CZ20031554A3 - Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA - Google Patents
Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031554A3 CZ20031554A3 CZ20031554A CZ20031554A CZ20031554A3 CZ 20031554 A3 CZ20031554 A3 CZ 20031554A3 CZ 20031554 A CZ20031554 A CZ 20031554A CZ 20031554 A CZ20031554 A CZ 20031554A CZ 20031554 A3 CZ20031554 A3 CZ 20031554A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- mono
- unsubstituted
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 10
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 103
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 36
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 20
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N alpha-resorcylic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXOXUEFXRSIYSW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 QXOXUEFXRSIYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARHHKZFHNSSGQR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ARHHKZFHNSSGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MATPVELMBRIQMA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MATPVELMBRIQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIJGKPVJAALUQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl JIJGKPVJAALUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LBKFGYZQBSGRHY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O LBKFGYZQBSGRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NUTRHYYFCDEALP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(Br)C(O)=C1 NUTRHYYFCDEALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- YTHWFDMQJYHRMO-NRFANRHFSA-N methyl (2s)-2-(1-carbamimidoylpiperidin-4-yl)-2-[[3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoyl]amino]acetate Chemical compound N([C@H](C(=O)OC)C1CCN(CC1)C(N)=N)C(=O)C(C=1)=CC(O)=CC=1OCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl YTHWFDMQJYHRMO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHTORJWGZKCDGL-GRGSLBFTSA-N (2s)-1-[(2r,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XHTORJWGZKCDGL-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRJJSCOWHWGGX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-diazepine Chemical compound C1N=CC=CC=N1 MSRJJSCOWHWGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRRXSZDSGYLCD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1O KMRRXSZDSGYLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1NOCC=C1 DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJLYGIJZQHYVIB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-n-[(1-ethanimidoylpiperidin-4-yl)methyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1CN(C(=N)C)CCC1CNC(=O)C1=CC=C(C)C(OCCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 GJLYGIJZQHYVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYHILJFOFBJDF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1CCN(C(N)=N)CC1 SCYHILJFOFBJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIGHXBSUOEXGM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CCN(C(N)=N)CC1 FIIGHXBSUOEXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMBTXMHOBKCFP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[(1-carbamimidoylpiperidin-4-yl)methyl]-3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzamide Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCC1CNC(=O)C1=CC(O)=C(Br)C(OCCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 GIMBTXMHOBKCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011841 Abnormal homeostasis Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001547816 Thrombus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HBPXQJPXONQAKC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-[[[3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-4-methylbenzoyl]amino]methyl]piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NCC2CCN(CC2)C(N)=NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1OCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HBPXQJPXONQAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 108010075079 isoleucyl-prolyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSUGOJZYBWBRS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OCCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 AGSUGOJZYBWBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- ZIIZEJMMSHEFJI-UHFFFAOYSA-N n-[(1-carbamimidoylpiperidin-4-yl)methyl]-3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NCC2CCN(CC2)C(N)=N)C=C1OCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZIIZEJMMSHEFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJNGIGYUPXAOP-UHFFFAOYSA-N n-[(1-carbamimidoylpiperidin-4-yl)methyl]-3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]-5-hydroxy-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=C(O)C=C(C(=O)NCC2CCN(CC2)C(N)=N)C=C1OCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HSJNGIGYUPXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WANOACLWTJGHKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (ne)-n-[amino-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)N1CCC(CN)CC1 WANOACLWTJGHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Sloučeniny vzorce I jsou cenné jako farmakologicky aktivní sloučeniny. Vykazují silný antitrombotický efekt a jsou vhodné, například, pro terapii a profylaxi kardiovaskulárních poruch jako je tromboembolické onemocnění nebo restenóza. Sloučeniny jsou reverzibilními inhibitory enzymů způsobujících srážení krve - faktoru Xa (FXa) a/nebo faktoru Vila (FVIIa), a mohou být obecně použity za podmínek, kdy je nežádoucí aktivita faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro léčení nebo prevenci, kdy je potřeba inhibování faktoru Xa a/nebo Vila. Vynález se dále týká způsobů přípravy sloučenin vzorce I, jejich použití obzvláště jako aktivních složek farmaceutických činidel nebo farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Normální homeostáze je výsledkem složité rovnováhy mezi procesy iniciace sraženiny, vzniku a rozpouštění krevní sraženiny. Složitá interakce mezi krevními buňkami, konkrétním plasmovým proteinem a vaskulárním povrchem udržuje krev pohyblivou (fluidní) pokud nedojde ke zranění a ke • · • · ztrátě krve (EP-A-987274). Mnoho významných onemocnění je spojeno s abnormální homeostází. Například, lokální vznik trombů díky porušení atherosklerotického plaku je hlavní příčinou akutního infarktu myokardu a nestabilní angíny pectoris. Léčení oklusivních koronárních trombů buď trombolytickou terapií nebo perkutánní angioplastií může být prováděno akutním trombolytickým opětným uzavřením postižených cév.
Je zde trvalá potřeba bezpečných a účinných terapeutických antikoagulantů pro omezování a prevenci vzniku trombů. Je nanejvýše potřebné vyvíjet činidla, která by inhibovala koagulaci bez toho, že by přímo inhibovala thrombin, ale která by inhibovala jiné kroky koagulační kaskády jako třeba aktivitu faktoru Xa a/nebo faktoru Vila. Má se nyní za to, že inhibice faktoru Xa přináší nižší riziko krvácení než inhibice thrombinu (A. E. P. Adang a J. Β. M. Rewinkel, Drugs od the Future 2000, 25, 369-383).
Nízkomolekulární faktor Xa, specificky inhibující srážení krve, který je účinný ale nezpůsobuje nechtěné vedlejší vlivy, byl popsán například ve WO-A-95/29189. Ovšem, vedle toho, že je faktor Xa účinným inhibitorem srážení krve, je žádoucí, aby takovéto inhibitory vykazovaly také další výhodné vlastnosti, například stabilitu v plasmě a v játrech a selektivitu vůči dalším serinovým proteázám, jejichž inhibice není žádoucí, jako třeba thrombinu.
Specifická inhibice faktoru Vlla/tkáňového faktoru katalytického komplexu užívajícího monoklonální protilátky (WO-A-92/06711) nebo proteinu jako je chlormethylketonem deaktivovaný faktor Vila (WO-A-96/12800, WO-A-97/47 651) je extrémně účinný prostředek kontroly vzniku trombů, • · • · • · · · «·· · · · · · · * ··· · · · · · · · · « ······· ·· · · · · · způsobeného akutním arteriálním poraněním nebo trombotickou komplikací způsobenou bakteriální septicemií. Je zde také experimentální důkaz, dokládající, že inhibice aktivity faktoru Vlla/tkáňového faktoru inhibuje restenozu vzniklou po balónkové angioplastii. Studie krvácení, provedená u paviánů, naznačuje, že inhibice komplexu faktor Vlla/tkáňový faktor má nej širší bezpečnostní okno s ohledem na terapeutickou účinnost a rizika krvácení ze všech testovaných
-* protisrážlivých přístupů, včetně inhibice trombinu, krevních destiček a faktoru Xa. Některé inhibitory faktoru Vila byly již popsány. EP-A-987274 například popisuje sloučeniny obsahující tripetidovou skupinu, která inhibuje faktor Vila. Ovšem, profil vlastností těchto sloučenin není stále ještě ideální a je zde tedy pokračující potřeba dalších inhibitorů nízkomolekulárního faktoru Vila ovlivňujícího srážení krve.
Podstata vynálezu
Tento vynález uspokojuje výše popsané potřeby tím, že A popisuje nové sloučeniny vzorce I, které vykazují inhibiční
I aktivitu vůči faktoru Xa a/nebo faktoru Vila a které jsou vhodnými činidly pro inhibování nechtěného srážení krve vzniku trombů.
kde
Ro je 1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo
2. mono- nebo bicyklický 5-ti až 10-tičlenný heteroaryl obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy jako kruhové heteroatomy, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je 1. skupina NO2,
2. halogen
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. skupina -NH2,
6. alkyloxy skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
7. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba, -0- , -S- , -NR10-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -S (0), -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- nebo -C(0)-;
R10 je vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku,
X je 1. přímá vazba,
2. alkylenová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
3. cykloalkylenová skupina mající 3 až 6 atomů uhlíku, kde cykloalkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, za předpokladu, že alespoň jeden z Q, X a Q' není přímá vazba,
D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík, kyslík, síru a dusík, substruktura vzorce III
1. mono- nebo bicyklická 5-ti až 10-tičlenná karbocyklická arylová skupina, kde zmíněná 5-ti až 10tičlenná karbocyklická arylová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle na sobě s R1,
2. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
3. mono- nebo bicyklická 5-ti až 10-tičlenná heterocyklická skupina (Het), obsahující jeden nebo více heteroatomů jako kruhových heteroatomů, jako je dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná Het skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle na sobě s R1, nebo
4. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
R1 je
1. halogen,
2. skupina -N02,
3. skupina -CN, • · • · · · • · · · · • ···· · · · • · · · · · ·
4. skupina RnR12N-, kde R1:LR12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acylová skupina mající 1 až 6 uhlíkových atomů,
5. (Ci-Cg)-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (Ci—Cg)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
9. arylová skupina mající 6 až 14 uhlíkových atomů, kde arylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R13,
10. alkylová skupina mající 1 až 10 uhlíkových atomů, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Ci-C8)-alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, . (Ci-Cg)-alkyloxykarbonyl-(Ci-C8)-alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
13. (Ci-C8) -alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo
14. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dva R1 zbytky vázané k sousedním kruhovým uhlíkovým atomům společně s uhlíkovými atomy k nimž jsou vázány tvoří • · · · · · · ··· ··« · · · • ··· · ···· * · · • ·····«· ·· ··· · · ·· » ·· · · · · * · aromatický kruh kondenzovaný ke kruhu zobrazenému ve vzorci I, kde kruh vzniklý dvěma zbytky R1 je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až β-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který může kromě dusíkového atomu nesoucího R11 a R12 obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslík, síru a dusík, a kde jeden nebo dva kruhové uhlíkové atomy mohou být substituovány s oxoskupinou za vzniku -C(0)zbytku,
R13 je 1. halogen
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů,
7. skupina CF3, nebo
8. skupina -NH2,
V je zbytek vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf, • · • · • · • · · ·
kde
L je přímá vazba nebo alkylenová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s A,
A je 1. vodíkový atom,
2. skupina -C(O)-OH,
3. -C (0) -0- (Ci-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou -NH2 nebo - (Ci— C4) -alkoxyskupinou,
4. -C(O)-NR4R5,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou NH2 nebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou,
6. skupina -SO2-NH2 nebo
7. -SO2-CH3,
U je skupina -NH2, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina -NH-C(O)0- (C1-C4) -alkyl nebo skupina -NH-C (0) -0- (C1-C4) -alkyl-aryl,
M je vodíkový atom, alkylová skupina mající 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupina -OH, • · · · · « • ··· · · · · · · · · « ······· ·· «·· · «
R4 a R5 jsou navzájem nezávisle identické nebo rozdílné a j sou
1. vodíkový atom,
2. alkylová skupina mající 1 až 12 uhlíkových atomů, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
3. skupina (C6-Ci4)-aryl-(C1-C4)-alkyl-, kde alkyl a aryl jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
4. arylová skupina mající 6 až 14 uhlíkových atomů, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
5. skupina Het-, kde Het- je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo tri-substituovaná nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
6. skupina Het-(C1-C4)-alkyl, kde alkyl a Het- jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo tri-substituované nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený 3- až 8-mi členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslík, síru a dusík;
ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Preferované jsou sloučeniny vzorce I, kde
Ro je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo • · • · I • · • « pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je 1. skupina -NO2,
2. halogen
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. skupina -NH2,
6. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
7. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
Q, Q', X, R1, R11 a R12 jsou podle výše uvedené definice,
D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík nebo dusík, substruktura vzorce III je
1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1 nebo
2. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
R13 je 1. halogen
2. skupina -NO2,
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
7. skupina -CF3 nebo
8. skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo methyl, • · • · · ·
V je fragment vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf podle výše uvedené definice, kde L, U, M, R4 a R5 jsou definovány výše, a
A je 1. vodíkový atom,
2. skupina -C(O)-OH,
3. -C (0)-0-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou -NH2 nebo -(ΟχC4) -alkoxyskupinou,
4. skupina -C(O)-NR4R5, nebo
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou NH2 nebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou,
Více jsou preferovány sloučeniny vzorce
Ro je fenyl, | kde | fenyl je mono-, | di- |
nezávisle na | sobě | s R2 nebo | |
pyridyl, | kde | pyridyl je mono-, | di- |
nezávisle na | sobě | s R2, |
I, kde nebo trisubstituovaný nebo trisubstituovaný
R2 je 1. skupina -NH2,
2. halogen
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkyloxy skupina mající 1 až alkyloxy skupina je nesubstituovaná aminoskupinou, nebo
6. alkylová skupina mající 1 až alkylová skupina je nesubstituovaná uhlíkové atomy, kde nebo substituovaná s uhlíkové atomy, kde nebo substituovaná s aminoskupinou,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou ,10, ,10 přímá vazba, -O- , -C(O)NR9 10-, -NR1UC(O)-, -NR1U-SO2- nebo SO2-NR10-;
X je 1. přímá vazba,
2. alkylenová skupina mající 1 až 4 atomů uhlíku, kde alkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík nebo dusík, substruktura vzorce III je fenyl nebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R1,
R1 je 1. halogen
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (Ci-C4)-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo mono-, dinezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nebo trisubstituovaný nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R kde alkyl je nebo trisubstituovaný di9. (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
12. skupina -C (0)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
13. skupina R1:lR12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo
14. skupina -NR4R5,
R13 je 1. halogen
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
7. skupina CF3, nebo
8. skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo methyl,
V je fragment vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf podle výše uvedené definice, kde
L je přímá vazba nebo (Ci-C3)-alkylenová skupina,
A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CiC4)-alkyl, -C(O)-NR4R5 nebo (Ci-C4)-alkylová skupina,
U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(Ci— C4)-alkyl nebo skupina -NH-C (0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atom, (Ci-C3)-alkylová skupina nebo skupina OH, a
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík nebo (Cx-C4)-alkylová skupina.
