MXPA01008252A - Compuestos de amida para la potencialidad de la actividad colinergica. - Google Patents

Abstract

1. Los compuestos de amida de la fórmula:(Ver Fórmula) en donde R1 y R2 se toman juntos para forma alquenileno inferior, etc., R3 es arilo, etc., X es N, etc., Y es un enlace simple, etc., y Q es (Ver Fórmula) y la sal del mismo, la cual esútil como medicamento.

Description

COMPUESTOS DE AMIDA PARA LA POTENCIALIDAD DE LA ACTIVIDAD COLINERGICA CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a los compuestos de amida y las sales de los mismos que son útiles como medicamento.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Se han conocido algunos derivados de la aminopipera zina como agentes útiles para la antiamnesia o ant i -demencia , por ejemplo, en la Publicación Internacional PCT Nos. WO 91/01979 y WO 98/35951.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos de amida y las sales de los mismos. Mas particularmente, se refiere a los compuestos de amida y a las sales de los mismos que tienen la potencialidad de la actividad colinérgica, a los procesos para la preparación de los mismos, a una composición farmacéutica que los comprende y a un método para el tratamiento y/o prevención de los desordenes en el sistema nervioso central para los mamíferos y más particularmente al método para el tratamiento y/o prevención de la amnesia, demencia (por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada con varias enfermedades tales como demencia vascular cerebral, demencia cerebral post-traumática, demencia causada por tumor cerebral, demencia causada por hematoma subdural crónica, demencia causada por hidrocefalia de presión normal, demencia pos t-meningitis , demencia del tipo de la enfermedad de Parkinson, etc.), y similares. Adicionalmente, se espera que el compuesto objeto sea útil como agente terapéutico y/o preventivo para la esquizofrenia, depresión, apoplejía, lesión de cabeza, retiro de nicotina, lesión de la espina dorsal, ansiedad, pollakiuria, incontinencia de orina, distrofia miotónica, desorden de hiperact ividad con déficit de atención, somnolencia diurna excesiva ( narcoleps ia ) , enfermedad de Parkinson o autismo. Un objetivo de esta invención es proveer compuestos de amida nuevos y útiles así como las sales de los mismos que poseen la potencialidad de la actividad colinérgica.

Otro objetivo de esta invención es proveer los procesos para la preparación de dichos compuestos de amida y las sales de los mismos. Un objeto adicional de esta invención es proveer una composición farmacéutica que comprenda, como un ingrediente activo, dichos compuestos de amida y sales de los mismos. Aún un objeto adicional de esta invención es proveer un método terapéutico para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente en los mamíferos, utilizando los compuestos de amida y las sales de los mismos. Los compuestos de amida de esta invención pueden representarse por la siguiente fórmula general [ I ] : en donde R1 y R2 es cada uno arilo o aralquilo (inferior), o se toman juntos para formar alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno de los cuales pueden substituirse con arilo o se pueden condensar con un hidrocarburo cíclico opcionalmente substituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi o halógeno, R; es alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo arilamino o ariloxi, cada uno de los cuales puede substituirse con alcoxi inferior o halógeno, piridilo, o piridilamino, X es CH o N, Y es un enlace simple o -NH-, y O Q es || -C- y sales de los mismos. El compuesto objeto [I] o su sal puede prepararse mediante los procesos como se ilustra en los esquemas de reacción siguientes.

NH H0-Q-R-5 R 2/ Í I ? I ] [ I I ] o su derivado raaativo o »u sal en «1 grupo aarboxi o una sal del miaño t la j o su sal Proceso 2 [II] Ub] o su sal o su sal Proceso 3 ÍV] (III] o su sal o su derivado reactivo en el grupo aarboxi o una sal del mismo [Icj o su sal Proceso 4 [VI au ««1 Procßso S X-COOH H?N--Rtt* t2A- [ VI I ] [VI ] o su derivado reactivo o su «al en el grupo oarhoxi o una «al dal aißao f ie l o su sal en donde R1, R2 , R3, X y Q son cada uno según se definió anteriormente, y R4 es arilo que puede substituirse con alcoxi o halógeno inferior, o piridilo. En la descripción anterior y subsecuente de la presente especificación, los ejemplos adecuados de las diversas definiciones incluidas dentro del alcance de la invención se explican en detalle en lo siguiente . El termino "inferior" está destinado para significar un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. La porción "alquilo inferior", y "alquilo inferior" adecuado en el termino "aralquilo (inferior)" puede ser un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, etilpropilo, hexilo o similares, en los cuales el preferible es metilo. El "arilo" adecuado y el arilo o una porción en los términos "aralquilo (inferior)", "ariloxi" y "arilamino", puede ser fenilo, naftilo, pentílo substituido con alquilo inferior [por ejemplo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, di (terbutilo ) feni lo , etc.] y similares, de los cuales el preferible es fenilo. El "halógeno" adecuado puede ser flúor, cloro, bromo y yodo, en los cuales el preferible es flúor. "Aralquilo (inferior)" adecuado puede ser bencilo, fenetilo, fenilpropilo , benzhidrilo, trifilo y similares, en los cuales el preferible es bencilo . El "alquileno inferior" adecuado puede ser un alquileno de Ci-CA lineal o ramificado tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno, tet ramet ileno , pentametileno, hexametileno, met ilpentamet ileno o similares, en los cuales el preferido es tet ramet ileno o pentametileno.

