SK6862003A3 - Guanidine and amidine derivatives as factor XA inhibitors, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof - Google Patents

Guanidine and amidine derivatives as factor XA inhibitors, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK6862003A3
SK6862003A3 SK686-2003A SK6862003A SK6862003A3 SK 6862003 A3 SK6862003 A3 SK 6862003A3 SK 6862003 A SK6862003 A SK 6862003A SK 6862003 A3 SK6862003 A3 SK 6862003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
mono
unsubstituted
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK686-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Anuschirwan Peyman
David William Will
Uwe Gerlach
Marc Nazare
Gerhard Zoller
Hans-Peter Nestler
Hans Matter
Fahad Al-Obeidi
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of SK6862003A3 publication Critical patent/SK6862003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález opisuje zlúčeniny vzorca I,
R°-Q—X-Q
O (I) kde R°, Q, X, Q', D, R10 a V majú význam uvedený ďalej. Zlúčeniny vzorca I sú cenné ako farmakologicky aktívne zlúčeniny. Vykazujú silný antitrombotický efekt a sú vhodné, napríklad, na terapiu a profylaxiu kardiovaskulárnych porúch ako je tromboembolické ochorenie alebo restenóza. Zlúčeniny sú reverzibilnými inhibítormi enzýmov spôsobujúcich zrážanie krvi-faktora Xa (FXa) a/alebo faktora Vila (FVIIa) , a môžu byť všeobecne použité v podmienkach, keď je nežiaduca aktivita faktora Xa a/alebo faktora Vila alebo na liečenie alebo navenciu, keď je potrebná inhibícia faktora Xa a/alebo Vila. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy zlúčenín vzorca I, ich použitia obzvlášť ako aktívnych zložiek farmaceutických činidiel alebo farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Normálna homeostáza je výsledkom zložitej rovnováhy medzi procesmi iniciácie zrazeniny, vzniku a rozpúšťania krvnej zrazeniny. Zložitá interakcia medzi krvnými bunkami, konkrétnym plazmovým proteínom a vaskulárnym povrchom udržuje krv pohyblivú (fluidnú) pokial nedôjde ku zraneniu a ku strate. krvi (EP-A-987274). Mnoho významných ochorení je spojených s abnormálnou homeostázou. Napríklad, lokálny vznik trombocytov vďaka porušeniu aterosklerotického povlaku je hlavnou príčinou akútneho infarktu myokardu a nestabilnej angíny pectoris.
Liečenie okluzívnych koronárnych trombocytov buď trombolytickou terapiou alebo perkutánnou angioplastiou môže byť uskutočňovaný akútnym trombolytickým opätovným uzavretím postihnutých ciev.
Je tu trvalá potreba bezpečných a účinných terapeutických antikoagulantov na obmedzovanie a prevenciu vzniku trombocytov. Je nanajvýš potrebné vyvíjať činidlá, ktoré by inhibovali koaguláciu bez toho, že by priamo inhibovali trombín, ale ktoré by inhibovali iné kroky koagulačnej kaskády ako napríklad aktivitu faktora Xa a/alebo faktora Vila. Predpokladá sa teraz, že inhibícia faktora Xa prináša nižšie riziko krvácania ako inhibícia trombínu (A. E. P. Adang a J. B. M. Rewinkel, Drugs od the Future 2000, 25, 369-383) .
Nízkomolekulový faktor Xa, špecificky inhibujúci zrážanie krvi, ktorý je účinný ale nespôsobuje nechcené vedľajšie vplyvy, bol opísaný napríklad v WO-A-95/29189. Avšak okrem toho, že je faktor Xa účinným inhibítorom zrážania krvi, je žiaduce, aby takéto inhibítory vykazovali tiež ďalšie výhodné vlastnosti, napríklad stabilitu v plazme a v pečeni a selektivitu voči ďalším serínovým proteázam, ktorých inhibícia nie je žiaduca, ako napríklad pri trombíne.
Špecifická inhibícia faktora Vlla/tkanivového faktora katalytického komplexu využívajúceho monoklonálne protilátky (WO-A-92/06711) alebo proteínu ako je chlórmetylketónom deaktivovaný faktor Vila (WO-A-96/12800, WO-A97/47651) je extrémne účinný prostriedok kontroly vzniku trombocytov, spôsobeného akútnym arteriálnym poranením alebo komplikáciou spôsobenou bakteriálnou septicémiou.
experimentálny dôkaz, ktorý potvrdzuje, že inhibícia aktivity faktora Vlla/tkanivového faktora inhibuje restenózu vzniknutú po balónkovej angioplastii. Štúdie krvácania, uskutočnené na paviánoch, naznačujú, že inhibícia komplexu > faktor Vlla/tkanivový faktor má najširšie bezpečnostné okno s ohľadom na terapeutickú účinnosť a riziká krvácania zo všetkých testovatrombotickou Je tu tiež ných protizrážanlivých prístupov, vrátane inhibície trombínu, krvných doštičiek a faktora Xa. Niektoré inhibítory faktora Vila boli už opísané. EP-A-987274 napríklad opisuje zlúčeniny obsahujúce tripetidovú skupinu, ktorá inhibuje faktor Vila. Avšak, profil vlastností týchto zlúčenín nie je stále ešte ideálny a je tu teda pokračujúca potreba ďalších inhibítorov nízkomolekulového faktora Vila ovplyvňujúceho zrážanie krvi.
Podstata vynálezu
Tento vynález uspokojuje už opísané potreby tým, že opisuje nové zlúčeniny vzorca I, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu vzhľadom na faktor Xa a/alebo faktor Vila, a ktoré sú vhodnými činidlami na inhibíciu nechceného zrážania krvi vzniku trombocytov.
Vynález sa zaoberá zlúčeninami vzorca I,
(I) kde
R° je 1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, o
di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R alebo
2. mono- alebo bicyklický 5- až 10-členný hereroaryl obsahujúci jeden alebo dva dusíkové atómy ako kruhové heteroatómy, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2 3,
R2 je 1. skupina NO2,
2. halogén
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. skupina -NH2,
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 8 uhlíkových atómov, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo
7. alkylová skupina majúca 1 až 8 uhlíkových atómov, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú
priama väzba, -0- , -S- , -NR10-, -C(O)NR 1θ-, -NR' 10C(O) -, -S(0)-,
-so2-, -nr10-so2-, -so2-nr10- - alebo -C(0)-;
R10 je vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 4
atómy uhlíka,
X je 1. priama väzba,
2. alkylénová skupina majúca 1 až 6 atómov uhlíka,
kde alkylénová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, dd .- alebo
trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou,
3. cykloalkylénová skupina majúca 3 až 6 atómov uhlíka, kde cykloalkylénová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, za predpokladu, že aspoň jeden z Q, X a Q' nie je priama väzba,
D je atóm vybraný zo skupiny obsahujúcej uhlík, kyslík, síru a dusík, subštruktúra vzorca III je
karbocyklická karbocyklická di- alebo tri mono- alebo bicyklická 5arylová skupina, kde spomínaná 5arylová skupina je nesubstituovaná substituovaná nezávisle na sebe s R1, až 10-členná až 10-členná alebo mono-,
2. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
3. mono- alebo bicyklická 5- až 10-členná heterocyklická skupina (Het), obsahujúca jeden alebo viac heteroacómov ako kruhových heteroatómov, ako je dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná Het skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R1, alebo
4. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
R1 je 1. halogén, . skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina RnR12N-, kde Ri:lR12 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy alebo acylová skupina majúca 1 až 6 uhlíkových atómov,
5. (Cx-Cg)-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (Ci-Cg) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. arylová skupina majúca 6 až 14 uhlíkových atómov, kde arylová skupina je nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R13,
10. alkylová skupina majúca 1 až 10 uhlíkových atómov, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Ci-C8)-alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, . (Cj-Cg) -alkyloxykarbonyl- (Cj-Cg) -alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
13. (Ci —Cg) —a1ky1sulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, alebo
14. skupina -C (O) -NRUR15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo dva R1 zvyšky viazané k susedným kruhovým uhlíkovým atómom spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria aromatický kruh kondenzovaný ku kruhu zobrazenému vo vzorci I, kde kruh vzniknutý dvoma zvyškami R1 je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, alebo
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý môže okrem dusíkového atómu nesúceho R11 a R12 obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne 'kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, a kde jeden alebo dva kruhové uhlíkové atómy môžu byť
Ί substituované
R13 je 1 s oxoskupinou za vzniku -C(0)- zvyšku, halogén skupina -N02, skupina -CN, skupina -OH, alkylová skupina majúca 1 až 8 uhlíkových atómov, alkyloxyskupina majúca 1 až 8 uhlíkových atómov, skupina CF3, alebo skupina -NH2,
V je zvyšok vzorca Ha, Ilb, líc, Ild, íle alebo Uf,
kde
L je priama väzba alebo alkylénová skupina majúca 1 až 3 atómy uhlíka, kde alkylén je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s A,
1. vodíkový atóm,
2. skupina -C(O)-OH,
3. -C (0)-O-(Ci-C4)-alkylová nesubstituovaný alebo mono-, diskupina, kde alkyl je alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe so skupinou -OH, skupinou -NH2 alebo
- (C1-C4) -alkoxyskupinou,
4. -C (0)-NR4R5 *,
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe so skupinou -OH, skupinou -NH2 alebo
- (C1-C4) -alkoxyskupinou,
6. skupina -SO2-NH2 alebo
7. -SO2-CH3,
U je skupina -NH2, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina
-NH-C (O)-O-(C1-C4)-alkyl alebo skupina -NH-C (0)-O-(C1-C4)-alkyl-aryl,
M je vodíkový atóm, alkylová skupina majúca 1 až 3 uhlíkové atómy alebo skupina -OH,
R4 a R5 sú navzájom nezávisle identické alebo rozdielne a sú
1. vodíkový atóm,
2. alkylová skupina majúca 1 až 12 uhlíkových atómov, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13 podľa už pred týmto uvedenej definície,
3. skupina (Cg-Cu) -aryl- (C1-C4)-alkyl-, kde alkyl a aryl sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s R13 podlá už pred týmto uvedenej definície,
4. arylová skupina majúca 6 až 14 uhlíkových atómov, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo tri-substituovaný nezávisle na sebe s R13 pódia už pred týmto uvedenej definície,
5. skupina Het-, kde Het- je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo tri-substituovaná nezávisle na sebe s R13 podľa už pred týmto uvedenej definície,
6. skupina Het-(C1-C4)-alkyl, kde alkyl a Het- sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo tri-substituované nezávisle na sebe s R13 podľa už pred týmto uvedenej definície, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený 3- až 8-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík;
vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľnými soľami.
Preferované sú zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2 alebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je 1. skupina -N02,
2. halogén
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. skupina -NH2,
6. alkyloxy skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo
7. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupipinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo
Q, Q' , X, R1, R11 a R12 sú podlá už pred týmto uvedenej definície,
D je atóm vybraný zo skupiny obsahujúcej uhlík alebo dusík, subštruktúra vzorca III je
1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1 alebo
2. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
R13 je 1. halogén
2. skupina -NO2,
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka,
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
7. skupina -CF3 alebo
8. skupina -NH2,
R10 je vodíkový atóm alebo metyl,
V je fragment vzorca Ha, Ilb, líc, Ild, íle alebo Uf podía už pred týmto uvedenej definície, kde L, U, M, R4 a R5 sú definované pred týmto, a
A je 1. vodíkový atóm,
2. skupina -C(O)-OH,
3. - (0) -O- (C1-C4) -alkylová nesubstituovaný alebo mono-, dinezávisle na sebe so skupinou -OH, skupina, kde alkyl je alebo trisubstituovaný skupinou -NH2 alebo
- (C1-C4) -alkoxýskupinou,
4. skupina -C(O)-NR4R5, alebo
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe so skupinou -OH, skupinou -NH? alebo
- (C1-C4) alkoxýskupinou,
Viac sú preferované zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je mono-, s R2 alebo di- alebo trisubstituovaný
nezávisle na sebe
pyridyl, kde pyridyl je mono-, di- alebo trisubstituovaný
nezávisle na sebe s R2,
R2 je 1. skupina -NH2,
2. halogén
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkyloxy skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyloxy skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou, alebo
6. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou,
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú priama väzba, -0- , -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- alebo
-SO2-NR10-;
X je 1. priama väzba, alkylénová
2. alkylénová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou,
D je atóm vybraný zo skupiny obsahujúcej uhlík alebo dusík, subštruktúra vzorca III je fenyl alebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s R,
R1 je 1. halogén
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (Ci~C4) -alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. (C5-C14)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
10. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, pred týmto,
R13 je
R10 je
13. skupina RnR12N-, kde R11 a R12 sú definované alebo
14. skupina -NR4R5,
1. halogén
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
7. skupina CF3, alebo
8. skupina -NH2, vodíkový atóm alebo metyl, už
V je fragment vzorca Ha, llb, líc, Ild, íle alebo Uf podľa už pred týmto uvedenej definície, kde
L je priama väzba alebo (C1-C3)-alkylénová skupina,
A je vodíkový atóm, skupina -C(O)-OH, skupina
-C (O)-O-(C1-C4)-alkyl, -C (0)-NR4R5 alebo (C1-C4) -alkylová skupina,
U je skupina -NH2, metylová skupina, skupina
-NH-C (0) -0- (C1-C4) -alkyl alebo skupina -NH-C (0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atóm, (C1-C3)-alkylová skupina alebo skupina -OH, a
R4 a R5 sú nezávisle na sebe vodík alebo (C1-C4)-alkylová skupina.
