ES2330412T3 - Derivados de (tio)urea inhibidores del factor viia, su preparacion y su uso. - Google Patents
Derivados de (tio)urea inhibidores del factor viia, su preparacion y su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, ** ver fórmula** en la que m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1; A es halógeno; X es oxígeno; R1 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, hidroxi y alcoxi(C1-C4)-carbonil-; R 2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C 1-C 8), arilo (C 6-C 10) y aril(C 6-C 10)-alquil(C 1-C 4)-; R 3 es hidrógeno; R 4 se selecciona de la serie que consiste en arilo (C6-C10) y Het, donde los grupos arilo y Het están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R 10 idénticos o diferentes; R 5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y fenilo donde el grupo alquilo no está sustituido y el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R 10 idénticos o diferentes; R 6 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno o hidroxi; R 10 se selecciona de la serie que consiste en alquilo (C1-C12), aril(C6-C14)-alquil(C1-C4)-, alcoxi (C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alcoxi(C2-C4)-, aril(C6-C14)-alcoxi(C1-C4)-, ariloxi(C6-C14)-, Het-oxi-, Het-alcoxi(C1-C4)-, arilo (C6-C14), Het, Het-alquil(C 1-C 4)-, trifluorometoxi, trifluorometilo, halógeno, oxo, hidroxi, amino, alquil(C 1-C 12)-carbonilamino-, aminocarbonilamino-, aril(C 6-C 14)-carbonilamino-, Het-carbonilamino-, aril(C 6-C 14)-alquil(C 1-C 4)-carbonilamino-, Het-alquil(C1-C4)-carbonilamino-, alquil(C1-C8)-carbonil-, aril(C6-C14)-carbonil-, alquil(C1-C8)-aminocarbonil-, aril(C6-C14)-aminocarbonil-, aril(C6-C14)-alquil(C1-C4)-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil-, Het-alquil(C1-C4)-aminocarbonil-, aminocarbonil-, alcoxi(C1-C8)-carbonil-, hidroxicarbonil-, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri-(alquil (C 1-C 4))amonio-, alquil(C 1-C 8)-amino-, di-(alquil(C 1-C 8))amino-, hidroxicarbonilmetoxi-, alquil(C 1-C 8)-sulfonil-, aril (C6-C14)-sulfonil-, alquil(C1-C8)-aminosulfonil-, aril(C6-C14)-aminosulfonil-, aril(C6-C14)-alquil(C1-C4)-aminosulfonil-, Het-aminosulfonil-, Het-alquil(C1-C4)-aminosulfonil-, alquil(C1-C8)-sulfonilamino-, aril(C6-C14)-sulfonilamino-, aril(C6-C14)-alquil(C1-C4)-sulfonilamino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C1-C4)-sulfonilamino-, donde el alquil(C1- C 12)-carbonilamino- que representa R 10 esta no sustituido o sustituido en el grupo alquilo con un sustituyente seleccionado de la serie que consiste en amino, hidroxi y alcoxi (C 1-C 4), y donde el alquilo (C 1-C 12) y el alcoxi (C 1-C 8) que representa R 10 están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en alcoxi(C1-C8)-carbonil-, hidroxicarbonil- y aminocarbonil-, donde cada uno de los grupos arilo y de los grupos Het en un grupo R 10 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alcoxi(C2-C4)-, ariloxi(C6-C14)-, aril(C6-C14)-alcoxi(C1-C4)-, Hetoxi-, Het-alcoxi(C1-C4)-, arilo (C6-C14), aril(C6-C14)-alquil(C1-C4)-, Het, Het-alquil(C1-C4)-, trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi, alquil(C 1-C 8)-sulfonil-, alcoxi(C 1-C 8)-carbonil-, hidroxicarbonil-, aminocarbonil-, amino, alquil(C 1- C 8)-amino-, di-(alquil(C 1-C 8))amino-, alquil(C 1-C 8)-carbonilamino-, aril(C 6-C 14)-alquil(C 1-C 4)-carbonilamino-, aril (C6-C14)-carbonilamino-, Het-carbonilamino-, Het-alquil(C1-C4)-carbonilamino- y alquil(C1-C8)-carbonil-, donde el alquilo (C1-C8) y el alcoxi (C1-C8) que representan un sustituyente en un grupo arilo o grupo Het en un grupo R 10 están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en alcoxi(C 1-C 8)-carbonil-, hidroxicarbonil- y aminocarbonil-; Het es un resto de un sistema anular heterocíclico saturado o no saturado, monocíclico o bicíclico, de 3 miembros a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
Derivados de (tio)urea inhibidores del
factor VIIa, su preparación y su uso.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I,
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, X, m y n tienen los
significados que se indican más abajo. Los compuestos de fórmula I
son valiosos compuestos farmacológicamente activos. Presentan un
fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la
terapia y profilaxis de enfermedades tromboembólicas y reestenosis.
Son inhibidores reversibles de la enzima de coagulación de la
sangre, el factor VIIa, y en general se pueden aplicar a afecciones
en las que se encuentra una actividad indeseada del factor VIIa o
para la cura o prevención en las que se desea la inhibición del
factor VIIa. La invención se refiere además a procedimientos para
la preparación de compuestos de fórmula I, a su uso, en particular
como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a
preparaciones farmacéuticas que los
comprenden.
La capacidad para formar coágulos sanguíneos es
vital para la supervivencia. La formación de un coágulo sanguíneo o
un trombo es normalmente el resultado de un daño en el tejido que
inicia la cascada de coagulación y tiene el efecto de ralentizar o
evitar el flujo de sangre en la curación de heridas. Otros factores
que no están directamente relacionados con un daño en los tejidos,
como la ateroesclerosis y la inflamación pueden iniciar también la
cascada de coagulación. En general, existe una relación entre la
inflamación y la cascada de coagulación. Los mediadores de la
inflamación regulan la cascada de coagulación y los componentes de
la coagulación ejercen influencia en la producción y actividad de
los mediadores de la inflamación. Sin embargo, en ciertos estados
de enfermedad la formación de coágulos de sangre en el sistema
circulatorio alcanza niveles no deseados y es en sí misma origen de
morbilidad potencialmente conducente a consecuencias
patológicas.
Sin embargo, no es conveniente en dichos estados
de enfermedad inhibir completamente el sistema de coagulación de la
sangre, ya que podría sobrevenir una hemorragia que pusiera en
riesgo la vida. En el tratamiento de tales estados se requiere una
intervención bien equilibrada en el sistema de coagulación de la
sangre, y todavía existe la necesidad de disponer de sustancias que
presenten una actividad farmacológica adecuada para conseguir tal
resultado.
La coagulación de la sangre es un procedimiento
complejo que implica una serie de reacciones de activación de
enzimas que se amplifica progresivamente, en las que los zimógenos
del plasma se activan secuencialmente mediante proteólisis
limitadas. Mecanísticamente, la cascada de coagulación sanguínea se
ha dividido en las rutas intrínseca y extrínseca, que convergen en
la activación del factor X; la generación subsiguiente de trombina
procede a través de una única vía común (véase el Esquema 1). La
evidencia actual sugiere que la ruta intrínseca desempeña un
importante papel en el mantenimiento y crecimiento de la formación
de fibrina, mientras que la ruta extrínseca es crítica en la fase
de iniciación de la coagulación sanguínea (H. Cole, Aust. J. Med.
Sci. 16 (1995) 87; G. J. Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis
6, Suppl. 1 (1995) S7). Está en general aceptado que la coagulación
sanguínea se inicia físicamente tras la formación de un complejo
factor VIIa/factor tisular (TF). Una vez formado, este complejo
inicia rápidamente la coagulación activando los factores IX y X. El
factor X activado recién generado, es decir el factor Xa, forma
luego un complejo uno a uno con el factor Va y fosfolípidos para
formar un complejo de protrombinasa, que es responsable de convertir
un fibrinógeno soluble a una fibrina insoluble a través de la
activación de la trombina a partir de su protrombina precursora. A
medida que avanza el tiempo, la actividad del complejo factor
VIIa/factor tisular (ruta extrínseca) se suprime con una proteína
inhibidora de la proteasa de tipo Kunitz, la TFPI, que, cuando forma
un complejo con el factor Xa, puede inhibir directamente la
actividad proteolítica del factor VIIa/factor tisular. Para mantener
el procedimiento de coagulación en presencia de un sistema
extrínseco inhibido, se produce más factor Xa mediante la actividad
mediada por la trombina de la ruta intrínseca. Por tanto, la
trombina desempeña un papel autocatalítico dual, mediando su propia
producción y la conversión de fibrinógeno en fibrina. La naturaleza
autocatalítica de la generación de trombina es una importante
protección frente al sangrado incontrolado y asegura que, una vez
presente un cierto nivel umbral de protrombinasa, la coagulación
sanguínea va a proceder hasta el final. Por tanto, es más deseable
desarrollar agentes que inhiban la coagulación sin inhibir
directamente la trombina, si no que inhiban otras etapas en la
cascada de coagulación tal como la actividad del factor VIIa.
\newpage
Esquema
1
Cascada de coagulación
sanguínea
En muchas aplicaciones clínicas, existe una gran
necesidad de prevenir los coágulos sanguíneos intravasculares o de
algún tratamiento anticoagulante. Por ejemplo, aproximadamente el
50% de los pacientes que se han sometido a una artroplastia de
cadera completa desarrollan trombosis en las venas profundas (TVP).
Los fármacos disponibles actualmente como la heparina y sus
derivados no son satisfactorios en muchas aplicaciones clínicas
específicas. Las terapias aprobadas actualmente incluyen heparina
de bajo peso molecular (LMWH) en dosis fijas y heparina en dosis
variables. Incluso con estos regímenes de fármacos, del 10% al 20%
de los pacientes desarrollan TVP, y del 5% al 10% desarrollan
complicaciones hemorrágicas.
Otra situación clínica por la cual se necesitan
mejores anticoagulantes concierne a los individuos que se someten a
una angioplastia transluminal coronaria y a los individuos con
riesgo de infarto de miocardio o que sufren de angina inestable. La
terapia actual aceptada convencionalmente, que consiste en
administrar heparina y aspirina, se asocia con una tasa del 6% al
8% de cierre repentino del vaso sanguíneo a las 24 horas del
procedimiento. La tasa de complicaciones hemorrágicas que requieren
una terapia de transfusión debida al uso de heparina también es
aproximadamente del 7%. Además, incluso aunque los cierres
retardados son importantes, la administración de heparina tras
finalizar los procedimientos es poco útil y puede ser
perjudicial.
Los inhibidores de la coagulación sanguínea
ampliamente utilizados como la heparina y polisacáridos sulfatados
relacionados como LMWH y el sulfato de heparina ejercen sus efectos
anticoagulantes fomentando la unión de un regulador natural del
procedimiento de coagulación, la anti-trombina III,
a la trombina y al factor Xa. La actividad inhibidora de la
heparina se dirige principalmente hacia la trombina, que se inactiva
aproximadamente 100 veces más rápido que el factor Xa. La hirudina
y el hirulog son dos anticoagulantes adicionales específicos de la
trombina por ahora en ensayos clínicos. Sin embargo, estos
anticoagulantes, que inhiben la trombina, también se asocian con
complicaciones hemorrágicas. Estudios preclínicos en mandriles y
perros han demostrado que dirigirse a enzimas implicadas en etapas
más tempranas de la cascada de coagulación, tales como el factor Xa
o el factor VIIa, impide la formación de coágulos sin producir los
efectos secundarios hemorrágicos observados con inhibidores directos
de la trombina (L. A. Harker et al., Thromb. Haemostas. 74
(1995) 464).
La inhibición específica del complejo catalítico
factor VIIa/factor tisular mediante el uso de anticuerpos
monoclonales (cf. WO-A92/-06711) o de una proteína
tal como el factor VIIa inactivado con clorometilcetona (cf.
WO-A-96/12800 ó
WO-A-97/47651) es un medio sumamente
eficaz para controlar la formación de trombos provocada por una
lesión arterial aguda o las complicaciones trombóticas relacionadas
con septicemias bacterianas. Existe también evidencia experimental
que sugiere que la inhibición de la actividad factor VIIa/factor
tisular inhibe la reestenosis que sigue a la angioplastia con balón
(L. A. Harker et al., Haemostasis 26 (1996) S1:76). Se han
realizado estudios hemorrágicos en mandriles, e indican que la
inhibición del complejo factor VIIa/factor tisular presenta la
ventana de seguridad más amplia con respecto a la eficacia
terapéutica y el riesgo hemorrágico de cualquier método
anticoagulante ensayado, incluyendo la inhibición de trombina,
plaquetas y factor Xa (L. A. Harker et al., Thromb.
Haemostas. 74 (1995) 464).
Un inhibidor específico del factor VIIa que
tenga un perfil de propiedades favorable tendría un importante
valor práctico en la práctica de la medicina. En particular, un
inhibidor del factor VIIa sería eficaz en circunstancias en las que
los fármacos actuales de elección, como la heparina y los
polisacáridos sulfatados relacionados, sean ineficaces o sólo
eficaces marginalmente. Han sido descritos ya ciertos inhibidores
del factor VIIa. La publicación internacional
EP-A-987274, por ejemplo, describe
compuestos que contienen una unidad tripeptídica que inhibe el
factor VIIa. Sin embargo, el perfil de propiedades de estos
compuestos aún no es el ideal, y existe la necesidad de disponer de
más inhibidores de la coagulación sanguínea de bajo peso molecular
específicos para el factor VIIa que sean eficaces y no provoquen
efectos secundarios no deseados. La presente invención satisface
esta necesidad proporcionando derivados de urea novedosos que
inhiben la actividad del factor VIIa de fórmula I. Ya se han
descrito otros derivados de (tio)urea, por ejemplo, en los
documentos US-A-5314902
(correspondiente a WO-A-94/17041) y
US-A-5703050 (correspondiente a
WO-A-94/22907), pero los compuestos
descritos son antagonistas de receptores de integrina como el
receptor de fibrinógeno GPIIb/IIIa.