El "alquenileno inferior" adecuado puede ser un alquenileno de C2-C6 lineal o ramificado tal como vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, metilpentenileno, hexenileno, pentadienileno o similares, en los cuales el preferido es butenileno, pentenileno o metilpentenileno. El "alcoxi inferior" adecuado puede ser un alcoxi de C?-C6 lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, met ilpropoxi , butoxi, isobutoxi, tertbutoxi, pentiloxi, hexiloxi o similares, en los cuales el preferido es metoxi. El "hidrocarburo cíclico" adecuado puede ser un hidrocarburo cíclico saturado o no saturado tal como ciclopentano, ciciohexano, benceno, naftaleno, indano, indeno o similares, en los cuales el referido es benceno. El compuesto preferido [I] es uno que tiene arilo o aralquilo (inferior) para R1, arilo o aralquilo (inferior) para R2, arilo o arilamino, cada uno de los cuales puede substituirse con halógeno para R3, CH o N para X un enlace simple o - 0 NH- para Y, y _ji_ para Q; o uno que tiene un alquenileno inferior que puede substituirse con arilo o puede condensarse con benceno substituido opcionalmente con alcoxi inferior para R1 y R2 a tomarse juntos para formar arilo o arilamino, cada uno de los cuales puede substituirse con halógeno, piridilo, o piridilamino para R3, CH o N para X, un 0 enlace simple o -NH- para Y, y II para Q. Las sales adecuadas del compuesto objeto [I] son sales no tóxicas convencionales aceptables farmacéuticamente e incluyen sal de adición de ácido tal como una sal de adición de ácido inorgánico (por ejemplo, clor ihidrat o , bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.], una sal de adición de ácido orgánico [por ejemplo, formiato, acetato, t rifluoracetato , maleato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, etc.], una sal con un aminoácido [por ejemplo, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutámico, etc.], una sal de metal tal como una sal de metal álcali [por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.] y sal de metal alcalinoterreo [por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.] y similares . Los procesos para preparar el compuesto objeto [I] se explican en detalle en lo siguiente: Proceso 1 El compuesto [la] o su sal puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto [II] o su sal con un compuesto [III] o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos [la] y [II] pueden ser las mismas como aquellas ejemplificadas para el compuesto [I] . Las sales adecuadas del compuesto [III] y su derivado reactivo en el grupo carboxi puede ser sal de metal o sal de metal alcalinotérreo como se ejemplificó por el compuesto [I] . El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi o el compuesto [III] puede incluir un éster, un haluro ácido, un anhídrido ácido y similares. Los ejemplos adecuados de los derivados reactivos pueden ser un haluro ácido [por ejemplo, cloruro ácido, bromuro ácido, etc.]; un anhídrido ácido simétrico; un anhídrido ácido mezclado con un ácido tal como un ácido carboxílico alifático [por ejemplo, ácido acético, ácido piválico, etc.], ácido fosfórico substituido [por ejemplo ácido dialquil fos fóri co , ácido difenilfos fórico , etc.]; un éster tal como éster de alquilo inferior substituido o no substituido [por ejemplo, éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de hexilo, éster de triclorometilo, etc.], éster de aralquilo (inferior) substituido o no substituido [por ejemplo, éster de bencilo, éster de benzidrilo, éster de pclorobenci lo , etc.], éster de arilo substituido o no substituido [por ejemplo, éster de fenilo, éster de tolilo, éster de 4-nitrofenilo , éster de 2 , 4 -dinit o feni lo , éster de pentaclorofenilo , éster de naftilo, etc.], o un éster con , -dimet i lhidroxilamina , N-hidroxisuccinimida , N-hidroxi ftal imida o 1 -hidroxibenzotriazol , 1-hidroxi- 6-cloro- 1H-benzotriazol , o similares. Estos derivados reactivos pueden ser opcionalmente seleccionados de acuerdo a la clase del compuesto [III] a ser utilizado. La reacción es usualmente llevada a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimet ilformamida , piridina o cualquier otro solvente orgánico que no tenga una influencia adversa sobre la reacción. Entre estos solventes, se puede usar el solvente hidrofílico en una mezcla con agua. También se puede llevar a cabo preferentemente en la presencia de una base convencional tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dime t í laminopiridina , etc., o una mezcla de los mi sinos . Cuando el compuesto [III] se utiliza en una forma de ácido libre o su forma de sal en la reacción, la reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de un agente condensador convencional tal como N,N'-diciclohexilcarbodi imida, N-ciclohexil-N'- or folinoeti lea rbodi imida, N-etil-N'-(3-dimet ilaminopropil ) carbodiimida, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, haluro de alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, etc.), 1- (p-clorobencensul fonil oxi) -6-cloro-lH-benzotriazol, o similares . La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento a calentamiento.

