JP2003514777A - フィブリノゲン依存性血小板凝集の阻害剤としてのピリジル含有スピロ環化合物 - Google Patents

フィブリノゲン依存性血小板凝集の阻害剤としてのピリジル含有スピロ環化合物

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JP2003514777A
JP2003514777A JP2001533133A JP2001533133A JP2003514777A JP 2003514777 A JP2003514777 A JP 2003514777A JP 2001533133 A JP2001533133 A JP 2001533133A JP 2001533133 A JP2001533133 A JP 2001533133A JP 2003514777 A JP2003514777 A JP 2003514777A
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スカボロー，ロバート，エム．
ミーロウタ，ムクンド
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シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】本発明は、ある種の置換または非置換のピリジルを含有するスピロ環化合物であって、塩基性および酸性官能基で置換されたものに関し、血小板凝集の阻害に有用なものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、血栓症を防止する為の糖蛋白質IIb/IIIaアンタゴニストとして有用
な、置換又は非置換の新規ピリジル含有スピロ環化合物に関する。
【０００２】 発明の背景 最も起き易い血管疾患状態は、血液の供給が血小板に依存して細くなることに
起因するものであり、例えば、アテローム硬化および動脈硬化症、急性心筋梗塞
症、慢性的な狭心症、不安定狭心症、一過性の虚血性発作および脳卒中、末梢血
管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症のほか、血管形成術、頚動脈内膜切除、
移植血管の吻合などの後に起きる再狭窄がある。これらの状態は、血管壁上にお
いて血小板が活性化させることにより開始されるとしても、各種の障害を代表す
るものである。
【０００３】 血小板の接着と凝集は血栓形成の重要な一部であると考えられている。この活
動は、多数の血小板接着性糖蛋白質によって仲介されている。フィブリノゲン、
フィブロネクチンおよびその他の凝固因子の結合部位が、血小板膜糖蛋白質複合
体IIb/IIIa上に発見されている。血小板がトロンビンのようなアゴニストによっ
て活性化されると、GPIIb/IIIa結合部位がフィブリノゲンに利用可能となり、最
終的に血小板凝集及び血餅形成を生じる。
【０００４】 従来、各種の治療薬を用いることにより、これらの血栓形成部位を阻害するこ
とが提案されている。
【０００５】 心臓血管及び脳血管の治療の分野においては、血栓の予防及び治療に使用でき
る新しい薬剤が求められている。
【０００６】 本発明の発見は、ある種の新規なスピロ環化合物がGPIIb/IIIaフィブリノゲン
受容体を阻害することにより、血小板の凝集およびそれに続く血栓形成を阻害す
ることにある。本発明のスピロ環化合物を含有する薬学製剤は、凝集を阻害し、
心筋梗塞、狭心症、脳卒中、末梢動脈疾患、播種性血管内凝固症候群、および、
血栓性静脈炎等の血栓形成疾患の予防および治療に有用である。
【０００７】 発明の概要 本発明は、下記に定義される式（I）の環ＡおよびＢ内に示される共通な中心
炭素原子を共有する２つの縮合した環から形成されるスピロ環核を備えてなる新
規なスピロ環化合物、および、その全ての薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物お
よび前駆薬剤を包含する。
【０００８】
【化１６】 なお、上式の化合物は、以下に定義されるような置換基および添字；Ｘ、Ｒ１０ 、ｍ、ｎ、Ｒ０およびＲ３を含む。
【０００９】 本発明の他の局面は、本発明の新規なスピロ環化合物を含む薬学製剤にある。
【００１０】 本発明の他の局面は、本発明の新規なスピロ環化合物を哺乳動物に投与するこ
とによる、血小板凝集の阻害、フィブリノゲンの結合の阻害、または、血栓の防
止方法にある。
【００１１】 本発明の他の局面は、本発明の新規なスピロ環化合物の治療に有効な量をヒト
に投与することからなる、アテローム硬化および動脈硬化症、急性心筋梗塞症、
慢性的な狭心症、不安定狭心症、一過性の虚血性発作および脳卒中、末梢血管疾
患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症のほか、血管形成術、頚動脈内膜切除、移植
血管の吻合などの後に起きる再狭窄の病理学的影響を緩和するためのヒトの治療
方法にある。
【００１２】 発明の詳細な説明 用語の定義 「スピロ環」とは、共通な炭素原子を１個のみ有する２つの環からなる化合物
を指す。スピロペンタンはスピロ環系を有する化合物の一例である。スピロ環系
には、共通な炭素原子を２個以上有するナフタレンのような他の二環式化合物は
含まれない。
【００１３】 本明細書において「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する１価の直
鎖状または分岐鎖状ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【００１４】 本明細書において「ハロ置換アルキル」とは、上記に定義したアルキル基であ
って、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる１、２または３個のハロゲ
ン原子で置換されたものを指す。かかる基の具体例としては、クロロメチル、ブ
ロモエチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００１５】 「アリール」とは、それ単独で用いられるときは、縮合しているかどうかに関
係なく、同素環式の芳香族ラジカルを意味する。アリール基は好ましくは５〜１
８個の炭素原子を含み、好ましいアリール基としてはフェニル、ナフチル、ビフ
ェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが挙げられる。
【００１６】 「置換アリール」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、トリフルオロメチル、
アミノ、アミノメチルなどから選ばれた１、２または３個の置換基で置換された
アリール基を指す。かかる基の具体例としては、４−クロロフェニル、２−メチ
ルフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシフェニル
がある。
【００１７】 「アリールアルキル」とは、上記指定の炭素原子数を有する１、２または３個
のアリール基であって、上記指定の炭素原子数を有するアルキルラジカルに結合
しているものを意味する。代表的なアリールアルキル基はベンジル基である。
【００１８】 本明細書において「アルケニル」とは、炭素間二重結合を含む炭素原子数２〜
６の１価の直鎖状または分岐鎖状のラジカルを指し、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】 本明細書において「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子を有する２価の
直鎖状または分岐鎖状の基を指し、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２ ）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ −などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】 本明細書において「アルケニレン」とは、炭素−炭素二重結合を含む炭素原子
数２〜１０の２価の直鎖状または分岐鎖状の基を指し、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（
ＣＨ３）＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＣＨ２などが挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
【００２１】 本明細書において「アルキニレン」とは、炭素−炭素三重結合を含む炭素原子
数２〜１０の２価の直鎖状または分岐鎖状の基を指し、
【００２２】
【化１７】 などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】 本明細書において「アルコキシ」とは、酸素原子を介して連結した１〜６個の
炭素原子を有する１価の直鎖状または分岐鎖状のラジカルを指し、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert
−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】 本明細書において「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する非芳
香族環構造を指し、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】 「アルキニル」とは、炭素−炭素三重結合を炭素原子数２〜６の１価の直鎖状
または分岐鎖状の基を指し、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ ２ −Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ３などが挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００２６】 「アラルコキシ」とは、酸素原子を介して連結した上記アリールまたは置換ア
リールからなる１価のラジカルを指し、フェノキシ、ナフトキシ、−Ｏ−（Ｃ６ Ｈ４）−ＣＨ３などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】 本明細書において「置換アミノ」とは、１以上の水素原子が、上記のように定
義されたアルキル、ハロ置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニルま
たはアルキニル基で置換されたアミノ基を指す。
【００２８】 「カルバモイル」とは、アミノ部分が置換アミノまたは非置換アミノの何れか
であるアミノカルボニル基を指し、カルバミルとも呼ばれる。
【００２９】 「アシル」とは、下記構造を有する基を指す：
【００３０】
【化１８】 （式中、Ｒは、上記のように定義されたアルキル、ハロ置換アルキル、アリール
、置換アリール、アルケニルまたはアルキニルである。）
【００３１】 「酸性ラジカル」とは、プロトン供与体である有機ラジカルを指す。酸性ラジ
カルの例としては、
【００３２】
【化１９】
【００３３】
【化２０】 が挙げられる。
【００３４】 「酸性基」は、１以上の酸性ラジカルを含む有機基である。酸性基は酸性ラジ
カルのみから成ってもよい。
【００３５】 「非干渉置換基」とは、化合物の治療効果を有意に低減させない有機ラジカル
を指す。
【００３６】 本発明の化合物 本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化
合物もしくは前駆薬剤を提供する。
【００３７】
【化２１】
【００３８】 式中、前記スピロ環核Ａ／Ｂは、下記からなる群より選ばれるものであり、
【００３９】
【化２２】
【００４０】
【化２３】
【００４１】 式中、 ｐは１〜２の数であり、 前記スピロ環核の結合点ａおよびｂの一方はピリジル基の炭素に結合し
、他方はＲ３基に結合しており、 Ｒ２は、結合点ａがピリジル基に結合している場合はＲ１０基であり、
そうではなく前記スピロ環核の結合点ｂがピリジル基に結合している場合はＲ０ 基であり、 Ｒ１０は、同じでも異なってもよく、水素、アルキル、ハロ置換アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモ
イル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルフォ、＝Ｏ、また
は＝Ｓから独立に選ばれる非干渉置換基（ただし、Ｒ１０は一個のみ＝Ｏまたは
＝Ｓであり得る）であり、 ｍは０〜９の数であり、 Ｒ０は、同じでも異なってもよく、水素、アルキル、ハロ置換アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイ
ル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルフォ、＝Ｏ、または
＝Ｓから独立に選ばれる非干渉置換基（ただし、Ｒ０は一個のみ＝Ｏまたは＝Ｓ
であり得る）であり、 ｎは０〜９の数であり、 Ｘは、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０−４ア
ルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（−Ｒ ａ ，−Ｒｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒａ，−Ｒｂ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（−
Ｒａ，−Ｒｂ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−
Ｒａよりなる群から選ばれる置換基であり、 式中、 ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０−６ア
ルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ０−６アルキル−（炭素環式アリール
）（ここで、炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子はハロゲン
、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シク
ロアルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３およ
び−ＮＯ２よりなる群から選ばれる成分で独立に置換されていてもよい）よりな
る群から独立に選ばれ、 Ｊは０〜２の数であり、 Ｒ３は１以上の酸性ラジカルを含有する酸性基である。
【００４２】 上記化合物の好ましい群は、下記のスピロ環核を有する：
【００４３】
【化２４】
【００４４】 式中、 ｐは１〜２の数であり、 前記スピロ環核の結合点ａおよびｂの一方はピリジル基に結合し、他方
はＲ３基に結合しており、 Ｒ２は、前記スピロ環核の結合点ａまたは結合点ｂの何れがピリジル基
に結合しているかによって、Ｒ１０基またはＲ０基の何れかを表わす。
【００４５】 上記化合物の第二の好ましい群は、下記のスピロ環核を有する：
【００４６】
【化２５】
【００４７】 式中、 ｐは１〜２の数であり、 前記スピロ環核の結合点ａおよびｂの一方はピリジル基に結合し、他方
はＲ３基に結合しており、 Ｒ２は、前記スピロ環核の結合点ａまたは結合点ｂの何れがピリジル基
に結合しているかによって、Ｒ１０基またはＲ０基の何れかを表わす。
【００４８】 さらにそのような好ましい群は、下記のスピロ環核を有する：
【００４９】
【化２６】
【００５０】 式中、置換基および結合点は上記のとおりである。或る最も好ましい実施態様
においては、結合点ａがピリジル基に結合する。第二の最も好ましい実施態様に
おいては、結合点ｂがピリジル基に結合する。
【００５１】 ピリジル置換基： 好ましい実施態様において、ピリジル置換基の炭素は前記スピロ環核の窒素原
子に直接結合される。
【００５２】 式（Ｉ）の好ましいピリジル置換基は、下記式の群である：
【００５３】
【化２７】
【００５４】 式中、Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群よ
り選ばれる成分である。
【００５５】 特に好ましい実施態様において、式（１）のピリジル置換基は下記式のもので
あり、前記スピロ環核上の窒素原子に直接結合される：
【００５６】
【化２８】
【００５７】 式中、Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群よ
り選ばれる成分である。さらに好ましくは、上記ピリジルラジカルであってＸが
水素原子のものである。例えば、４−（４−ピリジル）ジアザスピロ−１−イル
成分を有する化合物において、該ジアザスピロ核中の環窒素は該ピリジル基の窒
素原子が下記に示されるように塩基として機能する能力に貢献するものと考えら
れている：
【００５８】
【化２９】
【００５９】 したがって、本発明の好ましい化合物は、前記スピロ環核が、６，６−ジアザ
、６，６−アザ、６，５−ジアザおよび５，６−ジアザなどからなる群より選ば
れるものである。
【００６０】 酸性置換基Ｒ ３ 式（Ｉ）の置換基Ｒ３は酸性基である。酸性基は１以上の酸性ラジカルを含む
。好適な酸性ラジカルは１以上のプロトン供与体を含み、スルホン酸類、テトラ
ゾール類、ホスホン酸類、カルボン酸類などが挙げられる。この酸性ラジカルは
、フェニルまたは置換フェニルなどのアリール基に結合してもよく、または、メ
チレンなどのアルキル鎖に結合してもよい。これらの基は、また、Ｓ、Ｏ、また
はＮなどの異種原子を含むアルキル鎖およびアミド（ＣＯＮＨ）基またはカルボ
ニル（ＣＯ）基を介して前記スピロ環核に結合してもよい。また、該酸性置換基
は、下記式のα−スルホンアミドカルボン酸基を備えてもよい。
【００６１】
【化３０】
【００６２】 好ましい実施態様において、Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ
Ｏ２Ｒ５、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ ６ アルキル）ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５ 、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５、もしくはＣＯＮＨ
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５である。ここで、Ｒ４はＳ
Ｏ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２アリール、またはＳＯ２置換アリールであ
り、Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または置換アリールである。
【００６３】 好ましいスピロ環化合物： 本発明の好ましい実施態様としての一般式および化合物種としては、下記のピ
リジル置換スピロ環化合物の式のものが挙げられる：
【００６４】
【化３１】
【００６５】
【化３２】
【００６６】
【化３３】
【００６７】 上記の構造によって意図されるものには、それらに対応する薬学的に許容可能
な塩、溶媒化合物、前駆薬剤誘導体のほかに、かかる化合物とともに少なくとも
一つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬学的組成物が包含される。
【００６８】 本発明の化合物は、少なくとも１つの酸性官能置換基（すなわち、式ＩのＲ３ ）を備えているので、塩を形成することができる。代表的な薬学的に許容可能な
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ルミニウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属の塩が挙げられるが、これに
限定されるものではない。塩は、遊離酸から、該酸を溶液中にて塩基で処理する
か、または、該酸を塩サイクル下の陰イオン交換樹脂に曝すことによって容易に
調製される。
【００６９】 薬学的に許容可能な塩の定義に含まれるものとしては、本発明の化合物の比較
的無毒の無機および有機塩基付加塩、例えば、アンモニウム、四級アンモニウム
およびアミンの作用物など、本発明の化合物と塩を形成するに十分な塩基度の窒
素塩基から誘導されたものが挙げられる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：
１−１９（１９７７）参照）。
【００７０】 本発明の化合物の塩基性部分（すなわち、式ＩまたはＩＩの部分Ｑ）は、好適
な有機または無機酸を反応して本発明の塩を形成することができる。代表的な塩
としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、
重酒石酸塩、ホウ酸塩、ｄ‐ショウノウ（樟脳）スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物
、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔ
ｅ）、 エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、
フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタ
ミン酸塩、グリコリルラルサナレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｌｌａｔ
ｅ）、ヘキシルレゾルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラ
バミン塩（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフ
トエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ），ヨウ（沃）化物、イソチオ
ナート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオナート（ｌａｃｔｏｂ
ｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセアート（ｍａｌｓｅａｔｅ
）、マンデラート（ｍａｎｄｅｌａｔｅ）、メシラート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、
臭化メチル化物、硝酸メチル化物、硫酸メチル化物、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）
、ナプシラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ（蓚）
酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン（燐）酸塩、 ポリガラクツロン
酸塩、アリシラート（ａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ステアリン酸塩、スバセタート（
ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク（琥珀）酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシ
ラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩、および吉草酸塩からなる群より選ばれるものが挙げられる。
【００７１】 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、また、酸性及び塩基性の両方の官能性を
含んで自己プロトン化できるので、双性イオンの形態であってもよい。
【００７２】 本発明のある種の化合物は、１以上のキラル中心を備えているので、光学的活
性の形態またはジアステレオマーの混合物として存在することもできる。同様に
、該化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、該化合物のｃｉｓ−
およびｔｒａｎｓ−異性体が存在する可能性がある。これらのＲ−及びＳ−異性
体および混合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の混合物だけでなくラセ
ミ混合物を含め、本発明に関連する。別の不斉炭素原子がアルキル基などの置換
基に存在してもよい。かかる異性体およびその混合物の全ては、本発明に含まれ
るものする。特定の立体異性体が望まれる場合、当該不斉中心を含む既に分離さ
れた出発原料を用いて立体特異的反応を使用するか、または別法として、立体異
性体の混合物を得た後公知の方法で分離する方法を使用して、当技術分野で良く
知られた方法によって調製できる。
【００７３】 化合物の前駆薬剤 前駆薬剤は、本発明の化合物の誘導体であって、代謝性によって開裂する基を
有し、加溶媒分解によって、または、生理的条件下で、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ
）で薬学的に活性な本発明の化合物になるものである。例えば、本発明の化合物
のエステル誘導体は、しばしば、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）において活性である
ば、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）においては活性でない。本発明の化合物の他の
誘導体は、その酸および酸誘導体の形態の何れにおいても活性を有するが、酸誘
導体の形態はしばしば哺乳動物の生体内における溶解性、組織適合性、または徐
放性の点で利点がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ
ｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａ
ｍ １９８５参照）。前駆薬剤には、本技術分野の実務家の間でよく知られる酸
誘導体が含まれるが、これには、たとえば、親となる酸を適当なアルコールと反
応させて生成されるエステル、親となる酸化合物をアミンと反応させて生成され
るアミドが挙げられる。本発明の化合物にぶら下がった酸性基から誘導された単
純な脂肪族または芳香族エステルが好ましい前駆薬剤である。場合によっては、
（アシロキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）ア
ルキルエステルなどの二重エステル型の前駆薬剤を調製することが望ましい。
【００７４】 好ましくは、（式ＩまたはＩＩによる）本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル
、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ １２ アリールアルキルエステルである。特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ アルキル
エステルであり、たとえば、Ｒ３の酸性基がエステル化されて、下記式の一つで
表される基を形成したものである。
【００７５】
【化３４】
【００７６】 スピロ環化合物の調製 本発明に包含されるスピロ環化合物の調製は、スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）１乃
至スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）２５に記述されるとおりである。なお、該スキーム
では、下記用語が使用されている：
【００７７】 Ｐは、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
またはエトキシカルボニルのようなアミン用の一般的な保護基を意味する。
【００７８】 Ｘは、これが存在する場合には、メチレン、ジメチレンまたはトリメチレンの
ような３個までの炭素原子を有する鎖から一般的に構成されるスペーサーである
。
【００７９】 スキームの用語： 置換基Ｒは、エチル、メチルまたはｔ−ブチルから選択されるアルキル基によ
って例示される非干渉置換基（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉ
ｔｕｅｎｔ）で、ＣＯＯＲを含むエステルを形成し、開裂すると対応するカルボ
ン酸（Ｒ＝Ｈ）になる。
【００８０】 スキーム１
【化３５】
【００８１】 スキーム１は、既に公表されている方法（ＵＳＰ５，４５１，５７８）に従っ
て調製されるｔ−ブチル ３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カ
ルボキシレートから誘導される９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ[
５．５]ウンデカン基を含む化合物の合成法を示す。ジアザスピロ環を４−ブロ
モピリジンとカップリングさせる方法は、文献（Ｂｕｃｋｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．等
、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９６，６１，７２４０）において良く知られて
いるパラジウム触媒反応を用いて実施する。この中心となる中間体を工程ａ−ｃ
に記載されているようにカップリング反応させることで、多くの異なる目的化合
物が合成される。工程“ａ”は、ｔ−ブトキシ基（Ｂｏｃ−基）の脱離後エチル
グルタリルクロリドのような適当なエステル−酸クロリドを用いてアシル化する
ことで誘導される目的化合物を示す。次いで、エステルを温和な酸または塩基で
加水分解すると所望の目的物が得られる。工程“ｂ”は、末端酸官能性に対して
、スルホン化またはカルバモイル化されたαアミノ基を有する目的化合物を示す
。適当な酸−αアミノ−エステル側鎖をスピロ環部にカップリングさせることは
、ＨＢＴＵやＢＯＰ−Ｃｌのような標準的ペプチドカップリング試薬を用いて実
施できる。温和な酸または塩基で加水分解すると所望の目的化合物が得られる。
工程“ｃ”は、ウレア鎖をスピロ環と適当な置換２，３−ジアミノプロピオン酸
誘導体との間に持つ目的化合物を示す。スピロ環中間体からＢｏｃ−基を脱離し
、これを２，３−ジアミノプロピオン酸エステルのｐ−ニトロ−フェニルカーバ
メートと反応させてカップリングを行う。温和な酸または塩基で加水分解すると
所望の目的物が得られる。工程“ｄ”は、Ｏ−置換４−ヒドロキシピペリジンの
ｐ−ニトロ−フェニルカーバメート誘導体を脱保護したスピロ環中間体とカップ
リングさせ、ウレア鎖を形成させて誘導された目的化合物を示す。温和な酸また
は塩基で加水分解すると所望の目的物が得られる。工程“ｅ”は、脱保護したス
ピロ環中間体と、工程“ａ”と同様に、適当なエステル−酸クロリドによってＮ
−アシル化されているイソニペコ酸（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔｉｃ ａｃｉｄ）誘
導体との間をペプチド様に（ＨＢＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌまたは類似試薬を用いて）
カップリングすることで誘導された目的化合物を示す。温和な酸または塩基で加
水分解すると所望の目的化合物が得られる。
【００８２】 スキーム２
【化３６】
【００８３】 スキーム２は、（３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル）蟻酸誘導体
の合成を示す。スピロ環核は特許製法（ＵＳＰ５，４５１，５７８参照）に従っ
て合成される。エステルの形成とＢｏｃの脱保護は、エタノール／塩酸（ガス）
を用いて処理することで１工程で行う。アザスピロ環と４−ブロモピリジンとの
カップリングは、文献（Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｌ． Ｂｕｃｋｗａｌｄ ａｎｄ Ｓ
ｅｂｌｅ Ｗａｇａｗ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ， １９９６， ６１， ７２４
０）で周知のパラジウム触媒反応を用いて実施される。この中心となる中間体を
工程ａ−ｃに記載されているようにしてカップリングさせると、多くの異なる目
的化合物が得られる。得られたスピロ環の酸テンプレートと適当な置換α−また
はβ−アミノ−エステルや非置換アミノ−エステルとのカップリング反応は、Ｅ
ＤＣやＨＯＢｔのような標準的ペプチドカップリング試薬を用いて実施される。
温和な酸または塩基でエステルを加水分解すると所望の目的化合物が得られる。
【００８４】 スキーム３
【化３７】
【００８５】 スキーム３は、本明細書に記載の各種の目的化合物の調製に用いられる鍵とな
るスピロ環中間体である（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデシ−９−イル）酢
酸誘導体への合成を示す。このスピロ環エノン（ｅｎｏｎｅ）は、ＷＯ９７／１
１９４０公報の実施例１の工程Ａに記載された方法に従って合成される。エノン
をＬ−セレクトリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）で還元してケトンにし、次い
で標準的水添分解条件下でカルボベンジルオキシの脱保護を行う。その後パラジ
ウム触媒を用いて４−ブロモピリジンにより、ピリジル基をスピロ環テンプレー
トにカップリングさせると、鍵となるスピロ環中間体が得られる。このケトン中
間体は、次いで還元アミノ化条件（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ
ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下、各種のアミノ酸エステルやα−置換アミノ酸エステ
ルで処理する。他の誘導体を得るためには、このケトン中間体をナトリウムボロ
ハイドライドで対応するアルコールに還元し、次いで臭素化アルキルエステルで
アルキル化する。温和な酸または塩基でエステルを加水分解すると所望の目的物
が得られる。
【００８６】 スキーム４
【化３８】
【００８７】 スキーム４は、本明細書に記載の各種の目的化合物の調製に用いられる鍵とな
るスピロ環中間体であるｔ−ブチル ２，８−ジアザ−８−（４−ピリジル）ス
ピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートの合成を示す。公知の２塩基酸を
ＤＣＣで処理し、次いで４−メトキシベンジルアミンで環状の酸無水物を開環し
、その後無水酢酸中で酢酸ナトリウムによりイミドに環化する。イミドのカルボ
ニル基は、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を用いて還元される。４−メ
トキシベンジル基を硝酸アンモニウムセリウム（ｃｅｒｉｃ ａｍｍｏｎｉｕｍ
ｎｉｔｒａｔｅ）で脱離し、Ｂｏｃ基を導入後、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌ
ｍａｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）による標準的水添分解法でベンジル基を外す。
次いでパラジウム触媒を用いてスピロ環テンプレートに４−ブロモピリジンを用
いてピリジル基をカップリングすると（Ｂｕｃｋｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．等、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９６，６１，７２４０）、鍵となるスピロ環中間体が得ら
