TWI229075B - New amide compounds - Google Patents

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TWI229075B
TWI229075B TW088123003A TW88123003A TWI229075B TW I229075 B TWI229075 B TW I229075B TW 088123003 A TW088123003 A TW 088123003A TW 88123003 A TW88123003 A TW 88123003A TW I229075 B TWI229075 B TW I229075B
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salt
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Akira Yamada
Satoshi Aoki
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

1229075 4, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（） 技術領域 本發明係關於新穎醢胺化合物及其醫藥可接受性鹽， 可用作蕖物。 背景技術 已知若干胺基六氫毗胼為有用的抗健忘或抗痴呆劑， 例如述於PCT國際公告案第W091/01979和W098/35951號。 發明掲示 本發明係關於新穎釀胺化合物及其翳藥可接受性鹽。 特別本發明係藺於具有膽鹸激性活性增強作用等的新 穎醜胺化合物及其醫藥可接受性鹽，亦係顒於其製法， 包含該化合物之B藥組合物，Μ及用於治療及/或預防 哺乳類中樞神經糸統病症之方法，特別係關於治療及/ 或預防健忘、痴呆（如老年痴呆，阿滋海默氏症，各種 疾病闞聯的痴呆，例如腦血管性痴呆，腦創傷後痴呆， 腦瘤引起的痴呆，慢性硬膜下血腫引起的痴呆，正常壓 水腦引起的痴呆，腦膜炎後痴呆，巴金森氏症型痴呆等） 丨等之方法。此外，目標化合物預期可用作精神分裂症、 憂鬱症、中風、頭部外傷、戒煙、脊索外傷、焦慮、頻 尿、尿失禁、肌肉強直性失養症、注意力缺乏性過動症 、白晝過度嗜睡（發作性睡病）、巴金森氏病或孤癖症 之治療及/或預防劑。 本發明之一目的係提供新穎有用的醢胺化合物及其酱 藥可接受性鹽，其具有膜鹼激性活性增強作用^ 本發明之另一目的係提供製備該種醮胺化合物及其鹽 -3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229075 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
[I] 五、發明說明（ 之方法。 本發明之又一目的係提供一種B藥組合物包含該釀胺 化合物及其轚藥可接受性鹽作為活性成分。 本發明之又另一目的係提供使用該醢胺化合物及其醫 藥可接受性鹽用於治療及/或預防哺乳類之前述疾病之 治療性化合物。 本發明之醢胺化合物為新穎且可以如下通式[I ]表示
Rl-A-N’、X-Y-Q_R2 ib h 其中 R 1為醢基， R2為低碳烷基低碳烷氧基，低碳烷胺基，低碳烯基， 低碳烯氧基，低碳烯胺基，低碳炔基，低碳炔氧基，低 碳炔胺基，環（低碳）烷基，環（低碳）烷氧基，環（低碳） 烷胺基，芳基，芳氧基，芳胺基，雜環基或以雑環基取 代的胺基，其各自可Μ適當取代基取代；或醢基； Α為單鍵，-C0 -或-S〇2-· E為低碳伸烷基選擇性地K適當取代基取代， X為CH或N , Y為單鍵，低碳伸烷基或-NR5-(其中R5為氫，低 碳烷基，取代低碳烷基，N-保護基，芳基，醣基或雑環 基）； 為-CH2-, -C0-, -S〇2-或-N=CH-, Μ 及 3和R4各自為氫或低碳烷基，或共同形成低碳伸烷 一 4一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [II] 或其鹽
iU iU 1229075 A7 _B7_ 五、發明說明（3 ) 基選擇性地稠合一個環系烴或雜環系環， 規定當X為N時， 則1) Y為單鐽，及 Q 為-CH2 -, -C0 -或-S〇2 -，或 2 ) Y為低碳伸烷基， 及其翳藥可接受性鹽。 目標化合物[I ]或其鹽可藉如下反應圖所舉例說明之 || 方法製備。 製備例1
Rl-A-N^ ^NH + HO-Qa-R2 h A4 [III] 或其於羧基或磺基的反 應性衍生物或其鼸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
[la] 或其鹽 製備例 人 Rl-A-〆 'NH丄3丄4 [II] 或其鼸 R6-NC0 [IV] 〇
Rl-A-〆 'N-tNH-R6A4 [lb] 或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 A7 B7 五、發明說明（ 製備例3
Rl-A-N〆 'CH-NH2 [V]或其鹽 + H〇-Qa-R2 [III]或其於羧基或磺基的反應性衍生物或其鹽 £ Rl-A-N〆、CH-NH-Qa-R2is [Ic]或其鼸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例4
Rl-A-Ν’ 'CH-ΝΗ2 i3 “
. 〇 R6 - NC〇[IV] E II -► Rl-A_N〆、CH-ΝΗΰΝΗ-R6lU iU
[V] [Id] · I I I----訂 I I--I ! 或其鹽 或其鹽 製備例 E. HN〆、X-Y-Q-r2 + rI-a-oh 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [VI]或其鹽 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [VII]或其於羧基或磺基的 反應性衍生物或其鹽 1229075 A7 B7 五、發明說明（）
Rl-A-N/ 、X-Y-Q-R二 [工] 或其鹽 製備例
Rl-A-\χ-Qa-〇Hi3 fU Φ [VIII] 或其於羧基或磺基的 反應性衍生物或其鹽 + H2N-R7 * [IX] 或其鹽
Rl-A-〆 ^X-Qa-NH-R7h A4 、 [Ie] 或其鼸 製備例7
E Η Rl-A-N^ ^CH-N-r5JUJU R|-Qb-Za [XI] E\CH-l_Qb-Rli3 “
rI-A-N/ 、CH ----1---：----裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [X] 或其鹽 製備例8 Rl-A-N/E^CH-l-Qb~RiJb JU [If] 或其鹽 去除N-保護基 或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-7- [If] 或其鹽 EH Rl-A_N〆、CH-N_Qb-R! [工g] 1229075 A7 _Β7五、發明說明（6 ) 製備例9
Rl-Α-Ν〆 \CH-NH-Qc-R2is i4 [XII]
K b
Rl-A-N^ ^ch-n-qc-r2 i3 i4 [Ih] 或其鹽 製備例10 [Ii] 或其鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rl-A-N〆 'NHA3 “ [II] 或其鹽
Zc-Ya-Qa-R2 [XIII]
Rl-A-N〆-Ya-Qa_R2ia i4 [工j] 或其鹽 其中
Q a 為-CO-或-SO 及Y各自定義如前， R6為芳基其可M適當取代基取代，或吡啶基， R7為低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基，環（低碳）烷 基，芳基或雜環基，其各自可Μ適當取代基取代， R| 為Ν-保護基， 為低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基，環（低碳）烷 基，芳基或雑環基，其各自可Μ適當取代基取代， -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1229075 五'發明說明（） Q b 為-CH 2 -· -co-，或 _S0 2、 Z a為酸殘基* Q c 為-C0-, R ^為低碳烷基· Z b為酸殘基· Z c為酸殘基，及 Ya為低碳伸烷基° 前文和後文本銳明書之說明中，含括於本發明之範画 的多種定義之適例细節說明如後。 「低碳」一詞除非另行規定，否則表示含1-6個碳原 子之基。 「低碳烯基」、「低碳嫌氧基」、「低碳烯胺基j、 「低碳炔基」、「低碳炔氧基」及「低碳炔胺基」等詞 的低碳基部分意围表示含2-6個碳原子之基。 「環（低碳）烷基」、「環（低碳）燒氧基」和「環（低 碳）烷胺基」等詞的低碳部分表示含3~6個碳原子之基。 > 「取代低碳烷基」、.「芳（低碳）烷基」、「鹵（低碳） 烷基」、「低碳烷胺基」、「低碳焼基矽烷基」、「低 碳烷硫基」、「低碳烷基磺醢基」的逋當「低碳烷基」 和低碳烷基部分可為直鍵或分支Ci-C 8烷基·例如甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第三丁基， 戊基，乙基丙基，己基等，其中較佳為甲基。 「低碳烯氧基」及「低碳烯胺基」等詞的龜當「低碳 烯基」及低碳烯基部份可為直鍵或分支C2-C β烯基如 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229075 A7 B7 五、發明說明（8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，異丙烯基 ,丁二烯基，戊二烯基，己烯基等，其中較佳為乙烯基 ,丙烯基或丁二烯基。 「低碳炔氧基」及「低碳炔胺基」等詞之適當「低碳 炔基」及低碳炔基部份可為直鍵或分支C2-C 6炔基例 如乙炔基，丙炔基，丁炔基等，其中較佳為乙炔基。 「環（低碳）烷氧基」及「環（低碳）烷胺基」等詞之適 當「環（低碳）烷基」及環（低碳）烷基鄯份可為環（C3_ c8)烷基例如環丙基，環丁基，環戊基或環己基，其中 較佳為環丙基。 「芳（低碳）烷氧基」，「芳氧基」，「芳胺基」， 「芳基磺醣基」，「芳醢基」及「芳（低碳）烷基」等詞 之「芳基」及芳基或芳部份可為苯基，綦基，苯基Μ低 碳烷基取代〔例如甲苯基，二甲苯基，三甲苯基，異丙 苯基，二（第二丁基）苯基等〕等，其中較佳為苯基或甲 苯基。 