MXPA02009789A - Derivados de (tio)urea inhibidores del factor viia, su preparacion y su uso. - Google Patents

Derivados de (tio)urea inhibidores del factor viia, su preparacion y su uso.

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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula (I) en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, X, m y n tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de la formula (I) son compuestos con actividad farmacologica valiosa. Estos presentan un fuerte efecto antitrombotico y son convenientes, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de enfermedades tromboembolicas y restenosis. Estos son inhibidores reversibles del factor VIIa enzima de la coagulacion sanguinea y pueden, en general, ser aplicados en estados en los cuales esta presente una actividad no deseada del factor VIIa, o para la curacion o prevencion de los cuales se pretende una inhibicion del factor VIIa. La invencion ademas se refiere a los procesos para la preparacion de los compuestos de la formula I, su uso, en particular como ingredientes activos en farmaceuticos, y a las preparaciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE (TÍO) UREA INHIBIDORES DEL FACTOR VIIA, SU PREPARACIÓN Y SU USO La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I: en la cual R , R , R , R , R , R , A, X, m y n tienen los significados que se indican más adelante. Los compuestos de la fórmula I son compuestos activos farmacológicos valiosos. Presentan un fuerte efecto antitrombótico y son convenientes, por ejemplo, para tratamiento y profilaxis de enfermedades tromboembólicas y restenosis. Estos son inhibidores reversibles del factor Vlla enzima coaguladora de la sangre y pueden, en general, ser aplicados en condiciones en las que está presente una actividad no deseada del factor Vlla o para la curación o prevención de las cuales se pretende una inhibición del factor Vlla. La invención además se refiere a los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, su uso, en particular como ingredientes activos en farmacéuticos y preparaciones farmacéuticas que los contengan.
La propiedad de formar coágulos de sangre es vital para la supervivencia. La formación de un coagulo sanguíneo o un trombo normalmente es el resultado de la lesión tisular que inicia la cascada de coagulación y tiene el efecto de hacer más lento o prevenir el flujo sanguíneo durante la curación de una herida. Otros factores que no están directamente relacionados con la lesión tisular como la aterosclerosis e inflamación también pueden iniciar la cascada de coagulación. En general, existe una relación entre inflamación y la cascada de coagulación. Los mediadores de la inflamación regulan la cascada de coagulación y los componentes de la coagulación tienen influencia en la producción y actividad de los mediadores de la inflamación. No obstante, en ciertos estados de enfermedad la formación de coágulos sanguíneos dentro del sistema circulatorio llega a un grado no deseado y en sí mismo la fuente de morbilidad que da origen potencialmente a consecuencias patológicas .
No obstante, en estados de enfermedad como estos no es deseable inhibir por completo el sistema de coagulación sanguíneo debido a que se aseguraría hemorragia poniendo en riesgo la vida. Durante el tratamiento de estos estados se requiere una intervención bien equilibrada en el sistema de coagulación sanguínea, y existe una necesidad de sustancias que presenten una actividad farmacológica conveniente para conseguir un resultado como este.
La coagulación sanguínea es un proceso complejo que implica una serie progresivamente amplificada de reacciones de activación enzimática en las cuales los zimógenos plasmáticos se activan en forma sucesiva por medio de la proteólisis limitada. Desde el punto de vista del mecanismo, la cascada de coagulación sanguínea ha sido dividida en las vías intrínseca y extrínseca, las cuales convergen en la activación del factor X; la generación ulterior de trombina procede mediante una sola vía común (véase el Esquema 1) . Evidencia actual sugiere que la vía intrínseca desempeña una función importante en el mantenimiento y crecimiento de la formación de fibrina, mientras que la vía extrínseca es crucial en la fase de inicio de la coagulación sanguínea (H. Colé, Aust. J. Med. Sci. 16 (1995) 87; G. J. Broze, Blood Coagulation and Fibrionolysis 6, Suppl. 1 (1995) S7) . En general, se acepta que la coagulación sanguínea se inicia físicamente con formación de un complejo factor Vlla/factor tisular (TF) . Una vez formado, este complejo inicia rápidamente la coagulación activando los factores IX y X. El factor X activado, recién generado, es decir, el factor Xa, entonces forma un complejo uno a uno con el factor Va y fosfolípidos para formar un complejo protrombinasa, que es responsable de convertir el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble a través de la activación de trombina a partir de su precursor protrombina. Con el tiempo, la actividad del complejo factor Vlla/factor tisular (vía extrínseca) se suprime por la proteína inhibidora de la proteasa tipo Kunitz TFPI) , que, cuando se forma el complejo con el factor Xa, puede inhibir directamente la actividad proteolítica del factor Vlla/factor tisular. Para mantener el proceso de coagulación en presencia de un sistema extrínseco inhibido, se produce un factor Xa adicional a través de la actividad de la vía intrínseca mediada por trombina. Así pues, la trombina desempeña una función autocatalítica doble, mediando su propia producción y la conversión de fibrinógeno en fibrina. La naturaleza autocatalítica de la generación de trombina es un aspecto de protección importante contra hemorragia incontrolada y garantiza que, una vez que esta presente un nivel umbral determinado de protrombinasa, la coagulación sanguínea procederá hasta su término. Así pues, es muy deseable desarrollar agentes que inhiban la coagulación sin inhibir directamente la trombina pero inhibiendo otros pasos en la cascada de coagulación como la actividad del factor Vlla.
En muchas aplicaciones clínicas hay una gran necesidad para la prevención de coágulos sanguíneos intravasculares o de algún tratamiento anticoagulante.
Por ejemplo, casi 50% de los pacientes que han sido sometidos a un reemplazo de cadera total desarrollan trombosis venosa profunda (DVT) . Los fármacos actualmente disponibles como la heparina y derivados de esta no son satisfactorios en múltiples aplicaciones clínicas específicas. Los tratamientos actualmente aprobados incluyen heparina de peso molecular bajo (LM H) en dosis fijas y heparina en dosis variables. Incluso con estos esquemas de medicación, 10% a 20% de los pacientes desarrollan DVT, y 5% a 10% desarrollan complicaciones hemorrágicas .
Otra situación clínica para la cual son necesarios mejores anticoagulantes se refiere a los individuos que son sometidos a angioplastia coronaria transluminal en individuos en riesgo de infarto de miocardio o que sufren de angina crescendo. El tratamiento actual, comúnmente aceptado que consiste en administrar heparina y aspirina, se asocia con un 6% a 8% de tasa de cierre de vasos repentino en el transcurso de 24 horas del procedimiento. La tasa de complicaciones hemorrágicas que requiere tratamiento por transfusión debido al uso de heparina también es aproximadamente 7%. Además, aunque son importantes cierres retardados, la administración de heparina después de terminar el procedimiento es de poco valor y puede ser perjudicial.
Los inhibidores de la coagulación sanguínea ampliamente utilizados como la heparina y polisacáridos sulfatados relacionados tipo LMWH y sulfato de heparina ejercen sus efectos anticoagulantes favoreciendo la unión de un regulador natural del proceso de coagulación, anti-trombina III, a trombina y al factor Xa. La actividad inhibidora de heparina se dirige principalmente a la trombina que es inactivada aproximadamente 100 veces más rápido que el factor Xa. Hirudin e hirulog son otros dos anticoagulantes específicos de trombina actualmente en estudios clínicos. No obstante, estos anticoagulantes que inhiben la trombina también están asociados con complicaciones hemorrágicas. Estudios preclínicos en monos baboon y perros han mostrados que la elección de enzimas involucradas en las etapas tempranas de la cascada de coagulación, como el factor Xa o el factor Vlla, impide la formación de coágulos sin producir efectos colaterales hemorrágicos observados con inhibidores de trombina directos (L. A. Harker y col., Thromb. Haemostas. 74 (1995) 464).
La inhibición específica del complejo catalítico factor Vlla/factor tisular utilizando anticuerpos monoclonales (véase WO-A-92/06711) o una proteína como el factor Vlla inactivado con clorometilcetona (véase WO-A-96/12800 ó WO-A-97/47651) es un medio extremadamente eficaz para controlar la formación de trombos causada por lesión arterial aguda o las complicaciones trombóticas relacionadas con septicemia bacteriana. También hay evidencia experimental que sugiere que la inhibición de la actividad del factor Vlla/factor tisular inhibe la restenosis después de angioplastia de balón (L. A. Harker y col., Haemostasis 26 (1996) Sl:76). Estudios de hemorragia han sido realizados en monos baboon e indican que la inhibición del complejo factor Vlla/factor tisular tiene la ventana de seguridad más amplia con respecto a la eficacia terapéutica y riesgos hemorrágicos de cualquier enfoque anticoagulante probado incluida la inhibición de trombina, plaquetas y el factor Xa (L. A. Harker y col., Thromb. Haemostas. 74 (1995) 464).
Un inhibidor específico del factor Vlla el cual tiene un perfil de propiedades favorable, tendría un valor práctico substancial en la práctica de la medicina. En particular, sería eficaz un inhibidor del factor Vlla bajo situaciones donde los medicamentos de elección presentes, como la heparina y polisacáridos sulfatados relacionados, son ineficaces o solo marginalmente eficaces. Ciertos inhibidores del factor Vlla ya han sido descritos. EP-A-987274, por ejemplo, describe compuestos que contienen una unidad tripéptido que inhibe el factor Vlla. No obstante, el perfil de propiedades de estos compuestos todavía no es ideal, y existe la necesidad de otros inhibidores de la coagulación sanguínea específicos del factor Vlla y que tengan peso molecular bajo que sean eficaces y no causen efectos colaterales no deseados. La presente invención satisface esta necesidad proporcionando derivados de urea y derivados de tiourea de la fórmula I que inhiben la actividad del factor Vlla, novedosos. Otros derivados de (tio) urea ya han sido descritos, por ejemplo, en US-A-5314902 (correspondiente a WO-A-94/17041) y US-A-5703050 (correspondiente a WO-A- 94/22907) , no obstante, los compuestos descritos son antagonistas de los receptores de integrina como el receptor para el fibrinógeno GPIIb/IIIa.
Así pues, un objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula I: en donde : m es O, 1, 2, 3 0 4/ n es 0, 1, 2 ó 3; A es halógeno; X es azufre u oxígeno; R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxicarbonilo (de CJ-C12) r aril (de 6-C14) - alcoxicarbonilo (de C1-C4) y ariloxicarbonilo (de C6-C14) , donde cada uno de los grupos arilo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo (de C1-C12) , halógeno y alcoxi (de C?~C?2) ; R se selecciona de hidrógeno, alquilo (de CJ-C12) , ? aplo(de C6-C14) , aril (de 1.-C14) -alquilo (de C1-C4) , R -alquilo (de C?-C12) . R20-arilo (de C6-C?4) y R20-aril (de C6-C14) -alquilo (de Ct,-C4) , donde R 20 se selecciona de hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (de C1~C12) y aril (de Cg-C^) -alcoxicarbonilo (de C1-C ) ; R ,0 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi y alquilo (de C1-C12) ; R se selecciona de alquilo (de C1-C12) , arilo (de C6-C? ) , aril (de C6-C14) -alquilo (de C1-C4) , Het y Het-alquilo (de C?_C4) , donde los grupos alquilo, arilo y Het están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R 10 idénticos o diferentes; R se selecciona de hidrógeno, alquilo (de C1-C12) , arilo (de Cg-C14) , aril (de Cg-C?4) -alquilo (de C1-C4) , Het, Het-alquilo (de C1.-C4) , aril (de C6-C1 ) -alquil (de C1-C4)- aminocarbonilo y Het-alquil (de C1-C4) aminocarbonilo, donde los grupos alquilo, arilo y Het están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R 10 idénticos o diferentes; R y R junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 miembros a 8 miembros saturado o insaturado que es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que pueden estar condensados a uno o dos sistemas de anillos carbocíclicos saturados o insaturados o sistemas de anillos heterocíclicos conteniendo 5 a 10 átomos del anillo de los cuales 1, 2 ó 3 pueden ser heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el 4 5 _ , grupo R (R )C resultante esta no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R idénticos o diferentes; R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi (de Ci-Cs) y aril (de C6-C14) -alcoxi (de C1-C4) ; R se selecciona de alquilo (de C?-C?2) , aril (de C6-C?4)-alquilo (de C1-C4) , alcoxi (de Ci-Cg) , alcoxi (de C1-C4)-alcoxi(de C2-C4) , aril (de Cg-C1 ) -alcoxi (de C1-C4) , ariloxi (de C6-C1 ) , etoxi, Het-alcoxi (de C1-C4) , arilo (de C6-C14) , Het, Het-alquilo (de C1-C4) , trifluorometoxi, trifluorometilo, halógeno, oxo, hídroxi, amino, alquilcarbonilamino (de C1-C12) , aminocarbonilamino, arilcarbonilamino (de C6-Ci4) , Het-carbonilamino, aril (de 6-C14) -alquil (de C1-C4) -carbonilamino, Het-alquil (de C1-C4) carbonilamino, alquilcarbonilo (de Ci-Cs) , arilcarbonilo (de C6-C? ) , alquilaminocarbonilo (de Ci-Ce) , arilaminocarbonilo (de g-C]_4) , aril (de Cg-C14)-alquilaminocarbonilo (de C1-C4) , Het-aminocarbonilo, Het-alquilaminocarbonilo (de C1-C4) , aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (de C?~Cg) , hidroxicarbonilo, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri- (alquil (de C1-C4) ) amonio, alquilamino (de Ci-Cg) , di (alquil (de Ci-Cg) ) -amino, hidroxicarbonilmetoxi, alquilsulfonilo (de C6-C?4) , aril (de ß~Ci4) -alquilaminosulfonilo (de C1-C4) , Het-aminosulfonilo, Het-alquilaminosulfonilo (de C1-C4) , alquilsulfonilamino (de Ci-Cg) , arilsulfonilamino (de Cd~Ci4) , aril (de C6-C14) -alquilsulfonilamino (de C1-C ) , Het-sulfonilamino y Het-alquilsulfonllamino (de C1-C4) , 10 donde alquilcarbonilamino (de C1-C12) representando R es no sustituido o sustituido en el grupo alquilo por un sustituyente seleccionado de amino, hidroxi y alcoxi (de C1-C4) , y donde alquilo (de C1-C12) y alcoxi (de C?-Cg) representando R están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alcoxicarbonilo (de C?-C8) , hidroxicarbonilo y aminocarbonilo, donde cada uno de los grupos arilo y los grupos Het en un grupo R esta no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo (de Ci-Cg) , alcoxi (de C-Cg) , alcoxi (de C1-C4) -alcoxi (de C2-C4) , ariloxi (de Cg-C?4) , aril (de Cg-C1 ) -alcoxi (de C1-C4) , etoxi, Het-alcoxi (de C1-C4) , arilo (de Cg-C1 ) , aril (de C6-C1 ) -alquilo (de Ci-C ) , Het, Het-alquilo (de C1-C4) , trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi, alquilsulfonilo (de Ci-Cs) , alcoxicarbonilo (de Ci-Cg) , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (de i-Cg) , di (alquil (de C^Cg) ) amino, alquicarbonilamino (de Cx-C ) , aril (de Cg-C?4) -alquilcarbonilamino (de C1-C4) , arilcarbonilamíno (de Cg-Cj.4) , Het-carbonilamino, Het-alquilcarbonilamino (de Ci-C4) y alquilcarbonilo (de C^-Cs) , donde alquilo (de C?-Cg) y alcoxi (de C?-Cg) representando un sustituyente en un grupo arilo o grupo Het en un grupo R están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alcoxicarbonilo (de Ci-Cg) , hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; con la condición que, cuando el sustituyente R 10 este unido a un grupo alquilo, éste no puede ser alcoxicarbonilo (de Ci-Cg) , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (de C?-C8) o alquilaminosulfonilo (de Ci-Cs) , y que, cuando un sustituyente R esté unido a un grupo alquilo, éste no puede ser alquilo (de C?~Cg) que esté sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alcoxicarbonilo (de Ci-Cg) , hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; Het es un residuo de un sistema de anillos heterocíclicos de 3 miembros a 10 miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contenga 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de estas sn cualquier proporción, y sus sales tolerables en el medio fisiológico.