れる。
【００８８】 スキーム５
【化３９】
【００８９】 スキーム５は、スキーム４に記載の方法で得られるｔ−ブチル ２，８−ジア
ザ−８−（４−ピリジル）スピロ［４，５］デカン−２−カルボキシレートから
誘導される２，８−ジアザ−８−（４−ピリジル）スピロ［４，５］デカンを含
む化合物の合成を示す。Ｂｏｃ基をＴＦＡで外すと、本シリーズの全目的化合物
へ誘導する際の鍵となる中間体が調製される。工程“ａ”は、エチルグルタリル
クロリドのような各種のエステル−酸クロリドを用いて鍵中間体をアシル化して
得られる目的化合物を示す。温和な酸または塩基でエステルを加水分解すると所
望の目的物が得られる。工程“ｂ”は、末端の酸官能基に対してα位にスルホニ
ル化またはカルバモイル化されたアミノ基を有する目的化合物を示す。適当な酸
−α−アミノ−エステル側鎖のカップリング反応はＨＢＴＵやＢＯＰ−Ｃｌのよ
うな標準的ペプチドカップリング試薬を用いて実施される。温和な酸または塩基
でエステルを加水分解すると所望の目的物が得られる。工程“ｃ”は、鍵となる
スピロ環中間体とイソニペコ酸（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔｉｃ ａｃｉｄ）誘導体
との間の（ＨＢＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌや類似の試薬を用いた）ペプチド様カップリ
ング反応から得られる目的化合物への合成ルートを示し、ここでは工程“ａ”と
同様に適当なエステル−酸クロリドを用いてＮ位がアシル化される。温和な酸ま
たは塩基でエステルを加水分解すると所望の目的物が得られる。工程“ｄ”は、
スピロ環と適当なピペラジノン誘導体との間にウレア結合を有する目的化合物を
示す。スピロ環と反応性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）ピペラジノンのｐ−
ニトロ−フェニルカーバメートとを反応させるとこのウレア結合ができる。温和
な酸または塩基でエステルを加水分解すると所望の目的物が得られる。工程“ｅ
”は、Ｏ−置換４−ヒドロキシピペリジンのｐ−ニトロ−フェニルカーバメート
誘導体と鍵となるスピロ環中間体とをカップリングさせてウレア結合せしめた目
的化合物を示す。温和な酸または塩基でエステルを加水分解すると所望の目的化
合物が得られる。
【００９０】 スキーム６
【化４０】
【００９１】 スキーム６は、鍵となるスピロ環中間体の２−（４−ピリジル）−２，８−ジ
アザスピロ［４，５］デカンの合成を示す。スピロ環無水物（ＷＯ ９７／１１
９４０参照）を４−アミノピリジンと反応させるとイミンが得られ、次いでこれ
をＢＨ３−ＴＨＦ付加体（ｃｏｍｐｌｅｘ）で還元するとアミンが完成する。水
素化分解条件下でベンジル基を外すと所望のスピロ環テンプレートが得られる。
【００９２】 スキーム７
【化４１】
【００９３】 スキーム７は、スキーム６で示した方法で得られる鍵中間体から誘導される２
−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカンを含む化合物の合
成を示す。工程“ａ”は、末端の酸官能基に対するα位がスルホニル化またはカ
ルバモイル化されたアミノ基を有する目的化合物を示す。適当な酸−α−アミノ
−エステル側鎖をカップリングさせる反応は、ＨＡＴＵやＨＢＴＵのような標準
カップリング試薬を用いることで実施される。温和な酸または塩基でエステルを
加水分解すると所望の目的化合物が得られる。工程“ｂ”は、スピロ環と適当な
ピペラジン誘導体との間にウレア結合を有する目的化合物を示す。スピロ環と官
能性ピペラジンのｐ−ニトロフェニルカーバメイトとを反応させると、このウレ
ア結合ができる。このエステルを酸で加水分解すると所望の目的化合物が得られ
る。工程“ｃ”は、スピロ環と適当なピペラジノン誘導体との間にウレア結合を
有する目的化合物を示す。目的化合物は、工程“ｂ”に記載された方法により合
成される。工程“ｄ”は、スピロ環と適当なピペリジン誘導体との間に直接結合
を有する目的化合物を示す。スピロ環と官能性４−ピペリドンとを還元アミノ化
条件下で反応させるとこの結合が形成される。温和な酸または塩基でエステルを
加水分解すると所望の目的物が得られる。
【００９４】 スキーム８
【化４２】
【００９５】 スキーム８は、２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ
ンテンプレートに結合したアルキル−ウレア結合を持つ一連の目的化合物の合成
を示す。スピロ環結合ピペリジンを官能性アミンのイソシアネートか４−ニトロ
フェニルカーバメートに縮合させると中間体のウレア−エステルが得られる。次
いでこれらのエステルを温和な酸性条件下で加水分解すると所望の目的化合物が
得られる。
【００９６】 スキーム９
【化４３】
【００９７】 スキーム９は、２−（４−｛（２−（［４−ピリジル）−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝ピペラジノ）酢酸の合成を示す。ピ
ペラジンエチルアセテート誘導体と４−ニトロフェニルクロロフォーメートとを
反応させると、４−ニトロフェニルカーバメートエステルが生成する。これをス
ピロ環ピペリジンと反応させ、ウレア−エステルを得る。このエステルを２規定
塩酸で処理することにより所望の目的化合物が得られる。
【００９８】 スキーム１０
【化４４】
【００９９】 スキーム１０は、３−（４−｛[２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デシ−８−イル]カルボニル｝ピペラジノ）プロパン酸への合成ル
ートを示す。ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレートがブロモプロピオン酸
エチルでアルキル化され、生成物が水添分解される。次いでこのアミンと４−ニ
トロフェニルクロロフォーメートとを反応させ、４−ニトロフェニルカーバメー
ト誘導体を得て、できたカーバメートをスピロ環ピペリジンと反応させると、中
間体のウレア−エステルが得られる。このエステルを２規定塩酸で処理すること
により所望の目的化合物が合成される。
【０１００】 スキーム１１
【化４５】
【０１０１】 スキーム１１は、３−オキソ−３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８
−ジアザスピロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン
−１−イル）プロパン酸の合成を示す。Ｎ−Ｃｂｚ−ホモピペラジンがブロモプ
ロピン酸エチルでアルキル化され、このＣｂｚ基が標準的水添分解条件下で脱離
される。次いでこのアミンと４−ニトロフェニルクロロフォーメートとを反応さ
せると、４−ニトロフェニルカーバメートが得られ、得られたカーバメートをス
ピロ環ピペリジンとカップリングさせると、所望の目的化合物をエチルエステル
として得ることができる。このエステルを２規定塩酸で加水分解することにより
目的化合物が合成される。
【０１０２】 スキーム１２
【化４６】
【０１０３】 スキーム１２は、３−オキソ−３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８
−ジアザスピロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン
−１−イル）プロパン酸の合成を示す。ホモピペラジンにＣｂｚ−Ｃｌを反応さ
せてモノＣｂｚ誘導体に変換し、次いでクロマトグラムで分離される。Ｎ−Ｃｂ
ｚ−ホモピペラジンをエチルマロニルクロリドでアシル化し、次いでＣｂｚ基を
標準的水添分解条件下で脱離させる。次にこの物質を４−ニトロフェニルクロロ
フォーメートと反応させると、４−ニトロフェニルカーバメートが得られる。そ
してスピロ環ピペリジンと反応させると、中間体のウレア−エステルが得られる
。このエステルを２規定塩酸で加水分解することにより目的化合物が合成される
。
【０１０４】 スキーム１３
【化４７】
【０１０５】 スキーム１３は、Ｏ−置換４−ヒドロキシピペリジンのｐ−ニトロフェニルカ
ーバメート誘導体に２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４，５］デ
カンをカップリングさせた２−［（１−｛２−（４−ピリジル）−２，８−ジア
ザスピロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル}−４−ピペリジル）オキシ］
酢酸の合成を示す。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンをエチルジアゾ酢酸
エステルおよびロジウムジアセテート２量体と反応させるとオキシ−エチル酢酸
エステルが得られる。この中間体をＴＦＡで処理し、次いで得られたピペリジン
を４−ニトロフェニルクロロフォーメートと反応させる。この４−ニトロフェニ
ルカーバメートをその後スピロ環ピペリジンと反応させると、カップリングした
ウレア−エステルが得られる。このエステルを２規定塩酸で加水分解することに
より所望の目的化合物が合成される。
【０１０６】 スキーム１４
【化４８】
【０１０７】 スキーム１４は、２−［（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザス
ピロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）−メトキシ］
酢酸の合成を示す。４−ピリジルカルビノールを酢酸中酸化白金（ＰｔＯ２）の
存在下に水添し、得られたピペリジンを次いでＣｂｚ−Ｃｌを用いてＮ−Ｃｂｚ
誘導体に変換する。そしてこれをジアゾ酢酸エチルおよびロジウムジアセテート
２量体と反応させるとオキシ−エチル酢酸エステル中間体が得られる。この中間
体を次いで水添分解し、４−ニトロフェニルクロロフォーメートと反応させると
、４−ニトロフェニルカーバメートが得られる。その後このカーバメートをスピ
ロ環ピペリジンと反応させると、ウレア−エステルが得られる。このエステルを
２規定塩酸で加水分解することにより所望の目的化合物が合成される。
【０１０８】 スキーム１５
【化４９】
【０１０９】 スキーム１５は、２−［メチル（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジ
アザスピロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）アミノ
］酢酸の合成を示す。Ｎ−ベンジル ４−ピペリドンは、ナトリウムトリアセト
キシボロハイドライドと酢酸を用いてＮ−メチルグリシンで還元的にアルキル化
される。次いでこの中間体をエチルエステルに変換し、Ｎ位のベンジル基を外し
、ｐ−ニトロフェニルクロロフォーメートと反応させる。得られたｐ−ニトロフ
ェニルカーバメートを次にスピロ環ピペリジンと反応させて、ウレア−エステル
中間体を得る。このエステルを２規定塩酸で加水分解することにより所望の目的
化合物が合成される。
【０１１０】 スキーム１６
【化５０】
【０１１１】 スキーム１６は、２−（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル]−４−ピペリジル）酢酸の合成を示
す。エチル−４−ピペリジンアセテートを４−ニトロフェニルクロロフォーメー
トと反応させ、４−ニトロフェニルカーバメート類縁体を得る。これを次にスピ
ロ環ピペリジンと反応させて、カップリングしたウレア−エステルを得る。得ら
れたエステルを２規定塩酸で処理することにより所望の目的化合物が合成される
。
【０１１２】 スキーム１７
【化５１】
【０１１３】 スキーム１７は、３−オキソ−３−［（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，
８−ジアザスピロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ピロリル）アミノ］プロパン酸の合成を示す。Ｎ−ベンジル３−アミノ
−ピロリジンをエチルマロニルクロリドでアシル化し、次いでベンジル基を外す
。次にフリーのアミンを４−ニトロフェニルクロロフォーメートと反応させ、４
−ニトロフェニルカーバメートを得る。このカーバメートをスピロ環ピペリジン
とカップリングさせてウレア−エステルを得る。得られたエステルを２規定塩酸
で加水分解することにより所望の目的化合物が合成される。
【０１１４】 スキーム１８
【化５２】
【０１１５】 スキーム１８は、３−４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ
［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝−ピペリジノ）ブタン酸の合成を示す
。４−カルボベンジルオキシピペリジンは、酢酸中、ナトリウム トリ−アセト
キシボロハイドライドを用いてアセト酢酸エチルで還元的にアルキル化される。
この中間体を次いで標準的水添分解条件下にベンジル基を外し、スピロ環ピペリ
ジンとカップリングさせてアミドを得る。得られたエステルを２規定塩酸で加水
分解することにより所望の目的化合物が合成される。
【０１１６】 スキーム１９
【化５３】
【０１１７】 スキーム１９は、３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝ピペリジノ）プロパン酸の、２−（
４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカンとＮ−アルキルイソニ
ペコ酸（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔｉｃ ａｃｉｄ）誘導体とからの合成を示す。Ｎ
−Ｂｏｃ−ピペリジン４−カルボン酸をＤＣＣとベンジルアルコールを用いて対
応するベンジルエステルに変換し、ＴＦＡでＢｏｃ基を外してピペリジンを得る
。ブロモプロピン酸エチルでアルキル化した後、ベンジル基を水添分解し、次い
で得られた中間体をスピロ環ピペリジンとカップリングさせ、アミドを得る。得
られたエステルを２規定塩酸で加水分解することにより所望の目的化合物が合成
される。
【０１１８】 スキーム２０
【化５４】
【０１１９】 スキーム２０は、３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝ピペリジノ）プロパン酸の合成を示
す。４−カルボベンジルオキシピペリジンをエチルグルタリルクロリドでアシル
化し、次いでベンジル基を水添分解する。この中間体を次に標準的ペプチドカッ
プリング条件下にスピロ環ピペリジンとカップリングさせ、アミドを得る。 得られたエステルを２規定塩酸で処理して加水分解することにより所望の目的化
合物が合成される。
【０１２０】 スキーム２１
【化５５】
【０１２１】 スキーム２１は、２−［（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザス
ピロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝−ピペリジノ）スルホニル］酢酸
エチルの合成を示す。２−クロロスルホニル酢酸エチル（Ｏｌｉｖｅｒ，Ｊ．Ｅ
．，ａｎｄ Ｄｅｍｉｌｏ，Ａ．Ｂ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３２１，１９７
５）を４−カルボベンジルオキシピペリジンと反応させ、得られたスルホンアミ
ド基含有化合物のベンジル基を標準的水添分解条件下で外す。次いでこの中間体
をスピロ環ピペリジンとカップリングさせ、鍵となるエステルを得る。得られた
エステルを２規定塩酸で処理すると所望の目的化合物が合成される。
【０１２２】 スキーム２２
【化５６】
【０１２３】 スキーム２２は、２−［（１−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）−
２，８−ジアザスピロ［４，５］デシ−８−イル］エチル｝−４−ピペリジル）
オキシ］酢酸の合成を示す。Ｎ−Ｃｂｚ−４−ヒドロキシ−ピペリジンをジアゾ
酢酸エチルおよびロジウムジアセテート２量体と反応させ、オキシ−エチル酢酸
エステル中間体を得た後、水添分解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化する
。これをＴＦＡで処理すると酢酸誘導体が得られ、次いでスピロ環ピペリジンと
カップリングさせてアミド体を得る。得られたエステルを２規定塩酸で加水分解
すると所望の目的化合物が合成される。
【０１２４】 スキーム２３
【化５７】
【０１２５】 スキーム２３は、２−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝フェノキシ）酢酸の合成を示す。ベ
ンジル４−ヒドロキシベンゾエートをジアゾ酢酸エチルおよびロジウムジアセテ
ート２量体と反応させ、オキシ−エチル酢酸エステル中間体を得る。次いでこの
化合物のベンジル基を外し、スピロ環ピペリジンとカップリングさせてベンズア
ミド体を得る。得られたエステルを２規定塩酸で加水分解すると所望の目的化合
物が合成される。
【０１２６】 スキーム２４
【化５８】
【０１２７】 スキーム２４は、２−（５−｛［２（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ
［４，５］デシ−８−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドリル）酢酸の合成を示
す。インドール−４−カルボン酸を過剰のナトリウムハイドライドおよびブロモ
酢酸ｔ−ブチルで処理して１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキシエチル）−１Ｈ
−５−インドールカルボン酸を得る。これを次いでスピロ環ピペリジンとカップ
リングさせてアミド体を得る。得られたエステルを２規定塩酸で加水分解すると
目的化合物が合成される。
【０１２８】 スキーム２５
【化５９】
【０１２９】 スキーム２５は、２−［２−（｛２−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジア
ザスピロ［４，５］デシ−８−イル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール
−４−イル］酢酸の簡便な合成を示し、２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４，５］デカンを２−（２−クロロアセトアミド）−４−チアゾール酢
酸エチルでアルキル化して、エチルエステルとして所望の目的化合物を得る。得
られたエステルを２規定塩酸で加水分解すると目的化合物が得られる。
【０１３０】 以下の実施例は本発明の実施を例証するものである。
【０１３１】 実施例１ ５−オキソ−５−（９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデシ−３−イル）ペンタン酸の調製
【化６０】
【０１３２】 工程Ａ：ｔ−ブチル ９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５
］ウンデカン−３−カルボキシレートの調製
【化６１】
【０１３３】 出発物質のｔ−ブチル ３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カ
ルボキシレートは米国特許第５，４５１，５７８号に記載された方法に従って合
成された。この固体（１．０グラム）を４−ブロモピリジン塩酸塩（７６６ミリ
グラム）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロフォ
ルム付加物（１２４ミリグラム）、Ｓ−ＢＩＮＡＰ（１７４ミリグラム）、およ
びナトリウムｔ−ブトキシド（１．５１グラム）とともにアルゴン雰囲気下に乾
燥丸底フラスコに加える。この固体混合物に無水トルエン２０ミリリットルを添
加し、９０−９５℃に加温し、ＲＰ−高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ）分析ができるようになるまで撹拌を続ける。混合液を０℃まで冷却し、７
０ミリリットルの酢酸エチルを加えて１５分間撹拌する。セライトを通して濾過
した後、溶媒を減圧溜去する。半固体状の残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し
、純粋な掲題化合物を得た（１．０８グラム、８３％）。 ＭＳ（ＥＳ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】 工程Ｂ：メチル ５−オキソ−５−（９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザ
スピロ［５．５］ウンデシ−３−イル）ペンタン酸の調製
【化６２】
【０１３５】 工程Ａで得られた物質（１１０ミリグラム）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の
４０％ジクロロメタン溶液（２ミリリットル）を室温で添加した。半時間撹拌後
、溶媒を溜去した。残渣をアルゴン雰囲気下室温で無水ジクロロメタン（３ミリ
リットル）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．５４ミリリットル）をゆっくり添加した
後、メチルグルタリルクロリド（０．１ミリリットル）をシリンジで滴下し、終
夜撹拌を続けた。溶媒を減圧下に溜去後、酢酸エチル（５ミリリットル）を添加
した。得られた溶液を水（５ミリリットル）と１モル塩酸（５ミリリットル）で
洗浄し、次いで洗浄水を合わせ、酢酸エチルで２回抽出した（２×５ミリリット
ル）。次いで水層を凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）してＲＰ−ＨＰＬＣで
精製し、目的とするエステル（１８ミリグラム）を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】 工程Ｃ：掲題化合物の調製 工程Ｂで調製された物質（１１ミリグラム）のメタノール溶液（２ミリリット
ル）に１モルの水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（０．１２ミリリットル）と水（０
．２ミリリットル）を添加した。室温で２日間撹拌後、メタノールを減圧で溜去
し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、目的とする化合物（８．９ミリグラム、８
３％）を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．２３８μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝５．１μＭ。
【０１３７】 実施例２ ６−オキソ−６−（９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデシ−３−イル）ヘキサン酸の調製
【化６３】
【０１３８】 この化合物は、実施例１の工程Ｂで使用したメチルグルタリルクロリドの代わ
りにメチルアジピルクロリドを用いた他は実質的に実施例１の方法に従って、調
製された。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．２５８μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝４．５μＭ。
【０１３９】 実施例３ ７−オキソ−７−（９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデシ−３−イル）ヘプタン酸の調製
【化６４】
【０１４０】 この化合物は、実施例１の工程Ｂで使用したメチルグルタリルクロリドの代わ
りにエチル６−（クロロホルミル）ヘキサノエートを用いた他は実質的に実施例
１の方法に従って、調製された。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．２６５μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝４．５μＭ。
【０１４１】 実施例４ ８−オキソ−８−（９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデシ−３−イル）オクタン酸の調製
【化６５】
【０１４２】 この化合物は、実施例１の工程Ｂで使用したメチルグルタリルクロリドの代わ
りにメチル８−クロロ−８−オキソ−オクタノエートを用いた他は実質的に実施
例１の方法に従って、調製された。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝１．１６μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝１８μＭ。
【０１４３】 実施例５ ２（Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−５
−［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシ−３−イ
ル］ペンタン酸の調製
【化６６】
【０１４４】 工程Ａ：エチル２（Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝
−５−オキソ−５−［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］
ウンデシ−３−イル］ペンタノエートの調製
【化６７】
【０１４５】 ｔ−ブチル ９−（４−ピリジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ
ン−３−カルボキシレート（３００ミリグラム）に、室温でアルゴン雰囲気下ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の４０％ジクロロメタン溶液（５ミリリットル）を添
加した。１時間撹拌後、溶媒を減圧溜去し、残渣を室温でアルゴン雰囲気下無水
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７．５ミリリットル）に溶解した。ＨＢＴＵ
（７５０ミリグラム）、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］ア
ミノ｝−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸（３０６ミリグラム）（実施例４
０で調整）、およびＤＩＥＡ（１．４ミリリットル）を徐々に添加後、得られた
溶液を室温で終夜撹拌した。その混合物を５０ミリリットルの塩水に注いだ後、
５ミリリットルの水を添加した。得られた溶液を酢酸エチル（２×３０ミリリッ
トル）で２度洗浄し、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ミリリ
ットル）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧留去し、粗物質を得
た。この物質を次いでＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、目的とするエステルを得た。 ＭＳ（ＥＳ）５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】 工程Ｂ：掲題の化合物調製 本実施例の工程Ａで得られたエステル（４．６ミリグラム）を室温にて２モル
塩酸１ミリリットルで処理し、終夜撹拌した。出発物質が消費されるまでＲＰ−
ＨＰＬＣで分析しながら反応を続けた。次いで得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣで
精製し、掲題の酸を得た（２．３ミリグラム、５３％）。 ＭＳ（ＥＳ）４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．００７μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝４．６μＭ。
【０１４７】 実施例６ ２（Ｓ）−２−［（ブチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５−［９−（４
−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシ−３−イル］ペンタン
酸の調製
【化６８】
【０１４８】 この化合物は、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝
−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸の代わりに（４Ｓ）−４−［（ブチルス
ルホニル）アミノ］−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸を用いた他は実施例
５と実質的に同一の方法に従って、調製された。 ＭＳ（ＥＳ）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．０２３μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝０．７９μＭ。
【０１４９】 実施例７ ２（Ｓ）−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ
−５−［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシ−３
−イル］ペンタン酸の調製
【化６９】
【０１５０】 この化合物は、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝
−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸の代わりに（４Ｓ）−４−｛［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸を
用いた他は実施例５と実質的に同一の方法に従って、調製された。 ＭＳ（ＥＳ）５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．００２μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝０．０７７μＭ。
【０１５１】 実施例８ ２（Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］ア
ミノ｝−５−オキソ−５−［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５
．５］ウンデシ−３−イル］ペンタン酸の調製
【化７０】
【０１５２】 この化合物は、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝
−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸の代わりに（４Ｓ）−４−｛［（３，５
−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝−５−エトキシ−５−
オキソペンタン酸を用いた他は実施例５と実質的に同一の方法に従って、調製さ
れた。 ＭＳ（ＥＳ）５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．００２μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝０．０２１μＭ。
【０１５３】 実施例９ ２（Ｓ）−２−［（ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５−［９−（
４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシ−３−イル］ペンタ
ン酸の調製
【化７１】
【０１５４】 この化合物は、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝
−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸の代わりに（４Ｓ）−４−［（ブトキシ
カルボニル）アミノ］−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸を用いた他は実施
例５と実質的に同一の方法に従って、調製された。 ＭＳ（ＥＳ）４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．００２μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝０．７２２μＭ。
【０１５５】 実施例１０ （２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］ア
ミノ｝−３−（｛［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデシ−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸の調製
【化７２】
【０１５６】 工程Ａ：３−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
の調製
【化７３】
【０１５７】 ｔ−ブチル ９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデ
カン−３−カルボキシレート（１００ミリグラム）（実施例１、工程Ａで調製）
に室温でアルゴン雰囲気下トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の４０％ジクロロメタン
溶液（３ミリリットル）を添加した。１時間撹拌後、溶媒を減圧溜去し、残渣の
シロップを精製せずに本実施例の工程Ｃに使用した。
【０１５８】 工程Ｂ：エチル （４Ｓ）−３−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル
）スルホニル］−２−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾールカルボキシ
レートの調製
【化７４】
【０１５９】 エチル （２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサ
ゾリル）スルホニル］アミノ｝プロパノエート（２９１ミリグラム）（米国特許
第５，６４８，３６８号の方法にて調製）のジクロロメタン（５ミリリットル）
溶液に０℃アルゴン雰囲気下で４−ニトロフェニルクロロフォーメート（２２２
ミリグラム）を添加し、次いでＤＩＥＡ（１．０ミリリットル）を滴下した。得
られた黄色溶液を終夜室温で撹拌した。さらにジクロロメタン（１０ミリリット
ル）を添加し、次いで５０％飽和炭酸水素ナトリウム水で５回（５×１０ミリリ
ットル）、１モル塩酸（１０ミリリットル）、塩水（１０ミリリットル）で洗浄
した。得られた無色溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧溜去して目
的化合物を得た（３１１ミリグラム、９８％）。 ＭＳ（ＥＳ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】 工程Ｃ：エチル （２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−（｛［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザ
