CN104341450A - 一种磺酰胺衍生物的合成与药学应用 - Google Patents
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Abstract
一类丹参酮IIA衍生物，通过连接臂与磷酸肌酸及其类似物形成缀合物，结构如式(I)所示。其中n＝1-3，m＝0-3，R1和R2分别独立代表氢原子，C1-5的烷基，环烷基，烯基，炔基，R1和R2也可形成3-6元环，M为金属离子，如钠。此类化合物在维持丹参酮IIA的活性基础上，通过磷酸肌酸中的磷酸钠盐改善整个分子的水溶性；且分子中的磷酸肌酸片段可以发挥对心肌的双重保护作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及丹参酮IIA磷酸肌酸钠缀合物，及其药学上可接受的盐，其水合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物和一种或多种其它药物活性物质的复方药物，以及这些化合物在制备心脑血管系统疾病治疗和预防药物中的应用。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。
因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。
磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。氧化代谢减慢导致的能量供给不足是心肌细胞损伤形成和发展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在心收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。实际上，在心肌损伤中，细胞内高能磷酸化合物的数量，与细胞的存活和收缩功能恢复能力之间存在紧密关系。所以保持高能磷酸化合物的水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则，同时也是心脏代谢保护的基础。因此，磷酸肌酸钠在心脏手术时被加入心脏停搏液中保护心肌，以及治疗缺血状态下的心肌代谢异常。
发明内容
本发明提供一种丹参酮IIA的新衍生物，将丹参酮IIA通过烷烃连接臂与肌酸衍生物的磷酸钠盐缀合，在保留丹参酮IIA生物活性的基础上，用肌酸衍生物磷酸盐改善丹参酮IIA的水溶性和稳定性。由于磷酸酸性较弱，因此本发明所述衍生的刺激性相对丹参酮IIA磺酸钠大为降低。由于本发明为丹参酮IIA和磷酸肌酸钠类似物的缀合物，实际为双作用化合物，有两种成分协同发挥心脑血管保护和心肌保护作用，使患者在服用单一成分时获得双重疗效和保护。
丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式I)所示：
其中，n＝1，2，3；m＝0，1，2，3；R1和R2分别独立的代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子。
优选：其结构式如下(II)所示：
优选：其结构式如下(III)所示：
其中，n＝1，2，3；m＝0，1，2，3；R1代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子。
优选：其结构式如下(IV)所示：
其中，n＝1，2，3；m＝0，1，2，3；x＝1，2，3，4。M代表氢原子，金属离子。
更优选如下表所示的化合物：
所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐。
优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
本发明还提供上述化合物的制备方法，通过下述反应步骤得到：
一种药物组合物，包括上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g上述化合物及其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药作为必需的活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
一种复方药物，包括上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种其它药物活性成分，制成用于临床的药物制剂。
所述复方药物，其特征在于含有0.01-10g上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药与一种或多种药物活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
上述化合物及其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的，非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐，无机酸盐，有机碱盐或无机碱盐。有机酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，丁烯二酸，(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，琥珀酸，酒石酸。无机酸包括氢溴酸，氢氯酸，硝酸，硫酸，磷酸等，特别优选氢溴酸，氢氯酸，硝酸，硫酸，磷酸。有机碱包括伯，仲，叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺，环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，二乙胺，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡甲胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海巴明，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚酰树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂，钠，钾，钙，镁，锌，钡，铝，铁，铜，亚铁，锰，二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂，钠，钾，钙，镁，锌，钡的碱性化合物。
本发明化合物或含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物，单一对映异构体，非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物或有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有异构体形式。本发明所述的部分化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或者多个双肩位移而具有氢的不同连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包含在本发明的化合物中。
