ES2278798T3 - Derivados de guanidina y amidina en calidad de inhibidores del factor xa. - Google Patents

Derivados de guanidina y amidina en calidad de inhibidores del factor xa. Download PDF

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ES2278798T3 ES01984775T ES01984775T ES2278798T3 ES 2278798 T3 ES2278798 T3 ES 2278798T3 ES 01984775 T ES01984775 T ES 01984775T ES 01984775 T ES01984775 T ES 01984775T ES 2278798 T3 ES2278798 T3 ES 2278798T3
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Uwe Gerlach
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Gerhard Zoller
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Fahad Al-Obeidi
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Abstract

Un compuesto de fórmula I en la cual R0 es fenilo o piridilo, en donde fenilo y piridilo, de manera independiente entre sí, están mono-, di- o trisustituidos, de manera independiente entre sí, con R2, R2 es 1. halógeno,

Description

Derivados de guanidina y amidina en calidad de inhibidores del factor Xa.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I,
1
en la cual R_{0}; Q; X; Q', D, R_{10} y V tienen los significados que se indican más adelante. Los compuestos de fórmula I son valiosos compuestos farmacológicamente activos. Presentan un potente efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades trombo-embólicas o restenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de coagulación sanguínea factor Xa (FXa) y/o factor (FVIIa), y en general se pueden aplicar en estados en los cuales esté presente una actividad indeseada del factor Xa y/o del factor VIIa, o bien en estados para cuya cura o prevención se desee la inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa. La invención se refiere además a procedimientos para preparar compuestos de fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los contienen.
La hemostasis normal es el resultado de un complejo equilibrio entre los procesos de iniciación, formación y disolución de los coágulos. Las complejas interacciones entre las células sanguíneas, proteínas plasmáticas específicas y la superficie vascular, mantienen la fluidez de la sangre a menos que ocurra una lesión y haya pérdida de sangre (documento EP-A-987274). Muchos estados morbosos importantes están relacionados con una hemostasia anormal. Por ejemplo, la formación de trombos locales debida a la rotura de la placa ateroesclerótica es una causa importante de infarto de miocardio agudo y de angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo, ya sea con terapia trombolítica o mediante angioplastia percutánea, puede ir acompañado de una reobstrucción trombolítica aguda del vaso afectado.
Continúa existiendo la necesidad de anticoagulantes terapéuticos seguros y eficaces para limitar o prevenir la formación de trombos. Es muy deseable desarroIIar agentes que inhiban la coagulación sin inhibir directamente la trombina, pero inhibiendo otros pasos de la cascada de coagulación, tales como la actividad del factor Xa y/o la actividad del factor VIIa. Se cree ahora que los inhibidores del factor Xa presentan un riesgo de hemorragia inferior al de los inhibidores de trombina (A. E. P. Adang y J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).
Por ejemplo, en el documento WO-A-95/29189 se han descrito inhibidores de la coagulación sanguínea, de bajo peso molecular, que son específicos para el factor Xa pero que no causan efectos secundarios indeseados. Sin embargo, además de ser inhibidores eficaces de la coagulación sanguínea específicos para el factor Xa, es deseable que dichos inhibidores tengan otras propiedades ventajosas, por ejemplo estabilidad plasmática y hepática, y selectividad frente a otras serin-proteasas cuya inhibición no se pretende, tales como la trombina. Existe una creciente necesidad de otros inhibidores de la coagulación sanguínea específicos para el factor Xa, de bajo peso molecular, que sean eficaces y que tengan además las ventajas antes mencionadas.
La inhibición específica del complejo catalítico factor VIIa/factor tisular mediante el empleo de anticuerpos monoclonales (documento WO-A92/-9206711) o de una proteína tal como factor VIIa inactivado con clorometilcetona (documentos WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) es un medio sumamente eficaz para controlar la formación de trombos provocada por una lesión arterial aguda o las complicaciones trombóticas relacionadas con septicemias bacterianas. Existen también pruebas experimentales que sugieren que la inhibición de la actividad del factor VIIa/factor tisular inhibe la restenosis posterior a una angioplastia con globo. Se han efectuado estudios de hemorragia en mandriles que indican que la inhibición del complejo factor VIIa/factor tisular tiene el margen de seguridad en cuanto a eficacia terapéutica y a riesgo de hemorragias más amplio de todos los métodos anticoagulantes probados, entre ellos la inhibición de la trombina, de las plaquetas y del factor Xa. Han sido descritos ya algunos inhibidores del factor VIIa. El documento EP-A-987274, por ejemplo, describe compuestos que contienen una unidad tripeptídica, que inhiben el factor VII. No obstante, el perfil de propiedades de estos compuestos aún no es ideal, y existe una creciente necesidad de otros inhibidores de la coagulación sanguínea de bajo peso molecular, que inhiban el factor VIIa.
La presente invención satisface las necesidades antes mencionadas, proporcionando nuevos compuestos de fórmula I, que presentan actividad inhibidora del factor Xa y/o del factor VIIa, y que son agentes favorables para inhibir la coagulación sanguínea no deseada y la formación de trombos.
\newpage
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I,
2
en la cual
R_{0} es
fenilo o piridilo, en donde fenilo y piridilo, de manera independiente entre sí, están mono-, di- o trisustituidos, de manera independiente entre sí, con R^{2},
R^{2} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-CN,
3.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-, en donde alquiloxi está sin sustituir o está sustituido con halógeno o un grupo amino, o bien
4.
-alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está sustituido con un grupo amino o halógeno,
Q y Q' son diferentes, y son un enlace directo u -O-,
X es
-alquileno(C_{1}-C_{3})-, en donde alquileno está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con halógeno, grupo amino o grupo hidroxi,
D es
un átomo de carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
la subestructura de fórmula III
3
es un 1,3-fenileno, en donde fenilo está sin sustituir o bien está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{1},
R^{1} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-NO_{2},
3.
-CN,
4.
-NH_{2},
5.
alquil(C_{1}-C_{4})-amino-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
6.
-OH,
7.
-SO_{2}-NH_{2},
8.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
9.
arilo(C_{6}-C_{14}), en donde arilo está sin sustituir o está mono-, di- o tri- sustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
10.
alquilo(C_{1}-C_{4})-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
11.
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
12.
-C(O)-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14}R^{15} son, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4})-,
13.
R^{11}R^{12}N-, en donde R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12}, puede contener uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el cual uno o dos de los átomos de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo para formar uno o varios restos -C(O)-, o bien
14.
-NR^{14}R^{15}
R^{13} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-CF_{3},
3.
-NH_{2},
4.
-OH,
5.
alquilo(C_{1}-C_{4})- ó
6.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-,
R^{10} es
átomo de hidrógeno, y
V es
un fragmento de fórmula IIa,
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
L es
un enlace directo,
A es
átomo de hidrógeno, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-NRP^{4}R^{5} ó alquilo(C_{1}-C_{4}),
U es
-NH_{2}, metilo, -NH-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) ó -NH-C(O)-O-(CH_{2})-fenilo,
M es
átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3})-, y
R^{4} y R^{5} son, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de fórmula I, en la cual
R_{0} es
fenilo, en donde fenilo está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{2},
R^{2} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-, en donde alquiloxi está sin sustituir o está sustituido con halógeno o un grupo amino, o bien
3.
-alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está sustituido con un grupo amino o halógeno,
Q y Q' son diferentes, y son un enlace directo u -O-,
X es
-alquileno(C_{1}-C_{3})-,
D es
un átomo de carbono,
la subestructura de fórmula III es un 1,3-fenileno, en donde fenilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{1},
R^{1} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-NO_{2},
3.
-CN,
4.
-NH_{2}.
5.
alquil(C_{1}-C_{4})-amino, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independientemente entre sí, con R^{13},
6.
-OH,
7.
-SO_{2}-NH_{2},
8.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
9.
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
10.
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independientemente entre sí, con R^{13},
11.
-C(O)-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14}R^{15}, de manera independiente entre sí, son átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{2})-,
12.
R^{11}R^{12}N-, en donde R^{11} y R^{12} son tales como han sido definidos antes, o bien
13.
-NR^{14}R^{15},
R^{13} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-CF_{3},
3.
-NH_{2},
4.
-OH,
5.
alquilo(C_{1}-C_{4})- ó
6.
alquiloxi(_{1}-C_{4})-,
R^{10} es
átomo de hidrógeno, y
V es
un fragmento de fórmula IIa, en la cual
L es
un enlace directo,
A es
átomo de hidrógeno, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5} ó -alquilo(C_{1}-C_{4}),
U es
-NH_{2}, metilo, -NH-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) ó -NH-C(O)-O-(CH_{2})-fenilo,
M es
átomo de hidrógeno o metilo, y
R^{4} y R^{5} son, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o metilo.