スピロ［５．５］ウンデシ−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノエートの
調製
【化７５】
【０１６１】 本実施例の工程Ａと工程Ｂで得られた物質（９５ミリグラム）の混合物のジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ミリリットル）溶液をアルゴン雰囲気下６５℃
に加温し、終夜撹拌した。その後反応混合物を室温まで冷却し、２０ミリリット
ルの水で希釈し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でｐＨ＝２まで酸性にした。この
溶液をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、目的とするエステルを得た（１２６ミリグラム
、７６％）。 ＭＳ（ＥＳ）５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】 工程Ｄ：掲題化合物の調製 本実施例の工程Ｃで得られたエステルを、実施例５の工程Ｂと実質的に同じ方
法で加水分解し、白色綿状（ｗｈｉｔｅ ｆｌｕｆｆｙ）固体の掲題化合物を定
量的収率で得た。 ＭＳ（ＥＳ）５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．００１μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝０．０３１μＭ。
【０１６３】 実施例１１ ２−［（１−｛［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウン
デシ−３−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）オキシ］酢酸の調製
【化７６】
【０１６４】 工程Ａ：ｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートの調
製
【化７７】
【０１６５】 ４−ピペリジノール（５．０６グラム）の無水アセトニトリル懸濁液（５０ミ
リリットル）にアルゴン雰囲気下室温でジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（１１
．４グラム）を２回に分けて添加した。次いでＤＭＡＰ（６１０ミリグラム）を
添加し、３．５時間撹拌を継続した。減圧で溶媒を溜去した後、残渣にジクロロ
メタン（５０ミリリットル）と１モル塩酸（５０ミリリットル）を添加して分液
した。塩酸層を次いでジクロロメタンで２回洗浄（２×５０ミリリットル）し、
ジクロロメタン層を合わせ、塩水（５０ミリリットル）で抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧溜去して、目的とする化合物（９．９５グラム、９９％
）を十分に純粋な状態で得て、次工程に供した。 ＭＳ（ＥＳ）２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】 工程Ｂ：ｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１−ピペ
リジンカルボキシレートの調製
【化７８】
【０１６７】 本実施例の工程Ａで得られた物質（５．０グラム）の無水ジクロロメタン溶液
（１００ミリリットル）にアルゴン雰囲気下室温でロジウム（ＩＩ）アセテート
２量体（３００ミリグラム）を添加し、ジアゾ酢酸エチル（３．９ミリリットル
）のジクロロメタン（２１ミリリットル）溶液を非常にゆっくり滴下した。半時
間撹拌後、溶媒を溜去、乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフ（ｆｌａｓｈ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン／酢酸エチル，４：１）にかけて
精製し、目的化合物を得た（５．５６グラム、７８％）。 ＭＳ（ＤＣＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】 工程Ｃ：４−ニトロフェニル ４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−
１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【化７９】
【０１６９】 本実施例の工程Ｂで得られた物質（１．５グラム）に室温でトリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）の４０％ジクロロメタン溶液（１０ミリリットル）を添加し、３時間
撹拌した。次いで溶媒を減圧で溜去し、残渣にジクロロメタン（１５ミリリット
ル）を加え、溶液を０℃に冷却した。これに４−ニトロフェニル クロロフォー
メート（１．１６グラム）添加し、次いでＤＩＥＡ（２．７ミリリットル）を滴
下した。３．５時間撹拌して反応を室温で継続させた。反応混合物に０．５モル
塩酸（３０ミリリットル）とジクロロメタン（２０ミリリットル）を加えて分液
し、塩酸層にジクロロメタン（２０ミリリットル）を加えて洗浄した。ジクロロ
メタン層を合わせ、塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧溜去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ（ｆｌａｓｈ ｃｈ
ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン／酢酸エチル，３：１）にかけて精製し
、目的化合物を得た（１．３６グラム、７４％）。 ＭＳ（ＤＣＩ）３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】 工程Ｄ：エチル ２−［（１−｛［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザス
ピロ［５．５］ウンデシ−３−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）オキシ］
アセテートの調製
【化８０】
【０１７１】 実施例１の工程Ａで得られる物質（１００ミリグラム）に室温でアルゴン雰囲
気下トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の４０％ジクロロメタン溶液（３ミリリットル
）を添加し、半時間撹拌した。次いで溶媒を減圧溜去し、残渣にジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）（２ミリリットル）を室温でアルゴン雰囲気下に加え、次いで
本実施例の工程Ｃで得られた物質（１１６ミリグラム）とＤＩＥＡ（０．３１ミ
リリットル）を加えた。得られた溶液を１００℃まで加温し、２日間撹拌した。
これを室温まで冷却後、塩水（１０ミリリットル）、次いで水（２ミリリットル
）を添加した。この溶液を酢酸エチルで２回（２×１５ミリリットル）洗浄し、
酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧溜去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰ
ＬＣで精製した。 ＭＳ（ＥＳ）４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】 工程Ｅ：掲題化合物の調製 上記で得られたエステルは、試料が解凍するため凍結乾燥しながら、すぐに加
水分解され、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製された。 ＭＳ（ＥＳ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．１２９μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝２．６５μＭ。
【０１７３】 実施例１２ ３−オキソ−３−（４−｛［９−（４−ピリジル）−３，９−ジアザスピロ［５
．５］ウンデシ−３−イル］カルボニル｝ピペリジノ）プロパン酸の調製
【化８１】
【０１７４】 工程Ａ：４−ベンジル １−（ｔ−ブチル）１，４−ピペリジンジカルボキレ
ートの調製
【化８２】
【０１７５】 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（５グラム）の
ジクロロメタン溶液（４０ミリリットル）に室温でアルゴン雰囲気下ＤＣＣ（５
．４グラム）、ＤＭＡＰ（０．８グラム）、それにベンジルアルコール（２２．
６ミリリットル）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、溶媒を減圧溜去し
た後、残渣をドライカラムクロマトグラフ（ｄｒｙ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン／酢酸エチルの２−３カラム量、９：１）にか
けて精製し、目的とする物質を得た（４．９２グラム、７０％）。 ＭＳ（ＣＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】 工程Ｂ：ベンジル １−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−４−ピ
ペリジンカルボキレートの調製
【化８３】
【０１７７】 本実施例の工程Ａで得られた物質（４．９グラム）を生のトリフルオロ酢酸（
ＴＦＡ）（２５ミリリットル）で０℃にて半時間処理した後、減圧溜去し、７．
４グラムの脱保護されたアミンを得た。この物質（１．４グラム）にアルゴン雰
囲気下ジクロロメタン（６ミリリットル）を添加し、０℃まで冷却した。そして
、ＤＩＥＡ（５ミリリットル）をゆっくり添加し、エチルマロニルクロリド（１
．１グラム）をゆっくり滴下した。室温で終夜撹拌し、反応混合物に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（１５ミリリットル）を混合した。得られた混合物をジクロ
ロメタンで３回（３×３０ミリリットル）洗浄し、ジクロロメタン層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧溜去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ（ｆｌ
ａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル
からの傾斜溶出）にかけて精製し、目的化合物を得た（０．５６グラム）。 ＭＳ（ＣＩ）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】 工程Ｃ：１−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−４−ピペリジンカ
ルボン酸の調製
【化８４】
【０１７９】 本実施例の工程Ｂで得られたベンジルエステル（０．５６グラム）をエタノー
ル（３０ミリリットル）に室温で溶解した。次いで水酸化パラジウム／炭素（Ｐ
ｄ（ＯＨ）２／Ｃ：パールマン触媒［Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ
］、１００ミリグラム）を添加し、得られた溶液をパー水添装置（Ｐａｒｒ ｈ
ｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｐｐａｒａｔｕｓ）で２．５時間水素５０気圧（
５０ ｐｓｉ）下で振とうした。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、溶
媒を減圧溜去して目的の酸を得た（０．３９２グラム、９６％）。 ＭＳ（ＥＳ）２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】 工程Ｄ：エチル ３−オキソ−３−（４−｛［９−（４−ピリジル）−３，９
−ジアザスピロ［５．５］ウンデシ−３−イル］カルボニル｝ピペリジノ）プロ
パノエートの調製
【化８５】
【０１８１】 実施例１、工程Ａで得られる物質（１００ミリグラム）にアルゴン雰囲気下室
温でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の４０％ジクロロメタン溶液（３ミリリットル
）を添加し、２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧溜去し、残渣にジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）（３ミリリットル）を室温でアルゴン雰囲気下に加え、次いで
ＨＢＴＵ（８３４ミリグラム）、本実施例の工程Ｃで得られた酸（８０ミリグラ
ム）とＤＩＥＡ（０．３１ミリリットル）を加えた。室温で終夜撹拌後、得られ
た溶液に塩水（１０ミリリットル）と水（３ミリリットル）を混合した。次いで
混合物を酢酸エチルで２回（２×２０ミリリットル）洗浄した。有機層と水層を
分析すると、目的化合物が水層にのみ存在することが分かった。溶液を凍結乾燥
し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して目的とするエステルを得た（２７ミリグラム、２
０％）。 ＭＳ（ＩＳ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】 工程Ｅ：掲題化合物の調製
【化８６】
【０１８３】 本実施例の工程Ｄで得られたエステルを、実施例５の工程Ｂと実質的に同じ方
法で加水分解し、白色綿状固体の掲題化合物を定量的収率で得た。 ＭＳ（ＥＳ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．０３９μＭ。ＰＲＰ：ＩＣ５０＝１．７７μＭ。
【０１８４】 実施例１３ （２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］ア
ミノ｝−３−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ
−９−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸の調製
【化８７】
【０１８５】 工程Ａ：３−｛２［３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル］
蟻酸の調製
【化８８】
【０１８６】 出発物質は１−ベンジル−４−ピペリドンから、米国特許第５，４５１，５７
８号記載の方法で合成された。該酸は次いでエチルエステルに変換され、エタノ
ール／塩酸（ガス）を用いて１工程でＢｏｃの脱保護を行った。
【０１８７】 工程Ｂ：エチル−３−｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］
ウンデシ−９−イル］カルボニル｝フォーメートの調製
【化８９】
【０１８８】 ピペリジンエステル（１３０ミリグラム、０．５ミリモル）、４−ブロモピリ
ジン（１０４ミリグラム、０．５３５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ミ
リグラム、０．０１６ミリモル）、Ｓ−ＢＩＮＡＰ（２５ミリグラム、０．０４
ミリモル）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ）（１９６ミリグ
ラム、２．０４ミリモル）とトルエン（６ミリリットル）をアルゴン雰囲気下に
一緒に混合し、混合物を次いで９０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室
温まで冷却し、酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄した。次いで有機層を乾燥し、
濾過した後、減圧溜去して粗生成物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、１１５ミ
リグラム（７５％）の目的とするピリジン含有スピロ環を得た。ＭＳ（ＥＳ）２
７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】 工程Ｃ：エチル （２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ
［５．５］ウンデシ−９−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノエートの調製
【化９０】
【０１９０】 工程Ｂで得られた酸（１０２ミリグラム、０．３７２ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）（３ミリリットル）溶液にＥＤＣ（７８ミリグラム、０．
４０９ミリモル）、ＨＯＢｔ（５６８ミリグラム、０．４０９ミリモル）を添加
し、得られた懸濁液を３０分間室温で撹拌した。この混合物にエチル（２Ｓ）−
３−アミノ−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］
アミノ｝プロパノエート（１６２ミリグラム、０．５５８ミリモル、米国特許第
５，６４８，３６８号記載の方法で調製）の２ミリリットルのジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）溶液およびＤＩＥＡ（２６０マイクロリットル、１．４８ミリモ
ル）を添加した。反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルを加え、１０％のクエ
ン酸、塩水、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して１４５ミリグラムの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）５４
８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は、δ８．０３（
ｔ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｔ，１
Ｈ），３．９２（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．４６（ｍ，１１
Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０１９１】 工程Ｄ：（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スル
ホニル］アミノ｝−３−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５
］ウンデシ−９−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸の調製 工程Ｃで得られたエステル（７３ミリグラム、０．１３ミリモル）を３規定の
塩酸で６０℃３時間加水分解した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製
して６５ミリグラム（８０％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）５２０（Ｍ＋Ｈ） ＋ 。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は，δ８．０２（ｔ，１Ｈ），
７．９７（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ），３．９
６（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２９（
ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．４６（ｍ，１１Ｈ），１．
２２（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．００１μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）Ｉ
Ｃ５０＝０．０４４μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−ＰＰＡＣＫ）ＩＣ５０＝０．０６８
μＭ。
【０１９２】 実施例１４ （２Ｓ）−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−（｛［
３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カルボ
ニル｝アミノ）プロパン酸の調製
【化９１】
【０１９３】 工程Ａ：エチル （２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ
｝−３−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９
−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノエートの調製
【化９２】
【０１９４】 酸（７０ミリグラム、０．２５６ミリモル、実施例１３、工程Ｂで調製）のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ミリリットル）溶液にＤＣＣ（７４ミリグラ
ム、０．３５８ミリモル）、ＨＯＢｔ（４６ミリグラム、０．３３２ミリモル）
を添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この混合物にエチル（２
Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノ
エート（１０２ミリグラム、０．３８４ミリモル、合成法は米国特許第５，６４
８，３６８号参照）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ミリリットル）溶液
を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルを添加し、１０％クエ
ン酸、塩水、１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄した後乾燥し、濃縮した。ＲＰ−
ＨＰＬＣで精製し、生成物８０ミリグラム（６０％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】 工程Ｂ：エチル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛［３−（４−ピリジル）−
３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノ
エートの調製
【化９３】
【０１９６】 工程Ａで得られたカルボベンジルオキシ−保護化合物（５６ミリグラム）を５
ミリリットルのエタノールに溶解し、これに１０％パラジウム／カーボン（Ｐｄ
／Ｃ）（２０ミリグラム）を添加した。得られた溶液を水素１気圧下に４時間撹
拌した。触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮して目的物（３４ミリグラム、９
９％）のオイルを得た。ＭＳ（ＥＳ）３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】 工程Ｃ：エチル（２Ｓ）−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミ
ノ｝−３−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−
９−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノエートの調製
【化９４】
【０１９８】 工程Ｂで得られたスピロ環−アミノエステル（３３．２ミリグラム、０．０８
６ミリモル）のジクロロメタン溶液（２ミリリットル）にＤＩＥＡ（３６マイク
ロリットル、０．２５６ミリモル）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９．
６ミリグラム、０．１０３ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌
した。反応液を酢酸エチルで抽出し、１０％塩酸で洗浄後、乾燥、濾過して濃縮
し、粗スルホンアミドを得た。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物３
０ミリグラム（６４％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】 工程Ｄ：（２Ｓ）−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−
３−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イ
ル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸の調製 工程Ｃで得られたエステル（３０ミリグラム、０．０５５ミリモル）を３規定
塩酸によって６時間６０℃で加水分解した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬ
Ｃで精製し、生成物２５ミリグラム（８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５１５（Ｍ
＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．００１μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）Ｉ
Ｃ５０＝０．０９８μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−ＰＰＡＣＫ）ＩＣ５０＝０．１６９
μＭ。
【０２００】 実施例１５ （２Ｓ）−２−{［（ブチルスルホニル）アミノ}−３−（｛［３−（４−ピリジ
ル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カルボニル｝アミノ）プ
ロパン酸の調製
【化９５】
【０２０１】 工程Ａ：エチル （２Ｓ）−２−｛［（ブチルスルホニル）アミノ｝−３−（
｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カ
ルボニル｝アミノ）プロパノエートの調製
【化９６】
【０２０２】 実施例１４の工程Ｂで得られたエチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛［３−
（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カルボニル
｝アミノ）プロパノエート（６９ミリグラム、０．１７８ミリモル）のジクロロ
メタン溶液（５ミリリットル）に、ＤＩＥＡ（７８マイクロリットル、０．４４
４ミリモル）とｎ−ブチルスルホニルクロリド（５１マイクロリットル、０．３
９１ミリモル）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出し、１０％塩酸で洗浄し、乾燥、濾過後、濃縮して粗ブチルスルホンアミド
を得た。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、３５ミリグラム（４０％）の純粋な生
成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）は，δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．１（ｑ
，２Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３
−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．
７７−１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．２３（ｔ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）
。
【０２０３】 工程Ｂ：（２Ｓ）−２−｛［（ブチルスルホニル）アミノ｝−３−（｛［３−
（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カルボニル
｝アミノ）プロパン酸の調製 工程Ｃで得られたエステル（３０ミリグラム、０．０５５ミリモル）を６０℃
で６時間、３規定の塩酸で加水分解した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ
で精製し、２５ミリグラム（８８％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）４８１（Ｍ
＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は，δ７．９５（ｄ，２
Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，５Ｈ），
３．２４−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ
），１．７７−１．５８（ｍ，１６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．０１０μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ）ＩＣ５０＝０．１６
８μＭ。ＰＲＰ（ＰＰＡＣＫ）ＩＣ５０＝０．６８６μＭ。
【０２０４】 実施例１６ （２Ｓ）−２−｛［（ブチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（｛［３−（
４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カルボニル｝
アミノ）プロパン酸の調製
【化９７】
【０２０５】 工程Ａ：エチル−（２Ｓ）−２−｛［（ブチルオキシ）カルボニル］アミノ｝
−３−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−
イル］カルボニル｝アミノ）プロパノエートの調製
【化９８】
【０２０６】 ３−｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イ
ル］カルボニル｝蟻酸（１０４ミリグラム、０．３８０ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）溶液（３ミリリットル）にＥＤＣ（８０ミリグラム、０．
４１８ミリモル）、ＨＯＢｔ（５６ミリグラム、０．４１８ミリモル）、ＤＩＥ
Ａ（３３０マイクロリットル、１．９０ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を
室温で３０分撹拌した。これにエチル（２Ｓ）−３−アミノ−２｛［（ブチルオ
キシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（１３２ミリグラム、０．５７０ミ
リモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（２ミリリットル）を添加し、
反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで酢酸エチルで希釈した後、１０％
塩酸、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濾過後、溶
媒を溜去して粗生成物を得た。これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、７０ミリグラム
（３８％）の目的物を得た。ＭＳ（ＥＳ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は，δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ
），４．２１（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｂｔ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），
３．５９−３．４０（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１，７７−１．４６
（ｍ，９Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，４Ｈ），０．８７（ｔ，
３Ｈ）。
【０２０７】 工程Ｂ：（２Ｓ）−２−｛［（ブチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（
｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カ
ルボニル｝アミノ）プロパン酸の調製 工程Ａで得られたエステル（３０ミリグラム、０．０６ミリモル）を６０℃で
３時間、３規定の塩酸で加水分解した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで
精製し、２０ミリグラム（７２％）の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＰＲＰ（ＡＤＰ）ＩＣ５０＝１．８８μＭ。
【０２０８】 実施例１７ ３−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イ
ル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸の調製
【化９９】
【０２０９】 工程Ａ：ＤＬ−エチル−３−アミノブチレートの調製
【化１００】
【０２１０】 市販のＢｏｃ−ＤＬ−３−アミノ酪酸（６８４ミリグラム、３．３７ミリモル
）のエタノール溶液（１５ミリリットル）にチオニルクロリド（６１４マイクロ
リットル、８．４２ミリモル）を添加し、得られた混合物を３時間還流した。冷
却後、溶媒を溜去し、白色固体の目的エステルを得た。 ＭＳ（ＥＳ）１３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】 工程Ｂ：エチル−３−（［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］
ウンデシ−９−イル］カルボニルアミノ）酪酸エステルの調製
【化１０１】
【０２１２】 ３−｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イ
ル］カルボニル｝蟻酸（５１ミリグラム、０．１８６ミリモル）のジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）溶液（２ミリリットル）にＥＤＣ（４０ミリグラム、０．２
０５ミリモル）、ＨＯＢｔ（２８ミリグラム、０．２０５ミリモル）、ＤＩＥＡ
（１６２マイクロリットル、０．９３ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室
温で３０分撹拌した。これにエチル（ＤＬ）−３−アミノブチレート（３６．６
ミリグラム、０．２７９ミリモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１
ミリリットル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで酢酸エ
