CN106928155B - 川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用 - Google Patents

川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用 Download PDF

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CN106928155B CN201710040344.9A CN201710040344A CN106928155B CN 106928155 B CN106928155 B CN 106928155B CN 201710040344 A CN201710040344 A CN 201710040344A CN 106928155 B CN106928155 B CN 106928155B
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明公开了一种川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用，该川川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物具有如下结构通式I：
Figure DDA0001214425550000011
本发明以邻苯二甲酸酐和川芎嗪为起始原料，经溴代、亲核加成、催化脱水，酯水解、还原，酯化反应，制得川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物；药物组合物为川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物作为药用活性成分，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合；本发明制备的川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物对体外由二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集具有很好的抑制作用且具有较好的体内药代动力学性质，可用于心脑血管疾病病和血管性老年痴呆症及其并发症的预防和治疗。

Description

川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的 应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用。
背景技术
随着人们生活水平的不断提高，膳食营养及结构的改善，劳动强度的降低及社会老龄化现象的出现，心脑血管类疾病己经成为人类发病和死亡的最主要原因之一。据世界卫生组织报告，每年死于心脑血管疾病的人占世界总死亡人数的1/3。《2008年中国卫生事业发展情况统计公报》显示，死于心脑血管疾病的人数已占全国总死亡人数的40.3％，其中增加最为迅猛的是35-54岁青壮年，如果不加以控制，到2030年我国冠心病患病率将比2000年增加4.7倍。因此，如何控制心血管疾病蔓延，提高人民健康水平以成为我国医药工作的重中之重。而研究表明，导致心脑血管疾病的重要因素之一是血栓的形成，因此，防治血栓形成也就成为防治心脑血管疾病的有效措施。
随着对血栓形成机制研究的不断深入，针对血栓形成的原因和特点，研究和开发了很多用于抗血栓形成的新药，主要分为抗凝血药、溶栓药和抗血小板聚集药物。但临床实验表明，现有各类抗血栓类药物在应用中都表现出各种缺陷和副作用。因此，设计开发具有新结构类型、高效、低毒的抗血栓药物仍是药物研究领域中的一个热点和难点。
我国中医药资源丰富，其有效成分丰富多样，是先导化合物的重要来源之一。因此，从传统中药中筛选具有抑制血小板聚集作用的有效成分作为先导物进行药物设计、合成,从中筛选出疗效好、副作用小的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的理论意义和临床应用价值。传统中药川芎的有效成份川芎嗪(TMP)和从芹菜籽中提取的丁苯酞(NBP)，都具有抑制血小板聚集、抗血栓等作用。但川芎嗪由于脂溶性差，代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制[XU K,WANGP L,XU X,et al.An overview on structural modifications of ligustrazine andbiological evaluation of its synthetic derivatives[J].Res.Chem.Intermed.,2015,41(3):1385-1411]。而丁苯酞水溶性差，临床应用疗效并不高[王晓丽,王兆亚,尹健,等.天然抗脑缺血药物丁苯酞类衍生物的研究进展[J].药学进展,2016,40:89-95.]，但研究发现丁苯酞开环衍生物2-(α-羟正戊基)苯甲酸(HPBA)钾盐，在体内外均能经酶或化学作用转化成丁苯酞而发挥药效(转化率达90％以上)，具有与丁苯酞类似的生物活性和药代动力学特征，且口服后生物利用度较丁苯酞提高近一倍[LI Ning,WANG Xu-Liang,LI Ting-ting et al.Identification of circulatory and excretory metabolites of a novelnitric oxide donor ZJM-289in rat plasma,bile,urine and faeces by liquidchromatography–tandem mass spectrometry[J].Xenobiotica,2011,41(9):805-817]。
发明内容
本发明解决的技术问题是：川芎嗪作为药物脂溶性差，代谢快、半衰期短，丁苯酞作为药物水溶性差，采取的技术手段是：将川芎嗪与丁苯酞结构进行优化，设计、合成川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物，本发明提供川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用，所合成的川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物能提高川芎嗪的脂溶性和丁苯酞的水溶性，使其进入人体经酯解酶作用后，两者药效能达到协同作用，延长药物的半衰期，提高其生物利用度。
本发明采用的技术方案如下：
一种川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物，具有如下结构通式I：
Figure BDA0001214425530000031
