CZ20031554A3 - Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA - Google Patents

Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA Download PDF

Info

Publication number
CZ20031554A3
CZ20031554A3 CZ20031554A CZ20031554A CZ20031554A3 CZ 20031554 A3 CZ20031554 A3 CZ 20031554A3 CZ 20031554 A CZ20031554 A CZ 20031554A CZ 20031554 A CZ20031554 A CZ 20031554A CZ 20031554 A3 CZ20031554 A3 CZ 20031554A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
mono
unsubstituted
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20031554A
Other languages
English (en)
Inventor
Anuschirwan Peyman
David William Will
Uwe Gerlach
Marc Nazaré
Gerhard Zoller
Hans-Peter Nestler
Hans Matter
Fahad Al-Obeidi
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20031554A3 publication Critical patent/CZ20031554A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Sloučeniny vzorce I jsou cenné jako farmakologicky aktivní sloučeniny. Vykazují silný antitrombotický efekt a jsou vhodné, například, pro terapii a profylaxi kardiovaskulárních poruch jako je tromboembolické onemocnění nebo restenóza. Sloučeniny jsou reverzibilními inhibitory enzymů způsobujících srážení krve - faktoru Xa (FXa) a/nebo faktoru Vila (FVIIa), a mohou být obecně použity za podmínek, kdy je nežádoucí aktivita faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro léčení nebo prevenci, kdy je potřeba inhibování faktoru Xa a/nebo Vila. Vynález se dále týká způsobů přípravy sloučenin vzorce I, jejich použití obzvláště jako aktivních složek farmaceutických činidel nebo farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Normální homeostáze je výsledkem složité rovnováhy mezi procesy iniciace sraženiny, vzniku a rozpouštění krevní sraženiny. Složitá interakce mezi krevními buňkami, konkrétním plasmovým proteinem a vaskulárním povrchem udržuje krev pohyblivou (fluidní) pokud nedojde ke zranění a ke • · • · ztrátě krve (EP-A-987274). Mnoho významných onemocnění je spojeno s abnormální homeostází. Například, lokální vznik trombů díky porušení atherosklerotického plaku je hlavní příčinou akutního infarktu myokardu a nestabilní angíny pectoris. Léčení oklusivních koronárních trombů buď trombolytickou terapií nebo perkutánní angioplastií může být prováděno akutním trombolytickým opětným uzavřením postižených cév.
Je zde trvalá potřeba bezpečných a účinných terapeutických antikoagulantů pro omezování a prevenci vzniku trombů. Je nanejvýše potřebné vyvíjet činidla, která by inhibovala koagulaci bez toho, že by přímo inhibovala thrombin, ale která by inhibovala jiné kroky koagulační kaskády jako třeba aktivitu faktoru Xa a/nebo faktoru Vila. Má se nyní za to, že inhibice faktoru Xa přináší nižší riziko krvácení než inhibice thrombinu (A. E. P. Adang a J. Β. M. Rewinkel, Drugs od the Future 2000, 25, 369-383).
Nízkomolekulární faktor Xa, specificky inhibující srážení krve, který je účinný ale nezpůsobuje nechtěné vedlejší vlivy, byl popsán například ve WO-A-95/29189. Ovšem, vedle toho, že je faktor Xa účinným inhibitorem srážení krve, je žádoucí, aby takovéto inhibitory vykazovaly také další výhodné vlastnosti, například stabilitu v plasmě a v játrech a selektivitu vůči dalším serinovým proteázám, jejichž inhibice není žádoucí, jako třeba thrombinu.
Specifická inhibice faktoru Vlla/tkáňového faktoru katalytického komplexu užívajícího monoklonální protilátky (WO-A-92/06711) nebo proteinu jako je chlormethylketonem deaktivovaný faktor Vila (WO-A-96/12800, WO-A-97/47 651) je extrémně účinný prostředek kontroly vzniku trombů, • · • · • · · · «·· · · · · · · * ··· · · · · · · · · « ······· ·· · · · · · způsobeného akutním arteriálním poraněním nebo trombotickou komplikací způsobenou bakteriální septicemií. Je zde také experimentální důkaz, dokládající, že inhibice aktivity faktoru Vlla/tkáňového faktoru inhibuje restenozu vzniklou po balónkové angioplastii. Studie krvácení, provedená u paviánů, naznačuje, že inhibice komplexu faktor Vlla/tkáňový faktor má nej širší bezpečnostní okno s ohledem na terapeutickou účinnost a rizika krvácení ze všech testovaných
-* protisrážlivých přístupů, včetně inhibice trombinu, krevních destiček a faktoru Xa. Některé inhibitory faktoru Vila byly již popsány. EP-A-987274 například popisuje sloučeniny obsahující tripetidovou skupinu, která inhibuje faktor Vila. Ovšem, profil vlastností těchto sloučenin není stále ještě ideální a je zde tedy pokračující potřeba dalších inhibitorů nízkomolekulárního faktoru Vila ovlivňujícího srážení krve.
Podstata vynálezu
Tento vynález uspokojuje výše popsané potřeby tím, že A popisuje nové sloučeniny vzorce I, které vykazují inhibiční
I aktivitu vůči faktoru Xa a/nebo faktoru Vila a které jsou vhodnými činidly pro inhibování nechtěného srážení krve vzniku trombů.
kde
Ro je 1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo
2. mono- nebo bicyklický 5-ti až 10-tičlenný heteroaryl obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy jako kruhové heteroatomy, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je 1. skupina NO2,
2. halogen
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. skupina -NH2,
6. alkyloxy skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
7. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba, -0- , -S- , -NR10-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -S (0), -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- nebo -C(0)-;
R10 je vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku,
X je 1. přímá vazba,
2. alkylenová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
3. cykloalkylenová skupina mající 3 až 6 atomů uhlíku, kde cykloalkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, za předpokladu, že alespoň jeden z Q, X a Q' není přímá vazba,
D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík, kyslík, síru a dusík, substruktura vzorce III
1. mono- nebo bicyklická 5-ti až 10-tičlenná karbocyklická arylová skupina, kde zmíněná 5-ti až 10tičlenná karbocyklická arylová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle na sobě s R1,
2. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
3. mono- nebo bicyklická 5-ti až 10-tičlenná heterocyklická skupina (Het), obsahující jeden nebo více heteroatomů jako kruhových heteroatomů, jako je dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná Het skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle na sobě s R1, nebo
4. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
R1 je
1. halogen,
2. skupina -N02,
3. skupina -CN, • · • · · · • · · · · • ···· · · · • · · · · · ·
4. skupina RnR12N-, kde R1:LR12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acylová skupina mající 1 až 6 uhlíkových atomů,
5. (Ci-Cg)-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (Ci—Cg)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
9. arylová skupina mající 6 až 14 uhlíkových atomů, kde arylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R13,
10. alkylová skupina mající 1 až 10 uhlíkových atomů, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Ci-C8)-alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, . (Ci-Cg)-alkyloxykarbonyl-(Ci-C8)-alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
13. (Ci-C8) -alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo
14. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dva R1 zbytky vázané k sousedním kruhovým uhlíkovým atomům společně s uhlíkovými atomy k nimž jsou vázány tvoří • · · · · · · ··· ··« · · · • ··· · ···· * · · • ·····«· ·· ··· · · ·· » ·· · · · · * · aromatický kruh kondenzovaný ke kruhu zobrazenému ve vzorci I, kde kruh vzniklý dvěma zbytky R1 je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až β-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který může kromě dusíkového atomu nesoucího R11 a R12 obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslík, síru a dusík, a kde jeden nebo dva kruhové uhlíkové atomy mohou být substituovány s oxoskupinou za vzniku -C(0)zbytku,
R13 je 1. halogen
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů,
7. skupina CF3, nebo
8. skupina -NH2,
V je zbytek vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf, • · • · • · • · · ·
kde
L je přímá vazba nebo alkylenová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s A,
A je 1. vodíkový atom,
2. skupina -C(O)-OH,
3. -C (0) -0- (Ci-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou -NH2 nebo - (Ci— C4) -alkoxyskupinou,
4. -C(O)-NR4R5,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou NH2 nebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou,
6. skupina -SO2-NH2 nebo
7. -SO2-CH3,
U je skupina -NH2, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina -NH-C(O)0- (C1-C4) -alkyl nebo skupina -NH-C (0) -0- (C1-C4) -alkyl-aryl,
M je vodíkový atom, alkylová skupina mající 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupina -OH, • · · · · « • ··· · · · · · · · · « ······· ·· «·· · «
R4 a R5 jsou navzájem nezávisle identické nebo rozdílné a j sou
1. vodíkový atom,
2. alkylová skupina mající 1 až 12 uhlíkových atomů, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
3. skupina (C6-Ci4)-aryl-(C1-C4)-alkyl-, kde alkyl a aryl jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
4. arylová skupina mající 6 až 14 uhlíkových atomů, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
5. skupina Het-, kde Het- je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo tri-substituovaná nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
6. skupina Het-(C1-C4)-alkyl, kde alkyl a Het- jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo tri-substituované nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený 3- až 8-mi členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslík, síru a dusík;
ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Preferované jsou sloučeniny vzorce I, kde
Ro je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo • · • · I • · • « pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je 1. skupina -NO2,
2. halogen
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. skupina -NH2,
6. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
7. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
Q, Q', X, R1, R11 a R12 jsou podle výše uvedené definice,
D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík nebo dusík, substruktura vzorce III je
1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1 nebo
2. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
R13 je 1. halogen
2. skupina -NO2,
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
7. skupina -CF3 nebo
8. skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo methyl, • · • · · ·
V je fragment vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf podle výše uvedené definice, kde L, U, M, R4 a R5 jsou definovány výše, a
A je 1. vodíkový atom,
2. skupina -C(O)-OH,
3. -C (0)-0-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou -NH2 nebo -(ΟχC4) -alkoxyskupinou,
4. skupina -C(O)-NR4R5, nebo
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou NH2 nebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou,
Více jsou preferovány sloučeniny vzorce
Ro je fenyl, kde fenyl je mono-, di-
nezávisle na sobě s R2 nebo
pyridyl, kde pyridyl je mono-, di-
nezávisle na sobě s R2,
I, kde nebo trisubstituovaný nebo trisubstituovaný
R2 je 1. skupina -NH2,
2. halogen
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkyloxy skupina mající 1 až alkyloxy skupina je nesubstituovaná aminoskupinou, nebo
6. alkylová skupina mající 1 až alkylová skupina je nesubstituovaná uhlíkové atomy, kde nebo substituovaná s uhlíkové atomy, kde nebo substituovaná s aminoskupinou,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou ,10, ,10 přímá vazba, -O- , -C(O)NR9 10-, -NR1UC(O)-, -NR1U-SO2- nebo SO2-NR10-;
X je 1. přímá vazba,
2. alkylenová skupina mající 1 až 4 atomů uhlíku, kde alkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík nebo dusík, substruktura vzorce III je fenyl nebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R1,
R1 je 1. halogen
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (Ci-C4)-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo mono-, dinezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nebo trisubstituovaný nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R kde alkyl je nebo trisubstituovaný di9. (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
12. skupina -C (0)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
13. skupina R1:lR12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo
14. skupina -NR4R5,
R13 je 1. halogen
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
7. skupina CF3, nebo
8. skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo methyl,
V je fragment vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf podle výše uvedené definice, kde
L je přímá vazba nebo (Ci-C3)-alkylenová skupina,
A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CiC4)-alkyl, -C(O)-NR4R5 nebo (Ci-C4)-alkylová skupina,
U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(Ci— C4)-alkyl nebo skupina -NH-C (0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atom, (Ci-C3)-alkylová skupina nebo skupina OH, a
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík nebo (Cx-C4)-alkylová skupina.