Por tanto, son objeto de la presente invención
los compuestos de fórmula I,
en la
que
m es 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
A es halógeno;
X es oxígeno;
R^{1} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, hidroxi y
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonil-;
R^{2} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{10}) y
aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona de la serie que consiste
en arilo (C_{6}-C_{10}) y Het, donde los grupos
arilo y Het están no sustituidos o sustituidos con uno o más
sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes;
R^{5} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y fenilo
donde el grupo alquilo no está sustituido y el grupo fenilo está no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R^{10}
idénticos o diferentes;
R^{6} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno o hidroxi;
R^{10} se selecciona de la serie que consiste
en alquilo (C_{1}-C_{12}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-,
alcoxi (C_{1}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{2}-C_{4})-,
aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
ariloxi(C_{6}-C_{14})-,
Het-oxi-,
Het-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
arilo (C_{6}-C_{14}), Het,
alquil(C_{1}-C_{4})-Het-,
trifluorometoxi, trifluorometilo, halógeno, oxo, hidroxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{12})-carbonilami-
no-, aminocarbonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilamino-, Het-carbonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilami-
no-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-carbonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-ami-
nocarbonil-, aminocarbonil-, alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-, hidroxicarbonil-, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri-(alquil(C_{1}-C_{4}))amonio-, alquil(C_{1}-C_{8})-amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-, hidroxicarbonilmetoxi-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-sulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfo-
nil-, Het-aminosulfonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, donde el alquil(C_{1}-C_{12})-carbonilamino- que representa R^{10} está no sustituido o sustituido en el grupo alquilo con un sustituyente seleccionado de la serie que consiste en amino, hidroxi y alcoxi (C_{1}-C_{4}), y donde el alquilo (C_{1}-C_{12}) y el alcoxi (C_{1}-C_{8}) que representa R^{10} están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-, hidroxicarbonil- y aminocarbonil-,
no-, aminocarbonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilamino-, Het-carbonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilami-
no-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-carbonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-ami-
nocarbonil-, aminocarbonil-, alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-, hidroxicarbonil-, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri-(alquil(C_{1}-C_{4}))amonio-, alquil(C_{1}-C_{8})-amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-, hidroxicarbonilmetoxi-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-sulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfo-
nil-, Het-aminosulfonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, donde el alquil(C_{1}-C_{12})-carbonilamino- que representa R^{10} está no sustituido o sustituido en el grupo alquilo con un sustituyente seleccionado de la serie que consiste en amino, hidroxi y alcoxi (C_{1}-C_{4}), y donde el alquilo (C_{1}-C_{12}) y el alcoxi (C_{1}-C_{8}) que representa R^{10} están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-, hidroxicarbonil- y aminocarbonil-,
donde cada uno de los grupos arilo y de los
grupos Het en el grupo R^{10} está no sustituido o sustituido con
uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la
serie que consiste en halógeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{2}-C_{4})-,
ariloxi(C_{6}-C_{14})-,
aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
Het-oxi-,
Het-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
arilo (C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-,
Het,
Het-alquil(C_{1}-C_{4})-,
trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi,
alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-,
alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-,
hidroxicarbonil-, aminocarbonil-, amino,
alquil(C_{1}-C_{8})-amino-,
di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-,
alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilamino-,
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-,
aril(C_{6}-C_{14})-carbonilamino-,
Het-carbonilamino-,
Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-
y
alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-,
donde el alquilo (C_{1}-C_{8}) y el alcoxi
(C_{1}-C_{8}) que representan un sustituyente en
un grupo arilo o grupo Het en un grupo R^{10} están no
sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o
diferentes seleccionados de la serie que consiste en
alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-,
hidroxicarbonil- y aminocarbonil-;
Het es un resto de un sistema anular
heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, de 3
miembros a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo
idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los grupos, sustituyentes, restos, etc.
que pueden presentarse varias veces en los compuestos de fórmula I,
por ejemplo, A, R^{10} o Het, pueden cada uno independientemente
entre sí tener los significados indicados, y pueden ser iguales o
diferentes en cada caso.
Tal como se emplea en la presente memoria, debe
entenderse que el término alquilo significa, en su sentido más
amplio, restos hidrocarbonados que pueden ser lineales, es decir, de
cadena lineal, o ramificados, y que pueden ser grupos acíclicos o
cíclicos o comprender cualquier combinación de subunidades acíclicas
y cíclicas. Además, el término alquilo, tal como se emplea en la
presente memoria, incluye expresamente grupos saturados, así como
grupos insaturados, conteniendo estos últimos uno o más, por ejemplo
uno, dos o tres, enlaces dobles y/o enlaces triples, siempre que
los enlaces dobles no estén ubicados dentro de un grupo alquilo
cíclico de tal modo que den lugar a un sistema aromático. Todas
estas definiciones se aplican también si un grupo alquilo está
presente como sustituyente en otro grupo o está sustituido, por
ejemplo en un grupo alcoxi (O-alquil-) o un grupo
alcoxicarbonil- o un grupo arilalquil-. Los ejemplos de grupos
alquilo que contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos
de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los
n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo,
isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo,
2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, isohexilo,
sec-butilo, terc-butilo,
terc-pentilo, 2,3,4-trimetilhexilo,
isodecilo.
Los grupos alquilo insaturados son, por ejemplo,
grupos alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo (= alilo), 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
5-hexenilo ó 1,3-pentadienilo, o
grupos alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo (= propargilo) o
2-butinilo. Los grupos alquilo también pueden ser
insaturados cuando están sustituidos.
Los ejemplos de grupos alquilo cíclicos son
grupos cicloalquilo que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de
carbono en el anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, que también
pueden estar sustituidos y/o ser insaturados. Los grupos alquilo
cíclicos insaturados y los grupos cicloalquilo insaturados tales
como, por ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, pueden estar
unidos por medio de cualquier átomo de carbono. El término alquilo
tal como se emplea en la presente memoria comprende asimismo grupos
alquilo sustituidos con cicloalquilo como ciclopropilmetil-,
ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclohexilmetil-,
cicloheptilmetil-,1-ciclopropiletil-,
1-ciclobutiletil-,
1-ciclopentiletil-,
1-ciclohexiletil-,
2-ciclopropiletil-,
2-ciclobutiletil-,
2-ciclopentiletil-,
2-ciclohexil-
etil-, 3-ciclopropilpropil-, 3-ciclobutilpropil-, 3-ciclopentilpropil- etc. en cuyos grupos el subgrupo cicloalquilo así como el subgrupo acíclico pueden ser insaturados y/o estar sustituidos.
etil-, 3-ciclopropilpropil-, 3-ciclobutilpropil-, 3-ciclopentilpropil- etc. en cuyos grupos el subgrupo cicloalquilo así como el subgrupo acíclico pueden ser insaturados y/o estar sustituidos.
Por supuesto, un grupo alquilo cíclico debe
contener por lo menos tres átomos de carbono, y un grupo alquilo
insaturado debe contener por lo menos dos átomos de carbono. Por
tanto, debe entenderse que un grupo como alquilo
(C_{1}-C_{8}) comprende, entre otros, alquilo
(C_{1}-C_{8}) acíclico saturado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), grupos
cicloalquil-alquil- como
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquil(C_{1}-C_{3})-
en los que el número total de átomos de carbono puede estar en el
intervalo de 4 a 8, y alquilo (C_{2}-C_{8})
insaturado como alquenilo (C_{2}-C_{8}) o
alquinilo (C_{2}-C_{8}). Análogamente, debe
entenderse que un grupo como alquilo
(C_{1}-C_{4}) comprende, entre otros, alquilo
(C_{1}-C_{4}) acíclico saturado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), ciclopropilmetil- y alquilo
(C_{2}-C_{4}) insaturado como alquenilo
(C_{2}-C_{4}) ó alquinilo
(C_{2}-C_{4}).
A menos que se especifique lo contrario, en una
realización de la invención el término alquilo comprende restos
hidrocarbonados saturados acíclicos que tienen de uno a seis átomos
de carbono y que pueden ser lineales o ramificados. Un grupo
particular de grupos alquilo acíclicos saturados está formado por
grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Las definiciones anteriores relativas a los
grupos alquilo no sólo se aplican a restos monovalentes, sino
igualmente a restos divalentes y polivalentes como grupos
alcanodiilo, grupos alquileno o grupos polimetileno, cuyos ejemplos
son metileno, 1,2-etileno (=
etano-1,2-diilo),
1,1-etileno (= 1-metilmetileno),
1-isobutilmetileno, 1,3-propileno,
2,2-dimetil-1,3-propileno,
1,4-butileno,
but-2-en-1,4-diilo,
1,2-ciclopropileno,
1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno
ó 1,4-ciclohexileno.
Los ejemplos de grupos
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{2}-C_{4})-
son 2-metoxietoxi-, 2-etoxietoxi-,
2-isopropoxietoxi-, 3-metoxipropoxi-
ó 4-etoxibutoxi-.
El término arilo se refiere a un resto
hidrocarbonado monocíclico o policíclico en el que está presente al
menos un anillo carbocíclico que tiene un sistema de electrones pi
conjugado, es decir, que es un anillo aromático, y que está unido
por un átomo de carbono presente en un anillo que tiene un sistema
de electrones pi conjugado. En un grupo arilo
(C_{6}-C_{14}) están presentes de 6 a 14 átomos
de carbono. Los ejemplos de grupos arilo
(C_{6}-C_{14}) son fenilo, naftilo, bifenililo,
fluorenilo, antracenilo, indenilo, indanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo ó
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzocicloheptenilo.
Los ejemplos de grupos arilo (C_{6}-C_{10}) son
fenilo, naftilo, indenilo, indanilo ó
1,2,3,4-tetrahidronaftilo. A menos que se
especifique lo contrario e independientemente de cualquiera de los
sustituyentes específicos unidos a los grupos arilo que se indican
en la definición de los compuestos de fórmula I, los grupos arilo,
por ejemplo fenilo, naftilo o fluorenilo, pueden en general no
estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más, por ejemplo
uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes idénticos o diferentes, por
ejemplo con los sustituyentes que se enumeran más abajo.
Los grupos arilo pueden estar unidos por
cualquier posición que se desee en un anillo aromático. En los
grupos arilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar ubicados
en cualquier posición deseada. En los grupos fenilo monosustituidos
el sustituyente puede estar ubicado en la posición 2, en la posición
3 ó en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4.
Si un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, éstos pueden estar
ubicados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5,
en la posición 2,6, en la posición 3,4 ó en la posición 3,5. En los
grupos fenilo que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes
pueden estar ubicados en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5,
en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 ó
en la posición 3,4,5. Los grupos naftilo pueden ser
1-naftilo (=
naftalen-1-ilo) y
2-naftilo (=
naftalen-2-ilo). En los grupos
naftilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar ubicados en
cualquiera de las posiciones, por ejemplo, en los grupos
1-naftilo monosustituidos en la posición 2, 3, 4, 5,
6, 7 u 8 y en los grupos 2-naftilo monosustituidos
en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. El
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cuando está unido por un
átomo de carbono en el anillo aromático y comprendido por el término
arilo, puede ser
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo
ó
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-ilo.
Los grupos bifenililo pueden ser
bifenil-2-ilo,
bifenil-3-ilo ó
bifenil-4-ilo. Los grupos
fluorenilo, cuando están comprendidos por el término arilo, pueden
estar unidos por la posición 1, 2, 3 ó 4, o bien por la posición 1,
2, 3, 4 ó 9. En los grupos fluorenilo monosustituidos unidos por la
posición 9, el sustituyente está presente preferiblemente en la
posición 1, 2, 3 ó 4.
Las definiciones anteriores relativas a los
grupos arilo se aplican igualmente a grupos divalentes y
polivalentes derivados de los grupos arilo, por ejemplo a grupos
arileno como el fenileno, que puede ser
1,2-fenileno, 1,3-fenileno ó
1,4-fenileno no sustituido o sustituido, o naftileno
que puede ser 1,2-naftalenodiilo,
1,3-naftalenodiilo,
1,4-naftalenodiilo,
1,5-naftalenodiilo,
1,6-naftalenodiilo,
1,7-naftalenodiilo,
1,8-naftalenodiilo,
2,3-naftalenodiilo,
2,6-naftalenodiilo ó
2,7-naftalenodiilo no sustituido o sustituido. Las
definiciones anteriores se aplican también igualmente al subgrupo
arilo en los grupos arilalquilo. Los ejemplos de grupos arilalquil-
que pueden estar también no sustituidos o sustituidos en el
subgrupo arilo así como en el subgupo alquilo, son bencilo,
1-feniletilo, 2-feniletilo,
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
3-fenilpropilo, 1-fenilbutilo,
4-fenilbutilo,
1-metil-3-fenilpropilo,
1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo,
1-(1-naftil)etilo,
1-(2-naftil)etilo,
2-(1-naftil)etilo,
2-(2-naftil)etilo ó
9-fluorenilmetilo.
El grupo Het comprende grupos que contienen 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo en el sistema anular
heterocíclico, monocíclico o bicíclico, progenitor. En grupos Het
monocíclicos, el anillo heterocíclico es preferiblemente un anillo
de 3 miembros, 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros ó 7 miembros,
preferiblemente en particular un anillo de 5 miembros ó 6 miembros.
En los grupos Het bicíclicos, preferiblemente están presentes dos
anillos condensados, uno de los cuales es un anillo heterocíclico de
5 miembros o de 6 miembros y el otro es un anillo heterocíclico o
carbocíclico de 5 miembros o de 6 miembros. Es decir, un Het anular
bicíclico contiene preferiblemente 8, 9 ó 10 átomos en el anillo,
preferiblemente en particular 9 ó 10 átomos en el anillo.