Ešte viac sú preferované zlúčeniny vzorca I, kde
R° sebe je fenyl alebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl sú nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované s R2,
R2 je 1. halogén,
2 . skupina -CN,
3 . alkyloxy skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde
alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s halogénom alebo aminoskupinou, alebo
4. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou alebo halogénom,
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú priama väzba, -0- , -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- alebo
-SO2-NR10-;
X je - (C1-C3) -alkylénová skupina, kde alkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, • D je atóm uhlíka, subštruktúra vzorca III nesubstituovaný alebo mono-, nezávisle na sebe s R1, je fenyl, di- alebo kde fenyl je tri-substituovaný
R1 je 1. halogén
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (C1-C4) -alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
10. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. (C1-C4)-alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
13. skupina R1:LR12N-, kde R11 a R12 sú definované už pred týmto, alebo
14. skupina -NR4R5, kde R4 a R5 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo metyl
R13 je 1. halogén
2. skupina -CF3,
3. skupina -NH2,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
R10 je vodíkový atóm, a
V je fragment vzorca Ha, Ilb, líc alebo Ild, podlá už pred týmto uvedenej definície, kde
L je priama väzba alebo (Ci-C2)-alkylénová skupina,
A je vodíkový atóm, skupina -C(O)-OH, skupina -C (0)-0-(Ci-C4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 alebo (Ci~C4)-alkylová skupina,
U je skupina ~NH2, metylová skupina, skupina -NH-C (0)-0-(C1-C4)-alkyl alebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 3 atómy uhlíka.
Ďalej sú preferované zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sebe mono-, di- alebo trisubstituovaný s R2,
R2 je 1. halogén,
2. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s halogénom alebo aminoskupinou, alebo
3. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina . je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou alebo halogénom,
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú priama väzba, -O- , -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- alebo
-SO2-NR10-;
X je - (C1-C3) -alkylénová skupina,
D je atóm uhlíka, subštruktúra vzorca III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
R1 je 1 halogén skupina -NO2, skupina -CN, skupina -NH2,
5. (Ci~C4) -alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R12 13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
10. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 2 uhlíkové atómy,
12. skupina RUR12N-, kde R11 a R12 sú definované už pred týmto, alebo
13. skupina -NR4R5,
R13 je 1. halogén
2. skupina -CF3,
3. skupina -NH2,
4. skupina -OH,
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
R10 je vodíkový atóm, a
V je fragment vzorca Ha, Ilb, líc alebo Ild, podlá už pred týmto uvedenej definície, kde
L je priama väzba alebo (Ci-C2) -alkylénová skupina,
A je vodíkový atóm, skupina -C(O)-OH, skupina -C (0)-0-(Ci~C4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 alebo (C1-C4)-alkylová skupina,
U je skupina -NH2, metylová skupina, skupina -NH-C (0)-0-(Ch-CJ-alkyl alebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atóm alebo metyl, a
R4 a R5 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo metyl.
Obzvlášť sú preferované zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sebe disubstituovaný s R2,
R2 je 1. halogén,
2. alkyloxyskupina majúca 1 až 2 uhlíkové atómy, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou, alebo
3. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou,
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú priama väzba alebo -0-,
X je skupina -CH2-CH2-,
D je atóm uhlíka, subštruktúra vzorca III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
R1 je 1. halogén
2. skupina -OH,
3. skupina -NH2,
4. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 2 atómy uhlíka,
5. (C1-C3)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
6. (C6-Ci4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
R13 je fluór alebo chlór,
R10 je vodíkový atóm, a
V je fragment vzorca Ha, Ilb, líc alebo Ild, podľa už pred týmto uvedenej definície, kde
L je priama väzba alebo (Cx-C2)-alkylénová skupina,
A je vodíkový atóm, skupina -C(O)-OH, skupina
-C (O)-O-(C1-C4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 alebo (Ci-C4)-alkylová skupina,
U je skupina -NH2, metylová skupina, skupina
-NH-C(O)-O-(C1-C4)-alkyl alebo skupina -NH-C (O)-O-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atóm, a
R4 a R5 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo metyl.
Všeobecne, význam ľubovoľnej skupiny, zvyšku, heteroatómu, čísla a pod, ktoré sa môže vyskytnúť viac ako raz v zlúčenine vzorca I, je nezávislý na význame tejto skupiny, zvyšku, heteroatómu, čísla a pod v ďalšom výskyte. Všetky skupiny, zvyšky, heteroatómy, čísla a pod, ktoré sa môžu vyskytovať viac ako raz v zlúčeninách vzorca I môžu byť rovnaké alebo rôzne.
V tomto vynáleze by mal byť termín alkyl chápaný v najširšom slova zmysle k označeniu zvyškov, ktoré môžu byť lineárne, to znamená s rovným reťazcom, alebo rozvetvené, a ktoré môžu byť acyklícké alebo cyklické zvyšky alebo môžu zahŕňať ľubovoľné kombinácie acyklických a cyklických podskupín. Ďalej termín alkyl používaný v tomto vynáleze zahŕňa nasýtené skupiny rovnako ako skupiny nenasýtené, pričom tie môžu obsahovať jednu alebo viac, napríklad jednu, dve alebo tri dvojné väzby a/alebo trojné väzby, za predpokladu, že dvojné väzby nie sú umiestnené v rámci cyklickej alkylovej skupiny takým spôsobom, že by vznikal aromatický systém. Všetky tieto výroky tiež platia o alkylových skupinách ako substituentoch ďalších zvyškov napríklad alkyloxy zvyškov, alkyloxykarbonylových zvyškov alebo arylalkylových zvyškov. Príklady alkylových zvyškov obsahujúcich 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkových atómov sú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl, n-izoméry všetkých týchto zvyškov, izopropyl, izobutyl, 1-metylbutyl, izopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, izohexyl, sek-butyl, terc-butyl, terc-pentyl, sek-butyl, terc-butyl alebo terc-pentyl.
Nenasýtené alkylové zvyšky sú napríklad alkenylové zvyšky ako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= alyl), 2-butenyl,
3-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 5-hexenyl alebo 1,3-pentadienyl, alebo alkynylové zvyšky ako sú etynyl,
1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl) alebo 2-butynyl. Alkylové zvyšky môžu byť tiež nenasýtené, ak nie sú substituované.
Príklady cyklických alkylových zvyškov sú cykloalkylové zvyšky obsahujúce 3, 4, 5 alebo 6 kruhových uhlíkových atómov ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, ktoré môžu byť tiež substituované a/alebo nesubstituované. Nenasýtené cyklické alkylové skupiny a nasýtené cykloalkylové skupiny ako napr. cyklopentenyl alebo cyklohexenyl môžu byť viazané prostredníctvom ľubovoľného uhlíkového atómu.
Cyklická alkylová skupina samozrejme musí obsahovať aspoň tri uhlíkové atómy a nenasýtená alkylová skupina musí obsahovať aspoň dva uhlíkové atómy. Skupina ako napríklad (Ci-C8) alkyl sa teda musí chápať tak, že okrem toho zahŕňa nasýtený acyklický (Ci-Cg) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl a nenasýtený (C2-C8) alkyl ako napríklad (C2-C8)alkenyl alebo (C2-C8)alkynyl. Podobne, skupina ako je (C1-C4) alkyl sa musí chápať tak, že zahŕňa okrem iného nasýtený (C1-C4) alkyl a nenasýtený (C2-C4) alkyl ako (C2-C4) alkenyl alebo (C2-C4) alkynyl.
Pokial nie je uvedené inak, termín alkyl prednostne zahŕňa acyklické nasýtené uhľovodíkové zvyšky, ktoré majú jeden až šesť atómov uhlíka a ktoré môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Obzvlášť skupina nasýtených acyklických alkylových zvyškov je tvorená (Ci—C4)alkylovými zvyškami ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl.
Pokial nie je uvedené inak, bez ohladu na konkrétne substituenty viazané na alkylové skupiny, ktoré sú indikované v definícii zlúčeniny vzorca I, alkylové skupiny môžu byť všeobecne nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma alebo troma identickými alebo rôznymi substituentami. Ľubovolný druh substituentov prítomný v substituovanom alkylovom zvyšku môže byť prítomný v požadovanej pozícii, za predpokladu, že substitúcia ‘nevedie k nestabilnej molekule. Príkladmi substituovaných alkylových zvyškov sú alkylové zvyšky, v ktorých jeden alebo viac, napr. 1, alebo 3 vodíkové atómy, sú nahradené s atómom halogénu, obzvlášť atómom fluóru.
Termín mono- alebo bicyklo 5- až 10-členná karbocyklická arylová skupina označuje napr. fenyl alebo naftyl.
Termín mono- alebo bicyklický 5- až 10-členný heteroaryl obsahujúci jeden alebo dva dusíkové atómy ako kruhové heteroatómy, označuje (C5-C10) -aryl, kde je jeden alebo viac z 5 až 10 kruhových uhlíkových atómov nahradených heteroatómami ako sú dusík, kyslík alebo síra. Príkladmi sú pyridyl; ako napríklad 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl; pyrolyl; ako napríklad 2-pyrolyl a 3-pyrolyl; furyl; ako napríklad 2-furyl a 3-furyl; tienyl; ako napríklad 2-tienyl a 3-tienyl; imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrimidinyl, indolyl, tetrazolyl, izoindolyl, chinoxalinyl.
indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, izochinolyl alebo
Termín R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, k ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh označuje pyrol, piperidín, pyrolidín, morfolín, piperazín, pyridín, pyrimidín, imidazol alebo tiomorfolín.
Termín aryl označuje monocyklický alebo polycyklický uhlovodíkový zvyšok, v ktorom je aspoň jeden karbocyklický kruh, ktorý má konjugovaný pi elektrónový systém. U (C6-C14)-arylového zvyšku je prítomných od 6 do 14 kruhových uhlíkových atómov. Príkladmi (Cg-Ci4)-arylového zvyšku sú fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl alebo antracenyl. Pokial nie je uvedené inak, bez ohladu na lubovolných konkrétnych substituentoch viazaných k arylovým skupinám, ktoré sú uvedené v definícii zlúčeniny vzorca I, arylové zvyšky ako napr. fenyl, naftyl alebo fluorenyl môžu byť všeobecne nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými, napr. jedným, dvoma alebo troma identickými alebo rozdielnymi substituentami. Arylové zvyšky môžu byť viazané prostredníctvom lubovoľnej polohy a pri substituovaných arylových zvyškoch môžu byť v ľubovoľných polohách.
substituenty lokalizované
Pokial nie je uvedené inak a bez ohľadu na ľubovoľné konkrétne substituenty viazané k arylovým skupinám, ktoré sú uvedené v definícii zlúčeniny vzorca I, substituenty, ktoré môžu byť prítomné v substituovaných arylových skupinách sú napr. (Ci-Cg)-alkyl, obzvlášť (C1-C4)-alkyl, ako je metyl, etyl alebo terc-butyl, hydroxy, (Ci-Cg)-alkyloxy, obzvlášť (C1-C4)-alkyloxy, ako napríklad metoxy, etoxy alebo terc-butoxy, metyléndioxy, F, Cl, Br, I, kyánoskupina, nitroskupina, trifluórmetoxy, hydroxymetyl, formyl, acetyl, mono- alebo di- (Ci~C4) -alkylaminoskupina, ( (C1-C4)-alkyl)karbonylaminoskupina ako napríklad acetylaminoskupina, hydroxykarbonyl, ( (C1-C4)-alkyloxy)karbonyl, karbamoyl, benzyl prípadne substituované vo fenylovej skupine, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaná fenoxyskupina alebo benzyloxy etyléndioxy, trifluórmetyl, aminoskupina, vo fenylovej skupine, prítomná v konkrétnej substituovaná podskupiny prípadne substituovaná Substituovaná arylová skupina, ktorá je polohe zlúčeniny vzorca I môže byť nezávisle na ostatných arylových skupinách so substituentami vybranými z ľubovoľnej substituentov uvedenej pred týmto a/alebo v konkrétnej definícii tejto skupiny. Napríklad, substituované arylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej (C1-C4)-alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, (C1-C4) -alkyloxyskupinu, F, Cl, Br, I, kyánoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu. Všeobecne, výhodne sú v zlúčeninách vzorca I prítomné nie viac ako dve nitroskupiny.
