ES2363492T3 - Compuestos amídicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula:**Fómula** en donde: R1 es alcanoilo(C1-C6), alcoxicarbonilo(C1-C6), aroílo, aroílo sustituido con halo-alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo(C1-C6) , arilsulfonilo, arilsulfonilo sustituido con halógeno o cicloalquilcarbonilo(C3-C6), R2 es fenilo o fenilamino, pudiendo cada fenilo del cual estar sustituido con halógeno, Q es - C(=O)-, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a nuevos compuestos amídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables útiles como 5 medicamentos.
TÉCNICA ANTERIOR
Se conocen algunos derivados de aminopiperazina como agentes anti-amnésicos o anti-demencia útiles, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales PCT Nº WO 91/01979 y WO 98/35951.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
10 Esta invención se refiere a nuevos compuestos amídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, se refiere a nuevos compuestos amídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables que potencian la actividad colinérgica, a procedimientos para su preparación, a una composición farmacéutica que los comprenden y a un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema nerviosos central en mamíferos y más particularmente a un método para el tratamiento y/o la prevención de la amnesia, la demencia (por 15 ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada a varias enfermedades, tal como demencia vascular cerebral, demencia postraumática cerebral, demencia debida a un tumor cerebral, demencia debida a un hematoma subdural crónico, demencia debida a hidrocefalia normotensiva, demencia pos-meningitis, demencia tipo enfermedad de Parkinson, etc.) y similares. Adicionalmente, se espera que los compuestos objeto de la invención sean útiles como agentes terapéuticos y/o preventivos de la esquizofrenia, depresión, ictus, lesiones cerebrales,
20 abstinencia nicotínica, lesión de la médula espinal, ansiedad, polaquiuria, incontinencia de orina, distrofia miotónica, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, somnolencia excesiva durante el día (narcolepsia), enfermedad de Parkinson o autismo.
Un objeto de esta invención es proporcionar compuestos amídicos nuevos y útiles y sus sales farmacéuticamente aceptables que potencien la actividad colinérgica.
25 Otro objeto de esta invención es proporcionar procedimientos para la preparación de dichos compuestos amídicos y sus sales.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, dichos compuestos amídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos amídicos de esta invención son nuevos y se pueden representar por la siguiente fórmula general [I]:
El compuesto (I) es aquel en que R1 representa alcanoilo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), aroilo, aroilo sustituido con
halo-alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), arilsulfonilo, arilsulfonilo sustituido con halógeno o ciclo-alquilcarbonilo
(C3-C6);
R2 representa fenilo o fenilamino, en el que cada fenilo puede estar sustituido con halógeno;
35 A representa un enlace sencillo; E representa etileno; X representa CH; Q representa - C (=O)- y R3 y R4 considerados juntos forman etileno,
40 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefiere que en el compuesto de la fórmula (I) anterior R1 sea alcanoilo (C1-C6) y R2 sea fenilo sustituido con halógeno.
El compuesto objeto de la presente invención [I] o su sal se puede preparar por procedimientos como los ilustrados
Procedimiento 2
en donde R1, R2, R3, R4, A, E, Q, X e Y son cada uno como se han definido antes, y
En la descripción anterior y posterior de la presente memoria, se explican con detalle ejemplos adecuados de las 10 diversas definiciones, que están incluidos en el alcance de la invención.
El resto inferior en las expresiones "alquenilo inferior", "alqueniloxi inferior", "alquenilamino inferior", "alquinilo inferior", "alquiniloxi inferior" y "alquinilamino inferior" se pretende que signifique un grupo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
El resto inferior en las expresiones "cicloalquilo (inferior)", "cicloalquiloxi (inferior)" y "cicloalquilamino (inferior)" se pretende que signifique un grupo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
"Alquilo inferior" y el resto alquilo inferior adecuados en las expresiones "alquilo inferior sustituido", "aralquilo (inferior)", "haloalquilo (inferior)", "alquilamino inferior", "alquilsililo inferior", "alquiltio inferior" y " alquilsulfonilo inferior" pueden ser un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etilpropilo, hexilo o similares, entre los que el preferido es metilo.