• ·« ·· ·«···· • · · · · ·· « ··· · ···· · · · ······· ·· ··· · ·
Ještě více jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde
Ro je fenyl nebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl jsou nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituovány s R2,
R2 je 1. halogen,
2. skupina -CN,
3. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná s halogenem nebo aminoskupinou, nebo
4. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná s aminoskupinou nebo halogenem,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba, -0- , -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- nebo SO2-NR10-;
X je -(C1-C3)-alkylenová skupina, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo tri-substituovaný nezávisle na sobě s R1,
R1 je 1. halogen
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (Ci-c4: )-alkylaminoskupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný
nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
9. (Ce-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
13. skupina R11R12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo
14. skupina -NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl
R13 je 1. halogen
2. skupina -CF3,
3. skupina -NH2,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
R10 je vodíkový atom, a
V je fragment vzorce Ha, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde
L je přímá vazba nebo (Ci-C2)-alkylenová skupina,
A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CXC4) -alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (C1-C4) -alkylová skupina, • *« · · ·» • · 4 *·· ·♦ · • »·· · ·«·· · · · • «······ * * ··· · · · · »··· «··· • 4 * ·· ·· · · · ·
U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C (O)-O-(Cj.C4)-alkyl nebo skupina -NH-C (0) -0- (CH2)-fenyl,
M je vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku.
Dále jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde
Ro je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituován s R2,
R2 je 1. halogen,
2. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s halogenem nebo aminoskupinou, nebo
3. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou nebo halogenem,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba, -0- , -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- nebo SO2-NR
X je - (Ci-C3) -alkylenová skupina,
D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
R1 je 1. halogen
2. skupina -NO2,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (C1-C4)-alkylaminoskupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný
nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7 . skupina -so2-nh2,
• · • · * 4 • · » · · » » « ♦ « 9 9 · 9 9 · • ··· · 9 9 9 9 · · 9
9999999 9« ··· 9 ·
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
9. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 2 uhlíkové atomy,
12. skupina R11R12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo
13. skupina -NR4R5,
R13 je 1. halogen
2. skupina -CF3,
3. skupina -NH2,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
R10 je vodíkový atom, a
V je fragment vzorce Ila, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde
L je přímá vazba nebo (Ci~C2)-alkylenová skupina,
A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CiC4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (Ci-C4) -alkylová skupina,
U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(C4C4)-alkyl nebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atom nebo methyl, a
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl.
» fc · · · u •« » ·4 fcfc l u- · · * * · 4 » · » · · ( · · í · · » ·«····* e,- · · · · >4» ·*»··>» • 4 fc >4 ·· <·· «
Obzvláště jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde
Ro je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sobě disubstituován s R2,
R2 je 1. halogen,
2. alkyloxy skupina mající 1 až 2 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou, nebo
3. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba nebo -0-,
X je skupina -CH2-CH2-,
D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
R1 je 1. halogen
2. skupina -OH,
3. skupina -NH2,
4. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 2 atomy uhlíku,
5. (C1-C3) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
6. (C6-C14) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
R13 je fluor nebo chlor,
R10 je vodíkový atom, a ··* · · · · · * • ··· · · · · · · · · • «·····» ·· · · · · · ·· · ·· «· ·· * ·
V je fragment vzorce Ha, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde
L je přímá vazba nebo (Ci~C2)-alkylenová skupina,
A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-0-(CiC4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (C1-C4) -alkylová skupina,
U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(Ci~ C4)-alkyl nebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atom, a
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl.
Obecně, význam libovolné skupiny, zbytku, heteroatomů, čísla a pod, které se může vyskytnout více než jednou ve sloučenině vzorce I, je nezávislý na významu této skupiny, zbytku, heteroatomů, číslu a pod v dalším výskytu. Všechny skupiny, zbytky, heteroatomy, čísla a pod, které se mohou vyskytovat více než jednou ve sloučeninách vzorce I mohou být stejné nebo různé.
V tomto vynálezu by měl být termín alkyl chápán v nej širším slova smyslu k označení zbytků, které mohou být lineární, to jest s rovným řetězcem, nebo rozvětvené, a které mohou být acyklické nebo cyklické zbytky nebo mohou zahrnovat libovolné kombinace acyklických a cyklických podskupin. Dále termín alkyl používaný v tomto vynálezu zahrnuje nasycené skupiny stejně jako skupiny nenasycené, přičemž ty mohou obsahovat jednu nebo více, například jednu, dvě nebo tři dvojné vazby a/nebo trojné vazby, za předpokladu, že dvojné vazby nejsou umístěny v rámci cyklické alkylové skupiny takovým způsobem, že by vznikal aromatický systém. Všechny tyto výroky také platí o alkylových skupinách jako substituentech dalších zbytků, například alkyloxy zbytků, alkyloxykarbonylových zbytků nebo arylalkylových zbytků. Příklady alkylových zbytků obsahujících 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl, n-isomery všech těchto zbytků, isopropyl, isobutyl, 1-methylbutyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, isohexyl, sek-butyl, terc-butyl, terc-pentyl, sek-butyl, terc-butyl nebo terc-pentyl.
Nenasycené alkylové zbytky jsou například alkenylové zbytky jako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 5-hexenyl nebo 1,3-pentadienyl, nebo alkynylové zbytky jako jsou ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl) nebo 2-butynyl. Alkylové zbytky mohou být také nenasycené, jsou-li substituované.
Příklady cyklických alkylových zbytků jsou cykloalkylové zbytky obsahující 3, 4, 5 nebo 6 kruhových uhlíkových atomů jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, které mohou být také substituovány a/nebo nesubstituovány. Nenasycené cyklické alkylové skupiny a nasycené cykloalkylové skupiny jako např. cyklopentenyl nebo cyklohexenyl mohou být vázány prostřednictvím libovolného uhlíkového atomu.
Cyklická alkylová skupina samozřejmě musí obsahovat alespoň tři uhlíkové atomy a nenasycená alkylová skupina musí obsahovat alespoň dva uhlíkové atomy. Skupina jako třeba (CxC8) alkyl se tedy musí chápat tak, že mimo jiné zahrnuje (Ci-Cg) alkyl, nasyceny nenasycený C8)alkynyl acyklický (C3—Cg) cykloalkyl chápat tak, že zahrnuje mimo jiné nasycený (C1-C4) alkyl a (C2-Cg) alkyl jako třeba (C2-Cg) alkenyl nebo (C2Podobně, skupina jako je (Cx-C4) alkyl se musí • · · · nenasycený (C2-C4) alkyl jako (C2-C4) alkenyl nebo (C2C4) alkynyl.
Pokud není uvedeno jinak, termín alkyl přednostně zahrnuje acyklické nasycené uhlovodíkové zbytky, které mají jeden až šest atomů uhlíku a které mohou být lineární nebo rozvětvené. Obzvláštní skupina nasycených acyklických alkylových zbytků je tvořena (Ci~C4)alkylovými zbytky jako je methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl a terc-butyl.
Pokud není uvedeno jinak, bez ohledu na konkrétní substituenty vázané na alkylové skupiny, které jsou indikovány v definici sloučeniny vzorce I, alkylové skupiny mohou být obecně nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, například jedním, dvěma nebo třemi identickými nebo různými substituenty. Libovolný druh substituentu přítomný v substituovaném alkylovém zbytku může být přítomen v požadované pozici, za předpokladu, že substituce nevede k nestabilní molekule. Příklady substituovaných alkylových zbytků jsou alkylové zbytky, ve kterých jeden nebo více, např. 1, 2 nebo 3 vodíkové atomy, jsou nahrazeny s atomem halogenu, obzvláště fluorovým atomem.
Termín mono- nebo bicyklo 5-ti až 10-ti členná karbocyklická arylová skupina označuje např. fenyl nebo naftyl.
Termín mono- nebo bicyklický 5-ti až 10-ti členný heteroaryl obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy jako kruhové heteroatomy, označuje (C5-C10)-aryl, kde je jeden nebo více z 5 až 10 kruhových uhlíkových atomů nahrazeno heteroatomy jako jsou dusík, kyslík nebo síra. Příklady jsou pyridyl; jako třeba 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl; pyrrolyl; jako třeba 2-pyrrolyl a 3-pyrrolyl; furyl; jako třeba 2-furyl • ·· ·· ······ • » ·*· · · · • ··· · ···· · · · a 3-furyl; thienyl; jako třeba 2-thienyl a 3-thienyl; imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyi, indolyl, isoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, isochinolyl nebo chinoxalinyl.
Termín R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh označuje pyrrol, piperidin, pyrrolidin, morfolin, piperazin, pyridin, pyrimidin, imidazol nebo thiomorfolin.
Termín aryl označuje monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový zbytek, ve kterém je alespoň jeden karbocyklický kruh, který má konjugovaný pi elektronový systém. U (C6-Ci4)arylového zbytku je přítomno od 6 do 14 kruhových uhlíkových atomů. Příklady (Ce-Ci4)-arylového zbytku jsou fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl nebo antracenyl. Pokud není uvedeno jinak, bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané k arylovým skupinám, které jsou uvedeny v definici sloučeniny vzorce I, arylové zbytky jako např. fenyl, naftyl nebo fluorenyl mohou být obecně nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více, např. jedním, dvěma nebo třemi identickými nebo rozdílnými substituenty. Arylové zbytky mohou být vázány prostřednictvím libovolné polohy a u substituovaných arylových zbytků mohou být substituenty lokalizovány v libovolných polohách.
Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané k arylovým skupinám, které jsou uvedeny v definici sloučeniny vzorce I, substituenty, které mohou být přítomny v substituovaných arylových skupinách jsou např.
• · • ·
• · * »· · · · · ·· (Ci~C8)-alkyl, obzlášte (C1-C4) -alkyl, jako je methyl, ethyl nebo terc-butyl, hydroxy, (Ci-C8)-alkyloxy, obzvláště (C1-C4)alkyloxy, jako třeba methoxy, ethoxy nebo terc-butoxy, methylendioxy, ethylendioxy, F, Cl, Br, I, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxymethyl, formyl, acetyl, aminoskupina, mono- nebo di-(Ci-C4)alkylamino, ( (C1-C4) -alkyl) karbonylamino jako třeba acetylamino, hydroxykarbonyl, ((C1-C4)-alkyloxy)karbonyl, karbamoyl, benzyl případně substituovaný ve fenylové skupině, případně substituovaný fenyl, případně substituovaná fenoxyskupina nebo benzyloxy případně substituovaná ve fenylové skupině. Substituovaná arylová skupina, která je přítomna v konkrétní poloze sloučeniny vzorce I může být nezávisle na ostatních arylových skupinách substituována se substituenty vybranými z libovolné podskupiny substituentů uvedené výše a/nebo v konkrétní definici této skupiny. Například, substituované arylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo více identickými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující (C1-C4) alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, (C1-C4)-alkyloxyskupinu, F, Cl, Br, I, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu. Obecně, s výhodou jsou ve sloučeninách vzorce I přítomny ne více než dvě nitroskupiny.