丨適當「芳（低碳）烷基」可為苄基，苯乙基，苯丙基， 二苯甲基，三苯甲基等，其中較佳為苄基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「低碳伸烷基二氧基」一詞之適當「低碳伸烷基」及 低碳伸烷基部份可為直鐽或分支Ci -C 8伸烷基如亞甲 基，伸乙基，三亞甲基，伸丙基，四亞甲基，五亞甲基 ，六亞甲基，乙基伸乙基等，其中較佳為亞甲基，伸乙 基或三亞甲基。 「芳（低碳）烷氧基」及「鹵（低碳）烷氧基」等詞之適 -10 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（ 當「低碳烷氧基」及低碳烷氧基部份可為直鐽或分支 Ci-C 8烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基， 甲基丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第三丁氧基，戊氧基 ，己氧基等，其中較佳為甲氧基或第三丁氧基。 適當「芳（低碳）烷氧基」可為苄氧基，苯乙氧基，苯 丙氧基，二苯甲氧基，三苯甲氧基等。 「鹵（低碳）烷基」一詞等適當「鹵原子」及鹵部份可 為氟，氯，溴及碘，其中較佳為氟，氯或碘。 遴當「鹵（低碳）烷基」可為低碳烷基以一或多個鹵原 子取代例如氯甲基，二氛甲基，氟甲基，二氟甲基，三 氟甲基，五氯乙基等，其中較佳為三氟甲基。 適當「鹵（低碳）烷氧基」可為低碳烷氧基K 一或多個 鹵原子取代例如氯甲氧基，二氯甲氧基，五甲氧基，二 氟甲氧基，三氟甲氧基，五氛甲氣基等，其中較佳為三 氟甲氧基。 適當「低碳烷基胺基」可為一或二（低碳烷基胺基）例 如甲基胺基，乙基胺基，丙基胺基，異丙基胺基，丁基 胺基，第三丁基胺基，異丁基胺基，戊基胺基，己基胺 基，二甲基胺基，二乙基胺基，二丙基胺基，二丁基胺 基，二異丙基胺基，二戊基胺基，二己基胺基，N-甲基 乙基胺基等，其中較佳為二甲基胺基。 適當「低碳烷基矽烷基」可為一，二或三（低碳）烷基 矽烷基例如三甲基矽烷基，二甲基矽烷基，三乙基矽烷 基，其中較佳為三甲基矽烷基。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 1229075 A7 B7 五、發明說明（ 10 乙 伸 基 氧 二 基 〇 甲基 亞氣 為二 可基 J 甲 基亞 氣為 二佳 基較 烷中 伸其 碟， 低等 厂基 當氣 適二 基 原 ， 氧基 及環 硫雜 、環 氮多 自或 選環 個單 一 和 少飽 至未 有或 含和 為飽 可括 J 包 基且 環 ， 雜子 Γ 原 當雜 適之 子 之眯 子 ， 原基 氮咐 個咯 至 ， 1 基 有咯 含吡 如如 例例 基 ， 環基 雜環 氮單 含雜 為員 可6~ 基至 環 4 雜和 佳飽 較未 4
三 · H ， 2 基 ， 阱基 嗒唑， 三 基3- 阱2,吡1, - J Η 基1 唑 基一一一 啶4, ft 2 ημ ， 1 > 参 基4Η 唑如 吡例 基基 up UC 等 基 唑三 基 唑 四 Η 1 如 例 V—^/ 基 唑 四 基 唑 四 (請先閱讀背面之注意事項$寫本頁) 等 等 咯吡 吡氫 如六 例高 \—/ 基基 環阱 單吡 雜氫 員六 靠 7 ， 至基 3 啶 和吡 Mu. 飽氫 之六 子 ， 原基 氮啶 個唑 .， 4 眯 3 至，等 1 基基 含啶阱 異 ， ，基 基啉 ^ 0 吲異 如 ， 例基 基啉 環if 雜 ， 合基 稠唑 和眯 飽并 未苯 之 ， 子基 原阱 氮哚 5 ， 至基 1 呤 含Β3Ι 基并 啶唑 吡四 并如 唑例 眯 t 基 畊 哌 并 唑 四 基 唑三 并 苯 基 唑 等 基 阱 哌 等 基 啉 0 基 喃 脈 如 例 基 環 單 雜 員 I 6 至 3 和 飽 未 之 子 原 氧 ， 個等 1 基 有喃 含呋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫 四 I Η 1Χ 如 例 基 環 單 雜 員 I 6 至 οϋ ·， 和等 飽基 之喃 子呋 原氫 氧四 個 ， 1 基 有喃 含哌 2 2 至 ·，至 1 等 1 有基有 含盼含 喧 如 例 基 環 單 雜 員- 6 至 3 和 飽 未 之 子 原 硫 個 至 3 和 飽 未 之 子 原 氮 個 3 至 ix 及 子 原 氧 個 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 Α7 Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
發明說明（巧 員雜單環基例如鸣唑基，異嘮唑基，二唑基〔例如1, 2 ,4-呜二唑基，1,3,4-鸣二唑基，1,2,5-Ϊ琴二唑基等〕 ,B等唑啉基〔例如2-吗唑啉基等]等； 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至6 -員雑 單環基〔例如嗎啉基等〕； 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之未飽和稠合雜環 基〔例如笨并呋喃基，苯并嘮唑基，苯并鸣二唑基等〕； 含1至2個硫原子及1至3個氮原子之未飽和3至6-員 雜單環基例如瞎唑基，瞎二唑基〔例如1,2,4-瞎二唑基 ,1,3,4-瞎二唑基，1,2,5-瞎二唑基等〕等； 含1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6-員雑 單環基〔例如瞜唑嗤基等〕； 含1至2個硫原子及1至3個氮原子之未飽和稠合雜環 基〔例如苯并瞎唑基，苯并瞎二唑基等〕； 含1至2個氧原子之未飽和稠合雜環基〔例如苯并呋喃 基，苯并二氧伍園基，苯并二氫哌喃基等〕等。 「雜環基」可Μ前文舉例說明之低碳烷基取代，其中 較佳為瞎吩基，吡啶基，甲基吡啶基，I®啉基，吲Β朵基 ，呋鸣啉基，苯并呋喃基或四甲基苯并二氫哌喃基，及 更佳為吡啶基。 適當「醯基」可為羧基；酯化羧基；Κ低碳烷基、 芳基、芳「低碳」烷基、芳基磺醣基、低碳烷基磺醢基 或雜環基取代之胺基甲醮基；取代或無取代芳基磺醯基 ;低碳烷基确醣基；環（低碳）烷基羰基；低碳烷醢基； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· !229〇75
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五、發明說明（3 取代或無取代芳醣基；雜環羰基等。 酿化後基可為取代或無取代低礙烷氧羰基〔例如甲氧 換基，乙氧鑛基，丙氧羰基，丁氧羰基，第三丁氧羰基 ’己氧鑛基，2-碘乙氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基等〕 ，取代或無取代芳氧羰基〔例如笨氧羰基，4_硝基苯氧 換基，2-赛氧黎基等〕，取代或無取代芳（低碳）烷氧羰 基〔例如苄氧羰基，苯乙氧羰基，二苯甲氧羰基，4 一硝 基’氧鑛基等〕等，其中較佳為麵取代低碳烷氧羰基及 更佳為甲氧鑛基或第三丁氧幾基。 Μ低碳烷基取代之胺基甲醢基可為甲基胺基甲醯基， 乙基胺基甲醣基，丙基胺基甲醢基，二甲基胺基甲醣基 ，二乙基胺基甲醢基，Ν-甲基-Ν -乙基胺基甲醣基等。 Μ芳基取代之胺基甲醢基可為苯基胺基甲醣基，萊基 胺基甲醢基，低碳烷基取代之苯基胺基甲醸基〔例如甲 苯基胺基甲醢基，二甲苯基胺基甲醣基等〕等。 Μ芳（低碳）烷基取代之胺基甲醮基可為苄基胺基甲醢 基，苯乙基胺基甲醣基，苯丙基胺基甲醢基等，其中較 佳為苄基胺基甲醣基。 W芳基磺醢基取代之胺基甲酿基可為苯基磺醣基胺基 甲醣基，甲苯基磺醮基胺基甲醣基等。 Μ低碳烷基磺醢基取代之胺基甲醢基可為甲基磺醢基 胺基甲醮基，乙基磺醢基胺基甲醢基等。 Μ雜環基取代之胺基甲醣基可為Μ前述雜瓌基取代者。 低碳烷醮基可為甲醢基，乙醢基·丙醢基，丁醣基， -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229075 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（^ 異丁醢基，戊醯基，異戊醢基，特戊醣基，已釀基等， 其中較佳為乙醣基或特戊醣基。 取代或無取代芳醃基可為苯甲醢基，萘甲醢基，甲苯 甲醮基，二（第三丁基）苯甲醮基，鹵（低碳）烷氧笨甲釀 基〔例如三氟甲氧苯甲醯基等〕等，其中較佳為苯甲醢 基或三氟甲氧苯甲醣基。 取代或無取代芳基磺醢基可為苯基磺醢基，甲苯基磺 醣基，鹵苯基磺醯基〔例如氟苯基磺醢基等〕等，其中 較佳為氟苯基磺醢基。 低碳烷基磺釀基可為甲基磺醢基，乙基磺醢基等，其 中較佳為甲基磺醢基。 環（低碳）烷基羰基可為環（C3 -C 6 )烷基羰基例如環 丙基羰基，環丁基羰基，環戊基羰基，環己基羰基，其 中較佳為環丙基羰基。 「雜環羰基」一詞的雜環基部份可為前述雜環基。 遴當「酸殘基」可為鹵原子〔例如氟，氯，溴，碘〕 ,芳烯磺醣氧基〔例如苯磺醢氧基，甲苯磺醣氧基等〕 ,烷磺醯氧基〔例如甲烷磺醢氧基，乙烷磺醢氧基等〕 等，其中較佳為鹵原子。 適當「N保護基」可為常見N保護基例如取代或無取 代低碳磺釀基〔例如甲醣基，乙醢基，丙醢基，三氟乙 釀基等〕，低碳烷氧羰基〔例如第三丁氧羰基，第三戊 氧羰基等〕，取代或無取代芳烷氧羰基〔例如苄氧羰基 ,對硝基苄氧羰基等〕，9-笏基甲氧羰基，取代或無取 "*15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 1229075 A7 B7 五、發明說明（1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 代芳烯磺醃基〔例如苯磺醢基，甲苯磺醢基等〕，硝基 苯基磺烷基，芳烷基〔例如三苯甲基，苄基等〕等，其 中較佳為低碳烷氧羰基及更佳為第三丁氧羰基。 缠當「環系烴」可為飽和或未飽和環狀烴例如環戊烷 ,環己烷，苯.萘，四氫茚，茚等。 適當「取代低碳烷基」可為低碳烷基K鹵原子、芳基 、醮基、低碳烷氧基、芳氧基等取代，其中較佳為苄基。 適當「雜環族環」可為前述雜環基由氫加成。 較佳R1之「醢基」可為低碳烷醣基；低碳烷氧羰基； 選擇性Μ鹵（低碳）烷氧基取代之芳醮基；選擇性K鹵原 子取代之芳基磺醣基；低碳烷基磺醢基；或環（低碳）烷 基羰基，其中更佳為乙醢基，特戊醣基，甲氧羰基，第 三丁氧羰基，苯甲醢基，三氟甲氧苯甲醢基，氟苯基磺 醢基，甲基磺醣基或環丙基羰基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 做為R2之低碳烷基，低碳烷氧基，低碳烷基胺基，低 碳烯基，低碳烯氧基，低碳烯基胺基，低碳炔基，低碳 f 炔氧基，低碳炔基胺基，瓌（低碳）烷基，環（低碳）烷氧 基，環（低碳）烷基胺基，芳基，芳氧基，芳基胺基，雑 環基或胺基取代雜環基之取代基等較佳「缠當取代基」 可為鹵（低碳）烷基，鹵（低碳）烷氧基，低碳烯基，低碳 炔基，低碳烷基胺基，醢基胺基，醢基，低碳烷基矽烷 基，低碳烷氧基，芳基，低碳伸烷基二氧基，醢氧基， 羥基，硝基，胺基，氰基，鹵原子，芳氧基，低碳烷疏 基等。 -16一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 Α7 Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（1 R2之較佳「可MSI當取代基取代之芳基」可為選擇 性K鹵原子取代之芳基，其中更佳為氟苯基。 R2之較佳「可K適當取代基取代之芳基胺基」可為選擇 性Μ鹵原子取代之芳基胺基，其中較佳為苯基胺基或氟 苯基胺基。 較佳R2之「可Μ適當取代基取代之芳氧基」可為選 擇性Κ鹵原子取代之芳氧基，其中較佳為氟苯氧基。 較佳Υ之「低碳伸烷基」可為亞甲基。 較佳Υ之R5之「低碳烷基j可為甲基。 較佳Υ之R5之「Ν保護基」可為第三丁氧羰基。 較佳做為Ε之低碳伸烷基之取代基的「麴當取代基j 可為氧基，低碳焼基，羥（低碳）烷基或釀基，其中更佳 為氧基，二氧基，甲基，二甲基，羥甲基或苄基甲醢基。 較佳Ε之「低碳伸烷基」可為亞甲基，伸乙基或三亞 甲基，及更佳為伸乙基。 較佳R3及R4之「低碳烷基」可為甲基。 較佳「R3及R4共同形成之低碳伸烷基」可為伸乙基 或三亞甲基。 較佳「低碳伸烷基稠合之環狀烴」可為苯。 較佳化合物[I]為含有低碳烷_基，低碳烷氧羰基， 芳醢基，Μ鹵（低碳）烷氧基取代之芳釀基，低碳烷基磺 醢基，芳基磺醣基，Μ鹵原子取代之芳基磺醣基或環 (低碳）烷基羰基做為R1 ;芳基，芳氧基或芳胺基，各 芳基可以鹵原子取代；吡啶基或吡啶基胺基做為R2 ; -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（$ 犟鍵做為A ;乙烯基做為E ; CH做為X ; -HH-做為Y ; -C0-做為Q ;及乙烯基做為R3及R4共同形成之基；或 低碳烷醯基，低碳烷氧羰基，芳醣基，K鹵（低碳）烷氧 基取代之芳醣基，低碳烷基磺醮基，芳基磺醢基，Μ鹵 原子取代之芳基醮基或環（低碳）烷基羰基做為R1 ;芳 基，芳氧基或芳胺基，各芳基可Μ鹵原子取代；吡啶基 或吡啶基胺基做為R2 ;單鍵做為A ;伸乙基做為Ε ; Η做為X ;單鍵做為Y ; -C0-做為Q ,及乙烯基做為 R3及R4共同形成之基。 目檷化合物[I ]之遽當醫藥可接受性鹽為習知無毒鹽 ,包括酸加成鹽例如無機酸加成蘧〔例如氫氛酸鹽，氫 澳酸蘧，硫酸鹽，磷酸鹽等〕，有櫬酸加成鹽〔例如甲 酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸蘧，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲 烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲笨磺酸鼸等〕，與胺基酸生成 之蘧〔例如天冬酸鼸，麩胺酸鹽等〕，金鼷鼸如鐮金靨 鹽〔例如納鹽，鉀鹽等〕及鐮土金靥鹽〔如鈣鹽，鎂鹽 > 等〕等。 目標化合物[I ]之製法细節說明如後。 方法1 化合物[I a]或其鹽可經由化合物[I ]或其鹽與化合 物[M]或其於羧基或磺基之反應性衍生物，或其鹽反應 製備。 適當化合物[I a]及[H ]之鹽可同化合物[I ]舉例說 明之鹽。 一18一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229075 Α7 Β7 17 五、發明說明（ 適當化合物[I ]或其於羧基或磺基之反應性衍生物之 鹽可為如對化合物[I ]舉例說明之鐮金觴鹽或鹸土金靥 鹽。 化合物[I ]於羧基或磺基之镰當反應性衍生物包括酯 ，醣鹵，酐等。適當反應性衍生物之例為釀鹵〔例如釀 氯，醢溴等〕； 對稱性酐；與酸之混合酐例如脂族羧酸〔例如乙酸•特 戊酸等〕，取代磷酸〔例如二烷基磷酸，二苯基磷酸等〕； 酯如取代或無取代低碳烷基酿〔例如甲酶，乙酶，丙_ ，己酯，三氯甲酯等〕，取代或無取代芳（低碳）烷基酯 〔例如苄酯，二苯甲酯，對氛节酯等〕，取代或無取代 芳基酯〔例如苯酯，甲苯4-硝基苯酶，2,4-二硝基 笨酯，五氯苯酷，萘酯等〕，或與Ν,Ν-二甲基羥胺，N-羥丁二醢亞胺，Ν-羥酞醢亞胺，或1-羥笨并三唑，1-羥 -6-氯-1Η-笨并三唑等形成的_。此等反應性衍生物可 選擇性根據使用的化合物[I ]種類遵擇。 反應通常係於習知溶劑進行例如水，丙醑，二哗烷， 氛仿，二氯甲烷，伸乙基二氯，四氫呋哺，乙腈，乙酸 乙酯，Ν,Ν-二甲基甲醢胺，吡啶，或任何其它對反應無 不良影響之有機溶謂進行。此等溶劑中•親水性溶劑可 與水混合使用。 反應也較佳於習知_存在下進行例如三乙基胺，二異 丙基乙基胺，吡啶，Ν,Ν-二甲基胺基吡啶等或其混合物。 當化合物[Μ ]Κ自由態酸形式或其蘧形式使用於反應 -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229075 Α7 Β7 五、發明說明（巧 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 時，反應較佳係於習知縮合繭存在下進行，例如N,Hf-二環己基甲二醣亞胺，N-環己基嗎啉基乙基甲二醢 亞胺，N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基）甲二醣亞胺，亞 磺醢氯，草醢氯，低碳烷氧羰基鹵〔例如氯甲酸乙酯， 氯甲酸異丁酯等〕，1-(對氯苯磺醢氧卜6_氯-1H-苯并 三唑等。 反應溫度並無特殊限制，反應可於冷卻至加熱下進行。 方法2 化合物[I b]或其鹽可經由化合物[I ]或其鹽化合物 [IV ]反應製備。 適當化合物[I b]及[I ]之適當鹽類可為同對化合物 [I ]舉例說明之鹽類。 反應通常係於溶劑如二鸣烷，四氫呋喃，苯，甲苯， 氣仿，二氣甲烷或任何其它對反應無不良影響之有櫬溶 劑進行。 反應溫度並無特殊限制，反應通常係於冷卻至溫熱下 丨 進行。 方法3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物[I c]或其Μ可經由化合物[V]或其鼸化合物 [皿]或其於羧基或磺基之反應性衍生物或其鹽反應製備。 適當化合物[I c]及[V]之鹽同對化合物[I ]舉例說 明之鼸。 適當化合物[Μ ]或其於羧基或磺基之反應性衍生物之 鹽可為對化合物[I ]舉例說明之金屬鹽或鐮土金靥鹽。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（19) 此反應可K實質上方法1之相同方式進行，因此此反 應之反應模式及反應條件〔例如溶劑，反應溫度等〕可 參照方法1之說明。 方法4 化合物[I d]或其鹽可經由化合物[V]或其鹽化合物 [IV ]反應製備。 適當化合物[I d]及[V]之鹽可同對化合物[I ]舉例 說明之鹽。 此反應可以實質上方法2之相同方式進行，因此此反 應之反應模式及反應條件〔例如溶劑，反應溫度等〕可 參照方法2之說明。 方法5 化合物[I]或其鹽可經由化合物[VI]或其鹽化合物 [VB]或其於羧基或磺基之反應性衍生物或其鹽反應製備。 適當化合物[VI]之蘧可如前對化合物[I ]舉例說明之 酸加成鹽。 適當化合物[VB]及其於羧基或磺基之反應性衍生物之 鹽可為對化合物[I ]舉例說明之鐮金颺鹽或鐮土金屬鹽。 此反應可Μ實質上方法1之相同方式進行，因此此反 應之反應横式及反應條件〔例如溶劑，反應溫度等〕可 參照方法1之說明。 方法6 化合物[I e]或其鹽可經由化合物[VI]或其於羧基或硝 基之反應性衍生物或其鹽與化合物[K]或其鹽反應製備。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 1229075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 2 0 五、發明說明（） 適當化合物[I e]、[VI]及其於羧基或磺基之反應性 衍生物之鹽可同對化合物[I ]舉例說明。 適當化合物[K]之鹽可為對化合物[I ]舉例說明之酸 加成蘧。 此反應可K實質上方法1之相同方式進行，因此此反 應之反應模式及反應條件〔例如溶劑，反應溫度等〕可 參照方法1之說明。 方法7 化合物[I f]可經由化合物[X]或其鹽與化合物[XI] 反應製備。 適當化合物[I f]及[X]可同對化合物[I ]舉例說明 之鹽。 本反應較佳係於鹼存在下進行，例如鹼金靨〔例如鋰 ,納，鉀等〕，鹸土金鼷〔例如鈣等〕·鹼金靨氫化物 〔例如氫化納等〕，鹼土金鼷氫化物〔例如氫化鈣等〕 ，鹼金靨或鹼土金靨之氫氧化物或碳酸鹽或重碳酸鹽 〔例如碳酸氫鉀等〕等。 此反應通常係於溶劑如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，乙醚，四 氫呋喃，二鸣烷，苯，甲苯，乙腈或任何其它對反應無 不良影響之溶劑進行。 反應溫度並無特殊限制，反應通常係於冷卻至溫熱下 進行。 方法8 目標化合物[I g]或其鹽可經由化合物[I f]或其鹽接 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229075 Α7 Β7 五、發明說明（21) 保護基之去除反應製備。 適當化合物[I f]及[I g]之鹽可為如對化合物[I ]舉 例說明之酸加成鹽。 此反應可根據習知方法例如水解、邋原等進行。 水解較佳係於鐮或酸包括路易士酸存在下進行。 適當鐮包括無機鐮及有機鹸例如鹸金靨〔例如納，鉀 等〕，鐮土金覼〔例如鎂，鈣等〕，其氫氧化物或碳酸 1 »或重碳酸鹽，肼，烷基胺〔例如甲基胺，三甲基胺， Ξ乙基胺等〕，甲基吡啶，1,5-二吖雙環[4·3·0]壬-5-烯，1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷，1,8-二吖雙環-[4·5·0] 十~碳-7-烯等。 適當酸包括有機酸〔例如甲酸，乙酸，丙酸，三氛乙 酸，三氟乙酸等〕，無櫬酸〔例如氫氯酸，氫溴酸，硫 酸，氯化氫，溴化氫，氟化氫等〕及酸加成蘧化合物 〔例如吡啶鹽酸鹽等〕。 使用三鹵乙酸〔例如三氯乙酸，三氟乙酸等〕等之去 > 除反應較佳係於陽離子捕捉酬〔例如茴香醚，酚等〕存 在下進行。 反應通常係與溶劑如水，酵〔例如甲酵，乙酵等〕， 二氯甲烷，氛仿，四氯甲烷，二鸣烷，四氫呋喃•其混 合物或任何其它對反應無不良影響之溶劑進行。液態驗 或酸也可做為溶劑。反應溫度並無特殊限制，反應通常 係於冷卻至溫熱下進行。 