チルで希釈し、１０％塩酸、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥、濾過後、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをＲＰ−ＨＰＬＣで精
製し、４０ミリグラム（５５％）の目的生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３８８（Ｍ
＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は，δ７．９８（ｄ，２
Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），
３．５９−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ
），１，７６−１．４３（ｍ，１１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｄ
，６Ｈ）。
【０２１３】 工程Ｃ：３−（［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ
−９−イル］カルボニルアミノ｝酪酸の調製 工程Ｂで得られたエステル（２０ミリグラム、０．０５ミリモル）を６０℃で
３時間、３規定の塩酸で加水分解した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで
精製し、１５ミリグラム（８２％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３６０（Ｍ＋
Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は，δ７．７３（ｄ，２Ｈ
），６．７８（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，
４Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５６−
１．２２（ｍ，１１Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ）。 ＰＲＰ（ＡＤＰ）ＩＣ５０＝１４．８μＭ。
【０２１４】 実施例１８ ３−メチル−４−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウン
デシ−９−イル］カルボニル｝アミノ）酪酸の調製
【化１０２】
【０２１５】 工程Ａ：エチル ４−アミノ−３−メチルブタノエートの調製
【化１０３】
【０２１６】 エチル（トランス）クロトネート（１グラム、１２４．３５ミリモル）にニト
ロメタン（３４ミリリットル、６２１．７ミリモル）、テトラメチルグアニジン
（３．１ミリリットル、２５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌
した。これに酢酸エチルを加え、１０％塩酸と塩水で洗浄し、乾燥、濾過後、溶
媒を溜去して粗残渣を得た。次いでこれをシリカゲルのクロマトグラフ（２０％
酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色のオイルとして目的物を得た（６０％）。
ＭＳ（ＥＳ）１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】 この無色のオイル（４５６ミリグラム、２．６０ミリモル）を氷酢酸（８ミリ
リットル）に懸濁させ、１０％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１００ミリグラ
ム）を加え、水素１気圧下で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢
酸を溜去して目的物のアミノエステル（３５０ミリグラム、９２％）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）１４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】 工程Ｂ：エチル ３−メチル−４−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザス
ピロ［５．５］ウンデシ−９−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノエートの調製
【化１０４】
【０２１９】 ３−｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−９−イ
ル］カルボニル｝蟻酸（４１ミリグラム、０．１５０ミリモル）のジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）溶液（２ミリリットル）にＥＤＣ（３２ミリグラム、０．１
６５ミリモル）、ＨＯＢｔ（２２ミリグラム、０．１６５ミリモル）、ＤＩＥＡ
（１３１マイクロリットル、０．７５ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室
温で３０分撹拌した。これにエチル ４−アミノ−３−メチルブタノエート（３
３ミリグラム、０．２２５ミリモル）のＤＭＦ溶液（１ミリリットル）を添加し
、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ
で精製し、４０ミリグラム（６６％）の目的物を得た。ＭＳ（ＥＳ）４０２（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０２２０】 工程Ｃ：３−メチル−４−（｛［３−（４−ピリジル）−３−アザスピロ［５
．５］ウンデシ−９−イル］カルボニル｝アミノ）酪酸の調製 工程Ｂで得られたエステル（２０ミリグラム、０．０５ミリモル）を６０℃で
３時間、３規定の塩酸で加水分解した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで
精製し、１５ミリグラム（８２％）の目的物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３７４（Ｍ＋
Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は，δ７．９７（ｄ，２Ｈ
），７．０２（ｄ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄ，
３Ｈ），２．３０−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−
１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ）。 ＰＲＰ（ＡＤＰ）ＩＣ５０＝３μＭ。
【０２２１】 実施例１９ ３−オキソ−３−（４−｛［８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−２−イル］カルボニル｝ピペリジノ）プロパン酸の調製
【化１０５】
【０２２２】 工程Ａ：８−ベンジル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１，
３−ジオンの調製
【化１０６】 本化合物の合成はＷＯ ９７／１１９４０公報に記載の方法で実施された。
【０２２３】 工程Ｂ：１−ベンジル−４−｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２
−オキソエチル｝−４−ピペリジンカルボン酸の調製
【化１０７】
【０２２４】 工程Ａで得られた無水物（１８．８グラム、７２．３ミリモル）を２５０ミリ
リットルの無水アセトニトリルに溶解した。この溶液に（４−メトキシフェニル
）メチルアミン（１０．４ミリリットル、７９．５ミリモル、市販品）を添加し
、終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧溜去し、３２．６グラム（＞１００％）の生
成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】 工程Ｃ：８−ベンジル−２−（４−メトキシベンジル）−２、８−ジアザスピ
ロ［４．５］デカン−１，３−ジオンの調製
【化１０８】
【０２２６】 工程Ｂで得られた物質（３２．６グラム、８２．２ミリモル）を３００ミリモ
ルの無水酢酸に溶解した。この溶液に酢酸ナトリウム（３３．７グラム、４１１
ミリモル）を添加し、終夜還流後、固形物を濾過して除き、溶媒を溜去した。残
渣をフラッシュクロマトグラフ（ｆｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
にかけて精製し、１８．３グラム（６１％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３７
９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】 工程Ｄ：８−ベンジル−２−（４−メトキシベンジル）−２、８−ジアザスピ
ロ［４．５］デカンの調製
【化１０９】
【０２２８】 工程Ｃで得られた物質を１００ミリリットルの無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）に溶解した。次いで、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（６８６ミリリットル、６８６ミ
リモル）をゆっくり添加し、混合物を終夜アルゴン雰囲気下で還流した。反応液
を０℃に冷却後、水を加えた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ ｗｉｔｈ ｗａｔｅｒ）。有
機層の溶媒を溜去し、濃苛性ソーダ溶液でｐＨを１０にし、水層を食塩で飽和し
て酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を溜去し、６．４グラム（
６６％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】 工程Ｅ：８−ベンジル−２、８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
【化１１０】
【０２３０】 工程Ｄで得られた生成物を５％水／アセトニトリル９１．５ミリリットルに溶
解し、０℃に冷却した。硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３０グラム、５５
ミリモル）をゆっくり添加し、終夜室温で放置して反応させた。溶媒を溜去し、
残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、２．４グラム（５７％）の生成物を得た。ＭＳ
（ＥＳ）２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】 工程Ｆ：ｔ−ブチル ８−ベンジル−２、８−ジアザスピロ［４．５］デカン
−２−カルボキシレートの調製
【化１１１】
【０２３２】 工程Ｅで得られた生成物をジクロロメタン３０ミリリットルに溶解した。これ
にＤＩＥＡ（５．４ミリリットル、３１．４ミリモル）、ＤＭＡＰ（１２．１ミ
リグラム、０．１ミリモル）、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（２．５グラム
、１１．５ミリモル）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を溜去し
、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、１．４グラム（２９％）の生成物を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】 工程Ｇ：ｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキ
シレートの調製
【化１１２】
【０２３４】 工程Ｆで得られた生成物を２０ミリリットルのメタノールに溶解し、この溶液
に水酸化パラジウム／炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）（０．１４グラム）を添加し
た。得られた混合物を終夜５００気圧（５００ｐｓｉ）で水添し、セライトで濾
過し、溶媒を溜去して１．０グラム（１００％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）
２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１３】
【０２３５】 工程Ｈ：ｔ−ブチル ８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デカン−２−カルボキシレートの調製 工程Ｇで得られた生成物に４−ブロモピリジン塩酸塩（８７７ミリグラム、４
．５ミリモル）、ｓ−ＢＩＮＡＰ（０．１０５ミリグラム、０．１７ミリモル）
、ナトリウムｔ−ブトキシド（７８８ミリグラム、８．２ミリモル）およびトリ
ス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（７
０ミリグラム、０．０６８ミリモル）を添加した。次いでアルゴン雰囲気下で無
水トルエン２５ミリリットルを添加し、１００℃まで加熱し、終夜撹拌した。室
温まで冷却後、反応液に酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、セライトで濾
過し、溶媒を溜去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、２９１ミリグラム（２
２％）の目的生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】 工程Ｉ：８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調
製
【化１１４】
【０２３７】 工程Ｈで得られた生成物（３５ミリグラム、０．１６ミリモル）を５０％トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（１０ミリリットル）に溶解し、室温
で３０分撹拌した。溶媒を溜去し、３７ミリグラム（１００％）の生成物を得た
。ＭＳ（ＥＳ）２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】 工程Ｊ：エチル ３−オキソ−３−（４−｛［８−（４−ピリジル）−２，８
−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−イル］カルボニル｝ピペリジノ）プロパノ
エートの調製
【化１１５】
【０２３９】 工程Ｉで得られた生成物（３７ミリグラム、０．１６ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）（４．０ミリリットル）に溶解した。これにＤＩＥＡ（０
．２４ミリリットル、１．４ミリモル）、ＨＢＴＵ（９５ミリグラム、０．２５
３ミリモル）および１−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−４−ピペ
リジンカルボン酸（６２ミリグラム、０．２５３ミリモル）（実施例１２、工程
Ｃ参照）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ
−ＨＰＬＣで精製し、２５ミリグラム（３６％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）
４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】 工程Ｋ：３−オキソ−３−（４−｛［８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−２−イル］カルボニル｝ピペリジノ）プロパン酸の調製
工程Ｊで得られたエステル（１２．１ミリグラム、０．０２７ミリモル）を４．
０ミリリットルのジオキサンに溶解し、これに１モルの水酸化リチウム（ＬｉＯ
Ｈ）（０．１６４ミリリットル、０．１６４ミリモル）を添加し、得られた混合
物を終夜室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、３．
９ミリグラム（３４％）の掲題の化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．０２８μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）Ｉ
Ｃ５０＝１．６μＭ。
【０２４１】 実施例２０ （２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−５
−［８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−イル］
ペンタン酸の調製
【化１１６】
【０２４２】 工程Ａ：エチル （２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ
｝−５−オキソ−５−［８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デシ−２−イル］ペンタノエートの調製
【化１１７】
【０２４３】 実施例１９の工程Ｉで得られた生成物（１３７ミリグラム、０．６３ミリモル
）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．０ミリリットル）に溶解した。これ
にＤＩＥＡ（０．６５８ミリリットル、３．８ミリモル）、ＨＢＴＵ（２６３ミ
リグラム、０．６９３ミリモル）および（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）
カルボニル］アミノ｝−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸（２１４ミリグラ
ム、０．６９３ミリモル）（実施例４０参照）を添加した。混合物を終夜室温で
撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、７０ミリグラム（２
３％）の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】 工程Ｂ：（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−
オキソ−５−［８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−
２−イル］ペンタン酸の調製 工程Ａで得られたエステル（７０ミリグラム、０．１３８ミリモル）を１０．
０ミリリットルのジオキサンに溶解し、これに１モルの水酸化リチウム（ＬｉＯ
Ｈ）（０．８２７ミリリットル、０．８２７ミリモル）を添加し、混合物を終夜
室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、２５ミリグラ
ム（３８％）の掲題の化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．０１２μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）Ｉ
Ｃ５０＝９．１μＭ。
【０２４５】 実施例２１ （２Ｓ）−２−［（ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５−［８−（
４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−イル］ペンタン酸
の調製
【化１１８】
【０２４６】 工程Ａ：エチル （２Ｓ）−２−［（ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オ
キソ−５−［８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−２
−イル］ペンタノエートの調製
【化１１９】
【０２４７】 実施例１９の工程Ｉで得られた生成物（３５ミリグラム、０．１６０ミリモル
）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．０ミリリットル）に溶解した。これ
にＤＩＥＡ（０．２４０ミリリットル、０．１４ミリモル）、ＨＢＴＵ（９５ミ
リグラム、０．２３ミリモル）および（４Ｓ）−５−エトキシ−４−［（ブトキ
シカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸（７８ミリグラム、０．２５３
ミリモル）（実施例３６，工程Ｄ参照）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し
た。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、４７ミリグラム（４３％）
の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】 工程Ｂ：（２Ｓ）−２−［（ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５
−［８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−イル］
ペンタン酸の調製 本実施例の工程Ａで得られたエステル（４７ミリグラム、０．０９９ミリモル
）を１０．０ミリリットルのジオキサンに溶解し、これに１モルの水酸化リチウ
ム（ＬｉＯＨ）（０．５９５ミリリットル、０．５９５ミリモル）を添加し、得
られた混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精
製し、１８ミリグラム（４１％）の掲題の化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．１６２μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）Ｉ
Ｃ５０＝５．７μＭ。
【０２４９】 実施例２２ ６−オキソ−６−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デ
シ−２−イル）ヘキサン酸の調製
【化１２０】
【０２５０】 工程Ａ：メチル ６−オキソ−６−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−２−イル］ヘキサノエートの調製
【化１２１】
【０２５１】 実施例１９の工程Ｉで得られた生成物（５０ミリグラム、０．２３０ミリモル
）を無水ジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。これにＤＩＥＡ（
０．２００ミリリットル、１．１ミリモル）およびメチルアジピルクロリド（３
７．５ミリグラム、０．２０８ミリモル）を添加した。得られた混合物をアルゴ
ン雰囲気下に終夜室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製
し、８ミリグラム（３６％）の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】 工程Ｂ：６−オキソ−６−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［
４．５］デシ−２−イル）ヘキサン酸の調製 本実施例の工程Ａで得られたエステル（８ミリグラム、０．０２２ミリモル）
を２規定の塩酸２．０ミリリットルに溶解し、２時間室温で撹拌した。溶媒を溜
去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６．６ミリグラム（８７％）の掲題の化
合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）ＩＣ５０＝＞８０μＭ。
【０２５３】 実施例２３ ８−オキソ−８−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デ
シ−２−イル）オクタン酸の調製
【化１２２】
【０２５４】 工程Ａ：メチル ８−オキソ−８−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−２−イル）オクタノエートの調製
【化１２３】
【０２５５】 実施例１９の工程Ｉで得られた生成物（５０ミリグラム、０．２３０ミリモル
）を無水ジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。これにＤＩＥＡ（
０．２００ミリリットル、１．１ミリモル）およびメチル ７−（クロロカルボ
ニル）ヘプタノエート（４２ミリグラム、０．２０８ミリモル）を添加した。得
られた混合物をアルゴン雰囲気下に終夜室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣を
ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、４９．５ミリグラム（８１％）の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】 工程Ｂ：８−オキソ−８−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［
４．５］デシ−２−イル）オクタン酸の調製 工程Ａで得られたエステル（２５ミリグラム、０．０６４ミリモル）を２．０
ミリリットルのメタノールに溶解した。これに１モルの水酸化リチウム（ＬｉＯ
Ｈ）（０．２６０ミリリットル、０．２６ミリモル）を添加し、得られた混合物
を２時間室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、１６
．３ミリグラム（６７％）の掲題の化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０＝０．１９６μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）Ｉ
Ｃ５０＝１８．７μＭ。
【０２５７】 実施例２４ ７−オキソ−７−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デ
シ−２−イル）ヘプタン酸の調製
【化１２４】
【０２５８】 工程Ａ：エチル ７−オキソ−７−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−２−イル）ヘプタノエートの調製
【化１２５】
【０２５９】 実施例１９の工程Ｉで得られた生成物（５０ミリグラム、０．２３０ミリモル
）を無水ジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。これにＤＩＥＡ（
０．２００ミリリットル、１．１ミリモル）およびエチル ６−（クロロカルボ
ニル）ヘキサノエート（４２ミリグラム、０．２０８ミリモル）を添加した。得
られた混合物をアルゴン雰囲気下に終夜室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣を
ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６６ミリグラム（９１％）の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】 工程Ｂ：７−オキソ−７−（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［
４．５］デシ−２−イル）ヘプタン酸の調製 工程Ａで得られたエステル（３３ミリグラム、０．０８６ミリモル）を２．０
ミリリットルのエタノールに溶解した。これに１モルの水酸化リチウム（ＬｉＯ
Ｈ）（０．３４２ミリリットル、０．３４２ミリモル）を添加し、得られた混合
物を２時間室温で撹拌した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、２
７ミリグラム（８９％）の掲題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３６０（Ｍ＋Ｈ） ＋ 。 ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０＝０．０１６μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）Ｉ
Ｃ５０＝１．３μＭ。
【０２６１】 実施例２５ ３−（２−オキソ−４−（（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−２−イル）カルボニル）ピペラジノ）プロパン酸の調製
【化１２６】
【０２６２】 工程Ａ：エチル ３−（２−オキソ−４−（（８−（４−ピリジル）−２，８
−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−イル）カルボニル）ピペラジノ）プロパノ
エートの調製
【化１２７】
【０２６３】 実施例１９の工程Ｉで得られた生成物（１９ミリグラム、０．０９１ミリモル
）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０ミリリットル）に溶解した。
これにＤＩＥＡ（０．０６４ミリリットル、０．３６５ミリモル）およびエチル ３−｛４−［（４−ニトロフェニル）オキシカルボニル］−２−オキソピペラ
ジニル｝プロパノエート（３７ミリグラム、０．１ミリモル）（実施例３０，工
程Ｃ参照）を添加し、混合物を終夜１００℃アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒
を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、２７ミリグラム（６７％）の生成物
を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】 工程Ｂ：３−（２−オキソ−４−（（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−２−イル）カルボニル）ピペラジノ）プロパン酸の調製 工程Ａで得られたエステル（１３．５ミリグラム、０．０３ミリモル）を２．
０ミリリットルのジオキサンに溶解した。これに１モルの水酸化ナトリウム（Ｎ
ａＯＨ）（２．０ミリリットル）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌
した。溶媒を溜去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６．５ミリグラム（７２
％）の掲題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０＝０．１１２μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）Ｉ
Ｃ５０＝８．３μＭ。
【０２６５】 実施例２６ ２−（（１−（（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ
−２−イル）カルボニル）−４−ピペリジル）オキシ）酢酸の調製
【化１２８】
【０２６６】 工程Ａ：エチル ２−（（１−（（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザス
ピロ［４．５］デシ−２−イル）カルボニル）−４−ピペリジル）オキシ）アセ
テートの調製
【化１２９】
【０２６７】 実施例１９工程Ｉの生成物（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２
．０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＥＡ（０．２４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）
とエチル ２−｛１−［（４−ニトロフェニル）オキシカルボニル］−３−オキ
ソ−４−ピペリジルオキシ｝アセテート（８９ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）（実
施例１１，工程Ｃ参照）を添加した。反応混合物はアルゴン雰囲気下、１００℃
で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して１０ｍｇ（９
．６％）の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】 工程Ｂ：２−（（１−（（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−２−イル）カルボニル）−４−ピペリジル）オキシ）酢酸の調製 工程Ａのエステル（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのジオキサ
ンに溶かした。１ＭのＬｉＯＨ（０．１３７ｍｌ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで
精製して標題化合物６．０ｍｇ（６５％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０＝０．４５７μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）
ＩＣ５０＝１．０μＭ。
【０２６９】 実施例２７ ２−（２−オキソ−４−（（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−２−イル）カルボニル）−４−ピペラジノ）酢酸の調製
【化１３０】
【０２７０】 工程Ａ：エチル ２−（２−オキソ−４−（（８−（４−ピリジル）−２，８
−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−イル）カルボニル）−４−ピペラジノ）ア
セテ−トの調製
【化１３１】
【０２７１】 実施例１９工程Ｉの生成物（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２
．０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＥＡ（０．１８２ｍｌ，０．１０５ｍｍ
ｏｌ）とエチル ２−｛４−［（４−ニトロフェニル）オキシカルボニル］−２
−オキソピペラジニル｝アセテート（６１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）（実施例
２９工程Ａ参照）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で終夜攪
拌した。溶媒を留去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ精製して４４ｍｇ（６５％）の生
成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】 工程Ｂ：２−（２−オキソ−４−（（８−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−２−イル）カルボニル）−４−ピペラジノ）酢酸の調製 工程Ａのエステル（２２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ ２．０
ｍｌに溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ精
製して、標題化合物９．９ｍｇ（４７％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０＝０．０３５μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）
