HU230422B1 - N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények - Google Patents

N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230422B1
HU230422B1 HU0105108A HUP0105108A HU230422B1 HU 230422 B1 HU230422 B1 HU 230422B1 HU 0105108 A HU0105108 A HU 0105108A HU P0105108 A HUP0105108 A HU P0105108A HU 230422 B1 HU230422 B1 HU 230422B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dichloromethane
mixture
added
vacuo
dissolved
Prior art date
Application number
HU0105108A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Yamada
Satoshi Aoki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of HUP0105108A2 publication Critical patent/HUP0105108A2/hu
Publication of HUP0105108A3 publication Critical patent/HUP0105108A3/hu
Publication of HU230422B1 publication Critical patent/HU230422B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgyát az N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid, valamint az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények képezik.
A vegyület és készítmények kolinerg aktivitást potenciáló hatásúak, így elsősorban a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére alkalmasak. A készítmények a hatóanyag mellett szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat tartalmazhatnak.
A jelen találmány tárgyát gyógyszerként használható újfajta amid-vegyüíetek és azok gyögyszerészetiÍ€g: elfogadható sói képezik.
Néhány amino-piperazin-származékról tudjuk, hogy anti-amnézlás vagy anii-dementíás hatással rendelkeznek (lásd például a WÖ 91./019 79 és a WÖ 98/35951 számú, nemzetközi közzétételi iratokat),
A jelen találmány tárgyát újfajta amid-vegyüleíek és azok gvögyszerészetileg elfogadható sót képezik.
Közelebbről, olyan újfajta amid-vegyületek -valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói- képezik a találmány tárgyát, amelyek erősítik .a kollnerg-aktivitást; ezenkívül a találmány tárgyát képezik még az alábbiak: az. előbb említett amid-vegynletek előállítására szolgáló eljárások, az ezen vegyül.etekei tartalmazó gyógyszerészeti készítmények, eljárás a központi idegrendszeri betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, közelebbről pedig az amnézia, a dementia (pl. időskori dementia, Alzheimer-féle dementia, különféle betegségekhez társuló dementia, mint például agyi érbetegségek miatt kialakuló dementia, agyi sérülések utáni dementia, agydaganal miatt kialakuló dementia, krónikus sznbdnrális hematóma miatt kialakuló dementm, normál nyomású agy vízkor miatt kialakuló dementia, agyhártyagyulladás után kialakuló dementia, ·?
Parkinsοπ-kór típusú denrent.ia, stfe.) és hasonló betegségek kenkvoe es sagy mvgek»/eséte .wolgalo eliattm, koáóó.i. azt várjuk, hogy a jelen találmány s/enuti negyüknek alkalmasak a szkizoírénia, a depresszió, a ü*<Re < lepsennm<Λ. a nikotinmegvonás tüneteinek, a gerincxclo-etuIcsck a -zorongás, a gyakori vizelés, a vizelet-visszatartási képtelenség, a myotonia dystrophíca, a koncentrálóképesség csökkenésével járó híperakii\itáo. a rmrkn lepsz le. a Parkinson-kót vags az anít/mu* kezelésére és/vagy megelőzésére.
A jelen találmány tárgyát olyan újfajta és hasznos amid-vegyüleiek (valamint azok gyógyszerészekileg elfogadható sói) képezik, amelyek erősítik a. kolinerg-aktivhást.
A. találmány további tárgyát, az említett amid.~vegyn leteknek és azok sóinak az előállítására szolgáló eljárások képezik.
A találmány tárgyát képezik még az olyan gyógyszerészeti készítmények is. amelyek hatóanyagként az említett amídvegyületek.et és azok gyógyszerészeti lég elfogadható sóit tartalmazzák.
A ialálmány szerinti amid-vegyületek új fajta amid-vegyületek, ezek a vegyületek az (1) általános képleté vegyületek, vagy azok gyógy szer eszet Heg elfogadható sói, ahol az R? jelentése l~ó szénaromos alkanoíl-esoport. l-ó szénatomos alkoxikarhonil-csoport, benzoiksöpört, halogénalommal szubsziiluált l-Ó szénatomos alkoxícsoporttal sznhsztitttáli benzilesoport. 1-6 szénatomos alkilszo Ifonil-csoporn í e n i 1 s z u 1 f ο η i 1 -· e s o p or L h a legén a t ο nt m a 1 s z n h s z 111 u á 11 f e η I1 s z u I ~ foníl-csopor? vagy 3-6 szénatomos eikloalkil-karbonil-esoport..
az R jelentése tenilesoport. íeniloxi-csoport vagy fenti* amíno-esoport. amelyekben a fcniksopori halogénalommal szubsztituáli lehet; pirioiksoport vagy piridilamino-esopon;
ο Λ jelentése egyes kötés; az E jelentése etdéncsnport; az X jelentése CH-esoport;
az Y jelentése ~N(R?)- általános képletü csoport, ahol az 1? jelentése hidrogénatom;
a Q jelentése toboml-esoport vagy ~$02~esopert; és az M ' és az M* jelentése egyött egy etiléaesoport,
Az (I) általános képiéin vegyöiel· vagy annak sója az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állítható elő, ahol Qs jelentése katfeonilesoport vagy -BO2 csoport,. és R\ .R2, R% B/\ A és E jelentése a fenti.
Az ezen leírásban előforduló kifejezéseket az. alábbiakban részletesebbé» megmágyárázznk.
Az alkalmas, l~ó szónatomos alkllsznífonibesoportok alklbrésze egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos .alkíl~esepert lehet, ilyen például a metil·, az etil-, a propil·, az i/oproptl·, a butik, ez iznbnttl·, a teu-bntil·, <& pcotil·, a/ etil -propil·, valamint a. heail-csoport, ós így tovább* amelyek közöl a metil·csoport az- előnyös,.
Az alkalmas 3*ő szénatomos clklnalkil-'karbonii-asoportok οί^οο1&.ϋ^ό5ζο egy 3-Ő szénatomos οίΗοζΟΰ1~ο®οροη lehet, ilyen például a ciklopropil·, a eiklobutil·,. a ciklopeatil· vagy a eiklohexil-esoport, amelyek közöl a elfclopropiCsoport az előnyős.
Az alkalmas haló gés latommal szubsztituált l-ő szénatomos alkom csoportok alkkoxi-része egy egyenes vagy elágazó láncú, l-ö szénatomos ^kosi-csoport lehet. Ilyen például a- rnetoxl·, az etoxl·, a propoxl·, az izopropoxl·, a οΊζπΙ-ρΐ'οροχΙ, a botnál·, az szobornál·, a tere~b«íoxl·, a pemU-oxl-, vagy a hexil-oxi-esoport, és így tovább, amelyek közül a metoxi« és a torc-bntoxi-csoport az. előnyős.
Az alkalmas halogénatomok iluor-, klót, brőm- vagy jődatom. lehat amelyek közül a fluor-, a klór- vagy a jodatom az előnyös.
Az alkalmas „haló gén atommal szubszütnált 1-b szenatomos alkoxi-csoport egy egy vagy több halogénatommal szubszntnáli, kis szénatomszántó alkoxl-esoport lehet, ilyen példán! a klör-metoxK a diklór-motoxi-, a flnor-metoxi-, a difloor-metoxí-x a triiluor-metoxl- vagy a peataklór-etoxlcsoport, és így tovább,. amelyek, közit! a trífluor-meioxi-esoport az előnyős.
Az l~ö szénatomos alkilszuiíoníl-csoport például az alábbiak közöl kerülhet ki; metíl-szolfonil- vagy ent-szalíonil· -csoport, és így tovább, amelyek közül a metibszulfonil-osoport az. előnyős.