Het comprende sistemas anulares heterocíclicos
saturados que no contienen ningún doble enlace dentro de los
anillos, así como sistemas anulares heterocíclicos insaturados,
incluyendo sistemas anulares heterocíclicos monoinsaturados y
poliinsaturados que contienen uno o más, por ejemplo uno, dos, tres,
cuatro o cinco enlaces dobles dentro de los anillos, siempre que el
sistema resultante sea estable. Los anillos insaturados pueden ser
parcialmente insaturados o no aromáticos, o pueden ser aromáticos,
es decir, los enlaces dobles dentro de los anillos del grupo Het
pueden estar dispuestos de modo tal que den lugar a un sistema de
electrones pi conjugado. Los anillos aromáticos en un grupo Het
pueden ser anillos de 5 miembros o de 6 miembros, es decir, los
grupos aromáticos en un grupo Het contienen de 5 a 10 átomos en el
anillo. Los anillos aromáticos en un grupo Het comprenden por lo
tanto heterociclos monocíclicos de 5 miembros y de 6 miembros y
heterociclos bicíclicos compuestos por dos anillos de 5 miembros,
por un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros, o por dos
anillos de 6 miembros. En los grupos aromáticos bicíclicos de un
grupo Het, uno o ambos anillos pueden contener heteroátomos.
También se puede hacer referencia a los grupos Het aromáticos con el
término habitual "heteroarilo", para el cual se aplican
igualmente todas las definiciones y explicaciones anteriores y
siguientes relativas a Het. Estas explicaciones relativas a la
saturación/insaturación en los sistemas anulares heterocíclicos que
representan el grupo Het se aplican igualmente a cualquier otro
sistema anular heterocíclico que pueda estar presente en un
compuesto de fórmula I.
En un grupo Het y en cualquier otro grupo
heterocíclico preferiblemente están presentes 1 ó 2 heteroátomos de
anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste
en nitrógeno, oxígeno y azufre. En general, los heteroátomos de
anillo pueden estar presentes en cualquier combinación deseada y en
cualesquier posiciones deseadas unos respecto de los otros, siempre
que el sistema heterocíclico resultante se conozca en la técnica y
sea estable y adecuado como subgrupo en un fármaco. Los ejemplos de
estructuras progenitoras de heterociclos de las cuales puede
derivar el grupo Het y otros grupos heterocíclicos cualesquiera son
aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol,
imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina,
1,4-dioxina, 1,2-oxazina,
1,3-oxazina, 1,4-oxazina,
1,2-tiazina, 1,3-tiazina,
1,4-tiazina, 1,2,3-triazina,
1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina,
azepina, 1,2-diazepina,
1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol,
isoindol, benzofurano, benzotiofeno,
1,3-benzodioxol, benzo[1,4]dioxina,
4H-benzo[1,4]oxazina, indazol,
bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina,
cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina,
piridoimidazoles, piridopiridinas, piridopirimidinas, etc. así como
sistemas anulares que resultan de los heterociclos enumerados por
fusión (o condensación) de un anillo carbocíclico, por ejemplo
derivados benzo-condensados,
ciclopenta-condensados,
ciclohexa-condensados o
ciclohepta-condensados de estos heterociclos.
El hecho de que muchos de los nombres de
heterociclos enumerados anteriormente sean los nombres químicos de
sistemas anulares insaturados o aromáticos no implica que los grupos
Het y otros grupos heterocíclicos sólo puedan derivar del
respectivo sistema anular insaturado. Los nombres aquí expuestos
tienen como fin únicamente describir el sistema anular con respecto
al tamaño del anillo y al número de heteroátomos y sus posiciones
relativas. Tal como se ha explicado anteriormente, por ejemplo un
grupo Het puede ser saturado o parcialmente insaturado o aromático,
y por lo tanto puede derivar no sólo de los heterociclos antes
enumerados propiamente dichos, sino también de todos sus análogos
parcial o completamente hidrogenados y también de sus análogos más
insaturados, si corresponde. Como ejemplos de análogos completa o
parcialmente hidrogenados de los heterociclos antes enumerados de
los cuales puede derivar un grupo Het y cualquier otro grupo
heterocíclico, se pueden mencionar los siguientes: pirrolina,
pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina,
tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano,
2-imidazolina, imidazolidina,
4,5-dihidro-1,3-oxazol,
1,3-oxazolidina,
4,5-dihidro-1,3-tiazol,
1,3-tiazolidina,
perhidro-1,4-dioxina
(=1,4-dioxano), piperazina,
perhidro-1,4-oxazina (= morfolina),
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (=
1,4-benzodioxano),
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
perhidro-1,4-tiazina (=
tiomorfolina), perhidroazepina, indolina, isoindolina,
1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, etc.
El grupo Het y cualquier otro grupo
heterocíclico puede estar unido por cualquier átomo de carbono del
anillo, y en el caso de heterociclos con nitrógeno por cualquier
átomo de nitrógeno adecuado del anillo, si corresponde. Así, por
ejemplo, un grupo pirrolilo puede ser
pirrol-1-ilo,
pirrol-2-ilo ó
pirrol-3-ilo, un grupo pirrolidinilo
puede ser pirrolidin-1-ilo (=
pirrolidino), pirrolidin-2-ilo ó
pirrolidin-3-ilo, un grupo
piridinilo puede ser piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo ó
piridin-4-ilo, un grupo piperidinilo
puede ser piperidin-1-ilo (=
piperidino), piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo ó
piperidin-3-ilo. Furilo puede ser
furan-2-ilo ó
fur-3-ilo, tienilo puede ser
tiofen-2-ilo ó
tiofen-3-ilo, imidazolilo puede ser
imidazol-1-ilo,
imidazol-2-ilo,
imidazol-4-ilo ó
imidazol-5-ilo,
1,3-oxazolilo puede ser
1,3-oxazol-2-ilo,
1,3-oxazol-4-ilo ó
1,3-oxazol-5-ilo,
1,3-tiazolilo puede ser
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo ó
1,3-tiazol-5-ilo,
pirimidinilo puede ser
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo (=
pirimidin-6-ilo) ó
pirimidin-5-ilo, piperazinilo puede
ser piperazin-1-ilo (=
piperazin-4-ilo = piperazino) ó
piperazin-2-ilo. Indolilo puede ser
indol-1-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
indol-4-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo o
indol-7-ilo. Análogamente los
grupos bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo pueden estar
unidos por la posición 2 y por cualquiera de las posiciones 4, 5,
6, y 7, y en el caso del bencimidazolilo también por la posición 1.
Quinolinilo puede ser
quinolin-2-ilo,
quinolin-3-ilo,
quinolin-4-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo,
quinolin-7-ilo ó
quinolin-8-ilo, isoquinolinilo puede
ser isoquinolin-1-ilo,
isoquinolin-3-ilo,
isoquinolin-4-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
isoquinolin-6-ilo,
isoquinolin-7-ilo ó
isoquinolin-8-ilo. Además de estar
unidos a través de cualquiera de las posiciones que se han indicado
para quinolinilo e isoquinolinilo, los restos
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo pueden estar unidos
también a través de los átomos de nitrógeno en la posición 1 y en la
posición 2, respectivamente.
A menos que se especifique lo contrario, e
independientemente de cualquiera de los sustituyentes específicos
en los grupos arilo, grupos Het o cualesquier otros grupos
heterocíclicos que se indican en la definición de los compuestos de
fórmula I, los grupos arilo, los grupos Het y otros grupos
heterocíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos en los
átomos de carbono del anillo con uno o más, por ejemplo uno, dos,
tres, cuatro o cinco, sustituyentes idénticos o diferentes como
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{4}))amino,
(alquil(C_{1}-C_{4}))carbonilamino tal
como, por ejemplo, acetilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi,
hidroxi, oxo, hidroximetilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo,
acetilo, ciano, metilsulfonilo, fenilo opcionalmente sustituido,
fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido en
el grupo fenilo, benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo
fenilo, etc. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier
posición que se desee siempre que den lugar a una molécula estable.
Un sustituyente oxo (=O) puede por supuesto no estar presente en un
anillo aromático, pero puede estar presente si el grupo Het o
cualquier otro grupo hetrocíclico o carbocíclico está saturado o
parcialmente insaturado. Los ejemplos de grupos heterocíclicos
oxo-sustituidos son
4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
3H-isobenzofuran-1-ona,
benzo[1,4]dioxin-2-ona,
croman-2-ona, etc. Los ejemplos del
grupo Het-oxi-, es decir, el grupo
Het-O-, son piridiniloxi incluyendo
piridin-3-iloxi y
piridin-4-iloxi, pirimidiniloxi
incluyendo pirimidin-2-iloxi,
piperidiniloxi incluyendo
piperidin-3-iloxi y
piperidin-4-iloxi, ó
pirrolidin-3-iloxi. Preferiblemente
no están presentes más de dos grupos nitro en los compuestos de
fórmula I.
Además, a menos que se especifique lo contrario,
e independientemente de cualquiera de los sustituyentes específicos
en los grupos Het o cualesquier otros grupos heterocíclicos que se
indican en la definición de los compuestos de fórmula I, los grupos
Het y otros grupos heterocíclicos pueden estar, en cada átomo de
nitrógeno adecuado del anillo independientemente unos de otros, no
sustituidos, es decir, portar un átomo de hidrógeno, o estar
sustituidos, por ejemplo, con alquilo
(C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo
(C_{1}-C_{4}) tal como metilo o etilo, fenilo
opcionalmente sustituido,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-, por ejemplo
bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenilo,
hidroxialquil(C_{2}-C_{4})- tal como, por
ejemplo, 2-hidroxietilo, acetilo u otro grupo
acilo, metilsulfonilo u otro grupo sulfonilo, etc. Otro grupo que
puede encontrarse como sustituyente en un átomo de nitrógeno
adecuado del anillo es el grupo acetimino
CH_{3}-C(=NH)-. Los heterociclos con nitrógeno
adecuados pueden estar presentes también como N-óxidos o como sales
cuaternarias. Los átomos de azufre del anillo pueden estar oxidados
al sulfóxido o a la sulfona. Así, por ejemplo, un resto
tetrahidrotienilo puede estar presente como un resto
S,S-dioxotetrahidrotienilo, o un resto
tiomorfolinilo tal como
tiomorfolin-4-ilo puede estar
presente como
1-oxo-tiomorfolin-4-ilo
ó
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
Las explicaciones relativas al grupo Het se
aplican igualmente a los grupos Het divalentes y polivalentes,
incluyendo grupos heteroaromáticos divalentes y polivalentes que
pueden estar unidos por cualesquier átomos de carbono del anillo y
en el caso de heterociclos con nitrógeno por cualesquier átomos de
carbono y cualesquier átomos de nitrógeno adecuados del anillo o
por cualesquier átomos de nitrógeno adecuados del anillo. Por
ejemplo, un grupo piridinadiilo puede ser
piridina-2,3-diilo,
piridina-2,4-diilo,
piridina-2,5-diilo,
piridina-2,6-diilo,
piridina-3,4-diilo o
piridina-3,5-diilo, un grupo
piperidinadiilo puede ser, entre otros,
piperidina-1,2-diilo,
piperidina-1,3-diilo,
piperidina-1,4-diilo,
piperidina-2,3-diilo,
piperidina-2,4-diilo o
piperidina-3,5-diilo, un grupo
piperazinadiilo puede ser, entre otros,
piperazina-1,3-diilo,
piperazina-1,4-diilo,
piperazina-2,3-diilo,
piperazina-2,5-diilo, etc. Las
definiciones anteriores se aplican igualmente también al subgrupo
Het en los grupos Het-alquil-. Los ejemplos de
tales grupos Het-alquil- que pueden estar también no
sustituidos o sustituidos en el subgrupo Het, así como en el
subgrupo alquilo, son
(piridin-2-il)metilo,
(piridin-3-il)metilo,
(piridin-4-il)metilo,
2-(piridin-2-il)etilo,
2-(piridin-3-il)etilo ó
2-(piridin-4-il)
etilo.
etilo.
El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente flúor, cloro o bromo.
Los átomos de carbono ópticamente activos
presentes en los compuestos de fórmula I pueden tener
independientemente entre sí la configuración R o la configuración
S. Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en forma de
enantiómeros puros o diastereoisómeros puros o en forma de mezclas
de enantiómeros y/o diastereoisómeros, por ejemplo, en forma de
racematos. La presente invención se refiere a enantiómeros puros y
mezclas de enantiómeros así como a diastereoisómeros puros y
mezclas de diastereoisómeros. La invención comprende mezclas de dos
o de más de dos estereoisómeros de fórmula I y comprende todas las
proporciones de los estereoisómeros en las mezclas. En caso de que
los compuestos de fórmula I puedan estar presentes en forma de
isómeros E o isómeros Z (o isómeros cis o isómeros trans), la
invención se refiere tanto a isómeros E puros y a isómeros Z puros
como a mezclas E/Z en todas las proporciones. La invención comprende
también todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I,
por ejemplo la forma en la que, en lugar del grupo
R^{1}-NH-C(=NH)- representado en
la fórmula I, está presente el grupo tautómero
R^{1}-N=C(-NH_{2})-.
Los diastereoisómeros, incluyendo isómeros E/Z,
pueden separarse en los isómeros individuales, por ejemplo, por
cromatografía. Los racematos pueden separarse en los dos
enantiómeros por métodos convencionales, por ejemplo por
cromatografía sobre fases quirales o por resolución, por ejemplo por
cristalización de sales diastereoisómeras obtenidas con ácidos o
bases ópticamente activos. Los compuestos estereoquímicamente
uniformes de fórmula I pueden obtenerse también empleando
materiales de partida estereoquímicamente uniformes o usando
reacciones estereoselectivas.