U monosubstituovaných fenylových zbytků mohou být substituenty umístěny v poloze 2-, poloze 3- nebo poloze 4-, přičemž poloha 3- a poloha 4- jsou preferovány. Je-li fenyiová skupina substituována dvakrát, mohou být substituenty lokalizovány v poloze 2,3-, poloze 2,4-, poloze 2,5-, poloze 2,6-, poloze 3,4- nebo poloze 3,5-. U fenylového zbytku nesoucího tři substituenty mohou být tyto substituenty • · • · · · lokalizovány v poloze 2,3,4-, poloze 2,3,5-, poloze 2,3,6-, poloze 2,4,5-, poloze 2,4,6- nebo poloze 3,4,5-. Naftylový zbytek může být 1-naftyl a 2-naftyl. U substituovaného naftylového zbytku mohou být substituenty lokalizovány v libovolných polohách, například u monosubstituovaného 1naftylového zbytku mohou být substituenty v poloze 2-, poloze 3-, poloze 4-, poloze 5-, poloze 6-, poloze 7- nebo poloze δη u monosubstituovaného 2-naftylu mohou být v poloze 1-, poloze 3-, poloze 4-, poloze 5-, poloze 6-, poloze 7- nebo poloze 8-. Bifenylylové zbytky mohou být 2-bifenylyl, 3Fluorenylové zbytky mohou být 13-fluorenyl, 4-fluorenyl nebo 9fluorenyl. U monosubstituovaných fluorenylových zbytků vázaných v poloze 9-, jsou substituenty s výhodou přítomny v poloze 1-, poloze 2-, poloze 3- nebo poloze 4-.
bifenylyl a 4-bifenylyl. fluorenyl, 2-fluorenyl,
Skupina Het zahrnuje skupiny obsahující 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 kruhových atomů v matečném monocyklickém nebo bicyklickém heterocyklickém kruhovém systému. U monocyklických skupin Het je heterocyklický kruh s výhodou 5-ti členný, 6-tičlenný nebo 7-mi členný kruh, obzvláště výhodně 5-ti členný nebo 6-ti členný kruh. U bicyklických skupin Het jsou s výhodou přítomny dva kondenzované cykly, z nichž jeden je 5-ti členný kruh nebo 6-ti členný heterocyklický kruh a druhý je 5-ti členný nebo 6-ti členný heterocyklický nebo karbocyklický kruh, to jest bicyklický Het s výhodou obsahuje 8, 9 nebo 10 kruhových atomů, obzvláště výhodně 9 nebo 10 kruhových atomů.
Het zahrnuje nasycené heterocyklické kruhové systémy, které neobsahují ani jednu dvojnou vazbu v kruhu, stejně jako mononenasycené nebo poly-nenasycené heterocyklické kruhové systémy, které obsahují jednu nebo více, například jednu,
• · « · · · · • · · ♦ · · « ··· · ···· • ·····«· * * · oc .·..···
Z.J · · 4 · · · · dvě, tři, čtyři nebo pět dvojných vazeb v kruhu, za předpokladu, že vzniklý systém je stabilní. Nenasycené kruhy mohou být nearomatické nebo aromatické, to jest dvojné vazby v kruzích ve skupině Het mohou být uspořádány takovým způsobem, že vzniká konjugovaný pí elektronový systém.
Aromatické kruhy ve skupině Het mohou být 5-ti členné nebo 6ti členné kruhy, to jest aromatické kruhy ve skupině Het obsahují 5 až 10 kruhových atomů. Aromatické kruhy ve skupině Het tedy zahrnují 5-ti členné a 6-ti členné monocyklické heterocykly a bicyklické heterocykly složené ze dvou 5-ti členných kruhů, jednoho 5-ti členného a jednoho 6-ti členného kruhu nebo ze dvou β-ti členných kruhů. U bicyklických aromatických skupin ve skupině Het jeden nebo oba kruhy mohou obsahovat heteroatomy. Aromatické skupiny Het mohou být také popisovány pomocí obvyklého termínu heteroaryl, pro který platí všechny definice a vysvětlení uvedené výše popř. níže, vztahující se na odpovídající Het.
Pokud není uvedeno jinak, ve skupinách Het a v libovolných jiných heterocylických skupinách jsou s výhodou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Obzvláště preferovány jsou v těchto skupinách jeden nebo dva identické nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Kruhové atomy mohou být přítomny v libovolném počtu a v libovolné vzájemné pozici za předpokladu, že vzniklý heterocyklický systém je známý v oboru a je stabilní a vhodný jako podskupina v lékové substanci. Příklady matečných struktur heterocyklů, od nichž může být odvozena skupina Het, jsou aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, chroman, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pyridoimidazoly, pyridopyridiny, pyridopyrimidiny, purin, pteridin a pod. stejně jako kruhové systémy, které vznikají z výše uvedených heterocyklu fůzí (nebo kondenzací) karbocyklického kruhu, například benzokondenzované, cyklopenta-kondenzované, cyklohexa-kondenzované nebo cyklohepta-kondenzované derivátů těchto heterocyklů.
Fakt, že mnohá z výše uvedených jmen heterocyklů jsou chemická jména nenasycených nebo aromatických kruhových systémů, neznamená, že skupiny Het mohou být odvozeny od odpovídajících kruhových systémů. Jména zde uvedená slouží pouze pro popis kruhového systému s ohledem na velikost kruhu a počet heteroatomů a jejich vzájemnou polohu. Jak bylo vysvětleno výše, skupina Het může být nasycená nebo částečně nenasycená nebo aromatická a může být tedy odvozena nejen od výše uvedených heterocyklů samotných, ale také od jejich částečně nebo kompletně hydrogenovaných analogů a také od jejich vysoce nenasycených analogů, pokud je to možné. Jako příklady zcela nebo parciálně hydrogenovaných analogů výše uvedených heterocyklů, z nichž mohou být odvozeny skupiny Het, můžeme zmínit následující struktury: pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3• · oxazolidin, 4,5-dihydro-l,3-thiazol, 1,3-thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin (= morfolin), perhydro-1,4-thiazin (thiomorfolin), perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin a pod.
Zbytek Het může být vázán prostřednictvím libovolného kruhového uhlíkového atomu. Tak například, pyrrolylový zbytek může být 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl nebo 3-pyrrolyl, pyrrolidinylový zbytek může být pyrrolidin-l-yl (pyrrolidino), pyrrolidin-2-yl nebo pyrrolidin-3-yl, pyridinyllový zbytek může být pyridin-2-yl, pyridin-3-yl nebo pyridin-4-yl, piperidinylový zbytek může být piperidin-l-yl (= piperidino), piperidin-2-yl, piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl. Furyl může být 2-furyl nebo 3-furyl, thienyl může být 2-thienyl nebo 3-thienyl, imidazolyl může být imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl nebo imidazol-5yl, 1,3-oxazolyl může být 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl nebo 1,3-oxazol-5-yl, 1,3-thiazolyl může být 1,3-thiazol-2yl, 1,3-thiazol-4-yl nebo 1,3-thiazol-5-yl, pyrimidinyl může být pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl (= 6-pyrimidinyl) nebo 5pyrimidinyl, piperazinyl může být piperazin-l-yl (= piperazin-4-yl = piperazino) nebo piperazin-2-yl. Indolyl může být indol-l-yl, indol-2-yl, indol-5-yl, indol-6-yl nebo benzimidazolylové, benzoxazolylové a benzothiazolové zbytky mohou být vázány prostřednictvím polohy 2- a prostřednictvím libovolné z poloh 4, 5, 6 a 7. Chinolinyl může být chinolin2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, chinolin-5-yl, chinolin6-yl, chinolin-7-yl nebo chinolin-8-yl, isochinolinyl může být isochinol-l-yl, isochinolin-3-yl, isochinolin-4-yl, isochinolin-5-yl, isochinolin-6-yl, isochinolin-7-yl nebo indol-3-yl, indol-4-yl, indol-7-yl. Podobně • « · · · · · ··· · ···· · · · ····«?· · · · · · · « ·· ·· · · ·· isochinolin-8-yl. Kromě toho, že jsou vázány libovolnou polohou uvedenou pro chinolinyl a isochinolinyl, 1,2,3,4tetrahydrochinolinyl a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl mohou být také vázány prostřednictvím polohy 1 popřípadě polohy 2.
Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané k Het skupinám nebo jiným libovolným heterocyklickým skupinám, které jsou uvedeny v definici sloučeniny vzorce I, skupiny Het mohou být nesubstituovány nebo substituovány na kruhových uhlíkových atomech s jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti identickými nebo různými substituenty jako třeba (Ci-C8) alkylová skupina, obzvláště (Ci-C4)-alkylová skupina, (Ci-C8)alkyloxyskupina, obvzláště (Ci~C4) -alkyloxyskupina, (Ci-C4) alkylthioskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina; ( (CiC4)-alkyl)karbonylamino skupina jako třeba acetylaminová skupina, trifluoromethylová skupina, trifluoromethoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, hydroxy-(Ci~C4)-alkylová skupina jako třeba hydroxymethylová nebo 1-hydroxyethylová nebo 2hydroxyethylová skupina, methylenedioxyskupina, ethylenedioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, aminosulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (Ci-C4)-alkyloxykarbonylová skupina, případně substituovaný fenyl, případně substituovaná fenoxyskupina, benzylová skupina případně substituovaná ve fenylové skupině, benzyloxyskupina případně substituovaná ve fenylové skupině, a pod. Substituenty mohou být přítomny v libovolné požadované poloze, za předpokladu, že vzniká stabilní molekula. Samozřejmě, oxoskupina nemůže být přítomna v aromatickém kruhu. Každý vhodný dusíkový atom ve skupině Het může být nezávisle na dalších atomech substituován, to jest může nést • · • · · · • · · · · · · »·· · · · · · · • ··· · · · · · · · · • ······· · * ··· · · ·· · ···· ···· • « « · * · · · · · · vodíkový atom, nebo může nést substituent jako třeba (Ci-Cg)alkylovou skupinu, například (C1-C4)-alkylovou skupinu jako je methyl nebo ethyl, případně substituovaný fenyl, fenyl(C1-C4)-alkyl, například benzyl, případně substituovaný ve fenylové skupině; hydroxy-(C2-C4)-alkyl jako například 2hydroxyethyl, acetyl nebo jinou acylovou skupinu, nebo jinou sulfonylovou skupinu, (C1-C4) -alkyloxykarbonyl, a pod. Obecně, ve sloučeninách vzorce I mohou být dusíkaté heterocykly přítomny ve formě N-oxidů nebo jako kvartérní soli. Kruhové sírové atomy mohou být oxidovány na sulfoxid nebo na sulfon. Například, tetrahydrothienylový zbytek může být přítomen jako S,S-dioxotetrahydrothienylový zbytek nebo thiomorfolinylový zbytek jako thiomorfolin-4-yl může být přítomen jako 1-oxomethylsulfonyl aminokarbonyl, thiomorfolin-4-yl nebo
Substituovaná skupina Het,
1,l-dioxo-thiomorfolin-4-yl. která může být přítomna v konkrétní poloze sloučeniny vzorce I, může být nezávisle na dalších skupinách Het substituována substituenty vybranými z libovolné požadované podskupiny substituentů uvedené výše a/nebo v definici této skupiny.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod, s výhodou fluor, chlor nebo brom, obzvláště výhodně chlor nebo brom.
Opticky aktivní uhlíkové atomy přítomné ve sloučeninách vzorce I mohou být nezávisle na sobě v konfiguraci R nebo konfiguraci S. Sloučeniny vzorce I mohou být přítomny ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereoizomerů nebo ve formě směsí enantiomerů a/nebo diastereoizomerů, např. ve formě racemátů. Tento vynález se týká čistých enantiomerů a směsí enantiomerů stejně jako čistých diastereoizomerů a směsí diastereoizomerů. Vynález zahrnuje směsi dvou nebo více stereoizomerů vzorce I, a zahrnuje všechny poměry stereoizomerů ve směsích. V případě sloučenin vzorce I mohou být přítomny jako E izomery nebo jako Z izomery (nebo jako cis isomery nebo jako trans isomery), vynález se týká jak čistých E a Z isomerů, tak i E/Z směsí ve všech poměrech. Vynález také zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Diastereoizomery, včetně E/Z isomerů, mohou být separovány na jednotlivé isomery, například pomocí chromatografie. Racemáty mohou být separovány na dva enantiomery pomocí obvyklých metod, například pomocí chromatografie na chirální fázi nebo pomocí resoluce, například pomocí krystalizace diastereoizomerních solí získaných s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi. Stereochemicky jednotné sloučeniny vzorce I mohou být získány využitím stereochemicky jednotných výchozích materiálů nebo s využitím stereoselektivních reakcí.