ＩＣ５０＝０．５６８μΜ。
【０２７３】 実施例２８ ２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
【化１３２】
【０２７４】 工程Ａ：８−ベンジル−２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デカン−１，３−ジオンの調製
【化１３３】
【０２７５】 １−ベンジル−４−（カルボキシメチル）−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
（ＷＯ ９７／ １１９４０号公報）（２３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０．０ｍｌ）溶液をＤＣ
Ｃ（２５．０ｍｍｏｌ）で処理し、直ちに形成される無色の懸濁液を室温で２時
間攪拌した。
【０２７６】 この酸無水物、８−ベンジル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
−１，３−ジオンを次に４−アミノピリジン（３０．０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（
７０．０ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁液を最初は室温で１５時間撹拌し、そ
の後は１００℃で６時間加熱した。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、透明な濾液
を濃縮して褐色の膠（半閉環したアミド酸）を得た。
【０２７７】 これを次に酢酸ナトリウム（２３０．０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１００．０ｍ
ｌ）と混合して ２時間加熱環流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製イミドを得た。エー
テルを用いて摩砕すると標記化合物が無色の固体で得られた。（全収率６３％）
。
【０２７８】 工程Ｂ：８−ベンジル−２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デカンの調製
【化１３４】
【０２７９】 工程Ａのイミド（１２．０ｍｍｏｌ）をＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶
液）（３００．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３０時間環流した。これを０℃
に冷却し、氷で反応停止（発熱反応！）した後、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨが大体１
０−１１になるまで処理した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出物を濃縮して標題の化合物を得た。 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８。
【０２８０】 工程Ｃ： ２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン塩
酸塩の調製 工程Ｂで得た粗生成物（２５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０．０ｍｌ）中
に懸濁し、１Ｎ塩酸（５０．０ｍｌ）で希釈した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．５０
ｇ）を加えてＰａｒｒ水素化反応器で５０ｐｓｉで２４時間振とうした。その後
濾過し、澄明で無色の濾液を濃縮して無色で吸湿性の固体（６１％）を得た。 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８。
【０２８１】 実施例２９ ２−（２−オキソ−４−（（２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−８−イル）カルボニル）ピペラジノ）酢酸の調製
【化１３５】
【０２８２】 工程Ａ：４−ニトロフェニル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３
−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートの調製
【化１３６】
【０２８３】 エチル ２−（２−オキソピペラジニル）アセテート（５００ｍｇ，２．７ｍ
ｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液
にＤＩＥＡ（１．０ｍｌ，５．７ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニルクロロフォー
メート（６００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を通夜攪拌し
、室温に戻るまで暖めた。反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した
。有機溶媒層を合わせ、溶媒を留去した。できた残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーで精製し、目的物５００ｍｇ（５５％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】 工程Ｂ：エチル ２−（２−オキソ−４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８
−ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イル）］カルボニル｝ピペラジノ）アセテ
ート
【化１３７】
【０２８５】 実施例２８工程Ｃの生成物（２１ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（
２．０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＥＡ（０．１８２ｍｌ，０．１０５ｍ
ｍｏｌ）とエチル２−｛４−［（４−ニトロフェニル）オキシカルボニル］−２
−オキソピペラジニル｝アセテート（６１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣
をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、生成物４４．８ｍｇ（７０％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】 工程Ｃ： ２−（２−オキソ−４−（（２−（４−ピリジル）−２，８−ジア
ザスピロ［４．５］デシ−８−イル）カルボニル）ピペラジノ）酢酸の調製 工程Ｂのエステル（４４．８ｍｇ，０，１０４ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ ２
．０ｍｌに溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬ
Ｃで精製して標題化合物１８．８ｍｇ（４５％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０＝０．１２２μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）
ＩＣ５０＝２．６５μＭ。
【０２８７】 実施例３０ ３−（２−オキソ−４−（（２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−８−イル）カルボニル）ピペラジノ）プロピオン酸の調製
【化１３８】
【０２８８】 工程Ａ：ベンジル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−オキソ
−１−ピペラジン カルボキシレートの調製
【化１３９】
【０２８９】 フェニルメチル ３−オキソピペラジンカルボキシレート（２３４ｍｇ，１．
０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＮ
ａＨ（４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、室温
に戻した。反応を０℃に冷却してブロモエチルプロピオネート（０．１４４ｍｌ
，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後室温に戻した。反応混合物を塩水
に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機溶媒層を合わせ、溶媒を留去した。で
きた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して２５０ｍｇ（７５．０％）
の目的物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】 工程Ｂ：エチル ３−（２−オキソピペラジノ）プロパノエートの調製
【化１４０】
【０２９１】 工程Ａの生成物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＰｄ（ＯＨ
）２／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を次に５０ｐｓｉで終夜水素化し、
セライトで濾過して溶媒を留去して生成物１５０ｍｇ（１００％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】 工程Ｃ：４−ニトロフェニル ４−（３−エトキシー３−オキソプロピル）−
３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート
【化１４１】
【０２９３】 工程Ｂの生成物を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。
この溶液にＤＩＥＡ（０．３２３ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニル
クロロフォーメート（２００ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を終夜攪拌した後室温に戻した。反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出した。有機溶媒層を合わせて溶媒を留去した。できた残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、目的物２１８ｍｇ（６０％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】 工程Ｄ：３−（２−オキソ−４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−８−イル］カルボニル｝ピペラジノ）プロピオン酸エチ
ルの合成
【化１４２】
【０２９５】 実施例２８工程Ｃの生成物（２１ｍｇ，０．０９０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２．
０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＥＡ（０．１８２ｍｌ，０．１０５ｍｍｏ
ｌ）と工程Ｃの生成物（６１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
をアルゴン雰囲気下１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＲＰ−ＨＰ
ＬＣにより精製して、２７ｍｇ（６７％）の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】 工程Ｅ：３−（２−オキソ−４−（（２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−８−イル）カルボニル）ピペラジノ）プロピオン酸の調
製 工程Ｄのエステル（４４．８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ ２
．０ｍｌに溶解し室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ
で精製して標題化合物１８．８ｍｇ（４５％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ） ＩＣ５０＝１．２９μＭ
【０２９７】 実施例３１ ３−オキソ−３−（４−｛［−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デシ−８−イル］カルボニル｝ピペラジノ）プロピオン酸の調製
【化１４３】
【０２９８】 工程Ａ： Ｎ’−ＣＢｚ−ピペラジン（６６０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液
にＤＩＥＡ（２．１ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を加え、これを０℃に冷却した後、エ
チルマロニルクロライド（６７７ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応
混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を留去した。残査を水に懸濁し、酢酸エチルで
抽出した。有機溶媒層を飽和鹹水で洗滌し、乾燥、濾過、留去して黄金色の油を
得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）で精製して目的化合物７５０ｍｇ（７４％）を得た。
【０２９９】 工程Ｂ： 本実施例工程ＡのＮ’−ＣＢｚ−Ｎ４−アシル化ピペラジン（４０８ｍｇ）のエ
タノール（１０ｍｌ） 溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下で３時間攪
拌した。この溶液をセライト濾過し、溶媒留去して目的化合物（２２８ｍｇ，９
５％）を無色の油として得た。
【０３００】 工程Ｃ：４−ニトロフェニル−４−（３−オキソー３−プロポキシプロパノイ
ル）−１−ピペラジン カルボキシレートの調製
【化１４４】
【０３０１】 上記工程Ｂのピペラジン（３４８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５
ｍｌ）溶液にＤＩＥＡ（７４０ｕｌ，４．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し
た。この冷たい溶液にｐ−ニトロフェニルクロロフォーメート（３４２ｕｌ，１
．７ｍｍｏｌ）を滴下した後反応混合物を徐々に暖めて室温に戻した。更に４時
間攪拌の後に塩化メチレンで希釈し、飽和重曹で洗滌、乾燥、濾過、溶媒留去し
て粗残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール
／塩化メチレン）で精製し、目的物を黄色の油として得た（２７０ｍｇ）。
【０３０２】 工程Ｄ：３−オキソ−３−（４−｛［−（４−ピリジル）−２，８−ジアザス
ピロ［４．５］デシ−８−イル］カルボニル｝ピペラジノ）プロピオン酸エチル
の調製
【化１４５】
【０３０３】 工程Ｃで得られたｐ−ニトロフェニルカーバメート（１１９ｍｇ，０．３２ｍ
ｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍｌ）溶液にＤＩＥＡ（３２５ｕｌ，１．
８５ｍｍｏｌ）を加え、続けて実施例２８の工程Ｃで得られた２−（４−ピリジ
ル）２，８−ジアザスピロ［４．５］ウンデカン塩酸塩（１００ｍｌ，０．３１
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。澄明な溶液を１８時間７５℃に加
熱した後、冷却し溶媒を留去した。残査を塩化メチレンに懸濁し、１０％重曹水
で洗滌、乾燥、濾過、溶媒留去して、粗残査を得た、これをＲＰ−ＨＰＬＣにか
けて精製し、目的の生成物を白色固体（９０ｍｇ、７０％）で得た。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１
０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．６−３．
５４（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１２Ｈ）
，２．０６（ｔ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）
【０３０４】 工程Ｅ：３−オキソ−３−（４−｛［−（４−ピリジル）−２，８−ジアザス
ピロ［４．５］デシ−８−イル］カルボニル｝ピペラジノ）プロピオン酸の調製 エステル（４０ｍｇ，工程Ｄから）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ
（１００ｕｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後溶媒を留去し、残渣をＲ
Ｐ−ＨＰＬＣで精製し、目的の酸（２０ｍｇ）を吸湿性の固体として得た。ＭＳ
（ＤＣＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
８．０６（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．６
−３．５４（ｍ，１６Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｔ，２Ｈ），１
．６４（ｍ，４Ｈ）。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ） ＩＣ５０＝０．６６
０μＭ。ＥＬＩＳＡ：ＩＣ５０＝０．１３６μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ− ＰＰＡＣ
Ｋ） ＩＣ５０＝３．６μＭ
【０３０５】 実施例３２ ２−｛４−（２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−８
−イル］ピペリジノ｝酢酸の調製
【化１４６】
【０３０６】 工程Ａ：４−ピペリジノ酢酸エチルの調製
【化１４７】
【０３０７】 ４−ピペリドンハイドレート（３０７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（
１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６０８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて
ヨード酢酸エチル（３００ｕｌ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流した
。その後、析出塩を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和鹹水で洗滌した。有
機溶媒層を乾燥、濾過、溶媒留去して目的物を白色固体で得た（２９０ｍｇ，７
８％）。
【０３０８】 工程Ｂ：２−｛４−（２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デシ−８−イル］ピペリジノ｝酢酸エチルの調製
【化１４８】
【０３０９】 工程Ａのケトン（５７ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶
液にＫＯＨ（１２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−（４−ピリジル）
２，８−ジアザスピロ［４．５］ウンデカン（１３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，実
施例２８の工程Ｃより）とシアノボロハイドライド ナトリウム（５０ｍｇ，０
．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜
攪拌し、これにその後１０％ＨＣｌを加えて溶媒を留去した。残渣をＲＰ−ＨＰ
ＬＣで精製して目的化合物を白色固体（６０ｍｇ，５１％）として得た。ＭＳ（
ＤＣＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８
．１０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），４．１２
（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．０２（ｍ，８
Ｈ），２．４９−１．９９（ｍ，８Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）
【０３１０】 工程Ｃ：２−｛４−（２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デシ−８−イル］ピペリジノ）酢酸の調製 工程Ｂのエステル（４５ｍｇ）に２Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、６０℃で４
時間加熱した。溶媒留去の後、残査をＲＰ−ＨＰＬＣ精製して目的の酸２８ｍｇ
を得た。 ＭＳ（ＥＳ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ） ＩＣ５０＝９．５μＭ
【０３１１】 実施例３３ ２−（４−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ
［４．５］デシ−８−イル］エチル｝ピペリジノ）酢酸の調製
【化１４９】
【０３１２】 工程Ａ：２−（４−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジ
アザスピロ［４．５］デシ−８−イル］エチル｝ピペリジノ）酢酸エチルの調製
【化１５０】
【０３１３】 Ｆｍｏｃ−ピペリジン−４−酢酸（９３ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（１２３ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで
（４−ピリジル）２，８−ジアザスピロ［４．５］ウンデカン（８１ｍｇ，０．
２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌
し、その後溶媒を留去して残査を酢酸エチルに懸濁させた。酢酸エチル層を１０
％ＨＣｌで洗滌し、水層を１０％ＮａＯＨで塩基性にして酢酸エチルで再抽出し
た。酢酸エチル層を乾燥、濾過、溶媒留去して粗残渣を得た。これをシリカゲル
クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して目的生
成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】 Ｆｍｏｃ体はＤＭＦ中の２０％ピペリジンと１時間攪拌し、その後溶媒を留去
した。残査をＲＰ−ＨＰＬＣ精製して目的のＦｍｏｃを除去したピペリジン生成
物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】 保護基を除去したピペリジン体（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（４９ｕｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、次いでクロロ酢酸エ
チル（１１ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で４時間
加熱し、その後溶媒を留去して残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。この精製で目
的の２−（４−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザス
ピロ［４．５］デシ−８−イル］エチル｝ピペリジノ）酢酸エチルを白色固体と
して得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】 工程Ｂ：２−（４−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジ
アザスピロ［４．５］デシ−８−イル］エチル｝ピペリジノ）酢酸の調製 エステル体（１０ｍｇ）に２Ｎ ＨＣｌ（５００ｕｌ）を加えて６０℃で４時
間加熱した。その後溶媒を留去し、残査をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して目的の
酸を５ｍｇ得た。ＭＳ（ＥＳ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ） ＩＣ５０＝８０μＭ
【０３１７】 実施例３４ （２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルフォニル］
アミノ｝−５−オキソ−５−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［
４．５］−デシ−８−イル］ペンタン酸の調製
【化１５１】
【０３１８】 工程Ａ：（２Ｓ）−２−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オ
キソ−５−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−８
−イル］ペンタン酸エチルの調製
【化１５２】
【０３１９】 （４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−エトキシ−
５−オキソペンタン酸（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． １９６１，６
４６，１２７に従い調製）（１７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ
）溶液にＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた後、実施例２８工程Ｃで
得た（４−ピリジル）２，８−ジアザスピロ［４．５］ウンデカン（１６３ｍｇ
，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液とＤＩＥＡ（３５０ｕｌ，２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を１０％塩酸、１０％重曹、鹹水で洗滌し、乾燥、濾過、
溶媒留去して褐色で粘度の高い油を得た。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して黄色
固体の目的物（１５０ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５０９（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３２０】 工程Ｂ：（２Ｓ）−２−アミノ−５−オキソ−５−［２−（４−ピリジル）−
２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イル］ペンタン酸エチルの調製
【化１５３】
【０３２１】 工程Ａで得たＣｂｚ保護エステル（１３５ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液
に１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。
触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧で濃縮し、目的物を無色で粘稠な油として
得た（１０５ｍｇ）。
【０３２２】 工程Ｃ：（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スル
フォニル］アミノ｝−５−オキソ−５−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジア
ザスピロ［４．５］デシ−８−イル］ペンタン酸エチルの調製
【化１５４】
【０３２３】 （２Ｓ）−２−アミノ−５−オキソ−５−［２−（４−ピリジル）−２，８−
ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イル］ペンタン酸エチル（１０５ｍｇ，０．
２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に３，５−ジメチルイソキサゾー
ル−４−スルフォニルクロライド（６１ｍｇ，０．３０８ｍｇ）を加えた後，Ｄ
ＩＥＡ（１００ｕｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪
拌した。その後酢酸エチルで抽出し、水、鹹水で洗い、乾燥、濾過、溶媒留去し
て粗残渣を得た。この残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して白色固体の目的物（６０
ｍｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】 工程Ｄ：（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スル
フォニル］アミノ｝−５−オキソ−５−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジア
ザスピロ［４．５］デシ−８−イル］ペンタン酸の調製 工程Ｃのエステル（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）にエタノール（１ｍｌ）
，１ＭのＬｉＯＨ（２５０ｕｌ）を加え室温で終夜攪拌した。その後溶媒を留去
し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して目的物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ） ＩＣ５０＝０．２７１μＭ。ＥＬＩＳＡ：
ＩＣ５０＝０．００２μＭ。
【０３２５】 実施例３５ （２Ｓ）−２−［（ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５−［２−（
４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イル］ペンタン酸
の調製
【化１５５】
【０３２６】 工程Ａ：（２Ｓ）−２−［（ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５
−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イル］
ペンタン酸エチルの調製
【化１５６】
【０３２７】 （４Ｓ）−４−｛［（ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−エトキシ−５−
オキソペンタン酸（実施例３６の工程Ｄによって調製）（９６ｍｇ，０．３５２
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（２４３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ
）を加え、次いで実施例２８工程Ｃの（４−ピリジル）２，８−ジアザスピロ［
４．５］ウンデカンのＤＭＦ（１ｍｌ）溶液とＤＩＥＡ（２２５ｕｌ，１．２８
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌してから水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を１０％塩酸、１０％重曹、鹹水で洗滌し、乾燥、
濾過、溶媒留去して褐色粘ちょうな油を得た。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、
目的物を黄色固体で得た（１００ｍｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳ）４７５（Ｍ＋Ｈ
）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｄ，２Ｈ），６．
６０（ｄ，２Ｈ），５．４（ｂｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１３（
ｑ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３５（ｍ，８Ｈ）、２．４
（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６２−１，５１（ｍ，６
Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１，２４（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ
，３Ｈ）
【０３２８】 工程Ｂ：（２Ｓ）−２−［（ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５
−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イル］
ペンタン酸の調製 エステル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に１Ｎ Ｌ
ｉＯＨ（２００ｕｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＲＰ
−ＨＰＬＣにより精製して目的の化合物（１８ｍｇ、８１％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ） ＩＣ５０＝４μＭ。
【０３２９】 実施例３６ （４Ｓ）−４−｛（ブトキシカルボニル）アミノ｝−５−エトキシ−５−オキソ
ペンタン酸の調製
【化１５７】
【０３３０】 工程Ａ：５−（ｔ−ブチル）−１−エチル−（２Ｓ）−２−｛［（ベンジロキ
シ）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエートの調製
【化１５８】
【０３３１】 Ｚ−Ｇｌｕ−（Ｏ−ｔＢｕ）（１０ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１５
ｍｌ）溶液にエタノール（１７ｍｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１３．０６ｇ，６８ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．０６ｇ，５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した
。ＤＭＦを減圧留去した後、残査を酢酸エチル（１５ｍｌｓ）に溶解し、１０％
ＨＣｌ（１０ｍｌｓ），鹹水（１０ｍｌｓ）で洗滌、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を真空で留去し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノー
ル／塩化メチレン）にかけて精製し、目的生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３８８（
Ｍ＋Ｎａ）、２６６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ５．４０（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ）