"Cicloalquilo (inferior)" y el resto cicloalquilo (inferior) adecuados en las expresiones "cicloalquiloxi (inferior)" y "cicloalquilamino (inferior)" pueden ser cicloalquilo de (C3-C6), tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, entre los que el preferido es ciclopropilo.
"Arilo" adecuado en los términos "arilsulfonilo" y "aroilo" pueden ser fenilo, naftilo, fenilo sustituido con alquilo inferior [por ejemplo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, di(terc-butil)fenilo, etc.] and similares, entre los que el preferido es fenilo
o tolilo.
"Alcoxi inferior" y el resto alcoxi inferior adecuados en las expresiones "aralcoxi (inferior)" y "haloalcoxi (inferior)" pueden ser un alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metilpropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi o similares, entre los que el preferido es metoxi o terc-butoxi.
"Halógeno" adecuado y el resto halo en la expresión "haloalquilo (inferior)" pueden ser flúor, cloro, bromo y yodo, entre los que el preferido es flúor, cloro o yodo.
"Haloalcoxi (inferior)" adecuado puede ser alcoxi inferior sustituido con uno o más halógenos, tales como clorometoxi, diclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentaclorometoxi o similares, entre los que el preferido es trifluorometoxi.
El alcanoilo inferior puede ser formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo y similares, entre los que el preferido es acetilo o pivaloilo.
El aroilo sustituido o no sustituido puede ser benzoilo, naftoilo, toluoilo, di(terc-butil)benzoilo, haloalcoxi(inferior)benzoilo [por ejemplo, trifluorometoxibenzoilo, etc.] y similares, entre los que el preferido es benzoilo o trifluorometoxibenzoilo.
El arilsulfonilo sustituido o no sustituido puede ser fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, halofenilsulfonilo [por ejemplo, fluorofenilsulfonilo, etc.] y similares, entre los que el preferido es fluorofenilsulfonilo.
El alquilsulfonilo inferior puede ser metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares, entre los que el preferido es metilsulfonilo.
El cicloalquil(inferior)carbonilo puede ser cicloalquil(C3-C6)-carbonilo, tales como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo o ciclohexilcarbonilo, entre los que el preferido es ciclopropilcarbonilo.
R1 es alcanoilo inferior; alcoxicarbonilo inferior; aroilo opcionalmente sustituido con haloalcoxi (inferior); arilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno; alquilsulfonilo inferior; o cicloalquil(inferior)carbonilo, entre los que el preferido es acetilo, pivaloilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, trifluorometoxibenzoilo, fluorofenilsulfonilo, metilsulfonilo o ciclopropilcarbonilo.
"Arilo que puede estar sustituido con sustituyente(s) adecuado(s)" preferido para R2 puede ser arilo opcionalmente sustituido con halógeno, entre los que el preferido es fluorofenilo.
"Arilamino que puede estar sustituido con sustituyente(s) adecuado(s)" preferido para R2 puede ser arilamino opcionalmente sustituido con halógeno, entre los que el preferido es fenilamino o fluorofenilamino.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto [I] objeto de la invención son sales no tóxicas convencionales incluyendo sales de adición de ácidos, tales como sales de adición de ácidos inorgánicos [por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.], una sal de adición de ácidos orgánicos [por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.], una sal con un aminoácido [por ejemplo, sales con ácido aspártico, sales con ácido glutámico, etc.], una sal de metal, tal como una sal de metal alcalino [por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.] y una sal de metal alcalino-térreo [por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.] y similares.
Procedimiento 1
El compuesto [Ia] o su sal pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto [II] o su sal con un compuesto [III]
o su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo, o una de sus sales.
Las sales adecuadas de los compuestos [Ia] y [II] pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto [I].
Las sales adecuadas del compuesto [III] y su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo pueden ser una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalino-térreo como las ejemplificadas para el compuesto [I].