Todos los grupos, sustituyentes, residuos, etcétera que puedan estar presentes varias veces en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo A, R ó Het, cada uno puede, independiente entre sí, tener los significados indicados, y en cada caso puede ser idéntico o diferente.
Como se utiliza en la presente, el término alquilo se debe entender en el más amplio sentido, con el significado de residuos hidrocarburo que pueden ser lineales, es decir, de cadena recta, o ramificados, y que pueden ser grupos acíclicos o cíclicos o comprender cualquier combinación de subunidades acíclicas y cíclicas. Además, el término alquilo, como se utiliza en la presente, expresamente incluye grupos saturados así como grupos insaturados cuyos últimos grupos contienen uno o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, dobles enlaces y/o triples enlaces, a condición de que los dobles enlaces no estén ubicados dentro de un grupo alquilo cíclico en tal forma que resulte un sistema aromático. Todos estos enunciados también se aplican si un grupo alquilo se encuentra como sustituyente en otro grupo o esta sustituido, por ejemplo, en un grupo alcoxi (alquil-O-) , un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Los ejemplos de los grupos alquilo que contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono son grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los isómeros n de todos estos grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2-metilpentílo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, ter-butilo, ter-pentilo, 2, 3, -trimetilhexilo, isodecilo.
Los grupos alquilo insaturados son, por ejemplo, grupos alquenilo como vinilo, l-propenilo, 2-propenilo (= alilo) , 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo ó 1, 3-pentadienilo, o grupos alquinilo como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo. Los grupos alquilo también pueden estar insaturados cuando estén sustituidos.
Los ejemplos de los grupos alquilo cíclicos son grupos cicloalquilo que contengan 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo que también pueden estar sustituidos y/o insaturados. Los grupos alquilo cíclicos insaturados y los grupos cicloalquilo insaturados como pueden ser, por ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden estar unidos por cualquier átomo de carbono. El término alquilo cuando se utiliza en la presente también comprende grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-cicloprop'iletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-ciclobutilpropilo, 3-ciclopentilpropilo, etc., en cuyos grupos el subgrupo cicloalquilo así como el subgrupo acíclico pueden estar insaturados y/o estar sustituidos.
Desde luego, un grupo alquilo -cíclico tiene que contener cuando menos tres átomos de carbono, y un grupo alquilo insaturado tiene que contener cuando menos dos átomos de carbono, así pues, un grupo como alquilo (de Ci-Cg) , se debe entender que comprende, entre otros, grupos alquilo (de C?-Cg) acíclico, saturado, cicloalquilo (de C3-C8) , cicloaqluil-alquilo como cicloalquil (de C3-C ) -alquilo (C1-C3) , en donde el número total de átomos de carbono puede abarcar desde 4 a 8, y alquilo (de C2~C ) insaturado como alquenilo (de C2-Cg) o alquinilo (de C2~C ) . Del mismo modo, un grupo como alquilo (de C1-C4) se debe entender comprendiendo, entre otros, alquilo (de C1-C4) acíclico, saturado, cicloalquilo (de C3-C4) , ciclopropil-metilo y alquil (de C2-C4) insaturado como alquenilo (de C2-C4) o alquinilo (de C2-C4) .
A menos que se indique de otro modo, en una modalidad de la invención, el término alquilo comprende residuos hidrocarburo saturados, acíclicos que tengan desde 1 hasta 6 átomos de carbono y que puedan ser lineales o ramificados. Un grupo particular de grupos alquilo acíclicos saturados se forma por los grupos alquilo (de C -C4) como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
Las declaraciones anteriores referentes a los grupos alquilo no solo se aplican a los residuos monovalentes sino en correspondencia a residuos divalentes y polivalentes como grupos alcandiilo, grupos alquileno o grupos polimetileno, ejemplos de los cuales son metileno, 1,2-etileno (= etan-1, 2-diilo) , 1, 1-etileno (= 1-metil-metileno) , 1-isobutil-metileno (1, 3-propileno, 2,2-dimetil-1, 3-propileno, 1, -butileno, but-2-en-l, 4-diilo, 1, 2-ciclopropileno, 1, 2-ciclohexileno, 1, 3-ciclohexileno ó 1, -ciclohexileno.
Los ejemplos de los grupos alcoxi (de C?-C )-alcoxi (de C2-C4) son 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2- isopropoxietoxi, 3-metoxipropoxi ó 4-etoxibutoxi .
El término arilo se refiere a un residuo hidrocarburo monocíclico o policíclico en cuyo residuo cuando menos un anillo carbocíclico esta presente el cual tiene un sistema de electrones pi conjugados, es decir, que es un anillo aromático, y cuyo residuo está unido por un átomo de carbono contenido en un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado. En un grupo arilo (de Cg-C?4) están presentes desde 6 hasta 14 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de los grupos arilo (de Cg-C?4) son fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo, antracenilo, indenilo, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo ó 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzocicloheptenilo. Los ejemplos de los grupos arilo (C6-C10) son fenilo, naftilo, indenilo, indanilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo. A menos que se indique de otro modo, e independientemente de cualquiera de los sustituyentes específicos unidos a los grupos arilo que están indicados en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos arilo, por ejemplo, fenilo, naftilo o fluorenilo, pueden en general estar no sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes idénticos o diferentes, por ejemplo por los sustituyentes que se mencionan a continuación.
Los grupos arilo pueden estar unidos por cualquier posición deseada en un anillo aromático. En los grupos arilo sustituidos los sustituyentes pueden estar ubicados en cualquier posición deseada. En los grupos fenilo monosustituidos el sustituyente puede estar ubicado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, siendo preferida de la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo lleva dos sustituyentes, éstos pueden estar ubicados en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. En los grupos fenilo que llevan tres sustituyentes, los sustituyentes pueden estar ubicados en la posición 2,3,4-, la posición 2,3,5, la posición 2,3,6, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6 o la posición 3,4,5. Los grupos naftilo pueden ser 1-naftilo (= naftalen-1-ilo) y 2-naftilo (= naftalen-2-ilo) . En los grupos naftilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar ubicados en cualquier posición, por ejemplo en grupos 1-naftilo monosustituidos en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 y grupos 2-naftilo monosustituidos en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. El 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, cuando se une por un átomo de carbono en el anillo aromático y está comprendido por el término arilo, puede ser 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo ó 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilen-6-ilo. Los grupos bifenililo pueden ser bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo o bifenil-4-ilo. Los grupos fluorenilo, cuando están comprendidos por el término arilo, pueden estar unidos por la posición 1, 2, 3 ó 4, de otro modo por la posición 1, 2, 3, 4 ó 9. En los grupos fluorenilo monosustituidos unidos por la posición 9 el sustituyente preferentemente está presente en la posición 1, 2, 3 ó 4.
Las declaraciones anteriores que se refieren a los grupos arilo se aplican en correspondencia a los grupos divalentes y polivalentes provenientes de los grupos arilo, por ejemplo, los grupos arileno como fenileno, los cuales pueden ser 1, 2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no sustituidos o sustituidos, o naftileno que puede ser 1, 2-naftalendiilo, 1, 3-naftalendiilo, 1,4-naftalendiilo, 1, 5-naftalendiilo, 1, 6-naftalendiilo, 1,7-naftalendiilo, 1, 8-naftalendiilo, 2, 3-naftalendiilo, 2,6-naftalendiilo o 2, 7-naftalendiilo no sustituidos o sustituidos. Las declaraciones anteriores también se aplican en correspondencia al grupo arilo en los grupos arilalquilo. Los ejemplos de los grupos arilalquilo que también pueden ser no sustituidos o sustituidos en el grupo arilo así como en el subgrupo alquilo son bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-fenilbutilo, 4-fenilbutílo, l-metil-3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2- naftilmetilo, 1- (1-naftil) etilo, 1- (2-naftil) etilo, 2-(l-naftil) etilo, 2-(2-naftil) etilo ó 9-fluorenilmetilo. Todas las explicaciones anteriores también en correspondencia se aplican a los anillos aromáticos que pueden estar condensados (o fusionados) a un anillo 4 4 55 ffoorrmmaaddoo ppoorr llooss ggrruuppooss RR yy RR y el átomo de carbono al cual estos grupos están unidos.
El grupo Het comprende grupos que contengan 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos en el anillo en el sistema de anillos heterocíclico, monocíclico o bicíclico precursor. En los grupos Het monocíclicos el anillo heterocíclico preferentemente es un anillo de 3 miembros, de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros, particularmente de preferencia un anillo de 5 miembros o de 6 miembros. En los grupos Het bicíclicos están presentes preferentemente dos anillos fusionados, uno de los cuales es un anillo de 5 miembros o anillo heterocíclico de 6 miembros y el otro de los cuales es un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros o de 6 miembros. Es decir, un Het anillo bicíclico preferentemente contiene 8, 9 ó 10 átomos en el anillo, particularmente de preferencia 9 ó 10 átomos del anillo.
Hes consiste en sistemas de anillos heterocíclicos saturados que no contienen ningún doble enlace dentro de los anillos, así como sistemas de anillos heterocíclicos insaturados que incluyen sistemas de anillos heterocíclicos monoinsaturados y poliinsaturados que contienen uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 dobles enlaces dentro de loe anillos a condición de que el sistema resultante sea estable. Los anillos insaturados pueden ser parcialmente insaturados o no aromáticos, o pueden ser aromatices, es decir, los dobles enlaces dentro de los anillos en el grupo Het pueden estar ordenados en tal forma que resulte un sistema de electrones pi conjugado. Los anillos aromáticos en un grupo Het pueden ser anillos de 5 miembros o de 6 miembros, es decir, ios grupos aromáticos en un grupo Het contienen 5 a 10 átomos en el anillo. Los anillos aromáticos en un grupo Het de este modo comprenden heterociclos monocíclicos de 5 miembros y de 6 miembros y heterociclos bi'cíclicos compuestos de dos anillos de 5 miembros, un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros o da anillos de 6 miembros. En los grupos aromáticos bicíclicos en un grupo Het uno o ambos anillos pueden contener heteroátomos . Los grupos Het aromáticos también pueden mencionarse por él término acostumbrado heteroarile para €l cual se aplican en correspondencia todas las definiciones y explicaciones anteriores y posteriores referentes a Het. Estas explicaciones referentes a las saturación/insaturación en los sistemas de anillos heterocíclicos que representan el grupo Het se aplican en correspondencia a cualquier otro sistema de anillos heterocíclicos que pueda estar presente en un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, a un anillo 4 5 formado por R y R junto con el átomo de carbono al cual estos grupos están unidos, y los sistemas de anillos que puedan estar condensados a este anillo.
En un grupo Het y cualquier otro grupo heterocíclico preferentemente están presentes uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En general, los heteroátomos del anillo pueden estar presentes en cualquier combinación deseada y en cualquiera de las posiciones deseadas uno con respecto al otro a condición de que el sistema heterocíclico resultante sea conocido en la técnica y sea estable y conveniente co o un subgrupo en una sustancia medicinal. Los ejemplos de las estructuras percursoras de los heterociclos a partir de las cuales el grupo Het y otros grupos heterocíclicos se pueden obtener son aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1, 3-diazepina, 1, 4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1, 3-benzodioxol, benzo [1, ] dioxina, 4H-benzo [1, 4] oxazina, indazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, piridoimidazoles, piridopiridinas, piridopirimidinas, etc., así como sistemas de anillos que resulten de los heterociclos mencionados por fusión (o condensación) de un anillo carbocíclico, por ejemplo derivados benzofusionados, ciclopentafusionados, ciclohexafusionados, o cicloheptafusionados de estos heterocíclicos.
El hecho de que muchos de los nombres antes mencionados de los heterociclos sean los nombres químicos de los sistemas de anillos insaturados o aromáticos no implica que los grupos Het y otros grupos heterocíclicos solo puedan ser derivados del sistema de anillos insaturado respectivo. Los nombres en este caso solo sirven para describir el sistema de anillos con respecto al tamaño del anillo y el número de los heteroátomos y sus posiciones relativas. Como ya se explicó, por ejemplo un grupo Het puede ser saturado o parcialmente insaturado o aromático, y puede de este modo provenir no solo de los propios heterociclos antes mencionados sino también de sus análogos parcial o completamente hidrogenados y también de sus análogos más altamente insaturados si es aplicable. Como ejemplos de los análogos completa o parcialmente hidrogenados de los heterociclos antes mencionados a partir de los cuales puede obtenerse un grupo Het y cualquier otro grupo heterocíclico se pueden mencionar los siguientes: pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1, 3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4, 5-dihidro-l, 3-oxazol, 1, 3-oxazolidina, 4, 5-dihidro-l, 3-tiazol, 1, 3-tiazolidina, perhidro-1, 4-dioxina (= 1,4-dioxano) , piperazina, perhidro-1, 4-oxazina (= morfolina), 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxina (=1, 4-benzodioxano) , 3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina, perhidro-1, 4-tiazina (= tiomorfolina) , perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, etcétera .