在本发明说明书通篇和权利要求书中都使用了下列选择的官能团的定义及其实施例，它们用来说明本发明而非限制本发明。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。一些烷基的例子是甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。
术语“环烷基”是指饱和或不饱和的环状结构烃基，除非另作说明，是单环的。环烷基的一些例子包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烯基的一些例子包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基和环己烯基。
术语“链烯基”表示至少两个碳的直链或支链不饱和烃基。链烯基的一些例子是乙烯基，丙烯基和异丁烯基。
术语“炔基”表示在两个碳原子之间至少包含一个三键的直链或支链烃基。炔基的一些例子是乙炔基，丙炔基例如丙炔-1-基和丙炔-2-基和丙炔-3-基。
方案-1
案-1，说明制备通式(I)目标化合物的方法。首先从丹参酮IIA出发，经Vilsmeie-Haack反应，以及碳链延伸反应，得中间体中间体-1、中间体-5和中间体-9。然后以中间体-V(代表中间体-1、中间体-5和中间体-9)为原料，与胺组份通过还原氨化反应得中间体-VI。随后，中间体-VI与硫代甲基胍反应生成中间体-VII，在POCl3作用下，得磷酰氯中间体中间体-VIII。在碱水解步骤后，得式I目标化合物。
步骤1：中间体-1的制备
将1mmol丹参酮IIA溶于10mLDMF中，室温下滴加1mL三氯氧磷，在室温搅拌2小时。将反应液倒入30mL冰水混合物中，析出浅黄色固体，过滤，滤饼用水洗，干燥。收率定量
步骤2：中间体-2的制备
将1mmol中间体-1溶于10mL甲醇中，0摄氏度下分批加入2mmol NaBH4，反应温度缓慢升至室温。搅拌15分钟，重新将反应液冷却至0度，缓慢向其中滴加20mL5％的柠檬酸溶液。水相用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干。所得油状液体直接用于下一步反应。
步骤3：中间体-3的制备
将1mmol中间体-2溶于5mL二氯甲烷中，加入0.2mL Et3N，室温下滴加1.1mmol甲烷基磺酰氯的二氯甲烷溶液。反应液在室温搅拌3小时，加水。分离有机相和水相，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并干燥，过滤，减压蒸干。所得产物直接用于下一步反应。
步骤4：中间体-4的制备
将1mmol中间体-3溶于10mLDMF中，加入1.1mmolNaCN，90度加热过夜。冷却至室温，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，用饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干。所得残留物用闪式柱层析分离。得产品。
步骤5：中间体-5的制备
将1mmol中间体-4溶于5mL THF中，-78度下滴加DIBAL-H的甲苯溶液，-40度反应15分钟，室温反应1小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干。产物直接用于下一步反应。
步骤6：中间体-6的制备
将1mmol中间体-1溶于10mL甲苯中，加入1mL吡啶和1.1mmol丙二酸，加热回流分水，反应过夜。蒸干溶剂，向残留物中加入10mL5％的碳酸氢钠溶液，过滤。将滤液的pH值调节至1-2，析出固体。过滤固体，真空干燥，得产物。
步骤7：中间体-7的制备
将1mmol中间体-6溶于5mL甲醇中，加入10％Pd/C，在1bar氢气氛下还原1小时。过滤催化剂，蒸干溶剂，所得产物直接用于下一步反应。
步骤8：中间体-8的制备
将1mmol中间体-7溶于5mLTHF中，室温下分批加入1mmol氢化铝锂，室温反应2小时。加入两滴甲醇淬灭反应。向反应液中加水、氢氧化钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，所得残留物经闪式柱层析分离，得产品。
步骤9：中间体-9的制备
将1mmol中间体-8溶于5mL二氯甲烷中，室温下加入3mmol PCC氧化剂。室温反应过夜。过滤，滤液用水洗两次，干燥，减压蒸干。所得产物直接用于下一步反应。
步骤10：中间体-VI的制备
将1mmol中间体-V和1mmol胺组份溶于二氯甲烷中，加入分子筛，和一滴醋酸。室温搅拌1小时。反应完成后，向反应体系中加入1mmol NaH(OAc)3，继续室温搅拌1小时。向反应液中加水，水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干。粗品经闪式柱层析过滤，得产品。
步骤11：中间体-VII的制备
将1mmol中间体-VI与1mmolS-甲基异硫脲硫酸盐溶于5mL乙腈中，加入DIPEA，室温搅拌过夜。向反应物中加水，用DCM萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干。所得粗品用闪式柱层析分离纯化，得产品。
步骤12：中间体-VIII的制备
将1mmol中间体-VII置于10mL三氯氧磷中，80度加热30分钟，降温，减压蒸出多余的三氯氧磷。加入10mL甲苯，冷却至室温，析晶。过滤所得晶体，用少量甲苯洗，真空干燥得产品。
步骤13：目标产物I的合成
将1mmol中间体-VIII溶于0度的4N NaOH溶液(2mL)中，加料过程中控温在0度。加料完毕，反应混合物在40度反应过夜。冷却至室温，用盐酸将pH调节至8-9。缓慢向混合物中加入乙醇，放置析晶。过滤所得晶体，用少量冷乙醇洗，真空干燥得产品。
具体实施方式
[实施例1]2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)乙酸
三钠的制备
步骤1：丹参酮IIA-2-甲醛的制备
将丹参酮IIA(30g，0.01mol)溶于300mL DMF中，室温下滴加30mL三氯氧磷，在室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒1000mL冰水混合物中，缓慢搅拌，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼用冷水洗三次，每次100mL。收集滤饼，真空干燥，得丹参酮IIA-2-甲醛(浅黄色固体)32g，收率定量。1H NMR(400MHz，CDC13)，9.85(s，1H)，7.78-7.69(d and d，2H)，3.19(m，2H)，1.80(m，2H)，1.67(m，2H)，2.65(s，3H)，1.31(s，6H).LCMS(ESI)m/z，323(M+1)+
步骤2：2-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-氨基)乙酸甲酯的制备
将丹参酮IIA-2-甲醛(1g，3mmo1)溶于20mL二氯甲烷中，加入2g4A分子筛粉末，再加入甘氨酸甲酯的DCM溶液(事先游离，相当于270mg甘氨酸甲酯，3mmo1)和一滴醋酸。搅拌1小时。反应完成后，向反应体系中加入NaH(OAc)3(468mg，3mmol)继续室温搅拌1小时。向反应液中加水(50mL)，水相用二氯甲烷萃取(50mLx3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，滤除干燥剂，滤液减压蒸干。所得粗品用闪式柱层析(硅胶柱，0-5％的甲醇/二氯甲烷溶液为洗脱剂)分离纯化，得产品924mg，收率78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.61(m，2H)，4.18(m，2H)，3.71(s，2H)，3.63(s，3H)，3.15(m，2H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，2.60(s，3H)，1.26(s，6H).LCMS(ESI)m/z，396(M+1)+