\newpage
Son más preferidos compuestos de fórmula I, en la cual
R_{0} es
fenilo, en donde fenilo está disustituido, de manera independiente entre sí, con R^{2},
R^{2} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
alquiloxi(C_{1}-C_{2})-, en donde alquiloxi está sin sustituir o está sustituido con un grupo amino, o bien
3.
alquilo(C_{1}-C_{4})-, en donde alquilo está sin sustituir o está sustituido con un grupo amino,
Q y Q' son diferentes, y son un enlace directo u -O-,
X es
-CH_{2}-CH_{2}-,
D es
un átomo de carbono,
la subestructura de fórmula III es un 1,3-fenileno, en donde fenilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{1},
R^{1} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-OH,
3.
-NH_{2},
4.
-C(O)-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14}R^{15}, de manera independiente entre sí son átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{2})-,
5.
alquiloxi(C_{1}-C_{3})-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13}, o bien
6.
alquilo(C_{1}-C_{3})-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
R^{13} es
flúor o cloro,
R_{10} es
átomo de hidrógeno, y
V es
un fragmento de fórmula IIa, en donde
L es
un enlace directo,
A es
átomo de hidrógeno, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5} o -alquilo(C_{1}-C_{4}),
U es
-NH_{2}, metilo, -NH-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) ó -NH-C(O)-O-(CH_{2})-fenilo,
M es
átomo de hidrógeno, y
R^{4} y R^{5} son, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, el significado de cualquier grupo, resto, heteroátomo, número, etc. que pueda aparecer más de una vez en los compuestos de fórmula I, es independiente del significado de este grupo, resto, heteroátomo, número, etc. en cualquier otra aparición. Todos los grupos, restos, heteroátomos, números, etc. que puedan aparecer más de una vez en los compuestos de fórmula I pueden ser idénticos o diferentes.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "alquilo" debe entenderse en el sentido más amplio, y significa restos de hidrocarburo que pueden ser lineales, es decir de cadena lineal, o ramificados, y que pueden ser restos acíclicos o cíclicos, o bien comprender cualquier combinación de subunidades acíclicas y cíclicas. Además, el término alquilo, tal como se emplea en esta memoria, incluye expresamente grupos saturados, como así también grupos insaturados, conteniendo estos últimos uno o más, por ejemplo uno, dos o tres, enlaces dobles y/o enlaces triples, siempre que los enlaces dobles no estén ubicados dentro de un grupo alquilo cíclico de modo tal que resulte un sistema aromático. Todos estos enunciados se aplican también si un grupo alquilo aparece como sustituyente en otro resto, por ejemplo en un resto alquiloxi, un resto alquiloxicarbonilo o un resto arilalquilo. Los ejemplos de restos alquilo que contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, los n-isómeros de todos estos restos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo.
Los restos alquilo insaturados son, por ejemplo, restos alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo, o restos alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo. Los restos alquilo también pueden ser insaturados cuando están sustituidos.
Los ejemplos de restos alquilo cíclicos son restos cicloalquilo que contienen 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que también pueden estar sustituidos y/o insaturados. Los grupos alquilo cíclicos insaturados y los grupos cicloalquilo insaturados tales como, por ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, pueden estar enlazados a través de cualquier átomo de carbono.
Por supuesto, un grupo alquilo cíclico debe contener por lo menos tres átomos de carbono, y un grupo alquilo insaturado debe contener por lo menos dos átomos de carbono. Por lo tanto, se ha de entender que un grupo tal como alquilo(C_{1}-C_{8}) comprende, entre otros, alquilo(C_{1}-C_{8}) acíclico saturado, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y alquilo(C_{2}-C_{8}) insaturado tal como alquenilo(C_{2}-C_{8}) o alquinilo(C_{2}-C_{8}). De manera similar, debe entenderse que un grupo tal como alquilo(C_{1}-C_{4}) comprende, entre otros, alquilo(C_{1}-C_{4}) acíclico saturado y alquilo(C_{2}-C_{4}) insaturado, tal como alquenilo(C_{2}-C_{4}) o alquinilo(C_{2}-C_{4}).
A menos que se especifique otra cosa, el término alquilo comprende preferiblemente restos hidrocarbonados saturados acíclicos que tienen de uno a seis átomos de carbono y que pueden ser lineales o ramificados. Un grupo particular de restos alquilo acíclicos saturados está formado por restos alquilo(C_{1}-C_{4}) tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
A menos que se especifique lo contrario, y con independencia de cualesquiera sustituyentes específicos unidos a los grupos alquilo que se indican en la definición de los compuestos de fórmula I, en general los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o bien estar sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes. Cualquier clase de sustituyente presente en los restos alquilo sustituidos puede estar presente en cualquier posición deseada, siempre que la sustitución no conduzca a una molécula inestable. Son ejemplos de restos alquilo sustituidos aquellos restos alquilo en los cuales uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno, han sido reemplazados por átomos de halógeno, en particular átomos de flúor.
La expresión ``grupo arilo carbocíclico mono- o bicíclico, de 5 a 10 miembros, se refiere a, por ejemplo, fenilo o naftilo.
La expresión "heteroarilo de 5 a 10 miembros mono- o bicíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos del anillo" se refiere a arilo(C_{5}-C_{10}) en el cual uno o más de los 5 a 10 átomos de carbono han sido reemplazados por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Son ejemplos: piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; pirrolilo tal como 2-pirrolilo y 3-pirrolilo; furilo tal como 2-furilo y 3-furilo; tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo; imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo o quinoxalinilo.
La expresión "R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado" se refiere a pirrol, piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, piridina, pirimidina, imidazol o tiomorfolina.
El término arilo se refiere a un resto de hidrocarburo monocíclico o policíclico en el cual está presente al menos un anillo carbocíclico que posee un sistema de electrones pi conjugado. En un resto arilo(C_{6}-C_{14}) están presentes de 6 a 14 átomos de carbono. Son ejemplos de restos arilo(C_{6}-C_{14}): fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo o antracenilo. A menos que se especifique otra cosa, y con independencia de cualesquiera sustituyentes específicos unidos a los grupos arilo que se indican en la definición de los compuestos de fórmula I, los restos arilo, por ejemplo fenilo, naftilo o fluorenilo, pueden en general estar sin sustituir o bien estar sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes. Los restos arilo se pueden unir a través de cualquier posición deseada, y en restos arilo sustituidos, los sustituyentes se pueden ubicar en cualquier posición deseada.
A menos que se indique otra cosa, y con independencia de cualesquiera sustituyentes específicos unidos a los grupos arilo que se indican en la definición de los compuestos de fórmula I, son sustituyentes que pueden estar presentes en grupos arilo sustituidos, por ejemplo, alquilo(C_{1}-C_{8}), en particular alquilo(C_{1}-C_{4}) tal como metilo, etilo o terc-butilo, hidroxi, alquiloxi(C_{1}-C_{8}), en particular alquiloxi(C_{1}-C_{4}) tal como metoxi, etoxi o terc-butoxi, metilendioxi, etilendioxi, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroximetilo, formilo, acetilo, amino, mono- o dialquil(C_{1}-C_{4})-amino, (alquil(C_{1}-C_{4}))carbonilamino tal como acetilamino, hidroxicarbonilo, (alquiloxi(C_{1}-C_{4}))carbonilo, carbamoílo, bencilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo fenilo. Un grupo arilo sustituido que está presente en una posición específica de los compuestos de fórmula I puede, independientemente de otros grupos arilo, estar sustituido con sustituyentes seleccionados de cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes enumerados en lo que antecede y/o en la definición específica de ese grupo. Por ejemplo, un grupo arilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alquiloxi(C_{1}-C_{4}), F, Cl, Br, I, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi. En general, preferiblemente no están presentes más de dos grupos nitro en los compuestos de fórmula I.
En restos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar ubicado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo porta dos sustituyentes, éstos pueden estar ubicados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En restos fenilo que portan tres sustituyentes, los sustituyentes pueden estar ubicados en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. Los restos naftilo pueden ser 1-naftilo y 2-naftilo. En restos naftilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar ubicados en cualquier posición, por ejemplo, en restos 1-naftilo monosustituidos pueden estar ubicados en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y en restos 2-naftilo monosustituidos pueden estar ubicados en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. Los restos bifenililo pueden ser 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo. Los restos fluorenilo pueden ser 1, 2, 3, 4 ó 9-fluorenilo. En restos fluorenilo monosustituidos unidos a través de la posición 9, el sustituyente está preferiblemente presente en la posición 1, 2, 3 ó 4.