Pri monosubstituovaných fenylových zvyškoch môžu byť substituenty umiestnené v polohe 2-, polohe 3- alebo polohe 4-, pričom poloha 3- a poloha 4- sú uprednostňované. Ak je fenylová skupina substituovaná dvakrát, môžu byť substituenty lokalizované v polohe 2,3-, polohe 2,4-, polohe 2,5-, polohe 2,6-, polohe 3,4- alebo polohe 3,5-. Pri fenylovom zvyšku nesúcom tri môžu byť napríklad substituenty môžu byť tieto substituenty lokalizované v polohe
2,3,4-, polohe 2,3,5-, polohe 2,3,6-, polohe 2,4,5-, polohe
2,4,6- alebo polohe 3,4,5-. Naftylový zvyšok môže byť 1-naftyl a
2-naftyl. Pri substituovanom naftylovom zvyšku substituenty lokalizované v ľubovoľných polohách, pri monosubstituovanom 1-naftylovom zvyšku môžu byt substituenty v polohe 2-, polohe 3-, polohe 4-, polohe 5-, polohe 6-, polohe
7- alebo polohe 8- a pri monosubstituovanom 2-naftyle môžu byť v polohe 1-, polohe 3-, polohe 4-, polohe 5-, polohe 6-, polohe
7- alebo polohe 8~. Bifenylylové zvyšky môžu byť 2-bifenylyl, a 4-bifenylyl. Fluorenylové zvyšky môžu byť 2-fluorenyl, 3-fluorenyl, 4-fluorenyl alebo Pri monosubstituovaných fluorenylových zvyškoch viazaných v polohe 9-, sú substituenty výhodne prítomné v polohe 1-, polohe 2-, polohe 3- alebo polohe 4-.
3-bifenylyl 1-fluorenyl, 9-fluorenyl.
Skupina Het zahŕňa skupiny obsahujúce 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 kruhových atómov v materskom monocyklickom alebo bicyklickom heterocyklickom kruhovom systéme. Pri monocyklických skupinách Het je heterocyklický kruh výhodne 5-členný, 6-členný alebo
7-členný kruh, obzvlášť výhodne 5-členný alebo 6-členný kruh. Pri bicyklických skupinách Het sú výhodne prítomné dva kondenzované cykly, z ktorých jeden je 5-členný kruh alebo
6-členný heterocyklický kruh a druhý je 5-členný alebo 6-členný heterocyklický alebo karbocyklický kruh, to znamená bicyklický Het výhodne obsahuje 8, 9 alebo 10 kruhových atómov, obzvlášť výhodne 9 alebo 10 kruhových atómov.
Het zahŕňa nasýtené heterocyklické kruhové systémy, ktoré v kruhu, rovnako ako heterocyklické kruhové neobsahujú ani mono-nenasýtené jednu dvojitú väzbu alebo poly-nenasýtené systémy, ktoré obsahujú jednu alebo viac, napríklad jednu, dve, tri, štyri alebo päť dvojitých väzieb v kruhu, za predpokladu, že vzniknutý systém je stabilný. Nenasýtené kruhy môžu byť nearomatické alebo aromatické, to znamená dvojité, väzby v kruhoch v skupine Het môžu byť usporiadané takým spôsobom, že vzniká konjugovaný pi elektrónový systém.
Aromatické kruhy v skupine Het môžu byť 5-členné alebo β-členné kruhy, to znamená aromatické kruhy v skupine Het obsahujú 5 až 10 kruhových atómov. Aromatické kruhy v skupine Het teda zahŕňajú 5-členné a 6-členné monocyklické heterocykly a bicyklické heterocykly zložené z dvoch 5-členných kruhov, jedného 5-členného a jedného β-členného kruhu alebo z dvoch 6-členných kruhov. Pri bicyklických aromatických skupinách v skupine Het jeden alebo obe kruhy môžu obsahovať heteroatómy. Aromatické skupiny Het môžu byť tiež opisované pomocou obvyklého termínu heteroaryl, pre ktorý platia všetky definície a vysvetlenia uvedené pred týmto poprípade za týmto, vzťahujúce sa na odpovedajúci Het.
Pokiaľ nie je uvedené inak, v skupinách Het a v ľubovoľných iných heterocylických skupinách sú výhodne prítomné 1, 2, 3 alebo 4 identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje dusík, kyslík a síru. Obzvlášť preferované sú v týchto skupinách jeden alebo dva vybrané Kruhové počte a v ľubovolnej vzájomnej že vzniknutý heterocyklický systém stabilný a vhodný ako podskupina v liekovej Príklady materských štruktúr heterocyklov, identické obsahuje prítomné pozícii je známy alebo rôzne heteroatómy dusík, kyslík a síru. v ľubovoľnom za predpokladu, v obore a je substancii.
zo skupiny, ktorá atómy môžu byť od ktorých môže byť odvodená skupina Het, sú aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, chróman, izochróman, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, pyridoimidazoly, pyridopyridíny, pyridopyrimidíny, purín,' pteridín a pod. rovnako ako kruhové systémy, ktoré vznikajú z už pred týmto uvedených heterocykloch fúziou (alebo kondenzáciou) kar26 bocyklického kruhu, napríklad benzo-kondenzované, cyklopenta-kondenzované, cyklohexa-kondenzované alebo cyklohepta-kondenzované deriváty týchto heterocyklov.
Fakt, že mnohé z už pred týmto uvedené mená heterocyklov sú chemické mená nenasýtených alebo aromatických kruhových systémov, neznamená, že skupiny Het môžu byť odvodené od odpovedajúcich kruhových systémov. Mená tu uvedené slúžia len na opis kruhového systému s ohladom na velkosť kruhu a počet heteroatómov a ich vzájomnú polohu. Ako bolo vysvetlené už pred týmto, skupina Het môže byť nasýtená alebo čiastočne nenasýtená alebo aromatická a môže byť teda odvodená nie len od pred týmto uvedených heterocyklov samotných, ale tiež od ich čiastočne alebo kompletne hydrogenovaných analógov a tiež od ich vysoko nenasýtených analógov, pokial je to možné. Ako príklady celkom alebo parciálne hydrogenovaných analógov pred týmto uvedených heterocyklov, z ktorých môžu byť odvodené skupiny Het, môžeme spomenúť nasledujúce štruktúry: pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín, 1,3-dioxolán, 2-imidazolín, imidazolidín, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol,
1,3-tiazolidín, perhydro-1,4-dioxán, piperazín, perhydro-1,4-oxazín (= morfolín), perhydro-1,4-tiazín (tiomorfolín) , perhydroazepín, indolín, izoindolín, 1,2,3, 4-tetrahydrochinolín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín a pod.
Zvyšok Het môže byť viazaný prostredníctvom lubovolného kruhového uhlíkového atómu. Tak napríklad, pyrolylový zvyšok môže byť 1-pyrolyl, 2-pyrolyl alebo 3-pyrolyl, pyrolidinylový zvyšok môže byť pyrolidín-l-yl (pyrolidíno), pyrolidín-2-yl alebo pyrolidín-3-yl, pyridinylový zvyšok môže byť pyridín-2-yl, pyridín-3-yl alebo pyridín-4-yl, piperidinylový zvyšok môže byť piperidín-l-yl (= piperidíno), piperidín-2-yl, piperidín-3-yl alebo piperidín-4-yl. Furyl môže byť 2-furyl alebo 3-furyl, tienyl môže byť 2-tienyl alebo 3-tienyl, imidazolyl môže byť imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl alebo imidazol-5-yl,
1.3- oxazolyl môže byť 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl alebo
1.3- oxazol-5-yl, 1,3-tiazolyl môže byť 1,3-tiazol-2-yl, môže
1,3-tiazol-4-yl alebo 1,3-tiazol-5-yl, pyrimidinyl môže byť pyrimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl (= 6-pyrimidinyl) alebo
5-pyrimidinyl, piperazinyl môže byť piperazín-l-yl (= piperazín-4-yl = piperazino) alebo piperazín-2-yl. Indolyl môže byť indol-l-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl alebo indol-7-yl. Podobne benzimidazclylové, benzoxazolylové a benzotiazolové zvyšky môžu byť viazané prostredníctvom polohy 2- a prostredníctvom ľubovoľnej z polôh 4, 5, 6 a 7. Chinolinyl môže byť chinolín-2-yl, chinolín-3-yl, chinolín-4-yl, chinolín-5-yl, chinolín-6-yl, chinolín-7-yl alebo chinolín-8-yl, izochinolinyl môže byť izochinol-l-yl, izochinolín-3-yl, izochinolín-4-yl, izochinolín-5-yl, izochinolín-6-yl, izochinolín-7-yl alebo izochinolín-8-yl. Okrem toho, že sú viazané ľubovoľnou polohou uvedenou pre chinolinyl a izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl môžu byť tiež viazané prostredníctvom polohy 1 poprípade polohy 2.
na lubovolné alebo iným sú uvedené môžu byť
Pokial nie je uvedené inak a bez ohladu konkrétne substituenty viazané k Het skupinám ľubovoľným heterocyklickým skupinám, ktoré v definícii zlúčeniny vzorca I, skupiny Het nesubstituované alebo substituované na kruhových uhlíkových atómoch s jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi identickými alebo rôznymi substituentami ako napríklad (Ci-Cg)-alkylová skupina, obzvlášť (Ci-C4) -alkylová skupina, (Ci-Cg) -alkyloxyskupina, obvzlášť (C1-C4) -alkyloxyskupina, (C1-C4)-alkyltioskupina, halogén, nitroskupina, aminoskupina; napríklad acetylamínová trifluórometoxyskupina, ( (C1-C4) -alkyl) karbonylaminoskupina ako skupina, trifluórometylová skupina, hydroxyskupina, oxoskupina, hydroxy- (C1-C4) -alkylová skupina ako napríklad hydroxymetylová alebo
1-hydroxyetylová metylénedioxyskupina, acetylová skupina, alebo 2-hydroxyetylová skupina, etylénedioxyskupina, formylová skupina, kyánoskupina, aminosulfonylová skupina, metylsulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (C1-C4)-alkyloxykarbonylová skupina, prípadne skupinu, napríklad etyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaná fenoxyskupina, benzylová skupina prípadne substituovaná vo fenylovej skupine, benzyloxyskupina prípadne substituovaná vo fenylovej skupine, a pod. Substituenty môžu byť prítomné v iubovolnej požadovanej polohe, za predpokladu, že vzniká stabilná molekula. Samozrejme, oxoskupina nemôže byť prítomná v aromatickom kruhu. Každý vhodný dusíkový atóm v skupine Het môže byť nezávisle na ďalších atómoch substituovaný, to znamená môže niesť vodíkový atóm, alebo môže niesť substituent ako napríklad (Ci-C8)-alkylovú (C1-C4) -alkylovú skupinu ako je metyl alebo substituovaný fenyl, fenyl-(C1-C4)-alkyl, napríklad benzyl, prípadne substituovaný vo fenylovej skupine; hydroxy-(C2-C4)-alkyl ako napríklad 2-hydroxyetyl, acetyl alebo inú acylovú skupinu, metylsulfonyl alebo inú sulfonylovú skupinu, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkyloxykarbonyl, a pod. Všeobecne, v zlúčeninách vzorca I môžu byť dusíkaté heterocykly prítomné vo forme N-oxidov alebo ako kvartérne soli. Kruhové sírové atómy môžu byť oxidované na sulfoxid alebo na sulfón. Napríklad, tetrahydrotienylový zvyšok môže byť prítomný ako S,S-dioxotetrahydrotienylový zvyšok alebo tiomorfolínylový zvyšok ako tiomorfolín-4-yl môže byť prítomný ako 1-oxo-tiomorfoiín-4-yl alebo 1,l-dioxo-tiomorfolín-4-yl. Substituovaná skupina Het, ktorá môže byť prítomná v konkrétnej polohe zlúčeniny vzorca I, môže byť nezávisle na ďalších skupinách Het substituovaná substituentami vybranými z ľubovoľnej požadovanej podskupiny substituentov uvedených pred týmto a/alebo v definícii tejto skupiny.
Halogén je fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne fluór, chlór alebo bróm, obzvlášť výhodne chlór alebo bróm.
Opticky aktívne uhlíkové atómy prítomné v zlúčeninách vzorca I môžu byť nezávisle na sebe v konfigurácii R alebo konfigurácii S. Zlúčeniny vzorca I môžu byť prítomné vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov a/alebo diastereoizomérov, napr. vo forme racemátov. Tento vynález sa týka čistých enantiomérov a zmesí enantiomérov rovnako ako čistých diastereoizomérov a zmesí diastereoizomérov. Vynález zahŕňa zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérov vzorca I, a zahŕňa všetky pomery stereoizomérov v zmesiach. V prípade zlúčenín vzorca I môžu byť prítomné ako E izoméry alebo ako Z izoméry (alebo ako cis izoméry alebo ako trans izoméry) , vynález sa týka ako čistých E a Z izomérov, tak aj E/Z zmesí vo všetkých pomeroch. Vynález tiež zahŕňa všetky tautomérne formy zlúčenín vzorca I.
Diastereoizoméry, vrátane E/Z izomérov, môžu byť separované na jednotlivé izoméry, napríklad pomocou chromatografie. Racemáty môžu byť separované na dva enantioméry pomocou obvyklých metód, napríklad pomocou chromatografie na chirálnej fáze alebo pomocou rezolúcie, napríklad pomocou kryštalizácie diastereoizomérnych solí získaných s opticky aktívnymi kyselinami alebo bázami. Stereochemicky jednotné zlúčeniny vzorca I môžu byť získané využitím stereochemicky jednotných východiskových materiálov alebo s využitím stereoselektívnych reakcií.