A 3-ő szénatomos eikloalkil-karbonthcsoporl. példán! a etklop.ropil~karbo.ait-, a eihiobulü-karbonil·, a eíklopenth-karbonil- vagy a ciktohexiiAurhonH-csoporl. lehet·, amelyek közül a ciklopropH-k&rhoníl-esoport az előnyös.
Az R? jelentése különösen előnyösen a flnor-fenil-esoport, fénÖ-amiho*, fíuor-fenoxi- vagy fluor-feni!-ητηίποcsoport.
Az. R eseten az „aríl-oxl-csoport, amely egy vagy több alkalmas oubsMifuemsel lehet sznfesxtituálw’ előnyösen egy olyan aril-oxl-csoport. lehet, amely opcionálisan halogénatommai lehel szuhsztituálva, amelyek közül különösön előnyös a fi uot'-íenoxi-csoport.
Az íh általános képlete vegyblet alkalmas, gyógyszerészeiUeg elfogadható sőt hagyományos, nem mérgező sók, ame(vek közé példáid az alábbiak tartoztmk: savaddíeiós sók, mini. például szervetlen savakkal alkotott savaddíeiés sók (pl. hidroklorídok, ttidrnbromídok, szulfátok, foszfátok. stb.). szerves savakkal alkotott savaddtetós sók (pl, formíálok, aeetátok, trifínor-aectáiok, maíeálok, íarfatátok, mctán-azulfonátok, benzol.» -azalíonátok, toinol-azulfonátok, sík,), aminosavakkal alkotott sók (pt aszparaginsav- vagy glutantinsat -sok. stb ), femsók, míot például alkálifém-sók (’pk nátrium- tagi kálium-sók, stb.), alkállfőldfént-sők (pl. kalcium- vagy magnézium-sók. sth.), és így tovább.
Az. alábbiakban részleteaen ismertetjük az <b általános képletö vegyület eloadnasnra. szolgáló eljárást.
.L,,xű^
Az (le) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (Ili) általános képlett! vegyülettel vagy annak karboxi~, illetve sztdío-csoponjának átalakításával kapott reaktív származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk.
Az (le) és az (Vt általános képletű vegyületek alkalmas sőt ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (1) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
A (111) általános képletű vegytHetnek. vagy annak karbont-, illetve sznlfo-esoportjának átalakításával kapott reaktív származékának alkalmas sója olyan femso vagy aihaltíőldfem-sn lehet, mint amilyeneket az (h általános kepietü vegyülettel kapcsolatban már említettük.
.A reakciót általában hagyományos oldószerben tegezzük. Ilyen oldószer például a víz, az aeetrm, a dioxán. a kloroform, a metilén-hlorid, az ehlen-diklortü, a tetrahidroínrán, az aeetoníti'I'h az etíl-acetát, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a pindín, vagy bármilyen olyas egyéb szerves oldószer, amely nem befolyásolja kedveződénél a reakciót. Az imént felsorolt oldószerek közöl a hidrofileket vízzel keverve is használhatjuk.
A reakciót előnyösen hagyományos bázis jelenlétében végezzük, ilyen bázis például a trielil-amim a diizöpropil-etíl-amin,, a piridin, az 'Ν,Ν-dlmetil-amino-piridín, és így tovább, vagy ezek keveréke.
.Abban az esetben, ha a UH) ahmnnos kepletó ^egvülemt szabad sav vagy sójának formájában alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen egy hagyományos kondenzálöszer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az alábbiak: N,N'~die i k I o h e x i I - k a r b o d íi m i d. N - e 1 k I o h e x i I - N ’ - m o r fo 11 η o - e t i I - k a r b o dtimtd, N-etÍi-N!í'-(3-(dim.etíl«ámino)-propiÍ)“karbódiÍmíd, fiónil»klorid. oxalíl-kforid, (kis szénatom számú alkoxil-kurbouil-haiosenid (pl., etil-klór-formiát, izobmil-klör-formiát, stb.), 1-(p-klór-henzol-szulfonil-oxibó-kíór-1 H-henzoh'iazol, és így tovább,
A reakeióhömérséklet nincs különösebben meghatározva, a reakciót hűtés vagy melegítés mellet, illetve szobahőmérséklete n v é g e z h e t j ö k „
A fenti eljárással kapott vegyületek hagyományos módszerek segítségével (pl, porítás. átkristálvosítás, oszlop-kromatográfiaA ujrakicsapás. sih.) izolálhatok es tisztiihatök.
Meg kell említeni, hogy az (I) általános képletü vegyület, és a többi vegyület egy vagy több sztereoizomerből, mint például optikai Izomertek)hől és geometriai lzotner(ek)böl állhat, az aszimmetrikus szénatom(ok)nak és a kettős kötés(ek)nek köszönhetően, és ezen izomerek mindegyike, valamint ezen izo•f* merek keveréke a jelen találmány tárgyát képezi.
Továbbá, az 0$ általános képlete vegyüiét bármilyen szolvátja [pk egy zárvány vegyüld (pl· hidráig, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója szintén a jelen találmány tárgyát képezi,
Az (h általános képletü vegyüietek, vagy azok győgyszerészeüleg elfogadható sót nagymértékben erősítik a kölínarg-aktivitást, és alkalmasak a központi idegrendszeri betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, közelebbről pedig az amnézia, a detnentia ípl· időskori domentla, Álzheimer-íéle dementia, különféle betegségekhez társuló detnentia, mint például agyi érbetegségek miatt kialakuld demenlia, agyi sérülések utáni detnentia, agydaganat miatt kialakuló dementia, krónikus szubduráiis hematöma miatt kialakuló dementía. normál nyomású agy vízkor miatt kialakuló démonná, agyham ,;g\uUudás után kialakuló démonná, Farkinson-kör típusú démont ia, sík) és hasonló betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére. Továbbá, azü várjuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyüietek alkalmasak a szkizolronia, a deptess,<o a síroké, a fejsérülések, a nikotin-megvonás tüneteinek* a gerínevelősérülések, a szorongás, a gyakori viselés, a vizelet-visszatartási képtelenség, a myoíonkt dysírophica, a koncentrálóképesség csökkenésével járó hiporaktivitás, a narkolepszia, a Parklnson-kőr vagy az auiizmus kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az alábbiakban ismertetjük az th általános képletü vegyniet farmakológia! adatait, azért hogy illusztráljuk a hatékonyságát,
Hímvésszó-ffierevedés patkányokban
Ezt a tesztet a hasonló módon végeztük ahhoz a teszthez, amehet e? uUhht Mvlemétn himüh Ipo Ί Phatmmcl, oá 147-153, (1994).