El grupo Het comprende grupos que contienen 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de anillo en el sistema anular heterocíclico, monocíclico o bicíclico, progenitor. En grupos Het monocíclicos, el anillo heterocíclico es preferiblemente un anillo de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros, de manera particularmente preferida un anillo de 5 miembros o de 6 miembros. En grupos Het bicíclicos, preferiblemente están presentes dos anillos condensados, de los cuales uno es un anillo heterocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, y el otro es un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, es decir, un anillo Het bicíclico contiene preferiblemente 8, 9 o 10 átomos de anillo, de manera particularmente preferible 9 o 10 átomos de anillo.
Het comprende sistemas anulares heterocíclicos saturados que no contienen ningún doble enlace dentro de los anillos, y también sistemas anulares heterocíclicos monosaturados y poliinsaturados que contienen uno o más enlaces dobles, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco enlaces dobles, dentro de los anillos, siempre que el sistema resultante sea estable. Los anillos insaturados pueden ser no aromáticos o aromáticos, es decir los enlaces dobles dentro de los anillos del grupo Het pueden estar dispuestos de modo tal que den lugar a un sistema de electrones pi conjugado.
Los anillos aromáticos en un grupo Het pueden ser anillos de 5 miembros o de 6 miembros, es decir, los grupos aromáticos en un grupo Het contienen de 5 a 10 átomos de anillo. Los anillos aromáticos en un grupo Het comprenden por lo tanto heterociclos monocíclicos de 5 miembros y de 6 miembros y heterociclos bicíclicos compuestos por dos anillos de 5 miembros, por un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros, o por dos anillos de 6 miembros. En grupos aromáticos bicíclicos de un grupo Het, uno o ambos anillos pueden contener heteroátomos. También se puede hacer referencia a los grupos Het aromáticos con el término habitual "heteroarilo", para el cual se aplican correspondientemente todas las definiciones y explicaciones anteriores y siguientes que se refieran a Het.
A menos que se indique otra cosa, en los grupos Het y cualesquiera otros grupos heterocíclicos, están presentes preferiblemente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. De manera particularmente preferible, en estos grupos están presentes uno o dos heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroátomos de anillo pueden estar presentes en cualquier número deseado y en cualquier posición unos respecto de los otros, siempre que el sistema heterocíclico resultante se conozca en la técnica y sea estable y adecuado como un subgrupo en un fármaco. Son ejemplos de estructuras progenitoras de heterociclos de las cuales puede derivar el grupo Het: aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1, 3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, piridoimidazoles, piridopiridinas, piridopirimidinas, purina, pteridina, etc., y también sistemas anulares que resultan de los heterociclos mencionados por fusión (o condensación) de un anillo carbocíclico, por ejemplo derivados benzo-condensados, ciclo-pentacondensados, ciclohexa-condensados o ciclohepta-condensados de estos heterociclos.
El hecho de que muchos de los nombres de heterociclos antes mencionados sean los nombres químicos de sistemas anulares insaturados o aromáticos no implica que los grupos Het sólo puedan derivar del sistema anular insaturado respectivo. Los nombres aquí expuestos tienen como fin únicamente describir el sistema anular con respecto al tamaño del anillo y al número de heteroátomos y sus posiciones relativas. Tal como se ha explicado antes, el grupo Het puede ser saturado o parcialmente insaturado o aromático, y por lo tanto puede derivar no sólo de los heterociclos antes mencionados propiamente dichos, sino también de todos sus análogos parcial o completamente hidrogenados y también de sus análogos más insaturados, si corresponde. Como ejemplos de análogos completa o parcialmente hidrogenados de los heterociclos antes mencionados de los cuales pueden derivar los grupos Het, se pueden mencionar los siguientes: pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina (= morfolina), perhidro-1,4-tiazina (= tio-morfolina), perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, etc.
El resto Het puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono del anillo y, en el caso de heterociclos nitrogenados, a través de cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo. Así, por ejemplo, un resto pirrolilo puede ser 1-pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, un resto pirrolidinilo puede ser pirrolidin-1-ilo (= pirrolidino), pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, un resto piridinilo puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, un resto piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (= piperidino), piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo. Furilo puede ser 2-furilo o 3-furilo, tienilo puede ser 2-tienilo o 3-tienilo, imidazolilo puede ser imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo, 1,3-oxazolilo puede ser 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo o 1,3-oxazol-5-ilo, 1,3-tiazolilo puede ser 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazol-5-ilo, pirimidinilo puede ser pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo (= 6-pirimidinilo) o 5-pirimidinilo, piperazinilo puede ser piperazin-1-ilo (= piperazin-4-ilo = piperazino) o piperazin-2-ilo. Indolilo puede ser indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indo)-6-ilo o indol-7-ilo. De modo similar, los restos bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazol pueden estar unidos por la posición 2 y por cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 y 7. Quinolinilo puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo o quinolin-8-ilo, isoquinolinilo puede ser isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo. Además de estar unidos a través de cualquiera de las posiciones que se han indicado para quinolinilo e isoquinolinilo, los restos 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo pueden estar unidos también a través de los átomos de nitrógeno en la posición 1 y en la posición 2, respectivamente.
A menos que se especifique otra cosa, y con independencia de cualesquiera sustituyentes específicos unidos a grupos Het o cualesquiera otros grupos heterocíclicos que se mencionen en la definición de los compuestos de fórmula I, el grupo Het puede estar sin sustituir o bien estar sustituido en los átomos de carbono de anillo con uno o más sustituyentes, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como alquilo(C_{1}-C_{8}), en particular alquilo(C_{1}-C_{4}), alquiloxi(C_{1}-C_{8}), en particular alquiloxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, (alquil(C_{1}-C_{4}))carbonilamino tal como acetilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, oxo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}) tal como, por ejemplo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, aminosulfonilo, metilsulfonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, etc. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada, siempre que resulte una molécula estable. Por supuesto, un grupo oxo no puede estar presente en un anillo aromático. De manera independiente entre sí, cada átomo de nitrógeno de anillo adecuado en un grupo Het puede estar sin sustituir, es decir portar un átomo de hidrógeno, o estar sustituido, es decir portar un sustituyente tal como alquilo(C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo(C_{1}-C_{4}) tal como metilo o etilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo(C_{1}-C_{4}), por ejemplo bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, hidroxi-alquilo(C_{2}-C_{4}) tal como, por ejemplo, 2-hidroxietilo, acetilo u otro grupo acilo, metilsulfonilo u otro grupo sulfonilo, aminocarbonilo, alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, etc. En general, en los compuestos de fórmula I, los heterociclos de nitrógeno pueden estar presentes también como N-óxidos o como sales cuaternarias. Los átomos de azufre de anillo pueden estar oxidados a sulfóxido o a sulfona. Así, por ejemplo un resto tetrahidrotienilo puede estar presente como un resto S,S-dioxotetrahidrotienilo, o un resto tiomorfolinilo tal como tiomorfolin-4-ilo puede estar presente como 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Un grupo Het sustituido que puede estar presente en una posición específica de los compuestos de fórmula I puede, independientemente de otros grupos Het, estar sustituido con sustituyentes seleccionados de cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes enumerados en lo que antecede y/o en la definición de ese grupo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, de manera particularmente preferida cloro o bromo.
Los átomos de carbono ópticamente activos presentes en los compuestos de fórmula I pueden tener, de manera independiente entre sí, la configuración R o la configuración S. Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en forma de enantiómeros puros o diastereoisómeros puros, o en forma de mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, por ejemplo en forma de racematos. La presente invención se refiere a enantiómeros puros y mezclas de enantiómeros así como a diastereómeros puros y mezclas de diastereómeros. La invención comprende mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de fórmula I y comprende todas las proporciones de los estereoisómeros en las mezclas. En caso de que los compuestos de fórmula I puedan estar presentes en forma de isómeros E o isómeros Z (o isómeros cis o isómeros trans) la invención se refiere tanto a isómeros E puros como a isómeros Z puros y a mezclas EIZ en todas las proporciones. La invención comprende también todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Los diastereoisómeros, incluidos los isómeros E/Z, se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo, mediante cromatografía. Los racematos se pueden separar en los dos enantiómeros mediante métodos habituales, por ejemplo por cromatografía en fases quirales o por resolución, por ejemplo mediante cristalización de sales diastereoisómeras obtenidas con ácidos o bases ópticamente activos. También se pueden obtener compuestos estereoquímicamente uniformes de fórmula I empleando materiales de partida estereoquímicamente uniformes o haciendo uso de reacciones estereoselectivas.
