CN110204540B - 一种工业化生产美喹他嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种工业化生产美喹他嗪的方法。该方法包括:氮气条件下,三氟乙酸和三乙基硅烷混合,分批加入(E)‑10‑(1‑氮杂双环[2,2,2]辛‑3‑亚基甲基)‑吩噻嗪反应,依次加入水、碱,萃取,有机相酸化,结晶,过滤。该方法反应条件温和,没有高温高能耗,溶剂可进行回收,减少成本及废弃物的排放。
Description
技术领域
本发明属于美喹他嗪制备领域,特别涉及一种工业化生产美喹他嗪的方法。
背景技术
文献报道的美喹他嗪的合成方法有多种。其中Cl-吩噻嗪以二乙二醇二甲醚为溶剂,氢氧化钾为碱脱卤素(陈年根,杨昌云,刘新泳,任兆平,欧守珍.美喹他嗪的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2007(05):318-320.),脱卤素进行消去反应,可产生三种同分异构体,而使用氢氧化钾等无机碱,会使杂环内形成双键,则影响目标产物的纯度和收率。利用E-吩噻嗪反应生成美喹他嗪,是使用氢气氢化对双键加成(陈年根,杨昌云,刘新泳,任兆平,欧守珍.美喹他嗪的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2007(05):318-320.)(张丽荣.美喹他嗪的合成研究[D].河北工业大学,2005.)。工业生产使用氢气氢化对设备要求高,且具有一定的风险。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工业化生产美喹他嗪的方法,以克服现有技术中E-吩噻嗪制备美喹他嗪需要氢气氢化的缺陷。
本发明提供了一种工业化生产美喹他嗪的方法,包括:
氮气条件下,三氟乙酸和三乙基硅烷以质量比3-5:1混合,分批加入(E)-10-[1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-亚甲基]-吩噻嗪(E-吩噻嗪)反应,依次加入水、碱,然后加有机溶剂萃取,有机相加酸酸化,结晶,过滤,得到美喹他嗪,其中E-吩噻嗪与三氟乙酸的质量比为2-3:3-5。
所述E-吩噻嗪反应前进行干燥。
所述E-吩噻嗪的制备方法包括:氮气条件下,10-[3-氯-1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪(Cl-吩噻嗪)、二乙二醇二甲醚和叔丁醇钾以质量比为4-6:13-15:1.5-2.5混合,搅拌自然放热升温至55-65℃保温1.5-2.5h,加热至70-75℃反应0.8-1.2h,加水处理,过滤并洗涤。
所述Cl-吩噻嗪含量低于0.2%,反应完全。
所述加水处理为:第一次加水,加热至85-95℃保温0.5h,降温至15-25℃,第二次加水,快速搅拌,继续降温至4-6℃,其中第一次加水时水质量是Cl-吩噻嗪质量的2.5-3.5倍,第二次加水时水质量是Cl-吩噻嗪质量的1-2倍。
所述洗涤是用质量比为4:5的甲醇和水的混合溶液,混合溶液总质量略大于Cl-吩噻嗪。
所述分批加入E-吩噻嗪为:温度至0-10℃,开始分8-12批加E-吩噻嗪,每次间隔15-30分钟,加料温度在5-18℃。
所述反应为:温度8-12℃保温25-35min,升温至28-35℃保温1.5-2.5h。
所述水质量为E-吩噻嗪质量的13-14倍。
所述碱为碳酸钠,碳酸钠需要分多次加入,碳酸钠质量为E-吩噻嗪质量的1.3-2倍。
所述加有机溶剂萃取为:碱溶解后加入异丙醚、乙酸乙酯和硅藻土,开始降温,至20℃,验证水层pH合格,过滤除去固体,静置分层,分去水相,其中E-吩噻嗪、异丙醚、乙酸乙酯和硅藻土的质量比约1:3.2:4:0.2。
所述萃取过程中水相pH不小于8.0。
所述酸为含量2.5%-3%的稀盐酸,酸质量为E-吩噻嗪质量的11-12倍。
所述结晶为:内温至5-10℃,过滤。
所述E-吩噻嗪含量低于0.3%,反应完全。
所述美喹他嗪为粗品,用稀盐酸进行洗涤,稀盐酸质量为E-吩噻嗪质量的6-6.5倍。
所述美喹他嗪加入甲醇和活性炭脱色,脱色步骤包括:加热至35-45℃保温1h,过滤后加入水和氨水溶液,溶液pH为8-9时,内温降至30℃,加大量水(例如水质量是美喹他嗪质量的9-10倍),搅拌15-25min,过滤,其中美喹他嗪、甲醇与活性炭的质量比为1:3-3.5:0.1-0.2。