其中：当R1选自
Figure BDA0001214425530000035
时，R2为酮羰基、羟基、烷氧基、酯基或醚；
当R2选自
Figure BDA0001214425530000036
时，R1为H、烷基、各种取代的氨基、芳基或芳杂苄基；
R3选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、羧基或羟基。
所述R1为
Figure BDA0001214425530000037
时，R2为酮羰基时，其具有如下结构式1：
Figure BDA0001214425530000032
所述R1为H，R2为
Figure BDA0001214425530000038
时，其具有如下结构式2：
Figure BDA0001214425530000033
所述R1为
Figure BDA0001214425530000039
、R2为
Figure BDA00012144255300000310
时，其具有如下结构式3：
Figure BDA0001214425530000034
所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物的制备方法，包括以下步骤：以邻苯二甲酸酐和川芎嗪为起始原料，经过NBS自由基溴代、正丁基锂亲核加成、对甲基苯磺酸催化脱水，碱性条件下酯水解、Pd/C加H2还原，酯化反应，制得川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物。
所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物与碱金属、碱土金属、氨基酸、含有胺基的碱性化合物、医药上允许的无机酸或有机酸形成药用盐。
本发明还提供一种药物组合物，包含所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物作为药用活性成分，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
本发明还提供包括用所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物或药物组合物来制备用于预防或治疗由于血栓引起的心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、老年痴呆症及其并发症治疗药物中的应用。
有益效果：本发明依据药物拼合原理和前药原理，将川芎嗪与丁苯酞结构进行优化，设计、合成了川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物，经过对所合成川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物对由腺苷二磷酸(Adenosine diphosphate，ADP)诱导的血小板聚集活性研究表明，所合成的化合物活性均优于母体丁苯酞和川芎嗪。所合成的川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物能提高川芎嗪的脂溶性和丁苯酞的水溶性，使其进入人体经酯解酶作用后，两者药效能达到协同作用，延长药物的半衰期，提高其生物利用度。
附图说明
图1为化合物1药-时曲线图；
图2为化合物2药-时曲线图；
图3为化合物3药-时曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细介绍，但不局限于此。
本发明所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物的制备方法，包括以下步骤：以邻苯二甲酸酐和川芎嗪为起始原料，经过NBS自由基溴代、正丁基锂亲核加成、对甲基苯磺酸催化脱水，碱性条件下酯水解、Pd/C加H2还原，酯化反应，制得川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物。合成目标化合物1、2、3具体反应如下：
Figure BDA0001214425530000051
目标化合物1、2、3的合成路线
实施例1
(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-2-戊酰基苯甲酸酯(1)的制备，包括以下步骤：
(1)2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(4)的合成：在250mL圆底烧瓶中加入20.0g(348mmol)TMP，18.2g(103mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，用80mL CCl4溶解原料后，60W白炽灯照射并回流12h，TLC检测反应完全后，抽滤，蒸干滤液得粗品，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝12:1硅胶柱层析纯化得白色固体15.4g，产率为70％，m.p.41～42℃。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.55(s,2H),2.58(s,3H),2.51(s,3H),2.50(s,3H)；HRMS:Calcd.for C8H12BrN2(M+H):215.0175.Found:215.0176.
(2)3Z-正丁烯基苯酞(6)的合成：在500mL三颈瓶中加入20.0g(135mmol)邻苯二甲酸酐5，氮气保护，加入200mL无水四氢呋喃，搅拌溶解后，降至内温-78℃以下，缓慢滴加50mL(1.0eq，2.7M的正己烷溶液)正丁基锂，搅拌过夜。加水淬灭，10％稀盐酸调节pH为1-2，低温蒸出四氢呋喃，乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得23.0g棕黄色油状液体。然后加100mL无水甲苯，2.30g(13.5mmol)对甲苯磺酸，回流8h脱水，浓缩，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝50:1硅胶柱层析纯化得淡黄色油状液体8.64g，收率34％。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:7.89(d,1H,J＝8.0Hz),7.67-7.63(m,2H),7.52(t,1H,J＝8.0Hz),5.67(t,1H,J＝8.0Hz),2.48-2.42(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.00(t,3H,J＝7.6Hz)。HRMS:Calcd.for C12H13O2(M+H):189.0916.Found:189.0914.