Výběr stavebních bloků s R a nebo S konfigurací, zabudovaných do sloučenin vzorce I, nebo v případě aminokyselinových jednotek, výběr stavebních bloků označených jako Daminokyseliny nebo L-aminokyseliny, přítomných ve sloučeninách vzorce I, může záviset například na požadovaných charakteristikách sloučeniny vzorce I. Například, zabudování D-aminokyselinových stavebních bloků může způsobovat zvýšenou stabilitu in vivo nebo in vitro. Zabudováním D-aminobloků můžeme také dosáhnout snížení farmakologické aktivity sloučeniny. V některých případech může být žádoucí, aby sloučenina zůstávala aktivní pouze krátkou dobu. V takovém případu může zabudování L-aminokyselinových stavebních bloků kyselinových stavebních požadované zvýšení nebo • · • · · · · • ····· « · do sloučeniny způsobit, že endogenní peptidásy mohou u jednotlivce trávit sloučeninu in vivo, čímž omezují expozici jednotlivce s aktivní sloučeninou. Podobný efekt může být také pozorován ve sloučeninách podle tohoto vynálezu změnou konfigurace v dalším stavebním bloku z S na konfiguraci R popřípadě obráceně. Vezmeme-li v úvahu medicinální potřeby, odborník v oboru může určit požadované charakteristiky, např. preferovanou stereochemii požadovaných sloučenin podle tohoto vynálezu.
Fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin vzorce I jsou netoxické soli, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště farmaceuticky využitelné soli. Takovéto soli sloučenin vzorce I, obsahující kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu COOH, jsou například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou sodné soli, draselné soli, hořečnaté · soli a vápenaté soli, a také soli s fyziologicky tolerovatelnými kvartérními amonnými solemi jako jsou tetramethylamonné nebo tetraethylamonné soli, a kyselé adiční soli s amoniakem a fyziologicky tolerovatelnými organickými aminy jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin. Bazické skupiny obsažené ve sloučeninách vzorce I, například aminoskupiny nebo guanidinové skupiny, tvoří kyselé adiční soli, například s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná nebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfonovými kyselinami jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina benzoová, kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina vinná, • · • · · · • · • · • · • · • · · · · * • ··· · ···· • ······· *«. · kyselina methansulfonové nebo kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny vzorce I, které zároveň obsahuji bazickou skupinu a skupinu kyselou, např. guanidinovou skupinu a karboxylovou skupinu, mohou být také přítomny ve formě zwitteriontů (betainů), které jsou také zahrnuty do rámce tohoto vynálezu.
Soli sloučenin vzorce I mohou být získány obvyklými způsoby známými odborníkům v oboru, například kombinováním sloučeniny vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačnim činidle, nebo z jiných solí pomocí výměny kationtů nebo výměny aniontů. Tento vynález také zahrnuje všechny soli sloučenin vzorce I, které jsou díky svoji nízké fyziologické tolerovatelnosti nevhodné pro přímé použití jako farmaceutika, ovšem jsou vhodné například jako intermediáty pro provádění dalších chemických modifikací sloučenin vzorce I nebo jako výchozí látky pro přípravu fyziologicky tolerovatelných solí. Tento vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy.
Vynález také zahrnuje deriváty a modifikace sloučenin vzorce I, například proléky, chráněné formy a další fyziologicky tolerovatelné deriváty, stejně jako aktivní metabolity sloučenin vzorce I. Vynález se obzvláště vztahuje na proléky a chráněné formy sloučenin vzorce I, které mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I za fyziologických podmínek. Vhodné proléky sloučenin vzorce I, to jest chemicky modifikované deriváty sloučenin vzorce I mající vlastnosti, které jsou vylepšeny požadovaným způsobem, např. s ohledem na rozpustnost, biodostupnost nebo trvání akce, jsou známy odborníkům v oboru. Detailnější informace týkající se proléků lze nalézt v literatuře, jako například v Design of Prodrugs, kde Rr* je cykloalkylová
H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; nebo H. Bundgaard,
Drugs of the Future 16 (1991) 443, které jsou zde všechny zahrnuty jako reference. Vhodné proléky sloučenin vzorce I jsou obzvláště acylové proléky a karbamátové proléky acylovatelných dusík-obsahujících skupin jako jsou aminoskupiny a guanidinové skupiny a také esterové proléky a amidové proléky karboxylových skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách vzorce I. U acylových proléků a karbamátových proléků jsou jeden nebo více, například jeden nebo dva vodíkové atomy na atomech dusíku, nahrazeny s acylovou skupinou nebo karbamátovou skupinou, s výhodou (C1-C6) -alkyloxykarbonylovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pro acylové proléky a karbamátové proléky jsou, například skupina Rpl-CO- a skupina Rp2O-CO-, vodík, (Ci-Cig)-alkylová skupina, (C3-C8)skupina, (C3-C8) -cykloalkyl- (Ci~C4) -alkylová skupina, (C6-Ci4)-arylová skupina, skupina Het-, (C6-C14) -aryl(Ci~C4)alkylová skupina nebo Het-(Ci~C4)-alkylová skupina a ,P1
Pl kde RP2 má význam uvedený pro Rťl s výjimkou vodíku
Další ztělesněním tohoto vynálezu jsou proléky sloučenin vzorce I, s výhodou (Οχ-Οβ)-acylové proléky a (Ci-C6)alkyloxykarbonylové proléky.
Tento vynález se také vztahuje ke způsobu výroby sloučenin vzorce I, který zahrnuje provedení jednoho nebo více syntetických kroků popsaných níže. Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být obecně připraveny např. pomocí konvergentní syntézy, spojením dvou nebo více fragmentů, které mohou být odvozeny retrosynteticky ze vzorce I. Během přípravy sloučenin vzorce I podle tohoto vynálezu může být ··· · · · · · * • ··· · «··· · · · • ······· · * · · · · · ·· « ···· · · · · • · « ·· · · · · · · obecně výhodné nebo nezbytné zavést funkční skupiny, které by vedly k nežádoucím reakcím nebo vedlejším reakcím v odpovídajícím syntetickém kroku, ve formě funkčních prekurzorů, které se později převedou na požadované funkční skupiny nebo se funkční skupiny dočasně ochrání pomocí chránící skupiny vhodné pro daná syntetický úkol. Tato strategie je dobře známá v oboru (viz např. Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Jako příklady prekurzorových skupin mohou být zmíněny nitroskupina a kyanoskupina, které mohou být později převedeny redukcí, například katalytickou hydrogenací, na aminoskupinu, popřípadě na aminomethylovou skupinu. Chránící skupiny mohou také mít význam tuhé fáze a štěpení z tuhé fáze pro odstranění chránící skupiny. Použití těchto technik je známé odborníkům v oboru a je popsáno např. v (Burgess K. (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley 2000). Například, fenoxyskupina může být připojena k tritylované polystyrénové pryskyřici, která slouží jako chránící skupina, a molekula se odštěpí z této pryskyřice pomocí TFA v pozdějším stádiu syntézy.
Například, pro přípravu sloučeniny vzorce I se může použít stavební blok vzorce XI
kde Ro, Q, Q' , X jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I, ovšem mohou být případně přítomny funkční skupiny ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny chránícími skupinami známými odborníkům v oboru, např. aminoskupina být ochráněna s terč.butyloxykarbonylovou skupinou může nebo benzyloxykarbonylovou skupinou. Rx , Rx , Rx , Rx jsou definovány jako vodík nebo jako R1, která má stejný význam jako ve vzorci sloučeniny I, ovšem může být případně přítomna ve formě prekurzorové skupiny nebo může být ochráněna chránící skupinou známou odborníkům v oboru, např. hydroxyskupina může být připojena k polystyrénové pryskyřici a Y je nukleofilně substituovantelná odstupující skupina nebo hydroxy skupina. Tato sloučenina se nechá reagovat s fragmentem vzorce XII
H-NR10-V (XII) kde R10 a V jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I, ovšem funkční skupiny mohou být případně přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny pomocí chránících skupin.
Skupina COY ve vzorci XI je s výhodou karboxylové funkční skupina COOH nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny. Y tedy může být například hydroxylová skupina, halogen, obzvláště chlor nebo brom, alkoxyskupina, obzvláště methoxyskupina nebo ethoxyskupina, aryloxyskupina, například fenoxyskupina nebo pentafluorfenoxyskupina, fenylthioskupina, methylthioskupina, 2-pyridylthioskupina nebo zbytek dusíkatého heterocyklů vázaný přes dusíkový atom, obzvláště zbytek azolu jako třeba 1-imidazolylová skupina. Y může dále být například skupina ((C1-C4)-alkyl)-0-C0-0- nebo tosylsulfonyloxy skupina a aktivovaným derivátem kyseliny tedy může být smíšený anhydrid.
Když Y je hydroxylová skupina, potom karboxylová kyselina se nejdříve vhodně aktivuje, například jednou z mnoha různých metod používaných v peptidovém kaplingu, které jsou dobře známé odborníkům v oboru. Příklady vhodných aktivačních činidel jsou 0-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborát (TOTU) ; (Kónig et al., Proč. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, str. 143), O-(benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU), O-(7azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HATU) (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397), nebo karbodiimidy jako dicyklohexylkarbodíimid nebo diisopropylkarbodiimid. Aktivace karboxylové kyseliny se může s výhodou provádět např. převedením karboxylové funkce na pentafluorofenylový ester s využitím dicyklohexylkarbodiimidu a pentafluorofenolu. Množství vhodných metod pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin je také detailně popsáno v literárních zdrojích J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley & Sons, 1992. Aktivace a následná reakce se sloučeninou vzorce XII se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například DCM, chloroformu, THF, diethyletheru, n-heptanu, n-hexanu, npentanu, cyklohexanu, diisopropyletheru, methylterc.butyletheru, acetonitrilu, DMF, DMSO, dioxanu, toluenu, benzenu, ethyl-acetátu nebo směsi těchto rozpouštědel, pokud je to potřeba za přídavku báze jako třeba terc-butoxidu draselného nebo tributylaminu nebo triethylaminu nebo diisopropylaminu.
Vzniklý produkt je sloučeninou vzorce I, kde funkční skupiny mohou být také přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo
9
9 9 9 mohou být ochráněny chránícími skupinami. Jsou-li stále ještě přítomny nějaké chránící skupiny nebo prekurzorové skupiny, jsou tyto odstraněny známým způsobem (viz Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991) nebo mohou být případně převedeny na požadované finální skupiny. Například, pokud je karboxylová skupina chráněna ve formě terč.butylového esteru a má být jako finální sloučenina připravena volná karboxylová kyselina, chránící skupina může být odstraněna reakcí s trifluoroctovou kyselinou nebo může být terč.butyloxykarbonylová chránící skupina odstraněna reakcí s trifluoroctovou kyselinou. Pokud je to třeba, se získanou sloučeninou mohou být provedeny další reakce pomocí standardních procesů, například acylační reakcí nebo esterifikační reakcí nebo mohou být sloučeniny převedeny na fyziologicky tolerovatelné soli nebo proléky pomocí standardních metod známých odborníkům v oboru.
Další sloučeniny vzorce I mohou být připraveny podobným způsobem jako bylo popsáno výše kaplingem fragmentu vzorce XIII s fragmentem XII.
Ro-Q-X-Q'-W-C(0)-Υ (XIII) kde Ro, Q, Q' , X a Y jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I, W je substruktura vzorce III, ovšem funkční skupiny mohou být případně přítomné ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být ochráněny pomocí chránících skupin známých odborníkům v oboru, např. aminoskupina může být chráněna s terč. butyloxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou nebo hydroxyskupina může být připojena na polystyrénovou pryskyřicí.