El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi o sulfo o el compuesto [III] puede incluir un éster, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido y similares. Los ejemplos adecuados de los derivados reactivos pueden ser un haluro de ácido [por ejemplo, cloruro de ácido, bromuro de ácido, etc.]; un anhídrido de ácido simétrico; un anhídrido de ácido mixto con un ácido, tal como ácido carboxílico alifático [por ejemplo, ácido acético, ácido piválico, etc.], ácido fosfórico sustituido [por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido difenilfosfórico, etc.]; un éster, tal como éster alquílico inferior sustituido o no sustituido [por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster hexílico, éster triclorometílico, etc.], éster aralquílico (inferior) sustituido o no sustituido [por ejemplo, éster bencílico, éster benzhidrílico, éster p-clorobencílico, etc.], éster arílico sustituido o no sustituido [por ejemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster 4nitrofenílico, éster de 2,4-dinitrofenílico, éster de pentaclorofenílico, éster naftílico, etc.] o un éster con N,Ndimetilhidroxilamina, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida o 1-hidroxibenzotriazol, 1-hydroxi-6-cloro-1Hbenzotriazol o similares. Estos derivados reactivos se pueden seleccionar opcionalmente de acuerdo con la clase de compuesto [III] que ha de utilizarse.
La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente convencional, tal como agua, acetona, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro disolvente orgánico que no influya adversamente en la reacción. Entre estos disolventes, se puede utilizar un disolvente hidrófilo mezclado con agua.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base convencional, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, etc., o una de sus mezclas.
Cuando el compuesto [III] se utiliza en la reacción en forma de ácido libre o en forma de su sal, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación convencional, tal como N,N'diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N’-morfolinoetilcarbodiimida, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, haluro de alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, etc.], 1-( p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol o similares.
La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se puede llevar a cabo desde con enfriamiento hasta con calentamiento.
Procedimiento 2
El compuesto [I] o su sal se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto [VI] o su sal con un compuesto [VII]
o su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo, o una de sus sales.
La sal adecuada del compuesto [VI] puede ser una sal de adición de ácido como la ejemplificada para el compuesto [I].
Las sales adecuadas del compuesto [VII] y su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo puede ser una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, como la ejemplificada para el compuesto [I].
Esta reacción se puede llevar a cabo sustancialmente de la misma manera que en el Procedimiento 1 y, por consiguiente, el modo y condiciones de reacción [por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.] de esta reacción se remiten a lo explicado en el Procedimiento 1.
Los compuestos obtenidos por los procedimientos anteriores se pueden aislar y purificar por un método convencional, tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, reprecipitación o similares.
Ha de observarse que el compuesto [I] y los demás compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros, tal como isómero(s) óptico(s) o isómero(s) geométrico(s) debido al(a los) átomo(s) de carbono asimétrico(s) y al(a los) do-ble(s) enlace(s) y todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Adicionalmente, ha de observarse que cualquier solvato [por ejemplo, compuesto con envolvente (por ejemplo, hidrato, etc.)] del compuesto [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también está incluido en el alcan
El compuesto [I] objeto de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables potencian la actividad colinérgica y son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central de mamíferos y más particularmente de la amnesia, la demencia (por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada a 5 varias enfermedades, tal como demencia vascular cerebral, demencia postraumática cerebral, demencia debida a un tumor cerebral, demencia debida a un hematoma subdural crónico, demencia debida a hidrocefalia normotensiva, demencia pos-meningitis, demencia tipo enfermedad de Parkinson, etc.) y similares. Adicionalmente, se espera que los compuestos objeto de la invención sean útiles como agentes terapéuticos y/o preventivos de la esquizofrenia, depresión, ictus, lesiones cerebrales, abstinencia nicotínica, lesión de la médula espinal, ansiedad, polaquiuria, in
10 continencia de orina, distrofia miotónica, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, somnolencia excesiva durante el día (narcolepsia), enfermedad de Parkinson o autismo.
Con el fin de ilustrar la utilidad del compuesto [I] objeto de la invención, se muestran a continuación los datos farmacológicos del compuesto [I].
Ensayo
15 Erección peniana en ratas
(Este ensayo se realizó de acuerdo a una manera similar al descrito en Jpn. J. Pharmacol., Vol. 64, 147-153 (1994)).