La opción de incorporar a un compuesto de fórmula I, un bloque de construcción con configuración R o configuración S o, en el caso de una unidad de aminoácido presente en un compuesto de fórmula I, de incorporar un bloque de construcción designado D-aminoácido o L-aminoácido, puede depender, por ejemplo, de las características deseadas del compuesto de fórmula I. Por ejemplo, la incorporación de un bloque de construcción de D-aminoácido puede conferir un aumento en la estabilidad in vitro o in vivo. La incorporación de un bloque de construcción de D-aminoácido puede también lograr un aumento o una disminución deseada en la actividad farmacológica del compuesto. En algunos casos puede ser conveniente permitir que el compuesto permanezca activo solamente durante un período de tiempo breve. En dichos casos, la incorporación de un bloque de construcción de L-aminoácido en el compuesto puede permitir que las peptidasas endógenas en un individuo digieran el compuesto in vivo, limitando de este modo la exposición del individuo al compuesto activo. Un efecto similar puede observarse también en los compuestos de la invención, cambiando la configuración en otro bloque de construcción de la configuración S a la configuración R o viceversa. Teniendo en cuenta las necesidades médicas, una persona experta en la técnica puede determinar las características convenientes, por ejemplo una estereoquímica favorable, del compuesto requerido de la invención.
Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de fórmula I son sales no tóxicas que son fisiológicamente aceptables, en particular sales farmacéuticamente utilizables. Dichas sales de los compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxi COOH, son por ejemplo sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, y también sales con iones de amonio cuaternario fisiológicamente tolerables tales como tetrametilamonio o tetraetilamonio, y sales por adición de ácido con amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina o tris-(2-hidroxietil)amina. Los grupos básicos contenidos en los compuestos de fórmula I, por ejemplo grupos amino o grupos guanidino, forman sales por adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. Los compuestos de fórmula I que contienen simultáneamente un grupo básico y un grupo ácido, por ejemplo un grupo guanidino y un grupo carboxi, también pueden estar presentes como zwitteriones (betaínas) que asimismo están incluidos en la presente invención.
Se pueden obtener sales de los compuestos de fórmula I por métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo combinando un compuesto de fórmula I con un ácido o una base inorgánicos u orgánicos en un disolvente o dispersante, o a partir de otras sales por intercambio de cationes o intercambio de aniones. La presente invención incluye también todas las sales de los compuestos de fórmula I que, debido a su baja tolerabilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para el uso en productos farmacéuticos pero son adecuadas, por ejemplo, como intermedios para llevar a cabo otras modificaciones químicas de los compuestos de fórmula I o como materiales de partida para preparar sales fisiológicamente tolerables. La presente invención también incluye todos los solvatos de los compuestos de fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes.
La invención también incluye derivados y modificaciones de los compuestos de fórmula I, por ejemplo profármacos, formas protegidas y otros derivados fisiológicamente tolerables, como así también metabolitos activos de los compuestos de fórmula I. La invención se refiere en particular a profármacos y formas protegidas de los compuestos de fórmula I que se pueden convertir en los compuestos de fórmula I bajo condiciones fisiológicas. Los profármacos adecuados para los compuestos de fórmula I, es decir derivados químicamente modificados de los compuestos de fórmula I que tienen propiedades mejoradas en un modo deseable, por ejemplo con respecto a la solubilidad, biodisponibilidad o duración de la acción, son conocidos por los expertos en la técnica. Se puede hallar información más detallada relacionada con los profármacos en la bibliografía habitual, por ejemplo en Design of Prodrugs, compilado por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, en Fleisher y otros, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; o en H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, textos que se incorporan por entero en esta memoria por referencia. Los profármacos adecuados para los compuestos de fórmula I son especialmente profármacos de acilo y profármacos de carbamato de grupos que contienen nitrógeno susceptibles de acilación tales como grupos amino y el grupo guanidino, y también profármacos de éster y profármacos de amida de grupos ácido carboxílico que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula I. En los profármacos de acilo y en los profármacos de carbamato, uno o más átomos de nitrógeno, por ejemplo uno o dos átomos de nitrógeno de dichos grupos han sido reemplazados por un grupo acilo o un grupo carbamato, preferiblemente un grupo alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo. Son grupos acilo y grupos carbamato adecuados para los profármacos de acilo y profármacos de carbamato, por ejemplo, los grupos R^{P1}-CO- y R^{P2}O-CO-, en los cuales R^{P1} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{14}), Het-, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4}) o Het-alquilo(C_{1}-C_{4}) y en los cuales R^{P2} tiene los significados indicados para R^{P1} con la excepción de hidrógeno.
La presente invención se refiere también a procedimientos de preparación mediante los cuales se pueden obtener los compuestos de fórmula I, que comprenden llevar a cabo una o más de los pasos de síntesis descritos a continuación. En general, se pueden preparar los compuestos de fórmula I, por ejemplo, en el curso de una síntesis convergente, uniendo dos o más fragmentos que se pueden derivar retrosintéticamente de la fórmula I. En el transcurso de la preparación de los compuestos de fórmula I, en general puede ser ventajoso o necesario introducir grupos funcionales, que podrían conducir a reacciones indeseadas o reacciones secundarias en la respectiva etapa de síntesis, en forma de grupos precursores que posteriormente son convertidos a los grupos funcionales deseados, o bien bloquear temporalmente grupos funcionales mediante una estrategia de grupos protectores adecuada para el problema sintético. Tales estrategias son bien conocidas para los expertos en la técnica (véase por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Como ejemplos de grupos precursores, se pueden mencionar los grupos nitro y los grupos ciano que posteriormente pueden ser convertidos por reducción, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, a los grupos amino y aminometilo, respectivamente. Los grupos protectores también pueden tener el significado de una fase sólida y la escisión de la fase sólida equivale a la eliminación del grupo protector. El uso de tales técnicas es conocido para los expertos en la técnica (Burgess K (compilador) Solid Phase Organic Synthesis, Nueva York: Wiley, 2000). Por ejemplo, se puede unir un grupo hidroxi fenólico a una resina de poli(tritil-estireno), que sirve como un grupo protector, y en una etapa posterior de la síntesis se escinde la molécula separándola de esta resina mediante tratamiento con TFA.
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Por ejemplo, para preparar un compuesto de fórmula I, un bloque de construcción de fórmula XI,
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en la cual R_{0}, Q, Q', X, son tales como han sido definidos antes para los compuestos de fórmula I, pero opcionalmente también pueden estar presentes grupos funcionales en forma de grupos precursores, o bien pueden estar protegidos por grupos protectores conocidos por los expertos en la técnica, p. ej. un grupo amino puede estar protegido con un grupo terc-butiloxicarbonilo o con un grupo benciloxicarbonilo. R^{1}', R^{1}'', R^{1}''', R^{1}'''', se definen como hidrógeno o como R^{1}, que tiene el mismo significado que en la fórmula I pero que opcionalmente puede estar presente en forma de grupos precursores o bien puede estar protegido con grupos protectores conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo. un grupo hidroxi puede estar unido a una resina de poli-estireno, e Y es un grupo eliminable por sustitución nucleófila o un grupo hidroxilo, es hecho reaccionar con un fragmento de fórmula XII
(XII)H-NR_{10}-V
en la cual R_{10} y V son tales como se han definido antes para los compuestos de fórmula I pero opcionalmente también pueden estar presentes grupos funcionales en forma de grupos precursores, o bien pueden estar protegidos mediante grupos protectores.
El grupo COY en la fórmula XI es preferiblemente el grupo ácido carboxílico COOH o un derivado de ácido carboxílico activado. Por consiguiente Y puede ser, por ejemplo, hidroxilo, halógeno, en particular cloro o bromo, alcoxi, en particular metoxi o etoxi, ariloxi, por ejemplo fenoxi o pentafluorofenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio o un resto de un heterociclo nitrogenado unido a través de un átomo de nitrógeno, en particular un resto de un azol tal como, por ejemplo, 1-imidazolilo. Y puede ser además, por ejemplo, (alquil(C_{1}-C_{4}))-O-CO-O- o tolilsulfoniloxi, y el derivado de ácido activado puede ser, por consiguiente, un anhídrido mixto.
Si Y es hidroxilo, entonces en primer lugar se activa el ácido carboxílico convenientemente, por ejemplo mediante uno de los distintos métodos empleados para copulaciones peptídicas que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Son ejemplos de agentes de activación adecuados: tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU); (König y otros, Proc. 21 st Europ. Peptide Symp. 1990 (compilado por Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, página 143), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397), o carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida. La activación de la función ácido carboxílico también puede llevarse a cabo favorablemente, por ejemplo, mediante conversión del ácido carboxílico en éster de pentafluorofenilo, usando diciclohexil-carbodiimida y pentafluorofenol. En J. March, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John Wiley & Sons, 1992, se indican también varios métodos adecuados para preparar derivados de ácido carboxílico activados, con detalles de la bibliografía original. La activación y la posterior reacción con el compuesto de fórmula XII se llevan a cabo usualmente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo DCM, cloroformo, THF, dietiléter, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciclohexano, diisopropil-éter, metil-terc-butiléter, acetonitrilo, DMF, DMSO, dioxano, tolueno, benceno, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, si fuera apropiado con adición de una base tal como, por ejemplo, terc-butóxido de potasio o tributilamina o trietilamina o diisopropiletilamina.