Proceso 2 El compuesto [Ib] o su sal puede prepararse por medio de la reacción de un compuesto [II] o su sal con un compuesto [IV] .

Las sales adecuadas de los compuestos [Ib] y [II] pueden ser las mismas como aquellas ejemplificadas por el compuesto [I] . Esta reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno o cualquier otro solvente orgánico que no tenga una influencia adversa a la reacción. La temperatura de reacción no es critica, y la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento .

Proceso 3 El compuesto [le] o su sal puede prepararse mediante la reacción de un compuesto [V] o su sal con un compuesto [III] o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos [le] y [V] pueden ser las mismas como aquellas ejemplificadas para el compuesto [I]. Las sales adecuadas del compuesto [III] y su derivado reactivo en el grupo carboxi puede ser sal de metal o sal de metal alcalinotérreo como se ejemplificó para el compuesto [I].

Esta reacción puede llevarse a cabo substancialmente de la misma manera que en el Proceso 1, y por lo tanto, el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, la temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse a aquellos como se explicó en el Proceso 1.

Proceso 4 El compuesto [Id] o su sal puede prepararse mediante la reacción de un compuesto [V] o su sal con un compuesto [IV] . Las sales adecuadas de los compuestos [Id] y [V] pueden ser las mismas como aquellas ejemplificadas para el compuesto [I] . Esta reacción puede llevarse a cabo substancialmente de la misma manera como en el Proceso 2, y por lo tanto, el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse a aquellos como se explicó en el Proceso 2.

Proceso 5 El compuesto [le] o su sal puede prepararse mediante la reacción de un compuesto [VI] o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con un compuesto [VII] o su sal. Las sales adecuadas de los compuestos [le], [VI] y su derivado reactivo en el grupo carboxi pueden ser las mismas como aquellas ejemplificadas para el compuesto [I] . La sal adecuada del compuesto [VII] puede ser sal de adición acida como se ejemplificó para el compuesto [ I ] . Esta reacción puede llevarse a cabo substancialmente de la misma manera como en el Proceso 1, y por lo tanto, el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse a aquellos como se explicó en el Proceso 1. Se pueden aislar y purificar los compuestos obtenidos mediante los procesos mencionados a través de un método convencional tal como pulverización, recristalización, cromatografía de columna, reprecipitación, o similares. Se debe hacer notar que el compuesto [I] y los otros compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros tales como isómeros ópticos o isómeros geométricos debido a los átomos de carbono asimétricos y los doble enlaces, y todos de tales isómeros y la mezcla de los mismos se incluyen dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, se debe hacer notar que cualquier solvato, [por ejemplo, el compuesto reticulado (por ejemplo, hidrato, etanolato, etc.)] del compuesto [I] o una sal del mismo esta incluida dentro del alcance de esta invención. El compuesto objeto [I] y las sales del mismo poseen fuerte potencialidad de la actividad colinérgica, y son útiles para el tratamiento y/o prevención de desordenes en el sistema nervioso central para los mamíferos y, mas particularmente, de amnesia, demencia, (por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada con varias enfermedades tales como demencia vascular cerebral, demencia cerebral post-traumát ica , demencia causada por tumor cerebral, demencia causada por hematoma subdural crónico, demencia causada por hidrocéfalo de presión normal, demencia pos t-meningi t is , demencia del tipo de la enfermedad de Parkinson, etc.) y similares. Adicionalmente, se espera que el compuesto objeto resulte útil como agente terapéutico y/o preventivo para la esquizofrenia, depresión, apoplejía, lesión de cabeza, retiro de nicotina, lesión de la espina dorsal, ansiedad, polakiuria, incontinencia de orina, distrofia miotónica, desorden de hiperact ividad con déficit de atención, somnolencia diurna excesiva (narcolepsia ) , enfermedad de Parkinson o autismo. Con el fin de ilustrar la utilidad del compuesto objeto [I], los datos farmacológicos del compuesto [I] se muestran en lo siguiente.