(1) Módszer
K hetes, him, Fiseher 344 patkányokat használtunk (n~7). A vizsgálat előtt három egymást követő napon naponta 3 perces időtartamra kézbe vettük a patkányokat. A patkányokat hetes csoportokban teszteltük, és a toszfvogyületek különböző dózisait adtuk, félig véletlenszerű sorrendben. A tesztvegyÖleteket közvetlenül a felhasználás elölt 0,5 % meid-eellelózbao szuszpandáitok, és azokat az állatoknak 1 ml ke térfogatban közvetlenül a teszt megkezdése előtt intraperítoneálisan beadtok. Minden egyes patkányt rögtön az injekció után egy plexi-dóbozba (25x25x35 eml raktunk, majd az állat viselkedéséi 60 percig figyeltük, ameh idő alatt számoltuk a hímvessző-merevedések számát. Mindegyik doboz mögött volt egy tükör, azért hogy könnyebben megfigyelhessük a patkányokat, A Kísérleti adatok átlagát vettük figyelembe, (íú Ftcdmenxck
Tesztvegyülei Dózis Hímvessző-merevedés
fa Példa száma) (mg/kg) fa merevedések száma/óra))
0 .«>>* 1 1,14
19 0,32 0,75
A. .Journal ef Pharmneolngy aad Experimental Therapenties*-bes megieient közlemény [279, kötet, .3, szám, 057-073, oldal, (1.990)1 alapján világos, hogy a fent említett aktivitással rendelkező vegyblet enyhíti a mexnöna-hiányosságokat (azaz az amnéziát, a demeneiát, sík). Továbbá, néhány szabadalmi bejelentés (mint például a WO 98/27930 számú, nemzetközi közzétételi irat, stk) alapján azt várjuk, hogy a feni említett aktivitással rendelkező vegyüld alkalmas az előzőekben említett betegségek ke ude^ere es \ agy megelőzesete
Terápiás célra az (1) általános képlett \eg\ukv s ag\ annak gyógyszerészetíleg elfogadható sója gxogs\zetu\, οί készítmény formájában alkalmazható Λ gyógyszerészen kesz.itnm \ 'k v véts > m e\ \ ^mek xó* tatmlmu'za, egy gyogy\?eresrettka elfogadhat hordozóanyaggal, mini például egy orális vagy parenterális beadásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, szilárd, íéü>-szilárd vagy folyékony segédanyaggal keverve, zk gyógyszerészeti készítmények kapszulák, tabletták', drazsék, .granulátumok., kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, stb.. formájában lehetnek jelen. Ezek a készítmények szükség esetén járulékos anyagokat, stabilizálószereket. neö\ esnoastyagokaí, emulgralos/ereket, pufforeket, és egyéb, általánosan használt adalékanyagokat tartalmazhatnak.
Habár az. (1) általános képletű segyület adagja változik a beteg életkorától és állapotától függően, azt azonban elmondhatjuk, hogy a hatékony egyszeri adag a fent említett betegségek kezelésére átlagosan körülbelül 0,1 mg, 1 .mg. 10 mg, 50 mg, 100 mg. 250 mg, 500 mg és 1000 mg. Λ napi adag személyenként általában 0,1 mg és körülbelül 1000 mg között van.
Az alábbi Prepntátümok és Példák a jelen találmány tilöszt ráláss t szó I gá Ij ák,
300 ml vízben 50 g I-benztM-amino-ptpertdint öklötto tünk, majd az oldntbnz jeges vlzfOrdön történő kötés mellett az alábbi Összetételű oldatot csepegtettük: dl g dH(terc»bntil)-dtkarbonát 360 ml acetooban oldva. Ezótán az elegyet 2.5 órán kete^ztnl kés értettük, maid a csapadekot messel bsc.’cgsni» tettek \ Lel >nn\tnb ntaut s/aruont.k % u\ etrtenneke* » nd dii/opropü-éter és 200 ml n«hexén keverékébe öntöttük, majd az elegyet kevert ettük. Szövés után 66,9 g ö-(tere-butt ,)-14-(1X -benzií-piperidin-4-iI}-k arbamátot kaptunk,
HMR (DMS0~í> §): 1.2-1,5 (2H, m), 137 (9HS a), 1,66 (2H, br ds >9,9 Hz), 1,91 (2Hf br k >10.7 Hz), 2.73 >B, torzított d# >113 Hz), 3,2 (1H, m)> 3,41 (2HS s)s 6,73 <IH, d, >73 Hz), 7,1-7.4 (Sít m)<
MS (AFCÍ) (m/z): 291,
4$ g 0(tere~hutií)-N-(I -benzil -piperidta»4-il)-karbamát; 10 %~es, csontszénre felvitt pallááiam-kataíizétor (50 M-os nedvességtartalma 9 g): ás 1 1 metanol keverékén keverés mellett, környezeti hőmérsékleten hidrogén-gázt buboréké itattunk át. Ezután a katalizátort övegszörövel ehávoKtottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. DUzopropU-éterrel történő mosás után 23,35 g 0-(ter<,-bo?ih~ N«{píperidin-4HI}~karhamátoi kaptunk, A mosott oldos/ert vákuumban étenolUortuk, majd a maradékot ddzopropil-eterrcl mostuk. Pgv második frakció O--ttere-hatib'bHpipcndin-'Uhkarbamátot kaptunk (344 mg)..
NMR <DMSÖrt> $): US (21L ddd, >33, 113, 113 Hz), 1.37 <9H, > 132 (2H, torzított d, >103 Hz), 135 (1H, m), 23B (2> dts >2.2, 123 Hz), 236 <2B, torzított 6, >12,3 Hz), 3.2 <1B, m), 6,72 <I.B$ ted).
(m/:
ml diklór-metánban 4,0 g O“(tere-butil)-N~(pi perídin-4-11.)-karbamátot szuszpenúáltunk, ezután a szuszpenziőhoz környezeti hőmérsékleten 1,94 ml pináiul, 40 ml. diklór-metánt, 20,8 mi ecetsavanhidridet és 0J a N.N-dimetH-amino-píridint adtunk, majd az elegye! 3 órán keresztül kevertettök. Az ©legyet ezt követően 0,1 N sósavval, majd vízzel, és végül sóuldattai mostuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldvs/ereket saknumban elpar^logtuttnk Bó/opropd-eten-el történő mosás után 4,01 g O~(terc-huíi!)-N-t l-acetil-píperidin~4~il)-karbamátot kaptunk.
NMR (DMSÖ-ás, 5): i.23 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1,7(1 (2H, torzított t, 3==11.4 Hz), 1.97 (3H, s), 2.64 (1H, br t, 3=1 1.1 Hz), 3.94 (1H, át, .1-2.8, 11.5 Hz), 3.42 (1H, m), 3.72 UH, br d, J-ÍS.O Hz), 4.19 (1H, br d, 3=13.1 Hz), 6.Só (1.H, d, 1=7.5 Hz).
MS (APCI) (m/z): 243, ml dlklör-metánban 2,42 g O~(tere-butir)~N-( 1 -acetil-piperidln-4-iI)-karbamátot oldottunk, majd az oldathoz 24 ml 4 N sósavat (az oldószer dioxán) adtunk. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk. Diizopropíl-éterrel történő mosás után 2,02 g 1 -acétil-4-amino-piperídln-bldrökloridot kaptunk,
NMR (DMSO-áé, δ): 1.41 (2H, m), 1.93 (2.H, torzított t), 2.00 (3H, s), 2.60 UH, br t, 3=10.4 11.0. 3,06 (1H, br t, J=I1,3 Hz), 3.12 (1H, m), 3.84 (1H, br d, 3 -14.0 Hz), 4,34 (1H, br d, 3=13.0 Hz), 8.32 (3H, br s),
MS (APCI) (m/z); 143,
ml díklór-metánba» 5,64 g feníl-klór-formlátot oldottünk. ezután az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellett az alábbi öaszetételű oldatot csepegtettük’, 2,84 g 4~amitKmpiri-din, 5,02 mi tmettl-amin és 100 ml diklőr-meiáu; majd az elegye! 1 órán keresetül kevertettük. Kzután az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot 200 ml dlklór-metánnai és 200 ml \ízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd vízzel, és soöldaltal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk. és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, A reakeioelegvet ezután dlízopropil-éterrel hlgitott.uk, majd a csapadekot szűréssel összegyűjtöttük. Diettl-élerrel történő mosás után 5,Ő~ g O-íetitl-\M4»piridíl)-karbarnátot kaptunk.