• ·« ·· ·«···· • · · · · ·· « ··· · ···· · · · ······· ·· ··· · ·
Ještě více jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde
Ro je fenyl nebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl jsou nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituovány s R2,
R2 je 1. halogen,
2. skupina -CN,
3. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná s halogenem nebo aminoskupinou, nebo
4. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná s aminoskupinou nebo halogenem,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba, -0- , -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- nebo SO2-NR10-;
X je -(C1-C3)-alkylenová skupina, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo tri-substituovaný nezávisle na sobě s R1,
R1 je 1. halogen
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. | (Ci-c4: | )-alkylaminoskupina, | kde alkyl | je |
nesubstituovaný | nebo mono-, di- | nebo trisubstituovaný | ||
nezávisle na sobě | s R13, | |||
6. | skupina | -OH, | ||
7. | skupina | -SO2-NH2, |
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
9. (Ce-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
13. skupina R11R12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo
14. skupina -NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl
R13 je 1. halogen
2. skupina -CF3,
3. skupina -NH2,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
R10 je vodíkový atom, a
V je fragment vzorce Ha, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde
L je přímá vazba nebo (Ci-C2)-alkylenová skupina,
A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CXC4) -alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (C1-C4) -alkylová skupina, • *« · · ·» • · 4 *·· ·♦ · • »·· · ·«·· · · · • «······ * * ··· · · · · »··· «··· • 4 * ·· ·· · · · ·
U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C (O)-O-(Cj.C4)-alkyl nebo skupina -NH-C (0) -0- (CH2)-fenyl,
M je vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku.
Dále jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde
Ro je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituován s R2,
R2 je 1. halogen,
2. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s halogenem nebo aminoskupinou, nebo
3. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou nebo halogenem,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba, -0- , -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- nebo SO2-NR
X je - (Ci-C3) -alkylenová skupina,
D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
R1 je 1. halogen
2. skupina -NO2,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (C1-C4)-alkylaminoskupina, kde alkyl je
nesubstituovaný | nebo mono-, | di- nebo trisubstituovaný | |
nezávisle na sobě | s R13, | ||
6. | skupina | -OH, | |
7 . | skupina | -so2-nh2, |
• · • · * 4 • · » · · » » « ♦ « 9 9 · 9 9 · • ··· · 9 9 9 9 · · 9
9999999 9« ··· 9 ·
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
9. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 2 uhlíkové atomy,
12. skupina R11R12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo
13. skupina -NR4R5,
R13 je 1. halogen
2. skupina -CF3,
3. skupina -NH2,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
R10 je vodíkový atom, a
V je fragment vzorce Ila, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde
L je přímá vazba nebo (Ci~C2)-alkylenová skupina,
A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CiC4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (Ci-C4) -alkylová skupina,
U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(C4C4)-alkyl nebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atom nebo methyl, a
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl.
» fc · · · u •« » ·4 fcfc l u- · · * * · 4 » · » · · ( · · í · · » ·«····* e,- · · · · >4» ·*»··>» • 4 fc >4 ·· <·· «
Obzvláště jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde
Ro je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sobě disubstituován s R2,
R2 je 1. halogen,
2. alkyloxy skupina mající 1 až 2 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou, nebo
3. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba nebo -0-,
X je skupina -CH2-CH2-,
D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
R1 je 1. halogen
2. skupina -OH,
3. skupina -NH2,
4. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 2 atomy uhlíku,
5. (C1-C3) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
6. (C6-C14) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
R13 je fluor nebo chlor,
R10 je vodíkový atom, a ··* · · · · · * • ··· · · · · · · · · • «·····» ·· · · · · · ·· · ·· «· ·· * ·
V je fragment vzorce Ha, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde
L je přímá vazba nebo (Ci~C2)-alkylenová skupina,
A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-0-(CiC4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (C1-C4) -alkylová skupina,
U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(Ci~ C4)-alkyl nebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atom, a
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl.
Obecně, význam libovolné skupiny, zbytku, heteroatomů, čísla a pod, které se může vyskytnout více než jednou ve sloučenině vzorce I, je nezávislý na významu této skupiny, zbytku, heteroatomů, číslu a pod v dalším výskytu. Všechny skupiny, zbytky, heteroatomy, čísla a pod, které se mohou vyskytovat více než jednou ve sloučeninách vzorce I mohou být stejné nebo různé.
V tomto vynálezu by měl být termín alkyl chápán v nej širším slova smyslu k označení zbytků, které mohou být lineární, to jest s rovným řetězcem, nebo rozvětvené, a které mohou být acyklické nebo cyklické zbytky nebo mohou zahrnovat libovolné kombinace acyklických a cyklických podskupin. Dále termín alkyl používaný v tomto vynálezu zahrnuje nasycené skupiny stejně jako skupiny nenasycené, přičemž ty mohou obsahovat jednu nebo více, například jednu, dvě nebo tři dvojné vazby a/nebo trojné vazby, za předpokladu, že dvojné vazby nejsou umístěny v rámci cyklické alkylové skupiny takovým způsobem, že by vznikal aromatický systém. Všechny tyto výroky také platí o alkylových skupinách jako substituentech dalších zbytků, například alkyloxy zbytků, alkyloxykarbonylových zbytků nebo arylalkylových zbytků. Příklady alkylových zbytků obsahujících 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl, n-isomery všech těchto zbytků, isopropyl, isobutyl, 1-methylbutyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, isohexyl, sek-butyl, terc-butyl, terc-pentyl, sek-butyl, terc-butyl nebo terc-pentyl.
Nenasycené alkylové zbytky jsou například alkenylové zbytky jako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 5-hexenyl nebo 1,3-pentadienyl, nebo alkynylové zbytky jako jsou ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl) nebo 2-butynyl. Alkylové zbytky mohou být také nenasycené, jsou-li substituované.
Příklady cyklických alkylových zbytků jsou cykloalkylové zbytky obsahující 3, 4, 5 nebo 6 kruhových uhlíkových atomů jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, které mohou být také substituovány a/nebo nesubstituovány. Nenasycené cyklické alkylové skupiny a nasycené cykloalkylové skupiny jako např. cyklopentenyl nebo cyklohexenyl mohou být vázány prostřednictvím libovolného uhlíkového atomu.
Cyklická alkylová skupina samozřejmě musí obsahovat alespoň tři uhlíkové atomy a nenasycená alkylová skupina musí obsahovat alespoň dva uhlíkové atomy. Skupina jako třeba (CxC8) alkyl se tedy musí chápat tak, že mimo jiné zahrnuje (Ci-Cg) alkyl, nasyceny nenasycený C8)alkynyl acyklický (C3—Cg) cykloalkyl chápat tak, že zahrnuje mimo jiné nasycený (C1-C4) alkyl a (C2-Cg) alkyl jako třeba (C2-Cg) alkenyl nebo (C2Podobně, skupina jako je (Cx-C4) alkyl se musí • · · · nenasycený (C2-C4) alkyl jako (C2-C4) alkenyl nebo (C2C4) alkynyl.
Pokud není uvedeno jinak, termín alkyl přednostně zahrnuje acyklické nasycené uhlovodíkové zbytky, které mají jeden až šest atomů uhlíku a které mohou být lineární nebo rozvětvené. Obzvláštní skupina nasycených acyklických alkylových zbytků je tvořena (Ci~C4)alkylovými zbytky jako je methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl a terc-butyl.
Pokud není uvedeno jinak, bez ohledu na konkrétní substituenty vázané na alkylové skupiny, které jsou indikovány v definici sloučeniny vzorce I, alkylové skupiny mohou být obecně nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, například jedním, dvěma nebo třemi identickými nebo různými substituenty. Libovolný druh substituentu přítomný v substituovaném alkylovém zbytku může být přítomen v požadované pozici, za předpokladu, že substituce nevede k nestabilní molekule. Příklady substituovaných alkylových zbytků jsou alkylové zbytky, ve kterých jeden nebo více, např. 1, 2 nebo 3 vodíkové atomy, jsou nahrazeny s atomem halogenu, obzvláště fluorovým atomem.
Termín mono- nebo bicyklo 5-ti až 10-ti členná karbocyklická arylová skupina označuje např. fenyl nebo naftyl.
Termín mono- nebo bicyklický 5-ti až 10-ti členný heteroaryl obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy jako kruhové heteroatomy, označuje (C5-C10)-aryl, kde je jeden nebo více z 5 až 10 kruhových uhlíkových atomů nahrazeno heteroatomy jako jsou dusík, kyslík nebo síra. Příklady jsou pyridyl; jako třeba 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl; pyrrolyl; jako třeba 2-pyrrolyl a 3-pyrrolyl; furyl; jako třeba 2-furyl • ·· ·· ······ • » ·*· · · · • ··· · ···· · · · a 3-furyl; thienyl; jako třeba 2-thienyl a 3-thienyl; imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyi, indolyl, isoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, isochinolyl nebo chinoxalinyl.
Termín R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh označuje pyrrol, piperidin, pyrrolidin, morfolin, piperazin, pyridin, pyrimidin, imidazol nebo thiomorfolin.
Termín aryl označuje monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový zbytek, ve kterém je alespoň jeden karbocyklický kruh, který má konjugovaný pi elektronový systém. U (C6-Ci4)arylového zbytku je přítomno od 6 do 14 kruhových uhlíkových atomů. Příklady (Ce-Ci4)-arylového zbytku jsou fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl nebo antracenyl. Pokud není uvedeno jinak, bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané k arylovým skupinám, které jsou uvedeny v definici sloučeniny vzorce I, arylové zbytky jako např. fenyl, naftyl nebo fluorenyl mohou být obecně nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více, např. jedním, dvěma nebo třemi identickými nebo rozdílnými substituenty. Arylové zbytky mohou být vázány prostřednictvím libovolné polohy a u substituovaných arylových zbytků mohou být substituenty lokalizovány v libovolných polohách.
Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané k arylovým skupinám, které jsou uvedeny v definici sloučeniny vzorce I, substituenty, které mohou být přítomny v substituovaných arylových skupinách jsou např.