Výber stavebných blokov s R a alebo S konfiguráciou, zabudovaných do zlúčenín vzorca I, alebo v prípade aminokyselinových j ednotiek, výber stavebných blokov označených ako
D-aminokyseliny alebo L-aminokyseliny, prítomných v zlúčeninách moze vzorca
I, závisieť napríklad na požadovaných charakteristikách zlúčeniny vzorca I. Napríklad, zabudovanie D-aminokyselinových stavebných blokov môže spôsobovať zvýšenú stabilitu in vivo alebo in vitro. Zabudovaním D-aminokyselinových stavebných blokov môžeme tiež dosiahnuť požadované zvýšenie alebo zníženie farmakologickej aktivity zlúčeniny. V niektorých prípadoch môže byť žiaduce, aby zlúčenina zostávala aktívna len krátku dobu. V takom prípade môže zabudovanie L-aminokyselinových stavebných blokov do zlúčeniny spôsobiť, že endogénne peptidázy môžu u jednotlivca tráviť zlúčeninu in vivo, čím obmedzujú expozíciu jednotlivca s aktívnou zlúčeninou. Podobný efekt môže byť tiež pozorovaný v zlúčeninách podlá tohto vynálezu zmenou konfigurácie v ďalšom stavebnom bloku z S na konfiguráciu R poprípade naopak. Ak medicinálne potreby, odborník v obore môže vezmeme do úvahy určiť požadované charakteristiky, napr. preferovanú stereochémiu požadovaných zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Fyziologicky tolerovatelné soli zlúčenín vzorca I sú netoxické soli, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť farmaceutický využiteľné soli. Takéto soli zlúčenín vzorca I, obsahujúce kyslé skupiny, napríklad karboxylovú skupinu COOH, sú napríklad soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli, a tiež soli s fyziologicky tolerovatelnými kvartérnymi amonnými sólami ako sú tetra-metylamóniové alebo tetraetylamóniové soli, a kyslé adičné soli s amoniakom a fyziologicky tolerovatelnými organickými amínmi ako je metylamín, dimetylamín, trimetylamín, etylamín, trietylamín, etanolamín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín. Bázické skupiny obsiahnuté v zlúčeninách vzorca I, napríklad aminoskupiny alebo guanidínové skupiny, tvoria kyslé adičné soli, napríklad s anorganickými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná alebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfónovými kyselinami ako sú kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina šťalvelová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina malónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová. Zlúčeniny vzorca I, ktoré zároveň obsahujú bázickú skupinu a skupinu kyslú, napr. guanidínovú skupinu a karboxylovú skupinu, môžu byť tiež prítomné vo forme zwiterióntov (betaínov) ,. ktoré sú tiež zahrnuté v rámci tohto vynálezu.
Soli zlúčenín vzorca I sa môžu získať obvyklými spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v obore, napríklad kombinovaním zlúčeniny vzorca I s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo bázou v rozpúšťadle alebo dispergačnom činidle, alebo z iných solí pomocou výmeny katiónov alebo výmeny aniónov. Tento vynález tiež zahŕňa všetky soli zlúčenín vzorca I, ktoré sú vďaka svojej nízkej fyziologickej tolerovatelnosti nevhodné na priame použitie ako farmaceutiká, avšak sú vhodné napríklad ako intermediáty na uskutočňovanie ďalších chemických modifikácií zlúčenín vzorca I alebo ako východiskové látky na prípravu fyziologicky tolerovatelných solí. Tento vynález ďalej zahŕňa všetky solváty zlúčenín vzorca I, napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi.
Vynález tiež zahŕňa deriváty a modifikácie zlúčenín vzorca I, napríklad proliečivá, chránené formy a ďalšie fyziologicky tolerovatelné deriváty, rovnako ako aktívne metabolity zlúčenín vzorca I. Vynález sa obzvlášť vzťahuje na proliečivá a chránené formy zlúčenín vzorca I, ktoré môžu byť prevedené na zlúčeniny vzorca I za fyziologických podmienok. Vhodné proliečivá zlúčenín vzorce I, to znamená chemicky modifikované deriváty zlúčenín vzorca I majúce vlastnosti, ktoré sú vylepšené požadovaným spôsobom, napr. s ohladom na rozpustnosť, biodostupnosť alebo trvanie akcie, sú známe odborníkom v obore. Detailnejšie informáce týkajúce sa proliečiv je možné nájsť v literatúre, ako napríklad v Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; nebo H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, ktoré sú tu všetky zahrnuté ako referencie. Vhodné proliečivá zlúčenín vzorca I sú obzvlášť acylové proliečivá a karbamátové proliečivá acylovatelných dusík-obsahujúcich skupín ako sú aminoskupiny a guanidínové skupiny a tiež esterové proliečivá a amidové proliečivá karboxylových skupín, ktoré môžu byť prítomné v zlúčeninách vzorca I. Pri acylových a karbamátových proliečivách sú jeden alebo viac, napríklad jeden alebo dva vodíkové atómy na atómoch dusíka, nahradené s acylovou skupinou alebo karbamátovou skupinou, výhodne (Cx-Cg)-alkyloxykarbonylovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pre acylové proliečivá a karbamátové proliečivá sú, napríklad skupina Rpl-CO- a skupina Rp2O-CO-, kde RP1 je vodík, (Ci-Cig)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkylová skupina, (C6-C14) -arylová skupina, skupina Het-, (C6-C14) -aryl-(Cx-C4) alkylová skupina alebo Het-(C1-C4) -alkylová skupina a kde RP2 má význam uvedený· pre RP1 s výnimkou vodíka.
Ďalším aspektom tohto vynálezu sú proliečivá zlúčenín vzorca
I, výhodne (Ci-Cg)-acylové a (Ci-Cô) -alkyloxykarbonylové proliečivá.
Tento vynález sa tiež vzťahuje na spôsob výroby zlúčenín vzorca I, ktorý zahŕňa uskutočnenie jedného alebo viac syntetických krokov, ktoré sú opísané ďalej. Zlúčeniny vzorca I podlá tohto vynálezu môžu byť všeobecne pripravené napr. pomocou konvergentnej syntézy, spojením dvoch alebo viacerých fragmentov, ktoré môžu byť odvodené retrosynteticky zo vzorca I. Počas prípravy zlúčenín vzorca I pódia tohto vynálezu môže byť všeobecne výhodné alebo nevyhnutné zaviesť funkčné skupiny, ktoré by viedli k nežiaducim reakciám alebo vedľajším reakciám v odpovedajúcom syntetickom kroku, vo forme funkčných nakurzorov, ktoré sa neskôr prevedú na požadované funkčné skupiny alebo sa funkčné skupiny dočasne ochránia pomocou chrániacej skupiny vhodné pre danú syntetickú úlohu. Táto stratégia je dobre známa v obore (viď napr. Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Ako príklady prekurzorových skupín môžu byť spomenuté nitroskupina a kyánoskupina, ktoré môžu byť neskôr prevedené redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou, na aminoskupinu, poprípade na aminometylovú skupinu. Chrániace skupiny môžu tiež mať význam tuhej fázy a štiepenia z tuhej fázy na odstránenie chrániacej skupiny. Použitie týchto techník je známe odborníkom v obore a je opísané napr. v (Burgess K. (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley 2000) . Napríklad, fenoxyskupina môže byť pripojená k tritylovanej polystyrénovej živici, ktorá slúži ako chrániaca skupina, a molekula sa odštiepi z tejto živice pomocou TFA v neskoršom štádiu syntézy.
Napríklad, na prípravu zlúčeniny vzorca I sa môže použiť stavebný blok vzorca XI
XI
R kde R , Q, Q' , X sú definované už pred týmto pre zlúčeninu vzorca I, avšak môžu byť prípadne prítomné funkčné skupiny vo forme prekurzorových chrániacimi skupinami aminoskupina môže byť skupín alebo môžu byť chránené známymi odborníkom v obore, napr. ochránená s terc-butyloxykarbonyiovou skupinou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou. R1', R1'
R1 sú definované ako vodík alebo ako R1, ktorá má rovnaký význam ako vo vzorci zlúčeniny I, avšak môže byť prípadne prítomná vo forme prekurzorovej skupiny alebo môže byť ochránená chrániacou skupinou známou odborníkom v obore, napr. hydroxyskupina môže byť pripojená k polystyrénovej živici a Y je nukleofilne substituovateľná odstupujúca skupina alebo hydroxyskupina. Táto zlúčenina sa nechá reagovať s fragmentom vzorca XII
H-NR10-V (XII) kde R10 a V sú definovné už pred týmto pre zlúčeninu vzorca I, avšak funkčné skupiny môžu byť prípadne prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť chránené pomocou chrániacich skupín.
Skupina COY vo vzorci XI je výhodne karboxylová funkčná skupina COOH alebo aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny. Y teda môže byť napríklad hydroxylová skupina, halogén, obzvlášť chlór alebo bróm, alkoxyskupina, obzvlášť metoxyskupina alebo etoxyskupina, aryloxyskupina, napríklad fenoxyskupina alebo pentafluórfenoxyskupina, fenyltioskupina, metyltioskupina, 2-pyridyltioskupina alebo zvyšok dusíkatého heterocyklu viazaného cez dusíkový atóm, obzvlášť zvyšok azolu ako napríklad 1-imidazolylová skupina. Y môže ďalej byť napríklad skupina ( (C1-C4)-alkyl)-0-C0-0- alebo tozylsulfonyloxyskupina a aktivovaným derivátom kyseliny teda môže byť zmiešaný anhydrid.
Keď Y je hydroxylová skupina, potom karboxylová kyselina sa najskôr vhodne aktivuje, napríklad jedenkrát z mnoho rôznych metód používaných v peptidovom kaplingu, ktoré sú dobre známe odborníkom v obore. Príklady vhodných aktivačných činidiel sú
0-(( kyáno (etoxykarbonyl) metylén) amino) -1,1, 3,3-tetrametylurónium tetrafluóroborát (TOTU); (Kônig et al., Proc. 21st Európ.
Peptide Symp. 1990 (eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, str. 143), 0-(benzotriazol-l-yl)-1, 1,3,3-tetrametylurónium hexafluórfosfát (HBTU), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium hexafluórfosfát (HATU) (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397), alebo karbodiimidy ako dicyklohexylkarbodiimid alebo diizopropylkarbodiimid. Aktivácia karboxylovej kyseliny sa môže výhodne uskutočňovať napr. prevedením karboxylovej funkcie na pentafluórofenylový ester s využitím dicyklohexylkarbodiimidu a pentafluórofenolu. Množstvo vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín je tiež detailne opísaný v literárnych zdrojoch J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, John Wiley & Sons, 1992. Aktivácia a následná reakcia so zlúčeninou vzorca XII sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad DCM, chloroformu, THF, dietyléteru, n-heptánu, n-hexánu, n-pentánu, cykiohexánu, diizopropvléteru, metyl-terc-butyléteru, acetonitrilu, DMF, DMSO, dioxánu, toluénu, benzénu, etyl-acetátu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, pokial je to potrebné za prídavku bázy ako napríklad terc-butoxidu draselného alebo tributylamínu alebo trierylamínu alebo diizopropylamínu.
Vzniknutý produkt je zlúčeninou vzorca I, kde funkčné skupiny môžu byť tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť ochránené chrániacimi skupinami. Ak sú stále ešte prítomné nejaké chrániace skupiny alebo prekurzorové skupiny, sú tieto odstránené známym spôsobom (viď Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991) alebo môžu byť prípadne prevedené na požadované finálne skupiny. Napríklad, pokial je karboxylová skupina chránená vo forme terc-butylového esteru a má byť ako finálna zlúčenina pripravená voľná karboxylová kyselina, chrániaca skupina môže byť odstránená reakciou s trif luoroctovou kyselinou alebo môže byť terc-butylox'ykarbonylová chrániaca skupina odstránená reakciou s trifluoroctovou kyselinou. Pokial je to potrebné, so získanou zlúčeninou môžu byť prevedené ďalšie reakcie pomocou štandardných procesov, napríklad acylačnej reakcie alebo esterifikačnej reakcie alebo môžu byť zlúčeniny prevedené na fyziologicky tolerovatelné soli alebo proliečivá pomocou štandardných metód známych odborníkom v obore.
Ďalšie zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené podobným
spôsobom ako bolo opísané už pred týmto kaplingom fragmentu
vzorca XIII s fragmentom : XII
R°-Q-X -Q' -W-C(0)-Y (XIII)
kde R°, Q, Q', X a Y sú definované už pred týmto
pre zlúčeninu vzorca I, W je subštruktúra vzorca Iii, avšak
funkčné skupiny môžu byť prípadne prítomné vo forme
prekurzorových skupín alebo môžu byť ochránené pomocou
chrániacich skupín známych odborníkom v obore, napr. aminoskupina môže byť chránená s terc-butyloxykarbonylovou skupinou alebo benzyloxy-karbonylovou skupinou alebo hydroxyskupina môže byť pripojená na polystyrénovú živicu.