H.MR (CDCb, ő); 7,17 (2H, m), 7.2? <IH, m), 7.3-7,5 (4kL m), 8.50 <2M, dd. 3-1.4, 5.0 Hz), 8,06 (1H, s).
MS ( APCn (nvzk 215.
ml kloroformban 5A 8 ml smlíurti-kloridot oldottunk, ezután az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellett az alábbi összetételű oldatot csepegtettük; 5,66 mg l-aectil-piperazin, 6,16 ml írieül-amin és 15 m 1 ki orofonn; majd az. elegyet 6 órán keresztül kevertettük. A csapadékot ezután szűréssel Őszszegyujtöttük, majd nálrium-hídroziddal szárítottuk, és Így '2,43 g l-seetll-ptperazin—l-sznlfonil-kioridut kaptunk.
AMR tt'DCH, öl: 2.15 AH, s), 3,55 (411. rak 3mo t .1-5.1 Hz), 3,83 (2H, br s),
MS (AFCI) fm/z); 227.
ml dikl6r»metánban 1,13 g I-benzil4’ömino-piperidint oldottunk, maid az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellen az alábbi összetételű oldatot adtuk: 0.99 g 4-i'luor~henzoil~ -kiorld. 1 ml diklör-metán és 1,09 ml dllzopropll-etil-arntn. Az elegye? keverés mellett lassan környezett hőmérsékletre melegítettük, Az elegyet ezután diklőr-metánnal hsgítottuk. majd azt vízzel; telített, vizes nátrinm-hidrogén-karbonát-oldattal; ismét vízzel, és végül sdoldattal mostuk. Ezt kővetően magnézium-<'ohattui szántottuk az elegyet, majd az oldószereket vákuum' ben elpárologtattuk, A maradékot őszinp-krometogr a fiával tisztítottuk (100 ml szilikageL diklör-metánmteiurmLH 5; 1 r Diizopropii-éter és n-bexán 1:1 arányit keverékével történő mosás után 1,31 g N-tI-benzil-piper'idln-4-iO-4-t'lnor~benzamidot kaptunk,
NMR (DMSO-<b, Ö): L4~l,7 I2H, m); 1.7-1.9 <2H, m), 2.01 <2H, bt t, > 19,7 Hz), 2.81 (2H, br d, >11.6 Hz), 3,46 (2H, > 3.73 (IH, mg 7.2-7.4 (?H, m), 7.90 (21-L dd, >5.6, 8,9 Hz.g 8,26 (1H, br d, >7,7 Hz).
MS (APCl) (m/z): 313,
Az N-( l-benti l-piperidut-4-íl)-bL-(4~fluor-fenti)-ureát 4-amino-1-bemzrl-pipendinbol kiindulva állítottuk elő, a 2, Példában leírtakhoz hasonlóan.
NMR (DM$O-d6, bg 1..25-1,5 <2E, m), 1.7-1.9 t2H, m), 2.0-2,2 t'2H, mg 2.65-2,8 (2H, m), 3.4-3,0 (3H, m), 6,07 (1.H, d, >?.6Hx), 7.05 (2H, t, >9 Hz), 7.2-7,45 <2H, m), 05 (IH, s),
MS (APHI) (nőz); 328, ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán keverékében 3,0 g N»( i~be.nz.iLpÍperldin~4-il)-N ’»{4~fíuör- feni l)~ureát oldottunk, ezután az oldathoz csontszénre felvitt palládium-katalizátort (10 íömeg-H-os, 50 %-os nedves ség tarts Írná, 0,6 g) adtunk, majd az elegyet 8 órán keresztül légköri nyomású hidrogénnel hidrogéneztük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítóitok, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, A maradékot diizOpropil-éterrel triturálfuk, és Így 1,97 g NMplpendiu-4-Π)N ’ - - (4-fi u o t -te n i 1} - u re át kap ín n k,
NMR (DMS0~ds, δ): LM,4 (2H, m), L65-L85 <2H, m), 2,3-2,65 (2H, m), 2.8-3.0 <2H, m), 3,3-3.7 (1H, m), 6,08 <1H, d, M Hz), 7.04 <2H, t, 3-9 Hz), 7.25-7.5 (2H, m.h 8.33 (1H, s)
M$ (AFCI) (m/z): 233.
MJMgarátuni
937 mg N~( 1 -benziLpiperidin-9-il)-4-fiuor-benzamid; 10 %-os, esontszénre felvitt palládium-katalizátor (50 %-os nedvcsségtartalmü, 0,2 g); és 20 ml metanol keverékét környezeti hőmérsékleten, hidrogén-atmoszféra alatt 7,5 órán keresztül kever tett Ok. Ezután a katalizátort üveg szűr övei eltávolitoruk. maid az oldószert vákuumban elpárologtattuk, Híizopro. pil-éterrei történő mosás után 653 mg N-(piperidln-4-il)-4fi nof-heozamídot kaptunk,
NMR (DMS0-d6, d): 1.40 (2H, ddd, 3-4.0, 11,9, 23,3 Hz), 1,72 Lili. hr d, 3-9,5 Hz), 2.3-2,? (2H, m), 2.8-3.2 <2H, m), 3.80 (1H, ni), 7.27 (2H, í, 3-8,9 Hz), 7.92 (2H, dd, 3-5.6, 8,9 Hz), 3.26 (IH, d, 3-7,7 Hz),
MS (APCl) (rn/z): 223.
1, Példa ml 1.2-dikiór~etánban 446 mg O-fenil-N-^-pirídiO-karbarnától oldottunk. ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten az alábbi összetételű szuszpenziót adtuk; 1,12 g 1 -aeetil-piperazin és 20 ml l,2-díklór-e?án„ majd az elegyet 60&C-on 9 órán keresztül kevertettdk, Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hütöttük le, majd diklór-methnnal és vízzel hígítóttűk. A vizes fázist elválasztottuk, majd a pH-ját náirkmi-hidtoxid-oldattal lL5-öste állítottuk. A vizes oldathoz ezután feleslegben nátrlum-kloridot adtunk,, majd az elegyet dtklot-nuun és metanol körülbelül 10'1 aransu keverekexel emrnh.Uiuk. ío végül a szerves fázist sóoldattal mostuk, Maghóziúm.-szulfátUl történő szárítás után az oldószereket vákuumban elpárologtattűk. A maradékot oszlop-kromatográíiával tisztítottuk (1Ö0 ml sziiikagéi. diklór-metán:metanol;vizes ammö«ía::: 10:1DíizopropíMtercel történő mosás után 398 mg l-acetil-4-(4-píndil-amíno-karbontO-piperazlnt kaptunk.
M (UMSO-ds, Ő): 2,03 (3H, sk 3.3-3.6 (8H. m), 7.4? (2.1A drt ,1--1,5, 4.8 Hz), 8.31 (2H, dd, 11.5, 4.8Hz), 9,01 (10, s).
MS (AFCÍ) (m/z): 271, ml tetrabidrofuránhan 0,648 g l-aeetii-piperazint oldottunk, ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten, keverés mellett 0,574 g 4-fluor-tenil-izoeianátot adtunk, majd az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, Az oldószert ezután vákuumban elpárologtattuk, majd a maradókot díízopropü-éterrel trituráltuk, és így 1,25 g I»aeeth~4~(4«fluorfonil-kabbamoílj-pipeTazínt kaptunk.
NMR (DMSO-d6> δ): 2.Ü3 <3H, s), 33*3.6 (8H, tu), 7.Ö7 (2.H, t, M Hz), 7.46 <2H, d.d, Ms 9 Hz), S,61 ΠΗ, s).