(i) Método
Se utilizaron 344 ratas macho Fischer de 8 semanas (n=7). Todas las ratas fueron manejadas 3 minutos al día durante tres días sucesivos antes de los ensayos. Las ratas se distribuyeron en grupos de siete y se les administraron 20 diversas dosis del compuesto de ensayo de forma semi-aleatoria. Los compuestos de ensayo se pusieron en suspensión en metilcelulosa al 0,5% inmediatamente antes de su utilización y se administraron intraperitonealmente a un volumen de 1 ml/kg justo antes del comienzo del ensayo. Inmediatamente después de la inyección, cada rata se introdujo en una caja de perspex [poli(metacrilato de metilo)](25x25x35 cm) y se observó su comportamiento durante 60 minutos, durante el cual se contó el número de erecciones penianas. Se colocó un espejo delante de cada caja
25 para facilitar la observación de la rata. Los datos se expresaron como número medio.
(ii) Resultado del ensayo
- Compuesto de ensayo (Ejemplo No.)
- Dosis (mg/kg) Erección peniana (número/h)
- 11
- 0,32 0,75
Es evidente que el compuesto que tiene la actividad antes mencionada mejora los déficits de memoria (es decir, amnesia, demencia, etc.) de la descripción en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vo. 279,
30 No. 3, 1157-1173 (1996). Además, se espera que el compuesto que tiene la actividad antes mencionada sea útil como agente terapéutico y/o preventivo para las enfermedades antes citadas en algunas solicitudes de patentes (por ejemplo, Publicación Internacional PCT No. WO 98/27930, etc.).
Para fines terapéuticos, el compuesto [I] y una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la presente invención se pueden utilizar en forma de preparación farmacéutica que contiene uno de dichos compuestos, como principio
35 activo, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptables, tal como un excipiente sólido, semi-sólido o líquido orgánico o inorgánico adecuado para administración oral o parenteral. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, comprimidos, grageas, granulados, supositorios, solución, suspensión, emulsión o similares. Si se desea, se pueden incluir en estas preparaciones, sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, tampones y otros aditivos utilizados habitualmente.
40 Aunque la dosificación del compuesto [I] variará dependiendo de la edad y estado del paciente, una dosis única media de aproximadamente 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto [I] puede ser eficaz para tratar las enfermedades antes mencionadas. En general, se pueden administrar al día entre 0,1 mg/individuo y aproximadamente 1.000 mg/individuo.
Con el fin de ilustrar esta invención se dan las siguientes Preparaciones y los siguientes Ejemplos.
45 Preparación 1
A una solución de 1-bencil-4-aminopiperidina (50 g) en agua (360 ml) se añadió, gota a gota enfriando en un baño de agua con hielo, una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (61 g) en acetona (360 ml). Después de agitar durante 2,5 horas, se recogió un precipitado con un filtro, se lavó con agua y se secó. El producto en bruto se vertió en RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-1,5 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,66 (2H, d ancho, J=9,9Hz), 1,91 (2H, t ancho, J=10,7Hz), 2,73 (2H, d distorsionado, J=11,8Hz), 3,2 (1H, m), 3,41 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=7,8Hz), 7,1-7,4 (5H, m).
5 MASA (APCI) (m/z): 291 (APCI = Ionización química a presión atmosférica, por la expresión inglesa Atmospheric Pressure Chemical Ionization).
Preparación 2
En una mezcla de N-(1-bencilpiperidin-4-il)carbamato de O-terc-butilo (45 g) y paladio al 10% sobre carbono (humedad 50%, 9 g) en metanol (1 Iitro) se burbujeó hidrógeno gaseoso con agitación a la temperatura ambiente. Se se
10 paró el catalizador con un filtro de vidrio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Después de lavar con éter diisopropílico, se obtuvo N-(piperidin-4-il)carbamato de O-terc-butilo (28,35 g). Se separó el disolvente lavado a presión reducida y el residuo se lavó con éter diisopropílico. Se obtuvo la segunda fracción de N-(piperidin-4il)carbamato de O-terc-butilo (344 mg).
RMN (DMSO-d6,δ): 1,18 (2H, ddd, J=3,8, 11,8, 11 , 8Hz) , 1,37 (9H, s), 1,62 (2H, d distorsionado, J=10,8Hz),
15 1,85 (1H, m), 2,38 (2H, dt, J=2,2, 12,0Hz), 2,86 (2H, d distorsionado, J=12,3Hz) , 3,2 (1H, m), 6,72 (1H, d ancho).
MASA (APCI) (m/z): 201.