適用於去除反應之方法包括化學缠原及催化還原° -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229075 Α7 Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（22) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於化學邋原之適當堪原劑為金鼷〔例如錫，鋅，鐵 等〕或金靨化合物〔例如氯化鉻，乙酸鉻等〕與有機或 無機酸〔例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對甲苯磺 酸，氫氯酸，氫溴酸等〕之組合。 用於催化還原之適當催化劑為習知者例如鉑催化劑 〔例如鉑片，海棉狀鉑，鈉黑，膠狀鉛，氧化鉑，鉑絲 等〕，鈀催化劑〔例如海綿狀鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀/ 碳，膠狀鈀，鈀/硫酸鋇，鈀/碳酸鋇等〕，鎳催化劑 〔例如遢原鎳，氧化鎳，阮來鎳等〕，鈷催化劑〔例如 遒原鈷，阮來鈷等〕，鐵催化劑〔例如暹原鐵，阮I鐵 等〕，銅催化劑〔例如還原銅，阮來銅，鳥爾曼鋦等〕 等。 於N保護基為苄基之例，邋原較佳於係於鈀催化劑 〔例如鈀黑，鈀/碳等〕及甲酸或其鹽〔例如甲酸銨等〕 存在下進行。 遒原通常係於習知對反應無不良影響之溶劑進行，例 如水，甲酵，乙醇，丙酵，Η-二甲基甲醢胺或其混合 物。此外，若於前逑用於化學還原之酸為液體，則也可 用做溶劑。進一步，用於催化還原之適當溶劑可為前述 溶劑，Μ及其它習知溶劑，例如乙醚，二鸣烷，四氫呋 喃等或其混合物。 此還原之反應溫度並無特殊限制，反應通常係於冷卻 至加熱下進行。 方法9 -24-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 Α7 Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（23) 化合物[I i]或其鹽可經由化合物[I h]或其鹽與化合 物[XII]反應製備。 適當化合物[I h]及[I i]之麴可同對化合物[I ]舉例 說明之鹽。 此反應可K實質上方法7之相同方式進行，因此此反 應之反應祺式及反應條件〔例如溶劑，反應溫度等〕可 參照方法7之說明。 方法10 化合物[I j]或其鹽可經由化合物[I ]或其鹽與化合物 [XIII]反應製備。 適當化合物[Ij]及[E]之鹽可同對化合物[I ]舉例 說明之鹽。 此反應可Μ實質上方法7之相同方式進行，因此此反 應之反應模式及反應條件〔例如溶劑，反應溫度等〕可 參照方法7之說明。 藉前述方法所得化合物可藉習知方法分離及純化例如 粉化，再結晶，管柱曆析術，再沉澱等。 構注意化合物[I ]及其它化合物可包括一或多種立體異 物例如由於非對稱碳原子及雙鐽形成的光學異構物或 幾何異構物，全部此等異構物及其混合物皆涵括於本發 明之範圍。 此外，需注意任一種化合物[I]或其鹽可接受性鼸之 媒合物〔例如包接化合物（例如水合物等）〕也涵括於 本發明之範圔。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝----II 訂-----!1· 1229075 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 目標化合物[I ]及其醫藥可接受性鹽具有強力膽鹼激 性活性增強作用，可用於治療及/或預防哺乳類之中樞 神經条統病症，特別健忘、痴呆（如老年痴呆，阿滋海 默氏症，各種疾病關聯的痴呆，例如腦血管性痴呆，腦 創傷後痴呆，腦瘤引起的痴呆，慢性硬膜下血腫引起的 痴呆，正常壓水腦引起的痴呆，腦膜炎後痴呆，巴金森 氏症型痴呆等）等之方法。此外，目標化合物預期可用 > 作精神分裂症、憂鬱症、中風、頭部外傷、戒煙、脊索 外傷、焦慮、頻尿，尿失禁、肌肉強直性失養症、 注意力缺乏性過動症、白晝過度嗜睡（發作性睡病）、 巴金森氏病或孤癖症。 為舉例說明目標化合物[I]之用途，化合物[I]之藥 理資料顯示如後。 試驗 大鼠之陰莖勃起 (本試驗係根據日本藥理學期刊第64期，1 47-1 53頁 > ( 1 994年）所述類似方式進行） (i)方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用8周龄之344頭雄費雪大鼠（n = 7)。全部大鼠於 試驗前連績3日每日接受處理3分鐘。大鼠分成7組且 K半随機顒序給予不等劑量之試驗化合物。試驗化合物 恰於使用前懋浮於0.5¾甲基纖維素，且於試驗開始前K 1毫升/千克容積於腹內投藥。恰於注射後，各大鼠置 於perspex箱（25X 25X 35厘米）觀察其表現60分鐘，其 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 陰莖勃起 (次數/小時） 1 · 14 0.75 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229075 Α7 ----- R7 發明說明（2δ) 間記錄陰莖勃起次數。各箱後方放置一面鏡子輔助大鼠 。資料Μ平均次數表示。 H i)試驗結果 試驗化合物 劑量 (實例編號） （毫克/千克） 2 1 19 0 . 32 顧然具有前述活性之化合物可改善記憶缺失（健忘， 癡呆等），如藥理及實驗治療學期刊第2 79卷，第3期 ，1157-1173頁（1996年）之說明。進一步，由若干專利 申請案（例如PCT國際公告案第W098/27930號等）可預 期具有前述活性之化合物可用做前述病症之治療及/或 預防治。 用於治療目的，本發明之化合物[I]及其醫藥可接受 性鹽可呈B藥製劑形式使用，含有一種前述化合物做為 活性成份混合適合經口或腸外投藥之翳槩可接受性載劑 例如有機或無機固體、半固體或液體賦形劑。翳蕖助劑 可為膠囊劑，錠劑，頰用錠，粒劑，栓劑，溶液劑，懸 浮液劑，乳液劑等。若有所需，可於製劑内涵括輔助性 物質、安定劑、濕潤或乳化劑、緩衝劑及其它常用添加 劑0 雖然化合物[I]之劑量可隨病人年龄及情況而異，但 平均單一劑量約 〇·1, 1, 10, 50, 100, 250, 500及 1〇〇< 毫克化合物[I]可有效用於治療前述疾病。通常，每曰 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26) 投藥劑量為每人0.1奄克至約1000奄克。 下列製備例及實例係供舉例說明本發明之目的。 製備例1 於1-苄基-4-胺基六氫吡啶（50克）於水（360毫升）於 以冰浴冷卻下逐滴加入二碳酸二第三丁酷（61克）於丙_ (360奄升）之溶液。攪拌2.5小時後，沉澱收集於濾紙 ,Μ水洗滌及脫水。粗產物倒於二異丙基醚（200奄升） 與正己烷（200毫升）之混合物及攪拌混合物。遇濾後， 獲得H-U-苄基六氫吡啶-4-基）胺基甲酸0-第三丁酿 (66 · 9克）。 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.2—1·5 (2Η, m), 1·37 (9Η, S)〆 1.66 (2H, br d, J=9.9Hz), 1.91 (2H, br t, J=10,7Hz), 2.73 (2H, distorted d, J=11.8Hz), 3·2 (1H, m), 3.41 (2H, s), 6·75 (1H, d, J=7.8Hz”， 7·1-7·4.(5Ή, m) MASS (APCI)(m/z): 291 製備例2 於N-(l-苄基六氫吡啶-4-基）胺基甲酸〇-第三丁酯（45 克）及10»；鈀/碳（50»；濕，9克）於甲酵（1升）之混合 物內於周圍溫度於攪拌下通入氫氣。藉玻璃過濂器去除 催化劑及於減壓下去除溶劑。Μ二異丙基醚清洗後獲得 N-(l-六氫吡啶-4-基）胺基甲酸0-第三丁醮（28·35克）。 洗滌後之溶劑於減壓下去除，殘餘物Μ二異丙基醚清洗 。獲得第二份Ν-(六氫吡啶-4-基）胺基甲酸〇-第三丁酯 (344毫克）。 -2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------—訂--------- 1229075 Α7 Β7 2 7 五、發明說明（） NMR (DMS〇-d6, δ): 1·18 (2Η, ddd, J=3.8, 11.8, 11.8Hz), 1.37 (9H, s)， 1·62 (2H,扭 曲 d, J=10.8Hz), 1.85 (1H， m), 2·38 (2H, dt, J;2.2, 12·0Ηζ), 2.86 (2H, distorted d, J=12.3Hz), 3.2 (1H, m), 6.72 (1H, br d) MASS (APCI) (m/z) : 201 .· 製備例3 於N-(六氫吡啶-4-基）胺基甲酸0 -第三丁酯（4、0 丨克）於二氛甲烷（40毫升）之懸浮液内於周圍溫度 加入吡啶（1·94毫升），二氯甲烷（40毫升），乙酐（20·8 毫升），及然後Ν,Ν-二甲基胺基吡啶（0·1克）。搅拌3 小時後，混合物與0.1Ν鹽酸、水及鹽水洗滌。以硫酸鎂 脫水後，於減壓下去除溶劑。Μ二異丙基醚清洗後獲得 N-(l-乙醜基六氫吡啶-4-基）胺基甲酸0-第三丁瞻（4.01 克）〇 NMR (DMS〇-d6, δ): 1·23 (2H, m), 1·38 (9H, s), 1.70 (2H,扭曲 t, J=11.4Hz), 1·97 (3H, s), 2·64 (1H, br t, J=ll.lHz), 3.04(1H, dt； J=2.8, 11.5Hz), 3.42 (1H, m), 3·72 (1H, br d, J=15.0Hz), 4.19 (1H, br d, J=13.1Hz), 6.86 (1H, d, J=7.5Hz) MASS (APCI)(m/z): 243 製備例4 於H-(l-乙醣基六氫吡啶-4-基）胺基甲酸0-第三丁酯 (2·42克）於二氯甲烷（24毫升）之溶液內加入4N氯化氫於 二鸣烷（24毫升）。於減壓下去除溶劑。Κ二異丙基醚清 洗後獲得卜乙醢基-4-胺基六氫吡啶鹽酸鹽（2.02克）。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1229075 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（25) NMR (DMSO-dg, δ): 1.41 (2H, m) V 1.93 (2Hf distorted t), 2.00 (3H, s), 2·60 (IH, br t, J=10.4Hz), 3·06 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1H, br t, J=11.3Hz)/ 3.12 (1H, m), 3.84 (1H, brd, J=14.0Hz), 4.34 (1H, br d, J=13.0Hz), 8.32 (3H, br s) MASS (APCI)(m/z): 143 製備例5 於氯甲酸苯酯（5.64克）於二氣甲烷（70毫升）之溶液內 於冰水浴冷卻下逐滴加入4-胺基吡啶（2.84克）及三乙基 胺（5.02毫升）於二氯甲烷（100毫升）之溶液。