CN108912132A - 一种制备7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备7‑丁基呋喃并[3,4‑b]吡啶‑5(7H)‑酮的方法，包括如下步骤：
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及化合物7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备方 法。
背景技术
卒中分为缺血性卒中和出血性卒中。FDA批准静脉注射RT-PA溶栓治疗缺血性脑卒中已 有18年，而且脑卒中溶栓治疗已经取得显著进步，但溶栓治疗的现状仍然不容乐观，许多患 者仍有不良预后，急需药物治疗。
在巨大的客观现实压力下，全球正在积极进行着卒中的干预、治疗和新开发的工作，从 而推动脑血管系统药物市场的快速发展进程。数据显示，2014年全国公立医院化学药物用药 市场中，脑血管及周围血管扩张用药金额已达到了11.13亿元的市场规模，同比上一年增长 了15.89％。
周围血管扩张药中，主要品种有桂哌齐特、丁苯酞、法舒地尔和丹参川芎嗪等，桂哌齐 特、丁苯酞是这一类药物中的领先品种和独家产品，两者合计就占了该类47.8％的比重。
丁苯酞软胶囊是我国历史上第三个自主开发的国家一类新药，也是国际上首个作用于急 性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，获国家科技进步二等奖。全国核心城市神经科领 域专家普遍认为：丁苯酞氯化钠注射液相对于软胶囊从剂型上更适合于急性缺血性脑卒中患 者早期使用，对于急性缺血性脑卒中患者可以不受溶栓治疗窗的限制，可改善缺血区脑灌注， 改善神经功能缺损程度，挽救半暗带脑细胞，使患者更大获益，早日康复。丁苯酞是我国自 主研发的单体天然药物，天然原型结构，没有对活性及成药性进行优化，还有很大的结构优 化空间。
2014年11月25日，郑州大学常俊标教授研发用于治疗脑血管疾病的“一类新药布罗佐 喷钠(BZP)”以4500万元的价格转让给浙江奥翔药业有限公司，布罗佐喷钠(BZP)是6-溴丁苯 酞的钠盐。
综上，用于临床治疗脑卒中的药物极少，其中桂哌齐特、丁苯酞两者合计就占了该类近 一半的比重。治疗脑卒中药物临床市场还很大。丁苯酞已进入医保，但一个疗程用药仍需一 万元，给脑卒中患者的经济压力极大，且丁苯酞具有转氨酶升高、消化道不适、轻度幻觉等 一系列不良反应。因此研发新的副作用更小的脑卒中药物，增加临床用药的选择，降低脑卒 中患者的经济压力，是有必要的。
发明内容
药物中N原子的引入，如化合物I的结构，可增加药物与靶标的结合，平衡油水分布系 数，增加成药性，并且有可能通过脑部的转运体，如多巴胺转运体，进行主动运输进入血脑 屏障的量，从而可以降低药物剂量，降低药物带来的副反应。
本发明设计了一种丁苯酞结构的类似物，其具有如下式中化合物I的结构，化学名称为： 7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。
进一步的，本发明提供了7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备方法，路线如下：
其中，步骤一，化合物II经亲核反应制得化合物Ⅳ；步骤二，化合物Ⅳ经脱水反应制得 化合物Ⅵ；步骤三，化合物Ⅵ经还原得到化合物I，即7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。
进一步地，步骤一中化合物Ⅳ是下列化合物Ⅱ与亲核试剂发生亲核加成反应制得，其中 所述的亲核试剂为正丁基锂，溶剂包括但不限于四氢呋喃或二氯甲烷，温度为-60℃～ -80℃。
进一步地，步骤二，化合物Ⅵ是下列化合物Ⅳ在酸性条件下脱水后制得，所述酸包括但 不限于对甲苯磺酸或磷酸，优选甲苯磺酸；所述的溶剂包括但不限于二甲苯、甲苯或苯，反 应温度为90～110℃。
进一步地，步骤三，化合物I，即7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮，由化合物Ⅵ在催化 氢化还原试剂的作用下还原制得，其中所述的催化氢化还原试剂包括但不限于5％Pb/C、 10％Pb/C，优选为5％Pb/C，溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙 酸乙酯或二氯甲烷，反应温度为室温。
进一步地，步骤一中化合物II和溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:1～10，优选为1:3～7； 步骤二中化合物IV和对甲苯磺酸的摩尔比1:1～2，优选为1:1.1～1.3；步骤三化合物VI和 溶剂的摩尔体积比(mol/L)比为1:1～10，优选为1:3～6。。
进一步地，步骤三，化合物I，7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备方法，由化合物 Ⅵ、三氟乙酸和三乙基硅烷反应得到。
进一步地，化合物I的制备方法包括以下步骤：
步骤一：在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐加入到反应溶剂中，-60℃～-80℃下缓慢 滴加等当量的正丁基锂，滴加完成后继续保持低温反应，反应完毕后，浓缩除去反应溶剂或 先向反应液中加入NH4Cl饱合溶液淬灭反应再浓缩除去反应液，加入二氯甲烷和水，分液， 有机相用水洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得化合 物Ⅳ；
步骤二：将化合物IV和脱水试剂溶于反应溶剂中，升温至90～140℃反应，反应过程 中持续分离反应产生的水，反应完毕后，浓缩除去反应溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液，有 机相用水洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得化合物VI；
步骤三：将化合物VI溶于反应溶剂中，加入5％Pb/C，通入H2，室温反应，反应完毕后， 过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物I；或，化合物Ⅵ溶于三 氟乙酸中，加入三乙基硅烷，加热反应，反应完毕后，浓缩除去三氟乙酸和部份三乙基硅烷， 加水溶解，调节pH大于7，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干后 过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物I。