Fragmenty vzorca XI, XII a XIII sa pripravujú metódami dobre známymi odborníkom v obore (napr. v J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, John Wiley & Sons, 1992; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York 1989).
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú inhibítory serínovej proteázy, ktoré inhibujú aktivitu krvných koagulačných enzýmov faktora Xa a/alebo faktora Vila. Obzvlášť sú vysoko aktívnymi inhibítormi faktora Xa. Sú špecifickými inhibítormi serínovej proetázy, pretože významne neinhibujú aktivitu ďalších proteáz, ktorých inhibícia nie je žiaduca. Aktivita týchto zlúčenín vzorca I môže byť určená napríklad pomocou za týmto opísaných stanovení alebo ďalšími stanoveniami známymi odborníkom v obore. Pokiaľ ide o inhibíciu faktora Xa, preferované prevedenie tohto vynálezu zahŕňa zlúčeniny, ktoré majú Ki 1 na inhibíciu Xa ako bolo určené za týmto opísaným stanovením, so súčasnou inhibíciou faktora Vila alebo bez nej, a ktoré výhodne významne neinhibujú aktivitu ďalších proteáz zahrnutých pri koagulácii a filprinolýze, ktorých inhibicia nie je žiaduca (s využitím rovnakej koncentrácie inhibítora). Zlúčeniny podlá tohto vynálezu inhibujú katalytickú aktivitu faktora Xa buď priamo, v rámci protrombinázového komplexu alebo ako rozpustná jednotka, alebo nepriamo inhibovaním zabudovania faktora Xa do protrombínového komplexu.
Tento vynález sa tiež vzťahuje na zlúčeniny vzorca I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelnej soli a/alebo ich proliečiv a ich použitia ako farmaceutiká (alebo medikamenty), použitie zlúčenín vzorca I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo ich proliečiv na výrobu farmaceutík na inhibíciu faktora Xa /alebo faktora Vila alebo na ovplyvňovanie koagulácie krvi, zápalové odozvy alebo fibrinolýzy alebo na terapiu alebo profylaxiu chorôb spomínaných pred alebo za týmto, napríklad na výrobu farmaceutík na terapiu a profylaxiu kardiovaskulárneho ochorenia, trombo-embolického ochorenia alebo restenózy. Vynález sa tiež vzťahuje k použitiu zlúčenín vzorca I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo ich proliečiv na inhibíciu faktora Xa a/alebo faktora Vila alebo na ovplyvňovanie krvnej koagulácie alebo fibrinolýzy alebo na terapiu alebo profylaxiu ochorení spomínaných pred alebo za týmto, napríklad na použitie pri terapii a profylaxii kardiovaskulárnych porúch, trombo-embolických ochorení alebo restenózy a ďalej spôsobov liečenia majúcich tieto účely vrátane spôsobov spomínanej terapie a profylaxie. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických preparátov (alebo farmaceutických prípravkov), účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny vzorca fyziologicky tolerovatelnej soli a/alebo jej proliečiva spoločne s bežným farmaceutický prijateľným nosičom, to znamená jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientov a/alebo pomocné látky alebo aditíva.
ktoré obsahujú I a/alebo jej nosičov alebo
Preferované je liečenie takých stavov ako je, vznik abnormálnych trombov, akútny infarkt myokardu, nestabilná angína pectoris, tromboembolizmus, akútne upchatie žíl spojené s trombolytickou terapiou alebo perkutánnou transluminálnou koronárnou angioplastiou, prechodný ischemický atak, patologický vznik trombov ku ktorým dochádza v žilách dolných končatín po chirurgickom zákroku v brušnej oblasti, kolien alebo v oblasti bedier, riziko pulmonálneho tromboembolizmu alebo rozptýlená systematická intravaskulárna koagulatopatia vyskytujúca sa vo vaskulárnom systéme počas septického šoku, určitej vírusovej infekcie alebo rakoviny.
Zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky tolerovatelné soli a ich proliečivá môžu byť podávané živočíchom, výhodne cicavcom, a obzvlášť výhodne ľuďom ako farmaceutiká na terapiu alebo profylaxiu. Zlúčeniny môžu byť podávané samotné alebo v zmesiach s ďalšou zlúčeninou alebo vo forme farmaceutického prípravku, ktorý dovoľuje enterálne alebo parenterálne podávanie.
Farmaceutiká môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, lakovaných tabliet, poťahovaných tabliet, granulí, tuhých alebo mäkkých želatínových kapsulí, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podávanie však môže byť tiež uskutočňované rektálne, napríklad formou čapíkov, alebo parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne, vo forme injekčných roztokov alebo infúznych roztokov, mikrokapsulí, implantátov alebo kusov, alebo perkutánne alebo miestne, napríklad vo forme mazania, roztokov alebo tinktúr alebo inými spôsobmi, napr. pomocou aerosólov alebo nasálnych sprejov.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sa pripravujú spôsobmi známymi odborníkom v obore, pričom sa okrem zlúčeniny (zlúčenín) vzorca I a/alebo jej (ich) fyziologicky tolerovateľných solí a/alebo jej (ich) proliečiv používajú farmaceutický akceptovateľné inertné anorganické a/alebo organické nosiče. Na výrobu piluliek, tabliet, poťahovaných tabliet a tuhých želatínových kapsulí je možné využiť napr. laktózu, kukuričný škrob alebo ich deriváty, talok, steárová kyselina alebo jej soli a pod. Nosiče pre mäkké želatínové kapsule a čapíky sú napr. tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje a pod. Vhodné nosiče na výrobu roztokov, napr. injekčných roztokov alebo emulzií alebo sirupov, sú napr. voda, soľanka, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje a pod. Vhodné nosiče pre mikrokapsule, implantáty alebo tyče sú napr. kopolyméry glykolové kyseliny a kyseliny mliečne. Farmaceutické prípravky normálne obsahujú okolo 0,5% až 90% (hmotn.) zlúčeniny vzorca I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelné soli a/alebo ich proliečiv. Množstvo aktívnej zložky vzorca I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných vo farmaceutických prípravkoch do asi 1000 mg, výhodne od asi 1 mg do približne 500 mg.
solí a/alebo ich proliečiv sa normálne pohybuje od 0,5 mg osmotického
Môžu tiež a/alebo ich proliečivá.
obsahovať jednu alebo viac fyziologicky tolerovatelných
Okrem aktívnych zložiek vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo proliečiv a nosičov môžu farmaceutické prípravky obsahovať aditíva ako sú napr. plnidlá, desintegračné látky, pojivá, lubrikanty, zmáčacie činidlá, stabilizátory, emulgátory, prezervatíva, sladiace činidlá, farbiace látky, chuťové látky, aromatizátory, zahusťovadlá, riedidlá, pufrovacie zlúčeniny, rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá, činidlá na dosiahnutie usadzovacieho efektu, soli pre zmenu tlaku, poťahovacie činidlá alebo antioxidanty.
zlúčenín vzorca I solí a/alebo ich
V prípade, že farmaceutický prípravok obsahuje dve alebo viac zlúčenín vzorca I, výber jednotlivých zlúčenín sa uskutočňuje podlá konkrétneho celkového farmakologického profilu farmakologického prípravku. Napríklad, vysoko účinná zlúčenina s kratšou dobou účinku môže byť kombinovaná s dlhodobo aktívnou látkou nižšej účinnosti. Flexibilita, ktorú dovoľuje výber substituentov v zlúčenine vzorca I, dovoľuje vysokú mieru kontroly biologických a fyziologických vlastností zlúčenín a tým selekciu takýchto zlúčenín. Okrem toho, mimo aspoň jednu zlúčeninu vzorca I a/alebo jej fyziologicky tolerovatelnej soli a/alebo jejh proliečiv môže farmaceutický prípravok tiež obsahovať jednu alebo viac ďalších terapeuticky* alebo profylaktický aktívnych zlúčenín.
Ako inhibítory faktora Xa a/alebo faktora Vila, zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky tolerovateľné soli a ich proliečivá sú všeobecne vhodné na terapiu a profylaxiu podmienok, pri ktorých aktivita faktora Xa a/alebo faktora Vila hrá úlohu alebo má nežiaduci rozsah, alebo ktoré môžu byť výhodne ovplyvnené inhibíciou faktora Xa a/alebo faktora Vila alebo znížením ich aktivity, alebo kvôli prevencii, tlmeniu alebo liečeniu chorôb, kde je lekármi požadované inhibovanie faktora Xa a/alebo Vila alebo zníženie ich aktivity. Pretože inhibícia faktora Xa a/alebo faktora Vila má vplyv na krvnú koaguláciu a fibrinolýzu, zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky tolerovateľné soli a ich proliečivá sú všeobecne vhodné na znižovanie krvného zrážania alebo pri terapii a profylaxii podmienok, v ktorých aktivita krvného koagulačného systému hrá úlohu alebo má nežiaduci rozsah, alebo ktoré môžu byť výhodne ovplyvnené znížením krvného zrážania alebo na prevenciu, tlmenia alebo liečenie chorôb, kde je lekármi požadované zníženie aktivity krvného koagulačného systému. Konkrétny subjekt tohto vynálezu je teda znižovanie alebo inhibícia nechceného krvného zrážania, obzvlášť pri jedincoch, pričom sa im podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej fyziologicky tolerovateľnej soli alebo jej proliečivu, rovnako ako farmaceutické prípravky s ich obsahom.
- Podmienky, v ktorých zlúčenina vzorca I môže byť výhodne použitá, zahŕňa napríklad kardiovaskulárne poruchy, tromboembolické choroby alebo komplikácie spojené s napr. infekciou alebo chirurgickým zákrokom. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež použité na znižovanie zápalovej odozvy. Príklady konkrétnych porúch na liečenie alebo profylaxiu, v ktorých môžu byť zlúčeniny vzorca I použité, sú koronárne srdcové ochorenie, infarkt myokardu, angína pectoris, vaskulárna restenóza, napr. restenóza po angioplastii ako PTCA, akútny syndróm respiračný (= dychová tieseň dospelých), multiorgánové zlyhania, mŕtvica a porucha rozptýleného intravaskulárneho zrážania. Príklady zodpovedajúcich komplikácií spojených s chirurgickým zákrokom sú trombózy ako napríklad trombóza hlbokých žíl a trombóza proximálnych žíl, ktorá sa môže vyskytnúť po chirurgickom zákroku. Pokial ide o ich farmakologickú aktivitu, zlúčepiny podlá tohto vynálezu môžu nahradiť alebo doplniť ostatné antikoagulačné činidlá ako je heparín. Použitie zlúčeniny podlá tohto vynálezu môže viesť napríklad k úspore peňazí v porovnaní s ďalšími antikoagulantami.
Pri používaní zlúčenín vzorca I sa môže dávka zlúčeniny pohybovať v širokých limitoch, a ako je bežné a je známe lekárom, musí sa upraviť podlá konkrétnych podmienok v každom jednotlivom prípade. Závisí to napr. na konkrétnej použitej zlúčenine, na druhu a závažnosti liečeného ochorenia, na spôsobe a časovom rozvrhu podávania alebo na tom, či sa lieči akútne alebo chronické ochorenie alebo či sa uskutočňuje profylaxia. Vhodné dávkovanie môže byť uskutočnené s využitím klinického prístupu dobre známeho odborníkom v obore. Všeobecne, denná dávka na dosiahnutie požadovaných výsledkov pre dospelého pacienta s telesnou hmotnosťou 75 kg sa pohybuje od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg, výhodne od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, obzvlášť výhodne od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg (vo všetkých prípadoch v mg na kg telesnej hmotnosti). Denná dávka môže byť rozdelená, obzvlášť v prípade podávania relatívne veľkých množstiev, do niekoľkých častí, napríklad do 2, 3 alebo 4 častí na podávanie. Ako obvykle, v závislosti na konkrétnom chovaní môže byť nevyhnutné meniť indikované denné dávky smerom hore alebo smerom dole.
Zlúčenina vzorca I môže byť výhodne použitá ako antikoagulant mimo jedinca. Napríklad, účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu môže byť kontaktované s čerstvo odobraným krvným vzorkom kvôli prevencii koagulácie krvnej vzorky. Ďalej, zlúčenina vzorca I a jej soli môžu byť použité na účely diagnostikovania, napr. pri in vitro diagnóze alebo ako doplnok pri biochemickom výskume. Zlúčenina vzorca I môže byť napr. použitá pri stanovení a identifikácii prítomnosti faktora Xa a/alebo faktora Vila alebo na izoláciu faktora Xa a/alebo faktora Vila v prakticky čistej forme. Zlúčenina podľa tohto vynálezu môže byť označená s napr. rádioizotopom a označená zlúčenina naviazaná na faktor Xa a/alebo faktor Vila môže byť potom detegovaná s využitím rutinných metód užitočných pri detekcii konkrétnej značky. Zlúčenina vzorca I alebo jej, sol teda môže byť použitá ako sonda na detekciu umiestnenia a množstva aktivity faktora Xa a/alebo Vila in vivo alebo in vitro.