El grupo Het y cualquier otro grupo heterocíclico pueden estar unidos por cualquier átomo de carbono del anillo, y en el caso de heterociclos con nitrógeno por cualquier átomo de nitrógeno del anillo, conveniente, si es aplicable. Así pues, por ejemplo, un grupo pirrolilo puede ser pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo ó pírrol-3-ilo, un grupo pirrolidinilo puede ser pirrolidin-1-ilo (= pirrolidino) , pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, un grupo piridinilo puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, un grupo piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (= piperidino), piperidin-2-ilo ó piperidin-3-ilo. Furilo puede ser furan-2-ilo o fur-3-ilo [sic], tienilo puede ser fiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, imidazolilo puede ser imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imídazol-5-ilo, 1, 3-oxazolilo puede ser 1, 3-oxazol-2-ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo o 1, 3-oxazol-5-ilo, 1, 3-tiazolilo puede ser 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo o 1, 3-tiazol-5-ilo, pirimidinilo puede ser pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo (= pirimidin-6-ilo) ó pirimidin-5-ilo; piperazinilo puede ser piperazin-1-ilo (= piperazin-4-ilo piperazino) o piperazin-2-ilo. Indolilo puede ser indol-l-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo o indol-7-ilo. Del mismo modo, los grupos bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo pueden estar unidos por la posición 2 y por cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 y 7, y en el caso de bencimidazolilo también por la posición 1. El quinolinilo puede quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, o quinolin-8-ilo; isoquinolinilo puede ser isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-2-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ílo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo ó isoquinolin-8-ilo. Además de estar unidos por cualquiera de las posiciones indicadas para quinolinilo e isoquinolinilo, el 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo y 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolínilo también pueden estar unidos por los átomos de nitrógeno en la posición 1 y la posición 2, respectivamente.
A menos que se indique de otro modo, e independientemente de cualquiera de los sustituyentes específicos en los grupos arilo, los grupos Het o cualquier otro grupo heterocíclico que esté indicado en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos arilo, los grupos Het y otros grupos heterocíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos en los átomos de carbono del anillo con uno o más, por ejemplo, uno, dos tres, cuatro o cinco sustituyentes iguales o diferentes como alquilo (de C?~C4) , alcoxi (de C1-C4) , alquiltio (de C1-C4) , halógeno, nitro, amino, alquilamino (de C1-C4) , di (alquil (de C1-C4) ) amino, (alquil (de C3.-C4) ) carbonilamino como puede ser, por ejemplo, acetilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, oxo, hidroximetilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, metilsulfonilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido o en el grupo fenilo, benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, etc. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada a condición de que resulte una molécula estable. Desde luego, puede no estar presente un sustituyente oxo (= 0) en un anillo aromático, pero puede estar presente el grupo Het o cualquier otro heterociclo o grupo carbocíclico está saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos sustituidos con oxo son 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 3H-isobenzofuran-l-ona, benzo [1, 4] -dioxin-2-ona, croman-2-ona, etc. Los ejemplos del grupo Het-oxi, es decir, el grupo Het-0-, son piridiniloxi que incluye piridin-3-iloxi y piridin-4-iloxi, pirimídiniloxi que incluye pirimidin-2-iloxi, piperidiniloxi que incluye piperidin-3-iloxi y piperidin-4-iloxi, o pirrolidin-3-iloxi. Preferentemente no más que dos grupos nitro están presentes en los compuestos de la fórmula I.
Además, a menos que se indique de otro modo, e independientemente de cualquiera de los sutituyentes específicos en los grupos Het o cualquiera de los otros grupos heterocíclicos que estén indicados en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos Het y otros grupos heterocíclícos pueden, en cada átomo de nitrógeno conveniente del anillo, independientes entre sí, estar sustituidos, es decir, llevar un átomo de hidrógeno, o estar sustituidos, por ejemplo, por alquilo (de Ci-Cg) , por ejemplo alquilo (de C?-C4) como puede ser metilo o etilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo (de C!-C4) , por ejemplo bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, hidroxialquilo (de C2-C4) como puede ser, por ejemplo, 2-hidroxietilo, acetilo u otro grupo acilo, metilsulfonilo u otro grupo sulfonilo, etc. Otro grupo que puede estar presente como sustituyente en un átomo de nitrógeno, conveniente del anillo es el grupo acetimino CH3-C(=NH). Los heterociclos con nitrógeno, convenientes, también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias. Los átomos de azufre del anillo pueden ser oxidados al sulfóxido o a la sulfona. Así pues, por ejemplo, un residuo tetrahidrotienilo puede estar presente como residuo S, S-dioxotetrahidrotienilo o un residuo tiomorfolinilo como tiomorfolin-4-ilo puede estar presente como l-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
Las explicaciones referentes al grupo Het se aplican en correspondencia a los grupos Het divalentes y polivalentes que incluyen los grupos heteroaromáticos divalentes y polivalentes que pueden estar unidos por cualquier átomo de carbono del anillo y en el caso de los heterociclos con nitrógeno por cualquiera de los átomos de carbono y cualquiera de los átomos de nitrógeno del anillo, convenientes, o por cualquiera de los átomos de nitrógeno del anillo, convenientes [sic] . Por ejemplo, un grupo piridindiilo puede ser piridin-2, 3-diilo, piridin-2,4-diilo, piridín-2, 5-diilo, piridin-2, 6-diilo, piridin-3,4-diilo o piridin-3, 5-diilo, un grupo piperidindiilo puede ser, entre otros, piperidin-1, 2-diilo, píperidin-1,3-diilo, piperidin-1, -diilo, piperidin-2, 3-diilo, piperidin-2, 4-diilo ó piperidin-3, 5-diilo, un grupo piperazindiilo puede ser, entre otros, piperazin-1, 3-diilo, piperazin-1, 4-diilo, piperazin-2, 3-diilo, piperazin-2, 5-diilo, etc. Las afirmaciones anteriores también se aplican en correspondencia al subgrupo Het en los grupos Het-alquilo. Los ejemplos de estos grupos Het-alquilo que también pueden estar no sustituidos o sustituidos en el subgrupo Het así como en el subgrupo alquilo, son: (piridin-2-il) -metilo, (piridin-3-il) -metilo, (piridin-4-il) -metilo, 2- (piridin-2-il) -etilo, 2- (piridin-3-íl) -etilo o 2- (piridin-4-il) -etilo.
El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo.
Los átomos de carbono con actividad óptica presentes en los compuestos de la fórmula I pueden, independientes entre sí, tener configuración R o configuración S. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en la forma de enantiómeros puros o diasterómeros puros o en la forma de mezclas de enantiómeros y/o diasterómeros, por ejemplo en la forma de racematos. La presente invención se refiere a los enantiómeros puros y mezclas de enantiómeros, así como a los diasterómeros puros y mezclas de diasterómeros. La invención comprende mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de la fórmula I, y comprende todas las proporciones de los estereoísómeros en las mezclas. En el caso en que los compuestos de la fórmula I puedan estar presentes como isómeros E o isómeros Z (o isómeros cis o isómeros trans) , la invención se refiere a los isómeros E puros e isómeros Z puros y a las mezclas E/Z en todas sus proporciones. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo la forma en la cual en lugar del grupo R -NH-C(=NH)- representado en la fórmula I, está presente el grupo tautomérico el grupo R1-N=C(-NH2)-.
Los diasterómeros, incluidos los isómeros E/Z, pueden ser separados en los isómeros individuales, por ejemplo, por cromatografía. Los racematos pueden separarse en los dos enantiómeros por los métodos acostumbrados, por ejemplo por cromatografía sobre fases quirales o por resolución, por ejemplo por cristalización de las sales diasteroméricas obtenidas con ácidos o bases óptimamente activos. Los compuestos estereoquímicamente uniformes de la fórmula I también pueden obtenerse empleando materias primas estereoquímicamente uniformes o utilizando reacciones estereoselectivas .
La elección de incorporar en un compuesto de la fórmula I un bloque constructivo con configuración R o configuración S, o en el caso de una unidad aminoácido presente en un compuesto de la fórmula I de incorporar un bloqueo constructivo designado como aminoácido D o aminoácido L, puede depender, por ejemplo, de las características deseadas para el compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, la incorporación de un bloque constructivo aminoácido D puede conferir mayor estabilidad in vitro o in vivo. La incorporación de un bloque constructivo aminoácido D también puede conseguir un aumento o disminución deseado en la actividad farmacológica del compuesto. En algunos casos, puede ser deseable permitir que el compuesto permanezca activo durante solo un corto periodo de tiempo. En tales casos, la incorporación de un bloque constructivo aminoácido L en el compuesto puede permitir que las peptidasas endógenas en un individuo digieran el compuesto in vivo, limitando así exponer al individuo al compuesto activo. Un efecto similar también puede observarse en los compuestos de la invención cambiando la configuración en otro bloque constructivo de la configuración S a la configuración R o viceversa. Tomando en cuenta las necesidades médicas, un experto en la técnica puede determinar las características deseables, por ejemplo una estereoquímica favorable, del compuesto requerido de la invención.
Las sales de los compuestos de la fórmula I que pueden ser toleradas en el medio fisiológico son sales no tóxicas que son aceptables en el medio fisiológico, en particular sales para uso farmacéutico. Estas sales de los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo, un grupo carboxi COOH, son, por ejemplo, sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos como las sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, y también sales con iones amonio cuaternarios tolerables en el medio fisiológico como puede ser tetrametilamonio o tetraetilamonio, y las sales de adición acida con amoniaco y aminas orgánicas que pueden ser toleradas en el medio fisiológico como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los grupos básicos contenidos en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo los grupos amino o los grupos amidino, forman sales de adición acida, por ejemplo, con ácidos orgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos como el ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. La presente invención también incluye las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I que contienen, por ejemplo, dos grupos básicos con un equivalente ácido o con dos equivalentes ácidos.
Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos acostumbrados conocidos para el trabajador experto, por ejemplo combinando un compuesto de la fórmula I con un ácido o base inorgánica u orgánica en un solvente o diluyente, o a partir de otras sales por intercambio catiónico o intercambio aniónico. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a la baja tolerabilidad fisiológica, no son directamente convenientes para uso en farmacéuticos pero son convenientes, por ejemplo, como intermediarios para efectuar otras modificaciones químicas de los compuestos de la fórmula I o como materias primas para la preparación de sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
Los aniones de los ácidos mencionados que pueden estar presentes en las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I, también son ejemplos de los aniones que pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula I si estos contienen uno o más grupos con carga positiva como los sustituyentes trialquilamonio, es decir, grupos de la fórmula (alquil) 3N unidos por el átomo de nitrógeno con carga positiva, cuyos grupos pueden representar R , o los átomos de nitrógeno cuaternizados del anillo en los grupos heterocíclicos. En general, un compuesto de la fórmula I contiene uno o más aniones que pueden ser tolerados en el medio fisiológico o equivalentes de aniones como contraiones si contiene uno o más grupos con carga positiva permanente como trialquilamonio. Los compuestos de la fórmula I que simultáneamente contienen un grupo básico o un grupo con carga positiva y un grupo ácido, por ejemplo, un grupo amidino y un grupo carboxi, también pueden estar presentes como z iteriones (o botainas o sales internas) que del mismo modo están incluidas en la presente invención.
La presente invención además incluye todos los solvatos de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes . La invención también incluye derivados y modificaciones de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo las formas protegidas, profármacos, es decir, compuestos que in vitro no necesariamente presentan la actividad farmacológica pero que in vivo se convierten en compuestos activos, y otros derivados que pueden ser tolerados en el medio fisiológico que incluye esteres y amidas de grupos ácidos, así como los metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I.
Los elementos estructurales en los compuestos de la fórmula I tienen las siguientes denotaciones preferidas que pueden independientemente de las denotaciones de otros elementos.
El número m, es decir, el número de átomos de halógeno que están presentes como sustituyentes en el grupo fenileno representado en la fórmula I, preferentemente es 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, particularmente de preferencia 0. Aquellas posiciones del grupo fenileno representadas en la fórmula I que no llevan un sustituyente A llevan átomos de hidrógeno. Así pues, si m es 0 y en consecuencia no está presente un sustituyente A, el grupo fenileno lleva 4 átomos de hidrógeno. Si están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes A, el grupo fenileno lleva 3, 2, 1 ó 0 átomos de hidrógeno, respectivamente.
El número n, es decir, el número de grupos CH en la cadena polimetileno que conecta el nitrógeno del grupo amido C(=0)-NH representado en la fórmula I y el grupo -CR 3R4R5, preferentemente es 0 o 1, mas preferentemente 0. Así pues, preferentemente el grupo -(CH2)n~ es un enlace directo o el grupo -CH2_. Más preferentemente, el grupo -(CH2)n~ es un enlace directo, es decir, el átomo de nitrógeno del grupo amido -C(=0)-NH- esta directamente 3 4 5 unido al grupo -CR R R .
Los sustituyentes A, que en general pueden ser idénticos o diferentes, preferentemente se seleccionan de flúor, cloro o bromo, más preferentemente de flúor y cloro. Como se indica en lo anterior con respecto a los grupos arilo y los grupos fenilo en general, los sustituyentes A pueden estar presentes en cualquier posición deseada en el anillo fenilo al cual están unidos. Si solo esta presente un sustituyente A, éste puede estar ubicado en la posición 2 o en la posición 3 con respecto al grupo (tio) urea; si están presentes dos sustituyentes A, éstos pueden estar ubicados en la posición 2,3, la posición 2,5, la posición 2,6 y la posición 3,5 con respecto al grupo (tio) urea.
X preferentemente es oxígeno.
R preferentemente es hidrógeno, hidroxi o alcoxicarbonilo (de C1-C12) , más preferentemente hidrógeno, hidroxi o alcoxicarbonilo (de C1-C4) , particularmente de preferencia hidrógeno o hidroxi, especialmente de preferencia hidrógeno.
Sí un grupo arilo presente en un grupo R esta sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo (de C1-C12) , halógeno y alcoxi (de C -C ) . éste preferentemente esta sustituido por 1, 2 ó 3, más preferentemente por 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes, particularmente de preferencia por un sustituyente. Un grupo alquilo o grupo alcoxi presente en un sustituyente en un grupo R preferentemente es un grupo alquilo (de -0 -?) o un grupo alcoxi (de C1-C4) , respectivamente.
R preferentemente se selecciona de hidrógeno, alquilo (de C?-Cí2) r arilo (de C6-C? ) y aril (de C6-C1 )-alquilo(de C1-C4) , más preferentemente de hidrógeno, alquilo (de Ci-C ) , arilo (de C6-C10) y aril (de C -Cio) -alquilo (de C!-C4) . Particularmente de preferencia R es hidrógeno. 3 R preferentemente es hidrogeno.
Si un grupo R 4 o R5 o un grupo cíclico formado por R4 y R junto con el átomo de carbono al cual están unidos se sustituye por uno o más sustituyentes R , éste puede llevar, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes R iguales o diferentes, preferentemente 1, 2, 3 ó 4, más preferentemente 1, 2 ó 3, particularmente de preferencia 1 ó 2 sustituyentes R 10 iguales o diferentes.
R preferentemente se selecciona de alquilo (de i-Cg) , arilo (de C6-C10) , aril (de C6-C?0) -alquilo (de 1-C ) , Het y Het-alquilo (de C!-C ) , donde los grupos alquilo, arilo y Het son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R 10 iguales o diferentes. Más 4 preferentemente, R es arilo (de C6-C10) o Het, particularmente de preferencia arilo (de Cg-Cio) , por ejemplo fenilo, donde los grupos arilo, Het y fenilo son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R iguales o diferentes.