进一步地，化合物I的制备方法包括以下步骤：
在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐(74.5g，0.5mol)加入到500mL无水四氢呋喃中， -70℃下缓慢滴加正丁基锂(200mL，0.5mol)，滴加完成后继续保持低温反应，6h后停止反应，向反应液中滴加入20mL NH4Cl饱合溶液，浓缩除去四氢呋喃，加入300mL二氯甲 烷和500mL水，分液萃取，分离水相和有机相，水相再用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合 并有机相，用水(500mL*2)洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯 ＝10/1)，得产品化合物Ⅳ(70.5g)和另一化合物Ⅴ(19.8g)；
在一个装有分水器的1000mL三口瓶中，将Ⅳ(70g，0.34mol)和对甲苯磺酸(70g，0.41mol)溶于500mL甲苯中，升温至110℃反应分水过夜，TLC跟踪反应进程，反应完 全后，浓缩除去甲苯，加入300mL乙酸乙酯和500mL水中，萃取，分离有机相和水相，将 水相用乙酸乙酯(500mL*2)再次萃取，有机相合并后依次用水500mL洗涤、饱合食盐水 (500mL*2)洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得产品化合物Ⅵ(55.3g，黄色油 状物)；
将VI(38g，0.2mol)溶于1200mL甲醇中，加入5％Pb/C(4.6g)后，通入H2，室温 反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品化合 物I(36.6g，黄色固体)。
本发明还提供了化合物IV和VI，其具有如下的结构式：
化合物IV和VI在制备7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮中的用途，采用化合物IV和 VI制备得到的7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮，纯度高，产率高。
本发明化合物I的制备方法，步骤一的反应式为：
步骤一实际上会产生另外一种不可避免的副产物化合物V，但是本发明申请人通过反应 条件的筛选，给出的步骤一的方法，能够降低化合物V的生成，从而提高目标化合物IV的 产率。
本发明提供的新化合物7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮，以及该化合物的制备方法， 步骤操作简单，原料简单易得，适合于工业化大生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换， 均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是核磁共振(1H NMR)或液质联用(LC-MS)来确定的。
质谱仪为安捷伦G6120B(与液相Agilent 1260配用)；核磁共振仪(1H NMR)为Bruker AVANCE-400，核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～25℃之间。
实施例1：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备
[1]化合物Ⅳ的合成
在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐(1.49g，10mmol)加入到100mL无水四氢呋喃中，-70℃下缓慢滴加正丁基锂(4mL，10mmol)，滴加完成后继续保持低温反应，6h后停 止反应，浓缩除去四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷和100mL水，分液萃取，分离水相和 有机相，水相再用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并有机相，水(100mL*2)洗涤后用无水硫 酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得产品化合物Ⅳ(1.25g)和另一化 合物Ⅴ(0.37g)，收率：60.3％。MS m/z(ES)：208.2(M+H)+。
[2]化合物Ⅵ的合成
在一个装有分水器的250mL三口瓶中，将Ⅳ(3.5g，16.9mmol)和对甲苯磺酸(2.9g，16.9mmol)溶于100mL甲苯中，升温至110℃反应分水过夜。TLC跟踪反应进程，反应完 全后，浓缩除去甲苯，加入50mL乙酸乙酯和100mL水中，萃取，分离有机相和水相，将 水相用乙酸乙酯(50mL*2)再次萃取，有机相合并，水(100mL*2)洗涤有机相，无水硫酸 镁干燥，过滤，滤液蒸干，得产品化合物Ⅵ(2.59g，黄色油状物)，收率：81.2％。MS m/z (ES)：190.1(M+H)+。
[3]化合物Ⅰ的合成
将VI(2.50g，13.2mmol)溶于40mL甲醇中，加入5％Pb/C(250mg)后，通入H2， 室温反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品 化合物I(2.41g，黄色固体)，纯度99.5％，收率：95.1％。
MS m/z(ES)：192.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.20(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H), 7.48(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),5.48(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),2.36–2.10(m,1H),1.90–1.75(m, 1H),1.46–1.31(m,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,1H),1.02–0.81(m,3H).