Fragmenty vzorce XI, XII a XIII se připravují metodami dobře známými odborníkům v oboru (např. v J. March, Advanced • · ·(« » · * » * * • ♦ « · · » 4 · · * · · • *··<·«· »4 · · · · · ·· i · · » · ·»··
Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley & Sons, 1992; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York 1989).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory serinové proteázy, které inhibují aktivitu krevních koagulačních enzymů faktoru Xa a/nebo faktoru Vila. Obzvláště jsou vysoce aktivními inhibitory faktoru Xa. Jsou specifickými inhibitory serinové proetázy, poněvadž významně neinhibují aktivitu dalších proteáz, jejichž inhibice není žádoucí. Aktivita těchto sloučenin vzorce I může být určena například pomocí níže popsaných stanovení nebo dalšími stanoveními známými odborníkům v oboru. Pokud jde o inhibici faktoru Xa, preferované provedení tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny, které mají Ki < 1 pro inhibici Xa jak bylo určeno níže popsaným stanovením, se současnou inhibici faktoru Vila nebo bez ní, a které s výhodou významně neinhibují aktivitu dalších proteáz zahrnutých při koagulaci a fibrinolýze, jejichž inhibice není žádoucí (s využitím stejné koncentrace inhibitoru). Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují katalytickou aktivitu faktoru Xa buď přímo, v rámci prothrombinázového komplexu nebo jako rozpustná jednotka, nebo nepřímo inhibováním zabudování faktoru Xa do prothrombinového komplexu.
Tento vynález se také vztahuje na sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejich proléky a jejich použití jako farmaceutik (nebo medikamenty), použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků pro výrobu farmaceutik pro inhibici faktoru Xa /nebo faktoru Vila nebo pro ovlivňování koagulace krve, zánětlivé odezvy nebo fibrinolýzy nebo pro ·» · · ♦ · · terapii nebo profylaxi nemocí zmíněných výše nebo níže, například pro výrobu farmaceutik pro terapii a profylaxi kardiovaskulárního onemocnění, trombo-embolického onemocnění nebo restenosy. Vynález se také vztahuje k použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků pro inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro ovlivňování krevní koagulace nebo fibrinolýzy nebo pro terapii nebo profylaxi nemocí zmíněných výše či níže, například pro použití při terapii a profylaxi kardiovaskulárních poruch, trombo-embolických nemocí nebo restenosy a dále způsobů léčení majících tyto účely včetně způsobů zmíněné terapie a profylaxe. Tento vynález se také týká farmaceutických preparátů (nebo farmaceutických přípravků), které obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejího proléku společně s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem, to jest jednoho nebo více farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu a/nebo pomocné látky nebo aditiva.
Preferované je léčení takových stavů jako abnormálních trombů, akutní infarkt myokardu, je vznik nestabilní angína pectoris, thromboembolismus, akutní ucpání žil spojené s trombolytickou terapií koronární angioplastií, nebo perkutánní transluminální přechodný ischemický atak, patologický vznik trombů k němuž dochází v žilách dolních končetin po chirurgickém zákroku v břišní oblasti, kolena nebo v oblasti kyčli, riziko pulmonární tromboembolismu nebo roztroušená systematická intravaskulární koagulatopathie vyskytující se ve vaskulárním systému během septického šoku, určité virové infekci nebo rakoviny.
• r ·»·· * * * * * • t- · · > · · t>
• « . · » · » • · · · « Φ · r« * · * * ·«
Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky mohou být podávány živočichům, s výhodou savcům, a obzvláště výhodně lidem jako farmaceutika pro terapii nebo profylaxi. Sloučeniny mohou být podávány samotné nebo ve směsích s další sloučeninou nebo ve formě farmaceutického přípravku, který dovoluje enterální nebo parenterální podávání.
Farmaceutika mohou být podávána orálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, potahovaných tablet, granulí, tuhých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo aerosolových směsí. Podávání však může být také prováděno rektálně, například formou čípků, nebo parenterálně, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně, ve formě injekčních roztoků nebo infusních roztoků, mikrokapslí, implantátů nebo kusů, nebo perkutánně nebo místně, například ve formě mazání, roztoků nebo tinktur nebo jinými způsoby, např. pomocí aerosolů nebo nasálních sprejů.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu se připravují způsoby známými odborníkům v oboru, přičemž se kromě a/nebo její a/nebo její akceptovatelné (jejich) (jej ich) inertní sloučeniny (sloučenin) vzorce I fyziologicky tolerovatelných solí proléků používají farmaceuticky anorganické a/nebo organické nosiče. Pro výrobu pilulek, tablet, potahovaných tablet a tuhých želatinových kapslí je možné využít např. laktosu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek, stearová kyselina nebo její soli a pod. Nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou např. tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a pod. Vhodné nosiče pro výrobu roztoků, např.
·· · · ·· · · injekčních roztoků nebo emulzí nebo sirupů, jsou např. voda, solanka, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, rostlinné oleje a pod. Vhodné nosiče pro mikrokapsle, implantáty nebo tyče jsou např. kopolymery glykolové kyseliny a kyseliny mléčné. Farmaceutické přípravky normálně obsahují kolem 0,5% až 90% (hmotn.) sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejich proléku. Množství aktivní složky vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků ve farmaceutických přípravcích se normálně pohybuje od 0,5 mg do asi 1000 mg, s výhodou od asi 1 mg do přibližně 500 mg.
Kromě aktivních složek vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo proléků a nosičů mohou farmaceutické přípravky obsahovat aditiva jako jsou např. plnidla, desintegrační látky, pojivá, lubrikanty, smáčecí činidla, stabilizátory, emulgátory, preservativa, sladící činidla, barvící látky, chuťové látky, aromatizátory, zahušťovadla, ředidla, pufrovací sloučeniny, rozpouštědla, solubilizační činidla, činidla pro dosažení usazovacího efektu, soli pro změnu osmotického tlaku, potahovací činidla nebo antíoxídanty. Mohou také obsahovat jednu nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků. V případě, že farmaceutický přípravek obsahuje dvě nebo více sloučenin vzorce I, výběr jednotlivých sloučenin se provádí podle konkrétního celkového farmakologického profilu farmakologického přípravku. Například, vysoce účinná sloučenina s kratší dobou účinku může být kombinována s dlouhodobě aktivní látkou nižší účinnosti. Flexibilita, kterou dovoluje výběr substituentů ve sloučenině vzorce I, dovoluje vysokou míru kontroly ··· ·< · · · · • ··· · <>··· · · · • ······· <>· ··· · · ·· · ·«·· · · · · * · · · · ·· ·· · · biologických a fyziologických vlastností sloučenin a tím selekci takovýchto sloučenin. Kromě toho, mimo alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejích proléků může farmaceutický přípravek také obsahovat jednu nebo více dalších terapeuticky nebo profylakticky aktivních sloučenin.
Jako inhibitory faktoru Xa a/nebo faktoru Vila, sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky jsou obecně vhodné pro terapii a profylaxi podmínek, při kterých aktivita faktoru Xa a/nebo faktoru Vila hraje roli nebo má nežádoucí rozsah, nebo které mohou být výhodně ovlivněny inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo snížením jejich aktivity, nebo pro prevenci, tlumení nebo léčení nemocí, kde je lékaři požadováno inhibování faktoru Xa a/nebo Vila nebo snížení jejich aktivity. Protože inhibice faktoru Xa a/nebo faktoru Vila má vliv na krevní koagulaci a fibrinolýzu, sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky jsou obecně vhodné pro snižování krevního srážení nebo pro terapii a profylaxi podmínek, ve kterých aktivita krevního koagulačního systému hraje roli nebo má nežádoucí rozsah, nebo které mohou být výhodně ovlivněny prevenci, tlumení snížením krevního srážení nebo pro nebo léčení nemocí, kde je lékaři požadováno snížení aktivity krevního koagulačního systému. Konkrétní subjekt tohoto vynálezu je tedy snižování nebo inhibice nechtěného krevního srážení, obzvláště u jedinců, přičemž se jim podává účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky tolerovatelné soli nebo jejího proléků, stejně jako farmaceutické přípravky s jejich obsahem.
• · · · · · · • · · · · · · • · · ···· · · · ······ «· ··· · · • · · · · ···· • · · ·· · · ··
• ·
Podmínky, ve kterých sloučenina vzorce I může být výhodně použita, zahrnují například kardiovaskulární poruchy, tromboembolické nemoci nebo komplikace spojené s např. infekcí nebo chirurgickým zákrokem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity ke snižování zánětlivé odezvy. Příklady konkrétních poruch pro léčení nebo profylaxi, ve kterých mohou být sloučeniny vzorce I použity, jsou koronární srdeční onemocnění, infarkt myokardu, angína pectoris, vaskulární restenosa, např. restenosa po angioplastií jako PTCA, akutní syndrom respirační (= dechová tíseň dospělých), multiorgánové selhání, mrtvice a porucha roztroušeného intravaskulárního srážení. Příklady odpovídajících komplikací spojených s chirurgickým zákrokem jsou trombózy jako třeba trombóza hlubokých žil a trombóza proximálních žil, která se může vyskytnout po chirurgickém zákroku. Pokud jde o jejich farmakologickou aktivitu, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou nahradit nebo doplnit ostatní antikoagulační činidla jako je heparin. Použití sloučeniny podle tohoto vynálezu může vést například k úspoře peněz ve srovnání s dalšími antikoagulanty.
Při používání sloučenin vzorce I se může dávka sloučeniny pohybovat v širokých limitech, a jak je běžné a je známo lékařům, musí se upravit podle konkrétních podmínek v každém jednotlivém případu. Závisí to např. na konkrétní použité sloučenině, na druhu a závažnosti léčeného onemocnění, na způsobu a časovém rozvrhu podávání nebo na tom, zda se léčí akutní nebo chronické onemocnění nebo zda se provádí profylaxe. Vhodné dávkování může být provedeno s využitím klinického přístupu dobře známého odborníkům v oboru. Obecně, denní dávka pro dosažení požadovaných výsledků u dospělého pacienta s tělesnou hmotností 75 kg se pohybuje od 0,01 mg/kg • · · ·
do 100 mg/kg, s výhodou od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, obzvláště výhodně od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg (ve všech případech v mg na kg tělesné hmotnosti). Denní dávka může být rozdělena, obzvláště v případě podávání relativně velkých množství, do několika částí, například do 2, 3 nebo 4 částí pro podávání. Jako obvykle, v závislosti na konkrétním chování může být nezbytné měnit indikované denní dávky směrem nahoru nebo směrem dolů.
Sloučenina vzorce I může být výhodně použita jako antikoagulant mimo jedince. Například, účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu může být kontaktováno s čerstvě odebraným krevním vzorkem kvůli prevenci koagulace krevního vzorku. Dále, sloučenina vzorce I a její soli mohou být použity pro účely diagnostikování, např. při in vitro diagnose nebo jako doplněk při biochemickém výzkumu. Sloučenina vzorce I může být např. použita při stanovení a identifikaci přítomnosti faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro izolaci faktoru Xa a/nebo faktoru Vila v prakticky čisté formě. Sloučenina podle tohoto vynálezu může být značena s např. radioizotopem a značená sloučenina navázaná na faktor Xa a/nebo faktor Vila může být poté detekována s využitím rutinních metod užitečných při detekci konkrétní značky. Sloučenina vzorce I nebo její sůl tedy může být použita jako sonda pro detekci umístění a množství aktivity faktoru Xa a/nebo Vila in vivo nebo in vitro.
Kromě toho, sloučeniny vzorce I mohou být použity jako syntetické intermediáty pro přípravu dalších sloučenin, obzvláště dalších farmaceuticky aktivních ingrediencí, které se dají získat ze sloučenin vzorce I, například zavedením substituentů nebo modifikací funkčních skupin.
Je zřejmé, že změny, které významně neovlivňují aktivitu různých provedení tohoto vynálezu, jsou zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Následující příklady jsou tedy zamýšleny pro ilustrování a nikoliv kvůli omezení tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
terč.butyl tBu dichlormethan DCM diethyl-azodikarboxylát DEAD diisopropyl-azodikarboxylát DIAD
N,Ν'-diisopropylkarbodiimid DIC
N,N-diisopropyl-N-ethylamin DIEA
N,N-dimethylformamid DMF dimethylsulfoxid DMSO
0-(7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, Ν' , N'-tetramethyluronium hexafluorfosfát HATU l-hydroxy-7-azabenzotriazol HOAt
N-ethylmorfolin NEM methanol MeOH tetrahydrofuran THF trifluoroctová kyselina TFA
Když je v posledním kroku syntézy sloučeniny použita kyselina jako třeba kyselina trifluoroctová nebo kyselina octová, např. když byla použita trifluoroctová kyselina pro odstranění terč.butylové skupiny nebo když byla sloučenina čištěna chromatograficky s využitím eluentu, který obsahuje takovou kyselinu, v některých případech v závislosti na zpracování, například při lyofilizačním procesu, byla sloučenina získána částečně nebo zcela ve formě soli použité kyseliny, například ve formě soli kyseliny octové nebo soli kyseliny trifluoroctové nebo soli kyseliny chlorovodíkové.