Okrem toho, zlúčeniny vzorca I môžu byť použité ako syntetické intermediáty na prípravu ďalších zlúčenín, obzvlášť ďalších farmaceutický aktívnych ingrediencií, ktoré sa dajú získať zo zlúčenín vzorca I, napríklad zavedením substituentov alebo modifikácií funkčných skupín.
Je zrejmé, že zmeny, ktoré významne neovplyvňujú aktivitu rôznych uskutočnení tohto vynálezu, sú zahrnuté v rámci tohto vynálezu. Nasledujúce príklady majú teda funkciu na ilustráciu a nekladú obmedzenia tomuto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité skratky:
terc-butyl dichlórmetán diéty1-azodikarboxylát diizopropyl-azodikarboxylát N,N'-diizopropylkarbodiimid N,N-diizopropyl-N-etylamín N,N-dimetylformamid dimetylsulfoxid
0- (7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N, hexafluórfosfát l-hydroxy-7-azabenzotriazol
N-etylmorfolín metanol tetrahydrofurán trifluóroctová kyselina tBu
DCM
DEAD
DIAD
DIC
DIEA
DMF
DMSO
N',N'-tetrametylurónium HAT U HOAt NEM
MeOH
THF
TFA
Ak je v poslednom kroku syntézy zlúčeniny použitá kyselina ako napríklad kyselina trifluóroctová alebo kyselina octová, napr. ak bola použitá trifluóroctová kyselina z dôvodu odstránenia terc-butylovej skupiny alebo ak bola zlúčenina čistená chromatograficky s využitím eluentu, ktorý obsahuje takúto kyselinu, v niektorých prípadoch v závislosti na spracovaní, napríklad pri lyofilizačnom procese, bola zlúčenina získaná čiastočne alebo celkom vo forme soli použitej kyseliny, napríklad vo forme soli kyseliny octovej alebo soli kyseliny trifluóroctovej alebo soli kyseliny chlorovodíkovej.
Príklad 1: Metylester (S)-(l-karbamimidoyl-piperidín-4-yl) -{3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-hydroxybenzoylamino}-octovej kyseliny
Cl
Cl kyseliny (a) alylester 3,5-dihydroxybenzoovej
K 1,5 g 3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny vo vialke sa šrubovacím uzáverom pridalo 10 g alylalkoholu a vialka sa uzavrela a ochladila na teplotu -20 °C. Do ochladeného obsahu reakčnej vialky sa pridalo 5 ml trietylsilylchloridu cez septum pomocou striekačky. Reakčná zmes sa nechala zahriať na izbovú teplotu a zmes sa pretrepávala 16 hod. Vialka sa cpatrne otvorila a jej obsah sa previedol do gulatej banky. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa sušil za vákua nad kúskami hydroxidu draselného počas doby 12 hod. Polotuhý produkt sa použil v nasledujúcom syntetickom kroku bez ďalšieho čistenia. Produkt sa analyzoval pomocou HPLC a mal retenčný čas 3,65 na 5 cm kolóne s C18 reverznou fázou pri rýchlosti prietoku 2,5 ml/min čistého acetonitrilu (rozpúšťadlo A) a 0,1%' vodnej kyseliny trifluóroctovej (rozpúšťadlo B) . Produkt bol charakterizovaný pomocou XH NMR (DMSO-d6, 350 MHz): Ô = 6,37 (s,
2Η, aromatic.); 6,44 (s, IH, aromatic.); 5,85-5,96 (m, IH) ;
5,16-5,33 (m, 2H) ; 4,65-4,67 (dd, 2H) .
(b) 300 mg (2'-chlór)-chlórtrityl-polystyrénová živica (0,39 mmol; vyťaženie 1,3 mmol/g Cl) sa nechalo reagovať so 4 ml dichlóretánu a živica sa nechala nabobtnať 30 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo filtráciou a živica sa nechala reagovať s roztokom 227 mg alylesteru
3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny a 0,4 ml DIEA v 5 ml bezvodého dichlórmetánu. Suspenzia živice sa pretrepávala 3 až 4 h pri teplote 60°C. Živica sa premyla s DMF (3x), DCM (5x) a DMF (5x) a použila v ďalšom kroku.
(c) Živica z kroku (b) sa premyla s bezvodým THF (3x) a suspendovala v 4 ml bezvodého THF obsahujúceho 511 mg trifenylfosfínu a 745 mg 2,4-dichlórfenetylalkoholu. Suspenzia sa ochladila na teplotu -15 °C a pridalo sa 0,384 ml DIAD. Suspenzia živice sa pretrepávala pri laboratórnej teplote počas doby 12 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo filtráciou a živica sa premyla s THF (9x), DMF (5x) , DCM (5x). Živica sa použila v ďalšom kroku.
(d) Živica z kroku (c) sa suspendovala v DCM a pridalo sa 365 mg 1,3-dimetylbarbiturovej kyseliny v prítomnosti 45 mg Pd(0)(PPh3)4 pod atmosférou argónu. Suspenzia živice sa pretrepávala 1 hod pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo filtráciou a živica sa premyla s DCM a vysušila.
(e) Sušená živica z kroku (d) sa premyla s DMF a suspendovala v 3 ml DMF obsahujúcom 265 mg HOAt a 0,302 ml DIC. Živica sa pretrepávala počas doby 5 minút a pridalo sa 613 mg metylesteru (S)-amino-[1-(terc-butoxykarbonylamino-imino-metyl)-piperidín-4-yl]octovej kyseliny. Suspenzia živice sa pretrepávala počas doby 12 hod. Živica sa premyla s DMF a DCM a sušila za zníženého tlaku počas doby 6 až 8 hod.
(f) Sušená živica z kroku (e) sa suspendovala v DCM obsahujúcom 50% TFA a pretrepávala 45 minút pri laboratórnej teplote. Suspenzia živice sa prefiltrovaia, premyla s DCM:TFA (1:1) a filtrát sa spojil s pôvodným filtrátom. Roztok sa vysušil a odparil za zníženého tlaku. Tuhý produkt sa lyofilizoval z 30% vodného acetonitrilu a surový produkt sa čistil pomocou HPLC na kolóne s reverznou fázou CisFrakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a lyofilizovali za vzniku metylesteru (S)-(l-karbamimidoylpiperidín-4-yl}-{3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-hydroxybenzoylamino}-octovéj kyseliny vo forme bielej tuhej látky. Produkt sa identifikoval pomocou LC/MS za vzniku m/e = 523 (M+H)+.
Príklad 2: 4-Bróm-N-(l-karbamimidoyl-piperidín-4-ylmetyl)-3-[2- (2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-hydroxybenzamid
(a) Alylester 4-bróm-3,5-dihydroxy-benzoovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená analogicky ako
3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny [Príklad 1 (a)], použitá 4-bróm-3,5-dihydroxybenzoová kyselina
3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny.
alyl-ester avšak bola namiesto XH NMR (DMSO-dg, 350 MHz) 5,97-6,06 (m, 1H); 5,25-5,40 (m,
7,04 (s, 2H,
4,73-4,75 (dd, aromatic.); 2H) .
(b) Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky k Príkladu 1, kroky (b)-(f) s nasledujúcimi odlišnosťami:
V kroku (b) bol použitý alylester 4-bróm-3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny namiesto alylesteru 3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny;
V kroku (e) bol použitý terc-butylester [(4-aminometylpipe45 ridín-l-yl)-imino-metyl]-karbámovej kyseliny namiesto metylesteru (S)-amino-[1-(terc-butoxykarbonylamino-iminometyl)-piperidín-4-yl]-octovej kyseliny. Finálny produkt bol čistený pomocou
HPLC a bol charakterizovaný pomocou LC/MS za vzniku m/e=543.3 (M+H)+.
Príklad 3: N-(l-Karbamimidoyl-piperidín-4-ylmetyl)-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-hydroxy-4-metyl-benzamid
(a) alylester 3,5-dihydroxy-4-metylbenzoovej kyseliny
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky ako alylester 3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny [Príklad l(a)], avšak bola použitá
3,5-dihydroxy-4-metylbenzoová kyselina namiesto 3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny.
(b) Titulná zlúčenina sa syntetizovala analogicky k Príkladu 2, s nasledujúcimi rozdielmi:
Použil sa alylester 3,5-dihydroxy-4-metylbenzoovej kyseliny namiesto alylesteru 4-bróm-3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny. Finálny produkt sa čistil pomocou HPLC a charakterizoval pomocou LC/MS za vzniku m/e=478.8 (M+H)+.
Analogicky ako v príkladoch uvedených pred týmto sa pripravili nasledujúce zlúčeniny s využitím podobných postupov a charakterizované pomocou LC/MS:
Príklad Štruktúra M.Hm. (M+H)*
4 Nhg HN^-0 C 1 Ηθ^η^<*ο' H 464.13 465.3
5 NH, ΗΝί^Ν'Χ^χ1 0 ΗΝ^,Ο ^ci 536.15 537.3
6 H N^N H, H N^js. 0 jCZX_____ ľ H 0 o -----c H ’ 1 564.10 | 565.3
7 N H2 HN^N^h 0 HN._¢.0 no, H 0 --'^γ--'·^- o CH, 513.22 514.3
8 NH, H HN^O Br NH, 523.10 524
9 N H, H N <í:^ H N -^p->O Η0ύφ~.0~Ο C H, 411.23 412
10 NH, H N N HN^.0 XX ^jO h o o B r 475.11 476
Príklad 11: N-(l-Karbamimidoyl-piperidín-4-ylmetyl)-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-4-metoxy-benzamid
(a) Metylester 3-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny ml tionylchloridu sa pridalo do 250 ml metanolu pri teplote 0 ’C. Roztok sa miešal 10 minút a pridalo sa
3-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny. Reakcia sa miešala 16 hod pri laboratórnej teplote a potom sa 3 hod zahrievala na teplotu 50 ’C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa použil priamo v ďalšom kroku.
(b) metylester 3- [2- (2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny g trifenylfosfínu a 10 g metylesteru 3-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 200 ml bezvodého THF. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C až 10 °C a prikvapkával sa počas 20 minút roztok DEAD v 30 ml bezvodého THF. Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 45 minút. Potom sa za chladenia pridal roztok 11,3 ml 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu v 10 ml bezvodého THF. Reakcia sa miešala 16 hod pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracoval s n-heptán:etyl-acetátom/l:l. Filtrát sa sušil za zníženého tlaku. Produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli s využitím . zmesi n-heptán:etyl-acetát/4:1, potom n-heptán:etyl-acetát/3:1.
Výťažok 17 g.
(c) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxybenzoová kyselina
17-g metylesteru 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustil v 200 ml zmesi metanol-voda/3:1. K roztoku sa pridalo 4,1 g monohydrátu hydroxidu lítneho a reakčná zmes sa miešala 16 hod pri laboratórnej teplote a potom 2 hod pri teplote 90 °C. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, potom sa okyslil pomocou polo-koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa dvakrát premyl s horúcou vodou z dôvodu odstránenia solí.
(d) Roztok 100 mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy}-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 2 ml DMF sa aktivoval prídavkom 53 mg karbonyldiimidazolu. Zmes sa miešala 2 hod pri laboratórnej teplote a potom sa pridalo 90 mg 4-aminometyl-piperidín-l-karboxamidín hydrochloridu a 2 ml DMSO a vzniknutá zmes sa miešala cez noc. Zmes sa potom nariedila s 3 ml vody a prefiltrovala cez chem elut® kartridž, eluovanou s etylacetátom, pričom po zakoncentrovaní za zníženého tlaku sa získala biela tuhá látka. Čistenie pomocou preparatívnej HPLC (kolóna s C;g reverznou fázou, elúcia s H2O/MeCN gradiendom s 0,5 % TFA) a lyofilizácia poskytla 30 mg (20%) titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.
MS (ESI+) m/e 479.3 (M+H) chloridová štruktúra.
Príklad 12: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N-[1-(1-imino-etyl)-piperidín-4-ylmetyl]-4-metyl-benzamid; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
ci
Cl mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoovej kyseliny a 58,9 mg C-[1-(1-imino-etyl)-piperidín-4-yl]-metylamín di-trifluóracetátová sol sa rozpustila v 5 ml DMF. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridalo 64,3 mg HATU a 70,8 mg NEM. Zmes sa miešala 2 hod pri teplote 0 °C a potom 3 hod pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (kolóna s Ci8 reverznou fázou) (gradiend acetonitril/ voda (obsahujúci 0,1 %
trifluoroctovej kyseliny) 90:10 až 0:100) . Frakcie obsahujúce
produkt boli odparené za zníženého tlaku a lyofilizované.
Výťažok: 48 mg (54%), MS: 462,2/464,3 (M+H)+.
Príklad 13: N-(l-Karbamimidoyl-piperidín-4- ylmetyl) -3-(2-(2,4-
-dichlórfenyl)etoxy]-4-metyl-benzamid; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzocvej kyseliny a 35,2 mg 4-aminometyl-piperidín-l-karboxamidín dihydrochloridu sa rozpustilo v 5 ml DMF. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridalo 64,3 mg HATU a 70,8 mg NEM. Zmes sa miešala 2 hod pri teplote 0 °C a zmes sa miešala 3 hod pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (kolóna s Cig reverznou fázou) (gradiend acetonitril/voda (obsahujúci 0,1% trifluóroctovú kyselinu) 90:10 až 0:100). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované.