R preferentemente se selecciona de hidrógeno, alquilo (de Ci-C^) , arilo (de Cg-C14) , aril (de Cg-C1 )-alquilo(de C?-C4) , Het y Het-alquilo (de C1-C4) , más preferentemente de hidrógeno, alquilo (de C?-C8) , arilo (de C6-C10) , aril (de C6-C10) -alquilo (de C1-C4), Het y Het-alquilo (de C1-C4) , particularmente de preferencia de hidrógeno, alquilo (de C -Ca) , arilo (de C6-C?0) , y aril (de C -Cio) -alquilo (de C1-C4) , especialmente de preferencia de hidrógeno, alquilo (de C1-C4) y fenilo, en especial particularmente de preferencia de alquilo (de C1-C4) y fenilo, por ejemplo de metilo, etilo y fenilo, donde los grupos alquilo, arilo, fenilo y Het están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R iguales o diferentes. Además, preferentemente R es alquilo (de C1-C4), por ejemplo metilo o etilo, El anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que puede formarse por R y R junto con el átomo de carbono al cual están unidos puede contener 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos en el anillo. Preferentemente, un anillo así es un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 miembros o de 6 miembros. Los sistemas de uno o dos anillos que pueden ser condensados (o fusionados) a los enlaces en un anillo formado por R y R junto con el átomo de carbono al cual están unidos, preferentemente son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos iguales o diferentes, saturados o insaturados compuestos de anillos de 5 miembros y de 6 miembros. Más preferentemente, los anillos condensados al anillo formado por R 4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos son sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos iguales o diferentes, particularmente de preferencia sistemas de anillos aromáticos seleccionados de benceno y naftaleno. Un anillo aromático especialmente preferido que puede ser condensado a un anillo formado por R y R junto con el átomo de carbono al cual están unidos, es el anillo benceno. Los ejemplos de los sistemas de anillos formados por R 4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos son ciclopropano, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina, perhidroazepina, indano, indeno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, octahidronaftaleno, decahidronaftaleno, fluoreno, benzoindano, acenafteno, 9, 10-dihidroantraceno, cromano, cromeno, isocromano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, etc., todos los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R 10 iguales o diferentes.
R preferentemente es hidrógeno o hidroxi, más preferentemente^ hidrógeno.
En una modalidad de la invención, un grupo arilo o grupo Het, en particular un grupo arilo, que represente R ó R o presente en el arilo o la parte Het de un grupo arilalquilo por el grupo Het-alquilo que represente R ó R 5, en particular un grupo tal que represente R4, esta sustituido por uno o más sustituyentes R iguales o diferentes. Dentro de la modalidad de la invención, un subgrupo de compuestos se forma por compuestos en los cuales el sustituyente R o los sustituyentes R en los grupos arilo o los grupos Het que representen R 4 ó R5 o presentes en el arilo o la parte Het de un arilalquilo o el grupo Het-alquilo que represente R4 ó R5 se seleccionan de halógeno, en particular flúor, cloro y bromo, alquil (de C?~C8) , alcoxi (de Ci-Cg) , ariloxi (de d-Cio) y alquil (de Cg-C10) -alcoxi (de C].-C4) , donde cada uno de los grupos arilo en un grupo R es no sustituido o sustituido como ya se definió. Otro subgrupo de compuestos dentro de la modalidad de la invención se forma por los compuestos en los cuales en los grupos 4 5 arilo o los grupos Het que representan R o R o presentes en el arilo o la parte Het de un grupo arilalquilo o Het-alquilo que representa R4 ó R5 está presente un sustituyente R 10 que se selecciona de alquilcarbonilamino (de C?~C ) , aril (de c6~C?o) carbonilamino, aril (de C6-C10) , alquil (de C1-C4) carbonilamino, Het-carbonilamino, Het-alquil (de C1-C4) carbonilamino, alquil (de Ci-Cg) aminocarbonilo, aril (de C6-C10) aminocarbonilo, aril (de C -Cio) -alquil (de C1-C4) aminocarbonilo, Het-aminocarbonilo, Het-alquil (de C1-C4) aminocarbonilo, alquil (de C;L-C8) -aminosulfonilo, aril (de C6-C?o) -aminosulfonilo, aril (de Cg-Cio) -alquil (de C-C4) -aminosulfonilo, Het-aminosulfonilo, Het-alquil (de C1-C4) -aminosulfonilo, alquil (de C?-C8) -sulfonilamino, aril (de C6-C?0) -sulfonilamino, aril (de Cg-C10) -alquil (de C1-C4) sulfonilamino, Het-sulfonilamino y Het-alquil (de C1-C4) -sulfonilamino y 0, 1 ó 2 sustituyentes R iguales o diferentes están presentes los cuales se seleccionan de halógeno, en particular, flúor, cloro y bromo, alquilo (de C?-C8) , alcoxi (de C?-C8) , ariloxi (de C6-C10) y aril (de -Cio) -alcoxi (de C1-C4) , donde cada uno de los grupos arilo y los grupos Het en un grupo R es no sustituido o sustituido como ya se definió. Otros grupos de los compuestos dentro de la modalidad de la invención se forman por los compuestos en los cuales en los grupos arilo o los grupos Het que representan R ó R o presentes en la parte arilo o Het de un grupo arilalquilo o Het alquilo que representa R ó R está presente un sustituyente R que se selecciona de alquil (de C?~C8) carbonilamino, aril (de Cg-Cio) carbonilamino, aril (de C -Cio) -alquil (de Ci-C4) carbonilamino, Het-carbonilamino y Het-alquil- (de C1-C4) carbonilamino, o de alquil (de C?-C8)-aminocarbonilo, aril (de C -Cio) -aminocarbonilo, aril (de Cg-C?o) -alquil (de C1-C4) -aminocarbonilo, Het-aminocarbonilo y Het-alquil (de C1-C4) -aminocarbonilo, o de alquil (de C?-C8) -aminosulfonilo, aril (de Cg-Cio) -aminosulfonilo, aril (de Cg-Cio) -alquil (de ^-04)-aminosulfonilo, Het-aminosulfonilo y Het-alquil- (de C1-C4) -aminosulfonilo, o de alquil (de C?-C8)-sulfonilamino, aril (de Cg-C^o) -sulfonilamino, aril (de Cg-C?o) -alquil (de C1-C4) -sulfonilamino, Het-sulfonilamino y Het-alquil- (de C1-C4) -sulfonilamino, en cada uno de estos casos están presentes cero, uno o dos sustituyentes R iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, en particular flúor, cloro y bromo, alquilo (de C?~C8) , alcoxi (de Ci-Cg) , ariloxí(de C6-C?o) y aril (de C6-C?0)-alcoxi (de C?-C4) , donde cada uno de los grupos arilo y los grupos Het en un grupo R está no sustituido o sustituido como ya se definió.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales uno o más de los grupos tienen los significados preferidos o tiene uno o más de las denotaciones específicas enlistadas en sus definiciones respectivas o en las explicaciones generales sobre los grupos respectivos, todas las combinaciones de tales significados preferidos y denotaciones específicas son un objeto de la presente invención. También todos los compuestos preferidos de la fórmula I son un objeto de la presente invención en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de éstas en cualquier proporción, y en la forma de sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico. Por ejemplo, un grupo de compuestos preferidos se forma por los compuestos de la fórmula I, en la cual: n es 0; R es hidrógeno; R es metilo, etilo o fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R iguales o diferentes; m, A, X, R , R , R , R y R son como se define en sus definiciones generales o definiciones preferidas, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de éstas en cualquier proporción, y sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
Un grupo de compuestos más preferidos se forma por los compuestos de la fórmula I, en la cual: n es 0; m es 0 ó 1; R es hidrógeno; R es hidrógeno; R es metilo, metilo o fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R,10 iguales o diferentes; R es hidrógeno o hidroxi; X es oxígeno; y A, R , R y R son como se define en sus definiciones generales o definiciones preferidas, en todas sus formas estereoisomérícas y mezclas de éstas en cualquier proporción, y sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
Un subgrupo de los compuestos de la invención se forma por los compuestos de la fórmula I, en donde: m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2 ó 3; A es halógeno; X es azufre u oxígeno; R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi (de C1-C12) carbonilo, aril (de C6-C14) -alcoxi (de C1-C4)- carbonilo y aril (de Cg-Ci4) oxicarbonilo, donde cada uno de los grupos arilo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo (de C1-C12) , halógeno y alcoxi (de C1-C12) ; R^ se selecciona de hidrógeno, alquilo (de C6-C12) arilo (de C6-C? ) -aril (de C -C14) -alquilo (de C1-C4) , R 20-alquilo (de C6-C? ) . R20-arilo(de C6-C?4) y R20-aril(de Cg-C?4) -alquilo (de C1-C4) , donde R 20 se selecciona de hidroxicarbonilo, alcoxi (de C1-C12) carbonilo, y aril (de Cg-C14) -alcoxi (de C1-C4) carbonilo; R se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi y alquilo (de C?-C?2) ; 4 R se selecciona de alquilo (de C?-C?2) , arilo (de C -C?4) , aril (de Cg-C1 ) -alquilo (de C?-C4) , Het y Het-alquilo (de C1-C4) , donde los grupos alquilo, arilo y Het están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R iguales o diferentes; R se selecciona de hidrógeno, alquilo (de C?-C2) , arilo (de Cg-C? ) , aril (de C6-C1 ) -alquilo (de C?-C ) , Het, Het-alquilo (de C?-C4) , aril (de Cg-C? ) -alquil (de C -C4)-aminocarbonilo y Het-alquil (de C-C4) aminocarbonilo, donde los grupos alquilo, arilo y Het están no sustituidos o sustituidos por uno o más . sustituyentes R iguales o diferentes; R y R junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 miembros a 8 miembros que es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que pueden estar condensados a uno o dos sistemas de anillos carbocíclicos saturados o insaturados o sistemas de anillos heterocíclicos que contengan 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2 ó 3 pueden ser heteroátomos iguales o diferentes en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el 4 5 grupo R (R )C resultante está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R iguales o diferentes; R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi (de C?-C8) y aril (de C6-C14) -alcoxi (de C?-C4); R se selecciona de alquilo (de C?-C12) , fenilalquilo (de C1-C4) , alcoxi (de C?~C8) , fenil-alcoxi (de C1-C4) , fenoxi, fenilo, Het, trifluorometoxi, trifluorometilo, halógeno, oxo, hidroxi, amino, alquil (de C?-C1 ) -carbonilamino, alquil (de Ci-Cg) carbonilo, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri (alquil (de C1-C4) ) amonio, alquilamino (de C?-C8) , di (de alquil (C?-C8) ) amino, hidroxicarbonilmetoxi, alquilsulfonilo (de C?-C8) , alquilsulfonilamino (de C?-C8) , fenilsulfonilamino y fenilsulfonilo, donde el grupo Het y cada uno de los grupos fenilo contenidos en R está no sustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halógeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo (de C?-C8) , alcoxi (de C?-C8) , trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi, alquilsulfonilo (de C?-Cg) , amino, alquilamino (de C?-C8) , di- (alquil (de C?-C8) -amino, alquil- (de C?-C8)-carbonilamino y alquil (de C?-C8) -carbonilo; Het es un residuo de un sistema de anillos heterocíclicos de 3 miembros a 10 miembros, monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de éstas en cualquier proporción y sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
Además, los compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos en los cuales los centros quirales independientes entre sí están presentes en configuración uniforme o substancialmente uniforme.
La presente invención también se refiere a los procesos de preparación mediante los cuales se pueden obtener los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I en general pueden prepararse ligando dos o más fragmentos (o bloques constructivos) que pueden ser obtenidos retrosintéticamente a partir de la fórmula I. Durante la preparación de los compuestos de la fórmula I, generalmente puede ser ventajoso o necesario en el transcurso de la síntesis introducir grupos funcionales que podrían dar origen a reacciones no deseadas o reacciones laterales en un paso de síntesis en la forma de precursores que posteriormente se conviertan en los grupos funcionales deseados. Como ejemplos de grupos precursores pueden mencionarse los grupos ciano que más tarde pueden convertirse en grupos amídino, o los grupos nitro que pueden convertirse en grupos amino. Los grupos protectores (o grupos bloqueadores) que pueden estar presentes en los grupos funcionales incluyen alilo, terbutilo, bencilo, aliloxicarbonilo (Alloc) , terbutoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) como grupos protectores para los grupos hidroxi, ácido carboxílico, amino y amidino.
En particular, en la preparación de los compuestos de la fórmula I, los bloques constructivos pueden ser conectados realizando una o más reacciones de condensación y/o reacciones de adición como las copulaciones amida y formaciones de (tio) urea, es decir, formando un enlace amida entre un grupo ácido carboxílico de un bloque constructivo y un grupo amino de otro bloque constructivo, o estableciendo un enlace (tio) urea entre dos grupos amino de dos bloques constructivos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse enlazando los bloques constructivos de las fórmulas II, III, y IV: 111 IV por medio de la formación en una forma conocida per se de un puente (tio) urea entre el grupo G1 representado en la 2 fórmula II y el grupo G representado en la fórmula III, y formando en un modo conocido por sí mismo un enlace amida entre el grupo COZ derivado del ácido carboxílico representado en la fórmula III y el grupo NH2 representado en la fórmula IV.
En los compuestos de la fórmula II, III y IV, los grupos y números m, n, A, R , R , R y R , son como ya se definió. R es el grupo amidino RNH-C(=NH)-, en donde R es como ya se definió, o una forma protegida de éste o un grupo precursor de éste, por ejemplo un grupo ciano que X mas tarde se convierta en el grupo RNH-C(=NH)- presente en los compuestos finales de la fórmula I. En general, además de las denotaciones de los grupos y sustituyentes que se dieron en lo anterior, en los compuestos de las fórmulas II, III y IV, los grupos funcionales también pueden estar presentes en la forma de grupos precursores que más tarde se conviertan en los grupos presentes en los compuestos de la fórmula I, o puedan estar presentes en forma protegida.
Uno de los grupos G 1 y G2 es un grupo amino libre, es decir, un grupo NH2 en el caso de G , y un grupo NHR en el caso de G , y el otro es un grupo amino convenientemente funcíonalizado para la formación de un puente (tio) urea, o se convierte en un grupo funcionalizado como éste, por ejemplo un grupo iso (tio) cianato o un grupo alcoxi (de C?-C6) -carbonilamino o un grupo triclorometilcarbonilamino o un grupo azolil-N- (tio) carbonilamino, como puede ser un grupo imidazol-1-íl (tío) carbonilamino, donde el grupo funcionalizado G contiene el grupo R o una forma protegida o un grupo precursor del grupo R . El grupo Z en los compuestos de la fórmula III es hidroxi o un grupo saliente que pueda ser sustituido nucleofílicamente, es decir, el grupo COZ en los compuestos de la fórmula III es un grupo ácido carboxílico COOH o un derivado activado de un ácido carboxílico como puede ser, por ejemplo, un cloruro ácido, un éster como un alquil (de C?-C4) éster o un éster activado, o un anhídrido mixto.