，４．２２（ｑ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．
４０（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０３３２】 工程Ｂ：５−（ｔ−ブチル）−１−エチル−（２Ｓ）−２−アミノペンタンジ
オエートの調製
【化１５９】
【０３３３】 工程ＡのＣｂｚ保護物質（９．９６ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液にＰ
ｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、ｐａｒｒ水素化装置を用い、圧力５０
ｐｓｉで４時間水素化した。その後セライトを通して濾過し、濃縮して目的物を
粘稠な油状物（５．８ｇ、９２．５％）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）２３２（Ｍ
＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２２（ｑ，２Ｈ）
，３．４０（ｄｄ，１２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）、
１．６（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｔ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２０
（ｔ，３Ｈ）。
【０３３４】 工程Ｃ：５−（ｔ−ブチル）−１−エチル−（２Ｓ）−２−［（ブトキシカル
ボニル）アミノ｝ペンタンジオエートの調製
【化１６０】
【０３３５】 工程Ｂのアミノエステル（１．６３ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液（７０ｍｌ）にＤＩＥＡ（２．５ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷
却した。この冷溶液にクロル蟻酸ｎ−ブチル（１．１７ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）
を徐々に滴下し、室温にゆっくりと戻して４時間攪拌した。攪拌後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレン
）で精製して目的物を得た（１．６５ｇ、７０．５％）。ＭＳ（ＤＣＩ）３３２
（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５０（ｄ，１
Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），
２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６
（ｔ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，
３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【０３３６】 工程Ｄ：（４Ｓ）−４−｛（ブトキシカルボニル）アミノ｝−５−エトキシ−
５−オキソペンタン酸の調製 工程Ｃで得られたｔ−ブチルエステル（２．６１ｇ）にＴＦＡ１５ｍｌを加え
、反応混合物を０℃ で２時間攪拌した。その後溶媒を留去し、残渣をエーテルと摩砕して目的物の白
色固体を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）２７６（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．４０
（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｑ，
２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６（ｔ，２Ｈ），
１．４６（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）
【０３３７】 実施例３７ （４Ｓ）−４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］ア
ミノ｝−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸の調製
【化１６１】
【０３３８】 工程Ａ：５−（ｔ−ブチル）−１−エチル−（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジ
メチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝ペンタンジオエートの調製
【化１６２】
【０３３９】 実施例３６工程Ｂのアミノエステル（３ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（７０ｍｌ）溶液にＤＩＥＡ（４．５ｍｌ、２５．９６ｍｍｏｌ）を加え、
０℃に冷却した。この冷たい溶液に３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スル
フォニルクロライド（３．３８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、徐々に
昇温して室温とし、終夜攪拌した。塩化メチレンを減圧留去した後、残渣を酢酸
エチル（１５ｍｌｓ）に溶解して１０％塩酸（１０ｍｌｓ）、鹹水（１０ｍｌｓ
）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残査をフラッ
シュクロマトグラフィー（０．５／９．５／９０，メタノール／酢酸エチル／ヘ
キサン）を利用して精製し、目的物（３．６ｇ，７２％）を無色油状物として得
た。ＭＳ（ＥＳ）４１３（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）δ５．４０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），
２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ
），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１
．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０３４０】 工程Ｂ：（４Ｓ）−４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スル
ホニル］アミノ｝−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸の調製 工程Ａのｔ−ブチルエステル（２．７１ｇ）にＴＦＡの４０％塩化メチレン溶
液（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。その後溶媒を留去
し、残査をヘプタンで摩砕して所望の生成物を白色固体（２．８３ｇ，定量的）
として得た。ＭＳ（ＥＳ）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ１０．２（ｓ，１Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２
Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２
．４０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０
（ｔ，３Ｈ）。
【０３４１】 実施例３８ （４Ｓ）−４−［（ブチルスルフォニル）アミノ］−５−エトキシ−５−オキソ
ペンタン酸 の調製
【化１６３】
【０３４２】 工程Ａ：５−（ｔ−ブチル）１−エチル（２Ｓ）−２−［（ブチルスルフォニ
ル）アミノ］ペンタンジオエート
【化１６４】
【０３４３】 実施例３６の工程Ｂで得られた物質（２３０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ
）溶液を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下でピリジン（０．１８ｍｌｓ）を加え
た。それからｎ−ブチルスルフォニルクロライド（０．２６ｍｌｓ）を注射器を
通じて滴下し、得られた溶液を室温に戻しながら終夜攪拌した。減圧で塩化メチ
レンを留去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解して０．３Ｍ ＨＣｌ（１
０ｍｌｓ）、鹹水（１０ｍｌｓ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，４
：１）を用いて精製し、所望の物質（１９９ｍｇｓ、５７％）を取得した。ＭＳ
（ＰＥＳ）：（２Ｍ＋Ｎａ）＋＝７２５、（Ｍ＋Ｎａ）＝３７４，（Ｍ＋Ｈ−Ｃ ４ Ｈ８）＋＝２９６
【０３４４】 工程Ｂ：標題化合物の調製 上記工程Ａの物質（１９０ｍｇｓ）に塩化メチレン（２ｍｌｓ）中の４０％Ｔ
ＦＡを室温で加え、攪拌を２時間維持した。溶媒を減圧で留去し、所望の酸を油
状物質（１６２ｍｇ，１００％）として取得した。 ＭＳ（ＰＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６，（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３１８
【０３４５】 実施例３９ （４Ｓ）−５−エトキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルフォニル］アミ
ノ｝−５−オキソペンタン酸の調製
【化１６５】
【０３４６】 この物質は工程Ａにおいてｎ−ブチルスルフォニルクロライドの代わりに、ｐ
−トルエンスルフォニルクロライドを用いる他は実施例３８と実質上同一の操作
で調製した。 ＭＳ（ＰＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０，（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３５２
【０３４７】 実施例４０ （４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−エトキシ−５
−オキソペンタン酸の調製
【化１６６】
【０３４８】 実施例３６工程Ａで得られた５−（ｔ−ブチル）１−エチル（２Ｓ）−２−｛
［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート（５．０ｇｍｓ）
に４０％ＴＦＡの塩化メチレン（１５ｍｌｓ）溶液をアルゴン雰囲気下、室温で
加え、攪拌を終夜継続した。溶媒を減圧留去して所望の酸化合物（４．２ｇｍｓ
，１００％）を得た。 ＭＳ（ＰＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０。
【０３４９】 実施例４１ ２−（４−｛（２−（［４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ
−８−イル]カルボニル｝ピペラジノ）−酢酸の調製
【化１６７】
【０３５０】 工程Ａ：４−ニトロフェニル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１
−ピペラジンカルボキシレートの調製
【化１６８】
【０３５１】 １−（エトキシ カルボニルメチル）−ピペラジン（１１．６１ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に４−ニトロフェニルクロロフォーメート（１５
．１０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（４５ｍｍｏｌ）の同じ溶媒（１５．０ｍｌ）中で
の混合物を滴下した。薄黄色の溶液を室温に暖め、その温度で終夜攪拌した。反
応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精
製した（８２％）。
【０３５２】 工程Ｂ：２−（４−｛［（２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−８−イル］−カルボニル｝−ピペラジノ）酢酸エチルの調製
【化１６９】
【０３５３】 工程Ａの４−ニトロフェニルカーバメート（０．３２５ｍｍｏｌ）を実施例２
８，工程Ｃのスピロ環ピペリジン（０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０
ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を７５℃で約２０時間加熱した。次いでこれを塩化
メチレンと重曹水に分配した。塩化メチレン抽出物を溶媒留去して粗生成物を得
，ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した（５２％）。
【０３５４】 工程Ｃ：２−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デシ−８−イル］カルボニル｝−ピペラジノ）酢酸の調製 工程Ｂのエチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し
、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．５０ｍｍｏｌ）で処理して室温で約４時間攪拌した。そ
の後１Ｎ ＨＣｌで０℃で酸性化し、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精
製した（６９％）。 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。 ＰＲＰ（ＩＣ５０）＝８．９２５μＭ。ＥＬＩＳＡ：（ＩＣ５０）＝０．２５２
μＭ。
【０３５５】 実施例４２ ３−オキソ−３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−８−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパ
ン酸の調製
【化１７０】
【０３５６】 工程Ａ：４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−１，４−ジアゼパ
ン−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化１７１】
【０３５７】 １，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（７６９ｍｇ、３．２８ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に懸濁し、ＤＩＥＡ（１．１４ｍｌ，６．５６ｍｍｏｌ
）を加え、更に３−ブロモプロピオン酸エチル（６２４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ
）を追加して室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去して、残査を塩化メチレンで
飽和重曹水と分配抽出し、有機溶媒層を集めて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過、溶媒留去した。粗製物をシリカ栓で濾過し、濃縮して標題化合物を少し着色
した油状物として得た（７６５ｍｇ、７０％）。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５
【０３５８】 工程Ｂ：３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−オキソプロパン酸エチ
ルの調製
【化１７２】
【０３５９】 工程Ａのベンジルエステル（７６５ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し
、５％パラジウム／カーボン（１００ｍｇ）を加え、Ｐａｒｒ水素化装置で５０
ｐｓｉの水素圧下に１時間置いた。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留
去して標題化合物４５０ｍｇ（９８％）を取得した。
【０３６０】 工程Ｃ：４−ニトロフェニル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル
）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製
【化１７３】
【０３６１】 工程Ｂのアミン（４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（０．８７ｍｌ、
２．３ｍｍｏｌ）と共に塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。
そこへｐ−ニトロフェニルクロロフォーメート（５２３ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ
）を加え、２時間攪拌し、塩化メチレンと飽和重曹水で分配抽出し、硫酸マグネ
シウム乾燥、濾過、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製して標題化合物を
黄色味を帯びた油状物として得た（０．５４４ｍｇ、７５％）。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６
【０３６２】 工程Ｄ：３−オキソ−３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ［４．５］デシ−８−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン−１−イ
ル）プロパン酸エチルの調製
【化１７４】
【０３６３】 ２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（１０９ｍｇ
，０．３３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）にＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ，２．０
ｍｍｏｌ）と共に懸濁し、７０℃に加熱して工程Ｃのカーバメート（１８４ｍｇ
，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。９５−１００℃に２４時間加熱した。ＤＭＦを
真空留去した後、塩化メチレンと飽和重曹水で分配抽出し、有機溶媒層を合わせ
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒留去した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製
し、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４。
【０３６４】 工程Ｅ：標題化合物の調製 この化合物を実施例４４の工程Ｅの方法に実質的に従って加水分解し、２２．
６ｍｇの標題化合物を白色綿毛状固体として得た。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。 ＰＲＰ＝３．６７５μＭ。ＥＬＩＳＡ＝０．１７６μＭ。
【０３６５】 実施例４３ ３−オキソ−３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−８−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパ
ン酸の調製
【化１７５】
【０３６６】 工程Ａ：ベンジル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−１，４
−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製
【化１７６】
【０３６７】 Ｎ−Ｃｂｚ−ホモピペラジン（４．２６８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８．６０ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（１５．０ｍｌ）中の混合物を０℃で塩化マロン酸エチ
ル（５．０７７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で終夜攪拌した。反応混
合物を塩化メチレンと重曹水で分配抽出した。標題化合物は塩化メチレン抽出液
を溶媒留去して得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した（９
１％）。
【０３６８】 工程Ｂ：３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−オキソプロパン酸エチ
ルの調製
【化１７７】
【０３６９】 工程Ａで得られた化合物（３．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶
解し，Ｐｄ（ＯＨ）２（５重量％）を加えて、Ｐａｒｒ水素化装置中、３０ｐｓ
ｉ水素圧力下で約４時間振盪した。標題化合物は濾過、濃縮して得られた（９３
％）。
【０３７０】 工程Ｃ：４−ニトロフェニル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル
）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製
【化１７８】
【０３７１】 工程Ｂで得られたアシル化ホモピペラジン類縁体（２．６１ｍｍｏｌ）とＤＩ
ＥＡ（６．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を４−ニトロフェニ
ルクロロフォーメート（３．１７５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で
終夜攪拌した。これを濃縮し、クロマトグラフィーにかけて標題化合物（７６％
）を得た。
【０３７２】 工程Ｄ：３−オキソ−３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ[４．５]デシ−８−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル
）プロパン酸エチル
【化１７９】
【０３７３】 工程Ｃの４−ニトロフェニルカーバメート（０．３９５ｍｍｏｌ）、実施例２
８の工程Ｃの３環性ピペリジン（０．３２５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．７２ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）を７５℃で２０時間加熱した。そして、こ
の混合物を塩化メチレンと重曹水に分配抽出した。標題化合物を塩化メチレン抽
出物の溶媒留去で得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（５２％）。ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８。
【０３７４】 工程Ｅ：３−オキソ−３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザ
スピロ[４．５]デシ−８−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル
）プロパン酸の調製
【化１８０】
【０３７５】 工程Ｄのエチルエステル（０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍｌ）に溶解
し、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．４５ｍｌ）で処理し、室温で約５時間攪拌した。その
後０℃で１Ｎ ＨＣｌにより酸性化し、濃縮した。標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ
精製により取得した（７１％）。 ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２）＋＝３８６。 ＰＲＰ（ＩＣ５０）＝０．６９７μＭ。ＥＬＩＳＡ（ＩＣ５０）＝０．０２５μ
Ｍ。
【０３７６】 実施例４４ ２−［（１−｛２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−
８−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）オキシ］酢酸の調製
【化１８１】
【０３７７】 工程Ａ：４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１−ピペリジンカルボ
ン酸ｔ−ブチルの調製
【化１８２】
【０３７８】 ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３．０ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液をジ酢酸ロジウムダイマー（０．０５
ｍｍｏｌ）と混合し、ジアゾ酢酸エチル（４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１
０．０ｍｌ）溶液で処理した。添加終了後、混合物を更に２時間攪拌した。その
後、濾過および濃縮して標題化合物を得た（７６％）。
【０３７９】 工程Ｂ：２−（４−ピペリジロキシ）酢酸エチルの調製
【化１８３】
【０３８０】 工程Ａのｔ−ブトキシカルボニル化合物（２．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（５．０ｍｌ）溶液を０℃でＴＦＡ（５．０ｍｌ）処理した。０℃で１時間保っ
た後、該混合物を濃縮し標題化合物を得た。
【０３８１】 工程Ｃ：４−ニトロフェニル ４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−
１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【化１８４】
【０３８２】 工程Ｂのピペリジン（２．５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０ｍｌ）の塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）溶液を０℃にし、４−ニトロフェニルクロロフォーメート（２．
８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加えた。黄色い溶液を室温で１
９時間攪拌し、その後濃縮した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーで
得た（７２％）。
【０３８３】 工程Ｄ：２−［（１−｛[２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−８−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）オキシ］酢酸エチルの
調製
【化１８５】
【０３８４】 工程Ｃの４−ニトロフェニル カーバメート（０．２０ｍｍｏｌ）をスピロ環
ピペリジン（０．２０ｍｍｏｌ、実施例２８の工程Ｃで得られたもの）とＤＩＥ
Ａ（１．０ｍｍｏｌ）と混合し、該混合物を７５℃に１８時間加熱した。その後
、該混合物を塩化メチレンと飽和重曹水とに分配抽出した。塩化メチレン抽出物
を溶媒留去することにより標題化合物を得た。これをＲＰ−ＨＰＣＬで精製した
（５６％）。 工程Ｅ：２−［（１−｛２−（４−ピリジニル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デシ−８−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）オキシ］酢酸の調製
【０３８５】 工程Ｄのエチルエステル（０．１５ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍｌ）
で室温にて処理した。４時間後この混合物を濃縮し、粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣで
精製して標題化合物を得た。 ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。 ＰＲＰ（ＩＣ５０）＝３．７８５μＭ。ＥＬＩＳＡ（ＩＣ５０）＝０．１３８μ
Ｍ。
【０３８６】 実施例４５ ２−［（１−｛[２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ
−８−イル]カルボニル｝−４−ピペリジル｝−メトキシ］酢酸の調製
【化１８６】
【０３８７】 工程Ａ：４−ピペリジルメタノールの調製
【化１８７】
【０３８８】 ４−ピリジルカルビノール（５．０５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）をエタノール（
７５ｍｌ）に溶解し濃塩酸（３．８１ｍｌ，４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。出発
物質が析出し、これが再溶解するまで水（〜１０ｍｌ）を加えた後、酸化白金（
１ｇ）を加えた。水素圧（２２０ｐｓｉ）下で終夜攪拌した。触媒を濾去し、溶
媒を減圧留去し、僅かに不純な標題化合物（７．５３ｇ，定量的）を得た。この
物質は精製せずに次の工程に直接移行した。
【０３８９】 工程Ｂ：４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルの調
製
【化１８８】
【０３９０】 工程Ａのアミン（５．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（２２．５ｍｌ，１
５８．６ｍｍｏｌ）と共に塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し、
ベンジル クロロフォーメート（１０．４ｍｌ、７３．３ｍｍｏｌ）を加え、室
温で約２４時間攪拌した。塩化メチレンで飽和重曹水と分配抽出し、有機層を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒留去した。フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題化合物の純品を得た（３．３４ｇ、４２％）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０。
【０３９１】 工程Ｃ：４−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−１−ピペリ
ジンカルボン酸ベンジルの調製
【化１８９】
【０３９２】 工程Ｂのアルコール（３．５ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５
ｍｌ）に溶解し、ロジウムジ酢酸ダイマー（３０ｍｇ，．０６７ｍｇ）を溶液に
加え、次にジアゾ酢酸エチル（１．５ｍｌ，１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反
応が進行すると窒素ガスが発生した。反応混合物をセライト濾過し、ロータリー
エバポレーターで溶媒を留去して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して純
粋な標題化合物（３．５ｇ，７８％）を得た。
【０３９３】 工程Ｄ：２−（４−ピペリジルメトキシ）酢酸エチルの調製
【化１９０】
【０３９４】 工程ＣのＮ−ベンジル化合物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ
／Ｃデグッサ触媒（４００ｍｇ）を加え、水素圧（２００ｐｓｉ）下で終夜攪拌
した。セライトで濾過し、溶媒を減圧留去してクリーム色の結晶性化合物（２．
２５ｇ，定量的）を得た。
【０３９５】 工程Ｅ：４−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−１−ピペリ
ジンカルボン酸４−ニトロフェニルの調製
【化１９１】
【０３９６】 工程Ｄの物質（２．１９ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を実施例４４の工程Ｃと実
質的に同じ操作でｐ−ニトロフェニルカーバメートに変換した。この化合物をフ
ラッシュカラムで精製して２．４２ｇ（６１％）の標記化合物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
【０３９７】 工程Ｆ：２−［（１−｛[２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−８−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）メトキシ］酢酸エチル
の調製
【化１９２】
【０３９８】 工程Ｅのカーバメート物質の一部（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を実施例
２８の工程Ｃの２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
（１１６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と実施例４４の工程Ｄの操作に実質的にした
がって反応させることにより、標題化合物８０ｍｇ（４０％）を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５。
【０３９９】 工程Ｇ：標題化合物の調製 工程Ｆの化合物（８０ｍｇ）を実施例４４の工程Ｅの操作に実質的にしたがっ
て加水分解して標題化合物２０ｍｇ（２７％）を得た。 ＰＲＰ＝２．８２４μＭ。ＥＬＩＳＡ＝０．１０６μＭ。
【０４００】 実施例４６ ２−［メチル（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デシ−８−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）アミノ］酢酸の調製
【化１９３】
【０４０１】 工程Ａ：２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）（メチル）アミノ］酢酸の
調製
【化１９４】
【０４０２】 Ｎ−ベンジル ４−ピペリドン（２．０ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）を１，２ジ
クロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、ザルコシン（０．９７ｇ，１０．５７ｍｍ
ｏｌ）を加えるが、これは溶解しなかった。酢酸（０．６３ｍｌ，１０．５７ｍ
ｍｏｌ）とＴＥＡ（１．８４ｍｌ，１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨ＝４を確
認した。室温で２４時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、硼酸塩を分解除去するため
、０．１％ＴＦＡに固体を懸濁した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標
題化合物を白色羽毛状粉末として得た（２．７４ｇ，９９％）。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３。