Výťažok: 45 mg (51 %), MS: 463,3/465,3 (M+H)+.
Príklad 14: benzylester {amino-(4-({3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoylamino}metyl)-piperidín-l-yl]-metylén}-karbámovej kyseliny
Cí
Cl mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoovej kyseliny a 124,3 mg trifluóracetátovej soli benzylesteru [amino-(4-aminometyl-piperidín-l-yl)-metylén]-karbámovej kyseliny sa rozpustilo v 5 ml DMF. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridalo 136 mg HATU a 106 mg NEM. Zmes sa miešala 2 hod pri teplote 0 °C a potom 3 hod pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparátívnej HPLC (kolóna s Ci8 reverznou fázou) (gradiend acetonitril/voda (obsahujúca 0,1 % trifluóroctovej kyseliny) 90:10 až 0:100). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované.
Výťažok: 146 mg (79,5%), MS: 597,3/599,3 (M+H)+.
Farmakologické testovanie
Schopnosť látok vzorca I podlá tohto vynálezu inhibovať faktor Xa alebo faktor Vila alebo ďalších enzýmov ako je trombín, plazmín alebo trypsín môže byť posúdená určením koncentrácie zlúčeniny vzorca I, ktorá inhibuje enzýmovú aktivitu o 50%, to znamená hodnota IC50, ktorá sa vzťahuje k inhibičnéj konštante Ki. Pri chromogenickom stanovení sa používajú čistené enzýmy. Koncentrácia inhibítora, ktorá spôsobuje 50% zníženie rýchlosti hydrolýzy substrátu sa určuje lineárnou regresiou po vynesení relatívnych rýchlostí hydrolýzy (v porovnaní s neinhibovaným kontrolným vzorkom) verzus log koncentrácie zlúčeniny vzorca I. Na výpočet inhibičnej konštanty Ki sa uskutočňuje korekcia IC50 hodnôt na kompetíciu so substrátom s využitím vzorca
Ki = IC50/{1 + (koncentrácia substrátu/Km)} kde Km je konštanta Michaelis-Mentenova (Chen a Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzýme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; ktoré sú tu zabudované ako referencie).
a) Stanovenie faktora Xa
Pri stanovení inhibície aktivity faktora Xa sa používa TBS-PEG pufor (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 200 mM NaCI, 0,05 % (w/v) PEG-8000, 0,02 % (w/v) NaN3) . Hodnota IC50 bola určená tak, že sa v príslušných jamkách mikrotitračnej dosky (Costar s polovičnou plochou) kombinuje 25 μΐ ľudský faktor Xa (Enzýme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) v TBS-PEG; 40 μΐ 10 % (v/v) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaná kontrolná vzorka) alebo rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny v 10 % (v/v) DMSO v TBS-PEG a substrát S-2765 (N(a)-benzyloxykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid;
Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) v TBS-PEG.
Stanovenie bolo uskutočnené pre-inkubáciou zlúčeniny vzorca I plus enzýmu počas doby 10 minút. Stanovenie bolo potom iniciované prídavkom substrátu za vzniku finálneho objemu 100 μΐ. Počiatočná rýchlosť hydrolýzy chromogénneho substrátu bola meraná pomocou zmeny absorbcie pri 405 nm s využitím kinetickej doskovej čítačky Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ) pri 25 °C počas lineárnej časti časového priebehu (obvykle 1,5 min po prídavku substrátu). Koncentrácia enzýmu bola 0,5 nM a koncentrácia substrátu bola 140 μΜ.
b) Stanovenie faktora Vila
Stanovenie inhibičnej aktivity vzhľadom na faktor Vlla/tkanivový faktor bolo uskutočnené s využitím chromogénneho stanovenia podľa opisu, ktorý je uvedený pred týmto 'J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, ktorý je tu zahrnutý ako referencia). Kinetické stanovenie bolo uskutočňované pri teplote 25 °C v mikrotitračných doskách s polovičnou plochou (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) s využitím doskovej kinetickej čítačky (Molecular Devices Spectramax 250). Typické stanovenie bolo založené na 25 μΐ ľudského faktora Vila a TF (5 nM a 10 nM, odpovedajúca finálna koncentrácia) spojených s 40 μΐ inhibítora nariedenom v 10% DMSO/TBS-PEG pufri (50 mM Tris, 1,5 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,05 % PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minútach pre-inkubačnej periódy bolo stanovenie iniciované prídavkom 35 μΐ chromogénneho substrátu
S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., 500 μΜ finálna koncentrácia).
Boli získané nasledujúce výsledky testov ty Ki (FXa) na inhibíciu faktora Xa:
(inhibičné kcnštan-
Príklad 1: Ki(FXa)
Príklad 2: Ki(FXa)
Príklad 3: Ki(FXa)
Príklad 4 : Ki(FXa)
Príklad 6: Ki(FXa)
Príklad 11 : Ki(FXa)
Príklad 12 : Ki(FXa)
Príklad 13 : Ki(FXa)
2,116 mikromolárna
0,0137 mikromolárna
0,0585 mikromolárna
0,4635 mikromolárna
2,280 mikromolárna
0,189 mikromolárna
0,14 mikromolárna
0,173 mikromolárna
Príklad 14: Ki(FXa) 5,077 mikromolárna (proliečivo)
Tp6fó-Ž9e>{)

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1 alebo
1. vodíkový atóm,
1. vodíkový atóm,
1. halogén,
1. Zlúčenina vzorca I kde
R° je 1. fenyl, kde fenyl je mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2 alebo
2. skupina -OH,
2. alkyloxyskupina majúca 1 až 2 uhlíkové atómy, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou, alebo
2. skupina -CF3,
2. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s halogé6Ί nom alebo aminoskupinou, alebo
2. skupina -CF3,
2. skupina -CN,
2. skupina -NO2,
2. skupina -N02,
2. halogén
2. skupina -C(O)-OH,
2. skupina -N02,
2. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
R13 je 1. halogén
2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde
R° je fenyl, kde fenyl je mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2 alebo
pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, R2 j e 1. skupina -NO2, 2 . halogén 3. skupina -CN, 4 . skupina -OH, 5. skupina -NH2, 6. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- atómy, alebo kde tri-
substituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo
2. alkylová skupina majúca 1 až 12 uhlíkových atómov, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13 podlá už uvedenej definície,
2. skupina -C(O)-OH,
2. skupina -NO2,
2. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
2. halogén
2. mono- alebo bicyklický 5- až 10-členný heteroaryl obsahujúci jeden alebo dva dusíkové atómy ako kruhové heteroatómy, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je 1. skupina N02,
3. skupina -NH2,
3. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou,
Q a Q' sú rôzne a sú priama väzba alebo -0-,
X je skupina -CH2-CH2-,
D je atóm uhlíka, subštruktúra vzorca III nesubstituovaný alebo mono-, nezávisle na sebe s R1, je fenyl, di- alebo kde fenyl je trisubstituovaný
R1 je 1. halogén
3. skupina -NH2,
3. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou alebo halogénom,
Q a Q' sú rôzne a sú priama väzba alebo -0-;
X je - (C1-C3) -alkylénová skupina,
D je atóm uhlíka, subštruktúra vzorca III je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1, halogén skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2,
3. skupina -NH2,
3. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s halogénom alebo aminoskupinou, alebo
3. skupina -CN,
3. skupina -CN,
3. skupina -CN,
3. Zlúčenina vzorca I podľa nárokov 1 a 2, kde
R° je fenyl, kde fenyl je mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2 alebo pyridyl, kde pyridyl je mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je 1. skupina -NH2,
3. - (0) -0- (C1-C4) -alkylová nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo le na sebe so skupinou -OH,
- (C1-C4) -alkoxyskupinou, skupina, kde alkyl je trisubstituovaný nezávisskupinou -NH2 alebo
3. skupina -CN,
3. skupina (C6-Ci4) -aryl-(Ci-C4) -alkyl-, kde alkyl a aryl sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s R13 podlá už uvedenej definície,
3. -C(O)-O-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe so skupinou -OH, skupinou -NH2 alebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou,
3. skupina -CN,
3. mono- alebo bicyklická 5- až 10-členná heterocyklická skupina (Het) , obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov ako kruhových heteroatómov, ako je dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná Het skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R1, alebo mono-,
3. skupina -CN,
4. skupina -C (0)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 2 atómy uhlíka,
4. skupina -OH,
4. skupina -OH,
4. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou alebo halogénom,
Q a Q' sú rôzne a sú priama väzba alebo -0- ;
X je - (C1-C3) -alkylénová skupina, kde alkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou,
D je atóm uhlíka, subštruktúra nesubstituovaný alebo nezávisle na sebe s R1, vzorca
l III je fenyl, kde fenyl , je mono-, di- alebo tri-substituovaný
R1 j e 1 halogén skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2,
4. Zlúčenina vzorca I podlá nárokov 1 až 3, kde
R° je fenyl alebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl sú nezávisle na sebe mono-, di- alebo trisubstituované s R2,
R2 je 1. halogén,
4. skupina -OH,
4. skupina -NH2,
4. skupina -OH,
4. skupina -C(O)-NR4R5, alebo
4. skupina -OH,
4. arylová skupina majúca 6 až 14 uhlíkových atómov, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13 podlá už uvedenej definície,
4. -C(O)-NR4R5,
4. skupina R11R12N-, kde RUR12 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy alebo acylová skupina majúca 1 až 6 uhlíkových atómov,
4. pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
R1 je
4. skupina -OH,
5. (C1-C3) -alkyloxyskupina, kde alkyl je tuovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný na sebe s R13, nesubstinezávisle
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
5. (C1-C4) -alkylaminoskupina, kde alkyl je tuovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný na sebe s R13,
5. Zlúčenina vzorca I podlá nárokov 1 až 4, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sebe mono-, di- alebo trisubstituovaný s R2,
R2 je 1. halogén,
5. alkylová skupina majúca
5. (C1-C4) -alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
5. (C1-C4) -alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
5. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou, alebo
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe so skupinou -OH, skupinou -NH2 alebo - (C1-C4) alkoxyskupinou,
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka,
5. skupina Het-, kde Het- je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo tri-substituovaná nezávisle na sebe s R*3 podľa už uvedenej definície,
5. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe . so skupinou -OH, skupinou -NH2 alebo - (C1-C4) -alkoxyskupinou,
5. (Ci~Cg)-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
5. skupina -NH2,
6. (C6-Ci4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
R13 je fluór alebo chlór
R10 je vodíkový atóm, a
V je fragment vzorca Ha, llb, líc alebo Ild, podľa už uvedenej definície, kde
L je priama väzba alebo (Ci~C2)-alkylénová skupina,
A je vodíkový atóm, skupina -C(O)-OH, skupina -C (O)-O-(C1-C4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 alebo (C1-C4) -alkylová skupina,
U je skupina -NH2, metylová skupina, skupina -NH-C (O)-O-(C1-C4)-alkyl alebo skupina -NH-C (O)-O-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atóm, a
R4 a R5 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo metyl.
6. Zlúčenina vzorca I podlá nárokov 1 až 5, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nezávisle na sebe disubstituovaný s R2,
R2 je 1. halogén,
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
R10 je vodíkový atóm, a
V je fragment vzorca Ha, Ilb, líc alebo Ild, podlá už uvedenej definície, kde
L je priama väzba alebo (Ci~C2)-alkylénová skupina,
A je vodíkový atóm, skupina -C(O)-OH, skupina -C (0) -0- (Ci-C4) -alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 alebo (Ci-C4)-alkylová skupina,
U je skupina -NH2, metylová skupina, skupina -NH-C (0)-0-(C1-C4)-alkyl alebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atóm alebo metyl, a
R4 a R5 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo metyl.
6. skupina -OH,
6. alkyloxyskupina majúca až 4 uhlíkové atómy, až 4 uhlíkové atómy,
R10 je vodíkový atóm, a
V je fragment vzorca Ha, Ilb, uvedenej definície, kde líc alebo Ild, podlá už
L je priama väzba alebo (Οχ—C2)-alkylénová skupina,
A je vodíkový atóm, skupina -C(O)-OH, skupina -0(0)-0-(Ci-Cq)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5 alebo (0χ-04)-alkylová skupina,
U je skupina -NH2, metylová skupina, skupina -NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alkyl alebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 3 atómy uhlíka, a
R4 a R5 sú navzájom nezávisle vodík alebo metyl.