Los compuestos iniciales de las fórmulas II, III y IV y otros compuestos que se emplean en la síntesis de los compuestos de la fórmula I para introducir ciertas unidades estructurales, están a la disposición en el comercio o pueden prepararse fácilmente a partir de los compuestos disponibles en el comercio mediante o de manera semejante a los procedimientos que se describen más adelante o en la literatura que están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica.
Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, primero los compuestos de las fórmulas II y III pueden ser enlazados y el producto intermediario resultante entonces puede ser condensado con un compuesto de la fórmula IV para obtener un compuesto de la fórmula I.
Solo así, primero los compuestos de las fórmulas III y IV pueden ser condensados y el producto intermediario resultante entonces ser ligado a un compuesto de la fórmula II para dar un compuesto de la fórmula I. Después de cualquier paso de reacción como éste en el transcurso de síntesis como éstas se pueden efectuar los pasos de protección y desprotección y las conversiones de los grupos precursores en los grupos finales deseados y es posible hacer otras modificaciones.
El puente (tio) urea entre los bloques constructivos de las fórmulas II y III pueden establecerse, por ejemplo, convirtiendo primero en un compuesto de la X fórmula II un grupo amino (grupo NH2) que represente G en un grupo amino funcionalizado como un grupo iso (tio) cianato por medio de (tio) fosgeno o un equivalente de fosgeno como trifosgeno, o un grupo alcoxi (de C?-Cg) -carbonilamino por medio de un cloroformato de alquilo (de C?-C6) como puede ser cloroformato de etilo o cloroformato de isobutilo, o un grupo imidazol-1-il (tio) -carbonilamino por medio de N,N'-(tio) carbonilimidazol, o un grupo triclorometil carbonilamino por medio de cloruro de tricloroacetilo. El intermediario resultante entonces se hace reaccionar con 2 un compuesto de la fórmula III en el cual G es un grupo NHR libre que se adiciona al grupo iso (tio) cianato o sustituye el grupo imidazolilo, el grupo alcoxi o el grupo triclorometilo, respectivamente. De otro modo, primero en un compuesto de la fórmula III un grupo amino (grupo NHR ) que represente G puede ser funcionalizado para obtener un grupo iso (tio) cianato, un grupo alcoxi (de C?-Cg) -carbonilamino, grupo imidazol-1-il (tio) carbonilo o grupo triclorometilcarbonílamino, y el intermediario resultante entonces reacciona con un compuesto de la fórmula II en la cual G es un grupo NH2 libre. La conversión de un grupo amino en un grupo íso (tío) cianato, grupo alcoxi (de C -C6) carbonilamino, grupo imidazol-1-il (tio) carbonilamino o grupo triclorometilcarbonilamino, así como la reacción ulterior del intermediario con una amina, pueden efectuarse de acuerdo con los procedimientos normales que son bien conocidos para los expertos en la técnica.
Algunos métodos generales para la formulación de un enlace amida que pueden emplearse en la síntesis de los compuestos de la fórmula I son muy conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo de la química de los péptidos. Un paso de copulación amida puede efectuarse favorablemente empleando un ácido carboxílico libre, es decir, un compuesto de la fórmula III o un producto de copulación intermedio en el que un grupo como COZ que reaccione en este paso sea un grupo COOH, activando este grupo ácido carboxílico, preferentemente in situ, por medio de un reactivo copulante acostumbrado como puede ser una carbodiimida tipo diciciohexilcarbodiimida, (DCC) o diisopropilcarbodiimida (DIC) , o un grupo N,N'-carbonildiazol como puede ser N, N' -carbonildiimidazol, o una sal de uronio como O- ( (ciano (etoxicarbonil)metilen) -amino) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TOTU), ó O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1,3, 3-tetrametiluronio hexafluorosfato (HATU) , o un éster de ácido clofórmico como puede ser el cloroformato de etilo o cloroformato de isobutilo, o cloruro de tosilo, o un anhídrido de ácido propilfosfónico, u otros, y luego haciendo reaccionar el derivado del ácido carboxílico activado con un compuesto amino de la fórmula IV, también es posible formar un enlace amida haciendo reaccionar un compuesto amino con un haluro de ácido carboxílico, en particular cloruro de ácido carboxílico, el cual puede ser preparado en un paso separado o in situ a partir de un ácido carboxílico y, por ejemplo, cloruro de tionilo, o un éster o tioéster de ácido carboxílico, por ejemplo un metil éster, etil éster, fenil éster, nitrofenil éster, pentafluorofenil éster, metilito éster, feniltio éster o piridin-2-iltio éster, es decir, con un compuesto de la fórmula III o con un producto de copulación intermedio en el que un grupo como Z sea cloro, metoxi, etoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, metiltio, feniltio o piridin-2-iltio.
Las reacciones de activación y las reacciones de copulación por lo regular se realizan en presencia de un solvente inerte (o diluyente) por ejemplo en presencia de un solvente aprótico como dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) , dimetiisulfóxido (DMSO) , triamida hexametilfosfórica (HMPT) , 1, 2-dimetoxietano (DME), dioxano u otros, o en una mezcla de estos solventes. Dependiendo del proceso específico, la temperatura de reacción podrá variar durante un amplio intervalo y puede ser, por ejemplo, desde cerca de -20°C hasta aproximadamente la temperatura de ebullición del solvente o diluyente. También dependiendo del proceso específico, puede ser necesario o ventajoso adicionar una cantidad conveniente de uno o más agentes auxiliares, por ejemplo una base como una amina terciaria, como puede ser trietilamina o diisopropiletilamina, o un alcoholato de metal alcalino como metóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, para ajustar el pH o neutralizar un ácido que se forme o para liberar la base libre de un compuesto amino que se emplee en la forma de una sal de adición acida o un N-hidroxiazol como 1-hidroxibenzotriazol, o un catalizador como 4-dimetilaminopiridina. Los detalles de los métodos de preparación de los derivados de ácido carboxílico activados y la formación de los enlaces amida y los enlaces éster así como la literatura fuente se proporcionan en diferentes referencias normales, por ejemplo J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, John Wiley & Sons, 1992; o Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg Thieme Verlag.
Los grupos protectores que todavía pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de copulación luego se eliminan por los procedimientos normales. Por ejemplo, los grupos protectores de terbutilo pueden ser disociados con ácido trifluoroacético. En particular, un grupo amidino o grupo amino sustituido con ter-butoxicarbonilo, el cual es una forma protegida de un grupo amidino o grupo amino, se puede desproteger, es decir, convertir en el grupo amidino o grupo amino, mediante el tratamiento con ácido tricloroacético. Como ya se explicó, los grupos funcionales también pueden ser generados después, de la reacción de copulación a partir de los grupos precursores convenientes. Además, una conversión en una sal tolerable en el medio fisiológico o un profármaco de un compuesto de la fórmula I entonces puede efectuarse por los procesos conocidos.
Como ejemplos de la introducción de grupos funcionales específicos los procedimientos para la introducción de grupos amidino, es decir, el grupo H2N-C(=NH)- también designado como el grupo amino-imino-metil- o grupo carbamimidoilo, pueden explicarse cuyos grupos también pueden representar por ejemplo el grupo R . Las amidinas pueden prepararse a partir de los compuestos ciano mediante la adición de un alcohol en condiciones acidas anhidras, por ejemplo en metanol o etanol saturados con cloruro ácido, y la posterior amonólisis. Otro método para preparar amidinas es la adición de sulfuro ácido al grupo ciano, seguido por la metilación de la tioamida resultante y la reacción ulterior con amoniaco. Otro método es la adición de hidroxilamina al grupo ciano que da origen a un grupo hidroxiamidino. Si se desea, el enlace N-O en la hidroxiamidina puede disociarse, por ejemplo, por la hidrogenación catalítica, para dar la amidina.
En general, una mezcla de reacción que contenga un compuesto final de la fórmula I o un intermediario se trata y, si se desea, el producto luego se purifica por los procesos acostumbrados conocidos para el trabajador experto. Por ejemplo, es posible purificar un compuesto sintetizado utilizando los métodos bien conocidos como la cristalización, cromatografía o cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño carga o hidrofobicidad del compuesto. Del mismo modo, los métodos bien conocidos como el análisis de la secuencia de aminos ácidos, NMR, IR y espectrometría de masas (MS) pueden utilizarse para caracterizar un compuesto de la invención.
Las reacciones ya descritas y las siguientes que se realizan en las síntesis de los compuestos de la fórmula I en general pueden efectuarse de acuerdo con los métodos de la química en fase de solución normal.
Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad del factor Vlla enzima para la coagulación sanguínea. En particular, son inhibidores específicos del factor Vlla. Cuando se utiliza en la presente, el término específico cuando se utiliza con referencia a la inhibición de la actividad del factor Vlla significa que un compuesto de la fórmula I puede inhibir la actividad del factor Vlla sin inhibir substancialmente la actividad de otras proteasas especificadas involucradas en la coagulación sanguínea y/o la vía de la fibrinólisis que incluye, por ejemplo, el factor Xa, plasmina y trombina (utilizando la misma concentración del inhibidor) . Los compuestos de la invención inhiben la actividad catalítica del factor Vlla directamente, sin el complejo protrombinasa o como una subunidad soluble, o indirectamente inhibiendo el montaje del factor Vlla en el complejo protrombinasa.
Debido a su actividad inhibitoria del factor Vlla, los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacológicos activos útiles que son convenientes, por ejemplo, para influir en la coagulación sanguínea (o coagulación de la sangre) y la fibrinólisis y para el tratamiento, incluida del tratamiento y profilaxis de enfermedades como pueden ser, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tro boembólicas o restenosis. Los compuestos de la fórmula I y sus sales toleradas en el medio fisiológico y sus profármacos pueden ser administrados a animales, preferentemente mamíferos, y en particular a humanos como farmacéuticos para tratamiento o profilaxis. Estos pueden ser administrados por sí mismos o- en mezclas entre sí o en la forma de preparaciones farmacéuticas que permitan administración entérica o parenteral y que contengan, como constituyente activo, una cantidad eficaz de cuando menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos y un portador aceptable para uso farmacéutico.
Por tanto, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I y/o sus sales que pueden ser toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos para uso como farmacéuticos (o medicamentos) , al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos para la producción de farmacéuticos para la inhibición del factor Vlla o para influir en la coagulación sanguínea o la fibrinólisis o para el tratamiento, incluido el tratamiento y la profilaxis, de las enfermedades antes mencionadas o las que se detallan más adelante, por ejemplo para la producción de farmacéuticos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales que pueden ser toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos para la inhibición del factor VII o para influir en la coagulación sanguínea o la fibrinólisis o para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas o que se mencionan más adelante, por ejemplo para uso en el tratamiento, incluido el tratamiento y profilaxis, de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis, y a los métodos de tratamiento dirigidos a tales propósitos incluidos los métodos para tales terapias y profilaxis. La presente invención además se refiere a las preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de cuando menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos y un portador aceptable para uso farmacéutico, es decir, una o más sustancias portadoras (o vehículos) y/o aditivos (o excipientes) aceptables para uso farmacéutico.
Los farmacéuticos pueden ser administrados por vía oral, por ejemplo en forma de pildoras, tabletas, tabletas con capa, tabletas recubiertas, granulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas para aerosol. La administración, no obstante, también se puede efectuar por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, microcápsulas, implantes o bastones, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, soluciones o tinturas o por otras vías, por ejemplo, en forma de aerosoles o rocíos nasales.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan en una forma conocida per se y son habituales para el trabajador experto, las sustancias inorgánicas y/o orgánicas inertes aceptables para uso farmacéutico y/o los aditivos que se utilizan además del (los) compuesto (s) de la fórmula I y/o su(s) sal (es) que puedan ser toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos. Para la producción de las pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de estos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Las sustancias portadoras para las cápsulas de gelatina blanda y los supositorios son, por ejemplo ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Las sustancias portadoras convenientes para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones en la inyección, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Las sustancias portadoras adecuadas para microcápsulas, implantes o bastones son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen cerca de 0.5 hasta cerca de 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales que pueden ser toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas normalmente es desde cerca de 0.5 hasta cerca de 1000 mg, preferentemente desde cerca de 1 hasta cerca de 500 mg por unidad, pero dependiendo del tipo de preparación farmacéutica también puede ser mayor.
Además de los ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales aceptables en el medio fisiológico y/o profármacos y de las sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos como pueden ser, por ejemplo, materiales de carga, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsificadores, preservadores, edulcorantes, colorantes, saborizadores, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias amortiguadoras, solventes, solubilízadores, agentes para obtener un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes para el recubrimiento o antioxidantes. Estos también pueden contener dos o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos. En el caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de la fórmula I, la selección de los compuestos individuales puede dirigirse a un perfil farmacológico general específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto altamente potente con una duración de acción más corta puede estar combinado con un compuesto de acción prolongada de potencia más baja. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de los sustituyentes en los compuestos de la fórmula I permite un gran control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de los compuestos y de este modo permite la selección de los compuestos deseados. Más aún, además de cuando menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales toleradas en el medio fisiológico y/o sus profármacos, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más de otros ingredientes activos para uso terapéutico o profiláctico.
Como inhibidores del factor Vlla, los compuestos de la fórmula I y sus sales que pueden ser toleradas en el medio fisiológico y sus profármacos generalmente son convenientes para el tratamiento y profilaxis de estados en los cuales la actividad del factor Vlla desempeña una función o tiene un grado no deseado, o que puede influir favorablemente inhibiendo el factor Vlla o disminuir su actividad, o para la preparación, alivio o curación de los cuales el médico desea la inhibición del factor Vlla o una disminución de su actividad. Como la inhibición del factor Vlla influye en la coagulación sanguínea y la fibrinólisis, los compuestos de la fórmula I y sus sales que pueden ser toleradas en el medio fisiológico y sus profármacos generalmente son convenientes para reducir la coagulación sanguínea, o para el tratamiento y profilaxis de estados en los cuales la actividad del sistema de coagulación sanguínea desempeña una función o tiene un grado no deseado, o que puede favorablemente influir reduciendo la coagulación sanguínea o para la prevención, alivio o curación de los cuales el médico desea una actividad disminuida del sistema de coagulación sanguínea. Un objeto específico de la presente invención de este modo es la reducción o inhibición de coagulación sanguínea no deseada, en particular en un individuo, administrando una cantidad eficaz de un compuesto I o una sal tolerada en el medio fisiológico o profármaco de éste, así como las preparaciones farmacéuticas de éstos.
Las condiciones en las cuales un compuesto de la fórmula I y/o una sal tolerada en el medio fisiológico de éste y/o un profármaco de éste pueden utilizarse favorablemente incluye, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o complicaciones asociadas, por ejemplo con infección o cirugía. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para reducir una respuesta inflamatoria. Los ejemplos de los trastornos específicos para el tratamiento, incluido el tratamiento y profilaxis, de los cuales los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse son enfermedades cardiacas coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, restenosis vascular, por ejemplo restenosis después de angioplastia como PTCA, síndrome de distrés respiratorio del adulto, insuficiencia de múltiples órganos, accidente cerebro vascular y trastornos de coagulación intravascular diseminada. Los ejemplos de las complicaciones relacionadas asociadas con cirugía son trombosis tipo trombosis de vena profunda y de vena proximal que pueden ocurrir después de cirugía. En vista de su actividad farmacológica, los compuestos de la invención pueden sustituir otros agentes anticoagulantes como la heparina. El uso de un compuesto de la invención puede resultar, por ejemplo, en un ahorro de costos en comparación con otros anticoagulantes.