Prueba Erección del pene en ratas (Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con una manera similar a aquella descrita en Jpn. J. Pharmacol., Vol. 64, 147-153 (1994)) . (i) Método Se utilizaron ratas macho Fischer 344 en la edad de 8 semanas (n=7) . Se trataron todas las ratas durante 3 minutos por día durante tres dias sucesivos antes de las pruebas. Se probaron las ratas en grupos de siete y se dieron varias dosis del compuesto de prueba en orden semialeatorio . Se suspendieron los compuestos de prueba en 0.5% de metilcelulosa inmediatamente antes de su uso, y se dio intraperitonealmente en un volumen de 1 ml/kg justo antes del comienzo de la prueba. Inmediatamente después de la inyección se colocó cada rata en una caja perspex (25x25x35 cm) y se observó su comportamiento durante 60 minutos, tiempo durante el cual se contaron las erecciones de pene. Se colocó un espejo detrás de cada caja para facilidad de la rata. Se expresaron datos como una cantidad media. {ii. ) Resultado de la Prueba Es claro que el compuesto que tiene la actividad mencionada anteriormente mejora los déficits de la memoria (es decir, amnesia, demencia, etc.) de la descripción en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vo . 279, No. 3, 1157-1173 (1996) . Además, se espera que el compuesto que tiene la actividad mencionada anteriormente, sea útil como un agente terapéutico y/o preventivo para las enfermedades mencionadas anteriormente de algunas solicitudes de patente (por ejemplo, Publicación Internacional No. WO 98/27930, etc . ) . Para fines terapéuticos, el compuesto [I] y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se puede utilizar en una forma de preparación farmacéutica conteniendo uno de dichos compuestos, como un ingrediente activo, mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un sólido orgánico o inorgánico, semisólido o excipiente líquido adecuado para la administ ación oral o parenteral. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, tabletas, grageas, granulos, supositorios, solución, suspensión, emulsión, o similares. Si se desea, se puede incluir en estas preparaciones, substancias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humectantes o emulsificantes, amortiguadores y otros aditivos utilizados comunmente. Mientras que la dosis del compuesto [I] varia según la edad y el estado del paciente, una dosis simple promedio de alrededor de 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto [I] puede ser efectiva para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente. En general, se pueden administrar cantidades entre 0.1 mg/cuerpo y aproximadamente 1,000 mg/cuerpo por dia. Se dan las siguientes Preparaciones y Ejemplos con el propósito de ilustrar esta invención .

Preparación 1 A una solución de cloruro de 4-me t ilciclohex-3-enocarbonilo (2 mi) en una mezcla de metanol (20 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se agregó hidróxido de sodio acuoso (4N, 20 mi) . Se agito y se evaporo la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se tomó el residuo en una mezcla de agua y acetato de etilo y se ajusto el pH a alrededor de 1. Se separo la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presión reducida para dar ácido 4-met i 1 ciclohex- 3-enocarboxí 1 ico , que se utilizó sin purificación adicional. NMR (DMSO-de, d) ; 1.60 (3H, s), 1.35-1.65 (1H, m) , 1.75-2.2 (5H, m) , 2.25-2.45 (ÍH, m) , 5.25-5.4 (ÍH, m) , 12.09 (ÍH, br s) MASA (LD) (m/z) : 139.2 Preparación 2 A una solución de ácido 4 -met ilciclohex-3-enocarboxilico (1.7 g) y trietilamina (1.8 mi) en ter-butanol (35 mi) se agregó difenilfosfolilo azida (2.6 mi), y la mezcla se llevó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyo la mezcla de reacción con acetato de etilo, a su vez se lavó con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, el cual se llevó a cromatografía sobre gel de sílice (150 mi) eluyendo con 1-3% de acetato de etilo en n-hexano para dar 1-t er-butoxi carboni lamino- 4 -met i Iciclohex- 3 -eno (0.82 g) . NMR (DMSO-de, d) : 1.37 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.65-2.2 (6H, m) , 3.2-3.4 (ÍH, m), 5.2-5.3 (1H, m) , 6.68 (ÍH, br s) MASA (LD) (m/z) : 234.3 Preparación 3 A una solución de 1-ter-butoxicarbonilamino-4 -met ilciclohex- 3 -eno (0.4 g) en una mezcla de anisol (0.4 mi) y diclorometano (0.8 mi) se agregó ácido trif luoracético (1.2 mi) a 0°C y se dejo agitar la mezcla a 0°C durante 1 hora. La evaporación dio un residuo, que se extrajo en una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 2 mi) . La evaporación bajo presión reducida y la trituración con éter de diisopropilo dio clorohidrato de l-amino- -met ilciclohex-3 -eno , que se utilizo sin purificación adicional.