• · • ·
• · * »· · · · · ·· (Ci~C8)-alkyl, obzlášte (C1-C4) -alkyl, jako je methyl, ethyl nebo terc-butyl, hydroxy, (Ci-C8)-alkyloxy, obzvláště (C1-C4)alkyloxy, jako třeba methoxy, ethoxy nebo terc-butoxy, methylendioxy, ethylendioxy, F, Cl, Br, I, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxymethyl, formyl, acetyl, aminoskupina, mono- nebo di-(Ci-C4)alkylamino, ( (C1-C4) -alkyl) karbonylamino jako třeba acetylamino, hydroxykarbonyl, ((C1-C4)-alkyloxy)karbonyl, karbamoyl, benzyl případně substituovaný ve fenylové skupině, případně substituovaný fenyl, případně substituovaná fenoxyskupina nebo benzyloxy případně substituovaná ve fenylové skupině. Substituovaná arylová skupina, která je přítomna v konkrétní poloze sloučeniny vzorce I může být nezávisle na ostatních arylových skupinách substituována se substituenty vybranými z libovolné podskupiny substituentů uvedené výše a/nebo v konkrétní definici této skupiny. Například, substituované arylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo více identickými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující (C1-C4) alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, (C1-C4)-alkyloxyskupinu, F, Cl, Br, I, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu. Obecně, s výhodou jsou ve sloučeninách vzorce I přítomny ne více než dvě nitroskupiny.
U monosubstituovaných fenylových zbytků mohou být substituenty umístěny v poloze 2-, poloze 3- nebo poloze 4-, přičemž poloha 3- a poloha 4- jsou preferovány. Je-li fenyiová skupina substituována dvakrát, mohou být substituenty lokalizovány v poloze 2,3-, poloze 2,4-, poloze 2,5-, poloze 2,6-, poloze 3,4- nebo poloze 3,5-. U fenylového zbytku nesoucího tři substituenty mohou být tyto substituenty • · • · · · lokalizovány v poloze 2,3,4-, poloze 2,3,5-, poloze 2,3,6-, poloze 2,4,5-, poloze 2,4,6- nebo poloze 3,4,5-. Naftylový zbytek může být 1-naftyl a 2-naftyl. U substituovaného naftylového zbytku mohou být substituenty lokalizovány v libovolných polohách, například u monosubstituovaného 1naftylového zbytku mohou být substituenty v poloze 2-, poloze 3-, poloze 4-, poloze 5-, poloze 6-, poloze 7- nebo poloze δη u monosubstituovaného 2-naftylu mohou být v poloze 1-, poloze 3-, poloze 4-, poloze 5-, poloze 6-, poloze 7- nebo poloze 8-. Bifenylylové zbytky mohou být 2-bifenylyl, 3Fluorenylové zbytky mohou být 13-fluorenyl, 4-fluorenyl nebo 9fluorenyl. U monosubstituovaných fluorenylových zbytků vázaných v poloze 9-, jsou substituenty s výhodou přítomny v poloze 1-, poloze 2-, poloze 3- nebo poloze 4-.
bifenylyl a 4-bifenylyl. fluorenyl, 2-fluorenyl,
Skupina Het zahrnuje skupiny obsahující 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 kruhových atomů v matečném monocyklickém nebo bicyklickém heterocyklickém kruhovém systému. U monocyklických skupin Het je heterocyklický kruh s výhodou 5-ti členný, 6-tičlenný nebo 7-mi členný kruh, obzvláště výhodně 5-ti členný nebo 6-ti členný kruh. U bicyklických skupin Het jsou s výhodou přítomny dva kondenzované cykly, z nichž jeden je 5-ti členný kruh nebo 6-ti členný heterocyklický kruh a druhý je 5-ti členný nebo 6-ti členný heterocyklický nebo karbocyklický kruh, to jest bicyklický Het s výhodou obsahuje 8, 9 nebo 10 kruhových atomů, obzvláště výhodně 9 nebo 10 kruhových atomů.
Het zahrnuje nasycené heterocyklické kruhové systémy, které neobsahují ani jednu dvojnou vazbu v kruhu, stejně jako mononenasycené nebo poly-nenasycené heterocyklické kruhové systémy, které obsahují jednu nebo více, například jednu,
• · « · · · · • · · ♦ · · « ··· · ···· • ·····«· * * · oc .·..···
Z.J · · 4 · · · · dvě, tři, čtyři nebo pět dvojných vazeb v kruhu, za předpokladu, že vzniklý systém je stabilní. Nenasycené kruhy mohou být nearomatické nebo aromatické, to jest dvojné vazby v kruzích ve skupině Het mohou být uspořádány takovým způsobem, že vzniká konjugovaný pí elektronový systém.
Aromatické kruhy ve skupině Het mohou být 5-ti členné nebo 6ti členné kruhy, to jest aromatické kruhy ve skupině Het obsahují 5 až 10 kruhových atomů. Aromatické kruhy ve skupině Het tedy zahrnují 5-ti členné a 6-ti členné monocyklické heterocykly a bicyklické heterocykly složené ze dvou 5-ti členných kruhů, jednoho 5-ti členného a jednoho 6-ti členného kruhu nebo ze dvou β-ti členných kruhů. U bicyklických aromatických skupin ve skupině Het jeden nebo oba kruhy mohou obsahovat heteroatomy. Aromatické skupiny Het mohou být také popisovány pomocí obvyklého termínu heteroaryl, pro který platí všechny definice a vysvětlení uvedené výše popř. níže, vztahující se na odpovídající Het.
Pokud není uvedeno jinak, ve skupinách Het a v libovolných jiných heterocylických skupinách jsou s výhodou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Obzvláště preferovány jsou v těchto skupinách jeden nebo dva identické nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Kruhové atomy mohou být přítomny v libovolném počtu a v libovolné vzájemné pozici za předpokladu, že vzniklý heterocyklický systém je známý v oboru a je stabilní a vhodný jako podskupina v lékové substanci. Příklady matečných struktur heterocyklů, od nichž může být odvozena skupina Het, jsou aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, chroman, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pyridoimidazoly, pyridopyridiny, pyridopyrimidiny, purin, pteridin a pod. stejně jako kruhové systémy, které vznikají z výše uvedených heterocyklu fůzí (nebo kondenzací) karbocyklického kruhu, například benzokondenzované, cyklopenta-kondenzované, cyklohexa-kondenzované nebo cyklohepta-kondenzované derivátů těchto heterocyklů.
Fakt, že mnohá z výše uvedených jmen heterocyklů jsou chemická jména nenasycených nebo aromatických kruhových systémů, neznamená, že skupiny Het mohou být odvozeny od odpovídajících kruhových systémů. Jména zde uvedená slouží pouze pro popis kruhového systému s ohledem na velikost kruhu a počet heteroatomů a jejich vzájemnou polohu. Jak bylo vysvětleno výše, skupina Het může být nasycená nebo částečně nenasycená nebo aromatická a může být tedy odvozena nejen od výše uvedených heterocyklů samotných, ale také od jejich částečně nebo kompletně hydrogenovaných analogů a také od jejich vysoce nenasycených analogů, pokud je to možné. Jako příklady zcela nebo parciálně hydrogenovaných analogů výše uvedených heterocyklů, z nichž mohou být odvozeny skupiny Het, můžeme zmínit následující struktury: pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3• · oxazolidin, 4,5-dihydro-l,3-thiazol, 1,3-thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin (= morfolin), perhydro-1,4-thiazin (thiomorfolin), perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin a pod.
Zbytek Het může být vázán prostřednictvím libovolného kruhového uhlíkového atomu. Tak například, pyrrolylový zbytek může být 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl nebo 3-pyrrolyl, pyrrolidinylový zbytek může být pyrrolidin-l-yl (pyrrolidino), pyrrolidin-2-yl nebo pyrrolidin-3-yl, pyridinyllový zbytek může být pyridin-2-yl, pyridin-3-yl nebo pyridin-4-yl, piperidinylový zbytek může být piperidin-l-yl (= piperidino), piperidin-2-yl, piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl. Furyl může být 2-furyl nebo 3-furyl, thienyl může být 2-thienyl nebo 3-thienyl, imidazolyl může být imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl nebo imidazol-5yl, 1,3-oxazolyl může být 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl nebo 1,3-oxazol-5-yl, 1,3-thiazolyl může být 1,3-thiazol-2yl, 1,3-thiazol-4-yl nebo 1,3-thiazol-5-yl, pyrimidinyl může být pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl (= 6-pyrimidinyl) nebo 5pyrimidinyl, piperazinyl může být piperazin-l-yl (= piperazin-4-yl = piperazino) nebo piperazin-2-yl. Indolyl může být indol-l-yl, indol-2-yl, indol-5-yl, indol-6-yl nebo benzimidazolylové, benzoxazolylové a benzothiazolové zbytky mohou být vázány prostřednictvím polohy 2- a prostřednictvím libovolné z poloh 4, 5, 6 a 7. Chinolinyl může být chinolin2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, chinolin-5-yl, chinolin6-yl, chinolin-7-yl nebo chinolin-8-yl, isochinolinyl může být isochinol-l-yl, isochinolin-3-yl, isochinolin-4-yl, isochinolin-5-yl, isochinolin-6-yl, isochinolin-7-yl nebo indol-3-yl, indol-4-yl, indol-7-yl. Podobně • « · · · · · ··· · ···· · · · ····«?· · · · · · · « ·· ·· · · ·· isochinolin-8-yl. Kromě toho, že jsou vázány libovolnou polohou uvedenou pro chinolinyl a isochinolinyl, 1,2,3,4tetrahydrochinolinyl a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl mohou být také vázány prostřednictvím polohy 1 popřípadě polohy 2.
Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané k Het skupinám nebo jiným libovolným heterocyklickým skupinám, které jsou uvedeny v definici sloučeniny vzorce I, skupiny Het mohou být nesubstituovány nebo substituovány na kruhových uhlíkových atomech s jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti identickými nebo různými substituenty jako třeba (Ci-C8) alkylová skupina, obzvláště (Ci-C4)-alkylová skupina, (Ci-C8)alkyloxyskupina, obvzláště (Ci~C4) -alkyloxyskupina, (Ci-C4) alkylthioskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina; ( (CiC4)-alkyl)karbonylamino skupina jako třeba acetylaminová skupina, trifluoromethylová skupina, trifluoromethoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, hydroxy-(Ci~C4)-alkylová skupina jako třeba hydroxymethylová nebo 1-hydroxyethylová nebo 2hydroxyethylová skupina, methylenedioxyskupina, ethylenedioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, aminosulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (Ci-C4)-alkyloxykarbonylová skupina, případně substituovaný fenyl, případně substituovaná fenoxyskupina, benzylová skupina případně substituovaná ve fenylové skupině, benzyloxyskupina případně substituovaná ve fenylové skupině, a pod. Substituenty mohou být přítomny v libovolné požadované poloze, za předpokladu, že vzniká stabilní molekula. Samozřejmě, oxoskupina nemůže být přítomna v aromatickém kruhu. Každý vhodný dusíkový atom ve skupině Het může být nezávisle na dalších atomech substituován, to jest může nést • · • · · · • · · · · · · »·· · · · · · · • ··· · · · · · · · · • ······· · * ··· · · ·· · ···· ···· • « « · * · · · · · · vodíkový atom, nebo může nést substituent jako třeba (Ci-Cg)alkylovou skupinu, například (C1-C4)-alkylovou skupinu jako je methyl nebo ethyl, případně substituovaný fenyl, fenyl(C1-C4)-alkyl, například benzyl, případně substituovaný ve fenylové skupině; hydroxy-(C2-C4)-alkyl jako například 2hydroxyethyl, acetyl nebo jinou acylovou skupinu, nebo jinou sulfonylovou skupinu, (C1-C4) -alkyloxykarbonyl, a pod. Obecně, ve sloučeninách vzorce I mohou být dusíkaté heterocykly přítomny ve formě N-oxidů nebo jako kvartérní soli. Kruhové sírové atomy mohou být oxidovány na sulfoxid nebo na sulfon. Například, tetrahydrothienylový zbytek může být přítomen jako S,S-dioxotetrahydrothienylový zbytek nebo thiomorfolinylový zbytek jako thiomorfolin-4-yl může být přítomen jako 1-oxomethylsulfonyl aminokarbonyl, thiomorfolin-4-yl nebo
Substituovaná skupina Het,
1,l-dioxo-thiomorfolin-4-yl. která může být přítomna v konkrétní poloze sloučeniny vzorce I, může být nezávisle na dalších skupinách Het substituována substituenty vybranými z libovolné požadované podskupiny substituentů uvedené výše a/nebo v definici této skupiny.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod, s výhodou fluor, chlor nebo brom, obzvláště výhodně chlor nebo brom.