El producto resultante es un compuesto de fórmula I en la cual también pueden estar presentes grupos funcionales en forma de grupos precursores, o bien pueden estar protegidos mediante grupos protectores. Si aún están presentes algunos grupos protectores o grupos precursores, se eliminan después por métodos conocidos (véase Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991), o bien se convierten en los grupos finales deseados, respectivamente. Por ejemplo, si se ha de preparar un grupo ácido carboxílico protegido como éster terc-butílico, y el ácido carboxílico libre como compuesto final, el grupo protector puede ser eliminado por reacción con ácido trifluoroacético, o bien se pueden eliminar los grupos protectores terc-butiloxicarbonilo por tratamiento con ácido trifluoroacético. Si se desea, con los compuestos obtenidos se pueden llevar a cabo luego reacciones adicionales por procedimientos habituales, por ejemplo reacciones de acilación o reacciones de esterificación, o bien se pueden convertir los compuestos en sales o profármacos fisiológicamente tolerables por procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
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De una manera similar a la antes descrita se pueden preparar otros compuestos de fórmula I, copulando con el fragmento XII un fragmento de fórmula XIII
(XIII)R_{0}-Q-X-Q'-W-C(O)-Y
en la cual R_{0}, Q, Q', X e Y son tales como han sido definidos antes para los compuestos de fórmula I, W es la subestructura de fórmula III, pero opcionalmente también pueden estar presentes grupos funcionales en forma de grupos precursores, o bien pueden estar protegidos mediante grupos protectores conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo un grupo amino puede estar protegido con un grupo terc-butiloxicarbonilo o con un grupo benciloxicarbonilo, o bien un grupo hidroxi puede estar unido a una resina de poliestireno.
Los fragmentos de fórmulas XI, XII y XIII se preparan por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo en J March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, John Wiley & Sons, 1992; RC Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York 1989).
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de serin-proteasa, que inhiben la actividad de las enzimas de la coagulación sanguínea factor Xa y/o factor VIIa. En particular, son inhibidores muy activos del factor Xa. Son inhibidores específicos de serin-proteasa, ya que no inhiben sustancialmente la actividad de otras proteasas cuya inhibición no se desea. La actividad de los compuestos de fórmula I se puede determinar, por ejemplo, en los ensayos descritos a continuación o en otros ensayos conocidos por los expertos en la técnica. Con respecto a la inhibición del factor Xa, una realización preferida de la invención comprende compuestos que tienen un Ki \leq 1 para la inhibición del factor Xa, según lo determinado en el ensayo descrito a continuación, con o sin inhibición concomitante del factor VIIa, y que preferiblemente no inhiben sustancialmente la actividad de otras proteasas implicadas en la coagulación y en la fibrinólisis, cuya inhibición no se desea (usando la misma concentración del inhibidor). Los compuestos de la invención inhiben la actividad catalítica del factor Xa, bien directamente dentro del complejo de protrombinasa o como una subunidad soluble, o bien indirectamente, inhibiendo el ensamblaje del factor Xa dentro del complejo de protrombinasa.
La presente invención se refiere también a los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso como productos farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la producción de productos farmacéuticos para inhibir el factor Xa y/o el factor VIIa o para influir en la coagulación sanguínea, en la respuesta inflamatoria o en la fibrinólisis, o para la terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas en lo que precede o en lo que sigue, por ejemplo para la producción de productos farmacéuticos para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis. La invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para inhibir el factor Xa y/o el factor VIIa o para influir en la coagulación sanguínea o en la fibrinólisis o para la terapia o la profilaxis de las enfermedades mencionadas en lo que precede o en lo que sigue, por ejemplo para uso en la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis, y a métodos de tratamiento dirigidos hacia dichos fines, entre ellos métodos para dichas terapias y profilaxis. La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, además de un vehículo farmacéuticamente aceptable habitual, es decir una o más sustancias vehiculantes o excipientes, y/o sustancias auxiliares o aditivos, farmacéuticamente aceptables.
Se prefiere el tratamiento de estados morbosos tales como la formación anormal de trombos, infarto de miocardio agudo, angina inestable, tromboembolia, obstrucción aguda de los vasos asociada con la terapia trombolítica o la angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, formación patológica de trombos que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de una cirugía abdominal, de rodilla o de cadera, riesgo de tromboembolia pulmonar o coagulopatía intravascular sistémica diseminada que ocurre en sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones víricas o el cáncer.
Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos se pueden administrar a animales y, en particular, a seres humanos como productos farmacéuticos para la terapia o profilaxis. Se pueden administrar solos o en mezclas con otros compuestos, o en forma de preparaciones que permitan la administración enteral o parenteral.
Los productos farmacéuticos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos recubiertos, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, disoluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, microcápsulas, implantes o barras, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo en forma de aerosoles o pulverizadores nasales.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de un modo en sí conocido y familiar para las personas con experiencia en la técnica y se utilizan vehículos inorgánicos y/u orgánicos inertes farmacéuticamente aceptables además del compuesto o compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. Para producir píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura se pueden emplear, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semi-sólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Son vehículos adecuados para producir disoluciones, por ejemplo disoluciones para inyección, o bien emulsiones o jarabes, por ejemplo: agua, solución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o barras, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen alrededor de 0,5% a 90% en peso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. Normalmente, la cantidad de ingrediente activo de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas va desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, con preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg.
Además de los ingredientes activos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y de sustancias vehiculantes, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos tales como, por ejemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saporíferos, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto prolongado, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. En caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de fórmula I, la selección de los compuestos individuales puede estar orientada hacia un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, se puede combinar un compuesto de gran potencia pero con una duración más breve de la acción, con un compuesto de larga duración pero de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de fórmula I permite un gran control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de los compuestos y, por lo tanto, permite la selección de dichos compuestos deseados. Asimismo, además de por lo menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, las preparaciones farmacéuticas pueden contener también uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos.
Como inhibidores del factor Xa y/o del factor VIIa, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos son en general adecuados para la terapia y profilaxis de estados en los cuales la actividad del factor Xa y lo del factor VIIa cumple una función o presenta un grado no deseado, o que pueden verse influidos favorablemente por la inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa o por la disminución de sus actividades, o bien para la prevención, el alivio o la cura de aquellos para los cuales el médico desea una inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa o una disminución de su actividad. Puesto que la inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa influyen en la coagulación sanguínea y en la fibrinólisis, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos son en general adecuados para reducir la coagulación sanguínea, o bien para la terapia y la profilaxis de estados en los cuales la actividad del sistema de coagulación sanguínea cumple una función o presenta un grado no deseado, o que pueden verse favorablemente influidos por la disminución de la coagulación sanguínea, o para la prevención, el alivio o la cura de aquellos para los cuales el médico desea una actividad disminuida del sistema de coagulación sanguínea. Por lo tanto, un aspecto específico de la presente invención consiste en la reducción o inhibición de la coagulación sanguínea no deseada, en particular en un individuo, administrando una cantidad eficaz de un compuesto 1 o una sal fisiológicamente tolerable o un profármaco del mismo, así como preparaciones farmacéuticas para ello.
Las afecciones en las que puede emplearse favorablemente un compuesto de fórmula I incluyen, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o complicaciones asociadas, por ejemplo, a infección o a cirugía. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también para reducir una respuesta inflamatoria. Son ejemplos de trastornos específicos para cuyo tratamiento o profilaxis se pueden emplear los compuestos de fórmula I: enfermedad cardíaca coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, restenosis vascular, por ejemplo restenosis posterior a una angioplastia del tipo ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea), síndrome disneico agudo del adulto, falla multiorgánica, apoplejía y coagulación intra-vascular diseminada. Son ejemplos de complicaciones relacionadas asociadas a cirugía las trombosis, por ejemplo trombosis venosa profunda y venosa proximal, que pueden ocurrir después de una intervención quirúrgica. En vista de su actividad farmacológica, los compuestos de la invención pueden reemplazar o complementar otros agentes anticoagulantes tales como la heparina. Por ejemplo, el uso de un compuesto de la invención puede dar lugar a un ahorro de costos en comparación con otros anti-coagulantes.
