2であり、mは0または1であり、
R4およびR5は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ただしここでアルキルおよびフェニルは相互に独立して未置換であるか、または、R13により一、二または三置換されているもの、−(C6−C14)−フェニル、ただしここでフェニルは未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているもの、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラン、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ピロリジン、テトラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、フロピリジン、環状グアニジン、ピロロピリジンおよびオキサジアゾールよりなる群から選択されるヘテロアリール、ただしここでヘテロアリールは未置換であるか、またはR13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピンよりなる群から選択される残基を形成し;ここで該残基は未置換であるか、または、R13により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
Gは直接結合、−(CH2)m−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)nまたは−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−であり、
ここでn、mおよびR10は前述の通り定義され、
Vはテトラヒドロピリジン、ピペリジン、フェニル、ピペラジンであるか、または、該基は未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されているものであり、
R14はハロゲン、−OH、−NR4R5、=O、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−OH、−CN、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NR4R5、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−C(O)−NH2、−SO2−NR4R5、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR4またはR5は前述の通り定義され、そして、
Mは水素原子、−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキルは未置換であるか、または、R14により相互に独立して一、二または三置換されており、−C(O)−NR4R5またはピリジン、フェニル、ピラジン、ピリミジン、ピラン、トリアゾール、シクロヘキシル、テトラヒドロピリジン、ピロリジン、テトラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、フロピリジン、環状グアニジン、ピロロピリジンおよびオキサジアゾールよりなる群から選択される残基をである上記化合物、その全ての立体異性型、および何れかの比率におけるその混合物、多形型、および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に許容性のあるその塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物の調製方法であって、下記工程:
a) Wがフェニルであり、Uが−(CH2)O−C(O)NR10−(CH2)1−である場合は、下記式XI:
H−NR10−V−G−M (XII)
[式中、R10、V、GおよびMは請求項1〜9の通り定義されるか、または式XIIの官能基は前駆体基であるか、保護基により保護されている]の化合物と連結すること、または、
b) 式XIIの化合物を下記式XIII:
R0−Q−X−Q′−W−C(O)−Y (XIII)
[式中、R0、Q、Q′、X、WおよびYは請求項1〜9の通り定義されるか、または式XIIIの官能基は前駆体基であるか、保護基により保護されており、Yは親核脱離基であるか、または、ヒドロキシル基であり、これはまたポリスチレン樹脂に結合していてもよい]の化合物と反応させること、
を包含する上記方法。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物少なくとも1種および/または生理学的に許容性のあるその塩および製薬上許容しうる担体を含有する医薬調製物。
- Xa因子および/またはVIIa因子の阻害のため、または、血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるための医薬の製造のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または生理学的に許容性のあるその塩および/またはそのプロドラッグの使用。
- 血液凝固、炎症性応答、フィブリン溶解、心臓血管障害、血栓塞栓疾患、再狭窄、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓溶解療法に伴う急性血管閉塞、血栓塞栓、腹部、膝部および臀部の手術や経管冠動脈血管形成術の後の下肢の静脈に生じる経皮的病理学的な血栓の形成、一過性の虚血発作、卒中、敗血症性ショックの間に血管系に生じる播種性全身性血管内凝固症、肺血栓塞栓症の危険性、特定のウィルス感染症または癌、敗血症性ショックの間に血管系に生じる血管内凝固症、冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばPTCAのような血管形成術の後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全、卒中および播種性血管内凝固障害、手術後に生じる深静脈および近位静脈の血栓のような血栓症に影響を与えるための請求項13記載の使用。
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