步骤3：2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-胍基)乙酸甲酯的制备
将步骤2所得产品(924mg，2.32mmol)溶于10mL乙腈中，室温下，加入S-甲基异硫脲硫酸盐(322mg，3.23mmol)，搅拌下，将反应混合物降至0度，向其中滴加DIPEA(0.45mL，3.48mmol)。向反应混合物中加水(20mL)，用DCM萃取(20mLx3)。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干。所得粗品用闪式柱层析分离纯化(固定相硅胶，0-5％MeOH/DCM溶液为洗脱剂)，得产品760mg(75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.01(m，1H)，7.83(m，1H)，4.22(m，2H)，3.66(s，3H)，3.55(s，2H)，3.23(m，2H)，1.88(m，2H)，1.70(m，2H)，2.55(s，3H)，1.20(s，6H).LCMS(ESI)m/z，438(M+1)+
步骤4：2-(3-(二氯膦酰)-1-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)胍基)
乙酸甲酯的制备
将步骤3所得产品(760mg，1.74mmol)置于15mL三氯氧磷中，80度加热30分钟。反应结束后，降至室温，减压蒸出多余的三氯氧磷。加入15mL甲苯，冷却至室温，析晶。顾虑所得晶体，用5mL甲苯洗，真空干燥，得产品788mg(82％)。
步骤5：2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦胍基)乙酸三
钠的合成
将步骤4所得产品(788mg，1.42mmol)溶于0度的4N NaOH溶液(3mL)中，加料过程中控温在0度。加料完毕，反应混合物在40度反应过夜。冷却至室温，用盐酸将pH调节至8-9。缓慢向混合物中加入乙醇(2mL)，放置析晶。过滤所得晶体，用少量冷乙醇洗，真空干燥得产品638mg(80％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，4.40(m，2H)，3.50(s，2H)，3.05(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z＝504.14(M+1)+
[实施例2]：(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)
丙酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以L-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，4.32(m，1H)，3.48(s，2H)，3.05(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(d，3H)1.21(s，6H)，LCMS m/z＝518.14(M+1)+
[实施例3]：(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍
基)-3-甲基-丁酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以L-缬氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)-3-甲基-丁酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.73-7.69(m，2H)，4.23(m，1H)，3.44(s，2H)，3.02(m，2H)，2.01(s，3H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，1.77(m，1H)，1.33(d，3H)，1.20(s，6H)，1.01(d，6H).LCMS m/z＝546.14(M+1)+
[实施例41：(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍
基)-4-甲基-戊酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以L-亮氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)-4-甲基-戊酸三钠。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.73-7.69(m，2H)，4.09(m，1H)，3.41(s，2H)，3.02(m，2H)，2.01(s，3H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，1.65(m，1H)，1.45(m，2H)，1.33(d，3H)，1.20(s，6H)，0.98(d，6H).LCMS m/z＝560.14(M+1)+
[实施例5]：(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氢代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3膦酰胍基)
丁酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以(S)-2-氨基丁酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)丁酸三钠。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，4.40(m，1H)，3.41(s，2H)，3.05(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.33(m，2H)，1.21(s，6H)，1.00(d，3H)。LCMS m/z＝532.14(M+1)+
[实施例6]：(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氢代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)
己酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以(S)-2-氨基己酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)己酸三钠。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.74-7.70(m，2H)，4.35(m，1H)，3.40(s，2H)，3.05(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.50-1.33(m，6H)，1.21(s，6H)，0.98(d，3H)，LCMS m/z＝560.14(M+1)+