Preparación 3
A una suspensión de N-(piperidin-4-il)carbamato de O-terc-butilo (4,0 g) en diclorometano (40 ml) se añadieron piri
20 dina (1,94 ml), diclorometano (40 ml), anhídrido acético (20,8 ml) y a continuación N,N-dimetilaminopiridina (0,1 g) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0,1N, agua y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, se separaron los disolventes a presión reducida. Después de lavar con éter diisopropílico, se obtuvo N-(1-acetilpiperidin-4-il)carbamato de O-terc-butilo (4,01 g).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,23 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,70 (2H, t distorsionado, J=11,4Hz), 1,97 (3H, s), 2,64 (1H, t
25 ancho, J=11,1Hz), 3,04 (1H, dt, J=2,8, 11,5Hz), 3,42 (1H, m), 3,72 (1H, d ancho, J=15,0Hz), 4,19 (1H, d ancho, J=13,1Hz), 6,86 (1H, d, J=7,5Hz).
MASA (APCI) (m/z): 243.
Preparación 4
A una solución de N-(1-acetilpiperidin-4-il)carbamato de O-terc-butilo (2,42 g) en diclorometano (24 ml) se añadió
30 cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (24 ml).Los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. Después de lavar con éter diisopropílico se obtuvo hidrocloruro de 1-acetil-4-aminopiperidina (2,02 g).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,41 (2H, m), 1,93 (2H, t distorsionado), 2,00 (3H, s), 2,60 (1H, t ancho, J=10,4Hz), 3,06 (1H, t ancho, J=11,3Hz) , 3,12 (1H, m), 3,84 (1H, d ancho, J=14,0Hz), 4,34 (1H, d ancho, J=13,0Hz), 8,32 (3H, s ancho).
35 MASA (APCI) (m/z): 143.
Preparación 5
A una solución de 1-bencil-4-aminopiperidina (1,13 g) en diclorometano (10 ml) se añadieron una solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,99 g) en diclorometano (1 ml) y diisopropiletilamina (1,09 ml) bajo enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente bajo agitación. La mezcla se diluyó con diclorometano y 40 se lavó con agua, hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. Se purificó un residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, 100 ml, diclorometano:metanol = 15:1). Después de lava con éter diisopropílico - n-hexano
(1:1) se obtuvo N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (1,31 g).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,4-1,7 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,01 (2H, t ancho, J=10,7Hz), 2,81 (2H, d ancho, J=11,6Hz), 3,46 (2H, s), 3,73 (1H, m), 7,2-7,4 (7H, m), 7,90 (2H, dd, J=5,6, 8,9Hz), 8,26 (1H, d ancho, J=7,7Hz).
MASA (APCI) (m/z): 313.
El compuesto siguiente se obtuvo usando 4-amino-1-bencilpiperidina como compuesto de partida de acuerdo a un modo similar al del Ejemplo 2.
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-N'-(4-fluorofenil)urea.
RMN (DMSO-d6, δ): 1,25-1,5 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,65-2,8 (2H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 6,07 5 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05 (2H, t, J=9Hz), 7,2-7,45 (2H, m), 8,35 (1H, s).
MASA (APCI) (m/z): 328.
Preparación 7
A una solución de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N'-(4-fluorofenil)urea (3,0 g) en una mezcla de metanol (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se añadió paladio sobre carbono (10% p/p, 50% de humedad, 0,6 g) y la mezcla se hidrogenó bajo
10 presión atmosférica de hidrógeno durante 8 horas. El catalizador se separó por filtración y los disolventes se evaporaron bajo presión reducida para dar un residuo que se trituró con éter diisopropílico para dar N-(piperidin-4-il)-N'-(4fluorofenil)urea (1,97 g).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,1-1,4 (2H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 2,3-2,65 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,3-3,7 (1H, m), 6,08 (1H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, t, J=9Hz), 7,25-7,5.
15 (APCI) (m/ z): 238.
Preparación 8
Una mezcla de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (937 mg) y paladio sobre carbono al 10% (50% de humedad, 0,2 g) en metanol (20 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 7,5 horas temperatura ambiente, El catalizador se retiró mediante un filtro de vidrio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Después de lavar
20 con éter diisopropílico se obtuvo N-(piperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (653 mg).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,40 (2H, ddd, J=4,0, 11,9, 23,8Hz), 1,72 (2H, d ancho, J=9,5Hz), 2,3-2,7 (2H, m), 2,83,2 (2H, m), 3,80 (1H, m), 7,27 (2H, t, J=8, 9Hz), 7,92 (2H, dd, J=5,6, 8,9Hz), 8,26 (1H, d, J=7,7Hz).