实施例2：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备
[1]化合物Ⅳ的合成
在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐(74.5g，0.5mol)加入到500mL无水四氢呋喃中， -70℃下缓慢滴加正丁基锂(200mL，0.5mol)，滴加完成后继续保持低温反应，6h后停止反应，向反应液中滴加入20mL NH4Cl饱合溶液，浓缩除去四氢呋喃，加入300mL二氯甲 烷和500mL水，分液萃取，分离水相和有机相，水相再用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合 并有机相，用水(500mL*2)洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯 ＝10/1)，得产品化合物Ⅳ(70.5g)和另一化合物Ⅴ(19.8g)，收率：68.1％。MS m/z(ES)： 208.2(M+H)+。
[2]化合物Ⅵ的合成
在一个装有分水器的1000mL三口瓶中，将Ⅳ(70g，0.34mol)和对甲苯磺酸(70g，0.41mol)溶于500mL甲苯中，升温至110℃反应分水过夜。TLC跟踪反应进程，反应完全 后，浓缩除去甲苯，加入300mL乙酸乙酯和500mL水中，萃取，分离有机相和水相，将水 相用乙酸乙酯(500mL*2)再次萃取，有机相合并后依次用水500mL洗涤、饱合食盐水(500 mL*2)洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得产品化合物Ⅵ(55.3g，黄色油状物)， 收率：86.5％。MSm/z(ES)：190.1(M+H)+。
[3]化合物Ⅰ的合成
将VI(38g，0.2mol)溶于1200mL甲醇中，加入5％Pb/C(4.6g)后，通入H2，室温 反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品化合 物I(36.6g，黄色固体)，纯度99.5％，收率：96.0％。MS m/z(ES)：192.1(M+H)+。核 磁数据与实施例1中化合物I的数据基本一致。
实施例3：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备
[1]化合物Ⅳ的合成
在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐(2.98g，20mmol)加入到140mL无水二氯甲烷中，-60℃下缓慢滴加正丁基锂(8mL，20mmol)，滴加完成后继续保持低温反应，6h后停 止反应，加入50mL水，分液萃取，分离水相和有机相，水相再用二氯甲烷(100mL*3)萃 取，合并有机相，水(100mL*2)洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸 乙酯＝10/1)，得产品化合物Ⅳ(2.40g)和另一化合物Ⅴ(0.7g)，收率：57.8％。MS m/z(ES)： 208.2(M+H)+。
[2]化合物Ⅵ的合成
在一个装有分水器的250mL三口瓶中，将Ⅳ(2.4g，11.6mmol)和对甲苯磺酸(2.6g，15.1mmol)溶于100mL苯中，升温至90℃反应分水过夜。TLC跟踪反应进程，反应完全 后，浓缩除去甲苯，加入50mL乙酸乙酯和100mL水中，萃取，分离有机相和水相，将水 相用乙酸乙酯(50mL*2)再次萃取，有机相合并，水(100mL*2)洗涤有机相，无水硫酸镁 干燥，过滤，滤液蒸干，得产品化合物Ⅵ(1.78g，黄色油状物)，收率：81.1％。MS m/z(ES)： 190.1(M+H)+。
[3]化合物Ⅰ的合成
将VI(1.78g，9.4mmol)溶于94mL乙腈中，加入5％Pb/C(500mg)后，通入H2， 室温反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品 化合物I(1.70g，黄色固体)，纯度99.9％，收率：94.8％。MS m/z(ES)：192.1(M+H)+。 核磁数据与实施例1中化合物I的数据基本一致。
实施例4：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备
[1]化合物Ⅳ的合成
在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐(1.49g，10mmol)加入到50mL无水四氢呋喃中， -80℃下缓慢滴加正丁基锂(4mL，10mmol)，滴加完成后继续保持低温反应，6h后停止反应，浓缩除去四氢呋喃，加入200mL二氯甲烷和加入100mL水，分液萃取，分离水相和 有机相，水相再用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，水(100mL*2)洗涤后用无水硫 酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得产品化合物Ⅳ(1.45g)和另一化 合物Ⅴ(0.40g)，收率：69.9％。MS m/z(ES)：208.2(M+H)+。
[2]化合物Ⅵ的合成
在一个装有分水器的250mL三口瓶中，将Ⅳ(3.5g，16.9mmol)和对甲苯磺酸(5.8g，33.8mmol)溶于100mL二甲苯中，升温至140℃反应分水过夜。TLC跟踪反应进程，反应 完全后，浓缩除去二甲苯，加入50mL乙酸乙酯和100mL水中，萃取，分离有机相和水相， 将水相用乙酸乙酯(50mL*2)再次萃取，有机相合并，水(100mL*2)洗涤有机相，无水硫 酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得产品化合物Ⅵ(2.40g，黄色油状物)，收率：75.2％。MS m/z (ES)：190.1(M+H)+。