Příklad 1: Methylester (S)-(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl)(3-(2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-5-hydroxy-benzoylamino}octové kyseliny
(a) allylester 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny
K 1,5 g 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny ve viálce se šroubovacím uzávěrem bylo přidáno 10 g allylalkoholu a viálka byla uzavřena a ochlazena na -20 °C. Do chladného obsahu reakční viálky bylo přidáno 5 ml triethylsilylchloridu přes septum pomocí stříkačky. Reakční směs byla ponechána zahřát na pokojovou teplotu a směs byla třepána 16 hod. Viálka byla opatrně otevřena a její obsah byl převeden do kulaté baňky. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl sušen ve vakuu nad pecičkami hydroxidu draselného po dobu 12 hod. Polotuhý produkt byl použit v následujícím syntetickém kroku bez dalšího čištění. Produkt byl analyzován pomocí HPLC a měl retenční čas 3,65 na 5 cm koloně s C18 reverzní fází při rychlosti průtoku 2,5 ml/min čistého acetonitrilu (rozpouštědlo A) a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové (rozpouštědlo B) . Produkt byl charakterizován pomocí 1H NMR (DMSO-dg, 350 MHz): δ = 6,87 (s, 2H, aromatic.); 6,44 (s, 1H, • · · · · · • · · · · · « ··· · ···· · · · • ······· ·« · · · · · ·· · ·· ·· · · · · aromatic.); 5,85-5, 96 (m, ÍH) ; 5,16-5,33 (m, 2H); 4,65-4,67 (dd, 2H).
(b) 300 mg (2' -chlor)-chlortrityl-polystyrenová pryskyřice (0,39 mmol; vytížení 1,3 mmol/g Cl) bylo necháno reagovat se 4 ml dichlorethanu a pryskyřice byla ponechána bobtnat 30 minut při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice byla nechána reagovat s roztokem 227 mg allylesteru 3,5-dihydroxy-benzoové kyseliny a 0,4 ml DIEA v 5 ml bezvodého dichlormethanu. Suspenze pryskyřice byla třepána 3 až 4 h při teplotě 60° C. Pryskyřice byla promyta s DMF (3x), DCM (5x) a DMF (5x) a byla použita v dalším kroku.
(c) Pryskyřice z kroku (b) byla promyta s bezvodým THF (3x) a byla susendována ve 4 ml bezvodého THF obsahujícího 511 mg trifenylfosfinu a 745 mg 2,4-dichlorfenethylalkoholu. Suspenze byla ochlazena na -15 °C a bylo přidáno 0,384 ml DIAD. Suspenze pryskyřice byla třepána při laboratorní teplotě po dobu 12 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice byla promyta s THF (9x) , DMF (5x) , DCM (5x) . Pryskyřice byla použita v dalším kroku.
(d) Pryskyřice z kroku (c) byla suspendována v DCM a bylo přidáno 365 mg 1,3-dimethylbarbiturové kyseliny v přítomnosti 45 mg Pd(0)(PPh3)4 pod atmosférou argonu. Suspenze pryskyřice byla třepána 1 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice byla promyta s DCM a vysušena.
(e) Sušená ryskyřice z kroku (d) byla promyta s DMF a byla suspendována ve 3 ml DMF obsahujícím 265 mg HOAt a 0,302 ml DIC. Pryskyřice byla třepána po dobu 5 minut a bylo přidáno 613 mg methylesteru (S)-amino-[1-(terc-butoxykarbonylamino• · • · imino-methyl)-piperidin-4-yl]octové kyseliny. Suspenze pryskyřice byla třepána po dobu 12 hod. Pryskyřice byla promyta s DMF a DCM a byla sušena za sníženého tlaku po dobu 6 až 8 hod.
(f) Sušená pryskyřice z kroku (e) byla suspendována v DCM obsahujícím 50% TFA a byla třepána 45 minut při laboratorní teplotě. Suspenze pryskyřice byla zfiltrována, promyta s DCM:TFA (1:1) a filtrát byl spojen s původním filtrátem. Roztok byl vysušen a byl odpařen za sníženého tlaku. Tuhý produkt byl lyofilizován z 30% vodného acetonitrilu a surový produkt byl čištěn pomocí HPLC na koloně s reverzní fází C18. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a lyofilizovány za vzniku methylesteru (S)-(1-karbamimidoylpiperidin-4-yl}-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-hydroxybenzoylamino)-octové kyseliny ve formě bílé tuhé látky. Produkt byl identifikován pomocí LC/MS za vzniku m/e = 523 (M+H) +.
Příklad 2: 4-Brom-N-(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-3[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5- hydroxybenzamid
(a) Allylester 4-brom-3,5-dihydroxy-benzoové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena analogicky jako allylester 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny [Příklad 1 (a)], ovšem byla použita 4-brom-3,5-dihydroxybenzoová kyselina namísto • · · • · · · • · · · · ·
3,5-dihydroxybenzoové kyseliny. 1H NMR (DMSO-dg, 350 MHz): δ = 7,04 (s, 2H, aromatic.); 5,97-6,06 (m, 1H); 5,25-5,40 (m, 2H) ; 4,73-4,75 (dd, 2H) .
(b) Titulní sloučenina byla připravena analogicky k Příkladu 1, kroky (b)-(f) s následujícími odlišnostmi:
V kroku (b) byl použit allylester 4-brom-3,5-dihydroxybenzoové kyseliny namísto allylesteru 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny;
V kroku (e) byl použit terč.butylester [(4-aminomethylpiperidin-l-yl)-imino-methyl]-karbamové kyseliny namísto methylesteru (S)-amino-[1-(terc-butoxykarbonylamino-iminomethyl)-piperidin-4-yl]-octové kyseliny. Finální produkt byl čištěn pomocí HPLC a byla charakterizována pomocí LC/MS za vzniku m/e=543.3 (M+H)+.
Příklad 3: N-(l-Karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-3-[2(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-hydroxy-4- methyl-benzamid
(a) allylester 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoové kyseliny Tato sloučenina byla připravena analogicky jako allylester 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny [Příklad l(a)], ovšem byla použita 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoová kyselina namísto 3,5dihydroxybenzoové kyseliny.
• · • · · · (b) Titulní sloučenina byla syntetizována analogicky k Příkladu 2, s následujícími rozdíly:
Byl použit allylester 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoové kyseliny namísto allylesterů 4-brom-3,5-dihydroxybenzoové kyseliny. Finální produkt byl čištěn pomocí HPLC a charakterizován pomocí LC/MS za vzniku m/e=478.8 (M+H)+.
Analogicky k výše uvedeným příkladům byly připraveny následující sloučeniny s využitím podobných postupů a charakterizovány pomocí LC/MS:
Příklad Struktura M.Hm. (M+H)+
4 JlHj Λ HN^O 464.13 465.3
Á Ύί H -,C1
5 JHj s 536.15 537.3
k HN^^O fjl Cl I
H O 0 čk
• · · • · · · • · • ♦ · ·
6 Η Η Ν κ ο ο c Η1 1 564.10 565.3
7 NH, Η ΝΝ'''·'·) 0 ΗΝ__^0 Ν02 Η 0 ο CHS 513.22 514.3
8 ΝΗ, ΗΝ.^^0 Ηο'η'— Br Ν Η, 523.10 524
9 Ν Η, η HN^jO Η ο ο ---' C Η J 411.23 412
10 ΝΗ2 Η Ά Β r 475.11 476
• « · · »·· ··· ♦ · · • ··· · ···· · · · • ······· ·* · · · · ·
Příklad 11: Ν-(l-Karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-3-[2-
(a) Methylester 3-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny ml thionylchloridu bylo přidáno do 250 ml methanolu při teplotě 0 °C. Roztok byl míchán 10 minut a bylo přidáno 3hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny. Reakce byla míchána 16 hod při laboratorní teplotě a poté 3 hod zahřívána na 50 °C. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl použit přímo v dalším kroku.
(b) methylester 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny g trifenylfossfinu a 10 g methylesteru 3-hydroxy-4methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 200 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na 0 °C až 10 °C a byl přikapán během 20 minut roztok DEAD ve 30 ml bezvodého THF. Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána 45 minut. Pak byl za chlazení přidán roztok 11,3 ml 2-(2,4dichlorfenyl)-ethanolu v 10 ml bezvodého THF. Reakce byla míchána 16 hod pří laboratorní teplotě a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován s nheptan:ethyl-acetát/1:1. Filtrát byl sušen za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu s využitím směsi n-heptan:ethyl-acetát/4:1, potom nheptan:ethyl-acetát/3:1. Výtěžek 17 g.
♦ · · · • · · · · « ···»« · · (c) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoová kyselina g methylesteru 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 200 ml směsi methanolwater/3:l. K roztoku bylo přidáno 4,1 g of hydroxidu lithného monohydrátu a reakce byla míchána 16 hod při laboratorní teplotě a poté 2 hod při teplotě 90 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, poté byl okyselen pomocí polokoncentrované chlorovodíkové kyseliny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl dvakrát promyt s horkou vodou kvůli odstranění solí.
(d) Roztok 100 mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny ve 2 ml DMF byl aktivován přídavkem 53 mg karbonyldiimidazolu. Směs byla míchána 2 hod při laboratorní teplotě a poté bylo přidáno 90 mg 4-aminomethyl-piperidin-lkarboxamidin hydrochloridu a 2 ml DMSO a vzniklá směs byla míchána přes noc. Směs pak byla naředěna se 3 ml vody a byla zfiltrována přes chem elut® kartridž, eluovanou s ethylacetátem, přičemž po zkoncentrován! za sníženého tlaku byla získána bílá tuhá látka. Čištění pomocí preparativní HPLC (kolona s C18 reverzní fází, eluce s H2O/MeCN gradientem s 0,5 % TFA) a lyofilizace poskytla 30 mg (20%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS (ESI+) m/e 479.3 (M+H) chloridová struktura.
Příklad 12: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-[1-(1-iminoethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-4-methyl-benzamid; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou ♦ 0 0 0 » · • « · · • · · · « ·
0 *
0 >
mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoové kyseliny a 58,9 mg C-[1(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl] methylamine di-trifluoracetátová sůl bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 64,3 mg HATU a
70,8 mg NEM. Směs byla míchána 2 hod při teplotě 0 °C a poté 3 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí reparativní HPLC (kolona s Ci8 reverzní fází) (gradient acetonitril/ voda (obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny) 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny za sníženého tlaku a lyofilizovány. Výtěžek: 48 mg (54%), MS: 462,2/464,3 (M+H)+.
Příklad 13: N-(l-Karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-3-[2(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-benzamid; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoové kyseliny a 35,2 mg 4-aminomethyl-piperidin-l-karboxamidin dihydrochloridu bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 64,3 mg HATU a 70,8 mg NEM. Směs • ·» · • 0 * β * · · I»* * 0
4» Λ * • 0 « ♦ « « I
0 byla míchána 2 hod při teplotě 0 °C a směs byla míchána 3 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (kolona s Cis reverzní fází) (gradient acetonitril/voda (obsahující 0,1 % trifluoroctovou kyselinu) 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Výtěžek: 45 mg (51 %), MS: 463,3/465,3 (M+H)+.