[实施例7]：(2R)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)
丙酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以D-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2R)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，4.32(m，1H)，3.48(s，2H)，3.05(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(d，3H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z＝518.14(M+1)+
[实施例8]：(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍
基)-3-甲基-丁酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以D-缬氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)-3-甲基-丁酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.73-7.69(m，2H)，4.23(m，1H)，3.44(s，2H)，3.02(m，2H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，2.01(s，3H)，1.77(m，1H)，1.33(d，3H)，1.20(s，6H)，1.01(d，6H).LCMS m/z＝546.14(M+1)+
[实施例9]：(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍
基)-4-甲基-戊酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以D-亮氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)-4-甲基-戊酸三钠。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.73-7.69(m，2H)，4.09(m，1H)，3.41(s，2H)，3.02(m，2H)，2.01(s，3H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，1.65(m，1H)，1.45(m，2H)，1.33(d，3H)，1.20(s，6H)，0.98(d，6H).LCMS m/z＝560.14(M+1)+
[实施例10]：3-(1-f1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)丙酸
三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以3-氨基丙酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得3-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，3.01(m，2H)，3.51(s，2H)，3.05(m，2H)，2.42，(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z＝518.14(M+1)+
[实施例11]：4-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)丁酸
三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以4-氨基丁酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得4-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)丁酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，2.99(m，2H)，3.49(s，2H)，3.05(m，2H)，2.10，(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z＝532.14(M+1)+
[实施例12]：1-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)环丙
烷羧酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以1-氨基环丙烷羧酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得1-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)环丙烷羧酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，3.40(s，2H)，3.05(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.21(s，6H)，0.55-0.49(m，4H)，LCMS m/z＝530.16(M+1)+
[实施例13]：1-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)环丁
烷羧酸三钠
照实施例1中的制备方法，以1-氨基环丁烷羧酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得1-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)环丁烷羧酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.76-7.73(m，2H)，3.44(s，2H)，3.08(m，2H)，2.20(m，2H)，2.16(m，2H)，2.04(s，3H)，1.88(m，2H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.20(s，6H)，LCMS m/z＝544.16(M+1)+
[实施例14]：1-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)环戊
烷羧酸三钠
照实施例1中的制备方法，以1-氨基环戊烷羧酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得1-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)环戊烷羧酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.78-7.75(m，2H)，3.41(s，2H)，3.00(m，2H)，2.04(s，3H)，1.90-1.70(m，4H)，1.68(m，2H)，1.60(m，2H)，1.55(m，2H)，1.15(s，6H)，LCMS m/z＝558.16(M+1)+