Opticky aktivní uhlíkové atomy přítomné ve sloučeninách vzorce I mohou být nezávisle na sobě v konfiguraci R nebo konfiguraci S. Sloučeniny vzorce I mohou být přítomny ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereoizomerů nebo ve formě směsí enantiomerů a/nebo diastereoizomerů, např. ve formě racemátů. Tento vynález se týká čistých enantiomerů a směsí enantiomerů stejně jako čistých diastereoizomerů a směsí diastereoizomerů. Vynález zahrnuje směsi dvou nebo více stereoizomerů vzorce I, a zahrnuje všechny poměry stereoizomerů ve směsích. V případě sloučenin vzorce I mohou být přítomny jako E izomery nebo jako Z izomery (nebo jako cis isomery nebo jako trans isomery), vynález se týká jak čistých E a Z isomerů, tak i E/Z směsí ve všech poměrech. Vynález také zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Diastereoizomery, včetně E/Z isomerů, mohou být separovány na jednotlivé isomery, například pomocí chromatografie. Racemáty mohou být separovány na dva enantiomery pomocí obvyklých metod, například pomocí chromatografie na chirální fázi nebo pomocí resoluce, například pomocí krystalizace diastereoizomerních solí získaných s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi. Stereochemicky jednotné sloučeniny vzorce I mohou být získány využitím stereochemicky jednotných výchozích materiálů nebo s využitím stereoselektivních reakcí.
Výběr stavebních bloků s R a nebo S konfigurací, zabudovaných do sloučenin vzorce I, nebo v případě aminokyselinových jednotek, výběr stavebních bloků označených jako Daminokyseliny nebo L-aminokyseliny, přítomných ve sloučeninách vzorce I, může záviset například na požadovaných charakteristikách sloučeniny vzorce I. Například, zabudování D-aminokyselinových stavebních bloků může způsobovat zvýšenou stabilitu in vivo nebo in vitro. Zabudováním D-aminobloků můžeme také dosáhnout snížení farmakologické aktivity sloučeniny. V některých případech může být žádoucí, aby sloučenina zůstávala aktivní pouze krátkou dobu. V takovém případu může zabudování L-aminokyselinových stavebních bloků kyselinových stavebních požadované zvýšení nebo • · • · · · · • ····· « · do sloučeniny způsobit, že endogenní peptidásy mohou u jednotlivce trávit sloučeninu in vivo, čímž omezují expozici jednotlivce s aktivní sloučeninou. Podobný efekt může být také pozorován ve sloučeninách podle tohoto vynálezu změnou konfigurace v dalším stavebním bloku z S na konfiguraci R popřípadě obráceně. Vezmeme-li v úvahu medicinální potřeby, odborník v oboru může určit požadované charakteristiky, např. preferovanou stereochemii požadovaných sloučenin podle tohoto vynálezu.
Fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin vzorce I jsou netoxické soli, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště farmaceuticky využitelné soli. Takovéto soli sloučenin vzorce I, obsahující kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu COOH, jsou například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou sodné soli, draselné soli, hořečnaté · soli a vápenaté soli, a také soli s fyziologicky tolerovatelnými kvartérními amonnými solemi jako jsou tetramethylamonné nebo tetraethylamonné soli, a kyselé adiční soli s amoniakem a fyziologicky tolerovatelnými organickými aminy jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin. Bazické skupiny obsažené ve sloučeninách vzorce I, například aminoskupiny nebo guanidinové skupiny, tvoří kyselé adiční soli, například s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná nebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfonovými kyselinami jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina benzoová, kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina vinná, • · • · · · • · • · • · • · • · · · · * • ··· · ···· • ······· *«. · kyselina methansulfonové nebo kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny vzorce I, které zároveň obsahuji bazickou skupinu a skupinu kyselou, např. guanidinovou skupinu a karboxylovou skupinu, mohou být také přítomny ve formě zwitteriontů (betainů), které jsou také zahrnuty do rámce tohoto vynálezu.
Soli sloučenin vzorce I mohou být získány obvyklými způsoby známými odborníkům v oboru, například kombinováním sloučeniny vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačnim činidle, nebo z jiných solí pomocí výměny kationtů nebo výměny aniontů. Tento vynález také zahrnuje všechny soli sloučenin vzorce I, které jsou díky svoji nízké fyziologické tolerovatelnosti nevhodné pro přímé použití jako farmaceutika, ovšem jsou vhodné například jako intermediáty pro provádění dalších chemických modifikací sloučenin vzorce I nebo jako výchozí látky pro přípravu fyziologicky tolerovatelných solí. Tento vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy.
Vynález také zahrnuje deriváty a modifikace sloučenin vzorce I, například proléky, chráněné formy a další fyziologicky tolerovatelné deriváty, stejně jako aktivní metabolity sloučenin vzorce I. Vynález se obzvláště vztahuje na proléky a chráněné formy sloučenin vzorce I, které mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I za fyziologických podmínek. Vhodné proléky sloučenin vzorce I, to jest chemicky modifikované deriváty sloučenin vzorce I mající vlastnosti, které jsou vylepšeny požadovaným způsobem, např. s ohledem na rozpustnost, biodostupnost nebo trvání akce, jsou známy odborníkům v oboru. Detailnější informace týkající se proléků lze nalézt v literatuře, jako například v Design of Prodrugs, kde Rr* je cykloalkylová
H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; nebo H. Bundgaard,
Drugs of the Future 16 (1991) 443, které jsou zde všechny zahrnuty jako reference. Vhodné proléky sloučenin vzorce I jsou obzvláště acylové proléky a karbamátové proléky acylovatelných dusík-obsahujících skupin jako jsou aminoskupiny a guanidinové skupiny a také esterové proléky a amidové proléky karboxylových skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách vzorce I. U acylových proléků a karbamátových proléků jsou jeden nebo více, například jeden nebo dva vodíkové atomy na atomech dusíku, nahrazeny s acylovou skupinou nebo karbamátovou skupinou, s výhodou (C1-C6) -alkyloxykarbonylovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pro acylové proléky a karbamátové proléky jsou, například skupina Rpl-CO- a skupina Rp2O-CO-, vodík, (Ci-Cig)-alkylová skupina, (C3-C8)skupina, (C3-C8) -cykloalkyl- (Ci~C4) -alkylová skupina, (C6-Ci4)-arylová skupina, skupina Het-, (C6-C14) -aryl(Ci~C4)alkylová skupina nebo Het-(Ci~C4)-alkylová skupina a ,P1
Pl kde RP2 má význam uvedený pro Rťl s výjimkou vodíku
Další ztělesněním tohoto vynálezu jsou proléky sloučenin vzorce I, s výhodou (Οχ-Οβ)-acylové proléky a (Ci-C6)alkyloxykarbonylové proléky.
Tento vynález se také vztahuje ke způsobu výroby sloučenin vzorce I, který zahrnuje provedení jednoho nebo více syntetických kroků popsaných níže. Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být obecně připraveny např. pomocí konvergentní syntézy, spojením dvou nebo více fragmentů, které mohou být odvozeny retrosynteticky ze vzorce I. Během přípravy sloučenin vzorce I podle tohoto vynálezu může být ··· · · · · · * • ··· · «··· · · · • ······· · * · · · · · ·· « ···· · · · · • · « ·· · · · · · · obecně výhodné nebo nezbytné zavést funkční skupiny, které by vedly k nežádoucím reakcím nebo vedlejším reakcím v odpovídajícím syntetickém kroku, ve formě funkčních prekurzorů, které se později převedou na požadované funkční skupiny nebo se funkční skupiny dočasně ochrání pomocí chránící skupiny vhodné pro daná syntetický úkol. Tato strategie je dobře známá v oboru (viz např. Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Jako příklady prekurzorových skupin mohou být zmíněny nitroskupina a kyanoskupina, které mohou být později převedeny redukcí, například katalytickou hydrogenací, na aminoskupinu, popřípadě na aminomethylovou skupinu. Chránící skupiny mohou také mít význam tuhé fáze a štěpení z tuhé fáze pro odstranění chránící skupiny. Použití těchto technik je známé odborníkům v oboru a je popsáno např. v (Burgess K. (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley 2000). Například, fenoxyskupina může být připojena k tritylované polystyrénové pryskyřici, která slouží jako chránící skupina, a molekula se odštěpí z této pryskyřice pomocí TFA v pozdějším stádiu syntézy.
Například, pro přípravu sloučeniny vzorce I se může použít stavební blok vzorce XI
kde Ro, Q, Q' , X jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I, ovšem mohou být případně přítomny funkční skupiny ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny chránícími skupinami známými odborníkům v oboru, např. aminoskupina být ochráněna s terč.butyloxykarbonylovou skupinou může nebo benzyloxykarbonylovou skupinou. Rx , Rx , Rx , Rx jsou definovány jako vodík nebo jako R1, která má stejný význam jako ve vzorci sloučeniny I, ovšem může být případně přítomna ve formě prekurzorové skupiny nebo může být ochráněna chránící skupinou známou odborníkům v oboru, např. hydroxyskupina může být připojena k polystyrénové pryskyřici a Y je nukleofilně substituovantelná odstupující skupina nebo hydroxy skupina. Tato sloučenina se nechá reagovat s fragmentem vzorce XII
H-NR10-V (XII) kde R10 a V jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I, ovšem funkční skupiny mohou být případně přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny pomocí chránících skupin.
Skupina COY ve vzorci XI je s výhodou karboxylové funkční skupina COOH nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny. Y tedy může být například hydroxylová skupina, halogen, obzvláště chlor nebo brom, alkoxyskupina, obzvláště methoxyskupina nebo ethoxyskupina, aryloxyskupina, například fenoxyskupina nebo pentafluorfenoxyskupina, fenylthioskupina, methylthioskupina, 2-pyridylthioskupina nebo zbytek dusíkatého heterocyklů vázaný přes dusíkový atom, obzvláště zbytek azolu jako třeba 1-imidazolylová skupina. Y může dále být například skupina ((C1-C4)-alkyl)-0-C0-0- nebo tosylsulfonyloxy skupina a aktivovaným derivátem kyseliny tedy může být smíšený anhydrid.
Když Y je hydroxylová skupina, potom karboxylová kyselina se nejdříve vhodně aktivuje, například jednou z mnoha různých metod používaných v peptidovém kaplingu, které jsou dobře známé odborníkům v oboru. Příklady vhodných aktivačních činidel jsou 0-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborát (TOTU) ; (Kónig et al., Proč. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, str. 143), O-(benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU), O-(7azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HATU) (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397), nebo karbodiimidy jako dicyklohexylkarbodíimid nebo diisopropylkarbodiimid. Aktivace karboxylové kyseliny se může s výhodou provádět např. převedením karboxylové funkce na pentafluorofenylový ester s využitím dicyklohexylkarbodiimidu a pentafluorofenolu. Množství vhodných metod pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin je také detailně popsáno v literárních zdrojích J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley & Sons, 1992. Aktivace a následná reakce se sloučeninou vzorce XII se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například DCM, chloroformu, THF, diethyletheru, n-heptanu, n-hexanu, npentanu, cyklohexanu, diisopropyletheru, methylterc.butyletheru, acetonitrilu, DMF, DMSO, dioxanu, toluenu, benzenu, ethyl-acetátu nebo směsi těchto rozpouštědel, pokud je to potřeba za přídavku báze jako třeba terc-butoxidu draselného nebo tributylaminu nebo triethylaminu nebo diisopropylaminu.
Vzniklý produkt je sloučeninou vzorce I, kde funkční skupiny mohou být také přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo
9
9 9 9 mohou být ochráněny chránícími skupinami. Jsou-li stále ještě přítomny nějaké chránící skupiny nebo prekurzorové skupiny, jsou tyto odstraněny známým způsobem (viz Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991) nebo mohou být případně převedeny na požadované finální skupiny. Například, pokud je karboxylová skupina chráněna ve formě terč.butylového esteru a má být jako finální sloučenina připravena volná karboxylová kyselina, chránící skupina může být odstraněna reakcí s trifluoroctovou kyselinou nebo může být terč.butyloxykarbonylová chránící skupina odstraněna reakcí s trifluoroctovou kyselinou. Pokud je to třeba, se získanou sloučeninou mohou být provedeny další reakce pomocí standardních procesů, například acylační reakcí nebo esterifikační reakcí nebo mohou být sloučeniny převedeny na fyziologicky tolerovatelné soli nebo proléky pomocí standardních metod známých odborníkům v oboru.