MS (AFCl) (tn/z): 266.
3, Példa
Az l - (i e r e ♦ b u t o x i - k a r b ο n I 1) - 4 - (4 - fi u o r - fe ni i«k a t b a m ο 11) -píperazínt 1 -{tefe~huloxi-karbonU)-piperazínhól kiindulva a 2. Példában leírtakhoz hason 16 módon állítottuk elő.
NMM (DMSO-dé, B)t 1.42 (9H, s), 3.25-3.5 (SH. m) , 7.07 <2H, L J-9 Hz), 7.45 (2H, dd, >5, 9 Hz), 8.60 (PH, s).
MS U.D) (m/z): 34 6.2.
ml toluolban 1,0 g piridin-4~karbo«savat és 1,2 mi tn« etil-amint oldottunk, majd az oldathoz környezeti hőmérsékleten 1,75 ml diíeniP-foszíoril-azidot adtunk. Az Így kapott ele* gyet ezután 30 percig refluxáltattuk. majd (P'C-ra hütöttük. Ezután 1.51 g h[{tere~hutoxí)~karboni!j~psperazint adtunk a rcakeióelegyhez, majd az elegyet 1 órán keresztül 9ÖeC~on tartottuk. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hőtöttük, majd etli-aeetáíoi adtunk hozzá. Az így kapott elegyet vízzel, majd sóoldatíal mostuk, magnézium-szói lattal szántottuk, és végül vákuumban belöményítettük, A maradékot 150 ml szilikagélen kronmtografáliuk, az elnens 0*7 % metanol volt, díklór-metúnbán oldva. DiizopropU-éter és euno! keverékével történő tríturalis után 0,66 g I~[(tero~butoxh'-karbonil]«4“(piridln“4*il-kar* bamoi 1)- plperazint k.a.ptunk,
HMR (DMSO-d6. 6): 1.42 (9H, s), 3,25-3,5 (811
Í2H. d. >1.5. 5 Hz). 8.30 (ML d. >1.5. 5Hzk 9.00 (IH. sb MS (LD) (m/z): 307.2.
ml díklőmmetánban 0,4 g l-aceül-4-amino-pipeodin-hidroklondüt szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióboz ö8€~on. egymás mán 0,54 ml piridint és 0.29 mi 4-fluor-fenll-klór-formiátot adtunk·. Az elegye! ezután környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. és végül víz és etil-aeetát keverékét adtuk hozzá. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után i N sósavval. vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és sóoMatía! mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végűi vákuumban betőményltettük. A marad éköt diizöpröpil-éterrel íntntákuk. és így 347 mg l-áceí i L 4 -14 - fi η o r - fe η o x i - k a r b ο n i 1 - a m I n < 0 - p I p e r i d 1 n t kaptunk, \M& kOM9O.,Lx. > 1 O-i m\ 1 Ά ü k2U,
2,00 (3.H, s), 2.CS-2.25 (lék m), 3.0-3.25 <1H, m), 3.5-3,7 (1H, m), 3.7-3.0 <1H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 7.05-7.3 (4H, m), 7.26 (1H, d, >SHz).
MS (APCI) (m/z); 281.
ml diklór-metánban 715 mg l-acetiI-4-amÍno-pipendín-bidrokloridot szuszpendáíiunk, .majd a szuszpenzióboz környezeti hőmérsékleten 1,83 ml dilzopropil-etil-amint és az. alábbi összetételű oldatot adtuk: 0,2.3 mg d-fluor-benzoil-klorid és 2ml diklőr-inetán. Á reakcióelegyet ezután Ő,5 órán keresztül kevertettűk, majd dikiór-metánnal hígítottuk, és végül vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vzlaxniní sóoldattal mostuk. Az elegye! ezután magnézium-szulfáttal szári18 íöttuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszíop-kromatográfiávai tisztítottuk. t'50 ml szilikagél, diklöt-UHüámrnetanol-aO: MŐI 10; 1-ig). Díizopropü-éterrel történd mosás után “38 mg N-^l-acetiÍ-piperidÍTi-4-ilM-íluor-be.nza.mi dót kaptunk .
NMR {DMSÖ-d6x §); 1.40 (2H. m), 1.81 (2FL torzított t, M2.4 Hz), 2.01 <3H, s). 2,68 (ΠΈ br t, .1-41,4 Hzk 3.13 (ΓΗ, br t, >H.ó Hz). 3.83 UH, br t, JM 3.9 Hz). 4.01 Π.Η, m). 4.33 (1.H, br d, >13.2 Hz), 7,29 <2H. t\ Μ.9 Hz), 7,92 <2H, dd, .1-5.5. 8.8 Hz), 8.31 Π H, d, J-7.7 Hz),
M.S (APCn (m/z): 265,
IJMMa ml diklór-metánban 536 mg 1-aeeti!-4-amino~piperidin-b.id.tok lóri dót szuszpendáltunk, majd a szoszpenzióboz környezeti hőmérsékleten 534 mg izonikotiaoil-klorid-hidrokloridot és 1,05 ml diizopropil-etíl-amint adtunk. Ezután az elegye! 8 órán keresztül keverteííük, majd azt vízbe öntöttük, és diklór-metánnal hígítottuk, és végül a pH értékét IN uátrium-hidroxid-oldoital 8,5-re állítottuk. Az elegyhez ezután nátrluni-klorkiot adtunk, majd a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist díklór-meiánnal extraháltak, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (50 ml szilikagél, diklór-nmán.mmtanoI-HÖ; 1), DlizopropH-éter és o-hexán «legyéből történő kristályosítás után 47? mg N~( 1 '•oeeüh'piperidin-dHIpKHronikotionmidot kaptunk.
WBvCDWSOWfe B 1,4 CB, m), <2H, tptziwtt ts
Ml Hz), 2,01 <3B, a), 2.69 (1H, br i, Ml Hz), 3.14 (1H, br t, M2 Wh «3 (1¾ br Hz), 4.93 ö«, m), 4,33 (111, br d, 1-13.1 Hz), 7.75 <'2H\ dd, >1.7, 4.4 Hz), 8,62 ΠΗ, d, >7,5 Hz), 8.72 t‘2H,· dd5 >1,6, 4,4 Hz).