[实施例15]：1-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)环己
烷羧酸三钠的制备
照实施例1中的制备方法，以1-氨基环己烷羧酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得1-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)环己烷羧酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.78-7.75(m，2H)，3.41(s，2H)，3.00(m，2H)，2.04(s，3H)，1.68-1.55(m，4H)，1.60(m，2H)，1.44(m，4H)，1.15(s，6H)，1.09(m，2H)，LCMS m/z＝572.16(M+1)+
[实施例16]2-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰胍基)乙
酸三钠
步骤1：2-(羟甲基)-1，6，6-三甲基-6，7，8，9-六氢菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮的制备
将实施例1步骤1的产物丹参酮IIA醛(1.61g，5mmol)溶于50mL甲醇中，0摄氏度下分批加入NaBH4(340mg，10mmo1)，反应物混合物温度缓慢升至室温。搅拌15分钟，重新将反应液冷却至0度，缓慢向其中滴加100mL5％的柠檬酸溶液。水相用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干。得粗品1.7g(收率定量)。产物直接用于下一步反应。LCMS m/z＝325(M+1)+
步骤2：甲烷磺酸(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲酯的制备
将步骤1所得产物(1.7g)溶于50mL二氯甲烷中，加入1mLEt3N，室温下滴加甲烷基磺酰氯(627mg，5.5mmol)的二氯甲烷溶液。反应液在室温搅拌3小时，加水。分离有机相和水相，水相用二氯甲烷(50mLx3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干。得粗品2.0g(收率定量)，直接用于下一步反应.LCMS m/z＝403(M+1)+
步骤3：2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氢代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙腈的制备
将步骤2所得产品(2.0g)加入50mL DMF中，加入NaCN(270mg，5.5mmol)，90度加热过夜。冷却至室温，向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残留物继续在高真空环境中干燥过夜。所得残留物用闪式柱层析分离(固定相硅胶，0-10％MeOH/DCM为洗脱剂)，得产品1.35g(81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.39(m，2H)，5.41(s，2H)，3.05(m，2H)，1.70(m，2H)，1.53(m，2H)，2.62(s，3H)，1.30(s，6H).LCMS(ESI)m/z＝334(M+1)+
步骤4：2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氢代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙醛的制备
将步骤3的产物(1.35g，4.05mmol)溶于20mL THF中，-78度下滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M，4mL，4mmol)，-40度反应15分钟，室温反应1小时。加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干。产物(1.31g，收率定量)直接用于下一步反应。
步骤5：2-((2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)氨基)乙酸甲酯的制
备
方法同实施例1中的步骤2，但反应原料为实施例2中步骤4的产物(1.31g，3.9mmol)。得产物1.14g(75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.61(m，2H)，4.41(m，2H)，3.63(s，3H)，3.51(m，2H)，3.15(m，2H)，2.77(m，2H)，2.38(s，3H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，1.26(s，6H).LCMS(ESI)m/z，410(M+1)+
步骤6：2-(1-(2-(1，６，６-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)胍基)乙酸甲酯的制
备
方法同实施例1中的步骤3，但反应原料为实施例2中步骤5的产物(1.14g，2.78mmol)。得产物764mg(61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.91(m，1H)，7.71(m，1H)，4.35(m，2H)，3.68(s，3H)，3.41(m，2H)，3.20-3.08(m，4H)，1.89(m，2H)，1.66(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(s，6H).LCMS(ESI)m/z，452(M+1)+
步骤7：2-(3-(二氯膦酰)-1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基1)胍基)
乙酸甲酯
方法同实施例1中的步骤4，但反应原料为实施例2中步骤6的产物(764mg，1.69mmol)。得产品795mg(83％)。产品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z，568(M+1)+
步骤8：2-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰胍基)乙酸
三钠的制备
方法同实施例1中的步骤5，但反应原料为实施例2中步骤7的产物(795mg，1.4mmol)。得产品450mg(55％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.78-7.74(m，2H)，4.28(m，2H)，3.10(m，2H)，3.01(m，2H)，2.50(m，2H)，1.99(s，3H)，1.68(m，2H)，1.61(m，2H)，1.19(s，6H)，LCMS m/z＝518.14(M+1)+