攪拌1小 時後，於減壓下去除溶劑。殘餘物K二氯甲烷（200毫 升）及水（200奄升）稀釋。分雛有機相且Μ水及鹽水洗 滌。Μ硫酸鎂脫水後，於減壓下去除溶劑。反應混合物 Μ二異丙基醚稀釋及過濾沉澱。Μ乙醚清洗後獲得Ν-(4 -吡啶基）胺基甲酸0-苯酯（5·07克）。 NMR (CDC13, δ): 7.17 (2Η, m) , 7.27 (1Η, m) , 7.3-7.5 (4H, m), 8.50 (2H, dd, J=1.4, 5.0Hz), 8.06 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 215 ' 製備例6 硫醢氯（3.55毫升）於氯仿（45毫升）之溶液於M冰水浴 冷卻下逐滴加入1-乙醢基六氫吡阱（5.66毫克）及三乙基 胺（6·16奄升）於氯仿（15毫升）之溶液。搅拌6小時後， 過濾收集沉澱。Μ氫氧化納脫水後獲得1-乙醯基六氫吡 阱-4-磺醢氯（2· 43克）。 NMR (CDC13, δ): 2.15 (3Η, s) , 3.35 (4H, m) , 3.69 (2H, t, J=5.1Hz), 3.83 (2H, br s) MASS (APCI)(m/z): 227 -30-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（巧 製備例7 於1-苄基-4-胺基六氫吡啶（1.13克）於二氯甲烷U〇毫 升）之溶液內於以冰水浴冷卻下加入4-氟苯甲醢氯（0.99 克）於二氯甲烷（1毫升）及二異丙基乙基胺（1.09毫升） 之溶液。混合物於攪拌下媛慢溫熱至周圃溫度。混合物 Μ二氯甲烷烯釋及Μ水、飽和碳酸氫納水溶液、水、及 鹽水洗滌。Μ硫酸鎂脫水後，於減壓下去除溶劑。殘餘 物藉管柱曆析術純化（矽膠100奄升，二氯甲烷：甲醇 = 15:1)。以二異丙基醚_正己烷（1:1)清洗後，獲得Ν-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-氟苯甲醯胺（1.31克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.4-1.7 (2H, m), 1.7.-1.9 (2H, m), 2.01 (2H, br t, J=10.7Hz), 2·81 (2圬，br d, J=11.6Hz), 3.46 (2H, s), 3.73 (1H, m) , 7.2-7.4 (7H, m), 7.90 (2H' dd, J=5.6， 8·9Ηζ), 8·26 (1H, br d, J=7·7Hz) MASS (APCI)(m/z): 313 製備例8 下列化合物係使用4-胺基-1-苄基六氫吡啶做為起始 物料根據實例2之類似方式獲得。 N -（1-节基六氣Bft嗤-4-基）-1-(4-氟苯基）解 NMR (DMSO-dg, δ): 1 · 25-1 · 5 (2Η, m) , 1 · 7-1 · 9 (2Η, m), 2.0-2.2 (2Η, m), 2·65-2.8 (2Η, m), 3·4-3·6 (3Η, m), 6.07 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (2H, t, J=9Hz) A 7.2-7·45 (2H, ru) , 8·35 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 328 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229075 A7 B7 五、發明說明（5 製備例9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1(1-苄基六氫吡啶-4-基）1’-(4-氟苯基）脲（3.0 克）與甲醇（15毫升）及四氫呋喃（15毫升）之混合物之溶 液內加入鈀/碳（10« ν、，50!Κ濕· 0.6克），混合物 於大氣壓氫氣下氬化8小時。過濾去除催化劑，及溶劑 於減壓下蒸發獲得殘餘物，Μ二異丙基醚研製獲得Ν-(六氫吡啶-4-基）-Ν’-(4-氟苯基）Ρ (1.97克）。
NMR (DMS〇-d6, δ): 1·1-1·4 (2Η, m), 1.65-1.85 (2Η，m), 2.3-2.65 (2H, m) , 2.8-3.0 (2H, m), 3.3-3.7 (1H, m), 6.08 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, t, J=9Hz) , 7.25-7.5 (2H, m), 8·33 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 238 製備例10 N-(l-苄基六氫吡啶-4-基）-4-氟苯甲醢胺（937毫克） 及10¾鈀/碳（50X濕· 0.2克）於甲酵（20奄升）之混合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
物於周圍溫度於氫氣氣氛下搅拌7.5小時。藉玻璃過濾 器去除催化劑及於減壓下去除溶劑。K二異丙基醚澝洗 ，獲得N-(吡啶-4-基）-4-氟苯甲醢胺（653奄克>。 NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (2H, ddd, J=4.0, 11·9, 23·8Ηζ)α 1·72 (2H, brd, J=9.5Hz), 2.3-2.7 (2H, m), 2-8-3.2 (2H, m), 3.80 (1H, m), 7.27 (2H, t, J=8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.26 .(1H, d, J=7.7Hz) MASS (APCI)(m/z): 223 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） Ϊ229075 A7 B7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ 實例1 於N-(4-吡啶基）胺基甲酸〇-苯酯（4 46毫克）於1,2-二 氣乙烷（5奄升）之溶液內於周圍溫度加入1-乙醢基六氣 吡畊（1.12克）於1,2 -二氯乙烷（20毫升）之懸浮液。混合 物於60Ϊ：搅拌加熱9小時。混合物冷卻至周圍溫度及Μ 二氡甲烷及水稀釋。分離水相及以氫氧化納溶液調整至 ΡΗ11.5。加入過量氯化納至水溶液。混合物W二氯甲烷 及甲酵混合物（約10:1)萃取，有機相Μ鹽水洗滌。Μ硫 酸鎂脫水後，於減膣下去除溶劑。殘餘物藉管柱層析術 純化（矽膠100毫升，二氯甲烷：甲酵：氨水溶液=10 :1: CM 二異丙基醚清洗後，獲得1-乙釀基-4-(4-毗 啶基胺基羰基）六氫吡哄（398奄，克）。 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.03 (3H, s), 3.3-3.6 (8H, m), 7.4 7 (2H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.31 (2H, dgi, J=1.5, 4.8Hz), 9.01 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 271 實例2 於1-乙醢基六氫吡阱（0.648毫克）於四氫呋喃（10奄 升）之攪拌溶液内於周圍溫度加人異氰酸4-氟苯酯（0.574 克）。於周圍溫度攪拌1小時後，於減壓下蒸發去除溶 劑，殘餘物Μ二異丙基醚研製獲得1-乙醢基-4-(4〜氟苯 基胺基甲醢基）六氫吡阱（1·25克）。 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.03 (3Η, s), 3·3-3.6 (8Η, m), 7·〇7 (2Η, t, J=9Hz), 7·46 (2Η,, dd,. J=5, 9Ηζ), 8·61 (lH, s) MASS (APCI)(m/z): 266 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------—訂----II--- 1229075 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（33) 及氯甲酸4-氟苯酯（0.29毫升）。任混合物溫熱至周圍溫 度及攪拌1小時，攝取於水與乙酸乙酯之混合物。分離 之有機層又K鹽酸（1N)、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洙滌， 及K硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發獲得殘餘物，殘餘物Μ 二異丙基醚研製獲得1-乙醢基-4-(4-氟苯氧羰基胺基） 六氫毗啶（347奄克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.15-1.55 (2Η, m) , 1.7-1.95 (2Η, m), 2.00 (3Η, s), 2.65-2.85 (1Η, π\),，3·0-3·25 (1Η, m), 3.5-3.7 (1H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 7·05-7·3 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=8Hz) MASS ( APCI) (m/z) : 281 實例6 於1_乙醯基-4-胺基六氫吡啶鹽酸鹽（715奄克）於二 氯甲烷（7奄升）之懸浮液內於周圍溫度加入二異丙基乙 基胺（1·83毫克）及4-氟苯甲醚氯（0.83毫克）於二氯甲烷 (2毫升）之溶液。攪拌6.5小時後，反應混合物以二氯 甲烷稀釋及Μ水、飽和碳酸氫納水溶液及鹽水洗滌。W 硫酸鎂脫水後，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉管柱曆析 術鈍化（矽膠50毫升，二氛甲烷：甲酵=50:1至10:1) 。以二異丙基醚清洗後獲得N-(l-乙醢基六氫吡啶-4-基） -4-氟苯甲醢胺（738毫克）。 NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (2Η, m) , 1.81 (2Η, 扭 曲 t, J=12.4Hz), 2.01 (3H, s) , 2.68 .(1H, brt, J=11.4Hz), 3.13 (1H, br t, J=ll.6Hz)3.83 (1H, br t, J=13.9Hz), 4.01 (1H, m) , 4.33 (1H, br d, J=13.7Hz), 7·29 (2H, t, J=8.9Hz), 7··92 (2H, dd, J=5.5, 8·8Ηζ), 8·31 (1H, d, J=7.7Hz) MASS (APCI)(m/z): 265 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------1----裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 1229075 A7 ___B7 五、發明說明（ 實例7 於1-乙醯基-4-胺基六氫吡啶鹽酸鹽（536毫克）於二 氯甲烷（5毫升）之懸浮液内於周圍溫度加入異菸鹼醢基 氯鹽酸鹽（53 4毫克）及二異丙基乙基胺（1.05奪克）。攪 拌8小時後，反應混合物倒入水中及K二氯甲烷稀釋。混 合物M1N氫氧化納溶液調整至PH8.5 。添加氯化納至混 合物及分離有機相。水相Μ二氯甲烷萃取，合併有櫬相 Κ硫酸鎂脫水。於減壓下去除溶劑。殘餘物藉管柱曆析 術純化（矽膠50毫升，二氯甲烷：甲酵=10:1)。由二 異丙基醚··正己烷结晶後獲得N-(l-乙醢基六氳枇啶-4 -基）-卜異菸鹼醢胺（477奄克）。 NMR (DMS〇-d6, δ) : 1·4 (2Η, m)，1.83 (2Η,扭 曲 t, J=llHz), 2·01 (3H, s), 2·69 .(1H, br t, J=llHz), 3.14 (1H, br tf J=12Hz), 3.83 (1H, br d, J=14.1Hz)/ 4.03 (1H, m), 4.33 (1H, br d, J=13.1Hz), 7.75 (2H, J=1.7, 4.4Hz), 8.62 (1H,. dr J=7.5Hz), 8.72 (21^^ dd, J=1.6， 4·4Ηζ) MASS (APCI)(m/z): 248 實例8 於1-乙醢基-4-胺基六簋吡啶麴酸鹽（715毫克）於二 氛甲烷（7奄升）之懸浮液內於周圍溫度加入二異丙基乙 基胺（1.83奄克）及4-氟苯磺醣氛（0.83毫克）於二氛甲烷 (2毫升）之溶液。搅拌6.5小時後，反應混合物Μ二氯 甲烷稀釋及Μ水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。Μ 硫酸鎂脫水後，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉管柱層析 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229075 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（35) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 術純化（矽膠50奪升，二氯甲烷：甲醇=50 :1至20:1) 。以二異丙基醚清洗後獲得N-U-乙醢基六氫毗啶-4-基） -4-氟苯磺酿胺（859毫克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.21 (2Η, m)Λ 1.54 (2Η, m), 1.94 (3Η, s), 2.66 (1Η, br t, J=10.8H?), 3.02 (1H, dt, J=2.9, 12.0Hz), 3·22 (1H, m), 3·64 (1H, br d, J=14.0Hz), 4.05 (1H, br d, J=13.2Hz), 7.44 (2Hf t, J=8.9Hz), 7.8-8.0 (3H, m) MASS (APCI)(m/z): 301 · 實例9 於N-(4-毗啶基）胺基甲酸0-苯酯（0·81克）於氯仿（l〇 毫升）之溶液內於周圍溫度加入1-乙醣基-4-胺基六氫吡 啶鹽酸鹽（0.68克）及三乙基胺（1.06毫井）。攪拌1日後 ，混合物改成溶液。於減壓下去除溶劑。殘餘物顏管柱 曆析術純化（矽膠100毫升，二氯甲烷·•甲酵=10:1至 5:1,及矽膠50毫升，二氛甲烷：甲酵：氛水溶液=1〇: 1:0.1)。所需溶離分之溶劑於減壓下去除。殘餘物溶解 於甲酵（5奄升）及二氯甲烷（5毫升），4Ν氛化氫於二鸣 烷（1.5奄升）添加至溶液。於減壓下去除溶劑，殘餘物 與甲酵共沸蒸發。由二異丙基醚及正己烷結晶後獾得Η-(1-乙醜基六氮咐唯-4 -基基）脾（343毫克）。 NMR (DMS0-d6, δ): 1.1-1.6 (2H, m) , 1·ΊΊ (2Η, m) , 2.01 (3Η, s), 2.94 (1Η, br t, J=10.-4Hz) , 3.22 (1H, br t, J=10.1Hz), 3.76 (2H, m), 4.05 *(1H, d, J=13.6Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8Hz), 7.83 (2H, d, J=6.8Hz) , 8.52 • (2H, d, J=7.1Hz)f 11.21 (1H, s) f 14.66 (1H, br s) MASS (APCI)(m/z): 263 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 A7 B7 五、發明說明（36) 實例10 於1-乙醢基-4-胺基六氪吡啶鹽酸鹽（536毫克）於二 氯甲烷（5毫升）之懸浮液內於周圍溫度加入異氰酸4-氟 苯酯（375微升）及二異丙基乙基胺（575微升）。搅拌3 小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋。有機相經分離及 水相Μ二氯甲烷萃取。合併有機相Μ硫酸鎂脫水。於減 壓下去除溶劑。由二異丙基醚及正己烷結晶後獲得N-(l > -乙醢基六氫吡啶-4-基）氟苯基）脲（448奄克）。 NMR (DMS〇-d6, δ) : 1.1-1.5 (2Η, m) , 1.80, (2Η,扭 曲 t, J=10Hz), 2·00 (3H, s), 2·77 (1H, brd, J=10.8Hz), 3.14 (1H, br d, J=ll.lHz), 3.5-3.9 (2Hf m), 4·16 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (2H, t, J=8.9Hz)r 7·40 (2H, dd, J=5.0, 9·2Ηζ), 8·37 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 280 實例11 於4-( 4-氟苯甲醢基胺基）六氫吡啶（0.25克）於二氯甲 燒（5毫升）之溶液內於01C依次加入吡啶（0.14毫升）及 氯甲酸甲16 (87微升）。任混合物溫熱至周圍溫度及搅拌 1小時。混合物内加人Ν,Ν-二甲基胺基吡啶（(Κ13克）及 又任其攪拌1小時。反應混合物攝取於水與乙酸乙酿之 混合物。分離之有機曆又Μ鹽酸（1Ν)、碳酸氫納水溶液 及鹽水洗滌，及Μ硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發獲得殘餘 物，殘餘物以二異丙基醚研製獲得4-(4-氟苯甲醢基胺 基）-1-甲氧羰基六氫吡啶（0.265克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1229075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 Ί 7 五、發明說明（） NMR (DMS〇-d6, δ): 1.3-1.6 (2H, m) , 1.75-1.9 (2H, m), 2.8-3.05 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3/85-4.1 (2H, m), 7.29 (2Ή, t, J=9Hz), 7.90 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8.30 (1H, d, J=8Hz) · MASS (APCI) (m/z) : 281 .· 實例12 於4-(4-氟苯甲醯基胺基）六氫吡啶（0.25克）於吡啶 (5毫升）之溶液內於依次加入4-三氟苯磺釀氛（0.219 > 克）及催化量之Ν,Ν-二甲基胺基吡啶。任混合物瀑熱至 周圍溫度及攢拌1小時，攝取於水與二氩甲烷之混合物 。分離之有櫬曆又以嫌酸（1Η)、碳酸氫納水溶液及鹽水 洗滌，及Μ硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發獲得殘餘物，殘 餘物Κ二異丙基醚研製獲得4-(4-氟苯甲醢基胺基）_1 - (4-三氟笨基磺醢基）六氫吡啶（0.38克）。 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.45-1.7 (2Η, m) , 1.8-1.95 (2Η, m), 2.35-2.55 (2Η, m) , 3.5-3.85 (3Η, m), 7.28 (2Η, t, J=9Hz), 7.50 (2H, t, J=9Hz), 7.75-7.95 (4H, m), 8.31 (1H, d, J=8Hz) ' , MASS (APCI)(m/z): 381 實例13 於4-(4-氟苯甲醢基胺基）六氫吡啶（0.15克）於二氛甲 烷（5毫升）之溶液内於依次加入吡啶（82微升）及4-三氟甲氧苯甲醯氯（106微升）。任混合物溫熱至周画溫度及 携拌4小時，攝取於水與二氯甲烷之混合物。分離之有 機靥依次以鹽酸（1Ν)、碳酸氫納水溶液及鹽水洗滌，及 Κ硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得4-(4-氟苯 一 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229075 Α7 Β7 五、發明說明（3δ) 甲醢基胺基）-1-(4-三氟甲氧苯甲醢基）六氫毗啶（205 毫克）。 