Al usar los compuestos de fórmula I, la dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual y sabido por el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales de cada caso en particular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, del modo de administración y de la posología, de si la afección tratada es aguda o crónica, o de si se lleva a cabo una profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada empleando métodos clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pese aproximadamente 75 kg está comprendida entre 0,01 mg/kg y 100 mg/kg, preferiblemente entre 0,1 mg/kg y 50 mg/kg, en particular entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de administrar cantidades relativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviarse hacia más o hacia menos de la dosis diaria indicada.
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Un compuesto de fórmula I también se puede utilizar ventajosamente como anticoagulante fuera de un individuo. Por ejemplo, se puede poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con una muestra de sangre recientemente extraída, para prevenir la coagulación de dicha muestra. Además, se pueden usar un compuesto de fórmula I y sus sales con fines de diagnóstico, por ejemplo diagnósticos in vitro, y como un auxiliar en investigaciones bioquímicas. Por ejemplo, se puede utilizar un compuesto de fórmula I en un ensayo para identificar la presencia de factor Xa y/o de factor VIIa, o bien para aislar el factor Xa y/o el factor VIIa en una forma sustancialmente purificada. Se puede marcar un compuesto de la invención con un radio-isótopo, por ejemplo, y luego detectar el compuesto marcado unido al factor Xa y/o al factor VIIa usando un método de rutina útil para detectar la marca particular empleada. Así, se puede utilizar un compuesto de fórmula I o una de sus sales como una sonda para detectar la ubicación o cantidad de actividad del factor Xa y/o del factor VIIa in vivo, in vitro o ex vivo.
Además, se pueden utilizar los compuestos de fórmula I como intermedios de síntesis para preparar otros compuestos, en particular otros ingredientes activos farmacéuticos, que se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula I, por ejemplo mediante la introducción de sustituyentes o la modificación de grupos funcionales.
Se ha de entender que los cambios que no afecten sustancialmente a la actividad de las distintas realizaciones de la presente invención están incluidos dentro de la invención aquí descrita. Por lo tanto, los siguientes ejemplos tienen como fin ilustrar pero no limitar la presente invención.
Ejemplos
Abreviaturas utilizadas:
terc-Butilo
tBu
Diclorometano
DCM
Azodicarboxilato de dietilo
DEAD
Azodicarboxilato de diisopropilo
DIAD
N,N'-Diisopropilcarbodiimida
DIC
N,N-Diisopropil-N-etilamina
DIEA
N,N-Dimetilformamida
DMF
Dimetilsulfóxido
DMSO
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HATU
1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
HOAt
N-Etilmorfolina
NEM
Metanol
MeOH
Tetrahidrofurano
THF
Ácido trifluoroacético
TFA
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Cuando en el paso final de la síntesis de un compuesto se ha utilizado un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido acético, por ejemplo cuando se ha empleado ácido trifluoroacético para eliminar un grupo terc-butilo o cuando se ha purificado un compuesto mediante cromatografía usando un eluyente que contenía dicho ácido, en algunos casos, y dependiendo del procedimiento de preparación, por ejemplo de los detalles de un procedimiento de liofilización, el compuesto se ha obtenido parcialmente o por completo en forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo en forma de la sal de ácido acético o de la sal de ácido trifluoroacético o de la sal de ácido clorhídrico.
Ejemplo 1 Éster metílico de ácido (S)-(1-carbamimidoíl-piperidin-4-il)-(3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-hidroxi-benzoilamino}-acético
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(a) Éster alílico de ácido 3,5-dihidroxi-benzoico
A 1,5 g de ácido 3,5-dihidroxibenzoico en un vial con tapón de rosca se añadieron 10 g de alcohol alílico, y se cerró el vial y se enfrió hasta -20ºC. Al contenido frío del vial de reacción se añadieron 5 mL de cloruro de trimetilsililo por medio de una jeringa a través de un septum. Se dejó que el vial de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. Se abrió cuidadosamente el vial, y se transfirió su contenido a un matraz de fondo redondo. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se secó el sólido residual durante 12 horas, bajo presión reducida y sobre lentejas de hidróxido potásico. El producto semisólido fue empleado en las etapas sintéticas subsiguientes sin más purificación. Se analizó el producto por HPLC, y tenía un tiempo de retención de 3,65 en una columna de fase invertida C_{18} de 5 cm, con un caudal de 2,5 mL/minuto de acetonitrilo puro (como disolvente A) y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (como disolvente B). Se caracterizó mediante ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 350 MHz) el producto: \delta = 6,87 (s, 2H, aromático); 6,44 (s, 1H, aromático); 5,85-5,96 (m, 1H); 5,16-5,33 (m, 2H); 4,65-4,67(dd, 2H).
(b) 300 mg de resina de poli((2'-cloro)-clorotritil-estireno) (0,39 mmol; carga 1,3 mmol/g de Cl), fue tratada con 4 mL de dicloroetano, y se dejó que la resina se hinchase a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó por filtración el disolvente, y se trató la resina con una disolución de 227 mg de éster alílico de ácido 3,5-dihidroxi-benzoico y 0,4 mL de DIEA en 5 mL de diclorometano anhidro. Se agitó la suspensión de resina durante 3 a 4 horas a 60ºC. Se lavó la resina con DMF (3 veces), con DCM (5 veces) y con DMF (5 veces), y se empleó en el paso siguiente.
(c) Se lavó con THF anhidro (3 veces) la resina del paso (b), y se suspendió en 4 mL de THF anhidro que contenía 511 mg de trifenilfosfina y 745 mg de alcohol 2,4-diclorofenetílico. Se enfrió la suspensión hasta -15ºC, y se añadieron 0,384 mL de DIAD. Se agitó la suspensión de resina a temperatura ambiente durante 12 horas. Se eliminó el disolvente por filtración, y se lavó la resina con THF (9 veces), con DMF (5 veces), y con DCM (5 veces). La resina fue empleada en el paso siguiente.
(d) Se suspendió la resina del paso (c) en DCM, y se añadieron 365 mg de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico en presencia de 45 mg de Pd(O)(PPh_{3})_{4}, bajo argón. Se agitó la suspensión de resina durante una hora a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por filtración, y se lavó la resina con DCM y se secó.
(e) Se lavó con DMF resina seca del paso (d), y se suspendió en 3 mL de DMF que contenían 265 mg de HOAt y 0,302 mL de DIC. Se agitó la resina durante 5 minutos, y se añadieron 613 mg de éster metílico de ácido (S)-amino-[1-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil)-piperidin-4-il]-acético. Se agitó durante 12 horas la suspensión de resina. Se lavó con DMF y con DCM la resina, y se secó bajo presión reducida durante 6-8 horas.
(f) Se suspendió la resina seca del paso (e) en DCM que contenía TFA al 50%, y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se filtró la suspensión de resina, se lavó con DCM:TFA (1:1), y se combinaron los lavados con el filtrado de la escisión. Se secó bajo presión reducida la solución de la escisión. Se liofilizó el producto sólido desde acetonitrilo acuoso al 30%, y mediante HPLC en una columna de fase invertida C_{18} se purificó el producto bruto.
Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, y se liofilizaron para proporcionar éster metílico de ácido (S)-(1-carbamimidoíl-piperidin-4-il)-{3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-hidroxibenzoilamino}-acético en forma de un sólido blanco. El producto fue identificado mediante LC/MS, dando m/e = 523 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 4-Bromo-N-(1-carbamimidoíl-piperidin-4-ilmetil)-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5- hidroxi-benzamida
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(a) Éster alílico de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-benzoico
Se preparó este compuesto de manera análoga al éster alílico de ácido 3,5-dihidroxi-benzoico [Ejemplo 1(a)], pero utilizando ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-benzoico en lugar de ácido 3,5-dihidroxibenzoico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 350 MHz): \delta = 7,04 (s, 2H, aromático); 5,97-6,06 (m, 1H); 5,25-5,40 (m, 2H); 4,73-4,75 (dd, 2H).
(b) Se sintetizó el compuesto del título de manera análoga al Ejemplo 1, pasos (b)-(f), con las siguientes diferencias:
En el paso (b) se utilizó éster alílico de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-benzoico en lugar de de éster alílico de ácido 3,5-dihidroxi-benzoico;
En el paso (e) se utilizó éster terc-butílico de ácido [(4-aminometil-piperidin-1-il)-imino-metil]-carbámico en lugar de éster metílico de ácido (S)-amino-[1-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil)-piperidin-4-il]-acético. Se purificó mediante HPLC el producto final, y se caracterizó mediante LC/MS, dando m/e=543,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 3 N-(1-Carbamimidoíl-piperidin-4-ilmetil)-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-hidroxi-4-metil-benzamida
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(a) Éster alílico de ácido 3,5-dihidroxi-4-metilbenzoico
Se preparó este compuesto de manera análoga al éster alílico de ácido 3,5-dihidroxi-benzoico [Ejemplo 1(a)], pero utilizando ácido 3,5-dihidroxi-4-metilbenzoico en lugar de ácido 3,5-dihidroxibenzoico.