Cuando se utilicen los compuestos de la fórmula I, la dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es acostumbrado y sabido por el médico, debe ser adecuada para las condiciones individuales en cada caso individual. Esta depende, por ejemplo, del compuesto específico que se emplee, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que va a ser tratada, del modo y el programa de administración o si es un estado agudo o crónico el que se trata o si se efectúa profilaxis. Una dosificación adecuada puede establecerse utilizando los enfoques clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, una dosis diaria para conseguir resultados deseados en un adulto que pese aproximadamente 75 kg es desde cerca de 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente desde cerca de 0.1 hasta cerca de 50 mg/kg, en particular desde cerca de 0.1 hasta cerca de 10 mg/kg (en cada caso en mg por kg de peso corporal) . La dosis diaria puede ser dividida, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en administraciones en varias partes, por ejemplo 2, 3 ó 4. Como es normal, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo a partir de la dosis diaria indicada.
Un compuesto de la fórmula I también puede utilizarse ventajosamente como un anticoagulante exterior en un individuo. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede ponerse en contacto con una muestra de sangre recién extraída para prevenir la coagulación de la muestra de sangre. Además, un compuesto de la fórmula I o sus sales pueden utilizarse para propósitos de diagnóstico, por ejemplo, en diagnósticos in vitro, y como auxiliar o herramienta en investigaciones bioquímicas. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I puede utilizarse en un ensayo para identificar la presencia del factor Vlla o para aislar el factor Vlla en una forma substancialmente purificada. Un compuesto de la invención puede ser etiquetado, por ejemplo, con un radioisótopo y el compuesto etiquetado unido al factor Vlla entonces se detecta utilizando un método habitual útil para detectar la etiqueta específica. Así pues, un compuesto de la fórmula I o una sal de éste pude utilizarse convenientemente como una sonda para detectar la ubicación o cantidad de actividad del factor Vlla in vivo, in vitro o ex vivo.
Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como intermediarios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros ingredientes farmacéuticos activos que puedan obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo mediante la introducción de sustituyentes o la modificación de los grupos funcionales.
Se entiende que las modificaciones que no afecten substancialmente la actividad de las diferentes modalidades de la invención están incluidas dentro de la invención descrita en la presente. Por consiguiente, los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar pero no para limitar la presente invención.
Ejemplos Abreviaturas DCC N, N' -diciciohexilcarbodiimida DIEA N, ' -diisopropil-N-etilamina DMF N, N' -dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido NEM N-etilmorfolina HOBt N-hidroxibenzotriazol THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluroacético TOTU tetrafluoroborato de O- (ciano (etoxilcarbonil) metilenamino) -1,1,3,3- tetrametiluronio Cuando en el paso final de la síntesis de un compuesto se utiliza un ácido como el ácido trifluoroacético o ácido acético, por ejemplo cuando se empleo ácido trifluoroacético para eliminar el grupo terbutilo o cuando un compuesto se purificó por cromatografía utilizando un eluyente que contenía tal ácido, en algunos casos, dependiendo del procedimiento en el tratamiento, por ejemplo los detalles de un proceso de liofilización, el compuesto se obtuvo parcial o completamente en forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo en la forma de la sal del ácido acético o la sal del ácido trifluoroacético.
Ejemplo 1 (S) -N- (4-carbamimidoilbencil) -2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] propionamida . a) Éster etílico del ácido (S) -2- [3- (4-cianofenil) ureido] propiónico Una solución de 4-aminobenzotriazol (2.3 g, 0.0195 moles) y N, N' -carbonildiimidazol (3.5 g, 0.332 moles) en DMF (20 mL) se calentó a 80 °C durante 7 horas (h) . Una solución del éster etílico de L-alanina (3 g, 0.0195 moles) en DMF (15 mL) se adicionó y se continuó la agitación durante 3 días (d) a 80 °C. Se adicionó agua (300 mL) y el pecipitado se filtró (dando 750 mg del dímero como producto lateral) . Se extrajo la solución con acetato de etilo para obtener 3 g del compuesto del título que contenía el ácido correspondiente como producto lateral. MS 262.1 (M+l)+ b) Ácido (S) -2- [3- (4-cianofenil) ureido] propiónico Una solución del compuesto del Ejemplo la) (3 g, 0.0115 moles) en metanol (60 mL) y NaOH (2 N, 5.575 mL) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente y se adicionó agua. Se adicionó una solución acuosa de HCl (1 N) y el precipitado se separó para obtener 0.95 g (37%) del compuesto del título. MS 234.2 (M+l)+ c) (S) -N- (4-cianobencil) -2- [3- (4-cianofenil) ureido] propionamída A una solución del compuesto del Ejemplo Ib) (0.222 g, 0.953 mmol), se adicionó, a 0°C, la sal del ácido p-toluensulfónico de 4-aminometilbenzonitrilo (0.290 g, 0.953 mmol), NEM (0.12 mL) y HOBt (0.129 g, 0.953 mmol) en DMF (20 mL) DCC (0.179 g, 0.953 mmol). La solución se agitó durante una hora a 3-10 °C y 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se eliminó el solvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo (60 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) y se secó (MgS0 ) . Se eliminó el solvente para obtener 0.46 g del compuesto del título que se utilizó sin mayor purificación. MS 348.1 (M+l)+ d) (S) -N- (4-carbamimidoilbencil) -2- [3- (4- carbamimidoilfenil) ureido] propionamida Una solución del compuesto del Ejemplo lc) (0.380 g, 1.10 mL) en piridina/trietilamina (5 mL, 1:1) se saturó con sulfuro de hidrógeno gaseoso (N2) . Después de 48 horas a temperatura ambiente se eliminó el solvente y se adicionó una solución de yoduro de metilo (0.60 mL, 11 mmol) en acetona (2 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas se eliminó el solvente y se adicionó una solución de acetato de amonio (0.85 mg, 11 mmol) en metanol (10 mL) en ácido acético (0.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC para obtener 24 mg, (36%) del compuesto del título. MS 382.3 (M+l)+; MS 191.6 (l/2(M+2)2+) Ejemplo 2 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -N- (4-dimetilaminobencil) -3-fenilpropionamida a) Éster etílico del ácido 3-fenil-2- [3- (4-cianofeil) ureido] propiónico A una solución del éster etílico del ácido 2-isocianato-3-fenilpropiónico (6 g, 27.37 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó una solución de 4-aminobenzonitrilo (3.23 g, 27.37 mmol) en DMF (30 mL) a 3°C durante 20 minutos. Se continuó la agitación durante 7 días a temperatura ambiente y se adicionó en sucesión más éster etílico del ácido 2-isocianato-3-fenilpropíónico (2.86 g) . Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (20 mL) , solución acuosa saturada de KHSO4/K2SO4 (1:1, 2 x 20 L) y una solución acuosa saturada de NaCl (4 x 90 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y evaporó para obtener 12.20 g del compuesto del título que se utilizó sin mayor purificación. MS 338.3 (M+l)+ b) Éster etílico del ácido 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -3-fenilpropiónico Una solución del compuesto del Ejemplo 2a) 812.04 g) en etanol (100 mL) se saturó con HCl gaseoso anhidro a 5-15°C. Después de 48 horas a temperatura ambiente, se eliminó el solvente. Se adicionó una solución saturada de amoniaco, en etanol (19 mL, 57.1 mmol) al residuo y la mezcla se -agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se adicionó acetato de etilo (180 mL) a la solución. Se filtró el precipitado para dar 7.5 g (67%) del compuesto del título. MS 355.2 (M+l)+ c) Éster etílico del ácido 2-{ 3- [4- (ter- butoxicarbonilamino-ter-butoxicarbonili ino- metil) fenil] ureido} -3-fenilpropiónico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2b) (7.5 g, 19.19 mmol), NaHC03 (4.8 g, 57.56 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (8.37 g, 38.37 mmol) en etanol (100 mL) se agitó a 40°C. Después de 16 horas, la sal inorgánica se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 L) , se lavó con agua (50 mL) , se secó (MgS0 ) , se filtró y evaporó para obtener 8.91 g del compuesto del título que se utilizó sin mayor purificación. d) Sal sódica de ácido 2- { 3- [4- (ter- butoxicarbonilamino-ter-butoxicarbonilimino- metil) fenil] ureido} -3-fenilpropiónico A una solución del compuesto del Ejemplo 2c) (8.91 g) en etanol (70 L) se adicionó a una solución de NaOH (0.84 g, 21.11 mmol) en agua (15 mL) . Después de 7 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró- (40 mL) , se enfrió y el precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL) y éter (20 mL) para dar 4.16 g del compuesto del título. MS 527.3 (M+l)+ e) 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -N- (4- dimetilaminobencil) -3-fenilpropionamida A una solución del compuesto del Ejemplo 2d) (0.40 g, 0.73 mmol), sal del ácido diclorhídrico de 4-dimetilaminobencilamina (0.16 g, 0.73 mmol) y HOBt (0.10 g, 0.73 mmol) en DMF (15 mL) se adicionó a 0°C DCC (0.17 g, 0.8 mmol). Se agitó la solución durante una hora a 3-10 °C y 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado y el solvente se eliminó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (40 mL) , se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 5 mL) y con una solución acuosa saturada de NaCL (2 x 5 L) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El solvente se eliminó y el residuo (0.48 g) se agitó con TFA (1.12 mL, 14.6 mmol) y agua (0.17 g) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se adicionó acetato de etilo (20 mL) y N-pentano (20 mL) , la mezcla se enfrió y el precipitado se filtró para obtener 138 mg del compuesto del título, p. f. 147°C. MS 459.3(M+1)+; MS 230.1 (1/2 (M+2)2+) Ejemplo 3 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -N- (3, 4-diclorobencil) acetamida a) Éster etílico del ácido 2- [3- (4-cianofenil) ureido] acético A una solución de isocianato de etoxicarbonilmetilo (24.5 mL, 0.212 mol) en MDF (100 mL) se adicionó a una solución de 4-aminobenzonitrilo (25 g, 0.212 mol) en DMF (100 mL) durante 30 minutos a 0°C. Se continuó la agitación durante 7 días y se adicionó más isocianato de etoxicarbonilmetilo (18.5 mL, 0.156 mol). Se eliminó el solvente en vacío y el residuo se agitó en acetato de etilo/dietil éter. La mezcla se filtró para obtener el compuesto del título (39.12 g, 74%; sólido blanco de p. f. 140-144°C) que se utilizó sin purificación. b) Ester etílico del ácido 2- [3- (4-etoxicarbonimidoilfenil) ureido] acético A través de una mezcla en agitación del compuesto del Ejemplo 3a) (22.73 g, 0.0919 mol) en etanol (500 mL) se hizo pasar gas HCl anhidro a 0°C. Después de agitar durante 2 días el sólido se había disuelto. Después de agitar otras 2 horas se precipitó un sólido. El sólido se filtró para obtener 36.99 g (96%) del compuesto del título (p. f. 140°C) que se utilizó sin purificación. Éster etílico del ácido 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] acético A una suspensión del compuesto del Ejemplo 3b) (18.80 g, 0.057 mol) en etanol (300 mL) se adicionó una solución de amoniaco en etanol (150 mL, 0.145 mol). Después de 30 horas el precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de etanol. Se agitó el residuo con éter y se filtró para obtener 12.33 g (82%) del compuesto del título. MS 265.1 (M+l)+ d) Ester etílico del ácido 2-{3-[4-ter- butoxicarbonilamino-imino-metil) fenil] ureido } acético A una suspensión del compuesto del Ejemplo 3c) (42 g, 0.14 mol) y NaHC03 (35.19 g, 0.42 mol) en etanol (1.4 L) se adicionó en forma sucesiva dicarbonato de di-ter-butilo (70.2 g, 0.32 mol) en forma sucesiva mientras la suspensión era agitada y calentada a 50°C. Después de 2 horas la mezcla se filtró y el solvente se eliminó hasta un volumen final de 100 L. El precipitado se filtró a 0°C y el residuo se lavó con dietil éter. El residuo se cristalizó (etanol) para obtener 18.28 g (36%) del compuesto del título, p. f. 107-110°C.
MS 365.3(M+1) e) Sal de sodio del ácido 2-{3-[4-ter- butoxicarbonilamino-imino-metil) fenil] ureido}acético A una suspensión del compuesto del Ejemplo 3d) (2.0 g, 5.49 mol) en etanol (50 mL) se adicionó una solución de NaOH (0.22 g, 5.49 mmol) en agua (1 mL) . Después de agitar durante 20 horas a 20 °C se eliminó el solvente y se secó por congelamiento el residuo para obtener 1.98 g (99%) del compuesto del título. MS 337.2 (M-H) + f) 2- [3-4carbamimidoilfenil) ureido] -N- (3, 4- diclorobencil) acetamida A una solución de 3, 4-diclorobencilamina (0.22 mL) , el compuesto del Ejemplo 3e) (0.6 g, 1.67 mmol) y HOBt (0.23 g, 1.67 mmol) en DMF (30 mL) se adicionó DCC (0.38 g, 1.84 mmol) a 0°C. La solución se agitó durante una hora a 3-10 °C y 12 horas a temperatura ambiente. Se precipitó el filtrado, el solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) , se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 15 mL) y con una solución acuosa saturada de NaCl (2 x 40 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en TFA (2.57 mL) y agua (0.38 mL) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se adicionó diclorometano (20 mL) y dietil éter (40 mL) y el precipitado se filtró para obtener 0.59 g (69%)' del compuesto del título, p. f.221-214°C. MS 394.1 (M+l)+ Ejemplo 4 2- [3- (4-carbamimidoílfenil) ureido] -N- (4-dimetilaminobencil) acetamida A una solución de 4-dimetilaminobencilamina (0.42 g, 2.79 mmol), el compuesto del Ejemplo 3e) (1 g, 2.79 mmol) y HOBt (0.38 g, 2.79 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó DCC (0.63 g, 3.07 mmol) a 0°C. El pH se ajustó a 6 mediante la adición de NEM (0.46 mL) . La solución se agitó durante una hora a 3-10 °C y 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, el solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (110 mL) , se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC?3 (2 x 20 mL) y con una solución acuosa saturada de NaCl (3 x 80 L) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en TFA (0.76 mL) y agua (0.12 mL) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se cristalizó a partir de agua/acetona para obtener 0.28 g (48%) del compuesto del título, p. f. 209-214°C. MS 369.2(M+1)+; MS 185.0 (1/2 (M+2)2+) Ej emplo 5 N-benzhidril-2- [ 3- ( 4-carbamimidoilfenil) ureido] acetamida A una solución del compuesto del Ejemplo 3e) (0.1 g, 0.3 mmol) en DMF (5 mL) benzhidrilamina (0.051 g, 0.3 mmol), NEM (0.064g, 0.6 mmol) y TOTU (0.092 g, 0.3 mmol) fueron adicionados. La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, el solvente se eliminó y el residuo se disolvió en TFA acuoso (5 mL, 90%) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas se eliminó el solvente y el residuo se purificó por HPLC y se secó por congelamiento para obtener 0.057 g (37%) del compuesto del título. MS 402.3 (M+l)+ Del mismo modo que los ejemplos anteriores se prepararon los siguientes compuestos ejemplares que pueden ser nombrados como 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -N-Ra-sustituidas) acetamidas (por ejemplo, el compuesto de la fórmula la en el cual Ra es 3-clorobencilo puede ser denominado 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido-N- (3-clorobencil) acetamida) .