[实施例17]：(2S)-2-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰
胍基)-2-甲基-丙酸三钠
照实施例16中的制备方法，以L-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰胍基)-2-甲基-丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.69(m，2H)，4.13(m，1H)，3.10(m，2H)，3.11(m，2H)，2.48(m，2H)，2.10(s，3H)，1.71(m，2H)，1.63(m，2H)，1.33(d，3H)，1.20(s，6H)，LCMS m/z＝532.14(M+1)+
[实施例18]：(2R)-2-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基-3-膦酰
胍基)-2-甲基-丙酸三钠的制备
照实施例16中的制备方法，以D-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2R)-2-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰胍基)-2-甲基-丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.69(m，2H)，4.13(m，1H)，3.10(m，2H)，3.11(m，2H)，2.48(m，2H)，2.10(s，3H)，1.71m，2H)，1.63(m，2H)，1.33(d，3H)，1.20(s，6H)，LCMS m/z＝532.14(M+1)+
[实施例19]：3-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰胍基)
丙酸三钠的制备
照实施例16中的制备方法，以3-氨基丙酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得3-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰胍基)丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，3.10-2.98(m，6H)，2.50(m，2H)，2.12，(m，2H)，2.00(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z＝532.14(M+1)+
[实施例20]：4-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰胍基)
丁酸三钠的制备
照实施例16中的制备方法，以4-氨基丁酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得4-(1-(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)乙基)-3-膦酰胍基)丁酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.75-7.73(m，2H)，3.15(m，2H)，3.05-2.98(m，4H)，2.50(m，2H)，2.12，(m，2H)，2.00(s，3H)，1.81(m，2H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)，1.18(s，6H)，LCMS m/z＝546.14(M+1)+
[实施例21]：2-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰胍基)
乙酸三钠的制备
步骤1：(E)-3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)丙烯酸的制备
丹参酮IIA甲醛(1g，3.1mmol)溶于50mL苯中，依次加入10mL吡啶和480mg丙二酸。加热回流分水。反应过夜后，减压蒸出溶剂。在残留物中加入100mL5％碳酸钠水溶液。过滤，用浓盐酸将滤液pH值调节至1-2。析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得产物1.02g(91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.58(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.50(d，1H)，6.45(d，1H)，3.08(m，2H)，1.72(m，2H)，1.63(m，2H)，2.27(s，3H)，1.28(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，363(M-1)+
步骤2：3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)丙酸的制备
将步骤1中的产物(1.02g，2.8mmol)溶于15mL甲醇中，加入10％Pd/C100mg，在1bar氢气氛下还原1小时。过滤催化剂，蒸干溶剂，所得产物(1.0g，收率定量)直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z，365(M-1)+
步骤3：2-(3-羟丙基)-1，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮的制备
将步骤2中的产物(1.0g)溶于20mLTHF中。室温下分批加入氢化铝锂(106mg，2.8mmol)，室温反应2小时。加入两滴甲醇淬灭反应。向反应液中加水、氢氧化钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，所得残留物经闪式柱层析分离(固定相硅胶，0-5％MeOH/DCM为洗脱剂)，得产品800mg(81％)。
步骤4：3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)丙醛的制备
将步骤3所得产品(800mg，2.3mmol)溶于15mL二氯甲烷中，室温下加入PCC(1.48g，6，88mmol)。室温反应过夜。过滤，滤饼用二氯甲烷洗(20mLx2)，滤液用水洗(20mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得粗品400mg(50％)，直接用于下一步反应
步骤5：2-((3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)丙基)氨基)乙酸甲酯
方法同实施例1步骤2，但反应物为实施例3步骤4中的产品(400mg，1.14mmo1)。得产品300mg(63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.61(m，2H)，4.43(m，2H)，3.67(s，3H)，3.40-3.15(m，4H)，2.41(s，3H)，2.33(m，2H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，1.21(s，6H).LCMS(ESI)m/z，424(M+1)+