NMR (DMS〇-d6, δ) : 1.3-1.7 (2Η, m) , 1.7-2.0 (2H, m), 2·7_3·4 (2H, m), 3.4-3·8 (1H, m)·, 3·9-4·2 (1H, m), 4.2-4.6 (1H, m), 7.30 (2H, t, J=9Hz), 7·35-7·6 (4H, m) , 7.91 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8.35 (1H, d, J=8Hz) MASS (LD)(m/z): 433.2 實例14 > 於4-(4-氟苯甲醮基胺基）六氫毗啶（0.15克）於二氯甲 烷（5毫升）之溶液内於Ot依次加入吡啶（0.1 4奄升）及 甲烷磺醢氛（66微升）。任混合物溫熱至周圍溫度及攪拌 2小時。混合物內加入Ν,Ν-二甲基胺基吡啶（0.13克）及 又任其攪拌1小時。反應混合物攝取於水與二氯甲烷之 混合物。分離之有機層依次Μ鹽酸（1Ν)、碳酸氫納水溶 液及鹽水洗滌，及Μ硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發獲得殘 餘物，殘餘物Μ二異丙基醚研製獲得4-(4-氟苯甲醢基 胺基）-1-甲基磺醣基六氫吡啶（0.30克）。 ^ NMR (DMSO-dg, δ): 1.45-1.7 (2Η, m) , 1.8-2.05 (2Η, m), 2·7-2·95 (2Η, m), 2·88 (3Η, s), 3·5·-3·65 (2Η, m), 3·8-4.05 (1Η, m), 7·30 (2Η, t, J=9Hz), 7·91 (2Η, ddr J=6, 9Hz), 8.36 (1H, dr J=8Hz) MASS (APCI)(m/z): 301 實例15 於^-(六氣_1!$-4-基）"^’-(4-氣苯基）脾（0.3克）於 四氯呋喃（4奄升）之溶液內於Ot：依次加入吡啶（0.28毫 升），氯甲酸甲酯（98微升）及催化量之Ν,Ν-二甲基胺基 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229075 A7 B7 五、發明說明（ 3ft 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
吡啶。任混合物溫熱至周圍溫度及攪拌2小時。反應混 合物攝取於水與乙酸乙酯之混合物。分離之有機廇又依 次Μ鹽酸（1N)、碳酸氬鈉水溶液及鹽水洗滌及K硫酸鎂 脫水。於減壓下蒸發獲得殘餘物，殘餘物Κ二異丙基醚 研製獲得N-(l-甲氧羰基胺基六氫吡啶-4-基氟 笨基）P (0.312 克）。 丽R. (DMSO-dg, δ): 1.1-1.4 (2H, m), 1·7-1·9 (2H，m)， 2·8-3·1 (2Η, m), 3.5-3.75 (1Η, m)、 3·59 (3Η, s), 3.75-3.95 (2Η, m), 6.15 (1Η, d, J=7.6Hz),. 7·〇5 (2Η, t, J=9Hz), 7.37 (2H, dd, J=5A 9Hz), 8.37 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 296 . 實例16 於1<-(六氫吡啶-4-基）-»1’-(4-氟苯基）脲（0.3克）於 四氫呋喃（4奄升）之溶液內於OTC依次加入N,N-二甲基 胺基吡啶（0.23克）及4-氟苯磺醢氯（0·25克）。任混合物 溫熱至周圍溫度及攪拌1小時。反應混合物攝取於水與 二氯甲烷之混合物。分離之有機層又依次Κ鹽酸（1Ν)、 碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，及Κ硫酸鎂脫水。於滅壓 下蒸發獲得殘餘物，殘餘物Κ二異丙基醚研製獲得N-(l -（4-氟苯基磺醢基）六氫毗啶-4-基）-Ν〜（4-氟苯基）脲 (0·468克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.3-1.6 (2H, m) , 1.75-1.95 (2H, m), 2.45-2.7 (2H, m), 3.35-3.6 <3H, m), 6·14 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.34 (2H, ddf J=5, 9Hz), 7.50 (2H, t, J=9Hz), 7,.75-7.95 (2H, m) , 8.31 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 396 -41一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝---- 訂-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229075 A7 B7 40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（ 實例17 於Η-(六氫吡啶-4-基）-4-氟苯甲醢胺（0·5克）於二氯 甲烷（5毫升）之懸浮液內於周圍溫度加入毗啶（218撤 升），二氯甲烷（5毫升）及苯甲釀氯（290微升）。搅拌 3.5小時後，水（5毫升）倒入混合物。分離有機層及Μ 水及鹽水洗滌。Μ硫酸鎂脫水後，於減壓下去除溶劑。 殘餘物藉管柱層析術純化（矽膠，甲苯：乙酸乙酿=1: 1至乙酸乙酯）。Κ二異丙基醚清洗後獲得N-(l-苯甲醢 基六氫吡啶-4-基）_4-氟苯甲醣胺（515奄克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.50 (2Hr br s) , 1.85 (2H, br s) r 2.8-3.3 (2H, m), 3·61 (1H, m), 4·1· (1H，m), 4.35 (1H, m), 7.29 (2H, t, J=8.9Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.34. (1H, d, J=7.9Hz) MASS (APCI)(m/z): 327 實例18 於N-(六氫吡啶-4-基）-4-氟苯甲醣胺（556奄克）於二 氯甲烷（5毫升）之懋浮液内於周圍溫度加入特戊醢氯 (0.37奄升），毗啶（0.24毫升）及Ν,Ν-二甲基胺基吡啶 (25毫克）。攪拌1日後，混合物Κ二氛甲烷稀釋，及Μ 水及鹽水洗滌。Μ硫酸鎂脫水後，於減壓下去除溶劑。 Μ二異丙基醚清洗後獲得N-(l-特戊醣基六氣吡啶-4-基） -4-氟苯甲醢胺（305毫克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.20 (9Η, s) , 1.41 (2Η, m) , 1.7-1.9 (2Η, m), 2·91 (2Η, br t, J=1.1.9Hz), 4·07 (1Η, m)， 4.27 (2H, br d, J=13.3Hz), 7.29 (2H, t, J=8.9Hz), 7·92 (2H, dd, J=5.5, 8.9Hz),. 8.30 (1H, d, J=7.8Hz) MASS (APCI)(m/z): 329 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 1229075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 41 五、發明說明（） 實例19 於N-（六氫吡啶-4-基）-4-氟苯甲醢胺（556毫克）於二 氛甲烷（6毫升）之懸浮液內於周圍溫度加入環丙烷羧酸 (0.20毫升），1-羥苯并三唑（338毫克）及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醢亞胺鹽酸鹽（480奄克）。攪拌 21小時後，混合物K二氛甲烷稀釋，及K水、飽和碳酸 氫納水溶液及鹽水洗滌。Μ硫酸鎂脫水後，於減壓下去 > 除溶劑。由二異丙基醚結晶後獲得Ν-(卜環丙基羰基六 氫吡啶-4-基）-4-氟苯甲醢胺（627毫克）。 NMR (DMS〇-d6, δ): 0.6-0.8 (4H, m), 1.2-1.6 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.72 (1H, m) , 3.21 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4·30 (2H, m), 7·29 (2H, t, J=8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.31 (1H, d, ϋ"=7·7Ηζ) 、 MASS (APCI)(m/z): 313 實例20 1-第三丁氧羰基-4-(4-氟苯基胺基甲醢基）六氫吡阱 > (0.30克）溶解於氯化氫於乙酸乙酯之溶液（4N, 2奄升） ,溶液於周圍溫度搅拌1小時。於減壓下蒸發去除溶劑 獲得1-(4-氟苯基胺基甲醢基）六氫吡哄呈白色粉末，攝 取於二氯甲烷（3毫升），混合物內依次加入吡啶（0.25 毫升），4-三氟甲氧苯甲醣氯（0.146毫升）及催化量之 H,N-二甲基胺基吡啶。於周圍溫度搅拌12小時後，混合 物依次Μ鹽酸（0.5H)、碳酸氫納水溶液及鹽水洗滌，Μ 硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠（50毫升）曆 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^ιρ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229075 A7 B7 4 2 五、發明說明（） 析，- 3¾甲醇於二氯甲烷溶離獲得1-(4-氟苯基胺基 甲醯基）-4-(4-三氟甲氧苯甲釀基）六氫吡阱（0.19克）。 NMR (DMS〇一d6, δ): 3.2-3.8 (8H, m), 7.08 (2H, t, J=9Hz), 7.35-7.5 (4H, m), 7.5-7.65 (2H, m) MASS (LD)(m/z): 434.1 實例21 下述化合物係使用氯甲酸甲酯做為與羧基之反應性衍 > 生物根據實例20之類似方法獲得。 1-甲氧羰基-4-（4-氟苯基胺基甲醢基）六氫毗阱 NMR (DMSO-dg, δ): 3.3-3.5 (8H, m), 3.62 (3H, s), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7·44 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8·62 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 282 實例22 N-乙醃基六氫吡啶-4-羧酸（514 «克），卜羥苯并三 唑（405奄克1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醣 亞胺鹽酸鹽（575毫克）及4-氟苯胺（284.2奄升）於二氛 甲烷（5奄升）之混合物於周圍溫度攪拌18小時。