Compuestos ejemplares de la fórmula la: la Ejemplo R en la fórmula la MS 6 3-clorobencilo 360.2 (M+l) 7 (S) -1- (1-naftil) etilo 390.2 (M+l) 8 4-clorobencilo 360.2 (M+l) 9 1- [4- (2, 4-diclorofenoxí (fenil] etilo 500.2 (M+l) 10 2-hidroxi-2-feniletilo 356.2 (M+l) 11 2-aminoetilo 279. 1 (M+l) 12 4-aminobencilo 441.4 (M+l) 13 4-carbamimidoilbencilo 368. 6 (M+l) 2+ 185.3 (M+2) 14 3, 3-difenilpropilo 430.3 (M+l) 15 1, 2-difeniletilo 416.2 (M+l) 16 3, 5-difluorobencílo 362. 1 (M+l) 17 2-cloro-4-fluorobencilo 378.1 (M+l) 18 (S) -l-feniletilo 340.2 (M+l) 19 (R) -1-feniletilo 340.2 (M+l) 20 2- (4-fenoxifenil) etilo 432.2 (M+l) 21 (S) -1- (4-metilfenil) etilo 354.2 (M+l) 22 4-hidroxi-3-metoxibencilo 372.2 (M+l) 23 3- (3-brsmofenilsulfonilamino)propilo 513.1 (M+l) 24 1- (3-bromofenilsulfonil) -piperidin-4- 539.2 (M+l) ilo 25 1- (3-hidroxicarboni-Lmetoxifenil) -1- 476. 1 (M+l) fenilmetilo Ejemplo R en la fórmula la MS 6 4-amino-9H-fluoren-9-ilo 414.1 (M+l) 27 1- (4-clorofenil) -1-fenilmetilo 436.16 (M+l)' 28 (S) -1- (4-bromofenil) etilo 418.09 (M+l)' 29 (S) -1- (4-nitrofenil) etilo 385.16 (M+l)' 30 (S) -1- (2-naftil) etilo 390.20 (M+l)' 31 1- (1, 4-benzodioxan-5-il) etilo 398.18 (M+l)' 32 (S) -1- (3-bromofenil) etilo 418.09 (M+l)' 33 (S) -1- (4-clorofenil) etilo 374.14 (M+l)' 34 (S) -1- (3-metoxifenil) etilo 370.19 (M+l)' 35 1- (4-metilsulfonilfenil) etilo 418.16 (M+l)' 36 1- [4- ( -metoxifenoxi) fenil] etilo 462.3 (M+l)+ 37 1- [4- (4-nitrofenoxi) fenil] etilo 477.3 (M+l)+ 38 1- (4-fenoxifenil) etilo 432.3 (M+l)+ 39 1- (3, 4-diclorofenil) ropilo 422.2 (M)+ 40 1- (4-piridil)metilo 327.1 (M+l)' 2+ 164.0 (M+2) 41 1-fenil-l- (4-piridil)metilo 403.19 (M+l)' 42 1-metil-l-feniletilo 354.19 (M+l)' 43 1-ciano-l- (4-fluorofenil)metilo 369.15 (M+l)' 44 (S) -indan-1-ilo 352.18 (M+l)' 45 (S)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilo 366.19 (M+l)' Ejemplo 46 2- [l-benciloxi-3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -N- [ (S) -1-(4-metilfenil) etil] acetamida a) Éster ter-butílico del ácido 2-benciloxiaminoacético A una solución de clorhidrato de 0-bencilhidroxilamina (5 g, 31.3 mmol) en DMF anhidro (20 mL) se adicionó 2-bromoacetato de ter-butilo (4.7 mL, 1 eq) y carbonato de potasio (4.5 g, 1 eq) . La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, el solvente se eliminó, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con pequeñas porciones de HCl ÍN, solución de carbonato de sodio y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó a sequedad para dar 5.86 g (79%) del compuesto del título como un aceite de pureza suficiente. MS 182.1 (M+l-ter-butilo)+ b) Éster ter-butílico del ácido 2- [l-benciloxi-3- (4- cianofenil) ureido] acético A una solución del compuesto del Ejemplo 46a) (2.5 g, 10.5 mmol) en THF anhidro (20 mL) se adicionó 4-cianofenilisocianato (1.5 g, l.eq) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El tratamiento se realizó como se describe para el paso 40a) para obtener 4.0 g (99%) del compuesto del título. MS 326.1 (M+l-ter-butilo)+ c) Ácido 2- [l-benciloxi-3- (4-cianofenil) ureido] acético El compuesto del Ejemplo 46b) (2 g, 5.2 mmol) se trató con TFA (15 mL) . Después de una hora (control LC-MS) el TFA se destiló y el residuo se co-evaporó con tolueno para obtener 1.57 g (92%) del compuesto del tirulo. MS -326.1 (M+l) + d) . (S) -2-[l-benciloxi-3- (4-cianofenil) ureido] -N- (1- (4- metilfenil) etil) acetamida Al compuesto del Ejemplo 46c) (1.56 g; 4.83 mmol) en DMF (10 mL)/THF (20 mL) , se adicionó (S)-l-(4-metilfenil) etilamina (0.68 g, 5 mmol), DIEA (0.83 mL, 1 eq) y TOTU (1.6 g, 1 eq) . La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo como se describe para el paso 46a) . El residuo se purificó por cromatografía para obtener 1.3 g (61%) del compuesto del título. MS 443.2 (M+l)+ e) 2- [l-benciloxi-3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -N- [ (S) -1- (4-metilfenil) etil] acetamida El compuesto del Ejemplo 46d) (1.5 g, 3.39 mmol) se disolvió en metanol (25 mL) . Se burbujeó gas HCl anhidro a través de la solución a 0°C con agitación durante 4 horas y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante otras 16 horas. Por medio de LC-MS se controló la formación del imino éster. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en metanol anhidro (20 mL) . Se adicionó acetato de amonio (2.6 g, 34 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y se adicionó una pequeña cantidad de agua. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 1.02 g (50%) del compuesto del título. MS 460.20 (M+l) + Ejemplo 47 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) -1-hidroxiureido] -N- [ (S) -1- (4-metilfenil) etil] acetamida El compuesto del Ejemplo 46 (104 mg, 0.2 mmol) se hidrogenó por medio de formato de amonio (143 mg) y Pd/C (30 mg; 10%) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas (control con LC-MS) la mezcla se filtró y el solvente se eliminó. Las trazas restantes de formato se eliminaron en alto vacío a temperatura elevada. Se obtuvieron 47 mg (57%) del compuesto del título. MS 370.10 (M+l)+ Ejemplo 48 Éster 4-metoxifenílico del ácido [imino- (4-{3- [ ( (S) -1- (4-metilfenil) etilcarbamoil)metil] ureido} fenil) -metil] -carbámico Al compuesto del Ejemplo 21 (310 mg, 0.9 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (20 mL) se adicionaron DIEA (0.34 g, 1.8 mmol) y cloroformato de 4-metoxifenilo (0.334 g, 1.8 mmol) después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente el solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por HPLC para obtener 63 mg (14%) del compuesto del título. MS 504.2 (M+l)+ Ejemplo 49 4- (1- { 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] acetilamino} -etil) fenílamida del ácido piperidin-4-carboxílico a) Ácido 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] acético Una solución de éster etílico del ácido 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] acético (24.48 g, 0.0926 mol, compuesto del Ejemplo 3c) en etanol (100 mL) y NaOH (3.705 g, 0.0926 mol, en 5 mL de agua) se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con etanol para obtener 24.78 g del compuesto del título. MS 258.2 (M)+ Éster ter-butílico del ácido 4- (4- acetilfenilcarbamoil) piperidín-1-carboxílico A una solución del éster ter-butílico del ácido piperidin-1, 4-dicarboxílico (1.69 g, 7.4 mmol) en DMF (20 mL) se adiciono 1- (4-aminofenil) etanona (1 g, 7.4 mmol), NEM (0.852 g, 7.4 mmol) y TOTU (2.427 g, 7.4 mmol). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mL) y HCl (1 N, 10 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y filtró. El solvente se eliminó para obtener 1.344 g (52%) del compuesto del título. c) Éster ter-butílico del ácido 4-[4-(l- aminoetil) fenilcarbamoil] iperidin-1-carboxílico Una solución del compuesto del Ejemplo 49b) (1.344 g, 3.88 mmol) y acetato de amonio (5.619 g, 72.9 mmol) en metanol (70 mL) se agitó con cianoborohidruro de sodio (7.3 mL, 7.29 mmol, solución 1 M en THF) durante 7 días. El solvente se eliminó y el residuo se agitó con dietil éter (25 mL) y agua (50 mL) . El pH se ajustó a 3-4 adicionando HCl concentrado y las fases fueron separadas. La fase acuosa se ajustó a pH > 11 adicionando KOH, y se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgS0 ) . El solvente se eliminó para obtener 1.083 g (80%) del compuesto del título. d) 4-(l-{2-[3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] - acetilamino} etil) fenilamida del ácido piperidin-4- carboxílico A una solución del compuesto del Ejemplo 49a) (0.05 g, 0.212 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó el compuesto del ejemplo 49c) (0.059 g, 0.17 mmol), NEM (0.024 g, 0.212 mmol) y TOTU (0.065 g, 0.212 mmol). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en TFA (0.5 mL) . Después de 12 horas el solvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC y se secó por congelamiento para obtener 59 mg (60%) del compuesto del título. MS 274.7 (M)2+ Del mismo modo que el Ejemplo 49, los siguientes compuestos ejemplares de la fórmula Ib fueron preparados los cuales pueden ser mencionados como 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -N-{ 1- [ (R -sustituidas) feníl] etil} acetamidas (por ejemplo, el compuesto de la fórmula Ib en el cual R es 4- (3-metilbenzoilamino) puede mencionarse como 2- [3- (4-carba imidoil-fenil) ureido] -N- { 1- [4- (3-metiIbenzoilamino) fenil] etil } acetamida) .
Compuestos ejemplares de la fórmula Ib: Ejemplo R en la fórmula Ib MS 50 4- (3-metilbenzoilamino) 473.4 (M+l) + 51 4- (piridin-3-carbonilamino) 460.2 (M+l) + 52 4-(3-fenoxibenzoilamino) 551.2 (M+l) + 53 4-(3-metoxicarbonilbenzoilamino) 517.4 (M+l) + 54 4- (4-aminobutirilamino) 440.2 (M+l) + 55 3-(fenilmetansulfonilamino) 509.39 (M+l) ' 56 3- (2-acetilamino-4-metil- [1, 3] tiazol-5- 573.37 (M+l) ' sulfonilamino) 57 3- (propan-2-sulfonilamino) 461.27 (M+l) " 58 4- (3-metoxicarbonilfenilcarbamoilo) 517.41 (M+l) ' 59 4- (3-fenoxifenilcarbamoilo) 551.45 (M+l) ' Del mismo modo que en los Ej emplos 1 a 5 se prepararon los siguientes compuestos ej emplares .
Compuestos ejemplares de la fórmula la que pueden mencionarse como 2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -N- (sustituida con Ra) acetamidas: Ejerrplo R en la fórmula la MS 60 1- (2, 4-bis-trifluorometilfenil) etilo 476.3 (M+l) ' 61 1- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin- 411.3 (M+l) ' 6-il) etilo 62 1- [4- (3-clorobencíloxi) fenil] etilo 480. 1 (M+l) ' 63 1- [4- (3-metoxibenciloxi) fenil] etilo 476.2 (M+l) ' 64 1- (4-benciloxi-3-metoxicarbonil- 504.2 (M+l) ' fenil) etilo 65 1- (4-acetilamino-3-bromofenil) etilo 475.2 (M+l) ' 66 1- (4-ureidofenil) etilo 398.3 (M+l) ' 67 1- [4- (morfolin-4-il) fenil] etilo 425. 4 (M+l) ' Ej emplo 68 2- [3- (4-carbamimidoil-3-clorofenil) ureido] -N- [1- (2, 3-dihidrobenzo [1, ] dioxin-6-il) etil] acetamida MS 432.2 (M+l) Ejemplo 69 N- [ (S) -1- (3-bromofenil) etil] -2- [3- (4-carbamimidoil-3-fluorofenil) ureido] -acetamida MS 436.0 (M+l) Ejemplo 70 Ácido (S) -4- [( (S)-l- (3-bromofenil) etil) carbamoil] -4- [3-(4-carbomimidoilfenil) ureido] -butírico MS 492.05 (M+l) Ejemplo 71 (S) -2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] pentanodióico ácido 5-amida 1- [ (S) -1- (3-bromofenil) etilamida] MS 491.5 (M+l)+ Ejemplo 72 N- [ (S) -1- (3-bromofenil) etil] -2- [3- (4-carbamimidoilfenil) ureido] -2-fenilacetamida MS 496.06 (M+l) Pruebas farmacológicas La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir el factor Vlla u otras enzimas como el factor Xa, trombina, plasmina o tripsina puede evaluarse determinando la concentración del compuesto de la fórmula I que inhibe la actividad enzimática en 50%, es decir, el valor IC50, que se relaciona con la constante de inhibición Ki . En los ensayos cromogénicos se utilizan las enzimas purificadas. La concentración del inhibidor que causa una disminución del 50% en la tasa de hidrólisis del sustrato se determina por regresión lineal después de grafica-r las velocidades relativas de la hidrólisis (en comparación con el control no inhibido) contra el logaritmo de la concentración del compuesto de la fórmula I. Para calcular la constante de inhibición Ki, se corrige el valor IC50 para la competición con el sustrato utilizando la fórmula Ki = IC5o/{l + (concentración del sustrato / Km)} donde Km es la constante de Michaelis-Menten (Chen y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinectics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; que se incorporan en la presente como referencia) . a) Ensayo del factor Vlla (FVIIa) La actividad inhibitoria (expresada como constante de inhibición Ki (FVIIa) ) de los compuestos de la fórmula I hacia la actividad del factor Vlla/factor tisular se determina utilizando un ensayo cromogénico prácticamente como se ha descrito (J. A. Ostrem y col., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059 que se incorpora en la presente como referencia). Se realizaron los estudios cinéticos a 25 °C en placas de microtitulación de media área (Costar Corp., Cambridge, Massachussets) utilizando un lector de placas cinético (Molecular Devices Spectramax 250) . Un estudio común consistió en 25 µL del factor humano Vlla y TF (5 nM y 10 nM) , concentración final respectiva) combinados con 40 µL de diluciones del inhibidor en 10% DMSO/búfer TBS-PEG (Tris 50 mM, NaCl 15 mM, CaCl2 5 M, 0.05% PEG 8000, pH 8.15). Después de un periodo de incubación de 15 minutos, el ensayo se inició mediante la adición de 25 µL del sustrato cromogénico S-2288 (D-lle-Pro-Arg-p-nitroanilida, Pharmacia Hepar Inc., concentración final 500 µM) .