(b) Se sintetizó el compuesto del título de manera análoga al Ejemplo 2, con la siguiente diferencia:
se utilizó éster alílico de ácido 3,5-dihidroxi-4-metilbenzoico en lugar de éster alílico de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-benzoico; Se purificó mediante HPLC el producto final, y se caracterizó mediante LC/MS, dando m/e=478,8 (M+H)^{+}.
Mediante procedimientos similares y de manera análoga a los ejemplos precedentes se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo, y fueron caracterizados 5 mediante LC/MS:
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Ejemplo 11 N-(1-Carbamimidoíl-piperidin-4-ilmetil)-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamida
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(a) Éster metílico de ácido 3-hidroxi-4-metoxi-benzoico
Se añadieron 10 ml de cloruro de tionilo a 250 ml de metanol a 0ºC. Se agitó durante 10 minutos la disolución, y se añadieron 25 g de ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzoico. Se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, y luego se calentó a 50ºC durante 3 horas. Se eliminaron a presión reducida los disolventes. El resto se utilizó directamente en la etapa siguiente.
(b) Éster metílico de ácido 3[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico
Se disolvieron 20 g de trifenilfosfina y 10 g de éster metílico de ácido 3-hidroxi-4-metoxi-benzoico en 200 ml de THF anhidro. Se enfrió la disolución hasta una temperatura de 0ºC a 10ºC, y se añadió gota a gota, en el transcurso de 20 minutos, una disolución de 11,4 ml de DEAD en 30 ml de THF anhidro. Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 45 minutos. Se añadió, enfriando, una disolución de 11,3 ml de 2-(2,4-diclorofenil)-etanol en 10 ml de THF anhidro. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se trató el resto con n-heptano:acetato de etilo/1:1. Se secó bajo presión reducida el filtrado. Se purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano:acetato de etilo/4:1, y luego con n-heptano:acetato de etilo/3:1. Rendimiento 17 g.
(c) Ácido 3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico
Se disolvieron 17 g de éster metílico de ácido 3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 200 ml de metanol:agua/3:1. Se añadieron a la solución 4,1 g de monohidrato de hidróxido de litio, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y después a 90ºC durante 2 horas. Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente, y después se acidificó con ácido clorhídrico semi-concentrado. Se eliminaron a presión reducida los disolventes, y se lavó dos veces con agua caliente el resto, para eliminar sales.
(d) Se activó una disolución de 100 mg de ácido 3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 2 ml de DMF mediante la adición de 53 mg de carbonildiimidazol. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente se añadieron 90 mg de hidrocloruro de 4-aminometil-piperidin-1-carboxamidina y 2 ml de DMSO, y se agitó la mezcla durante una noche. La posterior dilución con 3 ml de agua y la filtración a través de un cartucho Chem-elut®, eluyendo con acetato de etilo, proporcionaron tras concentrar bajo presión reducida, un sólido blanco. La purificación mediante HPLC preparativa (columna de fase invertida C_{18}, elución con un gradiente de H_{2}O/MeCN con TFA al 0,5%) y la liofilización proporcionaron 30 mg (20%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI +) m/e 479,3 (M+H) con huella de cloro.
Ejemplo 12 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-4-metil-benzamida; compuesto con ácido trifluoroacético
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En 5 ml de DMF se disolvieron 50 mg de ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoico y 58,9 mg de disal con ácido trifluoroacético de C-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-il]-metilamina. Tras enfriar a 0ºC, se añadieron 64,3 mg de HATU y 70,8 mg de NEM. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se purificó el resto mediante HPLC preparativa (columna de fase invertida C_{18}) (gradiente acetonitrilo/agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) 90:10 hasta 0:100). Se evaporaron y liofilizaron las fracciones que contenían el producto. Rendimiento: 48 mg (54%), MS: 462,2/464,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13 N-(1-Carbamimidoíl-piperidin-4-ilmetil)-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzamida; compuesto con ácido trifluoroacético
13
En 5 ml de DMF se disolvieron 50 mg de ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoico y 35,2 mg de dihidrocloruro de 4-aminometil-piperidin-1-carboxamidina. Tras enfriar hasta 0ºC, se añadieron 64,3 mg de HATU y 70,8 mg de NEM. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se purificó el resto mediante HPLC preparativa (columna de fase invertida C_{18}) (gradiente de acetonitrilo y agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) 90:10 hasta 0:100). Se evaporaron y se liofilizaron las fracciones que contenían el producto. Rendimiento: 45 mg (51%), MS: 463,3/465,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14 Éster bencílico de ácido {amino-(4-({3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoilamino}-metil)-piperidin-1-il]-me-tilen}-carbámico
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En 5 ml de DMF se disolvieron 97 mg de ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoico y 124,3 mg de sal de ácido trifluoroacético de éster bencílico de ácido [amino-(4-aminometil-piperidin-1-il)-metilen]-carbámico. Tras enfriar a 0ºC se añadieron 136 mg de HATU y 106 mg de NEM. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se purificó el resto mediante HPLC preparativa (columna de fase invertida C_{18}) (gradiente de acetonitrilo y agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) 90:10 hasta 0:100). Se evaporaron y se liofilizaron las fracciones que contenían el producto. Rendimiento: 146 mg (79.5%), MS: 597,3/599,3 (M+H)^{+}.
Pruebas farmacolóqicas
Se puede evaluar la capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir el factor Xa o el factor VIIa u otras enzimas tales como trombina, plasmina o tripsina, determinando la concentración del compuesto de fórmula I que inhibe la actividad de la enzima en 50%, es decir, el valor CI_{50}, que está relacionado con la constante de inhibición Ki. En ensayos cromogénicos se utilizan enzimas purificadas. La concentración del inhibidor que causa una disminución del 50% en la tasa de hidrólisis de sustrato se determina por regresión lineal después de representar gráficamente las tasas relativas de hidrólisis (en comparación con el testigo no inhibido) frente al logaritmo de la concentración de compuesto de fórmula I. Para calcular la constante de inhibición Ki, se corrige el valor CI_{50} en función de la competencia con el sustrato, empleando la fórmula
Ki = IC_{50} / \{1 + (concentración \ de \ sustrato / Km)\}
en donde Km es la constante de Michaelis-Menten (Chen y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; 1. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, Nueva York, 100-125; que se incorpora a la presente memoria por referencia).
a) Ensayo para el factor Xa
En el ensayo para determinar la inhibición de la actividad del factor Xa, se utilizó tampón TBS-PEG (Tris-HCl 50 mM, pH 7,8, NaCl 200 mM, PEG-8000 al 0,05% (p/v), NaN_{3} al 0,02% (p/v)). El CI_{50} se determinó combinando, en pocillos apropiados de una placa de microtitulación Costar de superficie mitad, 25 \mul de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) en TBS-PEG; 40 \mul de DMSO al 10% (v/v) en TBS-PEG (testigo sin inhibir) o diversas concentraciones del compuesto a ensayar, diluidos en DMSO al 10% (v/v) en TBS-PEG; y sustrato S 2765 (N(\alpha)-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) en TBS-PEG.
El ensayo se llevó a cabo pre-incubando el compuesto de fórmula I más la enzima durante 10 minutos. Luego se inició el ensayo añadiendo sustrato para obtener un volumen final de 100 \mul. La velocidad inicial de la hidrólisis del sustrato cromogénico se midió a través del cambio de absorbancia a 405 nm, usando una lectora de placas para cinética Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDi) a 25ºC durante la parte lineal del transcurso temporal (normalmente 1,5 minutos después de la adición del sustrato). La concentración de la enzima era 0,5 nM y la concentración de sustrato era 140 \muM.
b) Ensayo para el factor VIIa
La actividad inhibidora hacia la actividad del factor VIIa/factor tisular se determinó empleando un ensayo cromogénico esencialmente igual al antes descrito (J. A. Ostrem y otros, Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, incorporado a la presente por referencia). Los ensayos de cinética se realizaron a 25ºC en placas de microvaloración de área mitad (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts), utilizando una lectora de placas para cinética (Molecular Devices Spectramax 250). Un ensayo típico consistió en 25 \mul de factor VIIa humano y TF (5 nM y 10 nM, concentración final respectiva) combinados con 40 \mul de diluciones del inhibidor en DMSO al 10% en tampón TBS-PEG (Tris 50 mM, NaCl 15 mM, CaCl_{2} 5 mM, PEG 8000 al 0,05%, pH 8,15). Después de un periodo de pre-incubación de 15 minutos, se inició el ensayo por adición de 35 \mul del sustrato cromogénico S-2288 (D-lie-Pro-Arg-p-nitroanilida, Pharmacia Hepar Inc., concentración final 500 \muM).