MS (APCI) (m/z): 248, g, Példa sni diklőf-meíáttbaa 715 mg >aeetií-4»amino-piperidi.s-hidroklondoi szuszpendáliunk. majd a sznszpenziőhoz környezeti hörnersekleien 1.83 ml diizopropíl-etil-amíut és az alábbi összetételű oldatot adtuk; 0.85 mg (4~nuor-beuzol)Sznifoníl~ -kioldd és 2ml diklor-metán. A reaketőelegyet ezután 6.3 órán keresztül kos erirtídk. majd diklor-metánnál hígítottuk, es \ égül vízzel, telített, viz.es xminum-hidrogén-karbönát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk. Áz elegyet ezután magnézium-szulfáttál szántottuk, majd az oldószereket \ákuuntban elpárologtattűk, A maradékot oszlop-krumatográfiávai tisztítottuk (50 ml szilikagél, diklor-mewr.met.uuU-50; 1 -tol 2(1; 1 -igk Dilzopropil-éterrel történő mosás után 859 mg N«(Í~aceUkpipetidm~4~ -h)-4«fl'uor«benzol-szulfosamldot' kaptunk,
NMR. (DMSO-dg, §); 1.21 (2H, m), I.S4 (2H, m), 1,94 <3H, s), 2.66 UH, br t, >1.0,8 Hz). 3.02 (IH. < >2 A 12.0 Hz), 3.22 (1H, m). 3.64 (IH, br d, > 14.0Hz), 4,05 (IH, br d, >13.2 Hz), 7.44 (2H. tf >8.9 Hz), 7,8-8,0 |3H, m),
M S (A P €1} (m .·' z); 301,
9, Példa ml kloroformban 0,81 g ö-fenil-N-(4-pindil}-karbamá« tót oldottunk, ezután az oldathoz, környezeti hőmérsékleten 0..68 g l-aeetil-4-amino-pipendln-hidtokIöndöt és 1.06 tűi trletil-amint adtunk, majd az elegyet 1 napig keverlettük; a reak20 dőelegy ezalatt oldattá változott. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk, A maradékot oszlop-kromatográfíávai tisztítottuk C1Ö0 ml szilikagét dlklór-metán:metanol-;:l ö,: 1-től 5:í-ig, és 50 ml sziiíkagéí, dtkiót-metáu.'metano.l;vistes ammónia-1():1:0,1), A kívánt frakciók oldószereit vákuumban elpárologtattuk, A maradékot 5 ml metanolban oldottuk, majd az oldathoz 5 ml diklór-metání és L5 ntl 4 N sösavoldatot (az oldószer dioxant adtunk. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk, a maradékot pedig metanollal azeotroposan elpárologtattuk, ö íízopropil-éíer és n-faexán elegy ebei történő kristályosítás után 343 mg N-í1 -aeetil-piperídin-4-ll)~H'~(4-pirtdíÍ)-ureát kaptunk,,
NMR (DMSO-d$, Ó): 1,1-1.6 <2H, m), 1,77 (2HS m), 2,01 (3H, s), 2,94 (HL br t, >10.4 Hz), 3,22 ΠΗ. br t, >10.1 Hz), 3.76 <2H, m), 4,05 (1H, d, >13,6 Hz), 7.60 (IH, d, >7.8Hz), 7,8.3 (2H, d, 3-6.8 Hz), 8.52 <2H, d, >7.1 Hz), 11.21 (HE s), 14.66 (IH, br s).
MS (APCI) (m/z): 263, mi diklór-metánhan 536 mg í-aeetil-d-amino-pipertdin-hidrokioridot szuszpendáhnnk, majd a szuszpenziohoz környezeti .hőmérsékleten 375 pl á-fínor-fenil-izoeianátot és 575 μ! diizopropií-etii-amint adtunk, Ezután az elegyet .3 érán keresztül kevertettuk, mául d;UorOmtunnat hígítottuk, es \egni a sremes fázist eh akasztottuk. Λ vizes uzis? diklór-metánnai exiranaltuk, majd az egyesneh. szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattok, Diizoproptl-éter és n-hexán Megyéből történő kristályosítás után 448 mg N-t l~ueeHl~glperidÍn-4-tÍ)-NM4-fíuor-ie~ a1I}-ηreát kaptunk,
NMR íDMSCMU óh 1.1-1.5 (2HS m), 1.80 (2H, torzított t, 3-10 Hz), 2.00 0HE st, 2.77 (IH, hr d, 3-10,8 Hz), 3.14 (IH* bt d, 3-Π.Ι Hz), 3,5-3,9 (2H, m), 4,10 (IH, br d* 3-13,2 Hz), 6.1$ (IH, d* 3-7% Hz), 7.05 (2H, t, 3-8,9 Hz), 7.40 <2H, dd, 3-5,0, 9,2 Hz), 8.37 (1H, s),
MS (APCI) (m/z): 280.
ml dlklor'metánban 0 25 g 4-u4-t1om~hen.’<dh-anuno)~ -pípeHdint oldottunk, majd az oldathoz (HC-on egymás után 0,14 ml piridiní és 87 pl metH-khk-formiáínt adtunk. Ezután az elegyet. környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni* majd 1 érán keresztül kevertettOfc, Ezután 0,13 g 'N;N-dimetil-ami.no-ptrídint adtunk az elegyhez, majd azt újabb 1 órán keresztül kevenettük, Á reafceióelegyhez ezután víz és etil-acetát. keverékét adtuk. A szerves fázist, elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval» vizes nátrhjm-bidrogén~karbonstt-uldstt.tal, valamint sooldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottak, és végül vákuumban betüményitettük, A maradékot ditzopropil-éterrel trituráltuk, és Így 0,2ő5 g 4-((4-fluor-benzoll)-amluo)-l-(metoxi-karbonti)- piperídint kaptunk.
NMR (DMSO-dö, §); 1..3-L6 (2H, m), I.7S-L9 (2H, m), 2.8-3.05 Í2H, m}< 3,60 (3H, s), 3,85-4.1 (2H, m), 7 29 (2H, t, 3-9 Hz), 7.90 (2H, dd, 3-0, 9 Hz), 8,30 (IH, d, 3-8 Hz).
MS (AFCI) (m/z);281, ]J.,..Félda ml .piridinben 0,25 g 4-t'(4-nuor-benzotl)-aminu)-pipetl“ dint oldottunk, majd az oldathoz OHl-on egymás után 0,219 g 4Ο 7
-1 r i Π ο <> r - b e η ζ ο I - s ζ η 1 f ο η Η - k Ioridot és kata 111i k n s meηnyiségü Ν,Ν~όπηούΗ8ππηο~ρΙπάιηί.· adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd í órán keresztül kevertetjük, A reakeióelegyhez ezután víz és diklór-metán keveréket adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal, valamint sóoldatul mostuk, magnézium-szulfáttal szántottuk, és végöl. vákuumban beíöményüettük, A maradékot dlizopropii-éterrel triíuráltuk, és így 0,38 g 4-({4-flnor~beuzon)-amíno)-l'· - j 4 - t r i f h 3 o r - fe η 1 1 - s z a 1 f ο η 11 ? - p i ρ e r i d 1 n t k a p í a π k,
NMR (DMSO-d^, Ó); 1.45-L? {2H< m)s 1,8-1.95 (21.L m) 2.35-2.55 (2H, m), 3,5-3,85 (3HS m), 7,28 (2H, t, 1-9 Hz), 7,50 í2H. t, J-9 Hzg 7.75-7.95 (4H, m), 8.31 UH, d„ J-8 Hz).
MS (APC1) (m/z); 381, .Lé.,..félda.
ml díklór-metánban Ö> 15 g 4-((4~nuor-benzotl)“amino)-piperídint oldottunk, majd az oldathoz 0°C-on egymás után 82 pl piridiut és Kló μΐ 4-(trhl«or-meto.\ií-benzoll-klorídot adtunk, Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk fel·· melegedni, maid 4 órán keresztül kevertettük. A reakeiőetegvhez ezután víz és díklor-metán elegy ét adtuk, Á szerves fázist elválasztottuk, és egymás után 1 N sósavval, vizes uátrium-hldrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldafíal mostuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk. Ezután vákuumban elpárologtattuk az oldószert, és tgy 205 mg 4-{{4-fluor~be«zoll)-emiuo)-l~(4-(t ri f 1 nor-metoxi)~benzoH)-piperiéint kaptünk.
NME (DMSCMg, 8): 1,3-1,7 <2H, m), 1.7-2,0 (2H, m),
2,,7-3,4 (2H, m), 3.4-3,8 (1 Hf m), 3.9-4,2 (1HS m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,30 <2H, μ >9 Hz), 7.35-7.6 (4H, m), 7.91 (2H, dd, 3-éu 9
Hz), 3.35 (1H
Hz).
Hz): 433,2.