MASA (APCI) (m/z) : 223.
Preparación 9
25 A una solución agitada de 1-acetilpiperazina (0,648 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió isocianato de 4fluorofenilo (0,574 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida y el residuo se trituró con éter diisopropílico para dar 1-acetil-4(4-fluorofenilcarbamoil)piperazina (1,25 g).
RMN (DMSO-d6, δ): 2,03 (3H, s), 3,3-3,6 (8H, m), 7,07 (2H, t, J=9Hz), 7,46 (2H, dd, J=5,9Hz), 8,61 (1H, s).
30 MASA (APCI) (m/z): 266.
Ejemplo 1
A una suspensión de hidrocloruro de 1-acetil-4-aminopiperidina (715 mg) en diclorometano (7 ml) se añadieron diisopropiletilamina (1,83 ml) y una solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,83 mg) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó
35 con agua, hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. Se purificó un residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, 50 ml, diclorometano:metanol = 50:1 a 10:1). Después de lavar con éter diisopropílico se obtuvo N-(1acetilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (738 mg).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,40 (2H, m), 1,81 (2H, t distorsionado, J=12,4Hz), 2,01 (3H, s), 2,68 (1H, t ancho,
40 J=11,4Hz), 3,13 (1H, t ancho, J=11,6Hz), 3,83 (1H, t ancho, J=13,9Hz), 4,01 (1H, m), 4,33 (1H, d ancho, J=13,7Hz), 7,29 (2H, t, J=8,9Hz), 7,92 (2H, dd, J=5,5, 8,8Hz), 8,31 (1H, d, J=7,7Hz).
MASA (APCI) (m/z): 2,65.
Ejemplo 2
A una suspensión de hidrocloruro de 1-acetil-4-aminopiperidina (536 mg) en diclorometano (5 ml) se añadieron isocianato de 4-fluorofenilo (375 µl) y diisopropiletilamina (575 µl) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 RMN (DMSO-d6, δ): 1,1-1,5 (2H, m), 1,80 (2H, t distorsionado, J=10Hz), 2,00 (3H, s), 2,77 (1H, d ancho, J=10,8Hz), 3,14 (1H, d ancho, J=11,1Hz), 3,5-3,9 (2H, m), 4,16 (1H, d ancho, J=13, 2Hz) , 6,15 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05 (2H, t, J=8,9Hz), 7,40 (2H, dd, J=5,0, 9,2Hz), 8,37 (1H, s).
MASA (APCI) (m/z): 280.
Ejemplo 3
A una solución de 4-(4-fluorobenzoilamino)piperidina (0,25 g) en diclorometano (5 ml) se añadieron de uno en uno piridina (0,14 ml) y cloroformiato de metilo (87 µl) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A la mezcla se añadió N,N-dimetilaminopiridina (0,13 g) y se dejó bajo agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó de uno en uno con ácido clorhídrico (1N), hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que se trituró con éter diisopropílico para dar 4-(4-fluorobenzoilamino)-1-metoxicarbonilpiperidina (0,265 g).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,3-1,6 (2H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,8-3,05 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,85-4,1 (2H, m), 7,29 (2H, t, J=9Hz), 7,90 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8,30 (1H, d, J=8Hz).
MASA (APCI) (m/z): 281.
Ejemplo 4
A una solución de 4-(4-fluorobenzoilamino)piperidina (0,25 g) en piridina (5 ml) se añadieron de uno en uno cloruro de 4-trifluorobencenosulfonilo (0,219 g) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la cual se recogió en una mezcla de agua y diclorometano. La capa orgánica separada se lavó de uno en uno con ácido clorhídrico (1N), hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que se trituró con éter diisopropílico para dar 4-(4-fluorobenzoilamino)-1-(4-trifluorofenilsulfonil)-piperidina (0,38 g),
RMN (DMSO-d6, δ): 1,45:1,7 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,35-2,55 (2H, m), 3,5-3,85 (3H, m), 7,28 (2H, t, J=9Hz), 7,50 (2H, t, J=9Hz), 7,75-7,95 (4H, m), 8,31 (1H, d, J=8Hz).