混合物 K二氯甲烷稀釋及Μ水、飽和碳酸氫納水溶液、水及鹽 水洗滌。Μ硫酸鎂脫水後，於減壓下去除溶劑。殘餘物 藉管柱層析術純化（矽膠40毫升，二氯甲烷：甲醇=15: 1)。Κ二異丙基醚研製後獲得卜乙醣基-4-U-氟笨基） 胺基甲醢基六氫吡阱（532毫克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.3-1.7 (2H, m) , 1.8 (2H, m) , 2.01 (3H, s), 2.5 (2H, m), 3.05 (1H, br t, J=10.6Hz), 3.87 (1H, br d, J=14.1Hz), 4.40 (1H, br dr J=13.1Hz), 7.12 (2H, t, J=8.9Hz), 7.61 (2H, dd, J=5.1, 9.1Hz), 9.96 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 265 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------μ----«裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
訂---------f 1229075 A7 B7 43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（ 實例23 N-乙醯基六氫吡啶-4-磺醯氯（0·91克）於氯仿（10毫升） 之溶液於周圍溫度添加4-氟苯胺（0.38毫升）及三乙基胺 (0.56毫升）。搅拌6日後，於減壓下去除溶劑。殘餘物 藉管柱層析術純化（矽膠100毫升，二氯甲烷：甲醇= 19:1)。以二異丙基醚清洗後獲得1-乙醯基-4-(4-氟苯 基）胺基磺醢基六氫毗阱（716毫克）。 NMR (CDC13, δ): 1·97 (3H, S), 3.09 (4H, m), 3·37 (4H, m), 7·20 (4H, m), 10.00 (1H, s) MASS (APCI)(m/z): 302 實例24 於1-(乙醯基六氫吡啶-4-基）胺基甲酸0-第三丁酿 (0.97克）於Ν,Ν-二甲基甲醮胺（10毫升）之溶液内於周圍 溫度加入605Κ氫化納（0.18克）。搅拌40分鐘後，4-氟苄 基溴（0.6毫升）加至反應混合物。又搅拌4小時後，反 應混合物倒入乙酸乙酯（50毫升）與水（10毫升）之混合物 內。有機相經分離及以水及鹽水洗滌。以硫酸鎂脫水後 ,於減壓下去除溶劑。殘餘物藉管柱層析術純化（矽膠 100毫升，甲苯：乙酸乙酯=1:1至2:1)。由二異丙基 醚及正己烷結晶後獲得氟苄基乙醮基六氬 Bft啶-4-基）胺基甲酸0-第三丁酯（922毫克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.35 (9Η, br s) , 1.3-1.8 (4H, m), 1·95 (3H, s), 2·3—2.6 (1H, m), 2·97 (1H, m), 3·8〇 (1H, br d, J=15.2Hz), 4·〇（1H, m), 4·32 (2H, s), 4.2-4.6 (1H, m), 7.0-7.4 (4H, m).. MASS (APCI)(m/z): 295 * 一 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 實例25 於N-(4-氟苄基）-Ν-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）胺基甲 酸0-第三丁酷（0.5克）於二氛甲烷（5毫升）之溶液内加 入4H氯化氫二if烷（5毫升）。反應混合物Μ二異丙基醚 稀釋及藉過濾收集沉澱。於減壓下脫水後獲得1-乙醯基 -4-(4-氟苄基）胺基六氫吡啶鹽酸鹽（409毫克）。 NMR (DMS〇一d6+D2〇， δ): 1.54 (2Η, m), 2.02 (3Η, s), > 2.0-2.3 (2Η, m), 2.4-2.7 (1Η, m), 3·〇4 (1Η, br t, J=12.1Hz), 3.29 (1H, m), 3.9 (1H, m), 4.17 (2H, s), 4·44 (1H, brd, J=13.6Hz), 7·27 (2H, t, J=8.9Hz), 7.66 (2H, br t, J=6.8Hz) MASS (APCI)(m/z): 251 實例26 於1-(乙醢基六氫吡啶-4-基卜4-氟苯甲醢胺（529奄克） 於Ν,Ν -二甲基甲醢胺（5毫升）之溶液内加入氫化納（〇·1 克）。搅拌45分鐘後，甲基碘（623奄升）加至溶液。搅 拌45分鐘後，混合物Κ乙酸乙酯（100奄升）及水（50奄 > 升）稀釋。有機相經分離及Μ水及鹽水洗滌。以硫酸鎂 脫水後，於減壓下去除溶劑。以二異丙基醚研製後獲得 Ml-乙醢基六氫吡啶-4-基）-Ν-甲基-4-氟苯甲醢胺（248 毫克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.65 (4Η, m) , 2.00 (3Η, s) Λ 2.78 (3Η, s), 3·8 (1Η, m), 4·4 (}Η, m)A 2.0-4.6 (3Η, br m), 7.26 (2H, t, J=8.9Hz), 7.46 (2H, dd, J=5.6, 8.7Hz) MASS (APCI)(m/z): 301 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229075 A7 B7
A R 五、發明說明（） 實例27 1-乙醢基六氫吡畊（0.627克），2-氯-4’-氟苯乙酮 (0.844克），及碳酸氫鉀（0.735克）於乙腈（12毫升）之懸 浮液於周圍溫度攪拌3日。過濾去除固體後，濾液於減 壓下蒸發獲得殘餘物，殘餘物於矽膠100毫升層析^0¾ -5¾甲醇於二氯甲烷溶離。自由態目標化合物攝取於乙 酸乙酷（2毫升）及於溶液内加入氯化氫乙酸乙酯溶液 > (4N, 2奄升）。過滤收集所得沉澱，Μ二異丙基醚洗滌 及真空脫水獲得1-乙醯基-4-(4-氟苯基羰基甲基）六氫 吡阱鹽酸鹽（1.47克）。 NMR (DMSO-d6, δ): 2.06 (3Η, s) , 2.95-3.8 (6Η, m) , 3.9-4·15 (1Η, m), 4.2-4.45 (1Η, m), 5.13 (2Η, s), 7·48 (2H, t, J=9Hz), 8·09 (2H, dd, J=5, 9Hz) MASS (APCI)(m/z): 265 ' ' --------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1229075 本.! 「、申請專利範圍 第8 8 1 2 3 00 3號「新穎醯胺化合物」專利案 」 （93年1月20日修正本） A申請專利範圍： 1 . 一種下式化合物， …~ ϋιίΐ r1 一A-n/ \χ-Y-Q-r2 A3 i4 其中 Rj爲（：！-(：6烷醯基，（^-(：6烷氧羰基，苯甲醯基，以1 個鹵（C, - C6)烷氧基取代之苯甲醯基，c; - c6烷基磺醯基， 苯磺醯基，以1個鹵原子或1個鹵（C, · c6)烷氧基取代 之苯磺醯基，或環（c3-c7)烷基羰基， R2爲苯基，苯氧基或苯胺基，其中之各苯基可經1 個鹵原子取代；吡啶基；或吡啶基胺基； A爲單鍵， E爲伸乙基， X 爲 CH， R5 Y爲-1^-(其中R5爲氣）； 0 Q爲或-S02-，以及 R3和R4共同形成伸乙基， 及其醫藥可接受性鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 〇 Q爲。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1爲C! - C6烷 1229075 、申請專利範圍 醯基，且R2爲可經1個鹵原子取代之苯基。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其係N- ( 1 -乙醯六氫 吡啶-4 -基）-4 -氟苯甲醯胺。 5. —種製備下式化合物之方法， Rl-A-N〆、X-Y-Q-R2 [工] L· A4 其中R1 , R2, R3, R4，A, E, Q, X及Y分別如申請 專利範圍第1項所定義者， 1 )將式[V ]化合物： £ Ri-A-N〆 \CH-随2 [V] iU h 或其鹽與式[I I I ]化合物： H〇H [III] 或式[I I I ]之羧基或磺基之醯鹵化物或其鹽反應，獲得 下式化合物： R1 -A-〆 \χ-Y-Q-r2 A. A, ⑴ 或其鹽，上式中， 乂，丫，〇，1^,1^，1^,1^，及£分別如申請專利範園第1 項所定義者，或 2 )將式[V ]化合物： ^CH-NHp f V] i3
1229075 六、申請專利範圍 或其鹽與式[I v ]化合物：. R6-NCO [IV] 反應獲得下式化合物： 〇 R1 一’E\CH — NH}jNH_R6 iU .丄4 [Id] 或其鹽，上式中，R6爲可經鹵原子取代之苯基；或p比 啶基，且R\R3,R4，A及E分別如申請專利範圍第1 項所定義者，或 3)將式[VI]化合物： HN〆-Y-Q-R2 [VI] lU iU 或其鹽與式[VII]化合物： R1-A-〇H [VII] 或式[V I I ]之羧基或磺基之醯鹵化物或其鹽反應，獲得_ 下式化合物： [I] N〆、X-Y-Q-R2 h iU 或其鹽，上式中， , R2, R3，R4, A ，E , X , Y及Q分別如申請專利 範圍第]項所定義者。 6 . —種用於治療及/或預防中樞神經系統病症之醫藥組 合物，其係包含如申請專利範圍第1項之化合物做爲 1229075 、申請專利範圍 活性成份，並結合一種醫藥可接接受性實質上無毒性 載劑或賦形劑。 7 .如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於治療 及/或預防健忘、癡呆或精神分裂症。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係作爲治療及/ 或預防中樞神經系統病症之藥物。
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