Ejemplo 1 Una solución de 1 , 2 , 3 , 6-tet rahidropiridina (0.25 g) y 4 -f noxicarboni laminopi ridina (0.64 g) en 1 , 2-dicloroetano (5 mi) se calentó a 75°C durante 6 horas. La evaporación del solvente dio un residuo, el cual se llevó a cromatografía sobre gel de sílice (50 mi) y se eluyó con 0-5% de metanol en diclorometano, y se extrajo en una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 2 mi) . La evaporación bajo presión reducida y la trituración con éter de diisopropilo dio clorhidrato de 1- (piridin-4 -ilcarbamoil ) 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (0.43 g) . NMR (DMSO-d6, d) : 2.05-2.35 (2H, m) , 3.64 (2H, t, J=6Hz), 4.05 (2H, t, J=2.5Hz), 5.6-5.8 (ÍH, ), 5.8-6.0 (ÍH, ), 8.06 (2H, d, J=7Hz), 8.55 (2H, d, J=7Hz), 10.58 (ÍH, s), 14.72 (1H, br s) MASA (LD) (m/z) : 204.2 Ejemplo 2 A una solución agitada de 1,2,3,6-tetrahidropiridina (82 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se agrego 4-fluorofenilisocianato (0.112 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 horas, se retiró el solvente mediante evaporación bajo presión reducida, y se trituró el residuo con éter de diisopropilo para dar 1- ( -f luorofenilcarbamoil ) -1 , 2 , 3 , 6-tet rahidropiridina (117 mg) . NMR (DMSO-de, d) : 2.0-2.2 (2H, m), 3.51 (2H, t, J=5.7Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 5.65-5.95 (2H, m), 6.95-7.15 (2H, ) , 7.35-7.55 (2H, m), 8.47 (ÍH, s) MASA (LD) (m/z) : 243.1 ij em lo 3 Se obtuvo el siguiente compuesto de acuerdo con una forma similar a la del Ejemplo 2. 2- (4-Fluorofenilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina NMR (DMSO-d6, 6) : 2.85 (2H, t, J=6Hz), 3.69 (2H, t, J=6Hz), 4.63 (2H, s), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.18 (4H, s), 7.48 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.60 (1H, s) MASA (LD) (m/z) : 293.2 Ej em lo 4 A una solución de 1-ter-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno (0.18 g) en una mezcla de anisol (0.18 mi) y diclorometano (0.36 mi) se agrego ácido trif luoracético (0.54 mi) a 0°C y se dejo agitar la mezcla a 0°C durante 1 hora. La evaporación dio un residuo, el cual se extrajo en 1 , 2 -dicloroetano (5 mi) . Se agregó a la mezcla trietilamina (0.6 mi) y 4-fenoxicarboni laminopiridina (0.183 g), y la mezcla resultante se calentó a 75°C durante 6 horas. La evaporación dio un residuo, el cual se llevó a cromatografía sobre gel de silice (50 mi) eluyendo con 7% de metanol en diclorometano, y se extrajo en una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 2 mi) . La evaporación bajo presión reducida y la trituración con éter de diisopropilo dio clorhidrato ( -met ilciclohex-3~eno-l-ilo ) -N' -(pir idin-4 -il ) urea (0.144 g) .

NMR (DMS-d6, d) : 1.64 (3H, s), 1.4-2.4 (6H, ) , 3.6-3.9 (ÍH, ), 5.2-5.35 (ÍH, m) , 7.26 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (2H, d, J=7Hz), 8.51 (2H, d, J=7Hz), 10.91 (ÍH, s), 14.50 (ÍH, br s) MASA (LD) (m/z) : 232.2 E emplo 5 A una suspensión de clorhidrato l-amino-4- et ilciclohex-3-eno (0.103 g) en diclorometano (5 mi) se agrego a su vez piridína (0.14 mi) y cloruro 4 -fluorbenzoilo (83 µl ) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, la cual se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó a su vez la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato ácido de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, el cual se llevó a cromatografía sobre gel de sílice (50 mi) eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en n-hexano para dar l-(4-fluorbenzoilamino ) -4 -met ilciclohex-3-eno (98 mg) . NMR (DMSO-de, d) : 1.59 (3H, s), 1.4-2.3 (6H, m) , 3.8-4.1 (ÍH, m) , 5.35-5.5 (ÍH, m), 7.27 (2H, t, J=9Hz), 7.89 (2H, dd, J=5. 9Hz), 8.25 (ÍH, d, J=7Hz) MASA (APCI) (m/z) : 234 Ejemplo 6 El siguiente compuesto se obtuvo de acuerdo con una forma similar a la del Ejemplo 5. 2- (4-Fluorbenzoilamino) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno NMR (DMSO-de. d): 1.65-1.9 (ÍH, m), 1.95-2.225 (ÍH, m) , 2.7-3.1 (4H, m) , 4.05-4.3 (ÍH, m) , 7.08 (4H, s), 7.2-7.4 (2H, m) 7.85-8.05 (2H, ) , 8.45 (1H, d, J=7.5Hz) MASA (APCI) (m/z) : 270 Ej m lo 7 A una suspensión de clorohidrato de 1-amino-4-metilciclohex-3-eno (103 mg) en diclorometano (5 mi) se agregaron a su vez piridina (0.14 mi), clorhidrato de 4 -piridincarboni 1 cloruro (0.124 g) y , -dimet i laminopiridina (0.11 g) a 0°C.

Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se permitió agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo y se ajusto el pH a 4.6. Se lavó a su vez la capa orgánica separada con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo el cual se trituró con éter de diisopropilo para dar 1- (piridin-4-ilcarbonilamino)-4-metilciclohex-3-eno ( 46 mg ) . NMR (DMSO-de. d) : 1.64 (3H, s), 1.45-3.35 (6H, m) , 3.8-4.1 (ÍH, m), 5.25-5.45 (1H, m) , 7.74 (2H, dd, J=1.6, 4.5Hz), 8.53 (ÍH, d, J=7.5Hz), 8.70 (2H, dd, J=l .6, 4.5Hz) MASA (APCI) (m/z) : 217 Ejemplo 8 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una forma similar a la del Ejemplo 7. 2- (Piridin-4-ilcarbonilamino) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftaleno NMR (DMSO-de. d) : 1.65-1.9 (ÍH, m), 1.95- 2.15 (ÍH, m) , 2.7-3.15 (4H, m), 4.05-4.3 (ÍH, ) , 7.10 (4H, s), 7.78 (2H, dd, J=1.6, 4.5Hz, 8.65-8.8 (3H, ) MASA (APCI) (m/z) : 253 Ejemplo 9 1) A una solución de 1-ter-butoxicarbonilamino-4 -met ilci clohex- 3 -eno (0.18 g) en una mezcla de anisol (0.18 mi) y diclorometano (0.36 mi) se agrego ácido tri fluoracético (0.54 mi) a 0°C y la mezcla se dejo agitar a 0°C durante 1 hora. La evaporación dio un residuo conteniendo 1 -amino-4-metilciclohex-3-eno . 2) El residuo que contiene l-amino-4-metilciclohex-3-eno se extrajo en diclorometano (5 mi) . Se agregaron a la mezcla trietilamino (0.6 mi) y 4- luorofenilisocianato (97 µl) a 0°C y la mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos a 0°C. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se evaporo bajo presión reducida, y se trituró con n-hexano para dar N- ( 4 -met i lciclohex-3 -en-l-il) -N '- (4-f luorfenil) urea (0.206 g) . NMR (DMSO-de. d) : 1.63 (3H, s), 1.3-1.9 (3H, m) , 1.9-2.1 (2H m), 2.1-2.4 (ÍH, m), 3.6-3.85 (lH, m) , 5.25-5.35 (ÍH, m) , 6.07 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, t, J=9Hz) , 7.36 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.38 (ÍH, s) MASA(LD) (m/z) : 271.2 Ejem lo 10 El siguiente compuesto se obtuvo utilizando 2 -amino- 1 , 2 , 3 , 4 - tet rahidronaftaleno como un compuesto de partida de acuerdo a una forma similar a la del Ejemplo 2.

N-(4-Fluorofenil)-N'-(l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) rea NMR(DMSO-d6. d) : 1.6-1.8 (ÍH, m) , 1.8-2.05 (ÍH, m) , 2.63(1H, dd, J=8. 16Hz), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 3.02 (1H, dd, J=5. 16Hz), 3.8-4.1 (ÍH, m) , 6.22 (ÍH, d, J=7.5Hz), 6.95-7.2 (2H, m) , 7.12 (4H, s), 7.3-7.45 (2H, m) , 8.40 (ÍH, s) MASA (APCI) (m/z) : 285 Ejemplo 11 A una solución de aminodifenilmet ano (0.4 g) en diclorometano (5 mi) se agregaron a su vez piridina (0.21 mi) y cloruro de f luorobencilo (0.23 mi) a 0°C. Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la cual se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó a su vez con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, el cual se trituró con éter de diisopropilo para dar ( 4 -fluorobenzoilamino ) -difenilmetano (0.49 g) . NMR (DMSO-d6. d) : 6.40 (1H, d, J=9Hz), 7.2-7.45 (12H, m) , 8.01 (2H, dd, J=5, 9Hz), 9.30 (ÍH, d, J=9Hz) MASA (APCI) (m/z): 306 Ejemplo 12 A una solución de 4 -fluoranilina (0.2 g) en diclorometano (10 mi) se agregaron a su vez piridina (0.19 mi) y cloruro de difenilcarbamoi lo (0.417 g) a 0°C. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas, y se agregó a la mezcla N, N-dimet ilaminopiridina (0.22 g) , y se permitió agitar a la mezcla durante 1 hora.