所述加入水和氨水溶液时水和氨水溶液的质量差不多,美喹他嗪与水、氨水溶液的质量比为1:0.6:0.6。
所述美喹他嗪脱色后用甲醇进行精制,精制步骤包括:加热使脱色后的美喹他嗪完全溶解(例如加热至60℃),加水降温至4-6℃,搅拌0.8-1.5h,过滤并洗涤,其中甲醇质量为脱色后的美喹他嗪质量的7.5-8倍。
所述加水降温时水的质量是脱色后的美喹他嗪质量的1.5倍。
所述洗涤用质量比为1:1的甲醇和水的混合液,混合溶液质量约为脱色后的美喹他嗪质量的0.8倍。
本发明美喹他嗪的合成路线如下:
本发明以Cl-吩噻嗪为起始原料,在二乙二醇二甲醚溶剂中,有机碱叔丁醇钾作用下进行消去反应,氯原子先以负离子形式消去,碳正离子进而失去β-质子形成烯烃,生成E-吩噻嗪。E-吩噻嗪在酸性条件下,形成苄基正离子,三乙基硅烷的负氢进攻碳正离子,生成美喹他嗪。
有益效果
本发明反应条件温和,没有高温高能耗,溶剂可进行回收,减少成本及废弃物的排放。在E-吩噻嗪合成美喹他嗪过程中,避免使用氢气加成反应,减少了对设备的需求及安全风险,更适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Cl-吩噻嗪(上海药合化工)、二乙二醇二甲醚(安徽天池化工)、叔丁醇钾(常州吉恩药业)、三氟乙酸(济南万兴达化工)、三乙基硅烷(上海比阳实业)。
实施例1
(1)先向合成罐内充氮气20-30分钟,同时,用真空将126.8kg二乙二醇二甲醚抽入清洁干燥的贮罐中待用。充氮气后,打开合成罐加料口,投入Cl-吩噻嗪45kg和叔丁醇钾18.5kg,盖好加料口。从贮罐中快速加入二乙二醇二甲醚126.8kg。加完后,开启搅拌,使物料自然放热升温,在不加热的情况下,物料自然放热升温可达到55-65℃。当温度达到55-65℃时。保持在55-65℃保温2小时。保温毕,加热到70℃,保温1小时后,取样检测(HPLC),判定反应终点(MQT2≤0.2%)。反应完全后,加饮用水135kg,加热升温,当内温达到90-92℃时,回流保温30分钟。保温毕,开始降温,内温降到30℃时,通入冷冻。当温度降到20℃时,补加饮用水65kg。继续降温至5℃时,搅拌30分钟。准备过滤。
将冷冻好的物料泄入离心机过滤,全速离心脱干母液后,用24kg甲醇、30kg饮用水混合液洗涤物料。全速离心脱干后出料得到中间体E-吩噻嗪湿品43.6kg。进行干燥后,得E-吩噻嗪38.4kg,收率95.2%,纯度98.50%。
(2)向合成罐中充氮气20分钟,用干燥清洁的隔膜泵将三氟乙酸64.2kg打入合成罐中,并用19kg甲苯清洗隔膜泵和相关管道。打开加料口,加入三乙基硅烷15.8kg。盖好加料口,开启搅拌准备冷冻降温。当内温降到0-10℃时,将36kg E-吩噻嗪分10次加入合成罐中,每次间隔30分钟,每次加料时控制温度5-18℃。加料毕,内温保持在8-12℃,保温30分钟。保温毕,加热升温至28-32℃之间,保温2小时,保温毕,取样检测(HPLC),MQT3≤0.3%时反应完全。反应完全后,在萃取罐中加入饮用水550kg,开启搅拌分多次把59.7kg碳酸钠加入,待碳酸钠完全溶解。加入异丙醚130kg和乙酸乙酯129kg,硅藻土7.2kg。开始降温。当温度降到20℃时。用真空将合成罐中反应好的物料抽到萃取罐中,抽完物料后,用乙酸乙酯32kg冲洗合成罐罐壁,洗完后,一并吸入萃取罐中。将内温维持在20-30℃之间,搅拌30分钟,静止30分钟。测下层水层PH值大于等于8.0合格后,开始过滤硅藻土,液体入清洁的贮罐待用,固体弃去待处理(过滤时要注意贮罐的液位,以防冲料)。过滤硅藻土毕,将物料用干净的隔膜泵打入萃取罐中,搅拌30分钟,静止30分钟,分料。下层水相入反应罐中。上层有机层留在萃取罐中待用。分料毕,往反应罐中加入异丙醚13kg,乙酸乙酯19kg搅拌30分钟,静止60分钟。分料,下层水相装入PE桶中,待处理。有机相加入萃取罐中。开启搅拌,加入预先用455kg饮用水和53.8kg 30%盐酸配制的稀盐酸。加酸毕,开始冷冻降温结晶。当温度降到5-10℃时,准备离心过滤。每车放料于离心机转鼓的2/3,全速离心至脱干,出料,得美喹他嗪粗品40.6kg。