Se obtuvieron los siguientes resultados de las pruebas (constantes de inhibición Ki (FVIIa) ) .
Compuesto del Ki (FVIIa) Compuesto del Ki (FVIIa) ejemplo (µM) ejemplo (µM) Ejemplo 1 14.9 Ejemplo 2 20.9 Ejemplo 3 0.97 Ejemplo 4 1.94 Ejemplo 5 0.73 Ejemplo 6 2.17 Ejemplo 9 0.48 Ejemplo 15 6.30 Ejemplo 18 0.43 Ejemplo 19 20.2 Ejemplo 21 0.13 Ejemplo 30 0.026 Ejemplo 36 0.083 Ejemplo 37 0.086 Ejemplo 40 7.89 Ejemplo 41 0.84 Ejemplo 42 7.62 Ejemplo 43 8.87 Ejemplo 44 1.50 Ejemplo 45 1.41 Ejemplo 49 0.013 Ejemplo 51 0.050 Ejemplo 52 0.012 Ejemplo 54 0.047 Ejemplo 60 0.027 Ejemplo 61 0.023 Ejemplo 64 0.033 Ejemplo 68 3.94 Ejemplo 69 0.116 Ejemplo 70 0.539 Las siguientes pruebas pueden servir para investigar la inhibición de otras enzimas de coagulación seleccionadas y otras serina proteasas por los compuestos de la fórmula I y así determinar su especificidad.
Ensayo del factor Xa Para este ensayo se utiliza el búfer TBS-PEG (Tris-Cl 50 M, pH 7.8, NaCl 200 mM, 0.05% (p/v) PEG-800, 0.02% (p/v) NaN3) . Se determina la IC50 combinando en pozos adecuados de una placa de microtitulación de media área Costar 25 µL del factor humano Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, Indiana) en TBS-PEG; 40 µL de DMSO al 10% (v/v) en TBS-PEG (control no inhibido) o diferentes concentraciones del compuesto que va a ser probado diluido en DMSO al 10% (v/v) en TBS-PEG; y el sustrato S-2765 (N (a) -benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) en TBS-PEG.
El ensayo se realiza preincubando el compuesto de la fórmula I más el enzima durante 10 minutos. Luego se inicia el estudio adicionando el sustrato para obtener un volumen final de 100 µL. la velocidad inicial de hidrólisis del sustrato cromogénico se mide por el cambio en la absorbancia a 405 nm utilizando un lector de placas cinético Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ) a 25°C durante la porción lineal del transcurso del tiempo (por lo regular 1.5 minutos _ después de la adición del sustrato). La concentración de la enzima es 0.5 nM y la concentración del sustrato es 140 µM. c) Ensayo de la trombina Se utiliza en este ensayo un búfer TBS-EPG. Se determina la IC5Q como en lo anterior para el ensayo del factor Xa, excepto que el sustrato es S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi) y la enzima es trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend. Indiana) . La concentración de la enzima es 175 µM. d) Ensayo de la plasmina Se utiliza para este ensayo el búfer TBS-PEG. Se determina la IC50 como ya se describió para el ensayo del factor Xa, excepto que el sustrato es S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilida; Kabi) y la enzima es plasmina humana (Kabi) . La concentración de la enzima es 5 nM y la concentración del sustrato es 300 µM. e) Ensayo de tripsina Para este ensayo se utiliza búfer TBS-PEG con un contenido de CaCl2 10 mM. Se determina la IC50 como ya se describió en el ensayo del factor Xa, excepto que el sustrato es BAPNA (benzoil-L-Arg-p-nitroanilida; Sigma Chemical Co.; St . Louis, Missouri) y la enzima es tripsina pancreática bovina (tipo XIII, tratada con TPCK; Sigma) . La concentración de la enzima es 50 nM y la concentración del sustrato es 300 µM.
Modelo de trombosis con derivación arteriovenosa en rata La eficacia antitrombótica de los compuestos de la invención puede evaluarse utilizando una derivación arteriovenosa extracorporal de rata (AV) . El circuito AV derivado consiste en una longitud de 20 .cm de tubuladura de polietileno (PE) 60 insertada en la arteria carótida derecha, una longitud de 6 cm de tubuladura PE 160 que contenía una longitud de 6.5 cm de algodón mercerizado roscado (expuesto 5 cm al flujo sanguíneo) , y una segunda longitud de tubuladura PE 60 (20 cm) completando el circuito en la vena yugular izquierda. Todo el circuito se llenó con salina normal antes de la inserción.
El compuesto de prueba se administró por infusión continua en la vena de la cola utilizando una bomba de jeringa y un catéter de mariposa. El compuesto se administró durante 30 minutos, luego se abrió la derivación y se permitió el flujo sanguíneo durante un periodo de 15 minutos (total de infusión 45 minutos) . Al término del periodo de 15 minutos, se sujetó la derivación con una pinza y se retiró cuidadosamente el algodón roscado y se pesó en una balanza analítica. El porcentaje de inhibición de la formación del trombo se calculó utilizando el peso del trombo obtenido de las ratas control que fueron infundidas con salina.

Claims (10)

    REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I, en donde: m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2 ó 3;
  1. A es halógeno; X es azufre u oxígeno; R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxicarbonilo (de CJ-C12) , aril (de C6-C?4)-alcoxicarbonilo (de C-C4) y ariloxicarbonilo (de Cg-C?4), donde cada uno de los grupos arilo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo (de C?-C12) , halógeno y alcoxi (de C -C2) ; 2 R se selecciona de hidrógeno, alquilo (de C?-C 2) , arilo (de C6-C1 ) , aril (de C?-C14 ) -alquilo (de C -C4 ) , R20-alquilo (de C?-C?2) , R20-arilo (de C6-C14 ) y R20-aril (de Cg-C1 ) -alquilo (de C?-C4) , donde R 20 se selecciona de hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (de C?-C12) y aril (de Cg-C? ) -alcoxicarbonilo (de C?-C4) ; 3 R se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi alquilo (de C?-C?2) ; R se selecciona de alquilo (de C?-C12) , arilo (de Cg-C 4) , aril (de Cg-C14) -alquilo (de C?-C4) , Het y Het-alquilo (de -C4) , donde los grupos alquilo, arilo y Het están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R idénticos o diferentes; R se selecciona de hidrógeno, alquilo (de C -C 2) , arilo (de Cg-C14) , aril (de C6-C?4) -alquilo (de C?-C4) , Het, Het-alquilo (de C?-C ) , aril (de Cg-C14) -alquil (de C?-C )-aminocarbonilo y Het-alquil (de C?-C4) aminocarbonilo, donde los grupos alquilo, arilo y Het están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R idénticos o diferentes; R 4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 miembros a 8 miembros saturado o insaturado que es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que pueden estar condensados a uno o dos sistemas de anillos carbocíclicos saturados o-- insaturados o sistemas de anillos heterocíclicos conteniendo 5 a 10 átomos del anillo de los cuales 1, 2 ó 3 pueden ser heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el 4 5 grupo R (R )C resultante esta no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R idénticos o diferentes; R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi (de C?-Cf aril (de C6-C14) -alcoxi (de C?-C4) ; R 10 se selecciona de alquilo (de C?-C?2) , aril (de Cg-C?4; alquilo (de C?-C4) , alcoxi (de C?-C8) , alcoxi (de C?-C4] alcoxi (de C -C4) , aril (de Cg-C14) -alcoxi (de C?-C4) , ariloxi (de C6-C14) , etoxi, Het-alcoxi (de C?-C4) , arilo (de Cg-C14) , Het, Het-alquilo (de C?-C4) , trifluorometoxi, trifluorometilo, halógeno, oxo, hidroxi, amino, alquilcarbonilamino (de C?-C12) , aminocarbonilamino, arilcarbonilamino (de Cg-C14) , Het-carbonilamino, aril (de Cg-C1 ) -alquil (de C?-C4) -carbonilamino, Het-alquil (de C?-C ) carbonilamino, alquilcarbonilo (de C -C8) , arilcarbonilo (de Cg-C?4) , alquilaminocarbonilo (de C?-C8) , arilaminocarbonilo (de Cg-C?4) , aril (de Cg-C?4)-alquilaminocarbonilo (de C -C4) , Het-aminocarbonilo, Het-alquilaminocarbonilo (de C?-C4) , aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (de C?-C8) , hidroxicarbonilo, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri- (alquil (de C?-C4) ) amonio, alquilamino (de C?-C8) , di (alquil (de C?-C8) ) -amino, hidroxicarbonilmetoxi, alquilsulfonilo (de Cg-C?4) , aril (de Cg-C14) -alquilaminosulfonilo (de C?-C4) , Het-aminosulfonilo, Het-alquilaminosulfonilo (de C?-C4) , alquilsulfonilamino (de C?-C8), arilsulfonilamino (de Cg-C?4) , aril (de C -C?4) -alquilsulfonilamino (de C -C4) , Het-sulfonilamino y Het-alquilsulfonilamino (de C?-C4) , donde alquilcarbonilamino (de C?-C?2) representando R es no sustituido o sustituido en el grupo alquilo por un sustituyente seleccionado de amino, hidroxi y alcoxi (de C?-C ) , y donde alquilo (de C?-C12) y alcoxi (de C?-Cg) representando R están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alcoxicarbonilo (de C?-Cg) , hidroxicarbonilo y aminocarbonilo, donde cada uno de los grupos arilo y los grupos Het en un grupo R esta no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo (de C?-Cg) , alcoxi (de C?-Cg) , alcoxi (de C -C4) -alcoxi (de C2-C4) , ariloxi (de Cg-C?4), aril (de Cg-C?4) -alcoxi (de C -C4) , etoxi, Het-alcoxi (de C?-C4) , arilo (de Cg-C14) , aril (de Cg-C?4) -alquilo (de C?-C ) , Het, Het-alquilo (de CX-C4) , trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi, alquilsulfonilo (de C?-Cg) , alcoxicarbonilo (de C?-C8) , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (de C?-C8) , di (alquil (de C?-C8) ) amino, alquicarbonilamino (de C -Cg) , aril (de C -C 4) -alquilcarbonilamino (de C -C4) , arilcarbonilamino (de C -C 4) , Het-carbonilamino, Het-alquilcarbonilamino (de CX-C4) y alquilcarbonilo (de C?-Cg) , donde alquilo (de C?-C8) y alcoxi (de C?-Cg) representando un sustituyente en un grupo arilo o grupo Het en un grupo R están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o~ diferentes seleccionados de alcoxicarbonilo (de C?-Cg) , hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; con la condición que, cuando el sustituyente R este unido a un grupo alquilo, éste no puede ser alcoxicarbonilo (de C?-C8) , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (de C?-Cg) o alquilaminosulfonilo (de C?-Cg) , y que, cuando un sustituyente R esté unido a un grupo alquilo, éste no puede ser alquilo (de C?-Cg) que esté sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alcoxicarbonilo (de Cx-Cg), hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; Het es un residuo de un sistema de anillos heterocíclicos de 3 miembros a 10 miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contenga 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de estas en cualquier proporción, y sus sales tolerables en el medio fisiológico.
  2. 2. El compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1, en la cual X es oxígeno, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de éstas en cualquier proporción, y sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
  3. 3. El compuesto de la fórmula I como se reclama en las reivindicaciones 1 y/o 2, en la cual R es hidrógeno, hidroxi o alcoxi (de C?-C4) -carbonilo, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de éstas en cualquier proporción, y sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
  4. 4. compuesto de la fórmula I como se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual R es hidrógeno, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de éstas en cualquier proporción, y sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
  5. 5. El compuesto de la fórmula I como se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual R es hidrógeno o hidroxi, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de éstas en cualquier proporción, y sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
  6. 6. El compuesto de la fórmula I como se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual n es 0, R 3 es hidrogeno y R5 es metilo, etilo o fenilo, donde el grupo fenilo es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R 10 iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de éstas en cualquier proporción, y sus sales que puedan ser toleradas en el medio fisiológico.
  7. 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que consiste en ligar los compuestos de las fórmulas II, III y TV con formación de un puente (tio) urea entre los grupos G 1 y G2 en las fórmulas II y III y un enlace amida entre el grupo COZ en la fórmula II y el grupo NH2 en la fórmula IV, III IV donde G se selecciona de iso (tio) cianato, alcoxi (de C?-Cg) -carbonilamino, triclorometilcarbonilamino y azolil-N- (tio) carbonilamino [sic] donde estos grupos contienen el grupo R y G es H2, o G se selecciona de iso (tio) cianato, alcoxi (de C -Cg) carbonilamino, triclorometilcarbonilamino y G es NHR , y Z en el compuesto de la fórmula III es hidroxi o un grupo saliente que pueda ser sustituido nucleofílicamente, R en el compuesto de la fórmula II es el grupo RNH-C(=NH)-o una forma protegida de éste o un grupo precursor de éste, y m, n, A, R , R , R , R , R y R se definen como en las reivindicaciones 1 a 6, pero donde los grupos funcionales también pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de los grupos precursores.
  8. 8. Una preparación farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula I como se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal que pueda ser tolerada de éste y un portador que pueda ser aceptado para uso farmacéutico.
  9. 9. El compuesto de la fórmula I como se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal que pueda ser tolerada en el medio fisiológico de éste para uso como un inhibidor del factor Vlla.
  10. 10. El compuesto de la fórmula I como se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal que pueda ser tolerada en el medio fisiológico de éste para inhibir o reducir la coagulación sanguínea o la respuesta inflamatoria o para el uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis. - . / ^ u - > RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, X, m y n tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos con actividad farmacológica valiosa. Estos presentan un fuerte efecto antitrombótico y son convenientes, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de enfermedades tromboembólicas y restenosis. Estos son inhibidores reversibles del factor Vlla enzima de la coagulación sanguínea y pueden, en general, ser aplicados en estados en los cuales está presente una actividad no deseada del factor Vlla, o para la curación o prevención de los cuales se pretende una inhibición del factor Vlla. La invención además se refiere a los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, su uso, en particular como ingredientes activos en farmacéuticos, y a las preparaciones farmacéuticas que los contienen.
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