Další sloučeniny vzorce I mohou být připraveny podobným způsobem jako bylo popsáno výše kaplingem fragmentu vzorce XIII s fragmentem XII.
Ro-Q-X-Q'-W-C(0)-Υ (XIII) kde Ro, Q, Q' , X a Y jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I, W je substruktura vzorce III, ovšem funkční skupiny mohou být případně přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být ochráněny pomocí chránících skupin známých odborníkům v oboru, např. aminoskupina může být chráněna s terč. butyloxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou nebo hydroxyskupina může být připojena na polystyrénovou pryskyřicí.
Fragmenty vzorce XI, XII a XIII se připravují metodami dobře známými odborníkům v oboru (např. v J. March, Advanced • · ·(« » · * » * * • ♦ « · · » 4 · · * · · • *··<·«· »4 · · · · · ·· i · · » · ·»··
Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley & Sons, 1992; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York 1989).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory serinové proteázy, které inhibují aktivitu krevních koagulačních enzymů faktoru Xa a/nebo faktoru Vila. Obzvláště jsou vysoce aktivními inhibitory faktoru Xa. Jsou specifickými inhibitory serinové proetázy, poněvadž významně neinhibují aktivitu dalších proteáz, jejichž inhibice není žádoucí. Aktivita těchto sloučenin vzorce I může být určena například pomocí níže popsaných stanovení nebo dalšími stanoveními známými odborníkům v oboru. Pokud jde o inhibici faktoru Xa, preferované provedení tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny, které mají Ki < 1 pro inhibici Xa jak bylo určeno níže popsaným stanovením, se současnou inhibici faktoru Vila nebo bez ní, a které s výhodou významně neinhibují aktivitu dalších proteáz zahrnutých při koagulaci a fibrinolýze, jejichž inhibice není žádoucí (s využitím stejné koncentrace inhibitoru). Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují katalytickou aktivitu faktoru Xa buď přímo, v rámci prothrombinázového komplexu nebo jako rozpustná jednotka, nebo nepřímo inhibováním zabudování faktoru Xa do prothrombinového komplexu.
Tento vynález se také vztahuje na sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejich proléky a jejich použití jako farmaceutik (nebo medikamenty), použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků pro výrobu farmaceutik pro inhibici faktoru Xa /nebo faktoru Vila nebo pro ovlivňování koagulace krve, zánětlivé odezvy nebo fibrinolýzy nebo pro ·» · · ♦ · · terapii nebo profylaxi nemocí zmíněných výše nebo níže, například pro výrobu farmaceutik pro terapii a profylaxi kardiovaskulárního onemocnění, trombo-embolického onemocnění nebo restenosy. Vynález se také vztahuje k použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků pro inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro ovlivňování krevní koagulace nebo fibrinolýzy nebo pro terapii nebo profylaxi nemocí zmíněných výše či níže, například pro použití při terapii a profylaxi kardiovaskulárních poruch, trombo-embolických nemocí nebo restenosy a dále způsobů léčení majících tyto účely včetně způsobů zmíněné terapie a profylaxe. Tento vynález se také týká farmaceutických preparátů (nebo farmaceutických přípravků), které obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejího proléku společně s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem, to jest jednoho nebo více farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu a/nebo pomocné látky nebo aditiva.
Preferované je léčení takových stavů jako abnormálních trombů, akutní infarkt myokardu, je vznik nestabilní angína pectoris, thromboembolismus, akutní ucpání žil spojené s trombolytickou terapií koronární angioplastií, nebo perkutánní transluminální přechodný ischemický atak, patologický vznik trombů k němuž dochází v žilách dolních končetin po chirurgickém zákroku v břišní oblasti, kolena nebo v oblasti kyčli, riziko pulmonární tromboembolismu nebo roztroušená systematická intravaskulární koagulatopathie vyskytující se ve vaskulárním systému během septického šoku, určité virové infekci nebo rakoviny.
• r ·»·· * * * * * • t- · · > · · t>
• « . · » · » • · · · « Φ · r« * · * * ·«
Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky mohou být podávány živočichům, s výhodou savcům, a obzvláště výhodně lidem jako farmaceutika pro terapii nebo profylaxi. Sloučeniny mohou být podávány samotné nebo ve směsích s další sloučeninou nebo ve formě farmaceutického přípravku, který dovoluje enterální nebo parenterální podávání.
Farmaceutika mohou být podávána orálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, potahovaných tablet, granulí, tuhých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo aerosolových směsí. Podávání však může být také prováděno rektálně, například formou čípků, nebo parenterálně, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně, ve formě injekčních roztoků nebo infusních roztoků, mikrokapslí, implantátů nebo kusů, nebo perkutánně nebo místně, například ve formě mazání, roztoků nebo tinktur nebo jinými způsoby, např. pomocí aerosolů nebo nasálních sprejů.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu se připravují způsoby známými odborníkům v oboru, přičemž se kromě a/nebo její a/nebo její akceptovatelné (jejich) (jej ich) inertní sloučeniny (sloučenin) vzorce I fyziologicky tolerovatelných solí proléků používají farmaceuticky anorganické a/nebo organické nosiče. Pro výrobu pilulek, tablet, potahovaných tablet a tuhých želatinových kapslí je možné využít např. laktosu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek, stearová kyselina nebo její soli a pod. Nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou např. tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a pod. Vhodné nosiče pro výrobu roztoků, např.
·· · · ·· · · injekčních roztoků nebo emulzí nebo sirupů, jsou např. voda, solanka, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, rostlinné oleje a pod. Vhodné nosiče pro mikrokapsle, implantáty nebo tyče jsou např. kopolymery glykolové kyseliny a kyseliny mléčné. Farmaceutické přípravky normálně obsahují kolem 0,5% až 90% (hmotn.) sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejich proléku. Množství aktivní složky vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků ve farmaceutických přípravcích se normálně pohybuje od 0,5 mg do asi 1000 mg, s výhodou od asi 1 mg do přibližně 500 mg.
Kromě aktivních složek vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo proléků a nosičů mohou farmaceutické přípravky obsahovat aditiva jako jsou např. plnidla, desintegrační látky, pojivá, lubrikanty, smáčecí činidla, stabilizátory, emulgátory, preservativa, sladící činidla, barvící látky, chuťové látky, aromatizátory, zahušťovadla, ředidla, pufrovací sloučeniny, rozpouštědla, solubilizační činidla, činidla pro dosažení usazovacího efektu, soli pro změnu osmotického tlaku, potahovací činidla nebo antíoxídanty. Mohou také obsahovat jednu nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků. V případě, že farmaceutický přípravek obsahuje dvě nebo více sloučenin vzorce I, výběr jednotlivých sloučenin se provádí podle konkrétního celkového farmakologického profilu farmakologického přípravku. Například, vysoce účinná sloučenina s kratší dobou účinku může být kombinována s dlouhodobě aktivní látkou nižší účinnosti. Flexibilita, kterou dovoluje výběr substituentů ve sloučenině vzorce I, dovoluje vysokou míru kontroly ··· ·< · · · · • ··· · <>··· · · · • ······· <>· ··· · · ·· · ·«·· · · · · * · · · · ·· ·· · · biologických a fyziologických vlastností sloučenin a tím selekci takovýchto sloučenin. Kromě toho, mimo alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejích proléků může farmaceutický přípravek také obsahovat jednu nebo více dalších terapeuticky nebo profylakticky aktivních sloučenin.
Jako inhibitory faktoru Xa a/nebo faktoru Vila, sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky jsou obecně vhodné pro terapii a profylaxi podmínek, při kterých aktivita faktoru Xa a/nebo faktoru Vila hraje roli nebo má nežádoucí rozsah, nebo které mohou být výhodně ovlivněny inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo snížením jejich aktivity, nebo pro prevenci, tlumení nebo léčení nemocí, kde je lékaři požadováno inhibování faktoru Xa a/nebo Vila nebo snížení jejich aktivity. Protože inhibice faktoru Xa a/nebo faktoru Vila má vliv na krevní koagulaci a fibrinolýzu, sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky jsou obecně vhodné pro snižování krevního srážení nebo pro terapii a profylaxi podmínek, ve kterých aktivita krevního koagulačního systému hraje roli nebo má nežádoucí rozsah, nebo které mohou být výhodně ovlivněny prevenci, tlumení snížením krevního srážení nebo pro nebo léčení nemocí, kde je lékaři požadováno snížení aktivity krevního koagulačního systému. Konkrétní subjekt tohoto vynálezu je tedy snižování nebo inhibice nechtěného krevního srážení, obzvláště u jedinců, přičemž se jim podává účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky tolerovatelné soli nebo jejího proléků, stejně jako farmaceutické přípravky s jejich obsahem.
• · · · · · · • · · · · · · • · · ···· · · · ······ «· ··· · · • · · · · ···· • · · ·· · · ··
• ·
Podmínky, ve kterých sloučenina vzorce I může být výhodně použita, zahrnují například kardiovaskulární poruchy, tromboembolické nemoci nebo komplikace spojené s např. infekcí nebo chirurgickým zákrokem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity ke snižování zánětlivé odezvy. Příklady konkrétních poruch pro léčení nebo profylaxi, ve kterých mohou být sloučeniny vzorce I použity, jsou koronární srdeční onemocnění, infarkt myokardu, angína pectoris, vaskulární restenosa, např. restenosa po angioplastií jako PTCA, akutní syndrom respirační (= dechová tíseň dospělých), multiorgánové selhání, mrtvice a porucha roztroušeného intravaskulárního srážení. Příklady odpovídajících komplikací spojených s chirurgickým zákrokem jsou trombózy jako třeba trombóza hlubokých žil a trombóza proximálních žil, která se může vyskytnout po chirurgickém zákroku. Pokud jde o jejich farmakologickou aktivitu, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou nahradit nebo doplnit ostatní antikoagulační činidla jako je heparin. Použití sloučeniny podle tohoto vynálezu může vést například k úspoře peněz ve srovnání s dalšími antikoagulanty.
Při používání sloučenin vzorce I se může dávka sloučeniny pohybovat v širokých limitech, a jak je běžné a je známo lékařům, musí se upravit podle konkrétních podmínek v každém jednotlivém případu. Závisí to např. na konkrétní použité sloučenině, na druhu a závažnosti léčeného onemocnění, na způsobu a časovém rozvrhu podávání nebo na tom, zda se léčí akutní nebo chronické onemocnění nebo zda se provádí profylaxe. Vhodné dávkování může být provedeno s využitím klinického přístupu dobře známého odborníkům v oboru. Obecně, denní dávka pro dosažení požadovaných výsledků u dospělého pacienta s tělesnou hmotností 75 kg se pohybuje od 0,01 mg/kg • · · ·
do 100 mg/kg, s výhodou od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, obzvláště výhodně od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg (ve všech případech v mg na kg tělesné hmotnosti). Denní dávka může být rozdělena, obzvláště v případě podávání relativně velkých množství, do několika částí, například do 2, 3 nebo 4 částí pro podávání. Jako obvykle, v závislosti na konkrétním chování může být nezbytné měnit indikované denní dávky směrem nahoru nebo směrem dolů.
Sloučenina vzorce I může být výhodně použita jako antikoagulant mimo jedince. Například, účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu může být kontaktováno s čerstvě odebraným krevním vzorkem kvůli prevenci koagulace krevního vzorku. Dále, sloučenina vzorce I a její soli mohou být použity pro účely diagnostikování, např. při in vitro diagnose nebo jako doplněk při biochemickém výzkumu. Sloučenina vzorce I může být např. použita při stanovení a identifikaci přítomnosti faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro izolaci faktoru Xa a/nebo faktoru Vila v prakticky čisté formě. Sloučenina podle tohoto vynálezu může být značena s např. radioizotopem a značená sloučenina navázaná na faktor Xa a/nebo faktor Vila může být poté detekována s využitím rutinních metod užitečných při detekci konkrétní značky. Sloučenina vzorce I nebo její sůl tedy může být použita jako sonda pro detekci umístění a množství aktivity faktoru Xa a/nebo Vila in vivo nebo in vitro.