Příklad 14: benzylester {amino-(4-({3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-benzoylamino}methyl)-piperidin-l-yl]methylen}-karbamové kyseliny
mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoové kyseliny a 124,3 mg trifluoracetátové soli benzylesteru [amino-(4-aminomethyl-piperidin-l-yl)-methylen]-karbamové kyseliny bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 136 mg HATU a 106 mg NEM. Směs byla míchána 2 hod při teplotě 0 °C a poté 3 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (kolona s C18 reverzní fází) (gradient acetonitril/voda (obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny) 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány.
Výtěžek: 146 mg (79,5%), MS: 597,3/599,3 (M+H)+.
Farmakologické testování • · · · k inhibiční konstantě Ki. používají čištěné enzymy
Schopnost látek vzorce I podle tohoto vynálezu inhibovat faktor Xa nebo faktor Vila nebo dalších enzymů jako je trombin, plasmin nebo trypsin může být posouzena určením koncentrace sloučeniny vzorce I, která inhibuje enzymovou aktivitu o 50%, to jest hodnota IC50, která se vztahuje Při chromogenickém stanovení se Koncentrace inhibitoru, která způsobuje 50% snížení rychlosti hydrolýzy substrátu se určuje lineární regresí po vynesení relativních rychlostí hydrolýzy (ve srovnání s neinhibovaným kontrolním vzorkem) versus log koncentrace sloučeniny vzorce I. Pro výpočet inhibiční konstanty Ki se provádí korekce IC50 hodnot na kompetici se substrátem s využitím vzorce
Ki = IC5O/{1 + (koncentrace substrátu/Km)} kde Km je konstanta Michaelis-Mentenové (Chen a Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; které jsou zde zabudovány jako reference).
a) Stanovení faktoru Xa
Při stanovení inhibice aktivity faktoru Xa se používá TBS-PEG pufr (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05 % (w/v) PEG-8000, 0,02 % (w/v) NaN3) . Hodnota IC50 byla určena tak, že se v příslušných jamkách microtitrační desky (Costar s poloviční plochou) kombinuje 25 μΐ lidský faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, lne.; South Bend, Indiana) v TBS-PEG; 40 μΐ 10 % (v/v) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaný kontrolní vzorek) nebo různé koncentrace testované sloučeniny v 10 % (v/v) DMSO v TBS-PEG a substrát S-2765 (N(a)benzyloxykarbony1-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid;
Kabi Pharmacia, lne.; Franklin, Ohio) v TBS-PEG.
• · • · · · • · · · * • ····· » · • · · · e«. ♦ · ·
Stanovení bylo provedeno pre-inkubací sloučeniny vzorce I plus enzymu po dobu 10 minut. Stanovení bylo poté iniciováno přídavkem substrátu za vzniku finálního objemu 100 μΐ. Počáteční rychlost hydrolýzy chromogenního substrátu byla měřena pomocí změny absorbce při 405 nm s využitím kinetické deskové čtečky Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ) při 25 °C během lineární části časového průběhu (obvykle 1,5 min po přídavku substrátu). Koncentrace enzymu byla 0,5 nM a koncentrace substrátu byla 140 μΜ.
b) Stanovení faktoru Vila
Stanovení inhibiční aktivity vůči faktoru Vlla/tkáňový faktor bylo provedeno s využitím chromogenního stanovení podle dřívějšího popisu (J. A. Ostrém et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, který je zde zahrnut jako reference). Kinetické stanovení bylo prováděno při 25 °C v microtitračních deskách s poloviční plochou (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) s využitím deskové kinetické čtečky (Molecular Devices Spectramax 250). Typické stanovení bylo založeno na 25 μΐ lidského faktoru Vila a TF (5 nM a 10 nM, odpovídající finální koncentrace) spojených se 40 μΐ inhibitoru naředěném v 10% DMSO/TBS-PEG pufru (50 mM Tris, 1,5 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,05 % PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minutách pre-inkubační periody bylo stanovení iniciováno přídavkem 35 μΐ chromogenního substrátu S-2288 (D-Ile-ProArg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar lne., 500 μΜ finální koncentrace) .
Byly získány následující výsledky testů (inhibiční konstanty Ki (FXa) pro inhibici faktoru Xa:
Example 1: Ki(FXa) 2,116 mikromolární
Příklad 2: Ki(FXa) 0,0137 mikromolární
Příklad 3: Ki(FXa) 0,0585 mikromolární
Příklad 4 : Ki(FXa) 0,4635 mikromolární
Příklad 6: Ki(FXa) 2,280 : mikromolární
Příklad 11 : Ki(FXa) 0,189 mikromolární
Příklad 12 : Ki(FXa) 0,14 : mikromolární
Příklad 13 : Ki(FXa) 0,173 mikromolární
Příklad 14 : Ki(FXa) 5,077 mikromolární (prolék)
• ·

Claims (14)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina vzorce I,
    Ro—Q—X-Q'
    O kde
    Ro je 1. fenyl, kde fenyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo
  2. 2. mono- nebo bicyklický 5-ti až 10-tičlenný heteroaryl obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy jako kruhové heteroatomy, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, R2 je 1. skupina N02,
    2. halogen
  3. 3. skupina -CN,
  4. 4. skupina -OH,
  5. 5. skupina -NH2,
  6. 6. alkyloxy skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
  7. 7. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou,
    Q a Q' jsou identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba nebo skupina -0- ,
    R10 je vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, • · · ·
    X je 1. alkylenová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
    D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík, kyslík, síru a dusík, substruktura vzorce III
    1. mono- nebo bicyklická 5-ti až 10-tičlenná karbocyklická arylová skupina, kde zmíněná 5-ti až 10tičlenná karbocyklická arylová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle na sobě s R1,
    2. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
    3. mono- nebo bicyklická 5-ti až 10-tičlenná heterocyklická skupina (Het), obsahující jeden nebo více heteroatomů jako kruhových heteroatomů, jako je dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná Het skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle na sobě s R1, nebo
    4. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
    R1 jel. halogen,
    2. skupina -NO2,
    3. skupina -CN,
    4. skupina RUR12N-, kde RUR12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acylová skupina mající 1 až 6 uhlíkových atomů, • · · ·
    5. (Ci~C8) —alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    6. skupina -OH,
    7. skupina -SO2-NH2,
  8. 8. (Ci-C8)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
  9. 9. arylová skupina mající 6 až 14 uhlíkových atomů, kde arylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R13,
  10. 10. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubst ituovaná nezávisle na sobě s R13,
  11. 11. hydroxykarbonyl-(Cx-Cg)-alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
  12. 12 . (Ci-Cg) -alkyloxykarbonyl- (Ci-C8) -alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
  13. 13. (Ci-C8) -alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo
  14. 14. skupina -C (0)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dva R1 zbytky vázané k sousedním kruhovým uhlíkovým atomům společně s uhlíkovými atomy k nimž jsou vázány tvoří aromatický kruh kondenzovaný ke kruhu zobrazenému ve vzorci I, kde kruh vzniklý dvěma zbytky R1 je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, • · · · • · · · · · • · · · · · « · · • · · · • · · · · · • · ·
    R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který může kromě dusíkového atomu nesoucího R11 a R12 obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslík, síru a dusík, a kde jeden nebo dva kruhové uhlíkové atomy mohou být substituovány s oxoskupinou za vzniku -C(0)zbytku(ů),
    R13 je 1. halogen
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN,
    4. skupina -OH,
    5. alkylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů,
    6. alkyloxyskupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů,
    7. skupina CF3, nebo
    8. skupina -NH2,
    V je zbytek vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf, kde
    L je přímá vazba nebo alkylenové skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s A,
    A je 1. vodíkový atom, • · r · · · · ι * · · ► · · <
    • · · ·
    2. skupina -C(O)-OH,
    3. -C (O)-O-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou -NH2 nebo -(Ci~ C4)-alkoxyskupinou,
    4. skupina -C(O)-NR4R5,
    5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou NH2 nebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou,
    6. skupina -SO2-NH2 nebo
    7. skupina -SO2-CH3,
    U je skupina -NH2, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina -NH-C(O)0-(C1-C4)-alkyl nebo skupina -NH-C (0)-0-(C1-C4)-alkyl-aryl,
    M je vodíkový atom, alkylová skupina mající 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupina -OH,
    R4 a R5 jsou navzájem nezávisle identické nebo rozdílné a j sou
    1. vodíkový atom,
    2. alkylová skupina mající 1 až 12 uhlíkových atomů, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
    3. skupina (C6-C14)-aryl-(C1-C4)-alkyl-, kde alkyl a aryl jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
    4. arylová skupina mající 6 až 14 uhlíkových atomů, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice,
    5. skupina Het-, kde Het- je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo tri-substituovaná nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice, nebo
    6. skupina Het-(C1-C4)-alkyl, kde alkyl a Het- jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo tri-substituované nezávisle na sobě s R13 podle výše uvedené definice, nebo
    R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený 3- až 8-mi členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslík, síru a dusík;
    ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde
    Ro je fenyl, kde fenyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
    R2 je 1. skupina -N02,
    2. halogen
    3. skupina -CN,
    4. skupina -OH,
    5. skupina -NH2,
    6. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou, nebo
    7. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxy skupinou,
    Q, Q', X, R1, R11 a R12 jsou definovány v nároku 1,
    D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík a dusík, substruktura vzorce III je
    1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1 nebo
    2. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
    R13 je 1. halogen
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN,
    4. skupina -OH,
    5. alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku,
    6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
    7. skupina -CF3 nebo
    8. skupina -NH2,
    Rio j θ vodíkový atom nebo methyl,
    V je fragment vzorce Ila, lib, líc, lid, Ile nebo Ilf podle výše uvedené definice, kde L, U, M, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, a
    A je 1. vodíkový atom,
    2. skupina -C(O)-OH,
    3. -C (O)-O-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou -NH2 nebo -(Ci~ C4) -alkoxyskupinou,
    4. skupina -C(O)-NR4R5, nebo
    5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -OH, skupinou NH2 nebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou.
    • · · ·
    3. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 a 2, kde
    Ro je fenyl, kde fenyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2 nebo pyridyl, kde pyridyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
    R2 je 1. skupina -NH2,
    2. halogen
    3. skupina -CN,
    4. skupina -OH,
    5. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou, nebo
    6. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou,
    Q a Q' jsou různé a jsou přímá vazba nebo -0- ,
    X je 1. alkylenová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylenová skupina je nesubstituována nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
    D je atom vybraný ze skupiny obsahující uhlík a dusík, substruktura vzorce III je fenyl nebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R1,
    R1 je 1. halogen
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN,
    4. skupina -NH2,
    5. (C1-C4)-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, • · · · ··· ·· ·· ·· • ·· ♦ · ♦ ·· « ··· · · · * · · · « ······· ·* ··· · r-7 ...······ o/ t · · ··«« »·
    6. skupina -OH,
    7. skupina -SO2-NH2,
    8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    9. (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    10. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na
    sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, 13. skupina RUR12N-, kde Ru a R12 jsou definovány výše, nebo 14 . skupina -NR4R5, R13 je 1, . halogen 2. skupina -NO2, 3. skupina -CN, 4 . skupina -OH, 5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, 6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, 7 . skupina CF3, nebo 8. skupina -NH2, R10 je vodíkový atom nebo methyl, V je fragment vzorce Ha, lib, líc, lid, Ile nebo Uf podle
    výše uvedené definice, kde
    L je přímá vazba nebo (C1-C3)-alkylenová skupina, • · • · · · • · « • · <
    A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CiC4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (C1-C4) -alkylová skupina,
    U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(O)-O-(CiC4)-alkyl nebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
    M je vodíkový atom, (C1-C3)-alkylová skupina nebo skupina OH, a
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík nebo (C1-C4) -alkylová skupina.