La opción de incorporar a un compuesto de
fórmula I, una unidad estructural con configuración R o
configuración S o, en el caso de una unidad de aminoácido presente
en un compuesto de fórmula I, de incorporar una unidad estructural
designada D-aminoácido o
L-aminoácido, puede depender, por ejemplo, de las
características deseadas del compuesto de fórmula I. Por ejemplo,
la incorporación de una unidad estructural de
D-aminoácido puede conferir un aumento en la
estabilidad in vitro o in vivo. La incorporación de
una unidad estructural de D-aminoácido puede
también lograr un aumento o una disminución deseada en la actividad
farmacológica del compuesto. En algunos casos puede ser deseable
permitir que el compuesto permanezca activo solamente durante un
período de tiempo breve. En dichos casos, la incorporación de una
unidad estructural de L-aminoácido en el compuesto
puede permitir que las peptidasas endógenas en un individuo digieran
el compuesto in vivo, limitando de este modo la exposición
del individuo al compuesto activo. Un efecto similar puede
observarse también en los compuestos de la invención, cambiando la
configuración en otra unidad estructural de la configuración S a la
configuración R o viceversa. Teniendo en cuenta las necesidades
médicas, una persona experta en la técnica puede determinar las
características deseables, por ejemplo una estereoquímica favorable,
del compuesto requerido de la invención.
Las sales fisiológicamente tolerables de los
compuestos de fórmula I son sales no tóxicas que son
fisiológicamente aceptables, en particular sales farmacéuticamente
utilizables. Dichas sales de los compuestos de fórmula I que
contienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxi COOH, son, por
ejemplo, sales de metales alcalinos o sales de metales
alcalinotérreos, tales como sales de sodio, sales de potasio, sales
de magnesio y sales de calcio, y también sales con iones amonio
cuaternario fisiológicamente tolerables, tales como tetrametilamonio
o tetraetilamonio, y sales de adición de ácidos con amoniaco y
aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, tales como
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina,
etanolamina o tris-(2-hidroxietil)amina. Los
grupos básicos contenidos en los compuestos de fórmula I, por
ejemplo grupos amino o grupos amidino, forman sales de adición de
ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o
ácido fosfórico o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos
sulfónicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico,
ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido
malónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico o ácido
p-toluenosulfónico. La presente invención incluye
asimismo sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I
que contienen, por ejemplo, dos grupos básicos con un equivalente
ácido o con dos equivalentes ácidos.
Las sales de los compuestos de fórmula I se
pueden obtener por métodos habituales conocidos por los expertos en
la técnica, por ejemplo combinando un compuesto de fórmula I con una
base o ácido inorgánico u orgánico en un disolvente o diluyente, o
a partir de otras sales por intercambio de cationes o intercambio de
aniones. La presente invención incluye también todas las sales de
los compuestos de fórmula I que, debido a su baja tolerabilidad
fisiológica, no son directamente adecuadas para el uso en productos
farmacéuticos pero son adecuadas, por ejemplo, como intermedios
para llevar a cabo otras modificaciones químicas de los compuestos
de fórmula I o como materiales de partida para preparar sales
fisiológicamente tolerables.
Los aniones de los ácidos mencionados que pueden
estar presentes en las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I, son también ejemplos de aniones que pueden estar
presentes en los compuestos de fórmula I si contienen uno o más
grupos con carga positiva como sustituyentes trialquilamonio-, es
decir, grupos de fórmula (alquilo)_{3}N^{+} unidos por
el átomo de nitrógeno cargado positivamente, grupos éstos que puede
representar R^{10}, o por los átomos de nitrógeno cuaternarios
del anillo en los grupos heterocíclicos. En general un compuesto de
fórmula I contiene uno o más aniones o equivalentes aniónicos
fisiológicamente tolerables como contraiones si contiene uno o más
grupos con carga positiva permanentemente como el trialquilamonio.
Los compuestos de fórmula I que contienen simultáneamente un grupo
básico o un grupo con carga positiva y un grupo ácido, por ejemplo
un grupo amidino y un grupo carboxi, pueden estar presentes también
en forma de iones dipolares (o betaínas o sales internas), los
cuales están asimismo incluidos en la presente invención.
La presente invención incluye además todos los
solvatos de los compuestos de fórmula I, por ejemplo hidratos o
aductos con alcoholes. La invención incluye también derivados y
modificaciones de los compuestos de fórmula I, por ejemplo formas
protegidas, profármacos, es decir, compuestos que in vitro no
muestran necesariamente actividad farmacológica pero que in
vivo se convierten en compuestos activos, y otros derivados
fisiológicamente tolerables incluyendo ésteres y amidas de grupos
ácidos, así como metabolitos activos de los compuestos de fórmula
I.
Los elementos estructurales en los compuestos de
fórmula I tienen las siguientes denotaciones preferidas, que pueden
tener independientemente de las denotaciones de otros elementos.
El número m, es decir, el número de átomos de
halógeno que están presentes como sustituyentes en el grupo
fenileno representado en la fórmula I, es preferiblemente 0 ó 1, en
particular preferiblemente 0. Aquellas posiciones del grupo
fenileno representado en la fórmula I que no lleven un sustituyente
A, llevan átomos de hidrógeno. Por tanto, si m es cero y por
consiguiente no hay un sustituyente A presente, dicho grupo fenileno
lleva cuatro átomos de hidrógeno. Si están presentes 1 ó 2
sustituyentes A, dicho grupo fenileno lleva 3 ó 2 átomos de
hidrógeno, respectivamente.
El número n, es decir, el número de grupos
CH_{2} en la cadena de polimetileno que conectan el nitrógeno del
grupo amido C(=O)-NH representado en la fórmula I y
el grupo -CR^{3}R^{4}R^{5}, es preferiblemente 0. Por tanto,
el grupo -(CH_{2})_{n}-
es un enlace directo o el grupo -CH_{2}-, y preferiblemente el grupo -(CH_{2})_{n}- es un enlace directo, es decir, el átomo de nitrógeno del grupo amido -C(=O)-NH- está unido directamente al grupo -CR^{3}R^{4}R^{5}.
es un enlace directo o el grupo -CH_{2}-, y preferiblemente el grupo -(CH_{2})_{n}- es un enlace directo, es decir, el átomo de nitrógeno del grupo amido -C(=O)-NH- está unido directamente al grupo -CR^{3}R^{4}R^{5}.
Los sustituyentes A, que pueden ser en general
idénticos o diferentes, se seleccionan preferiblemente de la serie
que consiste en flúor, cloro y bromo, más preferiblemente de la
serie que consiste en flúor y cloro. Como se señala anteriormente
con respecto a los grupos arilo y los grupos fenilo en general, los
sustituyentes A pueden estar presentes en cualquier posición que se
desee en el anillo de fenilo al que estén unidos. Si sólo está
presente un sustituyente A, puede estar ubicado en la posición 2 ó
en la posición 3 respecto al grupo urea, si están presentes dos
sustituyentes A, pueden estar ubicados en la posición 2,3, la
posición 2,5, la posición 2,6 y la posición 3,5 respecto al grupo
urea.
R^{1} es preferiblemente hidrógeno o hidroxi,
en especial preferiblemente hidrógeno.
R^{2} es preferiblemente hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Si un grupo R^{4} o R^{5} está sustituido
con uno o más sustituyentes R^{10}, puede llevar, por ejemplo, 1,
2, 3, 4 ó 5 sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes,
preferiblemente 1, 2, 3 ó 4, más preferiblemente 1, 2 ó 3, en
particular preferiblemente 1 ó 2, sustituyentes R^{10} idénticos o
diferentes.
R^{4} es preferiblemente arilo
(C_{6}-C_{10}), por ejemplo fenilo, donde los
grupos arilo y fenilo están no sustituidos o sustituidos con uno o
más sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes;
R^{5} se selecciona preferiblemente de la
serie que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y
fenilo, por ejemplo de la serie que consiste en metilo, etilo y
fenilo, donde los grupos alquilo no están sustituidos y el grupo
fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes
R^{10} idénticos o diferentes. Además preferiblemente R^{5} es
alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo metilo o
etilo.
R^{6} es preferiblemente hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención un grupo
arilo o un grupo Het, en particular un grupo arilo, que representa
R^{4} o R^{5}, en particular un grupo así que representa
R^{4}, está sustituido con uno o más sustituyentes R^{10}
idénticos o diferentes. En dicha realización de la invención un
subgrupo de compuestos está formado por compuestos en los que el
sustituyente R^{10} o los sustituyentes R^{10} en los grupos
arilo o grupos Het que representan R^{4} o R^{5} se seleccionan
de la serie que consiste en halógeno, en particular flúor, cloro y
bromo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})- y
aril(C_{6}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
donde cada uno de los grupos arilo en un grupo R^{10} está no
sustituido o sustituido como se define anteriormente. Otro subgrupo
de compuestos en dicha realización de la invención está formado por
compuestos en los que en los grupos arilo o grupos Het que
representan R^{4} o R^{5} está presente un sustituyente R^{10}
que se selecciona de la serie que consiste en
alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilamino-,
aril(C_{6}-C_{10})-carbonilamino-,
aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilami-
no-, Het-carbonilamino-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{10})-aminocarbo-
nil-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{10})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, Het-aminosulfonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4)}-sulfonil-
amino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, y están presentes cero, uno o dos sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes que se seleccionan de la serie que consiste en halógeno, en particular flúor, cloro y bromo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), ariloxi(C_{6}-C_{10})- y aril(C_{6}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-, donde cada uno de los grupos arilo y grupos Het en un grupo R^{10} está no sustituido o sustituido como se define anteriormente. Otros subgrupos de compuestos en dicha realización de la invención están formados por compuestos en los que en los grupos arilo o grupos Het que representan R^{4} o R^{5} está presente un sustituyente R^{10} que se selecciona de la serie que consiste en alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-carbonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, Het-carbonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, o de la serie que consiste en alquil(C_{1}-C_{8})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{10})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, o de la serie que consiste en alquil(C_{1}-C_{8})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{10})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, Het-aminosulfonil- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, o de la serie que consiste en alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilami-
no-, y en cada uno de estos casos están presentes cero, uno o dos sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes que se seleccionan de la serie que consiste en halógeno, en particular flúor, cloro y bromo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), ariloxi(C_{6}-C_{10})- y aril(C_{6}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-, donde cada uno de los grupos arilo y grupos Het en un grupo R^{10} está no sustituido o sustituido como se define anteriormente.
no-, Het-carbonilamino-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{10})-aminocarbo-
nil-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{10})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, Het-aminosulfonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4)}-sulfonil-
amino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, y están presentes cero, uno o dos sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes que se seleccionan de la serie que consiste en halógeno, en particular flúor, cloro y bromo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), ariloxi(C_{6}-C_{10})- y aril(C_{6}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-, donde cada uno de los grupos arilo y grupos Het en un grupo R^{10} está no sustituido o sustituido como se define anteriormente. Otros subgrupos de compuestos en dicha realización de la invención están formados por compuestos en los que en los grupos arilo o grupos Het que representan R^{4} o R^{5} está presente un sustituyente R^{10} que se selecciona de la serie que consiste en alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-carbonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, Het-carbonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, o de la serie que consiste en alquil(C_{1}-C_{8})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{10})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, o de la serie que consiste en alquil(C_{1}-C_{8})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{10})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, Het-aminosulfonil- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, o de la serie que consiste en alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilami-
no-, y en cada uno de estos casos están presentes cero, uno o dos sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes que se seleccionan de la serie que consiste en halógeno, en particular flúor, cloro y bromo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), ariloxi(C_{6}-C_{10})- y aril(C_{6}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-, donde cada uno de los grupos arilo y grupos Het en un grupo R^{10} está no sustituido o sustituido como se define anteriormente.
Los compuestos de fórmula I preferidos son
aquellos compuestos en los que uno o más de los grupos tienen los
significados preferidos o tienen una o más de las denotaciones
específicas enumeradas en sus respectivas definiciones o en las
explicaciones generales sobre los grupos respectivos, siendo objeto
de la presente invención todas las combinaciones de tales
significados preferidos y denotaciones específicas. También son
objeto de la presente invención todos los compuestos preferidos de
fórmula I en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las
misma en cualquier proporción, y en forma de sus sales
fisiológicamente tolerables. Por ejemplo, un grupo de compuestos
preferido está formado por los compuestos de fórmula I en los que n
es 0;
R^{5} es metilo, etilo o fenilo, donde el
grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes;
y m, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{6} y R^{10} son como se define en sus definiciones generales
o definiciones preferidas, en todas sus formas estereoisómeras y
mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales
fisiológicamente tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos más preferidos está
formado por compuestos de fórmula I en los que
n es 0;
m es 0 ó 1;
R^{2} es hidrógeno;
R^{5} es metilo, etilo o fenilo, donde el
grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes;
y A, X, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y
R^{10} son como se define en sus definiciones generales o
definiciones preferidas, en todas sus formas estereoisómeras y
mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales
fisiológicamente tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Un subgrupo de compuestos de la invención está
formado por compuestos de fórmula l,
en la que
m es 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
A es halógeno;
X es oxígeno;
R^{1} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, hidroxi y
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonil-;
R^{2} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{10}) y
aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona de la serie que consiste
en arilo (C_{6}-C_{10}) y Het, donde los grupos
arilo y Het están no sustituidos o sustituidos con uno o más
sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes;
R^{5} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y fenilo,
donde el grupo alquilo no está sustituido y el grupo fenilo está no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R^{10}
idénticos o diferentes;
R^{6} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno e hidroxi;
R^{10} se selecciona de la serie que consiste
en alquilo (C_{1}-C_{12}),
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-, alcoxi
(C_{1}-C_{8}),
fenilalcoxi(C_{1}-C_{4})-, fenoxi-,
fenilo, Het, trifluorometoxi, trifluorometilo, halógeno, oxo,
hidroxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{12})-carbonilami-
no-, alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri-(alquil(C_{1}-C_{4}))amonio-, alquil(C_{1}-C_{8})-amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-, hidroxicarbonilmetoxi-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8}) sulfonilamino-, fenilsulfonil-
amino- y fenilsulfonil-, donde el grupo Het y cada uno de los grupos fenilo que contiene R^{10} está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-, amino, alquil(C_{1}-C_{8})-amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-, alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilamino- y alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-;
no-, alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri-(alquil(C_{1}-C_{4}))amonio-, alquil(C_{1}-C_{8})-amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-, hidroxicarbonilmetoxi-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8}) sulfonilamino-, fenilsulfonil-
amino- y fenilsulfonil-, donde el grupo Het y cada uno de los grupos fenilo que contiene R^{10} está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-, amino, alquil(C_{1}-C_{8})-amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-, alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilamino- y alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-;
Het es un resto de un sistema anular
heterocíclico saturado o no saturado, monocíclico o bicíclico, de 3
miembros a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo
idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, son compuestos preferidos de
fórmula I los compuestos en los que están presentes centros quirales
independientemente unos de otros en una configuración uniforme o
esencialmente uniforme.