Se extrajo la mezcla de reacción en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó a su vez con ácido clorhídrico, carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que se trituró con éter de diisopropilo para dar N , N-difenil-N ' -4 -flúoro feni lurea (0.38 g) . NMR(DMSO-d6. d): 7.07 (2H, t, J=9hz), 7.15-7.3 (6H, m) , 7.3-7.5 (6H, m), 8.45 (ÍH, s) MASA (APCI) (m/z) : 307 Ejemplo 13 A una solución de (R)-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2 -clorohidrato de ilamina (0.9 g) en diclorometano (15 mi) se agregaron a su vez trietilamina (1.71 mi) y cloruro de 4 -fluorbenzoilo (0.58 mi) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la cual se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó a su vez la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo el cual se trituró con éter de diisopropilo para dar ( R) -4 -f lúor-N- ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-2 -ilo ) enzamida (1.26 g) . NMR (DMSO d6. d) : 1.60-1.89 (ÍH, m), 1.95-2.16 (1H, ) , 2.7-3.14 (4H, m), 4.05-4.30 (ÍH, m), 7.09 (4H, s), 7.30 (2H, t, J=8.9Hz), 7.86-8.04 (2H, m) 8.45 (1H, d, J=7.6Hz) MAS (APCI) (m/z) : 270.3 Ejemplo 14 A una solución de clorohidrato (S)-l,2,3,4-tet rahidronaftalen-2 -ilamino (0.9 g) en diclorometano (15 mi) se agregaron a su vez trietilamina (1.71 mi) y cloruro de 4 -f luorobenzoilo (0.58 mi) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la cual se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó a su vez la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (1N), carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, el cual se trituró con éter de diisopropilo para dar ( S ) - 4 - f lúor-N- ( 1 , 2 , 3 , 4 -tet rahidronaftalen-2-il ) benzamida (1.26 g) . NMR (DMSO-de. d) : 1.60-1.89 (ÍH, m) , 1.95-2.16 (ÍH, m) , 2.70-3.14 (4H, m), 4.05-4.30 (1H, m), 7.09 (4H, s), 7.30 (2H, t, J=8.9Hz), 7.86-8.04 (2H, m) , 8.45 (1H, d, J-7.6Hz) MASA (APCI) (m/z) : 270.3 Ejemplo 15 A una solución de 7 -metoxi-1 , 2 , 3 , -tet ahidronaft alen-2 -i lamina (0.49 g) en diclorometano (5 mi) se agregaron a su vez piridina (0.29 mi) y cloruro de 4-f luorobenzoilo (0.33 mi) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la cual se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó a su vez la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, el cual se trituró con éter de diisopropilo para dar 4-flúor-N- (7 -metoxi- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il) -benzamida (497 mg) . NMR(DMSO-d6. d) : 1.60-1.85 (1H, m), 1.92-2.13 (ÍH, m) , 2.63-3.10 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.00-4.25 (ÍH, m) , 6.60-6.79 (2H, m), 7.00 (ÍH, d, J=8.2Hz), 7.30 (2H, t, J=8.9Hz), 7.89-8.04 (2H, m) 8.44 (ÍH, d, J=7.6Hz) . MASA (APCI) (m/z) : 300 Ejemplo 16 A una solución de 6-metoxi-l , 2 , 3 , 4 -t et rahidronaft alen-2 -i lamina (0.57 g) en diclorometano (5 mi) se agregaron a su vez trietilamina (0.46 mi) y cloruro de 4 -f luorobenzoilo (0.30 mi) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la cual se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó a su vez la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que se trituró con éter de diisopropilo para dar 4 -fluor-N- ( 6-metoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-2-il ) -benzamida (0.59 g) . NMR (DMSO-de. d) : 1.60-1.85 (ÍH, m), 1.92-2.10 (ÍH, m) , 2.60-3.07 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.00-4.30 (ÍH, m) , 6.60-6.75 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.30 (2H, t, J=8.9Hz), 7.80-8.04 (2H, m) , 8.42 (ÍH, d, J=7.6Hz) MASA (APCI) (m/z) : 300 Ejemplo 17 A una solución de indan-2 -ilamino (0.297 g) en diclorometano (5 mi) se agregaron a su vez piridina (0.23 mi) y cloruro de 4 -fluorobenzoilo (0.26 mi) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la cual se extrajo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada y se lavó a su vez con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, el cual se trituró con éter de diisopropilo para dar 4 - flúor-N- ( indano-2 -ilo) benzamida (0.325 g) . NMR (DMSO-de. d) : 2.94 (2H, dd, J=6.7, 16.0Hz), 3.24 (2H, dd, J=6.7, 16.0Hz), 4.55-4.80 (ÍH, m) , 7.06-7.40 (6H, ) , 7.83-8.04 (2H, m) , 8.67 (ÍH, d, J=6.7Hz) . MASA (APCI) (m/z) : 256