MASA (APCI) (m/z) : 381.
Ejemplo 5
A una solución de 4-(4-fluorobenzoilamino)piperidina (0,15 g) en diclorometano (5 ml) se añadieron de uno en uno piridina (82 µl) y cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (106 µl) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, la cual se recogió en una mezcla de agua y diclorometano. La capa orgánica separada se lavó de uno en uno con ácido clorhídrico (1N), hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio 4-(4-fluorobenzoilamino)1-(4-trifluorometoxibenzoilo)piperidina (205 mg).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,3-1,7 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,7-3,4 (2H, m), 3,4-3,8 (1H, m), 3,9-4,2 (1H, m), 4,2-4,6 (1H, m), 7,30 (2H, t, J=9Hz), 7,35-7,6 (4H, m), 7,91 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8,35 (1H, d, J=8Hz).
MASA (LD) (m/z): 433,2.
LD = Desorción por láser, por la expresión inglesa Laser Desorption).
Ejemplo 6
A una solución de 4-(4-fluorobenzoilamino)piperidina (0,15 g) en diclorometano (5 ml) se añadieron de uno en uno piridina (0,14 ml) y cloruro de metanosulfonilo (96 µl) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A la mezcla se añadió N,N-dimetilaminopiridina (0,13 g) y se dejó agitar durante otra hora . La mezcla de reacción se recogió en una mezcla de agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó de uno en uno con ácido clorhídrico (1N), hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, el cual se trituró con éter diisopropílico para dar 4-(4fluorobenzoilamino)-1-metilsulfonilpiperidina (0,30 g).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,45-1,7 (2H, m), 1,8-2,05 (2H, m), 2,7-2,95 (2H, m), 2,88, (3H, s), 3,5-3,65 (2H, m),3,84,05 (1H, m), 7,30 (2H, t, J=9Hz), 7,91 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8,36 (1H, d, J=8Hz).
MASA (APCI) (m/z): 301.
Ejemplo 7
A una solución de N-(piperidin-4-il)-N'-(4-fluorofenil)urea (0,3 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadieron de uno en uno piridina (0,28 ml), cloroformiato de metilo (98 µl) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó de uno en uno con ácido clorhídrico (1N), hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que se trituró con éter diisopropílico para dar N-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-N'(4-fluorofenil)urea (0,312 g).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,1-1,4 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,8-3,1 (2H, m), 3,5-3,75 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,753,95 (2H, m), 6,15 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05 (2H, t, J=9Hz), 7,37 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8,37 (1H, s).
MASA (APCI) (m/z): 296.
Ejemplo 8
A una solución de N-(piperidin-4-il)-N'-(4-fluorofenil)urea (0,3 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadieron de uno en uno N,N-dimetilaminopiridina (0,23 g) y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (0,25 g) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se recogió en una mezcla de agua y diclorometano. La capa orgánica separada se lavó de uno en uno con ácido clorhídrico (1N), hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que se trituró con éter diisopropílico para dar N-(1-(4-fluorofenilsulfonil)-piperidin-4-il)-N'-(4-fluorofenil)urea (0,468 g)
RMN (DMSO-d6, δ): 1,3-1,6 (2H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,45-2,7 (2H, m), 3,3,5-3,6 (3H, m), 6,14 (1H, d, J=7 , 5Hz) , 7,03 (2H, t, J=9Hz), 7,34 (2H, dd, J=5, 9Hz), 7,50 (2H, t, J=9Hz), 7,75-7,95 (2H, m), 8,31 (1H, s).
MASA (APCI) (m/z): 396.
Ejemplo 9
A una suspensión de N-(piperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (0,5 g) en diclorometano (5 ml) se añadieron piridina (218 µl), diclorometano (5 ml) y cloruro de benzoilo (290 µl) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3,5 horas, se vertió agua (5 ml) en la mezcla. Se separó una capa orgánica y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. Se purificó un residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno:acetato de etilo = 1:1). Después de lavar con éter diisopropílico se obtuvo N-(1benzoilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (515 mg).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,50 (2H, s ancho), 1,85 (2H, s ancho), 2,8-3,3 (2H, m), 3,61 (1H, m), 4,1 (1H, m), 4,35 (1H, m), 7,29 (2H, t, J=8,9Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,92 (2H, dd, J=5,6, 8, 9Hz) , 8,34 (1H, d, J=7,9Hz).