开启反应罐的真空,将247.5kg饮用水抽入反应罐中,加入本批量的美喹他嗪的粗品。加热升温至40-45℃,保温30分钟,待物料完全溶解澄清后加入19.2kg 30%的盐酸,搅拌降温,内温降到25℃时,搅拌保温30分钟,准备过滤。当物料温度降到25℃以下,打开反应罐的底阀,把物料泄到离心机中离心过滤。每车放料到离心机转鼓的2/3,慢慢的开启离心机,待物料甩平后,全速离心至脱干,出料得39.9kg。
(3)用真空将114kg甲醇吸入反应罐中,打开加料口,加入美喹他嗪的盐酸盐,加入活性炭5.2kg。加完后,盖好加料口,缓慢加热,当内温到达40-45℃时,物料完全溶解,保温1小时。降温至30-35℃,过滤活性炭,滤液滤干后,用26kg甲醇冲洗反应罐罐壁及相关管道和淋洗滤饼。甩干滤液。滤液入贮罐储存待用,固体装PE袋待处理。过滤毕,将贮罐中滤液转料入反应罐中加水22.5kg,加热升温至45℃后,加入22%氨水22kg。加毕测PH值为9,合格后降温。当内温降到30℃时,快速加入饮用水360kg。加完后,搅拌20分钟,准备离心过滤。打开反应罐的底阀,将物料泄至离心机中离心过滤。全速离心脱干出料。过滤毕,在反应罐中加入112.5kg饮用水,开启搅拌,加入刚才过滤出来的物料。搅拌30分钟后,准备离心过滤。打开反应罐的底阀把物料泄到离心机中离心过滤。每车放料到离心机转鼓的2/3,全速离心脱干,出料38.4kg。
在反应罐中加入285kg甲醇,开启搅拌,加入美喹他嗪粗品,缓慢加热。当内温达到60℃时,保温20分钟,待物料完全溶解后,开始压滤。用小于0.05Mpa的压缩空气,将物料经过过滤器压入结晶罐中。物料压毕,用20kg甲醇冲洗反应罐和相关管道,一起压入结晶罐中。进料毕,开启结晶罐的搅拌,加入56kg纯化水。开始降温结晶。当内温降到5℃以下,搅拌60分钟准备过滤。将冷冻好的物料泄到离心机中离心过滤,每车用质量比为1:1的甲醇和纯化水混合溶液(共计30kg)淋洗滤饼,全速离心脱干,出料36.8kg。干燥后得34.5kg,总收率85%,纯度99.82%。
实施例2
(1)向5L反应瓶内充氮气20分钟,同时,将1400g二乙二醇二甲醚抽入清洁干燥的加料漏斗中待用。充氮气后,投入Cl-吩噻嗪500g和叔丁醇钾205kg,盖好加料口。从贮罐中快速加入二乙二醇二甲醚1400g。加完后,开启搅拌,使物料自然放热升温,保持在55-65℃保温2小时。保温毕,加热到70℃,保温1小时后,取样检测(HPLC),判定反应终点(MQT2≤0.2%)。反应完全后,加饮用水1500g,加热升温,当内温达到90℃时,回流保温30分钟。保温毕,开始降温,当温度降到20℃时,补加饮用水700g。继续降温至5℃时,搅拌30分钟,过滤。过滤用240g甲醇加300g水的混合液淋洗瓶壁及物料,待物料抽干。90℃烘箱进行烘干,得422.6g,收率94.14%,纯度98.77%。
(2)向20L合成罐中充氮气20分钟,用干燥清洁的隔膜泵将三氟乙酸720g打入合成罐中,并用220g甲苯清洗隔膜泵和相关管道。打开加料口,加入三乙基硅烷180g。盖好加料口,开启搅拌准备冷冻降温。当内温降到0-10℃时,将422.6g E-吩噻嗪分10次加入合成罐中,每次间隔30分钟,每次加料时控制温度5-18℃。加料毕,内温保持在8-12℃,保温30分钟。保温毕,加热升温至28-32℃之间,保温2小时,保温毕,取样检测(HPLC),MQT3≤0.3%时反应完全。反应完全后,加入饮用水6.2kg,开启搅拌分多次把680g碳酸钠加入,待碳酸钠完全溶解。加入异丙醚1.5kg和乙酸乙酯1.9kg,硅藻土81kg。开始降温。当温度降到20℃时,将内温维持在20-30℃之间,搅拌30分钟,静止30分钟。测下层水层PH值大于等于8.0合格后,开始过滤硅藻土,液体入清洁的桶待用,固体弃去待处理。过滤硅藻土毕,将物料用干净的隔膜泵打入20L合成罐中,搅拌30分钟,静止30分钟,分料。分去下层水相,上层有机层待用。分料毕,往反应罐中加入异丙醚150g,乙酸乙酯225g搅拌30分钟,静止30分钟。分料,分去下层水相。开启搅拌,加入预先用5kg饮用水和600g 30%盐酸配制的稀盐酸。加酸毕,开始冷冻降温结晶。当温度降到5-10℃时,准备抽真空过滤,出料,得美喹他嗪湿品446g。