    4. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 až 3, kde
    Ro je fenyl nebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl jsou nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituovány s R2,
    R2 je 1. halogen,
    2. skupina -CN,
    3. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s halogenem nebo aminoskupinou, nebo
    4. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou nebo halogenem,
    Q a Q' jsou různé a jsou přímá vazba nebo -0-,
    X je -(C1-C3)-alkylenová skupina, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou,
    D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo tri-substituovaný nezávisle na sobě s R1,
    R1 je 1. halogen
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN, • ·
    4. skupina -NH2,
    5. (C1-C4) -alkylamino: skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono- , di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 6. skupina -OH, 7. skupina -SO2~NH2, 8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono- , di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 9. (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono- , di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    10. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    11. (Ci-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
    13. skupina R11R12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo
    14. skupina -NR4R5,
    R13 je 1. halogen
    2. skupina -CF3,
    3. skupina -NH2,
    4. skupina -OH,
    5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
    6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R10 je vodíkový atom, a • ·
    70 ·..· :
    podle výše
    -C(O)-O-(CxV je fragment vzorce Ila, lib, líc nebo lid, uvedené definice, kde
    L je přímá vazba nebo (Ci-C2)-alkylenová skupina,
    A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina
    C4)-alkyl, skupina -C (O)-NR4R5 nebo (Ci~C4)-alkylová skupina,
    U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(O)-O-(Ci~ C4)-alkyl nebo skupina -NH-C(O)-O-(CH2)-fenyl,
    M je vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku, a
    R4 a R5 jsou navzájem nezávisle vodík nebo methyl.
    5. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 až 4, kde
    Ro je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituován s R2,
    R2 je 1. halogen,
    2. alkyloxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s halogenem nebo aminoskupinou, nebo
    3. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou nebo halogenem,
    Q a Q' jsou různé a jsou přímá vazba nebo -0-,
    X je -(C1-C3)-alkylenová skupina,
    D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
    je 1. halogen 2. skupina -NO2, 3. skupina -CN, 4. skupina -NH2,
    5. (Ci-C4 )-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 6. skupina -OH, 7 . skupina -so2-nh2, 8. (Ci-C4)- alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    9. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    10. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    11. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na
    sobě vodíkový atom nebo alkylo vá skupina mající 1 až 2 uhlíkové atomy, 12. skupina RnR12N-, kde R11 a R12 jsou definovány výše, nebo 13. skupina -NR4R5, R13 je 1. halogen 2. skupina -CF3, 3. skupina -NH2, 4. skupina -OH, 5. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, 6. alkyloxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, R10 je vodíkový atom, a V je fragment vzorce Ha, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde
    L je přímá vazba nebo (Ci-C2)-alkylenová skupina,
    A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(0)-0-(CxC4)-alkyl, skupina -C (0)-NR4R5 nebo (0Χ-04) -alkylová skupina,
    U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(O)-O-(Ci~ C4) -alkyl nebo skupina -NH-C(O)-O-(CH2)-fenyl,
    M je vodíkový atom nebo methyl, a
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl.
    6. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 až 5, kde
    Ro je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sobě disubstituován s
    R2,
    R2 je 1. halogen,
    2. alkyloxy skupina mající 1 až 2 uhlíkové atomy, kde alkyloxy skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou, nebo
    3. alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná s aminoskupinou,
    Q a Q' jsou různé a jsou přímá vazba nebo -0-,
    X je skupina -CH2-CH2-,
    D je atom uhlíku, substruktura vzorce III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
    R1 je 1. halogen
    2. skupina -OH,
    3. skupina -NH2, skupina -C (0)-NR14R15, kde R14R15 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina mající 1 až 2 atomy uhlíku,
    5. (C1-C3) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    4 · * · • 4 • 4 4
    6. (C6-C3) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
    R13 je fluor nebo chlor,
    Rio je vodíkový atom, a
    V je fragment vzorce Ha, lib, líc nebo lid, podle výše uvedené definice, kde
    L je přímá vazba nebo (Ci-C2)-alkylenová skupina,
    A je vodíkový atom, skupina -C(O)-OH, skupina -C(O)-O-(CiC4) -alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 nebo (Ci-C4)-alkylová skupina,
    U je skupina -NH2, methylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(CiC4)-alkyl nebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
    M je vodíkový atom, a
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methyl.
    7. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) spojení stavebního bloku XI, kde Ro, Q, Q', X jsou definovány v nárocích 1 až 6 a R1', R1'', R1 , Rr jsou vodíkový atom nebo jako R1, podle definice v nárocích 1 až 6, ale kde v Ro, Q, RXQ' a X mohou být funkční skupiny přítomny také v ochráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin a Y je nukleofilem substituovantelná odstupující skupina nebo hydroxylová skupina, s fragmentem vzorce XII • · * · » · » > · · · ·
    H-NRio-V (XII) kde Rio a V jsou definovány v nárocích 1 až 6, ovšem kde v R10 a V mohou být funkční skupiny také přítomny v ochráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin, nebo
    b) spojením fragmentu vzorce XIII s fragmentem vzorce XII, Ro-Q-X-Q'-W-C(0)-Y (XIII) kde Ro, Q, Q' a X jsou definovány v nárocích 1 až 6, W je substruktura vzorce III, ovšem kde funkční skupiny v Ro, Q, Q’ , W a X mohou být také přítomny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin a Y je nukleofilem substituovatelná odstupující skupina nebo hydroxylová skupina nebo hydroxyskupina může být připojena na polystyrénovou pryskyřici.
    8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky tolerovatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
    9. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků pro výrobu farmaceutických přípravků pro inhibování faktoru Xa a/nebo Vila nebo pro ovlivňování krevní koagulace nebo fibrinolýzy.
    10. Použití podle nároku 9 pro ovlivňování krevní koagulace, zánětlivé odezvy, fibrinolýzy, kardiovaskulárních poruch, tromboembolických onemocnění, restenózy, abnormálního vzniku trombů, akutního infarktu myokardu, nestabilní angíny pectoris, akutního ucpávání žil spojeného s trombolytickou • · · · · · »* ·· ► · * . · * · · terapií, tromboembolismu, perkutánního patologického vzniku trombů, k němuž dochází v žilách dolních končetin po chirurgickém zákroku v břišní oblasti, kolena nebo v oblasti ř
    * kyčli, transluminální koronární angioplastie, přechodného ischemického ataku, mrtvice, rizika pulmonárního tromboembolismu, některých virálních infekcí nebo rakoviny, intravaskulární koagulatopathie vyskytující se ve vaskulárním * systému během septického šoku, koronárního srdečního
    I onemocnění, infarktu myokardu, angíny pectoris, vaskulární restenózy, například restenózy k níž dochází po angioplastii jako je PTCA, respirační syndrom dospělých, multiorgánové selhání, mrtvice a porucha roztroušeného intravaskulárního srážení, trombózy jako třeba trombóza hlubokých žil a trombóza proximálních žil, které se mohou vyskytnout po chirurgickém zákroku.
    11. Prolék sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 6, s výhodou (Cý-Cs)-acylové nebo (Ci-C6) -alkyloxykarbonylové proléky sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 6.
CZ20031554A 2000-12-06 2001-11-28 Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA CZ20031554A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126750 2000-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031554A3 true CZ20031554A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=8170585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031554A CZ20031554A3 (cs) 2000-12-06 2001-11-28 Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20020173656A1 (cs)
EP (1) EP1345900B1 (cs)
JP (1) JP4274522B2 (cs)
KR (1) KR20040015036A (cs)
CN (1) CN1479722A (cs)
AR (1) AR033684A1 (cs)
AU (2) AU3320602A (cs)
BR (1) BR0115938A (cs)
CA (1) CA2430518C (cs)
CZ (1) CZ20031554A3 (cs)
DE (1) DE60126143T2 (cs)
DK (1) DK1345900T3 (cs)
EE (1) EE200300192A (cs)
ES (1) ES2278798T3 (cs)
HR (1) HRP20030447A2 (cs)
HU (1) HUP0302604A3 (cs)
IL (2) IL156214A0 (cs)
MX (1) MXPA03004848A (cs)
NO (1) NO20032489L (cs)
NZ (1) NZ526269A (cs)
PL (1) PL362320A1 (cs)
PT (1) PT1345900E (cs)
RU (1) RU2003120070A (cs)
SK (1) SK6862003A3 (cs)
WO (1) WO2002046159A1 (cs)
ZA (1) ZA200303847B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1546089A2 (en) * 2002-08-09 2005-06-29 TransTech Pharma Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
WO2005014533A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
EP1693069B1 (en) * 2003-10-10 2013-07-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedy for solid tumor
ES2353309T3 (es) 2004-03-08 2011-03-01 Prosidion Ltd. Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa.
US20090099176A1 (en) 2004-12-02 2009-04-16 Thomas Martin Krulle Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
DE102006048300A1 (de) 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8507640B2 (en) 2010-08-19 2013-08-13 International Business Machines Corporation Methods of ring opening polymerization and catalysts therefor
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
CN111065383A (zh) 2017-07-11 2020-04-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作钠通道调节剂的羧酰胺
EA202090871A1 (ru) 2017-10-06 2020-07-03 Форма Терапьютикс, Инк. Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30
MX2021002981A (es) 2018-10-05 2021-05-14 Forma Therapeutics Inc Pirrolinas fusionadas que actuan como inhibidores de la proteasa 30 especifica de la ubiquitina (usp30).

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (cs) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
ES2103181B1 (es) * 1994-08-01 1998-04-01 Menarini Lab Amidas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos.
SI9520044B (sl) * 1994-04-26 2004-08-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Inhibitorji Xa faktorja
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
IL133625A0 (en) * 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
HUP0101482A3 (en) 1998-03-23 2002-12-28 Aventis Pharm Prod Inc Piperidinyl and n-amidinopiperidinyl derivatives, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the same
US20020016339A1 (en) * 1998-03-23 2002-02-07 Klein Scott I. Piperididinyl and N-amidinopiperidinyl derivatives
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
ES2316383T3 (es) * 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.

Also Published As

Publication number Publication date
US20050143419A1 (en) 2005-06-30
AR033684A1 (es) 2004-01-07
HRP20030447A2 (en) 2005-04-30
NO20032489D0 (no) 2003-06-02
SK6862003A3 (en) 2004-02-03
DK1345900T3 (da) 2007-05-21
US20020173656A1 (en) 2002-11-21
AU2002233206B2 (en) 2006-06-22
DE60126143D1 (de) 2007-03-08
PT1345900E (pt) 2007-03-30
WO2002046159A1 (en) 2002-06-13
AU3320602A (en) 2002-06-18
MXPA03004848A (es) 2003-08-19
IL156214A (en) 2010-05-31
JP4274522B2 (ja) 2009-06-10
NO20032489L (no) 2003-07-25
EP1345900A1 (en) 2003-09-24
RU2003120070A (ru) 2004-12-27
EE200300192A (et) 2003-08-15
DE60126143T2 (de) 2007-11-15
CN1479722A (zh) 2004-03-03
HUP0302604A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302604A3 (en) 2005-09-28
ES2278798T3 (es) 2007-08-16
NZ526269A (en) 2004-11-26
US7435747B2 (en) 2008-10-14
ZA200303847B (en) 2004-04-15
EP1345900B1 (en) 2007-01-17
CA2430518A1 (en) 2002-06-13
BR0115938A (pt) 2003-12-23
IL156214A0 (en) 2003-12-23
JP2004515492A (ja) 2004-05-27
CA2430518C (en) 2010-06-15
PL362320A1 (en) 2004-10-18
KR20040015036A (ko) 2004-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1217000A1 (en) Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
RU2286337C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
CZ20031554A3 (cs) Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA
CA2418283A1 (en) Novel compounds inhibiting factor xa activity
JP4455326B2 (ja) ＧＰＩｂ−ｖＷＦ相互作用の阻害薬、それらの製造および使用
AU2002233206A1 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
KR100981593B1 (ko) Ｎ-구아니디노알킬아미드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP5016178B2 (ja) 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用
CZ2003452A3 (en) Data processing system, with an Internet connection facility has a structured program loaded in memory for use in assigning predetermined data from a multiplicity of data to hierarchical memory addresses