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 es cada uno arilo o aralquilo (inferior), o se toman juntos para formar alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno de los cuales pueden substituirse con arilo o se pueden condensar con un hidracarbono cíclico opcionalmente substituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi o halógeno, R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilamino o aríloxi, cada uno de los cuales puede substituirse con alcoxi inferior o halógeno, piridilo, o pir idilamino , X es 0 CH o N, Y es un enlace simple o -NH-, y Q es H_ Con la condición de que i) cuando R3 es arilamino que puede substituirse con alcoxi inferior o halógeno, o pir idilamino, entonces X es CH o Y es un enlace simple, ii) Cuando R1 y R2 se toman juntos para formar pentenileno condensado con benceno substituido opcionalmente con alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o halógeno, X es CH Y es -NH- O , y Q es II , entonces R3 es fenilo substituido con halógeno, fenilamino substituido con halógeno, o piridilo, o iii) cuando R y R se toman juntos para formar butenileno condensado con benceno, X es CH o 0 N, Y es un enlace simple o -NH-, y Q es II entonces R3 es fenilo substituido con halógeno, y el anillo indano para formar tomando juntos R1 y R2 y X se substituye por -Y-Q-R3 en la posición 2, y su sal.
2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se toman juntos para formar alquenileno inferior que puede substituirse con arilo o puede condensarse con benceno substituirse opcionalmente con alcoxi inferior, R3 es arilo o arilamino, cada uno de los cuales puede substituirse con halógeno, piridilo, o piridilamino .
3. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es N.
4. 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es CH, y Y es -NH-
5. 5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 y R2 se toman juntos para formar metilpentenileno o pentenileno que puede condensarse con benceno, y R3 es arilamino que puede substituirse con halógeno, o piridilamino .
6. 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 y R2 se toman juntos para formar metilpentenileno, butenileno condensado con benceno, o pentenileno que puede condensarse con benceno substituido opcionalmente con alcoxi inferior.
7. 7. Compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 son cada uno arilo o aralquilo (inferior), o se toman juntos para formar alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno de los cuales pueden substituirse con arilo o pueden condensarse con un hidrocarburo cíclico substituido opcionalmente con alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi o halógeno, R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilamino o ariloxi, cada uno de los cuales puede substituirse con alcoxi inferior o halógeno, piridilo, o piridilamino, X es O CH o N, Y es un enlace simple o -NH-, y Q es II con la condición de que I) cuando R3 es arilamino que puede substituirse con alcoxi o halógeno, o piridilamino, entonces X es CH o Y es un enlace simple, II) cuando R1 y R2 se toman juntos para formar pentenileno condensado con benceno substituido opcionalmente con alquilo inferior, alco i inferior, arilo o halógeno, X es CH, Y es O -NH-, y Q es entonces R es fenilo substituido -C-con halógeno, fenilamino substituido con halógeno, o piridilo, o III) cuando R1 y R2 se toman juntos para formar butenileno condensado con benceno, X es CH, Y es -NH- y Q es II entonces R es fenilo -c-substituido con halógeno, y el anillo de indano para formar tomando juntos R1, R2 y X se substituye por -Y-Q-R3 en la posición 2, o su sal, que comprende, i) reaccionar un compuesto de la formula: o su sal con un compuesto de la formula: HO-Q-R3 [III] o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo para proveer un compuesto de la formula: o su sal, en las fórmulas anteriores, R1, R2, R3 y Q son cada uno como se definió anteriormente, o ii) reaccionar un compuesto de la fórmula: . o su sal con un compuesto de la fórmula: R -NCO EIV] para proveer un compuesto de la fórmula: o su sal, en las fórmulas anteriores, R1 y R2 son cada uno como se definió anteriormente, y R4 es arilo que puede substituirse con alcoxi inferior o halógeno, o piridilo, o iii) reaccionar un compuesto de la fórmula: o su sal con un compuesto de la fórmula: HO-Q-R3 (III) o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo para proveer un compuesto de la fórmula: o su sal, en las fórmulas anteriores, R1, R2, R3 y Q son cada uno como se definió anteriormente, o iv) reaccionar un compuesto de la fórmula: o su sal con un compuesto de la fórmula: R4-NCO [IV] para proveer un compuesto de la fórmula: o su sal, en las fórmulas anteriores, R1, R2, y R4 son cada uno como se definió anteriormente, o v) reaccionar un compuesto de la fórmula: o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula: H2N-R* [VII] o su sal para proveer un compuesto de la fórmula o su sal, en las fórmulas anteriores, R1, R2, R4 y X son cada uno como se definió anteriormente.
8. 8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, como un ingrediente activo, en asociación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, substancialmente no tóxico.
9. 9. Compuesto de la reivindicación 1 para utilizar como un medicamento.
10. 10. Uso del compuesto como se define en la reivindicación 1, para la obtención de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la amnesia o demencia en mamíferos.