Se obtuvieron los siguientes resultados de ensayo (constantes de inhibición Ki (FXa) para la inhibición de factor Xa):
Ejemplo 1: Ki(FXa) 2,116 micromolar
Ejemplo 2: Ki(FXa) 0,0137 micromolar
Ejemplo 3: Ki(FXa) 0,0585 micromolar
Ejemplo 4 : Ki(FXa) 0,4635 micromolar
Ejemplo 11 : Ki(FXa) 0,189 micromolar
Ejemplo 12: Ki(FXa) 0,14 micromolar
Ejemplo 13: Ki(FXa) 0,173 micromolar
Ejemplo 14: Ki(FXa) 5,077 micromolar (profármaco)

Claims (54)

1. Un compuesto de fórmula I
15
en la cual
R_{0}
es fenilo o piridilo, en donde fenilo y piridilo, de manera independiente entre sí, están mono-, di- o trisustituidos, de manera independiente entre sí, con R^{2},
R^{2} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-CN,
3.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-, en donde alquiloxi está sin sustituir o está sustituido con halógeno o un grupo amino, o bien
4.
-alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está sustituido con un grupo amino o halógeno,
Q y Q' son diferentes, y son un enlace directo u -O-,
X es
-alquileno(C_{1}-C_{3})-, en donde alquileno está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con halógeno, grupo amino o grupo hidroxi,
D es
un átomo de carbono,
la subestructura de fórmula III
16
es un 1,3-fenileno, en donde fenilo está sin sustituir o bien está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{1},
R^{1} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-NO_{2},
3.
-CN,
4.
-NH_{2},
5.
alquil(C_{1}-C_{4})-amino, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
6.
-OH,
7.
-SO_{2}-NH_{2},
8.
alquiloxi(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
9.
arilo(C_{6}-C_{14}), en donde arilo está sin sustituir o está mono-, di- o tri- sustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
10.
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
11.
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
12.
-C(O)-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14}R^{15} son, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4})-,
13.
R^{11}R^{12}N-, en donde R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12}, puede contener uno o dos heteroátomos en el anillo, idénticos o diferentes, seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y en donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con oxo para formar uno o varios restos -C(O)-, o bien
14.
-NR^{14}R^{15},
R^{13} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-CF_{3},
3.
-NH_{2},
4.
-OH,
5.
alquilo(C_{1}-C_{4})- ó
6.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-,
R^{10} es
átomo de hidrógeno, y
V es
un fragmento de fórmula IIa,
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
L es
un enlace directo,
A es
átomo de hidrógeno, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5} ó alquilo(C_{1}-C_{4}),
U es
-NH_{2}, metilo, -NH-C(O)-O-(C_{1}-C_{4})-alquilo ó -NH-C(O)-O-(CH_{2})-fenilo,
M es
átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3})-, y
R^{4} y R^{5} son, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o metilo.
2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la cual
R_{0} es
fenilo, en donde fenilo está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{2},
R^{2} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-, en donde alquiloxi está sin sustituir o está sustituido con halógeno o un grupo amino, o bien
3.
-alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está sustituido con un grupo amino o halógeno,
Q y Q' son diferentes, y son un enlace directo u -O-,
X es
-alquileno(C_{1}-C_{3})-,
D es
un átomo de carbono,
la subestructura de fórmula III es un 1,3-fenileno, en donde fenilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{1},
R^{1} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-NO_{2},
3.
-CN,
4.
-NH_{2},
5.
alquil(C_{1}-C_{4})-amino, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
6.
-OH,
7.
-SO_{2}-NH_{2},
8.
alquiloxi(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
9.
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, R^{13},
10.
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
11.
-C(O)-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14}R^{15}, de manera independiente entre sí, son átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{2})-,
12.
R^{11}R^{12}N-, en donde R^{11} y R^{12} son tales como han sido definidos antes, o bien
13.
-NR^{14}R^{15},
R^{13} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-CF_{3},
3.
-NH_{2},
4.
-OH,
5.
alquilo(C_{1}-C_{4})- ó
6.
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-,
R^{10} es
átomo de hidrógeno, y
V es
un fragmento de fórmula IIa, en donde
L es
un enlace directo,
A es
átomo de hidrógeno, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5} ó -alquilo(C_{1}-C_{4}),
U es
-NH_{2}, metilo, -NH-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) ó -NH-C(O)-O-(CH_{2})-fenilo,
M es
átomo de hidrógeno o metilo, y
R^{4} y R^{5} son, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o metilo.
\newpage
3. Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual
R_{0} es
fenilo, en donde fenilo está disustituido, de manera independiente entre sí, con R^{2},
R^{2} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
alquiloxi(C_{1}-C_{2})-, en donde alquiloxi está sin sustituir o está sustituido con un grupo amino, o bien
3.
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo está sin sustituir o está sustituido con un grupo amino,
Q y Q' son diferentes, y son un enlace directo u -O-,
X es
-CH_{2}-CH_{2}-,
D es
un átomo de carbono,
la subestructura de fórmula III es un 1,3-fenileno, en donde fenilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{1},
R^{1} es
1. \hskip0,26cm halógeno,
2.
-OH,
3.
-NH_{2},
4.
-C(O)-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14}R^{15}, de manera independiente entre sí, son átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{2})-,
5.
alquiloxi(C_{1}-C_{3})-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13}, o bien
6.
alquilo(C_{1}-C_{3})-, en donde alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con R^{13},
R^{13} es
flúor o cloro,
R_{10} es
átomo de hidrógeno, y
V es
un fragmento de fórmula IIa, en donde
L es
un enlace directo,
A es
átomo de hidrógeno, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)- NR^{4}R^{5} ó -alquilo(C_{1}-C_{4}),
U es
-NH_{2}, metilo, -NH-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) ó -NH-C(O)-O-(CH_{2})- fenilo,
M es
átomo de hidrógeno, y
R^{4} y R^{5} son, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o metilo.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende
a)
enlazar un bloque de construcción de fórmula XI,
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
en la cual R_{0}, Q, Q' y X, son tales como han sido definidos en las reivindicaciones 1 a 3, y R^{1}', R^{1}'', R^{1}''', R^{1}'''', son átomo de hidrógeno, o bien R^{1} tal como ha sido definido en las reivindicaciones 1 a 3, pero en donde en R_{0}, Q, R^{1} Q' y X también pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de grupos precursores, e Y es un grupo eliminable por sustitución nucleófila o un grupo hidroxilo, haciéndolo reaccionar con un fragmento de fórmula XII
(XII)H-NR_{10}-V
en donde R_{10} y V son tales como han sido definidos en las reivindicaciones 1 a 3, pero en donde, en R_{10} y V, pueden estar también presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de grupos precursores, o bien
b)
copulando con el fragmento XII un fragmento de fórmula XIII,
(XIII)R_{0}-Q-X-Q'-W-C(O)-Y
en donde R_{0}, Q, Q' y X, son tales como han sido definidos en las reivindicaciones 1 a 3, W es la subestructura de fórmula I11, pero en donde, en R_{0}, Q, Q', W y X pueden estar también presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de grupos precursores, e Y es un grupo elíminable por sustitución nucleófila o un grupo hidroxilo,
o bien un grupo hidroxi puede estar unido a una resina de poliestireno.
5. Una preparación farmacéutica, que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para la producción de productos farmacéuticos para inhibir el factor Xa y/o el factor VIIa o para influir en la coagulación sanguínea o en la fibrinólisis.
7. El uso según la reivindicación 6 para influir en la coagulación sanguínea, la respuesta inflamatoria, fibrinólisis, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas, restenosis, formación anormal de trombos, infarto de miocardio agudo, angina inestable, obstrucción aguda de los vasos asociada con la terapia tromboembólica, tromboembolia, formación patológica de trombos percutánea que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de una cirugía abdominal, de rodilla y cadera, angioplastia coronaria transluminal, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, riesgo de tromboembolia pulmonar, ciertas infecciones víricas o el cáncer, coagulopatía intra-vascular que ocurre en sistemas vasculares durante un choque séptico, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, restenosis vascular, por ejemplo restenosís posterior a una angioplastia del tipo ACTP, síndrome disneico agudo del adulto, falla multiorgánica, apoplejía y coagulación intravascular diseminada, trombosis tales como trombosis venosa profunda y venosa proximal, que pueden ocurrir después de una intervención quirúrgica.
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