步骤6：2-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氢代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)丙基)胍基)乙酸甲酯
方法同实施例1步骤3，但反应物为实施例3步骤5的产品(300mg，0.71mmol)，得产品253mg(77％)。LCMS(ESI)m/z＝466(M+1)+
步骤7：2-(3-(二氯膦酰)-1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)丙基)胍基)
乙酸甲酯
方法同实施例1步骤4，但反应物为实施例3步骤6的产品(253mg，0.54mmo1)。得产品259mg(82％)。LCMS(ESI)m/z＝582(M+1)+
步骤8：2-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰胍基)乙酸
三钠的制备
方法同实施例1步骤5，但反应物为实施例3步骤7的产品(259mg，0.44mmo1)。得产品152mg(58％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.76-7.71(m，2H)，4.40(m，2H)，3.05(m，2H)，2.98(m，2H)，2.44(m，2H)，2.05(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.31(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z＝532.14(M+1)+
[实施例22]：(2S)-2-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰
胍基)丙酸三钠的制备
照实施例21中的制备方法，以L-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2S)-2-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰胍基)丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.69-7.62(m，2H)，4.29(m，1H)，3.05(m，2H)，2.89(m，2H)，2.41(m，2H)，2.01(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(m，2H)，1.28(d，3H)，1.19(s，6H)，LCMS m/z＝546.14(M+1)+
[实施例23]：(2R)-2-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰
胍基)丙酸三钠的制备
照实施例21中的制备方法，以D-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得(2R)-2-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰胍基)丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.69-7.62(m，2H)，4.29(m，1H)，3.05(m，2H)，2.89(m，2H)，2.41(m，2H)，2.01(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(m，2H)，1.28(d，3H)，1.19(s，6H)，LCMS m/z＝546.14(M+1)+
[实施例24]：3-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰胍基)
丙酸三钠的制备
照实施例21中的制备方法，以3-氨基丙酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得3-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰胍基)丙酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.60-7.58(m，2H)，3.40-3.33(m，4H)，3.05(m，2H)，2.41(m，2H)，2.18(m，2H)，2.01(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.40(m，2H)，1.19(s，6H)，LCMS m/z＝546.14(M+1)+
[实施例25]：4-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰胍基)
丁酸三钠的制备
照实施例21中的制备方法，以4-氨基丁酸甲酯替代甘氨酸甲酯为原料，得4-(1-(3-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)-丙基)-3-膦酰胍基)丁酸三钠。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.78-7.73(m，2H)，3.19(m，2H)，3.00-2.90(m，4H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)，1.99(s，3H)，1.81(m，2H)，1.78(m，2H)，1.64-1.55(m，4H)，1.18(s，6H)，LCMS m/z＝560.14(M+1)+
[实施例26]：代表性化合物溶解度比较
丹参酮IIA与丹参酮IIA-磷酸肌酸钠缀合物水溶性比较
| 化合物 | 丹参酮IIA | DC-1 | DC-16 | DC-21 |
| 溶解性 | 不溶 | ＞5mg/mL | ＞5mg/mL | ＞5mg/mL |
[实施例27]化合物与丹参酮IIA磺酸钠稳定性比较(HPLC法)
样品配制：将DC-1、DC-4、DC-8、DC-16、DC-21各5mg分别溶于5mL去离子水中。于室温及自然光下储存，零时刻，12小时、24小时、48小时、72小时取样，进样于色谱系统中，测定主峰峰面积。
对照品：将丹参酮IIA磺酸钠5mg溶于5mL去离子水中。于室温及自然光下储存，零时刻，12小时、24小时、48小时、72小时取样，进样于色谱系统中，测定主峰峰面积。
色谱柱：XBridge，3.5μm，2.1x50mm
流动相：H2O(0.05％TFA)：乙腈(0.05％TFA)
梯度：0-7分钟，10％乙腈-100％乙腈，8分钟，100％乙腈
运行时间：10分钟
柱温箱温度：45℃
流动相流速：0.8mL/min
进样量：1μL
稳定性比较结果如下：
[实施例[28]：化合物水溶液pH值测定
将丹参酮IIA磺酸钠(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为4.60。
将化合物DC-1(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为6.91。
将化合物DC-16(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为6.81。
将化合物DC-21(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为6.89。