[3]化合物Ⅰ的合成
将VI(5.0g，26.4mmol)溶于130mL二氯甲烷中，加入5％Pb/C(1.0g)后，通入H2， 室温反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品 化合物I(4.74g，黄色固体)，纯度99.4％，收率：94.3％。MS m/z(ES)：192.1(M+H)+。 核磁数据与实施例1中化合物I的数据基本一致。
实施例5：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备
[1]化合物Ⅳ的合成
在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐(4.47g，30mmol)加入到90mL无水二氯甲烷中， -80℃下缓慢滴加正丁基锂(12mL，30mmol)，滴加完成后继续保持低温反应，6h后停止反应，加入150mL水，分液萃取，分离水相和有机相，水相再用二氯甲烷(300mL*3)萃 取，合并有机相，水(200mL*2)洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸 乙酯＝10/1)，得产品化合物Ⅳ(3.45g)和另一化合物Ⅴ(1.11g)，收率：55.5％。MS m/z(ES)：208.2(M+H)+。
[2]化合物Ⅵ的合成
在一个装有分水器的250mL三口瓶中，将Ⅳ(3.45g，16.7mmol)和对甲苯磺酸(3.2g， 18.4mmol)溶于100mL苯中，升温至90℃反应分水过夜。TLC跟踪反应进程，反应完全后，浓缩除去苯，加入50mL乙酸乙酯和100mL水中，萃取，分离有机相和水相，将水相用 乙酸乙酯(50mL*2)再次萃取，有机相合并，水(100mL*2)洗涤后有机相，无水硫酸镁干 燥，过滤，滤液蒸干，得产品化合物Ⅵ(2.50g，黄色油状物)，收率：79.2％。MS m/z(ES)： 190.1(M+H)+。
[3]化合物Ⅰ的合成
将VI(2.50g，13.2mmol)溶于13mL乙酸乙酯中，加入5％Pb/C(250mg)后，通入 H2，室温反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得 产品化合物I(2.09g，黄色固体)，纯度99.3％，收率：82.3％。MS m/z(ES)：192.1(M+H) +。核磁数据与实施例1中化合物I的数据基本一致。
实施例6：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备
将实施例2制备得到的化合物VI(3.78g，20mmol)溶于30mL三氟乙酸中，加入三 乙基硅烷(9.28g，80mmol)后，60℃反应6h，浓缩除去三氟乙酸和部分三乙基硅烷，加 入50mL水溶解，Na2CO3调节PH大于7，将水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相合 并，饱合食盐水(100mL*2)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干后过柱(石油醚 /乙酸乙酯＝1/1)，得产品化合物I(3.57g，黄色固体)纯度99.1％收率：93.3％。MS m/z(ES)： 192.1(M+H)+。核磁数据与实施例1中化合物I的数据基本一致。
实施例7：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备
将实施例2制备得到的化合物VI(1.89g，10mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入5％Pb/C(380mg)后，通入H2，室温反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，加入100mL 乙酸乙酯和50mL水中，萃取，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯(100mL*2)再次萃 取，有机相合并，水(100mL*2)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干后过柱(石 油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品化合物I(1.80g，黄色固体)，纯度99.5％收率：94.1％。MS m/z (ES)：192.1(M+H)+。核磁数据与实施例1中化合物I的数据基本一致。
实施例8：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备
将实施例2制备得到的化合物VI(2.84g，15.0mmol)溶于50mL乙醇中，加入5％Pb/C(300mg)后，通入H2，室温反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油 醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品化合物I(2.66g，黄色固体)，纯度99.3％，收率：92.6％。MS m/z (ES)：192.1(M+H)+。核磁数据与实施例1中化合物I的数据基本一致。
因此，本发明提供了一种新化合物7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮，以及该化合物的 制备方法，步骤操作简单，原料简单易得，适合于工业化大生产。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本申请精神或者范围的情况下，可 对本申请化合物、组合物以及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本申请的保护范围 涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方 式所涵盖的范围内。