14. Példa ml dlklőr-metánbttn 0,15 g 4«((4~fluor~hettZGn)-anűno)«pipendint oldottunk, majd az oldathoz. (f'C-ou egymás után 0,14 ml pimdint és 96 μΐ metáu-sznlfonil-kloridoh adtunk. Ezután az elegy et környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 ótan keresztül kevertettük. Ezután 0,1.3 g .N,N»dimetí.l~ -umloo-ph'idint adtunk az elegéhez, majd azt ujahh 1 órán keresztül keverhettük. A reakeiöelegvhez ezután víz és dikior-metán keverékét adtuk, A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után I N sósavval, vizes u átrium- hidrogén- karbonát -oki attak valamint sóoldaítal mostuk, maanézium-szulfátutl szárltot• .......... ................ · W ........
tűk, es tvgul sáknumhan hetömény (tettük, A maradékot diizopropil-éterrel trlturáltuk, és így 0,30 g 4-((4-fInor-henzoil)~amíuo)~ 1 -(metil-sznlfnnil)-piperidint kaptunk,
NM.R (DMSO-ds,. Ő): 1.45-1.7 (2H, m), 1 J-2.05 (2.H, m), 2,7-2,95 <2H. m), 2.kg (3H; s), 3.5-3,65 <2R. m), 3.8-4.05 (113; m), 7.30 <2H, i; Hz), 7,91 (213, dd, J-6, 9 Hzk 8.36 UH, d, >8 Hz).
MS (AFCI) (m/z); 301.
15,.PéIda ml tetrahidrofuránban 0,3 g N-tpíperidín-d-ih-kH-Cd-fluor-feuil)-ureát oldottunk, majd az oldathoz ö^C-oa egymás után 0,28 mi pirklint, 98 μ! meUl-klórtórmmtot és katalitikus m euay I s é g δ Η, N - d i m e ti 1 - a m 1 η o - p í r i d i n t a d t u n k, E z u t ón a z e I e gyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 2 órán keresztül kevertettük. A reakeióelegvhez ezután víz és etil-acetát keverékét adtak, A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után I N sósavval, vizes nátnum-bidrogén-karhonáf-oldatial, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betömény ftettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és igy 0,312 g N-(l~(metuxi~kar~ honil)-piperidin~4~íl)~N’~(4-flaor~fenÍl)-areát kaptunk,
NMR (DMSO~d§, δ): I.Í-1.4 (2H, ni), 1.7-1,9 (2H, m)5 2.8-3.1 (2H, m), 3,5-3.75 (1H, m), 3.59 (3fí, s), 3.75-3,95 (2H, m), 6,15 (IH, d, 1-7.6 Hz), 7,05 (2H, t, >9 Hz), 7.37 <2H, dd, 3=5, 9 Hz), 3.37 (1.H, s).
MS (APCI) (m/z): 296.
16. Példa ml tetrahidrofuránhan 0,3 g N~(piperídin-4-il}~N'-(4-.fluor-fenil)-ureát oldottunk, majd az oldathoz (HC-on egymás után 0,23 g N^N-dimetil-amino-pfridint és 0,25 g <4 - fluor-benzol)-szulfonil-.kioridot adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. Á reakeióeiegyhez ezután víz és diklór-metán keverékét adtuk, A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósa v v a 1, v i z e s n áld u m - h i d r o g é a - ka r b ο n á t - ο l d a 11 a Ϊ, v a 1 a m í n t sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottak, és végül vákuumban betűmére nettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 0Jo3 g N~(l-((4-flu.or~fenil.)-.s.zulfo.ni.l)-pipé“ r i d in-4- í 1)-N’-{4-fluor-feníl)-ureát k ap í un k.
NMR (DMSO~d6, §): 1.3-1.6 (2H, m), 1,75-1.95 (2H. m), 2,45-2.7 (Hl, m), 3.35-3.6 (3H, m), 6.14 (1H. d, 3===7.5 Hz), 7.03 (2H, t, 3=9 Hz), 7,34 (2H, dd, 1=5, 9 Hz), 7,50 (2H, ts >9 Hz), 7.75-7,95 (2H, m), 3.31 (1H, s).
(APCI) (m/z); 396,
1LJ2ÓW,.
ml diklór-metáuban ö,5 g XWpiperÍdio-4-ií)~4~fÍnor~ -benzamidot szuszpendáltunk» majd a szuszpenztóboz környezeti hőmérsékleten 2IS pl píridint, $ ml di klór-metánt és 290 pl benzol 1-klorídnt adtunk. Ezután a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül kevertetek, majd az elegybe 5 ml vizet öntöttünk. A szerves fázist elválasztottuk» majd vízzel és sőoldattal mostuk, magnézium-szulfátul szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattok. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (szilikagét tolnoliettí-acetátHfl-töl tiszta etil-aeetátig). Diköpropil-éterrel történő mosás után 515 mg N-(I-bea~ zuíÍ-piperidíu-4-il)-4-fluur-henzumidot kaptunk,

Claims (2)

  1. NMR (DMSO-d^ ő): 1.50 <2H, br s), 05 <2B, br a), 2.5-3,3 (2H, m), 3,61 (1H, m), 4.1 (Π1, m), 4.35 (1H, m), 7.29 (2H, t, 1-3,9 Hz), 7,3-7.5 <5B, m), 7,92 <2H, dd, 1-5.6, 5,9 Hz), 5.34 (1H, d, J-7,9 tíz).
    MS (AFC1) ím/zi: 327.
    ΙΙ,ΚΜ ml dikldr-metáubaa 556 mg N-(pÍperidin-4-il)-4-flnnr'beuzamido5 szus/pendáhnuk, majd a szuszpenzióhoz kórusc/eti hőmérsékleten 0,37 mi pivaloU-kloridot, 0,24 mi piridint és 25 mg N.»N«dimetil*.amis.ö*piríámt· adtunk, Ezután a reakcióelegyet 1 napig kevértettük, majd az elegyet dikiőr-metinnal hígítottuk, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szidtutink, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. Bnzopropii-éWieí történő tríturilás után 305 mg N-(l-pÍvalo« H-pipeiídin-9-il)»4»fI.uur-benzemtdot kaptunk.
    HMM. (DMS0-d§ss ő): 1,20 (9.H, s), 1,41 (2H, m), 1,7-0 (2Η» m), 2.91 <2B, br 0 >1.1.9 Hz), 4.0? (IH, m), 4,27 (2H, br d, >13.3 Hz)» 7.29 (2H, t, >8.9 Hz), 7.92 (2H? dds >5.5» 8.9 Hz), 6,30 i EH, df >7.3 Hz),
    MS (APCU <m/z): 329, llJBMa ml diklór-metánban 556 mg N-(pipendtn-4-U).4-flnorbet a pt Όm Md x^ee\ 'e > .ele, koc-ce’u ti hőmérsékleten 0,20 ml etklopropátt«karbonsavat» 33B mg 1~ -feidroxi-benzotriazolt és 430 mg l-etil~3-(3-(dbnetil-amlno)« -propíl)-karbodíintid~hldrokioridot adtunk. Ezután a re.akei.éeie31 orao keresztül kosértéitdk. maid az elegyet diklör-ntetártnál hígítottuk. vízzel, telített, vizes nátríum-hldrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostak, magnézium-szulfáttal szárítottuk» és végül az, oldószereket vákuumban elpárologtattuk. DlizopropIl-éterbŐl történő kristályosítás után 627 mg N-{I -(ciklopropit-karborüB-piperidin-d-il M-Hoor-benzsmidot
    MMR (DMSCM& 6): 9.,6-().3 (4H, m), 1,2-1.6 <2B. m)» 1,7-2.0 (2EL m), L35 (1H, m), 2,.72. (IH, m), 3.21 (ΪΗ, m)» 4,04 (1Η» m), 4.39 <2H» m), 7.29 <2H, L >6,9 Hz)» 7,92 (2H, dd, >5.6» 3.9 Hz)» 3,31 (1H, d, >7.7 Hz),
    MS (AFC1) (m/z): 313.