La presente invención se refiere también a
procedimientos de preparación por los que se pueden obtener los
compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden
prepararse generalmente enlazando dos o más fragmentos (o unidades
estructurales) que pueden derivarse retrosintéticamente de la
fórmula I. En la preparación de los compuestos de fórmula I, puede
resultar generalmente conveniente o necesario en el transcurso de la
síntesis, introducir los grupos funcionales que pudieran conducir a
reacciones no deseadas, o reacciones secundarias en una etapa de
síntesis, en forma de precursores que se conviertan posteriormente
en los grupos funcionales deseados. Como ejemplos de grupos
precursores pueden mencionarse los grupos ciano, que pueden
convertirse posteriormente en grupos amidino, o los grupos nitro,
que pueden convertirse posteriormente en grupos amino. Los grupos
protectores (o grupos bloqueantes) que pueden estar presentes en los
grupos funcionales incluyen alilo, terc-butilo,
bencilo, aliloxicarbonilo (Alloc),
terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) y
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) como grupos
protectores para los grupos hidroxi, ácido carboxílico, amino y
amidino.
En particular, en la preparación de los
compuestos de fórmula I las unidades estructurales pueden conectarse
realizando una o más reacciones de condensación y/o reacciones de
adición, tales como acoplamientos de tipo amida y formaciones de
urea, es decir, formando un enlace amida entre un grupo ácido
carboxílico de una unidad estructural y un grupo amino de otra
unidad estructural, o estableciendo una unión de tipo urea entre dos
grupos amino de dos unidades estructurales. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula I se pueden preparar enlazando las unidades
estructurales de fórmulas II, III, y IV
mediante la formación, de manera
conocida por sí misma, un puente de urea entre el grupo G^{1}
representado en la fórmula II y el grupo G^{2} representado en la
fórmula III, y formando, de manera conocida por sí misma, un enlace
amida entre el grupo derivado de ácido carboxílico COZ representado
en la fórmula III y el grupo NH_{2} representado en la fórmula
IV.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmulas II, III y IV los
grupos y números m, n, A, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como se define anteriormente. R^{0} es el grupo amidino
R^{1}NH-C(=NH)- en el que R^{1} se define como
anteriormente, o una forma protegida del mismo o un grupo precursor
del mismo, por ejemplo un grupo ciano que se convierte
posteriormente en el grupo R^{1}NHC(=NH)- presente en los
compuestos finales de fórmula I. En general, además de las
denotaciones de los grupos y sustituyentes dadas anteriormente, en
los compuestos de fórmulas II, III y IV, los grupos funcionales
pueden estar presentes también en forma de grupos precursores que
se convierten posteriormente en los grupos presentes en los
compuestos de fórmula I, o pueden estar presentes en forma
protegida.
Uno de los grupos G^{1} y G^{2} es un grupo
amino libre, es decir, un grupo NH_{2} en el caso de G^{1} y un
grupo NHR^{6} en el caso de G^{2}, y el otro es un grupo amino
funcionalizado convenientemente para la formación de un puente de
urea, o se convierte en dicho grupo funcionalizado, por ejemplo un
grupo isocianato o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino
o un grupo triclorometilcarbonilamino o un grupo
azolil-N-carbonilamino tal como un
grupo imidazol-1-ilcarbonilamino,
donde el grupo funcionalizado G^{2} contiene el grupo R^{6} o
una forma protegida o un grupo precursor del grupo R^{6}. El grupo
Z en los compuestos de fórmula III es hidroxi o un grupo saliente
sustituible por reacción nucleofílica, es decir, el grupo COZ en los
compuestos de fórmula III es un grupo ácido carboxílico COOH o un
derivado activado de un ácido carboxílico tal como, por ejemplo, un
cloruro ácido, un éster como un
alquil(C_{1}-C_{4})-éster o un éster
activado, o un anhídrido mixto.
Los compuestos de partida de fórmulas II, III y
IV y otros compuestos que se emplean en la síntesis de los
compuestos de fórmula I para introducir ciertas unidades
estructurales, están comercialmente disponibles o se pueden
preparar fácilmente a partir de compuestos comercialmente
disponibles por medio de, o de manera análoga, a los procedimientos
que se describen más adelante o en la bibliografía que está
fácilmente disponible para los expertos en la técnica.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
I, primero pueden enlazarse los compuestos de fórmulas II y III y
el producto intermedio resultante condensarse después con un
compuesto de fórmula IV para dar un compuesto de fórmula I.
Igualmente, pueden condensarse primero los compuestos de fórmulas
III y IV y el producto intermedio resultante puede enlazarse
después a un compuesto de fórmula II para dar un compuesto de
fórmula I. Después de cualquiera de tales etapas de reacción en el
transcurso de tales síntesis, pueden llevarse a cabo etapas de
protección y desprotección y conversiones de grupos precursores en
los grupos finales que se deseen, y pueden hacerse modificaciones
adicionales.
El puente de urea entre las unidades
estructurales de las fórmulas II y III puede establecerse, por
ejemplo, convirtiendo primero, en un compuesto de fórmula II, un
grupo amino (grupo NH_{2}) que representa G^{1} en un grupo
amino funcionalizado, como un grupo isocianato, mediante fosgeno o
un equivalente de fosgeno como el trifosgeno, o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino
mediante un cloroformiato de alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como cloroformiato de etilo o
cloroformiato de isobutilo, o un grupo
imidazol-1-ilcarbonilamino mediante
N,N'-carbonildiimidazol, o un grupo
triclorometilcarbonilamino mediante cloruro de tricloroacetilo. El
compuesto intermedio resultante se hace reaccionar después con un
compuesto de fórmula III en la que G^{2} es un grupo NHR^{6}
libre que se adiciona al grupo isocianato o reemplaza al grupo
imidazolilo, al grupo alcoxi o al grupo triclorometilo,
respectivamente. Alternativamente, en un compuesto de fórmula III,
puede funcionalizarse promero un grupo amino (grupo NHR^{6}) que
representa G^{2} para dar el grupo isocianato, el grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
el grupo imidazol-1-ilcarbonilo o
el grupo triclorometilcarbonilamino, y el compuesto intermedio
resultante se hace reaccionar después con un compuesto de fórmula
II en la que G^{1} es un grupo NH_{2} libre. La conversión de
un grupo amino en un grupo isocianato, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
un grupo imidazol-1-ilcarbonilo o
un grupo triclorometilcarbonilamino, así como la reacción
subsiguiente del compuesto intermedio con una amina, puede
realizarse según procedimientos estándar que son bien conocidos por
los expertos en la técnica.
Los diferentes métodos generales para la
formación de un enlace amida que se pueden emplear en la síntesis
de los compuestos de fórmula I, son igualmente bien conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo de la química de los
péptidos. Una etapa de acoplamiento de amida puede llevarse a cabo
favorablemente empleando un ácido carboxílico libre, es decir, un
compuesto de fórmula III o un producto de acoplamiento intermedio
en el que un grupo como el COZ que reacciona en esa etapa es un
grupo COOH, activando ese grupo ácido carboxílico, preferiblemente
in situ, mediante un reactivo de acoplamiento habitual tal
como una carbodiimida como la diciclohexilcarbodiimida (DCC) o la
diisopropilcarbodiimida (DIC), o un
N,N'-carbonildiazol como el
N,N'-carbonildiimidazol, o una sal de uronio como
el tetrafluoroborato de
O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)-amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TOTU) o el hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU), o un éster del ácido clorofórmico como el cloroformiato de
etilo o el cloroformiato de isobutilo, o cloruro de tosilo, o
anhídrido de ácido propilfosfónico, u otros, y haciendo reaccionar
después el derivado de ácido carboxílico activado con un compuesto
amino de fórmula IV. Puede formarse también un enlace amida haciendo
reaccionar un compuesto amino con un haluro de ácido carboxílico,
en particular un cloruro de ácido carboxílico, que puede prepararse
en una etapa por separado o in situ a partir de un ácido
carboxílico y, por ejemplo, cloruro de tionilo, o un éster o
tioéster de ácido carboxílico, por ejemplo un éster metílico, éster
etílico, feniléster, nitrofeniléster, pentafluorofeniléster,
metiltioéster, feniltioéster o
piridin-2-iltioéster, es decir, con
un compuesto de fórmula III o con un producto de acoplamiento
intermedio en el que un grupo como Z es cloro, metoxi, etoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido, metiltio, feniltio o
piridin-2-iltio.
Las reacciones de activación y las reacciones de
acoplamiento se realizan normalmente en presencia de un disolvente
(o diluyente) inerte, por ejemplo en presencia de un disolvente
aprótico como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF),
dimetilsulfóxido (DMSO), triamida del hexametilfosfórico (HMPT),
1,2-dimetoxietano (DME), dioxano, u otros, o en una
mezcla de tales disolventes. Dependiendo del procedimiento
específico, la temperatura de reacción puede variar dentro de un
amplio intervalo y puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente
-20ºC hasta aproximadamente la temperatura de ebullición del
disolvente o diluyente. También dependiendo del procedimiento
específico, puede ser necesario o ventajoso añadir en una cantidad
adecuada uno o más agentes auxiliares, por ejemplo una base como
una amina terciaria, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o
un alcoholato de metal alcalino, tal como metóxido de sodio o
terc-butóxido de potasio, para ajustar el pH o
neutralizar un ácido que se forma o para liberar la base libre de
un compuesto amino que se emplea en forma de una sal de adición de
ácido, o un N-hidroxiazol como el
1-hidroxibenzotriazol, o un catalizador como la
4-dimetilaminopiridina. Detalles sobre métodos para
la preparación de derivados activados de ácido carboxílico y la
formación de enlaces amida y enlaces éster así como la bibliografía
original se dan en diferentes referencias estándar como, por
ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley
& Sons, 1992; o Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg Thieme
Verlag.
Los grupos protectores que pueden estar
presentes todavía en los productos obtenidos en la reacción de
acoplamiento se eliminan a continuación por procedimientos
normalizados. Por ejemplo, los grupos protectores
terc-butilo pueden separarse con ácido
trifluoroacético. En particular un grupo amidinio o grupo amino
sustituido con terc-butoxicarbonilo, que es una
forma protegida de un grupo amidino o un grupo amino, puede
desprotegerse, es decir, convertirse en el grupo amidino o el grupo
amino, por tratamiento con ácido trifluoroacético. Como ya se ha
explicado, tras la reacción de acoplamiento pueden generarse también
grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados.
Además, a continuación puede realizarse una conversión en una sal
fisiológicamente tolerable o un profármaco de un compuesto de
fórmula I por procedimientos conocidos.
Como ejemplos de introducción de grupos
funcionales específicos pueden explicarse los procedimientos para
la introducción de grupos amidino, es decir, el grupo
H_{2}N-C(=NH)- también designado grupo
amino-imino-metil- o grupo
carbamimidoilo, grupos aquéllos que pueden representar también el
grupo R^{10}, por ejemplo. Las amidinas se pueden preparar a
partir de compuestos ciano por adición de un alcohol en condiciones
anhidras ácidas, por ejemplo en metanol o etanol saturado con
cloruro de hidrógeno, y la amonolisis subsiguiente. Un método
adicional para preparar amidinas es la adición de sulfuro de
hidrógeno al grupo ciano, a continuación la metilación de la
tioamida resultante y la reacción subsiguiente con amoniaco. Otro
método es la adición de hidroxilamina al grupo ciano que da como
resultado un grupo hidroxiamidino. Si se desea, puede escindirse el
enlace N-O en la hidroxiamidina, por ejemplo por
hidrogenación catalítica, para dar la amidina.
En general, una mezcla de reacción que contiene
un compuesto final de fórmula I o un compuesto intermedio, se
concluye y, si se desea, el producto se purifica después por
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar utilizando
métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o
cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa
(RP-HPLC) u otros métodos de separación basados,
por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobicidad del compuesto.
Análogamente, para caracterizar un compuesto de la invención, se
pueden utilizar métodos bien conocidos tales como análisis de la
secuencia de aminoácidos, RMN, IR y espectrometría de masas
(MS).
Las reacciones descritas anteriormente y a
continuación que se llevan a cabo en las síntesis de los compuestos
de fórmula I pueden llevarse a cabo generalmente según los métodos
de la química convencional en fase solución.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la actividad de la enzima de coagulación sanguínea, el factor VIIa.
En particular, son inhibidores específicos del factor VIIa. Tal como
se emplea en la presente memoria, el término específico cuando se
usa en referencia a la inhibición de la actividad del factor VIIa
significa que un compuesto de fórmula I puede inhibir la actividad
del factor VIIa sin inhibir esencialmente la actividad de otras
proteasas especificadas implicadas en la coagulación sanguínea y/o
la ruta de fibrinolisis incluyendo, por ejemplo, el factor Xa, la
plasmina y la trombina (usando la misma concentración del
inhibidor). Los compuestos de la invención inhiben la actividad
catalítica del factor VIIa, bien directamente dentro del complejo de
protrombinasa o como una subunidad soluble, o indirectamente,
inhibiendo el ensamblado del factor VIIa en el complejo de
protrombinasa.