Claims (10)
1.7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤一，化合物II经亲核反应制得化合物Ⅳ；
步骤二，化合物Ⅳ经脱水反应制得化合物Ⅵ；
步骤三，化合物Ⅵ经还原得到化合物I，即7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中亲核试剂为正丁基锂，反应溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一，将化合物II用反应溶剂溶解得到溶液，-60℃～-80℃下向溶液中滴加正丁基锂，得到化合物IV；步骤二，化合物Ⅳ、脱水试剂和反应溶剂混合，加热到90～140℃生成化合物Ⅵ；步骤三，化合物Ⅵ溶于反应溶剂中，在Pb/C催化下，通入H2而被还原为7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤二中脱水试剂选自对甲苯磺酸，反应溶剂选自甲苯、二甲苯或苯。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤一中化合物II和溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:1～10，优选为1:3～7；步骤二中化合物IV和对甲苯磺酸的摩尔比1:1～2，优选为1:1.1～1.3；步骤三化合物VI和溶剂的摩尔体积比(mol/L)比为1:1～10，优选为1:3～6。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯，所述的Pb/C为5％Pb/C。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三，化合物Ⅵ、三氟乙酸和三乙基硅烷反应得到化合物I。
8.化合物IV和VI，及其在制备7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮中的用途，其特征在于，化合物IV和VI具有下式结构：
9.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤一：在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐加入到反应溶剂中，-60℃～-80℃下缓慢滴加等当量的正丁基锂，滴加完成后继续保持低温反应，反应完毕后，浓缩除去反应溶剂或先向反应液中加入NH4Cl饱合溶液淬灭反应再浓缩除去反应液，加入二氯甲烷和水，分液，有机相用水洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得化合物Ⅳ；
步骤二：将化合物IV和脱水试剂溶于反应溶剂中，升温至90～110℃反应，反应过程中持续分离反应产生的水，反应完毕后，浓缩除去反应溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得化合物VI；
步骤三：将化合物VI溶于反应溶剂中，加入Pb/C，通入H2，室温反应，反应完毕后，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物I；或，化合物Ⅵ溶于三氟乙酸中，加入三乙基硅烷，加热反应，反应完毕后，浓缩除去三氟乙酸和部份三乙基硅烷，加水溶解，调节pH大于7，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物I。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐(74.5g，0.5mol)加入到500mL无水四氢呋喃中，-70℃下缓慢滴加正丁基锂(200mL，0.5mol)，滴加完成后继续保持低温反应，6h后停止反应，向反应液中滴加入20mL NH4Cl饱合溶液，浓缩除去四氢呋喃，加入300mL二氯甲烷和500mL水，分液萃取，分离水相和有机相，水相再用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合并有机相，用水(500mL*2)洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得产品化合物Ⅳ(70.5g)和另一化合物Ⅴ(19.8g)；
在一个装有分水器的1000mL三口瓶中，将Ⅳ(70g，0.34mol)和对甲苯磺酸(70g，0.41mol)溶于500mL甲苯中，升温至110℃反应分水过夜；TLC跟踪反应进程，反应完全后，浓缩除去甲苯，加入300mL乙酸乙酯和500mL水中，萃取，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯(500mL*2)再次萃取，有机相合并后依次用水500mL洗涤、饱合食盐水(500mL*2)洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得产品化合物Ⅵ(55.3g，黄色油状物)；
将VI(38g，0.2mol)溶于1200mL甲醇中，加入5％Pb/C(4.6g)后，通入H2，室温反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品化合物I(36.6g，黄色固体)。
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