Kromě toho, sloučeniny vzorce I mohou být použity jako syntetické intermediáty pro přípravu dalších sloučenin, obzvláště dalších farmaceuticky aktivních ingrediencí, které se dají získat ze sloučenin vzorce I, například zavedením substituentů nebo modifikací funkčních skupin.
Je zřejmé, že změny, které významně neovlivňují aktivitu různých provedení tohoto vynálezu, jsou zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Následující příklady jsou tedy zamýšleny pro ilustrování a nikoliv kvůli omezení tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
terč.butyl tBu dichlormethan DCM diethyl-azodikarboxylát DEAD diisopropyl-azodikarboxylát DIAD
N,Ν'-diisopropylkarbodiimid DIC
N,N-diisopropyl-N-ethylamin DIEA
N,N-dimethylformamid DMF dimethylsulfoxid DMSO
0-(7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, Ν' , N'-tetramethyluronium hexafluorfosfát HATU l-hydroxy-7-azabenzotriazol HOAt
N-ethylmorfolin NEM methanol MeOH tetrahydrofuran THF trifluoroctová kyselina TFA
Když je v posledním kroku syntézy sloučeniny použita kyselina jako třeba kyselina trifluoroctová nebo kyselina octová, např. když byla použita trifluoroctová kyselina pro odstranění terč.butylové skupiny nebo když byla sloučenina čištěna chromatograficky s využitím eluentu, který obsahuje takovou kyselinu, v některých případech v závislosti na zpracování, například při lyofilizačním procesu, byla sloučenina získána částečně nebo zcela ve formě soli použité kyseliny, například ve formě soli kyseliny octové nebo soli kyseliny trifluoroctové nebo soli kyseliny chlorovodíkové.
Příklad 1: Methylester (S)-(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl)(3-(2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-5-hydroxy-benzoylamino}octové kyseliny
(a) allylester 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny
K 1,5 g 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny ve viálce se šroubovacím uzávěrem bylo přidáno 10 g allylalkoholu a viálka byla uzavřena a ochlazena na -20 °C. Do chladného obsahu reakční viálky bylo přidáno 5 ml triethylsilylchloridu přes septum pomocí stříkačky. Reakční směs byla ponechána zahřát na pokojovou teplotu a směs byla třepána 16 hod. Viálka byla opatrně otevřena a její obsah byl převeden do kulaté baňky. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl sušen ve vakuu nad pecičkami hydroxidu draselného po dobu 12 hod. Polotuhý produkt byl použit v následujícím syntetickém kroku bez dalšího čištění. Produkt byl analyzován pomocí HPLC a měl retenční čas 3,65 na 5 cm koloně s C18 reverzní fází při rychlosti průtoku 2,5 ml/min čistého acetonitrilu (rozpouštědlo A) a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové (rozpouštědlo B) . Produkt byl charakterizován pomocí 1H NMR (DMSO-dg, 350 MHz): δ = 6,87 (s, 2H, aromatic.); 6,44 (s, 1H, • · · · · · • · · · · · « ··· · ···· · · · • ······· ·« · · · · · ·· · ·· ·· · · · · aromatic.); 5,85-5, 96 (m, ÍH) ; 5,16-5,33 (m, 2H); 4,65-4,67 (dd, 2H).
(b) 300 mg (2' -chlor)-chlortrityl-polystyrenová pryskyřice (0,39 mmol; vytížení 1,3 mmol/g Cl) bylo necháno reagovat se 4 ml dichlorethanu a pryskyřice byla ponechána bobtnat 30 minut při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice byla nechána reagovat s roztokem 227 mg allylesteru 3,5-dihydroxy-benzoové kyseliny a 0,4 ml DIEA v 5 ml bezvodého dichlormethanu. Suspenze pryskyřice byla třepána 3 až 4 h při teplotě 60° C. Pryskyřice byla promyta s DMF (3x), DCM (5x) a DMF (5x) a byla použita v dalším kroku.
(c) Pryskyřice z kroku (b) byla promyta s bezvodým THF (3x) a byla susendována ve 4 ml bezvodého THF obsahujícího 511 mg trifenylfosfinu a 745 mg 2,4-dichlorfenethylalkoholu. Suspenze byla ochlazena na -15 °C a bylo přidáno 0,384 ml DIAD. Suspenze pryskyřice byla třepána při laboratorní teplotě po dobu 12 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice byla promyta s THF (9x) , DMF (5x) , DCM (5x) . Pryskyřice byla použita v dalším kroku.
(d) Pryskyřice z kroku (c) byla suspendována v DCM a bylo přidáno 365 mg 1,3-dimethylbarbiturové kyseliny v přítomnosti 45 mg Pd(0)(PPh3)4 pod atmosférou argonu. Suspenze pryskyřice byla třepána 1 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice byla promyta s DCM a vysušena.
(e) Sušená ryskyřice z kroku (d) byla promyta s DMF a byla suspendována ve 3 ml DMF obsahujícím 265 mg HOAt a 0,302 ml DIC. Pryskyřice byla třepána po dobu 5 minut a bylo přidáno 613 mg methylesteru (S)-amino-[1-(terc-butoxykarbonylamino• · • · imino-methyl)-piperidin-4-yl]octové kyseliny. Suspenze pryskyřice byla třepána po dobu 12 hod. Pryskyřice byla promyta s DMF a DCM a byla sušena za sníženého tlaku po dobu 6 až 8 hod.
(f) Sušená pryskyřice z kroku (e) byla suspendována v DCM obsahujícím 50% TFA a byla třepána 45 minut při laboratorní teplotě. Suspenze pryskyřice byla zfiltrována, promyta s DCM:TFA (1:1) a filtrát byl spojen s původním filtrátem. Roztok byl vysušen a byl odpařen za sníženého tlaku. Tuhý produkt byl lyofilizován z 30% vodného acetonitrilu a surový produkt byl čištěn pomocí HPLC na koloně s reverzní fází C18. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a lyofilizovány za vzniku methylesteru (S)-(1-karbamimidoylpiperidin-4-yl}-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-hydroxybenzoylamino)-octové kyseliny ve formě bílé tuhé látky. Produkt byl identifikován pomocí LC/MS za vzniku m/e = 523 (M+H) +.
Příklad 2: 4-Brom-N-(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-3[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5- hydroxybenzamid
(a) Allylester 4-brom-3,5-dihydroxy-benzoové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena analogicky jako allylester 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny [Příklad 1 (a)], ovšem byla použita 4-brom-3,5-dihydroxybenzoová kyselina namísto • · · • · · · • · · · · ·
3,5-dihydroxybenzoové kyseliny. 1H NMR (DMSO-dg, 350 MHz): δ = 7,04 (s, 2H, aromatic.); 5,97-6,06 (m, 1H); 5,25-5,40 (m, 2H) ; 4,73-4,75 (dd, 2H) .
(b) Titulní sloučenina byla připravena analogicky k Příkladu 1, kroky (b)-(f) s následujícími odlišnostmi:
V kroku (b) byl použit allylester 4-brom-3,5-dihydroxybenzoové kyseliny namísto allylesteru 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny;
V kroku (e) byl použit terč.butylester [(4-aminomethylpiperidin-l-yl)-imino-methyl]-karbamové kyseliny namísto methylesteru (S)-amino-[1-(terc-butoxykarbonylamino-iminomethyl)-piperidin-4-yl]-octové kyseliny. Finální produkt byl čištěn pomocí HPLC a byla charakterizována pomocí LC/MS za vzniku m/e=543.3 (M+H)+.
Příklad 3: N-(l-Karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-3-[2(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-hydroxy-4- methyl-benzamid
(a) allylester 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoové kyseliny Tato sloučenina byla připravena analogicky jako allylester 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny [Příklad l(a)], ovšem byla použita 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoová kyselina namísto 3,5dihydroxybenzoové kyseliny.
• · • · · · (b) Titulní sloučenina byla syntetizována analogicky k Příkladu 2, s následujícími rozdíly:
Byl použit allylester 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoové kyseliny namísto allylesterů 4-brom-3,5-dihydroxybenzoové kyseliny. Finální produkt byl čištěn pomocí HPLC a charakterizován pomocí LC/MS za vzniku m/e=478.8 (M+H)+.
Analogicky k výše uvedeným příkladům byly připraveny následující sloučeniny s využitím podobných postupů a charakterizovány pomocí LC/MS:
Příklad | Struktura | M.Hm. | (M+H)+ | ||
4 | JlHj | Λ HN^O | 464.13 | 465.3 | |
Á Ύί H | -,C1 | ||||
5 | JHj | s | 536.15 | 537.3 | |
k | HN^^O fjl | Cl I | |||
H O 0 | čk |
• · · • · · · • · • ♦ · ·
6 | Η Η Ν κ ο ο c Η1 1 | 564.10 | 565.3 |
7 | NH, Η ΝΝ'''·'·) 0 ΗΝ__^0 Ν02 Η 0 ο CHS | 513.22 | 514.3 |
8 | ΝΗ, ΗΝ.^^0 Ηο'η'— Br Ν Η, | 523.10 | 524 |
9 | Ν Η, η HN^jO Η ο ο ---' C Η J | 411.23 | 412 |
10 | ΝΗ2 Η Ά Β r | 475.11 | 476 |
• « · · »·· ··· ♦ · · • ··· · ···· · · · • ······· ·* · · · · ·
Příklad 11: Ν-(l-Karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-3-[2-
(a) Methylester 3-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny ml thionylchloridu bylo přidáno do 250 ml methanolu při teplotě 0 °C. Roztok byl míchán 10 minut a bylo přidáno 3hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny. Reakce byla míchána 16 hod při laboratorní teplotě a poté 3 hod zahřívána na 50 °C. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl použit přímo v dalším kroku.
(b) methylester 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny g trifenylfossfinu a 10 g methylesteru 3-hydroxy-4methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 200 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na 0 °C až 10 °C a byl přikapán během 20 minut roztok DEAD ve 30 ml bezvodého THF. Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána 45 minut. Pak byl za chlazení přidán roztok 11,3 ml 2-(2,4dichlorfenyl)-ethanolu v 10 ml bezvodého THF. Reakce byla míchána 16 hod pří laboratorní teplotě a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován s nheptan:ethyl-acetát/1:1. Filtrát byl sušen za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu s využitím směsi n-heptan:ethyl-acetát/4:1, potom nheptan:ethyl-acetát/3:1. Výtěžek 17 g.
♦ · · · • · · · · « ···»« · · (c) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoová kyselina g methylesteru 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 200 ml směsi methanolwater/3:l. K roztoku bylo přidáno 4,1 g of hydroxidu lithného monohydrátu a reakce byla míchána 16 hod při laboratorní teplotě a poté 2 hod při teplotě 90 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, poté byl okyselen pomocí polokoncentrované chlorovodíkové kyseliny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl dvakrát promyt s horkou vodou kvůli odstranění solí.
(d) Roztok 100 mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny ve 2 ml DMF byl aktivován přídavkem 53 mg karbonyldiimidazolu. Směs byla míchána 2 hod při laboratorní teplotě a poté bylo přidáno 90 mg 4-aminomethyl-piperidin-lkarboxamidin hydrochloridu a 2 ml DMSO a vzniklá směs byla míchána přes noc. Směs pak byla naředěna se 3 ml vody a byla zfiltrována přes chem elut® kartridž, eluovanou s ethylacetátem, přičemž po zkoncentrován! za sníženého tlaku byla získána bílá tuhá látka. Čištění pomocí preparativní HPLC (kolona s C18 reverzní fází, eluce s H2O/MeCN gradientem s 0,5 % TFA) a lyofilizace poskytla 30 mg (20%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS (ESI+) m/e 479.3 (M+H) chloridová struktura.
Příklad 12: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-[1-(1-iminoethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-4-methyl-benzamid; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou ♦ 0 0 0 » · • « · · • · · · « ·
0 *
0 >
mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoové kyseliny a 58,9 mg C-[1(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl] methylamine di-trifluoracetátová sůl bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 64,3 mg HATU a
70,8 mg NEM. Směs byla míchána 2 hod při teplotě 0 °C a poté 3 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí reparativní HPLC (kolona s Ci8 reverzní fází) (gradient acetonitril/ voda (obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny) 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny za sníženého tlaku a lyofilizovány. Výtěžek: 48 mg (54%), MS: 462,2/464,3 (M+H)+.
