CN111349128A - 黄酮醇衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

黄酮醇衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种黄酮醇衍生物及其制备方法和应用。具体地，本发明公开了一种式I所示黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，R1和R2独立地选自：‑OH、‑OC(＝O)Ra；Ra为取代或未取代的C2‑C12烯基；R3选自：氢、C1‑C6取代或未取代烷氧基；R4选自：氢、环状单糖糖基；除非特别说明，所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：‑OH、C1‑C4烷基。本发明的黄酮醇化合物具有优良的降血脂作用，可显著地降低血脂中TG、CHO、LDL‑C水平。

Description

黄酮醇衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类可以降血脂的黄酮醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)以脂质代谢障碍为病变基础，其特点为受累动脉的内膜先有脂质沉着和复合糖类的积聚，进而纤维组织增生及钙沉着，并有动脉中层的病变，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的潜在病理特征。而调节血脂水平在消退动脉粥样硬化斑块的过程中起着重要作用。
中国沙棘(Hippophae rhamnoides L.subsp.sinensis Rousi)为胡颓子科沙棘属植物沙棘的亚种，又名醋柳等。其味酸、涩，性温。藏医经典著作《四部医典》中记载了沙棘具有祛痰、利肺、化湿、壮阴、升阳、健脾养胃与破病治血等功效。据现代医学研究表明，沙棘可调节血脂水平，具有缓解心绞痛发作、防治冠状动脉粥样硬化性心脏病等作用。其主要活性成分黄酮，可显著降低胆固醇，具有保护心血管系统等功能。
相关专利“黄醇酮衍生物的医药用途(CN201210437298)”和“黄酮醇衍生物及其医药用途(CN201210439315)”中涉及的化合物与本发明中的化合物相近，但糖基连接位置或取代基不一致，且本发明的化合物降血脂作用均优于已有两个专利中活性最佳的化合物，如专利CN201210437298中化合物4测得的LDL-C值为1.78mmol/L，本发明中化合物1、2和3测得的LDL-C值分别为0.98、1.02、0.95mmol/L。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有优良降血脂作用的黄酮醇衍生物及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
Figure BDA0001914040370000021
其中，
R1和R2独立地选自：-OH、-OC(＝O)Ra；
Ra为取代或未取代的C2-C12烯基；
R3选自：氢、C1-C6取代或未取代烷氧基；
R4选自：氢、环状单糖糖基；
除非特别说明，所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：-OH、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1和R2独立地选自：-OH、-C(＝O)Ra，且R1和R2不相同；Ra为取代或未取代的C2-C12烯基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：-OH、C1-C4烷基。
在另一优选例中，Ra为取代或未取代的C2-C9烯基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：-OH、C1-C4烷基。
在另一优选例中，Ra含有1-4个双键，较佳地为2-3个。
在另一优选例中，R1为2,6-二甲基-6-羟基-2,7-辛二烯酰氧基
Figure BDA0001914040370000022
在另一优选例中，R2为-OH。
在另一优选例中，R1为2,6-二甲基-6-羟基-2,7-辛二烯酰氧基且R2为-OH。
在另一优选例中，R2为2,6-二甲基-6-羟基-2,7-辛二烯酰氧基且R1为为-OH。
在另一优选例中，R3选自：氢、C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，R3选自：氢、甲氧基。
在另一优选例中，所述环状单糖选自：核糖，阿拉伯糖，木糖、来苏糖、葡萄糖、甘露糖、阿洛糖、半乳糖、鼠李糖、果糖、山梨糖。
在另一优选例中，R4选自：氢、鼠李糖基
Figure BDA0001914040370000031
在另一优选例中，所述黄酮醇衍生物选自下组：
Figure BDA0001914040370000032
本发明的第二方面，提供了一种如第一方面所述的黄酮醇衍生物的制备方法，包括步骤：
(i)将沙棘籽提取物通过硅胶柱层析；
(ii)将步骤(i)分离得到的含有所述黄酮醇衍生物的洗脱液通过凝胶柱层析；
(iii)将步骤(ii)分离得到的含有所述黄酮醇衍生物的洗脱液通过反相硅胶柱层析，得所述黄酮醇衍生物。
在另一优选例中，所述沙棘籽提取物是中国沙棘(Hippophae rhamnoidesL.subsp.sinensis Rousi)的沙棘籽提取物。
在另一优选例中，所述沙棘籽提取物为60-90％乙醇-水提取物，较佳地为，70-80％，以乙醇-水总体积计。
在另一优选例中，所述硅胶柱层析具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述硅胶粒径为100-600目，较佳地为100-400目，更佳地为200-300目；
2)所述硅胶用量为20-50倍提取物质量，较佳地为30-40倍；
3)洗脱条件为：二氯甲烷：甲醇：水＝8:2:0.1-6:4:1梯度洗脱。
在另一优选例中，所述硅胶柱层析为1-3次，较佳地为1-2次。
在另一优选例中，所述凝胶柱层析具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述凝胶为羟丙基葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)；
2)所述凝胶用量为30-60倍提取物质量，较佳地为40-50倍；
3)洗脱条件为：甲醇：水＝0：10-3：7梯度洗脱。
在另一优选例中，所述反相硅胶柱层析具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述的反相硅胶柱为C18柱；