(3)2-戊酰基苯甲酸(7)的合成：在100mL圆底瓶中称取2.00g(11mmol)中间体6，悬浮于10mL甲醇和40mL双蒸水，加入0.65g(12mmol)氢氧化钾搅拌溶解，回流2h后，TLC检测反应完全后，10％稀盐酸调节pH 2-3，蒸干得1.78g黄色油状物，粗品直接用于下步反应。
(4)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-2-戊酰基苯甲酸酯(1)的合成：在100mL圆底瓶中称取0.80g中间体7粗品，0.64g(3.9mmol)碳酸钾，0.83g(3.9mmol)中间体4，用60mL丙酮溶解稀释，室温搅拌过夜，加入5％稀盐酸调pH至中性，蒸出丙酮，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得粗品，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝8:1硅胶柱层析纯化得无色固体0.95g，产率72％，m.p.56～58℃。1HNMR(CDCl3,0MHz),7.90(d,1H,J＝70Hz),7.57(td,1H,J＝7.5,1.0Hz),7.49(td,1H,J＝7.5,1.0Hz),7.37(d,1H,J＝7.5Hz),5.40(s,2H),2.78(d,2H,J＝7.5Hz),2.57(s,3H),2.52(s,3H),2.50(s,3H),1.59-1.54(m,2H),1.33-1.30(m,2H),0.90(t,3H,J＝7.5Hz)；13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:205.5,166.5,151.4,149.3,148.9,144.2,143.1,132.1,129.9,129.7,128.2,126.3,66.1,42.3,25.9,22.2,21.6,21.4,20.5,13.8；HRMS:Calcd.for C20H25N2O2(M+H):341.1865.Found:341.1870.
实施例2
2-{[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]戊基}苯甲酸(2)和(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-2-{1-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]戊基}苯甲酸酯(3)的制备，包括以下步骤：
(1)3-正丁基苯酞(NBP)的合成：在150mL圆底烧瓶中，称取2.00g(10.6mmol)中间体6，用60mL无水乙醇稀释溶解，加入100mg 10％Pd/C，置换氢气，搅拌过夜。TLC检测反应完全后，经硅藻土抽滤并浓缩得1.99g无色油状液体，收率99％。1HNMR(CDCl3，400MHz),δ:7.91(d,1H,J＝7.6Hz),7.67(td,1H,J＝7.6,1.0Hz),7.54(t,1H,J＝7.6Hz),7.45(d,1H,J＝7.6Hz),5.49(dd,1H,J＝8.0,4.8Hz),2.08-2.00(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.50-1.34(m,4H),0.92(t,3H,J＝6.8Hz)；HRMS:Calcd.for C12H14O2Na(M+Na):213.0886.Found:213.0884.
(2)2-(1-羟基戊基)苯甲酸(8)的合成：在100mL圆底瓶中称取2.00g(10.5mmol)NBP，用30mL甲醇溶解，加入0.70g(12.6mmol)氢氧化钾，回流2h，TLC检测反应完全后，10％稀盐酸调节pH 2-3，减压浓缩得黄色油状物，加入氯仿打浆并用氯仿-甲醇重结晶，得1.86g白色粉末固体8，粗品直接用于下一步反应。
(3)2-{[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]戊基}苯甲酸(2)的合成：取新蒸的100mL四氢呋喃溶解稀释1.00g(4.0mmol)8，0.86g(4.0mmol)中间体4，冰盐浴条件下向上述溶液加入0.19g(4.8mmol,60％)NaH，氮气保护，片刻转至室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，加入5％稀盐酸调节pH至中性，蒸出四氢呋喃，乙酸乙酯萃取(70mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干得粗品，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝10:1硅胶柱层析纯化得无色油状物0.88g，收率63％。1HNMR(CDCl3，500MHz),δ:7.88(dd,1H,J＝7.5,1.0Hz),7.57(d,1H,J＝7.5),7.49(td,1H,J＝7.5,1.0Hz),7.32(td,1H,J＝7.5,1.0Hz),5.21-5.18(m,2H),4.64-4.52(m,2H),2.55(s,3H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),1.83-1.70(m,2H),1.48-1.42(m,2H),0.89-0.82(m,5H)；13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:170.6,151.0,149.9,147.9,147.4,146.6,143.9,132.2,130.2,127.8,126.1,79.8,70.5,37.7,29.6,28.1,22.4,21.4,20.6,14.1；HRMS:Calcd.for C20H27N2O3(M+H):343.2022.Found:343.2016.