【０４０３】 工程Ｂ：２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）（メチル）アミノ］酢酸エ
チルの調製
【化１９５】
【０４０４】 工程Ａの酸をエタノール（１００ｍｌ）に溶解して０℃に冷やし、塩化チオニ
ル（９．９０ｍｌ，１３５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。厚い白色沈殿が
形成するので、これをエタノール（４０ｍｌ）を加えて再懸濁した。溶媒を減圧
留去し、塩化メチレンと飽和重曹水で分配抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、溶媒留去した。ＲＰ−ＨＰＬＣで粗製物を精製し、凍
結乾燥して純粋な標題化合物を羽毛状白色固体として得た（１．５８ｇ，定量的
）。
【０４０５】 工程Ｃ：２−［メチル（４−（ピペリジル）アミノ］酢酸エチルの調製
【化１９６】
【０４０６】 工程ＢのＮ−ベンジル化合物（１．３７ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）をメタノール
（１０ｍｌｓ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えて水素圧（８０
０ｐｓｉ）ｏ．ｎ．下に置いた。触媒を濾去し、メタノールを留去し、標題化合
物１．１３ｇを油状化合物として得た。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０１。
【０４０７】 工程Ｄ：４−ニトロフェニル ４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（
メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【化１９７】
【０４０８】 工程Ｃの物質（１．１３ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を実施例４４の工程Ｃとの方
法に実質的にしたがってｐ−ニトロフェニルカーバメートに転換した。化合物を
ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、標題化合物０．５６ｇを得た。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
【０４０９】 工程Ｅ：２−［メチル（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピ
ロ［４．５］デシ−８−イル］カルボニル｝−４−ピペリジル）アミノ］酢酸エ
チルの調製
【化１９８】
【０４１０】 工程Ｄの物質の一部（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を実施例２８の工程Ｃで
得た２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンと実施例４
４の工程Ｄの方法に実質的にしたがって反応させて標題化合物のエステル（５０
ｍｇ）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４。
【０４１１】 工程Ｆ：標題化合物の調製 この化合物を実施例４４の工程Ｅの方法に実質的にしたがって加水分解し、標
題化合物１６．６ｍｇを白色羽毛状固体として得た。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。ＰＲＰ＝９．９９９μＭ。
【０４１２】 実施例４７
【化１９９】 ３−オキソ−３−［（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［
４．５］デシ−８−イル］カルボニル｝−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル）
アミノ］プロパン酸の調製
【０４１３】 工程Ａ：３−［（１−ベンジルテトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル）アミノ］
−３−オキソプロパン酸エチルの調製
【化２００】
【０４１４】 １−ベンジル−３−アミノ ピロリジン（１７．０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（４
０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍｍｏｌ）溶液から成る反応混合物を０℃
に冷却し、エチルマロニルクロライド（２１．０ｍｍｏｌ）で処理した。この澄
明な溶液を室温で１７時間攪拌した。反応を飽和重曹水で停止し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチルで抽出物を濃縮して標題化合物（９１％）を得た。
【０４１５】 工程Ｂ：３−オキソ−３−（テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリルアミノ）プロ
パン酸エチルの調製
【化２０１】
【０４１６】 工程ＡのＮ−ベンジル ピロリジン誘導体（１５ｍｍｏｌ）のエタノール（３
０．０ｍｌ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）と混合し、混合物
をＰａｒｒ水素化装置で５０ｐｓｉの水素圧下で２０時間振とうした。これを濾
過し透明な濾液を濃縮して標題化合物を無色の糊状物として得た（９３％）。
【０４１７】 工程Ｃ：３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）アミノ］−１−
ピロリジンカルボン酸４−ニトロフェニルの調製
【化２０２】
【０４１８】 工程Ｂのピロリジン（５．０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３０．０ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（２０．０ｍｌ）溶液を０℃にし、４−ニトロフェニル クロロホー
メート（６．０ｍｍｏｌ）の同じ溶媒（５．０ｍｌ）の溶液で処理した。澄明な
薄黄色溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒をすべてロータリーエバポレーター
で留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た
（８１％）。
【０４１９】 工程Ｄ：３−オキソ−３−［（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジア
ザスピロ［４．５］デシ−８−イル］カルボニル｝テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピ
ロリル）アミノ］プロパン酸エチルの調製
【化２０３】
【０４２０】 工程Ｃの４−ニトロフェニル カーバメート（０．４０ｍｍｏｌ）、実施例２
８の工程Ｃのスピロ環ピペリジン（０．４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．
０ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）中の反応混合物を、７５℃で２
０時間加熱した。これを塩化メチレンと重曹水に分配抽出した。塩化メチレン抽
出物を濃縮して標題化合物を得た。これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製した（４９％）
。 ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４。
【０４２１】 工程Ｅ：３−オキソ−３−［（１−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジア
ザスピロ［４．５］デシ−８−イル］カルボニル｝−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ピロリル）アミノ］プロパン酸の調製 工程Ｄのエチルエステル（０．２４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍｌ）溶液
を１Ｍ ＬｉＯＨ（０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間経過後、この
混合物を０℃にて１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。標題化合物をＲＰ−ＨＰ
ＬＣ精製によって得た（７６％）。 ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。 ＰＲＰ（ＩＣ５０）＝５．８５６μＭ。ＥＬＩＳＡ（ＩＣ５０）＝０．４４７μ
Ｍ。
【０４２２】 実施例４８ ３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−
８−イル］カルボニル｝−ピペリジノ）−ブタン酸の調製
【化２０４】
【０４２３】 工程Ａ：１−（３−エトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル）−４−ピペ
リジンカルボン酸ベンジルの調製
【化２０５】
【０４２４】 ４−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１．２６ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、アセ
ト酢酸エチル（１．４４ｍｌ，１１．３５ｍｍｏｌ）、ソジウムトリアセトキシ
ボロハイドライド（２．４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２１６ｍｌ、５
．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９８ｍｌ、１１．３５ｍｍｏｌ）を一緒に
１，２ジクロルエタン（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を酢酸でｐＨ５に調整し
、室温で約２４時間、出発物質がＲＰ−ＨＰＬＣで消失するまで攪拌した。この
溶液を０．１％ＴＦＡ水溶液で処理して硼酸塩を分解し、塩化メチレンで抽出、
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒留去、フラッシュクロマトグラフィーで精
製して純粋な標題化合物を得た（３３１ｍｇ、２６％）。
【０４２５】 工程Ｂ：１−（３−エトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル）−４−ピペ
リジンカルボン酸の調製
【化２０６】
【０４２６】 工程Ａのベンジルエステル（５０７ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し
た。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素圧５０ｐｓｉでＰａｒｒ水素化
装置中に３時間置いた。反応液をセライトで濾過し、触媒をエタノールで洗滌し
、溶媒を減圧留去して純粋な標記化合物（３６８ｍｇ、定量的）を得た。
【０４２７】 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４。
【０４２８】 工程Ｃ：３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デシ−８−イル］カルボニル｝−ピペリジノ）ブタン酸エチルの調製
【化２０７】
【０４２９】 実施例２８の工程Ｃの２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デカン（１０６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中にＤＩ
ＥＡ（０．５６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）とともに懸濁し、ｐＨ＝１０になってい
ることをチェックした。工程Ｂの酸（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後
，ＨＢＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えると懸濁液は溶解し、暗赤
色溶液に変わった。室温で２時間攪拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析で出発ピペリジン
の消失を見てＤＭＦを減圧留去し、塩化メチレンと飽和重曹水で分配抽出し、有
機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾去、溶媒留去した。ＲＰ−ＨＰ
ＬＣで精製して純粋な標記化合物を得た（１１０ｍｇ、７７％）。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３。
【０４３０】 工程Ｅ：標題化合物の調製 上記化合物を実施例４４の工程Ｅの方法に実質的にしたがって加水分解して６
ｍｇの標題化合物を白色羽毛状固体として得た。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５。
【０４３１】 実施例４９ ３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−
８−イル］カルボニル｝ピペリジノ）−プロパン酸の調製
【化２０８】
【０４３２】 工程Ａ：１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ピペリジンカルボ
ン酸ベンジルの調製
【化２０９】
【０４３３】 実施例１２の工程Ａの４−ベンジル−１−（ｔ−ブチル）１，４−ピペリジン
ジカルボキシレート（２．９０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸エチル（３
．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３０ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（１０．０ｍｌ）
中の混合物を室温で２２時間攪拌した。その後これを１Ｎ ＨＣｌ、鹹水で洗滌
、乾燥、濃縮して薄褐色の糊状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで
精製して標記化合物を得た（６８％）。
【０４３４】 工程Ｂ：１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ピペリジンカルボ
ン酸の調製
【化２１０】
【０４３５】 工程Ａのベンジルエステル（２．０ｍｍｏｌ）と２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（
２００ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）中で混合し、Ｐａｒｒ水素化装置中、水
素圧５０ｐｓｉで振とうした。これを濾過し、濃縮して無色の糊状物として標題
化合物を得た（９１％）。
【０４３６】 工程Ｃ：３−（４｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デシ−８−イル］カルボニル｝−ピペリジノ）−プロパン酸エチルの調製
【化２１１】
【０４３７】 工程Ｂのカルボン酸（０．３４０ｍｍｏｌ）、実施例２８の工程Ｃのスピロ環
ピペリジン（０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（
３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）中で混合し、室温で１９時間攪拌した
。これを塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重曹水、鹹水で洗滌し、乾燥
、濃縮して粗製物を得た。これをＲＰ−ＨＰＬＣ精製して標題化合物を得た（６
６％）。
【０４３８】 工程Ｄ：３−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デシ−８−イル］カルボニル｝−ピペリジノ）−プロパン酸の調製 工程Ｃのエチルエステル（０．１５０ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）
に懸濁し、室温で５時間攪拌した。これを濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標
題化合物を得た。 ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。 ＰＲＰ（ＩＣ５０）＝１．００７μＭ。ＥＬＩＳＡ：（ＩＣ５０）＝０．０１７
μＭ。
【０４３９】 実施例５０ ２−［（１−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピ
ロ［４．５］デシ−８−イル］エチル｝−４−ピペリジル）オキシル］酢酸の調
製
【化２１２】
【０４４０】 工程Ａ：２−（｛１−２［２−ｔ−ブトキシ］−２−オキソエチル｝−４−ピ
ペリジル｝オキシ）酢酸エチルの調製
【化２１３】
【０４４１】 ２−（４−ピペリジロキシ）酢酸エチル（７．０５ｍｍｏｌ）、ブロム酢酸ｔ
−ブチル（７．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５
ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと飽和重
曹水で分配抽出した。塩化メチレン抽出物を鹹水で洗滌し、乾燥、溶媒留去して
粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（８５％）。
【０４４２】 工程Ｂ：２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジノ］酢酸の
調製
【化２１４】
【０４４３】 工程Ａのｔ−ブチルエステル（５．５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）
で処理した。室温で２時間攪拌し、混合物を濃縮して粗製物を得た。
【０４４４】 工程Ｃ：２−［（１−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）−２，８−
ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イル］エチル｝−４−ピペリジル）オキシ］
酢酸エチルの調製
【化２１５】
【０４４５】 工程Ｂのカルボン酸（０．１９５ｍｍｏｌ）、実施例２８の工程Ｃの３環性ピ
ペリジン（０．１８９ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（０．２８４ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ
（０．９４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）中で混合し、室温で２１時間攪
拌した。混合物を塩化メチレンと重曹水に分配し、鹹水で洗滌し、乾燥し、濃縮
して粗製物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにかけて精製して標題化合物を得た（７
６％）。
【０４４６】 工程Ｄ：２−［（１−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）−２，８−
ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イル］エチル｝−４−ピペリジル）オキシル
］酢酸の調製 工程Ｃのエチルエステル（０．２３ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（１０．０ｍｌ
）と室温で処理した。６時間後、混合物を濃縮し，粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣで精
製して標題化合物（７４％）を得た。 ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。 ＰＲＰ（ＩＣ５０）＝８０．００μＭ。
【０４４７】 実施例５１ ２−［（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ
−８−イル］カルボニル｝−ピペリジノ）スルホニル］酢酸エチルの調製
【化２１６】
【０４４８】 工程Ａ：２−クロルスルホニル酢酸エチルの調製
【化２１７】
【０４４９】 ２−エトキシ−２−オキソ−１−エタンスルホン酸ナトリウム（３．５２ｇ、
１８．５３ｍｍｏｌ）と５酸化リン（４．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）をコンデンサー
付きの丸底フラスコに入れマグネチックスターラーで１時間攪拌した。できた液
体を１時間室温で攪拌し、さらに１時間１００℃で攪拌すると塩化ナトリウムの
白色沈殿が多く生じた。混合物を濃縮乾固し、塩化メチレンに溶解しシリカ栓で
濾過し、濃縮して標題化合物を薄黄色油状物として得た。
【０４５０】 工程Ｂ：１−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］−４−ピペ
リジンカルボン酸ベンジルの調製
【化２１８】
【０４５１】 ４−ピペリジンカルボン酸ベンジル（７６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を無水
塩化メチレン（２０ｍｌ）とＤＩＥＡ（２．３８ｍｌ、１３．７２ｍｍｏｌ）に
溶解し、０℃に冷却した。次いで工程Ａの２−クロロスルホニル酢酸エチル（１
．０２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を徐々に加えて５時間攪拌し、室温に戻した。塩
化メチレンと飽和重曹水で分配抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶
媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー精製して標題化合物（１５０ｍｇ、１
８％）を無色油状物として得た。
【０４５２】 工程Ｃ：１−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］−４−ピペ
リジンカルボン酸の調製
【化２１９】
【０４５３】 工程Ｂのベンジルエステル（７６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をメタノール（
２０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ２５ｍｇを加えて、水素気球下で１時間攪
拌した後、濾過し、濃縮して標題化合物の純品を得た（６７ｍｇ、定量的）。
【０４５４】 工程Ｄ：２−［（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４
．５］デシ−８−イル］カルボニル｝ピペリジノ）スルホニル］酢酸エチルの調
製
【化２２０】
【０４５５】 工程Ｃの酸をＤＭＦ（６３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（
０．１８ｍｌ，１．０２ｍｍｏｌ）と２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザス
ピロ［４．５］デカン（６７ｍｇ，０．２０５ｍｌ）を加えた後、ＨＢＴＵ（１
１７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は赤みを帯びたオレンジ色に変
化し、終夜室温で攪拌した。ＤＭＦを留去し、粗製物を塩化メチレンと重曹水に
で分別抽出した。有機溶媒層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒留
去し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して純粋な標題化合物を得た。
【０４５６】 工程Ｅ：標題化合物の調製 工程Ｄのエステルを５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解して室温で２４時間、ＲＰ−
ＨＰＬＣで反応が完結するまで攪拌した。凍結乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し
て純粋な標題化合物を白色羽毛状の固体として取得した（２２ｍｇ）。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。ＥＬＩＳＡ＝０．０９４μＭ。ＰＲＰ（Ａ
ＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）ＩＣ５０＝０．９３８μＭ。
【０４５７】 実施例５２ ２−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−
８−イル］カルボニル｝フェノキシ）酢酸の調製
【化２２１】
【０４５８】 工程Ａ：４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−安息香酸ベンジルの調
製
【化２２２】
【０４５９】 ４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１０．９５０ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウムダ
イマー（１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０．０ｍｌ）中に室温で混合し、
ジアゾ酢酸エチル（１２．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０．０ｍｌ）溶液
を１時間かけて滴下した。混合物を更に２時間攪拌し、濾過、濃縮して粗製物を
得、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、標題化合物を得た（
７２％）。
【０４６０】 工程Ｂ：４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−安息香酸の調製
【化２２３】
【０４６１】 工程Ａのベンジルエステル（８．０ｍｍｏｌ）と２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（
２５０ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中で混合し、Ｐａｒｒ水素化装置で水素
圧５０ｐｓｉ下１６時間振とうした。それから濾過し、濃縮して粗製物を得、こ
れをフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物（９１％）を得
た。
【０４６２】 工程Ｃ：２−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デシ−８−イル］カルボニル｝フェノキシ）酢酸エチルの調製
【化２２４】
【０４６３】 工程Ｂのカルボン酸（０．２８７ｍｍｏｌ）、実施例２８の工程Ｃのスピロ環
ピペリジン（０．２２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．５０７ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢｔ（０．４４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５５２ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（５．０ｍｌ）中に混合し、室温で１９時間攪拌した。これを塩化メチレンで
希釈し、飽和重曹水、鹹水で洗滌し、乾燥、濃縮して粗製物を得、これをＲＰ−
ＨＰＬＣで精製して標記化合物（７９％）を得た。
【０４６４】 工程Ｄ：２−（４−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デシ−８−イル］カルボニル｝フェノキシ）−酢酸の調製 工程Ｃのエチルエステル（０．１８０ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（１０．０ｍ
ｌ）中で懸濁し、室温で５時間攪拌した。これを濃縮してＲＰ−ＨＰＬＣで精製
し、標題化合物（７３％）を得た。ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６。ＥＬＩＳ
Ａ（ＩＣ５０）＝０．６８８μＭ。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）ＩＣ５０ ＝１１．２８５μＭ。
【０４６５】 実施例５３ ２−（５−｛［２（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−８
−イル］カルボニル｝−１Ｈ−１−インドリル）酢酸の調製
【化２２５】
【０４６６】 工程Ａ：１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−５−インドー
ルカルボン酸
【化２２６】
【０４６７】 ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のナトリウムハイドライド（６．８７ｍｍｏｌ）に０
℃でインドール−４−カルボン酸（３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）
溶液を加えた。濃い無色の懸濁液を０℃で１時間攪拌し、ブロム酢酸ｔ−ブチル
（３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液で処理した。混合物を室温に
戻し、そのまま終夜攪拌した。反応を０℃で１Ｍクエン酸を用いて停止させ、塩
化メチレンで抽出した。標題化合物は塩化メチレン抽出物を濃縮して得られた（
６４％）。
【０４６８】 工程Ｂ：２−（５−｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．
５］デシ−８−イル］カルボニル｝−１Ｈ−１−インドリル）酢酸ｔ−ブチルの
調製
【化２２７】
【０４６９】 工程Ａの４−カルボキシ−インドール−Ｎ−エチルアセテート（０．３９８ｍ
ｍｏｌ）を実施例２８の工程Ｃのスピロ環ピペリジン（０．３９ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＢＴＵ（０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４
．０ｍｌ）中で混合した。この溶液をその後室温で１８時間攪拌した。反応は飽
和重曹水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。標題化合物は塩化メチレン抽出
液の溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィーにかけることにより得られた
（８０％）。
【０４７０】 工程Ｃ：２−（５−｛［２（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デシ−８−イル］カルボニル｝−１Ｈ−１−インドリル）酢酸の調製 工程Ｂのｔ−ブチルエステルを室温でＴＦＡ（５．０ｍｌ）処理した。２時間
後反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を取
得した（８１％）。 ＭＳ：ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）ＩＣ５０ ＝０．９５２μＭ。ＥＬＩＳＡ（ＩＣ５０）＝０．０４７μＭ。
【０４７１】 実施例５４ ２−［２−（｛２−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デシ−８−イル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸の
調製
【化２２８】
【０４７２】 工程Ａ：２−［２−（｛２−［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ
［４．５］デシ−８−イル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イ
ル］酢酸エチルの調製
【化２２９】
【０４７３】 実施例２８の工程Ｃの２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デカン（１０６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を無水１，２ジクロロエタン中に
ＤＩＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）と共に懸濁し、２−（２−クロロ
アセタミド）−４−チアゾール酢酸エチル（５２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を
加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで重曹水と分配抽出し
、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾去し溶媒を留去した。ＲＰ−
ＨＰＬＣで精製して標記化合物の純品を得た（６．７ｍｇ、１０％）。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４。
【０４７４】 工程Ｂ：標題化合物の調製 工程Ａの化合物（６．７ｍｇ）を実施例５１の工程Ｅの操作に実質的に従って
加水分解し、標題化合物３．９ｍｇ（６２％）を白色羽毛状固体として得た。 ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。ＰＲＰ（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａｔｅ）ＩＣ５ ０ ＝３２．０７２μＭ。ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０＝２．２８０μＭ。
【０４７５】 実施例５５ ３−（｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−８−
イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸の調製
【化２３０】
【０４７６】 工程Ａ：３−（｛［２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デシ−８−イル］カルボニル｝−アミノ）プロパン酸エチルの調製
【化２３１】
【０４７７】 実施例２８の工程Ｃの２−（４−ピリジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デカン（３６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）とＤＩＥＡ
（０．０７７ｍｌ，０．４４ｍｌ）中に懸濁し、次いで０℃に冷却して３−イソ
シアネートプロピオン酸エチル（２１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）と室温で終夜
反応させた。溶媒を留去してＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、純粋な標題化合物（４２