2)洗脱条件为：甲醇：水＝3:7-6:4梯度洗脱或乙腈：水＝5:95-30:70梯度洗脱。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)本发明的第一方面所述的黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和
(b)药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明的第一方面所述的黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或者本发明的第三方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于：预防和/或治疗
本发明的第五方面，提供了一种预防和/或治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化的方法，向患者给予治疗有效量的本发明第一方面所述的黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药或本发明第三方面所述的药物组合物或制剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式：
本发明人经过广泛而深入的研究，首次从中药材沙棘籽中分离纯化得到如式I所示的黄酮醇衍生物，令人惊讶的，与从中药材沙棘籽分离纯化得到的已知的其他黄酮醇衍生物相比，它们具有具有更加优良的降血脂作用，可显著地降低血脂甘油三醇(TG)、血清胆固醇(CHO)尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
下面列出的定义是用于描述本发明的各种术语的定义。
除非另有限制，否则这些定义单独应用于整个说明书或作为包括这些定义的术语的一部分。
如本文所用，术语“C1-C4烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键，具有1至4个碳原子的直链或支链烃链基团,其实例可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，但不限于此。
如本文所用，术语“C2-C12烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有2至12个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，其实例可包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等，但不限于此。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基；其实例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，但不限于此。
如本文所用，术语“环状单糖糖基”是指环状单糖的半缩醛(或半缩酮)羟基经过缩合通过O-糖苷键与分子中其余部分相连的单糖基团，环状单糖非限制性实例可包括核糖，阿拉伯糖，木糖、来苏糖、葡萄糖、甘露糖、阿洛糖、半乳糖、鼠李糖、果糖、山梨糖，本发明优选地为鼠李糖。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如酮-烯醇互变异构。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
式I化合物
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明的黄酮醇衍生物”指式I所示的化合物，并且还包括式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
Figure BDA0001914040370000061
其中，
R1和R2独立地选自：-OH、-OC(＝O)Ra；
Ra为取代或未取代的C2-C12烯基；
R3选自：氢、C1-C6取代或未取代烷氧基；
R4选自：氢、环状单糖糖基；
除非特别说明，所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：-OH、C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0001914040370000071
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。例如，常规的可药用的盐可通过式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
制备方法
如本发明式I所示的黄酮醇衍生物的制备方法，包括步骤：
(i)将沙棘籽提取物通过硅胶柱层析；
(ii)将步骤(i)分离得到的含有所述黄酮醇衍生物的洗脱液通过凝胶柱层析；
(iii)将步骤(ii)分离得到的含有所述黄酮醇衍生物的洗脱液通过反相硅胶柱层析，得所述黄酮醇衍生物。
在另一优选例中，所述沙棘籽提取物是中国沙棘(Hippophae rhamnoidesL.subsp.sinensis Rousi)的沙棘籽提取物。
在另一优选例中，所述沙棘籽提取物为60-90％乙醇-水提取物，较佳地为，70-80％，以乙醇-水总体积计。
在另一优选例中，所述硅胶柱层析具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述硅胶粒径为100-600目，较佳地为100-400目，更佳地为200-300目；
2)所述硅胶用量为20-50倍提取物质量，较佳地为30-40倍；
3)洗脱条件为：二氯甲烷：甲醇：水＝8:2:0.1-6:4:1梯度洗脱。
在另一优选例中，所述硅胶柱层析为1-3次，较佳地为1-2次。
在另一优选例中，所述凝胶柱层析具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述凝胶为羟丙基葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)；
2)所述凝胶用量为30-60倍提取物质量，较佳地为40-50倍；
3)洗脱条件为：甲醇：水＝0：10-3：7梯度洗脱。
在另一优选例中，所述反相硅胶柱层析具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述的反相硅胶柱为C18柱；
2)洗脱条件为：甲醇：水＝3:7-6:4梯度洗脱或乙腈：水＝5:95-30:70梯度洗脱。