2.7kg饮用水加入反应罐中,加入本批量的美喹他嗪的粗品。加热升温至40-45℃,保温30分钟,待物料完全溶解澄清后加入220g 30%的盐酸,搅拌降温,内温降到25℃时,搅拌保温30分钟,准备过滤。当物料温度降到20℃以下,过滤物料,得411g。
(3)将1.3kg甲醇吸入反应罐中,打开加料口,加入美喹他嗪的盐酸盐,加入活性炭50g。加完后,盖好加料口,缓慢加热,当内温到达40-45℃时,物料完全溶解,保温1小时。降温至30-35℃,过滤活性炭,滤液滤干后,用300g甲醇冲洗反应罐罐壁和淋洗滤饼。过滤毕,滤液转料入反应罐中加水250g,加热升温至45℃后,加入22%氨水250g。加毕测PH值为9,合格后降温。当内温降到30℃时,快速加入饮用水50g。加完后,搅拌20分钟,准备过滤。用1kg水冲洗反应罐罐壁和淋洗滤饼,出料392.6g。
在反应罐中加入3.2kg甲醇,开启搅拌,加入美喹他嗪粗品,缓慢加热。当内温达到60℃时,保温20分钟,待物料完全溶解后,加入630g纯化水。开始降温结晶。当内温降到5℃以下,搅拌60分钟准备过滤。用质量比为1:1的甲醇和纯化水混合溶液冲洗瓶壁及淋洗滤饼,出料382g。干燥后得362g,总收率80.64%,纯度99.88%。
Claims (4)
1.一种工业化生产美喹他嗪的方法,包括:
氮气条件下,三氟乙酸和三乙基硅烷以质量比3-5:1混合,分批加入(E)-10-[1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-亚甲基]-吩噻嗪反应,依次加入水、碱,萃取,有机相酸化,结晶,过滤,得到美喹他嗪,其中(E)-10-[1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-亚甲基]-吩噻嗪与三氟乙酸的质量比为2-3:3-5;所述分批加入(E)-10-[1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-亚甲基]-吩噻嗪为:温度至0-10℃,开始分8-12批加(E)-10-[1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-亚甲基]-吩噻嗪,每次间隔15-30分钟,加料温度在5-18℃;所述反应为:温度8-12℃保温25-35min,升温至28-35℃保温1.5-2.5h;所述(E)-10-[1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-亚甲基]-吩噻嗪的制备方法包括:氮气条件下,10-[3-氯-1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪、二乙二醇二甲醚和叔丁醇钾以质量比4-6:13-15:1.5-2.5混合,搅拌升温至55-65℃保温1.5-2.5h,加热至70-75℃反应0.8-1.2h,加水处理,过滤并洗涤。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述加水处理为:第一次加水,加热至85-95℃保温0.5h,降温至15-25℃,第二次加水,快速搅拌,继续降温至4-6℃,其中第一次加水时水质量是10-[3-氯-1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪质量的2.5-3.5倍,第二次加水时水质量是10-[3-氯-1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪质量的1-2倍。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述美喹他嗪加入甲醇和活性炭脱色,脱色步骤包括:加热至35-45℃保温1h,过滤后加入水和氨水溶液,溶液pH为8-9时,内温降至30℃,加大量水,搅拌15-25min,过滤,其中美喹他嗪、甲醇与活性炭的质量比为1:3-3.5:0.1-0.2。
4.根据权利要求3所述方法,其特征在于,所述美喹他嗪脱色后用甲醇进行精制,精制步骤包括:加热使脱色后的美喹他嗪完全溶解,加水降温至4-6℃,搅拌0.8-1.5h,过滤并洗涤,其中甲醇质量为脱色后的美喹他嗪质量的7.5-8倍。
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