ｍｇ、定量的）を得た。 ＭＳ（ＤＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１。
【０４７８】 工程Ｂ：標題化合物の調製 工程Ａの化合物（８０ｍｇ）を実施例５１の工程Ｅの方法に実質的にしたがっ
て加水分解して標題化合物２０ｍｇを得た（２７％）。 ＭＳ（ＤＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３。ＰＲＰ ＩＣ５０（ＡＤＰ−Ｃｉｔｒａ
ｔｅ）＝３４．６３μＭ。ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０＝２８．９μＭ。
【０４７９】 次のアッセイ方法は本発明の化合物を評価するのに適当である。
【０４８０】 Ｎｏ．１−ＥＬＩＳＡ ＩＩｂ−ＩＩＩａ アッセイ法： 次のアッセイにおいては、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａは、Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，
Ｌ．Ａ．等，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９８５） １５１：１６９−１７７
（その内容はここに引用により加入する）などに記載の方法によって、純品とし
て調製される。
【０４８１】 ＰＩＩｂ−ＩＩＩａをマイクロタイタープレートに被覆する。被覆された支持
体を次にフィブリノゲンと接触させ、試験物質（例えばＩ式の化合物群）と接触
させ、フィブリノゲンと固定化されたＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａとの結合が最大にな
るように十分な時間インキュベートする。フィブリノゲンは通常約５−５０ｎＭ
の濃度で供され、試験物質は望むなら、一連の希釈液で加えられる。通常のイン
キュベーションは２５℃で２から４時間だが、時間と温度は相互依存的である。
【０４８２】 インキュベーション後、フィブリノゲンと試験物質を含む溶液を除去し、フィ
ブリノゲンの結合レベルはＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａと結合したフィブリノゲン量を
定量化することにより測定する。いかなる検知方法でも使えるが、ラベルされた
フィブリノゲン、例えばビオチン化ラベルを使用したものを用いるのが便利であ
る。かかる方法は良く知られた技術である。
【０４８３】 Ａ．アッセイの記述−プレートアッセイ 血小板ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ受容体の純品をＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｌ．Ａ．
等，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９８５）１５１：１６９−１７記載のように
作成した。ビトロネクチン（Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）受容体はＳｍｉｔｈ，Ｊ
．Ｗ．，Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８８） ２６３：１８７２６−１８７
３１記載のように調製した。精製後、これらの受容体は０．１％Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００中で０．１−１．０ｍｇ／ｍｌで貯蔵した。
【０４８４】 受容体を１：２００に希釈してから９６ウェルの平底ＥＬＩＳＡプレート（Ｌ
ｉｎｂｒｏ ＥＩＡ−Ｐｌｕｓ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅ，Ｆｌｏｗ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のウェルに被覆した。希釈は、２０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４の溶液で
上記Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００の濃度を臨界ミセル濃度よりも低く引き下げるも
のを用い、１００ｕｌのアリコートをそれぞれのウェルに加えて行った。ウェル
は総て４℃で終夜インキュベートし、それから排気乾燥した。余計な結合部位は
牛血清アルブミン（ＢＳＡ）３５ｍｇ／ｍｌを上記バッファーに加え、３０℃２
時間置くことによりブロックし、非特異的結合を防止した。ウェルは次に結合バ
ッファーで一度洗滌した（５０ｎＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭ ＮａＣｌ
、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）。
【０４８５】 対応するリガンド（フィブリノゲン、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃ
ｔｏｒ、または、ビトロネクチン（ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ））を市販の試薬と
標準プロトコールを用いて、ビオチンとコンジュゲートさせた。標識したリガン
ドを、受容体で被覆したウェルに最終濃度１０ｎＭ（１００ｕｌ／ウェル）で加
え、２５℃で３時間、試験物質の存在下または不存在下でインキュベートした。
インキュベーション終了後、ウェルをアスピレーターで乾燥し、結合したリガン
ドを定量した。
【０４８６】 アルカリホスファターゼとコンジュゲートした抗ビオチン抗体を加え、次いで
基質（ｐ−ニトロフェニルホスフェート）を加えて、各ウェルの４０５ｎＭにお
ける光学密度を測定することによって、結合したタンパク質を検出した。試験物
質をインキュベートしたウェルでは、これたリガンドと受容体の結合を阻害する
ので、発色が減少する。
【０４８７】 Ｎｏ．２−血小板凝集アッセイ 前述のＥＬＩＳＡ ＩＩｂ−ＩＩＩａアッセイに加え、ヒトＰＲＰ／ＡＤＰ凝
集アッセイも治療用化合物の評価に有用である。
【０４８８】 試験化合物による血小板凝集の阻害を測定するため、健康人のボランティアか
ら血小板に富む血漿を調製した。血液は２１ゲージのバタフライカニューレを通
じた２注射器法で３．８％クエン酸三ナトリウムの１／１０容量に集められた。
【０４８９】 血小板に富む血漿は、クエン酸処理した全血を室温で１００×ｇで１２分間遠
心分離して調製した。血小板に富む血漿の含量はほぼ２００〜４００，０００血
小板／μｌであった。
【０４９０】 血小板の少ない血漿は、クエン酸処理した全血を１２，０００×ｇで２分間遠
心分離して調製した。
【０４９１】 血小板凝集は４−チャンネル血小板凝集プロファイラー（ＰＡＰ−４，Ｂｉｏ
ｄａｔａ，Ｈａｔｂｏｒｏ，ＰＡ）でメーカーの指示に則って測定した。血小板
凝集の抑制は、各種の量のアデノシン ジホスフェート（ＡＤＰ）を撹拌下のヒ
ト血小板に富む血漿に加えることにより検討した。詳しくは、血小板に富むヒト
血漿を、各種凝集剤を加える前に３７℃で１分間、被験化合物とともにインキュ
ベートした。凝集剤は、多くの場合、ＡＤＰを５μＭ〜２０μＭとしたが、１μ
ｇ／ｍｌのコラーゲン、１μＭのＵ４６６１９、および、０．３μＭの血小板賦
活因子も用いられる。
【０４９２】 医薬製剤 本発明化合物を含有する薬学製剤は、経口的には錠剤、カプセル、溶液、エマ
ルジョンまたは懸濁液の形態で、吸入では液体または固体粒子でスプレイとして
、経皮的にはトランスダーマルパッチ（例えば米国特許第５，２９６，２２２号
と第５，２７１，９４０号に記載されているようなもので、その内容は本明細書
に引用により加入する）のような用具として、或いは経腸的に例えば坐薬として
投与することができる。本発明の脂溶性の前駆薬剤誘導体は、経皮吸収投与およ
びデリバリーシステムにとりわけ良く適している。非経口的な投与も可能であり
、例えば注射溶液の形態も可能である。
【０４９３】 錠剤は、活性成分（「活性成分」は本発明の１以上のスピロ環２環性化合物で
あり、式Ｉに相当するものを含む）を薬理的には不活性な、無機または有機の担
体、希釈剤および／または賦形剤と混合して調製する。錠剤用に使用可能な上記
賦形剤の例としては、ラクトース、トウモロコシ澱粉、またはその誘導体、タル
ク、ステアリン酸またはその塩などである。ソフトゼラチンカプセルに適した賦
形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体か液状のポリオールである。
【０４９４】 溶液やシロップの調製に適した賦形剤は、水、ポリオール、蔗糖、転化糖およ
びグルコースである。
【０４９５】 注射用溶液に適した賦形剤は、水、アルコール、ポリオール、グリセロールお
よび植物油である。
【０４９６】 これら薬学製品には、さらに、保存料、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、
甘味料、色素、香料、緩衝剤、コーティング剤および抗酸化剤を含有させること
ができる。
【０４９７】 本発明の非経口注入用薬学的組成物は、薬学的に許容可能な無菌の水性または
非水性の溶液、分散液、懸濁液、乳化液の他、使用直前に無菌の注射溶液または
分散液に再構成できる無菌粉末とされる。
【０４９８】 活性成分はマイクロカプセルに封入した形態とすることもできる。
【０４９９】 活性成分を用いた代表的な製剤は下記の通りである：
【０５００】 製剤１ 硬ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
【０５０１】 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、５６０ｍｇ量の硬ゼラチンカプセル充填する。
【０５０２】 製剤２ 錠剤製剤は下記成分を用いて製造する：
【０５０３】 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５０．０ セルロース、ミクロクリスタリン ４００．０ ２酸化珪素コロイド １０．０ ステアリン酸 ５．０ 上記成分を混合圧縮して、重さ６６５ｍｇの錠剤とする。
【０５０４】 製剤３ 乾燥粉末吸入剤は次の構成成分を含有して製造する：
【０５０５】 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。
【０５０６】 製剤４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤は以下のように製造する。
【０５０７】 （ミリグラム） 活性成分 ６０．０ 澱粉 ４５．０ ミクロクリスタリンセルロース ３５．０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４．０ Ｎａカルボキシメチル澱粉 ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １．０ 合計 １５０．０
【０５０８】 活性成分、澱粉、セルロースを米国篩Ｎｏ．２０メッシュを通過させ、十分に
混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合し、１６メッシュ
米国篩を通過させる。できた顆粒は５０−６０℃で乾燥し、１６メッシュ米国篩
を通過させる。Ｎａカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク
はＮｏ．３０メッシュ米国篩を予め通過させておき、上記顆粒に加え、混合の後
、錠剤機で圧縮して重量１５０ｍｇの錠剤を製造する。
【０５０９】 製剤５ それぞれ８０ｍｇの医薬を含有するカプセルは以下のように製造する。
【０５１０】 （ミリグラム） 活性成分 ８０．０ 澱粉 １０９．０ ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計 １９０．０
【０５１１】 活性成分、セルロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムはＮｏ．２０メッシ
ュ米国篩を通過させて混合し、１９０ｍｇ量の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０５１２】 製剤６ それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含む坐剤は下記のようにして製造する： 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセライドで全量を ２０００ｍｇ
【０５１３】 活性成分はＮｏ．６０メッシュ米国篩を通過させ、予め最小限の必要熱量で溶
融しておいた飽和脂肪酸グリセライドに懸濁する。次いで混合物を公称２グラム
容量の坐薬鋳型に注ぎ、冷却する。
【０５１４】 製剤７ ５．０ｍｌ用量当たり５０ｍｇの医薬を含有する懸濁液は次のようにして製造す
る： 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ Ｎａカルボキシメチルセルロース （１１％） ミクロクリスタリンセルロース（８９％） ５０．０ｍｇ 蔗糖 １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料 ｑ．ｖ． 色素 ｑ．ｖ． 精製水で全量を ５．０ｍｌ
【０５１５】 薬剤、蔗糖、キサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュ米国篩を通し、予
め作成したＮａカルボキシメチルセルロースとミクロクリスタリンセルロースの
水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、色素は少しの水で希釈し、攪拌
しながら加える。必要な容量まで水を追加する。
【０５１６】 製剤８ それぞれ１５０ｍｇの薬剤を含むカプセルは次のようにして製造する：
【０５１７】 （ミリグラム） 活性成分 １５０．０ 澱粉 ４０７．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 合計 ５６０．０
【０５１８】 活性成分、セルロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２
０メッシュ米国篩を通し、５６０ｍｇの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０５１９】 治療方法 本発明は、哺乳類、特にヒトの血栓症を予防または治療する方法を提供するも
のであり、この方法は、ヒトまたは哺乳類に、本発明の化合物の治療上有効な量
を投与することより成る。本発明の血小板凝集抑制剤は血栓の形成を妨害するの
に治療的に有効である。このような治療に適合する適応症としては、これらに制
限されるものではないが、粥状硬化症・動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性不安定
性狭心症、一時的虚血発作と脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞
栓症、再狭窄、および／または、血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植片の
吻合、常置の心循環器具（例えば常置カテーテルやシャント、「体外循環装置」
など）に付随する血栓症である。これらの症状は狭窄性および閉塞性の血管疾患
を代表するもので、血管壁の血小板が活性化することにより始まると考えられて
いる。
【０５２０】 ＰＡＩ（血小板凝集抑制剤）は、不安定狭心症および動脈塞栓または血栓症に
おける動脈塞栓形成の予防または消失のほか、心筋梗塞（ＭＩ）およびＭＩ後の
血管壁血栓形成の治療と予防に使用できる。脳関連疾患では、一時的な虚血発作
の治療または予防と、血栓症発作または発作の伝播（ｓｔｒｏｋｅ−ｉｎ−ｅｖ
ｏｌｕｔｉｏｎ）の治療が含まれる。
【０５２１】 ＰＡＩは、また、体外循環、例えば腎臓透析、心肺バイパス、血液潅流および
血漿成分分離における血小板凝集、塞栓形成または消耗の予防に使用できる。
【０５２２】 ＰＡＩは、血管内の装置に関連する血小板凝集、塞栓形成または消耗を防止し
、投与によって大動脈内バルーンポンプ、心室補助装置および動脈カテーテルの
有用性を向上させる。
【０５２３】 ＰＡＩは、また、深部静脈血栓症のような静脈血栓症、下部大静脈（ＩＶＣ）
、腎静脈または門脈の血栓症、および肺静脈塞栓症の治療と予防にも有用であり
、
【０５２４】 血小板の消耗を伴う様々な疾患、例えば血栓性血球減少症などの治療も可能で
ある。
【０５２５】 加えて言うと、本発明のＰＡＩは、血小板凝集の抑制が望まれるような多くの
非治療的用途にも使用できる。例えば、血小板や全血の貯蔵の改善が有効量の本
化合物を加えることで可能になる。その量は貯蔵期間や、貯蔵条件、貯蔵物の最
終的用途などによって異なる。
【０５２６】 本発明化合物は医薬製剤の形で投与されるのが好ましい。従って、本発明化合
物は、所望の適当な用量単位で、経口的、非経口的、局所的、経腸的などに投与
される。
【０５２７】 本明細書において非経口とは、皮下、静脈、動脈内の注射または点滴技術を包
含するが、これに制限されない。「局所的」の用語は、経腸的および吸入スプレ
ーによる投与だけでなく、皮膚および口や鼻の粘膜の一般的なルートも包含する
。
【０５２８】 本発明の薬学的組成物における有効成分の実際の投与量は、特定の患者に望ま
しい治療的応答を達成するのに有効な量の活性化合物が投与されるように変動さ
せることができる。
【０５２９】 投与量の選択は、特定の化合物の活性、投与の経路、病状の重篤度、および患
者の病歴と現状に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要な用量
よりも低いレベルで本化合物の投与を開始し、用量を徐々に増加させて所望の効
果が達成するまで続けることは、当業者の理解の範疇である。所望により、有効
な一日の用量を投与目的のため分割し、例えば一日２〜４回に分けて投与するこ
ともできる。理解しておきたいのは、特定患者に対する特定用量レベルは、多く
のファクター、例えば、体重、一般的な健康、食事、投与時間とルート、他の薬
剤との組み合わせ、治療すべき病気の重篤度などに依存することである。
【０５３０】 治療用量の範囲は約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／日で、１〜３００ｍｇが
好ましい。
【０５３１】 当業者に明らかなように、本発明には、その範囲を逸脱することなく、多くの
改変と変形を行なえる。本明細書に記載の特定の実施態様は例示のためだけに提
示されたものであり、本発明は添付の特許請求の範囲の用語のみによってしか制
限されるものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 471/10 １０１ 471/10 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミーロウタ，ムクンド アメリカ合衆国、94080 カリフォルニア、 サウス サン フランシスコ、 ＃12，ミ ラー アベニュー 464 (72)発明者 パンディー，アンジャリ アメリカ合衆国、94555 カリフォルニア、 フレモント、アミーンズ アベニュー 4506 (72)発明者 スミス，マーク アメリカ合衆国、94404 カリフォルニア、 フォスター シティ、＃6402、バウンティ ドライブ 764 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB07 CC12 CC51 DD10 DD12 EE01 4C065 AA16 BB04 BB09 DD02 EE02 HH09 PP12 PP13 PP15 QQ04 4C086 AA01 AA03 BC21 BC67 CB05 CB09 GA07 GA08 GA09 MA01 NA14 ZA36 ZA45 ZA54

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合
    物もしくは前駆薬剤。 【化１】 なお、式中、前記スピロ環核Ａ／Ｂは、下記からなる群より選ばれるものであり
    、 【化２】 【化３】 式中、 ｐは１〜２の数であり、 前記スピロ環核の結合点ａおよびｂの一方はピリジル基上の環炭素原子
    に結合し、他方はＲ３基に結合しており、 Ｒ２は、結合点ａがピリジル基に結合している場合はＲ１０基であり、
    そうでない場合はＲ０基であり、 Ｒ１０は、同じでも異なってもよく、水素、アルキル、ハロ置換アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
    ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモ
    イル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルフォ、＝Ｏ、また
    は＝Ｓから独立に選ばれる非干渉置換基（ただし、Ｒ１０は一個のみ＝Ｏまたは
    ＝Ｓであり得る）であり、 ｍは０〜９の数であり、 Ｒ０は、同じでも異なってもよく、水素、アルキル、ハロ置換アルキル
    、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒ
    ドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイ
    ル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルフォ、＝Ｏ、または
    ＝Ｓから独立に選ばれる非干渉置換基（ただし、Ｒ０は一個のみ＝Ｏまたは＝Ｓ
    であり得る）であり、 ｎは０〜９の数であり、 Ｘは、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０−４ア
    ルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（−Ｒ ａ ，−Ｒｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒａ，−Ｒｂ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（−
    Ｒａ，−Ｒｂ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒａ、−ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−
    Ｒａよりなる群から選ばれる置換基であり、 式中、 ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０−６ア
    ルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ０−６アルキル−（炭素環式アリール
    ）（ここで、炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子はハロゲン
    、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シク
    ロアルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３およ
    び−ＮＯ２よりなる群から選ばれる成分で独立に置換されていてもよい）よりな
    る群から独立に選ばれ、 Ｊは０〜２の数であり、 Ｒ３は１以上の酸性ラジカルを含有する酸性基である。
  2. 【請求項２】 前記核Ａ／Ｂは、下記の群から選ばれるものである請求項１に
    記載のスピロ環化合物。 【化４】
  3. 【請求項３】 前記核Ａ／Ｂは、以下の群から選ばれるものである請求項１に
    記載のスピロ環化合物。 【化５】
  4. 【請求項４】 前記核Ａ／Ｂは、以下の群から選ばれるものである請求項１に
    記載のスピロ環化合物。 【化６】
  5. 【請求項５】 前記スピロ環核の結合点ａがピリジル基に結合している請求項
    ４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記スピロ環核の結合点ｂがピリジル基に結合している請求項
    ４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記ピリジル基は、下記よりなる群から選ばれる成分であり、 【化７】 Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群より選ばれ
    る成分である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記ピリジル基は、下記よりなる群から選ばれる成分であり、 【化８】 Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群より選ばれ
    る成分である請求項２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前記ピリジル基は、下記よりなる群から選ばれる成分であり、 【化９】 Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群より選ばれ
    る成分である請求項３に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記ピリジル基は、下記よりなる群から選ばれる成分であり
    、 【化１０】 Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群より選ばれ
    る成分である請求項４に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記ピリジル基は、 【化１１】 である請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 前記ピリジル基は、 【化１２】 である請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、
    ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル
    ）ＣＯ２Ｒ５（但し、Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または置換
    アリールである）である請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ ５ 、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＨ
    （Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５（但し、Ｒ４はＳＯ２（Ｃ １ −Ｃ６アルキル）、ＳＯ２アリール、またはＳＯ２置換アリールであり、Ｒ５ は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または置換アリールである）である請
    求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、
    ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル
    ）ＣＯ２Ｒ５（但し、Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または置換
    アリール）である請求項４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ ５ 、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＨ（
    Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５（但し、Ｒ４はＳＯ２（Ｃ１ −Ｃ６アルキル）、ＳＯ２アリール、またはＳＯ２置換アリールであり、Ｒ５は
    水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または置換アリールである）である請求
    項４に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、
    ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル
    ）ＣＯ２Ｒ５（但し、Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または置換
    アリール）である請求項５に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ ５ 、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＨ
    （Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ４）ＣＯ２Ｒ５（但し、Ｒ４はＳＯ２（Ｃ １ −Ｃ６アルキル）、ＳＯ２アリール、またはＳＯ２置換アリールであり、Ｒ５ は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または置換アリールである）である請
    求項５に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ５は水素である請求項１３に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ５は水素である請求項１４に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ５は水素である請求項１５に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ５は水素である請求項１６に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ５は水素である請求項１７に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ５は水素である請求項１８に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 下記からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、また
    はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、または前駆薬剤。 【化１３】 【化１４】 【化１５】 （上記式中、ｎ’は１〜６の数であり；ｍ’は１〜２の数であり；Ｒ’はＣＯ２ −アルキル、ＣＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよびＳ
    Ｏ２−ヘテロアリールよりなる群から選ばれるものであり；Ｒ”はアルキル、ア
    ルケニル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールよ
    りなる群から選ばれる置換または非置換のものであり；Ｒ’’’は水素、ヒドロ
    キシ、アルキルまたは置換アルキルよりなる群から選ばれるものである。）
  26. 【請求項２６】 請求項１〜２５の何れか１項の化合物と薬学的に許容可能な
    担体とを含有してなる、哺乳動物におけるフィブリノゲンの血液血小板への結合
    阻害用組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜２５の何れか１項の化合物と薬学的に許容可能な
    担体とを含有してなる、哺乳動物における血液血小板の凝集阻害用組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜２５の何れか１項の化合物と薬学的に許容可能な
    担体とを含有してなる、哺乳動物における血栓の予防または治療用組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項２６の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物におけるフィブリノゲンの血液血小板への結合阻害方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２７の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物における血液血小板の凝集阻害方法。
  31. 【請求項３１】 請求項２８の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物における血栓の血液血小板の予防または治療方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１〜２５の何れか１項の化合物と薬学的に許容可能な
    担体とを含有してなる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心筋梗塞症
    、慢性的な狭心症、不安定狭心症、一過性の虚血性発作・脳卒中、末梢血管疾患
    、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、ならびに、血管形成術、頚動脈内膜切除およ
    び移植血管の吻合の後に起きる再狭窄の病理学的影響を緩和するための、ヒトを
    含む哺乳動物の治療用組成物。
  33. 【請求項３３】 アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心筋梗塞症、慢
    性的な狭心症、不安定狭心症、一過性の虚血性発作・脳卒中、末梢血管疾患、動
    脈血栓症、子癇前症、塞栓症、ならびに、血管形成術、頚動脈内膜切除および移
    植血管の吻合の後に起きる再狭窄の病理学的影響を緩和するための、ヒトを含む
    哺乳動物の治療方法であって、該方法は、請求項１〜２５の何れか１項に記載の
    少なくとも１つの化合物を前記哺乳動物に投与することを含み、前記化合物は、
    フィブリノゲンが前記哺乳動物の糖蛋白質IIb-IIIa部位に結合するのを阻害する
    ことによって前記影響を緩和するに十分な量だけ前記哺乳動物に投与される方法
    。
  34. 【請求項３４】 請求項１〜２５の何れか１項に記載の化合物を活性成分とし
    て含有するとともに、その薬学的に許容可能な担体を１種以上含有してなる薬学
    製剤。
  35. 【請求項３５】 アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心筋梗塞症、慢
    性的な狭心症、不安定狭心症、一過性の虚血性発作・脳卒中、末梢血管疾患、動
    脈血栓症、子癇前症、塞栓症、ならびに、血管形成術、頚動脈内膜切除および移
    植血管の吻合の後に起きる再狭窄の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜２
    ５の何れか１項に記載の化合物の使用。
  36. 【請求項３６】 血栓の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜２５の何れ
    か１項に記載の化合物の使用。
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