本发明的式I所示的黄酮醇衍生物除了通过上述方法制备，也可通过其他条件下的醇提、层析方法等从沙棘等植物中提取获得，还可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.Encyclopedia of Reagents forOrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
药物组合物、施用方法和应用
本发明提供了用于治疗高脂血症和/或防治动脉粥样硬化的药物组合物，所述的组合物包含：
(a)式1所示的黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和
(b)药学上可接受的载体。
如本文所用，“有效量”或“有效剂量”是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“有效量”或“有效剂量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应当理解，在本发明中，所用的赋形剂没有特别的限制，可选用本领域常用的材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。
药学上可接受的载体的部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维、乙基纤维素等)、明胶、滑石粉、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙)硫酸钙、多元醇(如甘露醇、山梨醇等)、糖类(如葡萄糖、蔗糖、乳糖、果糖等)、助悬剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、注射用水等。
本发明中，药物组合的制剂包括液体制剂、固体制剂或半固体制剂等。
代表性的，液体制剂可包含本领域常规采用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、丙二醇、丁二醇、乙酸乙酯、以及油，特别是玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、橄榄油以及这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，药物组合物也可包含着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂，如葡糖糖、蔗糖、甘露醇、维生素C、碳酸氢钠、苯甲醇等。
本发明中，优选的制剂为注射剂和粉针剂。对于胃肠外注射的注射剂可包含生理上可接受的无菌用水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于粉针剂，例如可用生理盐水或含有葡萄糖、甘露醇和其他赋形剂的水溶液通过常规方法进行制备，如冷冻干燥技术。
所述式I所示黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药在药物组合物或制剂中的含量例如0.0001-50wt％；较佳的0.001-30wt％；更佳的0.01-20wt％。
本发明的药物组合物的施用方法没有特地限制，代表性的施用方式包括(但不限于)：静脉内、口服胃肠道内、腹腔内、局部给药等。
一种优选的方式是将药物组合物通过注射给药，例如静脉注射、肌肉注射、皮内注射、皮下注射、腹腔注射等。
本领域的技术人员应等理解的是，药物剂型应与给药方式相匹配。在一个优选例中，所述的药物的剂型选自下组：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
在本发明的药物组合物中，活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-50毫克/千克体重。在使用药物组合物时，将安全有效量的药物适用于人或哺乳动物，其中安全有效量至少为10微克微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过10毫克/千克体重，较佳的为10微克/千克体重-20毫克/千克体重。当然具体剂量还要考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。此外本发明药物还可以与其他治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后)。
所述的“治疗”指得是给予机体一种或几种本发明的黄酮醇衍生物，以治疗、减轻、减缓、改变、治愈、影响、改善其高脂血症及动脉粥样硬化症、高脂血症及动脉粥样硬化症的症状或高脂血症及动脉粥样硬化症的前兆。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的黄酮醇衍生物具有优良的降血脂作用，可显著地降低血脂TG、CHO、LDL-C水平，且安全低毒。
2.本发明的黄酮醇衍生物尤其具有降低LDL-C水平的作用，特别适合用于预防和/或治疗动脉粥样硬化。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1提取并鉴定化合物1
1)提取单体成分
取中药材沙棘籽干燥粉末50kg(购于青海康普生物科技股份有限公司，产地：青海)，用8倍75％乙醇回流提取2小时，浓缩至干即得提取物，连续反复硅胶柱层析(200目，30倍提取物质量，二氯甲烷：甲醇：水＝8:2:0.1-6:4:1梯度洗脱)、凝胶柱层析(Sephadex LH-20，50倍提取物质量，甲醇：水＝0:10-3：7梯度洗脱)和Prep-HPLC(仪器型号:Agilent 1100HPLC；色谱柱：Waters XBridge BEH C18(5μm,10×250mm)，甲醇：水＝3:7-6:4梯度洗脱90min或乙腈：水＝1:9-3:7梯度洗脱90min)，分离得到化合物1 0.05g，收率1×10-4％。
结构鉴定
经UPLC-Q-TOF-MS、13C-NMR、1H-NMR测定，得到该化合物1的如下波谱数据。
质谱结果：化合物1(C43H53O22)：ESI-Q-TOF-MS(m/z)负离子模式，[M-H]-理论值：921.3028，测量值：921.3072；
表1：化合物1的1H-NMR和13C-NMR数据(400和100MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0001914040370000111
Figure BDA0001914040370000121