6. skupina -OH,
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
6. skupina -OH,
6. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s aminoskupinou,
Q a Q' sú rôzne a sú priama väzba alebo -0- ,
X je 1. alkylénová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylénová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou,
D je atóm vybraný zo skupiny obsahujúcej uhlík alebo dusík, subštruktúra vzorca III je fenyl alebo pyridyl, kde fenyl a pyridyl sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s R1,
R1 je 1. halogén
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
6. skupina Het-(C1-C4)-alkyl, kde alkyl a Het- sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo tri-substituované nezávisle na sebe s R13 podlá už uvedenej definície, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený 3- až 8-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík;
vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
6. skupina -SO2-NH2 alebo
6. skupina -OH,
6. alkyloxyskupina majúca 1 až 8 uhlíkových atómov, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo
7. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
a) spojenie stavebného bloku XI, kde R°, Q, Q', X sú definované v nárokoch 1 až 6 a R1 , R1 , Rľ, r1 sú vodíkový atóm alebo ako R1, podlá definície v nárokoch 1 až 6, ale kde v R°, Q, R1Q' a X môžu byť funkčné skupiny prítomné tiež v chránenej forme alebo vo forme prekurzorových skupín a Y je nukleofilom substituovateľná odstupujúca skupina alebo hydroxylová skupina, s fragmentom vzorca XII
H-NR10-V (XII) kde R10 a V sú definované v nárokoch 1 až 6, avšak kde v R10 a V môžu byť funkčné skupiny tiež prítomné v chránenej forme alebo vo forme prekurzorových skupín, alebo
b) spojením fragmentu vzorca XIII s fragmentom vzorca XII,
R°-Q-X-Q'-W-C(0)-Y (XIII) kde R°, Q, Q' a X sú definované v nárokoch 1 až 6, W je subštruktúra vzorca III, avšak kde funkčné skupiny v R°, Q, Q', W a X môžu byť tiež prítomné v chránenej forme alebo vo forme prekurzorových skupín a Y je nukleofilom substituovateľná odstupujúca skupina alebo hydroxylová skupina alebo hydroxyskupina môže byť pripojená na polystyrénovú živicu.
7. skupina -SO2-NH2,
7. skupina -SO2-NH2,
7. skupina CF3, alebo
7. skupina -SO2-NH2,
7. skupina -CF3 alebo
7. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupipinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo
Q, Q' , X, R1, R11 a R12 sú definované v nártoku 1,
D je atóm vybraný zo skupiny obsahujúcej uhlík alebo dusík, subštruktúra vzorca III je
7. -SO2-CH3,
CJ je skupina -NH2, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina
-NH-C (0) -0- (C1-C4) -alkyl alebo skupina -NH-C (0) -O- (C1-C4) -alkyl-aryl,
M je vodíkový atóm, alkylová skupina majúca 1 až 3 uhlíkové atómy alebo skupina -OH,
R4 a R5 sú navzájom nezávisle identické alebo rozdielne a sú
7. skupina -SO2-NH2,
7. alkylová skupina majúca 1 až 8 uhlíkových atómov, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo
Q a Q' sú rozdielne a sú priama väzba alebo -O-;
R10 je vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka,
X je 1. alkylénová skupina majúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde alkylénová skupina je nesubstituována alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou,
D je atóm vybraný zo skupiny obsahujúcej uhlík, kyslík, síru a dusík, subštruktúra vzorca III je 1 karbocyklická karbocyklická di- alebo tri mono- alebo bicyklická 5arylová skupina, kde spomínaná 5arylová skupina je nesubstituovaná substituovaná nezávisle na sebe s R1, až 10-členná až 10-členná alebo mono-,
8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa aspoň jednu zlúčeninu vzorca I podľa nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky tolerovateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je tuovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný na sebe s R13, nesubstinezávisle nesubstinezávisle
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
8. skupina -NH2, je vodíkový atóm alebo metyl,
V je fragment vzorca Ha, Ilb, líc, Ild, íle alebo Uf podlá už uvedenej definície, kde
L je priama väzba alebo (C1-C3) -alkylénová skupina,
A je vodíkový atóm, skupina -C(O)-OH, skupina
-C (0) -0- (C1-C4) -alkyl, -C(O)-NR4R5 alebo (C1-C4) -alkylová skupina,
U je skupina -NH2, metylová skupina, skupina
-NH-C (0)-0-(C1-C4)-alkyl alebo skupina -NH-C(0)-0-(CH2)-fenyl,
M je vodíkový atóm, (C1-C3)-alkylová skupina alebo skupina -OH, a
R4 a R5 sú nezávisle na sebe vodík alebo (C1-C4) -alkylová skupina.
8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
8. skupina -NH2,
R10 je vodíkový atóm alebo metyl,
V je fragment vzorca Ha, Ilb, líc, Ild, íle alebo Uf podlá už uvedenej definície, kde L, U, M, R4 a R5 sú definované v nároku 1, a
A je 1. vodíkový atóm,
8. (Ci-Cg)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstítuovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nárokov 1 až 6 a/alebo ich fyziologicky tolerovateľných solí a/alebo ich proliečiv na výrobu liečiv na inhibovanie faktora Xa a/alebo Vila alebo na ovplyvňovanie krvnej koagulácie alebo fibrinolýzy.
9. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. (C6-C14)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. arylová skupina majúca 6 až 14 uhlíkových atómov, kde arylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R13,
10. Použitie podľa nároku 9 na ovplyvňovanie krvnej koagulácie, zápalových odoziev, fibrinolýzy, kardiovaskulárnych porúch, tromboembolických ochorení, restenózy, abnormálneho vzniku trombov, akútneho infarktu myokardu, nestabilnej angíny pectoris, akútneho upchávania žíl spojeného s trombolytickou terapiou, tromboembolizmu, perkutánneho patologického vzniku trombov, ku ktorým dochádza v žilách dolných končatín po,chirurgickom zákroku v brušnej oblasti, kolien alebo v oblasti bedier, transluminálnej koronárnej angioplastie, prechodného ischemického ataku, mŕtvice, rizika pulmonálneho tromboembolizmu, myokardu, restenózy syndrómu zlyhania, zrážania, trombózy niektorých vírusových infekcií alebo rakoviny, int ravas kulá.rne j koagulatopatie vyskytujúcej sa vo vaskulárnom systéme počas septického šoku, koronárneho srdcového ochorenia, infarktu angíny pectoris, vaskulárnej restenózy, ku ktorej dochádza po angioplastii ako respiračnej poruchy dospelých, mŕtvice a poruchy rozptýleného trombózy ako napríklad trombózy žíl, ktoré sa napríklad je PTCA, multiorgánového intravas kulárneho hlbokých žíl a môžu vyskytnúť proximálnych po chirurgickom zákroku.
10. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 2 uhlíkové atómy,
12. skupina RnR12N-, kde R11 a R12 sú už definované, alebo
13. skupina -NR4R5,
R13 je 1. halogén
10. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
13. skupina R1:LR12N-, kde R11 a R12 sú už definované, alebo
4η5
14. skupina -NR R
R13 je 1. halogén
10. alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. (C1-C4) -alkylsulfonylskupina, nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo nezávisle na sebe s R13, kde alkyl je trisubstituovaný
12. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy,
13. skupina R11R12N-, kde R11 a R12 sú už definované, alebo
14. skupina -NR4R5,
R13 je 1. halogén
10. alkylová skupina majúca 1 až 8 uhlíkových atómov, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Cx~C8)-alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, . (Ci-Cg) -alkyloxykarbonyl- (Ci-C8) -alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
13. (Οχ—Cg) —al ky 1 sul f ony lo vá skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, alebo
14. skupina -C (O)-NR14R15, kde R14R15 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo dva R1 zvyšky viazané k susedným kruhovým uhlíkovým atómom
5Ί spoločne s uhlíkovými atómami ku ktorým sú viazané, tvoria aromatický kruh kondenzovaný ku kruhu zobrazenému vo vzorci I, kde kruh vzniknutý dvoma zvyškami R1 je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, alebo
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý môže okrem dusíkového atómu nesúceho R11 a R12 obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, a kde jeden alebo dva kruhové uhlíkové atómy môžu byť substituované s oxoskupinou za vzniku -C(0)- zvyšku(ov),
R13 je 1 halogén skupina -N02, skupina -CN, skupina -OH, alkylová skupina majúca 1 až alkyloxyskupina majúca 1 až skupina CF3, alebo skupina -NH2, uhlíkových atómov, uhlíkových atómov,
V je zvyšok vzorca Ha, Ilb, líc, Ild, íle alebo Uf, kde
L je priama väzba alebo alkylénové skupina majúca 1 až 3 atómy uhlíka, kde alkylén je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s A,
A je
11. Proliečivo zlúčeniny vzorca I podľa nárokov 1 až 6, výhodne (Cx-Ce)-acylové alebo (Ci-C6)-alkyloxykarbonylové proliečivá zlúčeniny vzorca I podľa nárokov 1 až 6.
SK686-2003A 2000-12-06 2001-11-28 Guanidine and amidine derivatives as factor XA inhibitors, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof SK6862003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126750 2000-12-06
PCT/EP2001/013874 WO2002046159A1 (en) 2000-12-06 2001-11-28 Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6862003A3 true SK6862003A3 (en) 2004-02-03

Family

ID=8170585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK686-2003A SK6862003A3 (en) 2000-12-06 2001-11-28 Guanidine and amidine derivatives as factor XA inhibitors, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20020173656A1 (sk)
EP (1) EP1345900B1 (sk)
JP (1) JP4274522B2 (sk)
KR (1) KR20040015036A (sk)
CN (1) CN1479722A (sk)
AR (1) AR033684A1 (sk)
AU (2) AU3320602A (sk)
BR (1) BR0115938A (sk)
CA (1) CA2430518C (sk)
CZ (1) CZ20031554A3 (sk)
DE (1) DE60126143T2 (sk)
DK (1) DK1345900T3 (sk)
EE (1) EE200300192A (sk)
ES (1) ES2278798T3 (sk)
HR (1) HRP20030447A2 (sk)
HU (1) HUP0302604A3 (sk)
IL (2) IL156214A0 (sk)
MX (1) MXPA03004848A (sk)
NO (1) NO20032489L (sk)
NZ (1) NZ526269A (sk)
PL (1) PL362320A1 (sk)
PT (1) PT1345900E (sk)
RU (1) RU2003120070A (sk)
SK (1) SK6862003A3 (sk)
WO (1) WO2002046159A1 (sk)
ZA (1) ZA200303847B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122580B2 (en) * 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014533A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US8603481B2 (en) * 2003-10-10 2013-12-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for solid tumors
WO2005085245A1 (en) 2004-03-08 2005-09-15 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides
WO2006059164A2 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
DE102006048300A1 (de) 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
US8507640B2 (en) 2010-08-19 2013-08-13 International Business Machines Corporation Methods of ring opening polymerization and catalysts therefor
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
UY37806A (es) 2017-07-11 2020-01-31 Vertex Pharma Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
EA202090871A1 (ru) 2017-10-06 2020-07-03 Форма Терапьютикс, Инк. Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (sk) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
ES2103181B1 (es) * 1994-08-01 1998-04-01 Menarini Lab Amidas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos.
SI9520044B (sl) * 1994-04-26 2004-08-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Inhibitorji Xa faktorja
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
IL133625A0 (en) * 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US6277865B1 (en) * 1997-06-27 2001-08-21 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Piperididinyl and N-amidinopiperidinyl derivatives
US20020016339A1 (en) * 1998-03-23 2002-02-07 Klein Scott I. Piperididinyl and N-amidinopiperidinyl derivatives
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
AU780787B2 (en) * 1999-09-17 2005-04-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa

Also Published As

Publication number Publication date
US7435747B2 (en) 2008-10-14
ES2278798T3 (es) 2007-08-16
KR20040015036A (ko) 2004-02-18
EP1345900A1 (en) 2003-09-24
JP2004515492A (ja) 2004-05-27
CZ20031554A3 (cs) 2003-08-13
BR0115938A (pt) 2003-12-23
AU2002233206B2 (en) 2006-06-22
ZA200303847B (en) 2004-04-15
US20050143419A1 (en) 2005-06-30
DE60126143D1 (de) 2007-03-08
IL156214A0 (en) 2003-12-23
EP1345900B1 (en) 2007-01-17
EE200300192A (et) 2003-08-15
CA2430518A1 (en) 2002-06-13
WO2002046159A1 (en) 2002-06-13
HRP20030447A2 (en) 2005-04-30
NO20032489D0 (no) 2003-06-02
PL362320A1 (en) 2004-10-18
RU2003120070A (ru) 2004-12-27
DE60126143T2 (de) 2007-11-15
AU3320602A (en) 2002-06-18
AR033684A1 (es) 2004-01-07
NZ526269A (en) 2004-11-26
DK1345900T3 (da) 2007-05-21
CA2430518C (en) 2010-06-15
US20020173656A1 (en) 2002-11-21
CN1479722A (zh) 2004-03-03
HUP0302604A2 (hu) 2003-11-28
IL156214A (en) 2010-05-31
HUP0302604A3 (en) 2005-09-28
NO20032489L (no) 2003-07-25
MXPA03004848A (es) 2003-08-19
JP4274522B2 (ja) 2009-06-10
PT1345900E (pt) 2007-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1217000A1 (en) Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
RU2286337C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
SK6862003A3 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor XA inhibitors, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof
JP4455326B2 (ja) ＧＰＩｂ−ｖＷＦ相互作用の阻害薬、それらの製造および使用
AU2002233206A1 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
KR100981593B1 (ko) Ｎ-구아니디노알킬아미드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP5016178B2 (ja) 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用