MASA (APCI) (m/z): 327.
Ejemplo 10
A una suspensión de N-(piperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (556 mg) en diclorometano (5 ml) se añadieron cloruro de pivaloilo (0,37 ml), piridina (0,24 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (25 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 día, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtuvo N-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (305 mg).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,20 (9H, s), 1,41 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,91 (2H, t ancho, J=11,9Hz), 4,07 (1H, m), 4,27 (2H, d ancho, J=13,3Hz), 7,29 (2H, t, J=8,9Hz), 7,92 (2H, dd, J=5,5, 8,9Hz), 8,30 (1H, d, J=7,8Hz).
MASA (APCI) (m/ z): 329.
Ejemplo 11
A una suspensión de N-(piperidin-4-il)-4-fluorobenzamida (556 mg) en diclorometano (6 ml) se añadieron ácido ciclopropanocarboxílico (0,20 ml), 1-hidroxibenzotriazol (338 mg) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (480 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 21 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. Después de cristalización en éter diRMN (DMSO-d6, δ): 0,6-0,8 (4H, m), 1,2-1,6 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 1,85 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,21 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,30 (2H, m), 7,29 (2H, t, J=8 , 9Hz) , 7,92 (2H, dd, J=5,6, 8, 9Hz), 8,31 (1H, d, J=7,7Hz).
MASA (APCI) (m/z): 313.
5 Ejemplo 12
Una mezcla de ácido N-acetilpiperidin-4-carboxílico (514 mg), 1-hidroxibenzotriazol (405 mg), hidrocloruro de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (575 mg) y 4-fluoroanilina (284,2 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se elimina
10 ron bajo presión reducida. Se purificó un residuo por cromatografía en columna (gel de sílice 40 ml, diclorometano:metanol = 15:1). Después de trituración con éter diisopropílico se obtuvo 1-acetil-4-(4-fluorofenil)carbamoilpiperidina (532 mg).
RMN (DMSO-d6, δ): 1,3-1,7 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,5 (2H, m), 3,05 (1H, t ancho, J=10,6Hz), 3,87 (1H, d ancho, J=14,1Hz), 4,40 (1H, d ancho, J=13,1Hz), 7,12 (2H, t, J=8,9Hz), 7,61 (2H, dd, J=5,1, 9,1Hz),
15 9,96 (1H, s).
MASA (APCI) (m/z): 265.
Claims (4)
1. Un compuesto de la fórmula:
en donde:
R1 es alcanoilo(C1-C6), alcoxicarbonilo(C1-C6), aroílo, aroílo sustituido con halo-alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo(C1-C6) ,
5 arilsulfonilo, arilsulfonilo sustituido con halógeno o cicloalquilcarbonilo(C3-C6),
R2 es fenilo o fenilamino, pudiendo cada fenilo del cual estar sustituido con halógeno,
Q es - C(=O)-,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde: R1 es alcanoilo(C1-C6) y R2 es fenilo que está sustituido con halógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, que es N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzamida. 15
en donde R1, R2 y Q son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
- o una de sus sales con un compuesto de la fórmula:
- o su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo, o una de sus sales para proporcionar un compuesto de la fórmula:
- o una de sus sales, en las fórmulas anteriores Qa es -C(=O)- y
30 R1 y R2 son cada uno como se han definido en la reivindicación 1, o 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
- o su sal con un compuesto de la fórmula:
imagen1
- o su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo, o una de sus sales para proporcionar un compuesto de la fórmula:
5 o sus sal,
en la fórmula anterior:
R1, R2 y Q son cada uno como se han definido en la reivindicación 1.
10 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como principio activo, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 3 para uso como un medicamento. 15
7. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir amnesia, demencia o esquizofrenia en mamíferos.
Applications Claiming Priority (2)
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AUPP8180A AUPP818099A0 (en) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | New n-containing heterocyclic compounds |
AUPP8180 | 1999-01-14 |
Publications (1)
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