Figure BDA0001914040370000131
实施例2提取并鉴定化合物2
化合物2是应用与实施例l相似的方法制备的。经UPLC-Q-TOF-MS、13C-NMR、1H-NMR测定，得到这些化合物的如下波谱数据。
质谱结果：化合物2(C44H56O23)：ESI-Q-TOF-MS(m/z)负离子模式，[M-H]-理论值：951.3234，测量值：951.3160；
表2：化合物2的1H-NMR和13C-NMR数据(400和100MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0001914040370000132
Figure BDA0001914040370000141
Figure BDA0001914040370000151
实施例3提取并鉴定化合物3
化合物3是应用与实施例l相似的方法制备的。经UPLC-Q-TOF-MS、13C-NMR、1H-NMR测定，得到这些化合物的如下波谱数据。
质谱结果：化合物3(C37H44O18)：ESI-Q-TOF-MS(m/z)负离子模式，[M-H]-理论值：776.2528，测量值：775.2502；
表3：化合物3的1H-NMR和13C-NMR数据(500和125MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0001914040370000152
Figure BDA0001914040370000161
实施例4考察化合物1-3体内降血脂活性的测定及对动脉粥样硬化的作用
实验动物：金黄地鼠，雄性，每组动物数10只，体重80-100g。
给药剂量：化合物1-3的实验剂量为10mg/kg，阳性药辛伐他汀为10mg/kg。
乳剂配制：将猪油80g置于500ml烧杯中并在电炉上加热融化，加入胆固醇40g并使之溶化，再加入胆酸钠8g和丙基硫氧嘧啶片4g，充分搅匀，然后加入适量的蒸馏水及吐温-80、丙二醇各80ml，不断搅匀，再加双蒸水至400ml并充分混匀，即成100g/L胆固醇、200g/L猪油、20g/L胆酸钠和10g/L丙基硫氧嘧啶的脂肪乳剂。放入冰箱保存，用时需加热融化。
实验方法：除正常对照组外，其余各组每天给大鼠灌服乳剂，连续2周，最后1天眼底静脉丛采血，离心取血清后，测血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)4个生化指标评价高脂血症造模情况，剔除指标值过高过低的动物，按剂量口服给药2周后，小鼠或大鼠以12％水合氯醛麻醉后(0.3ml/100g)，腹主动脉采血，离心分离血清，测定TG、CHO、HDL-C和LDL-C。所有数据均以均数±标准差表示。数据的统计学分析用t检验。
实验结果：
表4：化合物1-3对高脂血症模型金黄地鼠血脂的影响
Figure BDA0001914040370000171
Figure BDA0001914040370000172
与模型组比较：*P＜0.05；**P＜0.01
实验结果显示，金黄地鼠在高脂饲料2周后血清TG、CHO、LDL-C较给药明显升高，表示造模成功(P＜0.01，与正常组相比)。以上试验结果表明化合物1～3可显著地降低血脂TG、CHO，在10mg/kg时与辛伐他汀的降血脂效果接近，且本发明的化合物1-3降低LDL-C的效果普遍优于辛伐他汀，而血清胆固醇(CHO)尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是动脉粥样硬化的主要成因，上述实验结果均与模型组相比具有显著差异(P＜0.01)，且本发明的化合物1-3实验组小鼠均未见神情异常及致死致畸，说明本发明的化合物安全低毒，能够用于治疗高脂血症和防治动脉粥样硬化。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
Figure FDA0001914040360000011
其中，
R1和R2独立地选自：-OH、-OC(＝O)Ra；
Ra为取代或未取代的C2-C12烯基；
R3选自：氢、C1-C6取代或未取代烷氧基；
R4选自：氢、环状单糖糖基；
除非特别说明，所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：-OH、C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的黄酮醇衍生物，其特征在于，Ra为取代或未取代的C2-C9烯基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：-OH、C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的黄酮醇衍生物，其特征在于，R1为2,6-二甲基-6-羟基-2,7-辛二烯酰氧基
Figure FDA0001914040360000012
4.如权利要求1所述的黄酮醇衍生物，其特征在于，R2为-OH。
5.如权利要求1所述的黄酮醇衍生物，其特征在于，R3选自：氢、C1-C4烷氧基。
6.如权利要求1所述的黄酮醇衍生物，其特征在于，所述环状单糖选自：核糖，阿拉伯糖，木糖、来苏糖、葡萄糖、甘露糖、阿洛糖、半乳糖、鼠李糖、果糖、山梨糖。
7.如权利要求1所述的黄酮醇衍生物，其特征在于，所述黄酮醇衍生物选自下组：
Figure FDA0001914040360000021
8.如权利要求1所述的黄酮醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)将沙棘籽提取物通过硅胶柱层析；
(ii)将步骤(i)分离得到的含有所述黄酮醇衍生物的洗脱液通过凝胶柱层析；
(iii)将步骤(ii)分离得到的含有所述黄酮醇衍生物的洗脱液通过反相硅胶柱层析，得所述黄酮醇衍生物。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
(a)权利要求1所述的黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和
(b)药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的黄酮醇衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或者权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于：预防和/或治疗
a)高脂血症；和/或
b)动脉粥样硬化。
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