Debido a su actividad inhibidora del factor
VIIa, los compuestos de fórmula I son compuestos farmacológicamente
activos útiles, que son adecuados, por ejemplo, para influir en la
coagulación sanguínea y la fibrinolisis y para el tratamiento,
incluyendo terapia y profilaxis, de enfermedades tales como, por
ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas
o reestenosis. Los compuestos de fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables y sus profármacos se pueden administrar
a animales, preferiblemente a mamíferos y, en particular, a seres
humanos como productos farmacéuticos para terapia o profilaxis.
Pueden administrarse tal cual, o en mezclas de unos con otros, o en
forma de preparaciones farmacéuticas que permiten la administración
enteral o parenteral y que contienen, como ingrediente activo, una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y un portador
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención, por tanto, se refiere
también a los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
tolerables y/o sus profármacos para uso como productos
farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de fórmula
I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para
la producción de productos farmacéuticos para la inhibición del
factor VIIa o para influir en la coagulación sanguínea o en la
fibrinolisis, o para el tratamiento, incluyendo terapia y
profilaxis, de las enfermedades mencionadas anteriormente o a
continuación, por ejemplo para la producción de productos
farmacéuticos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares,
enfermedades tromboembólicas o reestenosis. La invención también se
refiere al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la inhibición
del factor VIIa o para influir en la coagulación sanguínea o la
fibrinólisis o para el tratamiento de las enfermedades mencionadas
anteriormente o a continuación, por ejemplo para uso en el
tratamiento, incluyendo terapia y profilaxis, de trastornos
cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o reestenosis, y a
métodos de tratamiento que tienen dichos fines, incluyendo métodos
para dichas terapias y profilaxis. La presente invención se refiere
además a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas)
que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
profármacos y un portador farmacéuticamente aceptable, es decir,
una o más sustancias portadoras (o vehículos) y/o aditivos (o
excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Los productos farmacéuticos se pueden
administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras,
comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos, gránulos,
cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, jarabes,
emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la
administración también se puede realizar por vía rectal, por
ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por
ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma
de soluciones inyectables o soluciones para infiltración,
microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica,
por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras
formas, por ejemplo, en forma de aerosoles o pulverizadores
nasales.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se preparan de forma conocida por si misma y familiar
para un experto en la técnica, utilizándose sustancias portadoras
inorgánicas y/u orgánicas inertes y/o aditivos farmacéuticamente
aceptables, además del (los) compuesto(s) de fórmula I y/o
sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. Para la
producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y
cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo,
lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido
esteárico o sus sales, etc. Las sustancias portadoras para cápsulas
de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras,
polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados,
etc. Las sustancias portadoras adecuadas para la producción de
soluciones, por ejemplo, soluciones inyectables, o de emulsiones o
jarabes son, por ejemplo, agua, solución salina, alcoholes,
glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites
vegetales, etc. Las sustancias portadoras adecuadas para
microcápsulas, implantes o varillas son, por ejemplo, copolímeros
de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas
contienen normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90%
en peso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. La cantidad del
ingrediente activo de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
tolerables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas es
normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, por
unidad, pero también puede ser mayor dependiendo del tipo de
preparación farmacéutica.
Además de los ingredientes activos de fórmula I
y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos y de
las sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas,
disgregadores, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes,
estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes,
colorantes, agentes potenciadores de sabor, aromatizantes,
espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes,
solubilizantes, agentes para lograr un efecto retardante, sales para
alterar la presión osmótica, agentes de revestimiento o
antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de
fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
profármacos. En caso de que una preparación farmacéutica contenga
dos o más compuestos de fórmula I, la selección de los compuestos
individuales puede estar orientada hacia un perfil farmacológico
global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un
compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede
combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia.
La flexibilidad permitida con respecto a la elección de
sustituyentes en los compuestos de fórmula I permite mucho control
sobre las propiedades biológicas y fisico-químicas
de los compuestos y de este modo permite la selección de tales
compuestos deseados. Asimismo, además de por lo menos un compuesto
de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
profármacos, las preparaciones farmacéuticas pueden contener
también uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente
activos.
Como inhibidores del factor VIIa, los compuestos
de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus
profármacos son generalmente adecuados para la terapia y profilaxis
de afecciones en las que la actividad del factor VIIa desempeña una
función o se prolonga de forma no deseada, o que pueden ser
influidas favorablemente por la inhibición del factor VIIa o la
disminución de su actividad, o para la prevención, alivio o cura en
los que el médico desee una inhibición del factor VIIa o una
disminución de su actividad. Puesto que la inhibición del factor
VIIa influye en la coagulación de la sangre y la fibrinolisis, los
compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y
sus profármacos, son generalmente adecuados para reducir la
coagulación sanguínea, o para la terapia y profilaxis de afecciones
en las que la actividad del sistema de coagulación de la sangre
desempeña una función o se prolonga de forma no deseada, o que
pueden ser influidas favorablemente por la reducción de la
coagulación sanguínea, o para la prevención, alivio o cura en los
que el médico desee una disminución de la actividad del sistema de
coagulación sanguínea. Por lo tanto, un aspecto específico de la
presente invención consiste en la reducción o inhibición de la
coagulación sanguínea no deseada, en particular en un individuo,
administrando una cantidad eficaz de un compuesto I o una sal
fisiológicamente tolerable o un profármaco del mismo, así como
preparaciones farmacéuticas para ello.
Las afecciones en las que un compuesto de
fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo y/o un
profármaco del mismo pueden utilizarse favorablemente incluyen, por
ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas
o complicaciones asociadas, por ejemplo, con infección o cirugía.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también
para reducir una respuesta inflamatoria. Los ejemplos de trastornos
específicos para cuyo tratamiento, incluyendo terapia y profilaxis,
se pueden utilizar los compuestos de fórmula I son enfermedad
cardiaca coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho,
reestenosis vascular, por ejemplo, reestenosis posterior a una
angioplastia del tipo ACTP (angioplastia coronaria transluminal
percutánea), síndrome disneico agudo del adulto, fallo
multiorgánico, apoplejía y trastorno de coagulación intravascular
diseminada. Son ejemplos de complicaciones relacionadas asociadas a
la cirugía las trombosis, como la trombosis venosa profunda y
venosa proximal, que pueden ocurrir después de una intervención
quirúrgica. En vista de su actividad farmacológica, los compuestos
de la invención pueden reemplazar a otros agentes anticoagulantes
tales como la heparina. Por ejemplo, el uso de un compuesto de la
invención puede dar lugar a un ahorro de costes en comparación con
otros
anticoagulantes.
anticoagulantes.
Al usar los compuestos de fórmula I, la dosis
puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual y sabido
por el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales de cada
caso en particular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico
empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser
tratada, del modo y programa de administración, de si la afección
tratada es una afección aguda o crónica o de si se realiza una
profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada
utilizando planteamientos clínicos bien conocidos en la técnica
médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados
deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50
mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente
10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis
diaria se puede dividir, en particular en el caso de la
administración de cantidades relativamente grandes, en varias
administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones
separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento
individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo
de la dosis diaria indicada.
Un compuesto de fórmula I también se puede
utilizar ventajosamente como un anticoagulante de manera externa a
un individuo. Por ejemplo, se puede poner una cantidad eficaz de un
compuesto de la invención en contacto con una muestra de sangre
recientemente extraída, para prevenir la coagulación de dicha
muestra. Además, se puede utilizar un compuesto de fórmula I o sus
sales con fines de diagnóstico, por ejemplo, en diagnosis in
vitro, y como un agente auxiliar o herramienta en
investigaciones bioquímicas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I
se puede utilizar en un ensayo para identificar la presencia del
factor VIIa o para aislar el factor VIIa en forma sustancialmente
pura. Un compuesto de la invención se puede marcar, por ejemplo, con
un radioisótopo, y el compuesto marcado unido al factor VIIa se
detecta después usando un método rutinario útil para detectar el
marcador particular. Por tanto, un compuesto de fórmula I o una sal
del mismo puede utilizarse ventajosamente como sonda para detectar
la ubicación o cantidad de actividad del factor VIIa in vivo, in
vitro o ex vivo.
Además, los compuestos de fórmula I se pueden
utilizar como compuestos intermedios de síntesis para la preparación
de otros compuestos, en particular de otros ingredientes
farmacéuticos activos, que se pueden obtener a partir de los
compuestos de fórmula I, por ejemplo mediante la introducción de
sustituyentes o la modificación de grupos funcionales.
Se entiende que las modificaciones que no
afectan sustancialmente a la actividad de las diferentes
realizaciones de esta invención están incluidas dentro de la
invención descrita en la presente memoria. Por consiguiente, los
ejemplos siguientes tienen la finalidad de ilustrar pero no de
limitar la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
- DCC
- N,N'-Diciclohexilcarbodiimida
- DIEA
- N,N-Diisopropil-N-etilamina
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- NEM
- N-Etilmorfolina
- HOBt
- N-Hidroxibenzotriazol
- THF
- Tetrahidrofurano
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- TOTU
- Tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-1,1,3,3-tetrametiluronio
\newpage
Cuando en la etapa final de la síntesis de un
compuesto se ha utilizado un ácido tal como ácido trifluoroacético
o ácido acético, por ejemplo, cuando se ha empleado ácido
trifluoroacético para separar un grupo terc-butilo
o cuando se ha purificado un compuesto por cromatografía usando un
eluyente que contenía dicho ácido, en algunos casos, dependiendo
del procedimiento de conclusión, por ejemplo, de los detalles de un
procedimiento de liofilización, el compuesto se ha obtenido
parcialmente o por completo en forma de una sal del ácido utilizado,
por ejemplo, en forma de sal del ácido acético o sal del ácido
trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-aminobenzonitrilo (2,3 g, 0,0195 mol) y
N,N'-carbonildiimidazol (3,5 g, 0,332 mol) en DMF
(20 ml) se calentó a 80ºC durante 7 horas (h). Se añadió una
solución del éster etílico de L-alanina (3 g,
0,0195 mol) en DMF (15 ml) y la agitación se continuó durante 3 días
(d) a 80ºC. Se añadió agua (300 ml) y el precipitado se separó por
filtración (proporcionando 750 mg del dímero como producto
secundario). La solución se sometió a extracción con acetato de
etilo para dar 3 g del compuesto del título que contenía el ácido
correspondiente como producto secundario.
MS 262,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del ejemplo 1a) (3 g,
0,0115 mol) en metanol (60 ml) y NaOH (2 N, 5,75 ml) se agitó
durante 16 h a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente y se
añadió agua. Se añadió una solución acuosa de HCl (1 N) y el
precipitado se separó para dar 0,95 g (37%) del compuesto del
título.
MS 234,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del ejemplo 1b)
(0,222 g, 0,953 mmol), sal del ácido
p-toluenosulfónico del
4-aminometilbenzonitrilo (0,290 g, 0,953 mmol), NEM
(0,12 ml) y HOBt (0,129 g, 0,953 mmol) en DMF (20 ml), se añadió DCC
(0,179 g, 0,953 mmol) a 0ºC. La solución se agitó durante 1 h a una
temperatura de 3 a 10ºC y 12 h a temperatura ambiente. El
precipitado se separó por filtración. Se retiró el disolvente y el
residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), se lavó con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2x20 ml) y se secó
(MgSO_{4}). Se retiró el disolvente para dar 0,46 g del compuesto
del título que se utilizó sin más purificación.
MS 348,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del ejemplo 1c)
(0,380 g, 1,10 mmol) en piridina/trietilamina (5 ml, 1:1) se saturó
con sulfuro de hidrógeno gaseoso (N_{2}). Después de 48 h a
temperatura ambiente se retiró el disolvente y se añadió una
solución de yoduro de metilo (0,60 ml, 11 mmol) en acetona (2 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h se retiró el
disolvente y se añadió una solución de acetato de amonio (0,85 mg,
11 mmol) en metanol (10 ml) y ácido acético (0,5 ml) y la mezcla se
agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente
y el residuo se purificó por HPLC para dar 24 mg (36%) del compuesto
del título.
MS 382,3 (M+1)^{+}; MS 191,6 (1/2
(M+2)^{2+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster etílico del ácido
2-isocianato-3-fenilpropiónco
(6 g, 27,37 mmol) en DMF (50 ml) se añadió una solución de
4-aminobenzonitrilo (3,23 g, 27,37 mmol) en DMF (30
ml) a 3ºC durante 20 min. La agitación se continuó durante 7 d a
temperatura ambiente, y se añadió sucesivamente éster etílico del
ácido
2-isocianato-3-fenilpropiónico
adicional (2,86 g). Se retiró el disolvente y el residuo se disolvió
en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (20 ml), solución
acuosa saturada de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4} (1:1, 2x20 ml) y con
solución acuosa saturada de NaCl (4x90 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 12,20 g del compuesto
del título, que se utilizó sin más purificación.
MS 338,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del ejemplo 2a)
(12,04 g) en etanol (100 ml) se saturó con HCl gaseoso seco a una
temperatura de 5 a 15ºC. Después de 48 h a temperatura ambiente se
retiró el disolvente. Se añadió una solución saturada de amoniaco
en etanol (19 ml, 57,1 mmol) al residuo y la mezcla se agitó durante
48 h a temperatura ambiente. La mezcla se separó por filtración y
se añadió acetato de etilo (180 ml) a la solución. El precipitado se
recogió por filtración para dar 7,5 g (67%) del compuesto del
título.