[实施例[29]：丹参酮IIA-磷酸肌酸钠缀合物冻干制剂的制备
取2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)乙酸三钠(DC-1)10g，加甘露醇30g，抗坏血酸1g，EDTA二钠0.03g，磷酸二氢钠5g，加入注射用水900m，搅拌至完全溶解。加入1N HCl或1N NaOH将pH调节至6.5-7.5，用注射用水定容至1000mL。通过0.22μn滤膜过滤，滤液按15mg/瓶装瓶，真空冷冻干燥，加塞，得冻干品。
[实施例30]：丹参酮IIA-磷酸肌酸钠缀合物注射液的制备
取2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)乙酸三钠(DC-1)10g，柠檬酸钠2g，抗坏血酸1.5g，丙二醇2mL，EDTA二钠30mg，加注射用水，搅拌使混合物充分溶解。用1N HCl或NaOH将pH调节至6.4-7.5。定容至2000mL，用0.22μm滤膜过滤，按20mg/瓶分装至安瓿中，灭菌得成品制剂。
[实施例31]：药理活性评价——丹参酮IIA磷酸肌酸钠缀合物对氯化钙致大鼠心律失常的保护作用
取110只SD大鼠，雌雄各半，体重200±20g，随机分为11组，每组10只，分别静脉注射给予生理盐水、奎尼丁、丹参酮IIA磷酸肌酸钠缀合物、丹参酮IIA磺酸钠的生理盐水溶液。戊巴比妥钠麻醉后，仰卧固定于手术台上，经舌静脉注射给药。5分钟后，快速静脉推注100mg/kg剂量2.5％氯化钙，记录出现室颤和死亡的大鼠数量。
结果显示，丹参酮IIA磷酸肌酸钠缀合物能显著抑制氯化钙诱发的室颤和心律失常所致的死亡(见下表)。
[实施例32]：药理活性评价——丹参酮IIA磷酸肌酸钠缀合物对大鼠脑组织缺血再灌注损伤的作用
取Wistar大鼠48只，体重260-300g，雄性，随机分为4组：给药组1(给予丹参酮IIA磺酸钠)、给药组2(给予2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)乙酸三钠)、假手术组和缺血再灌注组，每组12只。给药组1：丹参酮IIA磺酸钠的生理盐水溶液，剂量为50mg/kg，腹腔给药。每天两次，连续7天；给药组2：2-(1-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基-3-膦酰胍基)乙酸三钠的生理盐水溶液，剂量为50mg/kg，腹腔给药。每天两次，连续7天。最后一次给药60分钟后实施脑缺血手术。假手术组和缺血再灌注组分别注射等体积的生理盐水。
大鼠用10％水合氯醛(3.5ml/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位固定。使用Zea Longa线拴改良法造模。造模成功后，给药组一天给药两次，剂量为50mg/kg，假手术组和缺血灌注组给予等量生理盐水。造模后2小时抽出线，再灌注24小时后处死大鼠，取脑，称重，低温制成10％的脑组织匀浆液(生理盐水)。以3000rpm离心15分钟，取上清液，测定SOD、MDA、NO和NOS含量/活性。结果如下表所示。
从上述数据可以得出结论，本发明药物可有效对抗大鼠的缺血再灌注损伤，疗效等同或优于现有丹参酮IIA磺酸钠。
Claims (13)
1.丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式I)所示：
其中，n＝1，2，3；m＝0，1，2，3；R1和R2分别独立的代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子。
2.如权利要求1所述的丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式II)所示：
其中，n＝1，2，3；m＝0，1，2，3；R1代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子。
3.如权利要求1所述的丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式III)所示：
其中，n＝1，2，3；m＝0，1，2，3；R1代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S：M代表氢原子，金属离子。
4.如权利要求1所述的丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式IV)所示：
其中，n＝1，2，3；m＝0，1，2，3；x＝1，2，3，4。M代表氢原子，金属离子。
5.如权利要求1所述的丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其具有如下结构：
6.如权利要求1-5任一所述的丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药。所述盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐。
7.如权利要求1-5任一所述的丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药。所述盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任一所述的含有丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
9.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-7任一所述的丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药作为必需的活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
10.一种复方药物，包括权利要求1-7任一所述的含有丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种其它药物活性成分，制成用于临床的药物制剂。
11.根据权利要求10所述复方药物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-7任一所述的丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药与一种或多种药物活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
12.根据权利要求1-11任一所述的含有丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
13.如权利要求1-7任一所述的含有丹参酮IIA与磷酸肌酸通过连接臂形成的缀合物的制备方法，通过下列步骤得到：
以丹参酮IIA作为起始原料，经过Vilsmeie-Haack反应，得中间体-1。中间体-1经过经典的碳链延伸反应，得中间体-V。中间体-V与胺组份通过还原氨化反应得中间体VI。随后，中间体VI与S-甲基异硫脲反应生成中间体-VII，在POCl3作用下，得磷酰氯中间体中间体-VIII。在碱水解步骤后，得式I目标化合物。
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