Příklad 13: N-(l-Karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-3-[2(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-benzamid; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoové kyseliny a 35,2 mg 4-aminomethyl-piperidin-l-karboxamidin dihydrochloridu bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 64,3 mg HATU a 70,8 mg NEM. Směs • ·» · • 0 * β * · · I»* * 0
4» Λ * • 0 « ♦ « « I
0 byla míchána 2 hod při teplotě 0 °C a směs byla míchána 3 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (kolona s Cis reverzní fází) (gradient acetonitril/voda (obsahující 0,1 % trifluoroctovou kyselinu) 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Výtěžek: 45 mg (51 %), MS: 463,3/465,3 (M+H)+.
Příklad 14: benzylester {amino-(4-({3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-benzoylamino}methyl)-piperidin-l-yl]methylen}-karbamové kyseliny
mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoové kyseliny a 124,3 mg trifluoracetátové soli benzylesteru [amino-(4-aminomethyl-piperidin-l-yl)-methylen]-karbamové kyseliny bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 136 mg HATU a 106 mg NEM. Směs byla míchána 2 hod při teplotě 0 °C a poté 3 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (kolona s C18 reverzní fází) (gradient acetonitril/voda (obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny) 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány.
Výtěžek: 146 mg (79,5%), MS: 597,3/599,3 (M+H)+.
Farmakologické testování • · · · k inhibiční konstantě Ki. používají čištěné enzymy
Schopnost látek vzorce I podle tohoto vynálezu inhibovat faktor Xa nebo faktor Vila nebo dalších enzymů jako je trombin, plasmin nebo trypsin může být posouzena určením koncentrace sloučeniny vzorce I, která inhibuje enzymovou aktivitu o 50%, to jest hodnota IC50, která se vztahuje Při chromogenickém stanovení se Koncentrace inhibitoru, která způsobuje 50% snížení rychlosti hydrolýzy substrátu se určuje lineární regresí po vynesení relativních rychlostí hydrolýzy (ve srovnání s neinhibovaným kontrolním vzorkem) versus log koncentrace sloučeniny vzorce I. Pro výpočet inhibiční konstanty Ki se provádí korekce IC50 hodnot na kompetici se substrátem s využitím vzorce
Ki = IC5O/{1 + (koncentrace substrátu/Km)} kde Km je konstanta Michaelis-Mentenové (Chen a Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; které jsou zde zabudovány jako reference).
a) Stanovení faktoru Xa
Při stanovení inhibice aktivity faktoru Xa se používá TBS-PEG pufr (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05 % (w/v) PEG-8000, 0,02 % (w/v) NaN3) . Hodnota IC50 byla určena tak, že se v příslušných jamkách microtitrační desky (Costar s poloviční plochou) kombinuje 25 μΐ lidský faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, lne.; South Bend, Indiana) v TBS-PEG; 40 μΐ 10 % (v/v) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaný kontrolní vzorek) nebo různé koncentrace testované sloučeniny v 10 % (v/v) DMSO v TBS-PEG a substrát S-2765 (N(a)benzyloxykarbony1-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid;
Kabi Pharmacia, lne.; Franklin, Ohio) v TBS-PEG.
• · • · · · • · · · * • ····· » · • · · · e«. ♦ · ·
Stanovení bylo provedeno pre-inkubací sloučeniny vzorce I plus enzymu po dobu 10 minut. Stanovení bylo poté iniciováno přídavkem substrátu za vzniku finálního objemu 100 μΐ. Počáteční rychlost hydrolýzy chromogenního substrátu byla měřena pomocí změny absorbce při 405 nm s využitím kinetické deskové čtečky Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ) při 25 °C během lineární části časového průběhu (obvykle 1,5 min po přídavku substrátu). Koncentrace enzymu byla 0,5 nM a koncentrace substrátu byla 140 μΜ.
b) Stanovení faktoru Vila
Stanovení inhibiční aktivity vůči faktoru Vlla/tkáňový faktor bylo provedeno s využitím chromogenního stanovení podle dřívějšího popisu (J. A. Ostrém et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, který je zde zahrnut jako reference). Kinetické stanovení bylo prováděno při 25 °C v microtitračních deskách s poloviční plochou (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) s využitím deskové kinetické čtečky (Molecular Devices Spectramax 250). Typické stanovení bylo založeno na 25 μΐ lidského faktoru Vila a TF (5 nM a 10 nM, odpovídající finální koncentrace) spojených se 40 μΐ inhibitoru naředěném v 10% DMSO/TBS-PEG pufru (50 mM Tris, 1,5 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,05 % PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minutách pre-inkubační periody bylo stanovení iniciováno přídavkem 35 μΐ chromogenního substrátu S-2288 (D-Ile-ProArg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar lne., 500 μΜ finální koncentrace) .
Byly získány následující výsledky testů (inhibiční konstanty Ki (FXa) pro inhibici faktoru Xa:
Example 1: Ki(FXa) 2,116 mikromolární
Příklad | 2: | Ki(FXa) | 0,0137 | mikromolární |
Příklad | 3: | Ki(FXa) | 0,0585 | mikromolární |
Příklad | 4 : | Ki(FXa) | 0,4635 | mikromolární |
Příklad | 6: | Ki(FXa) | 2,280 : | mikromolární |
Příklad | 11 | : Ki(FXa) | 0,189 | mikromolární |
Příklad | 12 | : Ki(FXa) | 0,14 : | mikromolární |
Příklad | 13 | : Ki(FXa) | 0,173 | mikromolární |
Příklad | 14 | : Ki(FXa) | 5,077 | mikromolární (prolék) |
• ·
Claims (14)
- Patentové nároky1. Sloučenina vzorce I,Ro—Q—X-Q'O kdeRo je 1. fenyl, kde fenyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo
- 2. mono- nebo bicyklický 5-ti až 10-tičlenný heteroaryl obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy jako kruhové heteroatomy, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, R2 je 1. skupina N02,2. halogen
- 3. skupina -CN,
- 4. skupina -OH,
- 5. skupina -NH2,
- 6. alkyloxy skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
- 7. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou,Q a Q' jsou identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba nebo skupina -0- ,R10 je vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, • · · ·X je 1. alkylenová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík, kyslík, síru a dusík, substruktura vzorce III1. mono- nebo bicyklická 5-ti až 10-tičlenná karbocyklická arylová skupina, kde zmíněná 5-ti až 10tičlenná karbocyklická arylová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle na sobě s R1,2. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,3. mono- nebo bicyklická 5-ti až 10-tičlenná heterocyklická skupina (Het), obsahující jeden nebo více heteroatomů jako kruhových heteroatomů, jako je dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná Het skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle na sobě s R1, nebo4. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,R1 jel. halogen,2. skupina -NO2,3. skupina -CN,4. skupina RUR12N-, kde RUR12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acylová skupina mající 1 až 6 uhlíkových atomů, • · · ·5. (Ci~C8) —alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,6. skupina -OH,7. skupina -SO2-NH2,
- 8. (Ci-C8)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
- 9. arylová skupina mající 6 až 14 uhlíkových atomů, kde arylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R13,
- 10. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubst ituovaná nezávisle na sobě s R13,
- 11. hydroxykarbonyl-(Cx-Cg)-alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
- 12 . (Ci-Cg) -alkyloxykarbonyl- (Ci-C8) -alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
- 13. (Ci-C8) -alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo
- 14. skupina -C (0)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dva R1 zbytky vázané k sousedním kruhovým uhlíkovým atomům společně s uhlíkovými atomy k nimž jsou vázány tvoří aromatický kruh kondenzovaný ke kruhu zobrazenému ve vzorci I, kde kruh vzniklý dvěma zbytky R1 je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, • · · · • · · · · · • · · · · · « · · • · · · • · · · · · • · ·R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který může kromě dusíkového atomu nesoucího R11 a R12 obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslík, síru a dusík, a kde jeden nebo dva kruhové uhlíkové atomy mohou být substituovány s oxoskupinou za vzniku -C(0)zbytku(ů),R13 je 1. halogen2. skupina -N02,3. skupina -CN,4. skupina -OH,5. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů,6. alkyloxyskupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů,7. skupina CF3, nebo8. skupina -NH2,V je zbytek vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf, kdeL je přímá vazba nebo alkylenové skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s A,A je 1. vodíkový atom, • · r · · · · ι * · · ► · · <• · · ·2. skupina -C(O)-OH,3. -C (O)-O-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou -NH2 nebo -(Ci~ C4)-alkoxyskupinou,4. skupina -C(O)-NR4R5,5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou NH2 nebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou,6. skupina -SO2-NH2 nebo7. skupina -SO2-CH3,U je skupina -NH2, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina -NH-C(O)0-(C1-C4)-alkyl nebo skupina -NH-C (0)-0-(C1-C4)-alkyl-aryl,M je vodíkový atom, alkylová skupina mající 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupina -OH,R4 a R5 jsou navzájem nezávisle identické nebo rozdílné a j sou1. vodíkový atom,2. alkylová skupina mající 1 až 12 uhlíkových atomů, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,3. skupina (C6-C14)-aryl-(C1-C4)-alkyl-, kde alkyl a aryl jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,4. arylová skupina mající 6 až 14 uhlíkových atomů, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,5. skupina Het-, kde Het- je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo tri-substituovaná nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice, nebo6. skupina Het-(C1-C4)-alkyl, kde alkyl a Het- jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo tri-substituované nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice, neboR4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený 3- až 8-mi členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslík, síru a dusík;ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli.2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kdeRo je fenyl, kde fenyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,R2 je 1. skupina -N02,2. halogen3. skupina -CN,4. skupina -OH,5. skupina -NH2,6. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo7. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou,Q, Q', X, R1, R11 a R12 jsou definovány v nároku 1,D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík a dusík, substruktura vzorce III je1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1 nebo2. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,R13 je 1. halogen2. skupina -N02,3. skupina -CN,4. skupina -OH,5. alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku,6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,7. skupina -CF3 nebo8. skupina -NH2,Rio j θ vodíkový atom nebo methyl,V je fragment vzorce Ila, lib, líc, lid, Ile nebo Ilf podle výše uvedené definice, kde L, U, M, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, aA je 1. vodíkový atom,2. skupina -C(O)-OH,3. -C (O)-O-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou -NH2 nebo -(Ci~ C4) -alkoxyskupinou,4. skupina -C(O)-NR4R5, nebo5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou NH2 nebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou.• · · ·3. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 a 2, kdeRo je fenyl, kde fenyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo pyridyl, kde pyridyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,R2 je 1. skupina -NH2,2. halogen3. skupina -CN,4. skupina -OH,5. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou, nebo6. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou,Q a Q' jsou různé a jsou přímá vazba nebo -0- ,X je 1. alkylenová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík a dusík, substruktura vzorce III je fenyl nebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R1,R1 je 1. halogen2. skupina -N02,3. skupina -CN,4. skupina -NH2,5. (C1-C4)-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, • · · · ··· ·· ·· ·· • ·· ♦ · ♦ ·· « ··· · · · * · · · « ······· ·* ··· · r-7 ...······ o/ t · · ··«« »·6. skupina -OH,7. skupina -SO2-NH2,8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,9. (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,10. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na
sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, 13. skupina RUR12N-, kde Ru a R12 jsou definovány výše, nebo 14 . skupina -NR4R5, R13 je 1, . halogen 2. skupina -NO2, 3. skupina -CN, 4 . skupina -OH, 5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, 6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, 7 . skupina CF3, nebo 8. skupina -NH2, R10 je vodíkový atom nebo methyl, V je fragment vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf podle výše uvedené definice, kdeL je přímá vazba nebo (C1-C3)-alkylenová skupina, • · • · · · • · « • · <A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CiC4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (C1-C4) -alkylová skupina,U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(O)-O-(CiC4)-alkyl nebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,M je vodíkový atom, (C1-C3)-alkylová skupina nebo skupina OH, aR4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík nebo (C1-C4) -alkylová skupina.4. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 až 3, kdeRo je fenyl nebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl jsou nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituovány s R2,R2 je 1. halogen,2. skupina -CN,3. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s halogenem nebo aminoskupinou, nebo4. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou nebo halogenem,Q a Q' jsou různé a jsou přímá vazba nebo -0-,X je -(C1-C3)-alkylenová skupina, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo tri-substituovaný nezávisle na sobě s R1,R1 je 1. halogen2. skupina -N02,3. skupina -CN, • ·4. skupina -NH2,5. (C1-C4) -alkylamino: skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono- , di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 6. skupina -OH, 7. skupina -SO2~NH2, 8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono- , di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 9. (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono- , di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 10. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,11. (Ci-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,13. skupina R11R12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo14. skupina -NR4R5,R13 je 1. halogen2. skupina -CF3,3. skupina -NH2,4. skupina -OH,5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,R10 je vodíkový atom, a • ·70 ·..· :podle výše-C(O)-O-(CxV je fragment vzorce Ila, lib, líc nebo lid, uvedené definice, kdeL je přímá vazba nebo (Ci-C2)-alkylenová skupina,A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupinaC4)-alkyl, skupina -C (O)-NR4R5 nebo (Ci~C4)-alkylová skupina,U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(O)-O-(Ci~ C4)-alkyl nebo skupina -NH-C(O)-O-(CH2)-fenyl,M je vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku, aR4 a R5 jsou navzájem nezávisle vodík nebo methyl.5. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 až 4, kdeRo je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituován s R2,R2 je 1. halogen,2. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s halogenem nebo aminoskupinou, nebo3. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou nebo halogenem,Q a Q' jsou různé a jsou přímá vazba nebo -0-,X je -(C1-C3)-alkylenová skupina,D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,je 1. halogen 2. skupina -NO2, 3. skupina -CN, 4. skupina -NH2, 5. (Ci-C4 )-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 6. skupina -OH, 7 . skupina -so2-nh2, 8. (Ci-C4)- alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 9. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,10. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,11. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle nasobě vodíkový atom nebo alkylo vá skupina mající 1 až 2 uhlíkové atomy, 12. skupina RnR12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo 13. skupina -NR4R5, R13 je 1. halogen 2. skupina -CF3, 3. skupina -NH2, 4. skupina -OH, 5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, 6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, R10 je vodíkový atom, a V je fragment vzorce Ha, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde L je přímá vazba nebo (Ci-C2)-alkylenová skupina,A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(0)-0-(CxC4)-alkyl, skupina -C (0)-NR4R5 nebo (0Χ-04) -alkylová skupina,U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(O)-O-(Ci~ C4) -alkyl nebo skupina -NH-C(O)-O-(CH2)-fenyl,M je vodíkový atom nebo methyl, aR4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl.6. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 až 5, kdeRo je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sobě disubstituován sR2,R2 je 1. halogen,2. alkyloxy skupina mající 1 až 2 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou, nebo3. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou,Q a Q' jsou různé a jsou přímá vazba nebo -0-,X je skupina -CH2-CH2-,D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,R1 je 1. halogen2. skupina -OH,3. skupina -NH2, skupina -C (0)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 2 atomy uhlíku,5. (C1-C3) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,4 · * · • 4 • 4 46. (C6-C3) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,R13 je fluor nebo chlor,Rio je vodíkový atom, aV je fragment vzorce Ha, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kdeL je přímá vazba nebo (Ci-C2)-alkylenová skupina,A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CiC4) -alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (Ci-C4)-alkylová skupina,U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(CiC4)-alkyl nebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,M je vodíkový atom, aR4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl.7. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnujea) spojení stavebního bloku XI, kde Ro, Q, Q', X jsou definovány v nárocích 1 až 6 a R1', R1'', R1 , Rr jsou vodíkový atom nebo jako R1, podle definice v nárocích 1 až 6, ale kde v Ro, Q, RXQ' a X mohou být funkční skupiny přítomny také v ochráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin a Y je nukleofilem substituovantelná odstupující skupina nebo hydroxylová skupina, s fragmentem vzorce XII • · * · » · » > · · · ·H-NRio-V (XII) kde Rio a V jsou definovány v nárocích 1 až 6, ovšem kde v R10 a V mohou být funkční skupiny také přítomny v ochráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin, nebob) spojením fragmentu vzorce XIII s fragmentem vzorce XII, Ro-Q-X-Q'-W-C(0)-Y (XIII) kde Ro, Q, Q' a X jsou definovány v nárocích 1 až 6, W je substruktura vzorce III, ovšem kde funkční skupiny v Ro, Q, Q’ , W a X mohou být také přítomny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin a Y je nukleofilem substituovatelná odstupující skupina nebo hydroxylová skupina nebo hydroxyskupina může být připojena na polystyrénovou pryskyřici.8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky tolerovatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.9. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků pro výrobu farmaceutických přípravků pro inhibování faktoru Xa a/nebo Vila nebo pro ovlivňování krevní koagulace nebo fibrinolýzy.10. Použití podle nároku 9 pro ovlivňování krevní koagulace, zánětlivé odezvy, fibrinolýzy, kardiovaskulárních poruch, tromboembolických onemocnění, restenózy, abnormálního vzniku trombů, akutního infarktu myokardu, nestabilní angíny pectoris, akutního ucpávání žil spojeného s trombolytickou • · · · · · »* ·· ► · * . · * · · terapií, tromboembolismu, perkutánního patologického vzniku trombů, k němuž dochází v žilách dolních končetin po chirurgickém zákroku v břišní oblasti, kolena nebo v oblasti ř* kyčli, transluminální koronární angioplastie, přechodného ischemického ataku, mrtvice, rizika pulmonárního tromboembolismu, některých virálních infekcí nebo rakoviny, intravaskulární koagulatopathie vyskytující se ve vaskulárním * systému během septického šoku, koronárního srdečníhoI onemocnění, infarktu myokardu, angíny pectoris, vaskulární restenózy, například restenózy k níž dochází po angioplastii jako je PTCA, respirační syndrom dospělých, multiorgánové selhání, mrtvice a porucha roztroušeného intravaskulárního srážení, trombózy jako třeba trombóza hlubokých žil a trombóza proximálních žil, které se mohou vyskytnout po chirurgickém zákroku.11. Prolék sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 6, s výhodou (Cý-Cs)-acylové nebo (Ci-C6) -alkyloxykarbonylové proléky sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 6.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00126750 | 2000-12-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031554A3 true CZ20031554A3 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=8170585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031554A CZ20031554A3 (cs) | 2000-12-06 | 2001-11-28 | Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20020173656A1 (cs) |
EP (1) | EP1345900B1 (cs) |
JP (1) | JP4274522B2 (cs) |
KR (1) | KR20040015036A (cs) |
CN (1) | CN1479722A (cs) |
AR (1) | AR033684A1 (cs) |
AU (2) | AU3320602A (cs) |
BR (1) | BR0115938A (cs) |
CA (1) | CA2430518C (cs) |
CZ (1) | CZ20031554A3 (cs) |
DE (1) | DE60126143T2 (cs) |
DK (1) | DK1345900T3 (cs) |
EE (1) | EE200300192A (cs) |
ES (1) | ES2278798T3 (cs) |
HR (1) | HRP20030447A2 (cs) |
HU (1) | HUP0302604A3 (cs) |
IL (2) | IL156214A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03004848A (cs) |
NO (1) | NO20032489L (cs) |
NZ (1) | NZ526269A (cs) |
PL (1) | PL362320A1 (cs) |
PT (1) | PT1345900E (cs) |
RU (1) | RU2003120070A (cs) |
SK (1) | SK6862003A3 (cs) |
WO (1) | WO2002046159A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200303847B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1546089A2 (en) * | 2002-08-09 | 2005-06-29 | TransTech Pharma Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
WO2005014533A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
US7501538B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
EP1693069B1 (en) * | 2003-10-10 | 2013-07-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedy for solid tumor |
ES2353309T3 (es) | 2004-03-08 | 2011-03-01 | Prosidion Ltd. | Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa. |
US20090099176A1 (en) | 2004-12-02 | 2009-04-16 | Thomas Martin Krulle | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides |
DE102006048300A1 (de) | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. | Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans |
TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
US8507640B2 (en) | 2010-08-19 | 2013-08-13 | International Business Machines Corporation | Methods of ring opening polymerization and catalysts therefor |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
CN111065383A (zh) | 2017-07-11 | 2020-04-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作钠通道调节剂的羧酰胺 |
EA202090871A1 (ru) | 2017-10-06 | 2020-07-03 | Форма Терапьютикс, Инк. | Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30 |
MX2021002981A (es) | 2018-10-05 | 2021-05-14 | Forma Therapeutics Inc | Pirrolinas fusionadas que actuan como inhibidores de la proteasa 30 especifica de la ubiquitina (usp30). |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201303B (cs) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
US5506134A (en) | 1990-10-22 | 1996-04-09 | Corvas International, Inc. | Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex |
US5833982A (en) | 1991-02-28 | 1998-11-10 | Zymogenetics, Inc. | Modified factor VII |
US5788965A (en) | 1991-02-28 | 1998-08-04 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
ES2103181B1 (es) * | 1994-08-01 | 1998-04-01 | Menarini Lab | Amidas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos. |
SI9520044B (sl) * | 1994-04-26 | 2004-08-31 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Inhibitorji Xa faktorja |
US5792769A (en) * | 1995-09-29 | 1998-08-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
TW542822B (en) * | 1997-01-17 | 2003-07-21 | Ajinomoto Kk | Benzamidine derivatives |
IL133625A0 (en) * | 1997-06-26 | 2001-04-30 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
HUP0101482A3 (en) | 1998-03-23 | 2002-12-28 | Aventis Pharm Prod Inc | Piperidinyl and n-amidinopiperidinyl derivatives, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the same |
US20020016339A1 (en) * | 1998-03-23 | 2002-02-07 | Klein Scott I. | Piperididinyl and N-amidinopiperidinyl derivatives |
EP0987274A1 (en) | 1998-09-15 | 2000-03-22 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Factor VIIa Inhibitors |
ES2316383T3 (es) * | 1999-09-17 | 2009-04-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa. |
-
2001
- 2001-11-28 CN CNA018201121A patent/CN1479722A/zh active Pending
- 2001-11-28 DE DE60126143T patent/DE60126143T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 PL PL01362320A patent/PL362320A1/xx unknown
- 2001-11-28 CZ CZ20031554A patent/CZ20031554A3/cs unknown
- 2001-11-28 PT PT01984775T patent/PT1345900E/pt unknown
- 2001-11-28 MX MXPA03004848A patent/MXPA03004848A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 DK DK01984775T patent/DK1345900T3/da active
- 2001-11-28 BR BR0115938-0A patent/BR0115938A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 IL IL15621401A patent/IL156214A0/xx unknown
- 2001-11-28 JP JP2002547898A patent/JP4274522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 EP EP01984775A patent/EP1345900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 CA CA2430518A patent/CA2430518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 NZ NZ526269A patent/NZ526269A/en unknown
- 2001-11-28 AU AU3320602A patent/AU3320602A/xx active Pending
- 2001-11-28 HU HU0302604A patent/HUP0302604A3/hu unknown
- 2001-11-28 RU RU2003120070/04A patent/RU2003120070A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 EE EEP200300192A patent/EE200300192A/xx unknown
- 2001-11-28 ES ES01984775T patent/ES2278798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 SK SK686-2003A patent/SK6862003A3/sk unknown
- 2001-11-28 KR KR10-2003-7007612A patent/KR20040015036A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 AU AU2002233206A patent/AU2002233206B2/en not_active Ceased
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013874 patent/WO2002046159A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-04 AR ARP010105642A patent/AR033684A1/es unknown
- 2001-12-06 US US10/004,422 patent/US20020173656A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-19 ZA ZA200303847A patent/ZA200303847B/en unknown
- 2003-05-29 IL IL156214A patent/IL156214A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 NO NO20032489A patent/NO20032489L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 HR HR20030447A patent/HRP20030447A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-07 US US10/886,312 patent/US7435747B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1217000A1 (en) | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa | |
RU2286337C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
CZ20031554A3 (cs) | Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA | |
CA2418283A1 (en) | Novel compounds inhibiting factor xa activity | |
JP4455326B2 (ja) | GPIb−vWF相互作用の阻害薬、それらの製造および使用 | |
AU2002233206A1 (en) | Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors | |
KR100981593B1 (ko) | N-구아니디노알킬아미드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
JP5016178B2 (ja) | 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用 | |
CZ2003452A3 (en) | Data processing system, with an Internet connection facility has a structured program loaded in memory for use in assigning predetermined data from a multiplicity of data to hierarchical memory addresses |