MS 355,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del ejemplo 2b) (7,5 g,
19,19 mmol), NaHCO_{3} (4,84 g, 57,56 mmol) y dicarbonato de
di-terc-butilo (8,37 g, 38,37 mmol)
en etanol (100 ml) se agitó a 40ºC. Después de 16 h, la sal
inorgánica se separó por filtración y el disolvente se retiró. El
residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua
(50 ml), se secó (MgSO_{4}), se recogió por filtración y se
evaporó para dar 8,91 g del compuesto del título que se utilizó sin
más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del ejemplo 2c)
(8,91 g) en etanol (70 ml) se añadió una solución de NaOH (0,84 g,
21,11 mmol) en agua (15 ml). Después de 7 h a temperatura ambiente
la solución se concentró (40 ml), se enfrió y el precipitado se
separó por filtración y se lavó con acetato de etilo (2x15 ml) y
éter (20 ml) para dar 4,16 g del compuesto del título.
MS 527,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del ejemplo 2d)
(0,40 g, 0,73 mmol), sal del ácido dihidroclrohídrico de la
4-dimetilaminobencilamina (0,16 g, 0,73 mmol), y
HOBt (0,10 g, 0,73 mmol) en DMF (15 ml), se añadió DCC (0,17 g, 0,8
mmol) a 0ºC. La solución se agitó durante 1 h a una temperatura de
3 a 10ºC y 12 h a temperatura ambiente. El precipitado se separó
por filtración. Se retiró el disolvente y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (40 ml), se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (2x5 ml) y con solución acuosa saturada de NaCl (2x5
ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró. Se retiró
el disolvente y el residuo (0,48 g) se agitó con TFA (1,12 ml, 14,6
mmol) y agua (0,17 g) durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió
acetato de etilo (20 ml) y n-pentano (20 ml), se
enfrió la mezcla y el precipitado se separó por filtración para dar
138 mg del compuesto del título. P.f.: 147ºC.
MS 459, (M+1)^{+}; MS 230, (1/2
(M+2)^{2+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de isocianato de
etoxicarbonilmetilo (24,5 ml, 0,212 mol) en DMF (100 ml) se añadió
una solución de 4-aminobenzonitrilo (25 g, 0,212
mol) en DMF (100 ml) durante 30 min a 0ºC. La agitación se continuó
durante 7 d y se añadió periodicamente isocianato de
etoxicarbonilmetilo adicional (18,5 ml, 0,156 mol). Se retiró el
disolvente a vacío y el residuo se agitó en acetato de etilo/éter
dietílico. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título
(39,12 g, 74%; sólido blanco con p.f. 140-144ºC) que
se utilizó sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de una mezcla en agitación del
compuesto del ejemplo 3a) (22,73 g, 0,0919 mol) en etanol (500 ml)
se hizo pasar gas HCl seco a 0ºC. Después de agitar durante 2 d el
sólido se había disuelto. Después de la agitación adicional durante
2 d precipitó un sólido. El sólido se separó por filtración para dar
36,99 g (96%) del compuesto del título (p.f. 140ºC) que se utilizó
sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del compuesto del ejemplo 3b)
(18,80 g, 0,057 mol) en etanol (300 ml) se añadió una solución de
amoniaco en etanol (150 ml, 0,145 mol). Después de 30 h el
precipitado se recogió por filtración y se lavó con una cantidad
pequeña de etanol. El residuo se agitó con éter y se recogió por
filtración para dar 12,33 g (82%) del compuesto del título.
MS 265,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del compuesto del ejemplo 3c)
(42 g, 0,14 mol) y NaHCO_{3} (35,19 g, 0,42 mol) en etanol (1,4
L) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (70,2 g, 0,32 mol)
sucesivamente mientras la suspensión se agitaba y calentaba a 50ºC.
Después de 2 d la mezcla se filtró y el disolvente se retiró hasta
un volumen final de 100 ml. El precipitado se recogió por
filtración a 0ºC y el residuo se lavó con éter dietílico. El
residuo se cristalizó (etanol) para dar 18,28 g (36%) del compuesto
del título. P.f. 107-110ºC.
MS 365,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del compuesto del ejemplo 3d)
(2,0 g, 5,49 mmol) en etanol (50 ml) se añadió una solución de NaOH
(0,22 g, 5,49 mmol) en agua (1 ml). Después de agitar durante 20 h a
20ºC se retiró el disolvente y el residuo se liofilizó para dar 1,98
g (99%) del compuesto del título.
MS 337,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3,4-diclorobencilamina (0,22 ml), el compuesto del
ejemplo 3e) (0,6 g, 1,67 mmol) y HOBt (0,23 g, 1,67 mmol) en DMF
(30 ml), se añadió DCC (0,38 g, 1,84 mmol) a 0ºC. La solución se
agitó durante 1 h a una temperatura de 3 a 10ºC y 12 h a
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración. Se
retiró el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo
(50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2x15
ml) y con solución acuosa saturada de NaCl (2x40 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo
se disolvió en TFA (2,57 ml) y agua (0,38 ml) y se agitó durante 24
h a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (20 ml) y éter
dietílico (40 ml) y el precipitado se recogió por filtración para
dar 0,59 g (69%) del compuesto del título. P.f.
221-214ºC.
MS 394,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-dimetilaminobencilamina (0,42 g, 2,79 ml), el
compuesto del ejemplo 3e) (1 g, 2,79 mmol) y HOBt (0,38 g, 2,79
mmol) en DMF (50 ml), se añadió DCC (0,63 g, 3,07 mmol) a 0ºC. El pH
se ajustó a 6 por adición de NEM (0,46 ml). La solución se agitó
durante 1 h a una temperatura de 3 a 10ºC y 12 h a temperatura
ambiente. El precipitado se separó por filtración. Se retiró el
disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo (110 ml), se
lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2x20 ml) y con
solución acuosa saturada de NaCl (3x80 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en TFA
(0,76 ml) y agua (0,12 ml) y se agitó durante 24 h a temperatura
ambiente. Se retiró el disolvente y el residuo se cristalizó a
partir de agua/acetona para dar 0,28 mg (48%) del compuesto del
título. P.f. 209-214ºC.
MS 369,2 (M+1)^{+}; MS 185,0 (1/2
(M+2)^{2+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del ejemplo 3e)
(0,1 g, 0,3 mmol) en DMF (5 ml) se añadió benchidrilamina (0,051 g,
0,3 mmol), NEM (0,064 g, 0,6 mmol) y TOTU (0,092 g, 0,3 mmol). La
disolución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El
precipitado se separó por filtración. Se retiró el disolvente y el
residuo se disolvió en TFA acuoso (5 ml, 90%). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 16 h se retiró el disolvente y el
residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar 0,057 g (37%)
del compuesto del título.
MS 402,3 (M+1)^{+}.
Análogamente a los ejemplos anteriores, se
prepararon los siguientes compuestos ilustrativos, que pueden
denominarse
2-[3-(4-carbamimidoilfenil)ureido]-N-(R^{a}-sustituidas)acetamidas
(por ejemplo, el compuesto de fórmula la en la que R^{a} es
3-clorobencilo puede denominarse
2-[3-(4-carbamimidoilfenil)ureido]-N-(3-clorobencil)acetamida).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos ilustrativos de fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Compuesto
Intermedio)
A una solución de hidrocloruro de
O-bencilhidroxilamina (5 g, 31,3 mmol) en DMF seco
(20 ml) se añadió 2-bromoacetato de
terc-butilo (4,7 ml, 1 eq.) y carbonato de potasio
(4,5 g, 1 eq.). La solución se agitó durante 16 h a temperatura
ambiente. El precipitado se separó por filtración. Se retiró el
disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se sometió
a extracción con pequeñas cantidades de HCl 1 N, solución de
carbonato de sodio y salmuera. Después de secar sobre sulfato de
sodio, se retiró el disolvente a sequedad para dar 5,86 g (79%) del
compuesto del título como un aceite de pureza suficiente.
MS 182,1
(M+1-terc-butilo)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de la etapa 46a)
(2,5 g, 10,5 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió
4-cianofenilisocianato (1,5 g, 1 eq.), y la mezcla
se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La conclusión se
realizó como se ha descrito para la etapa 40a) para dar 4,0 g (99%)
del compuesto del título.
MS 326,1
(M+1-terc-butilo)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 46b) (2 g, 5,2 mmol) se
trató con TFA (15 ml). Después de 1 h (control por
LC-MS) el TFA se separó por destilación y el residuo
se co-evaporó con tolueno para dar 1,57 g (92%) del
compuesto del título.
MS 326,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Al compuesto del ejemplo 46c) (1,56 g; 4,83
mmol) en DMF (10 ml)/THF (20 ml), se añadió
(S)-1-(4-metilfenil)etilamina
(0,68 g, 5 mmol), DIEA (0,83 ml, 1 eq.) y TOTU (1,6 g, 1 eq.). La
solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se retiró el
disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se sometió
a extracción como se ha descrito para la etapa 46a). El residuo se
purificó por cromatografía para dar 1,3 g (61%) del compuesto del
título.
MS 443,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 46d) (1,5 g, 3,39 mmol)
se disolvió en metanol (25 ml). Se burbujeó gas HCl seco a través de
la solución a 0ºC con agitación durante 4 h, y la agitación se
continuó a temperatura ambiente durante 16 h más. La formación
completa del iminoéster se controló por LC-MS. Se
retiró el disolvente y el residuo se disolvió en metanol seco (20
ml). Se añadió acetato de amonio (2,6 g, 34 mmol) y la mezcla
resultante se agitó durante 40 h a temperatura ambiente. Se retiró
el disolvente y se añadió una pequeña cantidad de agua. El producto
se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1,02
g (50%) del compuesto del título.
MS 460,20 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 46 (104 mg, 0,2 mmol)
se hidrogenó mediante formiato de amonio (143 mg) y Pd/C (30 mg;
10%) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h
(control por LC-MS), la mezcla se separó por
filtración y el disolvente se retiró. Las trazas remanentes de
formiato se retiraron a alto vacío a temperatura elevada. Se
obtuvieron 47 mg (57%) del compuesto del título.
MS 370,10 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster etílico del ácido
2-[3-(4-carbamimidoilfenil)ureido]acético
(24,48 g, 0,0926 mol, compuesto del ejemplo 3c) en etanol (100 ml) y
NaOH (3,705 g, 0,0926 mol, en 5 ml de agua), se agitó durante 22 h a
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se
lavó con etanol para dar 24,78 g del compuesto del título.
MS 258,2 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster
1-terc-butílico del ácido
piperidin-1,4-dicarboxílico (1,69 g,
7,4 mmol) en DMF (20 ml) se añadió
1-(4-aminofenil)etanona (1 g, 7,4 mmol), NEM
(0,852 g, 7,4 mmol) y TOTU (2,427 g, 7,4 mmol). La solución se agitó
durante 16 h a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente y el
residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 ml) y HCl (1 N, 10 ml).
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El disolvente se
retiró para dar 1,344 g (52%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del ejemplo 49b)
(1,344 g, 3,88 mmol) y acetato de amonio (5,619 g, 72,9 mmol) en
metanol (70 ml) se agitó con cianoborohidruro de sodio (7,3 ml, 7,29
mmol, solución 1 M en THF) durante 7 d. Se retiró el disolvente y el
residuo se agitó con éter dietílico (25 ml) y agua (50 ml). El pH se
ajustó a 3-4 añadiendo HCl concentrado y las fases
se separaron. La fase acuosa se ajustó a pH >11 añadiendo KOH, y
se sometió a extracción con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}).
El disolvente se retiró para dar 1,083 g (80%) del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del ejemplo 49a)
(0,05 g, 0,212 mmol) en DMF (5 ml) se añadió el compuesto del
ejemplo 49c) (0,059 g, 0,17 mmol), NEM (0,024 g, 0,212 mmol) y TOTU
(0,065 g, 0,212 mmol). La solución se agitó durante 16 h a
temperatura ambiente. Se retiró el disolvente y el residuo se
disolvió en TFA (0,5 ml). Después de 12 h se retiró el disolvente y
el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar 59 mg (60%)
del compuesto del título.
MS 274,7 (M)^{2+}.
Análogamente al ejemplo 49, se prepararon los
siguientes compuestos ilustrativos de fórmula Ib que pueden
denominarse
2-[3-(4-carbamimidoilfenil)ureido]-N-{1-[(R^{b}-sustituidas)fenil]etil}acetamidas
(por ejemplo, el compuesto de fórmula Ib en el que R^{b} es
4-(3-metilbenzoilamino) puede denominarse
2-[3-(4-carbamimidoilfenil)ureido]-N-{1-[4-(3-metilbenzoilamino)fenil]etil}acetamida).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos ilustrativos de fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Análogamente a los ejemplos 1 a 5, se prepararon
los siguientes compuestos ilustrativos.
Compuestos ilustrativos de fórmula la que pueden
denominarse
2-[3-(4-carbamimidoilfenil)ureido]-N-(R^{a}-sustituidas)acetamidas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS 432,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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MS 436,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS 496,06 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de fórmula I para
inhibir el factor VIIa u otras enzimas como el factor Xa, trombina,
plasmina o tripsina, se puede evaluar determinando la concentración
del compuesto de fórmula I que inhibe la actividad de la enzima en
un 50%, es decir, el valor de IC_{50}, que está relacionado con la
constante de inhibición Ki. En ensayos cromogénicos se utilizan
enzimas purificadas. La concentración del inhibidor que provoca una
disminución del 50% en la tasa de hidrólisis del sustrato se
determina por regresión lineal después de representar gráficamente
las tasas relativas de hidrólisis (en comparación con el control no
inhibido) frente al logaritmo de la concentración de compuesto de
fórmula I. Para calcular la constante de inhibición Ki, el valor de
IC_{50} se corrige respecto a la competición con el sustrato
usando la fórmula Ki = IC_{50} / {1 + (concentración de
sustrato/Km)} en la que Km es la constante de
Michaelis-Menten (Chen y Prusoff, Biochem.
Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme
Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, Nueva York,
100-125; que se incorporan a la presente memoria por
referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora (expresada como la
constante de inhibición Ki(FVIIa)) de los compuestos de
fórmula I frente a la actividad del factor VIIa/factor tisular se
determinó usando un ensayo cromogénico esencialmente como se ha
descrito previamente (J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37
(1998) 1053-1059 que se incorpora en la presente
memoria por referencia). Los ensayos de cinética se realizaron a
25ºC en placas de microvaloración de semiárea (Costar Corp.,
Cambridge, Massachusetts), utilizando un lector de placas de
cinética (Molecular Devices Spectramax 250). Un ensayo típico
consistió en 25 \mul de factor VIIa humano y TF (5 nM y 10 nM,
concentración final respectiva) combinados con 40 \mul de
diluciones del inhibidor en DMSO al 10% en tampón
TBS-PEG (Tris 50 mM, NaCl 15 mM, CaCl_{2} 5 mM,
PEG 8000 al 0,05%, pH 8,15). Después de un periodo de
pre-incubación de 15 minutos, se inició el ensayo
por adición de 35 \mul del sustrato cromogénico
S-2288
(D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilida,
Pharmacia Hepar Inc., concentración final 500 \muM).
Se obtuvieron los siguientes resultados del
ensayo (constantes de inhibición Ki(FVIIa)).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ensayos pueden servir para
investigar la inhibición de otras enzimas de coagulación
seleccionadas y otras serina proteasas por los compuestos de fórmula
I y, por tanto, para determinar su especificidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Para este ensayo se utiliza un tampón
TBS-PEG (Tris-Cl 50 mM, pH 7,8, NaCl
200 mM, PEG-8000 al 0,05% (p/v), NaN_{3} al 0,02%
(p/v)). La IC_{50} se determina combinando en pocillos apropiados
de una placa de microtitulación de semiárea Costar, 25 \mul de
factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend,
Indiana) en TBS-PEG; 40 \mul de DMSO al 10% (v/v)
en TBS-PEG (control sin inhibir) o diversas
concentraciones del compuesto a ensayar, diluidos en DMSO al 10%
(v/v) en TBS-PEG; y sustrato S-2765
(N(\alpha)-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida;
Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) en
TBS-PEG.
El análisis se realiza preincubando el compuesto
de fórmula I más la enzima durante 10 min. Luego, se inicia el
análisis añadiendo sustrato hasta obtener un volumen final de 100
\mul. La velocidad inicial de hidrólisis del sustrato cromogénico
se mide por el cambio de absorbancia a 405 nm, usando un lector de
placas de cinética de Bio-tek Instruments (Ceres
UV900HDi) a 25ºC durante la parte lineal de la reacción medida en el
transcurso del tiempo (normalmente 1,5 min después de la adición del
sustrato). La concentración de enzima es 0,5 nM y la concentración
de sustrato es 140 \muM.
\newpage
Para este ensayo se utiliza un tampón
TBS-PEG. La IC_{50} se determina como
anteriormente para el ensayo del factor Xa, salvo que el sustrato es
S-2366
(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilida;
Kabi) y la enzima es la trombina humana (Enzyme Research
Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana). La concentración de enzima
es 175 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Para este ensayo se utiliza un tampón
TBS-PEG. La IC_{50} se determina como se describe
anteriormente para el ensayo del factor Xa, salvo que el sustrato es
S-2251
(D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilida;
Kabi) y la enzima es la plasmina humana (Kabi). La concentración de
enzima es 5 nM y la concentración del sustrato es 300 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Para este ensayo se utiliza un tampón
TBS-PEG que contiene CaCl_{2} 10 mM. La IC_{50}
se determina como se describe anteriormente en el ensayo del factor
Xa, salvo que el sustrato es BAPNA
(benzoil-L-Arg-p-nitroanilida;
Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri) y la enzima es la tripsina
pancreática bovina (tipo XIII, tratada con TPCK; Sigma). La
concentración de enzima es 50 nM y la concentración de sustrato es
300 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia antitrombótica de los compuestos de
la invención se puede evaluar usando una comunicación arteriovenosa
(AV) extracorporal en rata. El circuito de comunicación AV consiste
en un tubo de polietileno (PE) 60 de 20 cm de longitud insertado en
la arteria carótida derecha, un tubo de PE 160 de 6 cm de longitud
que contiene un hilo de algodón mercerizado de 6,5 cm de longitud
(5 cm expuestos al flujo sanguíneo) y un segundo tubo de PE 60 de
20 cm de longitud que completa el circuito en la vena yugular
izquierda. Todo el circuito está lleno de solución salina normal
antes de la inserción.
El compuesto a ensayar se administra por
infiltración continua en la vena de la cola usando una bomba de
jeringa y catéter de tipo mariposa. Se administra el compuesto
durante 30 min, después se abre la comunicación y se deja que la
sangre fluya durante un periodo de 15 min (tiempo total de la
infiltración: 45 min). Al final del periodo de 15 min, se pinza la
comunicación y el hilo se retira cuidadosamente y se pesa en una
balanza analítica. El porcentaje de inhibición de la formación de
trombos se calcula utilizando el peso del trombo obtenido de las
ratas de control, que se infiltran con solución salina.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I,
en la
que
m es 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
A es halógeno;
X es oxígeno;
R^{1} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, hidroxi y
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonil-;
R^{2} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{10}) y
aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona de la serie que consiste
en arilo (C_{6}-C_{10}) y Het, donde los grupos
arilo y Het están no sustituidos o sustituidos con uno o más
sustituyentes R^{10} idénticos o diferentes;
R^{5} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y fenilo
donde el grupo alquilo no está sustituido y el grupo fenilo está no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R^{10}
idénticos o diferentes;
R^{6} se selecciona de la serie que consiste
en hidrógeno o hidroxi;
R^{10} se selecciona de la serie que consiste
en alquilo (C_{1}-C_{12}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-,
alcoxi (C_{1}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{2}-C_{4})-,
aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
ariloxi(C_{6}-C_{14})-,
Het-oxi-,
Het-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
arilo (C_{6}-C_{14}), Het,
Het-alquil(C_{1}-C_{4})-,
trifluorometoxi, trifluorometilo, halógeno, oxo, hidroxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{12})-carbonilami-
no-, aminocarbonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilamino-, Het-carbonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilami-
no-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-carbonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-ami-
nocarbonil-, aminocarbonil-, alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-, hidroxicarbonil-, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri-(alquil(C_{1}-C_{4}))amonio-, alquil(C_{1}-C_{8})-amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-, hidroxicarbonilmetoxi-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-sulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfo-
nil-, Het-aminosulfonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, donde el alquil(C_{1}-C_{12})-carbonilamino- que representa R^{10} esta no sustituido o sustituido en el grupo alquilo con un sustituyente seleccionado de la serie que consiste en amino, hidroxi y alcoxi (C_{1}-C_{4}), y donde el alquilo (C_{1}-C_{12}) y el alcoxi (C_{1}-C_{8}) que representa R^{10} están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-, hidroxicarbonil- y aminocarbonil-,
no-, aminocarbonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilamino-, Het-carbonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilami-
no-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-, alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-carbonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-aminocarbonil-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-, Het-aminocarbonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-ami-
nocarbonil-, aminocarbonil-, alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-, hidroxicarbonil-, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri-(alquil(C_{1}-C_{4}))amonio-, alquil(C_{1}-C_{8})-amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-, hidroxicarbonilmetoxi-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-sulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-aminosulfonil-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfo-
nil-, Het-aminosulfonil-, Het-alquil(C_{1}-C_{4})-aminosulfonil-, alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-sulfonilamino-, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, Het-sulfonilamino- y Het-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino-, donde el alquil(C_{1}-C_{12})-carbonilamino- que representa R^{10} esta no sustituido o sustituido en el grupo alquilo con un sustituyente seleccionado de la serie que consiste en amino, hidroxi y alcoxi (C_{1}-C_{4}), y donde el alquilo (C_{1}-C_{12}) y el alcoxi (C_{1}-C_{8}) que representa R^{10} están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-, hidroxicarbonil- y aminocarbonil-,
donde cada uno de los grupos arilo y de los
grupos Het en un grupo R^{10} está no sustituido o sustituido con
uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la
serie que consiste en halógeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{2}-C_{4})-,
ariloxi(C_{6}-C_{14})-,
aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
Het-oxi-,
Het-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
arilo (C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-,
Het,
Het-alquil(C_{1}-C_{4})-,
trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi,
alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonil-,
alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-,
hidroxicarbonil-, aminocarbonil-, amino,
alquil(C_{1}-C_{8})-amino-,
di-(alquil(C_{1}-C_{8}))amino-,
alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilamino-,
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-,
aril(C_{6}-C_{14})-carbonilamino-,
Het-carbonilamino-,
Het-alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino-
y
alquil(C_{1}-C_{8})-carbonil-,
donde el alquilo (C_{1}-C_{8}) y el alcoxi
(C_{1}-C_{8}) que representan un sustituyente en
un grupo arilo o grupo Het en un grupo R^{10} están no sustituidos
o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes
seleccionados de la serie que consiste en
alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonil-,
hidroxicarbonil- y aminocarbonil-;
Het es un resto de un sistema anular
heterocíclico saturado o no saturado, monocíclico o bicíclico, de 3
miembros a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo
idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, en la que m es 0, en todas sus formas
estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y
sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Un compuesto de fórmula I según las
reivindicaciones 1 y/o 2, en la que n es 0, en todas sus formas
estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y
sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Un compuesto de fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que R^{1} es hidrógeno, en todas
sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier
proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
5. Un compuesto de fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es hidrógeno, en todas
sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier
proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
6. Un compuesto de fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{6} es hidrógeno, en todas
sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier
proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
7. Un compuesto de fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{5} es metilo o etilo, en
todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en
cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
8. Un compuesto de fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 7, en la que R^{4} es fenilo que está no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R^{10}
idénticos o diferentes, en todas sus formas estereoisómeras y
mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales
fisiológicamente tolerables.
9. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de fórmula I es un
compuesto de fórmula Ia
en la que R^{a} es un grupo
seleccionado de la serie que consiste en
(S)-1-(1-naftil)etilo,
1-[4-(2,4-diclorofenoxi)fenil]etilo,
(S)-1-feniletilo,
(R)-1-feniletilo,
(S)-1-(4-metilfenil)etilo,
(S)-1-(4-bromofenil)etilo,
(S)-1-(4-nitrofenil)etilo,
(S)-1-(2-naftil)etilo,
1-(1,4-benzodioxan-5-il)etilo,
(S)-1-(3-bromofenil)etilo,
(S)-1-(4-clorofenil)etilo,
(S)-1-(3-metoxifenil)etilo,
1-(4-metilsulfonilfenil)etilo,
1-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]etilo,
1-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]etilo,
1-(4-fenoxifenil)etilo,
1-(3,4-diclorofenil)propilo,
1-(2,4-bistrifluorometilfenil)etilo,
1-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)etilo,
1-[4-(3-clorobenciloxi)fenil]etilo,
1-[4-(3-metoxibenciloxi)fenil]etilo,
1-(4-benciloxi-3-metoxicarbonilfenil)etilo,
1-(4-acetilamino-3-bromofenil)etilo,
1-(4-ureidofenil)etilo y
1-[4-(morfolin-4-il)fenil]etilo,
\vskip1.000000\baselineskip
o un compuesto de fórmula Ib
en la que R^{b} es un grupo
seleccionado de la serie que consiste en
4-(piperidin-4-carbonilamino),
4-(3-metilbenzoilamino),
4-(piridin-3-carbonilamino),
4-(3-fenoxibenzoilamino),
4-(3-metoxicarbonilbenzoilamino),
4-(4-aminobutirilamino),
3-(fenilmetanosulfonilamino),
3-(2-acetilamino-4-metil-[1,3]tiazol-5-sulfonilamino),
3-(propano-2-sulfonilamino),
4-(3-metoxicarbonilfenilcarbamoilo) y
4-(3-fenoxifenilcarbamoilo).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a
9, que comprende enlazar los compuestos de fórmulas II, III y IV con
la formación de un puente de urea entre los grupos G^{1} y G^{2}
en las fórmulas II y III y un enlace amida entre el grupo COZ en la
fórmula II y el grupo NH_{2} en la fórmula IV,
donde G^{2} se selecciona del
grupo que consiste en isocianato,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
triclorometilcarbonilamino y
azolil-N-carbonilamino, donde estos
grupos contienen el grupo R^{6}, y G^{1} es NH_{2}, o bien
G^{1} se selecciona del grupo que consiste en isocianato,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
triclorometilcarbonilamino y
azolil-N-carbonilamino y G^{2} es
NHR^{6}, y Z en el compuesto de fórmula III es hidroxi o un grupo
saliente sustituible por reacción nucleofílica, R^{0} en el
compuesto de fórmula II es el grupo
R^{1}NH-C(=NH)- o una forma protegida del mismo o
un grupo precursor del mismo, y m, n, A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen como en las reivindicaciones 1
a 9, pero donde también pueden estar presentes grupos funcionales en
forma protegida o en forma de grupos
precursores.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una preparación farmacéutica, que comprende
al menos un compuesto de fórmula I según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 y/o una sal fisiológicamente tolerable del
mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 9 y/o una sal fisiológicamente tolerable
del mismo para uso como inhibidor del factor VIIa. .
13. Un compuesto de fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 9 y/o una sal fisiológicamente tolerable
del mismo para inhibir o reducir la coagulación sanguínea o la
respuesta inflamatoria o para uso en el tratamiento de trastornos
cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o reestenosis.
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