(4)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-2-{1-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]戊基}苯甲酸酯(3)的合成：于100mL圆底瓶中，加入0.35g(0.8mmol)化合物2，0.13g(0.8mmol)碳酸钾，0.17g(0.8mmol)化合物4，用40mL丙酮溶解，室温搅拌反应过夜，加入5％稀盐酸调节pH至中性，TLC检测反应完全，蒸出多余四氢呋喃，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干得粗品，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝10:1硅胶柱层析快速过柱得0.24g无色油状物(3)，收率51％，m.p.53～55℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ:7.90(d,1H,J＝7.0Hz),7.72(d,1H,J＝7.6Hz),7.56(t,1H,J＝7.2Hz),7.31(t,1H,J＝6.8Hz),5.45-5.37(m,2H),5.31-5.28(m,1H),4.45-4.37(m,2H),2.58(s,3H),2.53(s,3H),2.51(s,6H),2.47(s,3H),2.45(s,3H),1.67-1.64(m,2H),1.21-1.18(m,4H),0.82(t,3H,J＝7.2Hz)；13CNMR(100MHz,CDCl3)，δ:166.8,151.4,150.5,149.6,149.0,148.3,147.0,145.3,144.6,132.5,130.2,128.6,126.9,78.4,70.9,65.6,38.4,28.2,22.5,21.68,21.60,21.4,21.3,20.6,20.5,13.8；HRMS:Calcd.for C28H37N4O3(M+H):477.2839.Found:477.2838.
本发明化合物抗血小板聚集抑制活性评价：采用Born氏比浊法，测试目标化合物对二磷酸腺苷(ADP)诱导的家兔血小板聚集的抑制活性。家兔心脏取血，用体积分数3.8％枸橼酸钠1:9抗凝，以800r/min离心10min，制备富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心15min，制备贫血小板血浆(PPP)，按比浊法进行血小板聚集实验。测定管中加入PRP240μL和不同浓度的受试化合物30μL，温孵5min，分别ADP(终浓度10μmol/L)30μL为诱导剂，观察记录5min内最大血小板聚集率，计算各受试化合物的血小板聚集的IC50。用生理盐水作空白对照组，阳性对照组为TMP、NBP、以及TMP和NBP联合用药。其数据如表1：
表1川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物对血小板聚集的影响
Figure BDA0001214425530000091
川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物的抗血小板聚集活性实验结果显示，化合物1和3的抗血小板凝集活性均强于母体川芎嗪和丁苯酞，化合物2的活性强于丁苯酞而稍弱于川芎嗪，其中化合物1的抑制活性最为突出，其IC50是川芎嗪的1.6倍，丁苯酞的2.2倍，是具有良好开发前景的候选化合物。
本发明化合物药代动力学研究：SD大鼠36只，分为川芎嗪(20mg/kg)、丁苯酞(20mg/kg)、川芎嗪-丁苯酞联合用药(20mg/kg)、化合物1(20mg/kg)、化合物2(20mg/kg)、化合物3(20mg/kg)、共6组，每组6只，灌胃给药，采用高效液相色谱法测定各组大鼠血浆中个化合物的浓度，DAS 2.0程序计算药代动力学参数。川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物药动学参数由表2所示，各化合物的药代动力学参数的变化可看出，化合物1的达峰时间tmax和半衰期t1/2与母体川芎嗪和丁苯酞对比有所延长，平均驻留时间MRT显著延长，药-时曲线下面积(AUC)增大，达峰浓度Cmax也明显增大。而化合物2和3与母体川芎嗪和丁苯酞对比各参数没有显著性差异。
表2川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物药动学参数比较
参数 川芎嗪 丁苯酞 川芎嗪-丁苯酞 1 2 3
AUC<sub>0-t</sub>/mg·h·L<sup>-1</sup> 6.942 3.888 5.29 17.713 7.815 5.462
MRT<sub>0-t</sub>/h 2.165 3.035 2.518 4.059 2.374 2.332
t<sub>max</sub>/h 0.750 3.005 0.792 3.017 0.5065 1.023
C<sub>max</sub>/mg·L<sup>-1</sup> 3.001 0.902 1.647 3.622 3.063 2.098
t<sub>1/2</sub>/h 1.338 1.370 1.395 2.594 1.069 1.258

Claims (4)

1.一种川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物，其特征在于具有如下结构：
Figure FDA0003039015400000011
2.权利要求1所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物的药用盐，其特征在于所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物与碱金属、碱土金属、氨基酸、含有胺基的碱性化合物、医药上允许的无机酸或有机酸形成药用盐。
3.一种药物组合物，包含权利要求1所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物作为药用活性成分，以及药学上可以接受的载体组合。
4.一种使用权利要求1所述川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物或权利要求2所述的川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物的药用盐或权利要求3所述的药物组合物来制备用于预防或治疗由于血栓引起的心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、老年痴呆症及其并发症治疗药物中的应用。
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