    MW ml 4 N sósavban (az oldószer etil-aeetát) 9,30 g 1Aítere-büsoxí t-karboníh*4-(t4-flnor-fenil)-karbamoil)-piperazttit oldottunk» majd az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 árán kérésztől kevertettük, Ezután az oldószert vákuumban el~ párol oftztmk, és Így fehér szítra por firmájában 1-((4-0 wr-fö.-y nin-karbamoií)-píperaz.im kaptunk, amelyhez 3 ml diklór-metant adtunk, majd az eíegyhez egymás «tán 0,25 .ml pináim, 0.146 ml 4-itrifluor-metoxi)-benzoil-klorídot és katalitikus mennyiségű N,N-d.imetil-amtno-pirtóiní adtunk. Az elegye* ezután 12 órán keresztül kevertettük környezeti hőmérsékleten, majd egymás után 0,5 H sósavval, vizes nátrium-feldrngés~knrbooát-oIdatiaL valamint sooldattul mostuk, magnézium-szulfáttal szántottuk, es végül vákuumban betómenmtettuk Λ maradékot 50 ml szilikagélen kromatografáltuk, eluensként dtklór-metánhan oldott 0-3 % metanolt használva, igy 0.19 g l-{(4-fluor-lénill-ka? hatnod )-4-( á-^nduor-metoxB-benzolB-píperazttd kaptunk,
    NMR {DMSO-dá, S); 3.2-3.8 18H, m), 7,08 <2H, t, 3-9 Hz), 7,35-7.5 (4H, mg 7.5-7.65 (2H. m).
    MS (LD) ím/z): 434.1
    Példa
    A z 1 - (m e t o x t - k a r b ο n ti) - 4 - ( ( 4 - Π η o r - f e t d 1A k a r b a m ο í l) - p j ~ peraztüt a 20. Példában leírtak szerint állítottuk elő. reaktív származékként, metd-klór-formiátot használva a karboxi-esoporton,
    NMR (DMSO-dc, δ): 3,3-3.5 (Sfí, m), 3.62 (3H. s), 7.07 OH. t, >9 Hz), 7.44 (2H, dd, 3-5, 9 Hz), 8.62 (I H, s).
    MS (APCl) (m/z); 282.
    oo ng .W s X 'V.·
    514 mg N-aeetil-pipendin-i^karbons-av, 405 .mg l-htdro« xi-heuzotnazol, 575 mg 1 -et\il-3-(3-(dtn.tetll-xámínö)“propil)-karbodítmíd-bklrnkiörid, 284,2 ml 4-flnor-anHtn és 5 ml diklór-metán elegyét 18 órán keresztül kevertettilk kórnyezett hö28 mérsékleten. Az elegyet ezután diklór*metánnal hígítottuk, majd egymás «tán vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (40 mi szilikagél. diklór~metán:metanol··· 15:1). Diizopropil-éterrel történő triturálás után 532 mg l.~acetíl-4-((4»fIüor-fe~ nil)-karbamoil }~piperídint kaptunk,
    NMR <DMSO-d6? $); 1.3-1.7 (2HS m), 1.8 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.5 (2Ή, m), 3.05 (1H, br t, >1 Ö.ó Hz), 3.87 (1H, br d, >143 Hz), 4.40 (1H, br d, >333 Hz), 7.12 (2H, t, J-8,9 Hz), 7.61 <2H, dd, >53, 93 Hz), 9.96 (1H, s).
    M.S (APCI) (m/z): 265.
  2. 23.,.Péj.da m 1 k 1 o r o f o r m b a n 0,91 g 1 - a e e 111 - p 1 p e r e r.a z i n - 4 - $ z »1 f o níl-klorídot oldottunk, ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten 0,38 ml 4-fíuor-anílínt és 0,56 ml frietil-aminí adtunk, majd az elegyet 6 napig kevertettük. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (1ÖÖ ml szilikagél, dl klór-metán :metano>l9:1). Diizopropil-éterrei történő mosás után 716 mg 1-acetil-4-(4-fluor-fenií)-szulfamoil-piperazint kaptunk,
    NMR (CDCI3, Ö): 1.97 (3H, s), 3.09 (4H, m), 3.37 (4H: m), 7.20 <4H, m), 10,00 <Ί H, s).
    (m/zí*. 302,
    24. Példa ml NsN»dimetil-formamidha« 0,97 g Ö-(tere-b«tíl)-(l-&eetil-piperidÍn-4-il)-karbamáiot oldottunk, eztuán az oldathoz környezeti hőmérsékleten 0J3 g 60 H-os nátríum-hídndet adtunk, majd az elegye! 40 percig kevertettök., Á reakeióelegyhez ezután 9,6 g 4«Onor-benziLbromÍdot adtunk, majd az elegyet további 4 órán. keresztül kevertettök. Ezután az elegye! 50 ml etil-ecetét és 10 ml víz keverékébe öntőitek. A szerves fázist elválasztottuk» vízzel és sóoldattal mostuk, magnézt«m»szulfát« tál szárítottak, és végül vákuumban elpárologtattak az oldószereket. Λ maradékot o^Heg-ktnuoaumtaó.nel tmzntottuk (idd ml smhkagek uMech etil· ne etet U-tol udogt Phropropsl· «éterből és n«bexánből történd kristályosítás után 922 mg O« «(terc-butil)-N«(4«Ouor«benzil)-K«(l-aceth-pipeddÍa«4~iÍ)«kar« barnáiét kaptunk.
    HMM (DM9Q-d6í ö): OS (91L br < 0-0 <4H, m), OS <3H, s)5 2,8-2.6 <1H, m.k 2,97 (ÍH, m), 3,89 (HL br d, 1-15,2 Hz), 4,0 (IH, m), 4,32 (HL s), 4,2-4,0 (HL m), 7.0-7,4 (41L m).
    MS (APCI) (m/z): 295,
    M,.Pé|dg.
    ml diklór-metánban (1,5 g 0~(tere-butL)-N~<4-öuer-beuzil)-N-(l-acet11-prpendin-4-L)»knrbamátot oldottunk» majd az oldathoz 5 ml 4 N sósavat adtunk (az oldószer dioxán), A reakeióelegyet ezután diízopropihéterrel hígítottak» a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd vákuumban szárítottuk» és így 409 mg l.-aeetil:«4«C4-flno,?-benzil)-amiuo-piperídin*bidroklori« dót kaptunk,
    δ): IJ4 <2B m)s 2,92 (30, < 2,9-2,3 (2H, m), 2,4-2.7 (HL m), 3,94 (Ht br t, >12J Hz), 3,29 (Uh m), 3,9 (HL m)? 4,17 <2H, s>, 4,44 <10, br € >13,ő H< 7,2? t2.íL L >« «Β > ^0 (2fís ÖAL >« Hz),
    MS (APCÍ) <m/z): 25 L
    26,..Fél.da ml H,H~dímetil-formamidbau 529 mgN~(l-aeetil-plperiáb-4-il)-4-:fíaor«benzamidut oldottunk, ezután az oldathoz 0,1 g nátrlnm-hídridet adtunk, majd az elegyet 45 percig keverte!tűk, Ezután 623 ml metíl-jodldot adtunk a reakcioelegybez. majd az elegyet újabb 45 percig kever tettük. A reakeíoelegyet ezután 100 ml etlhaeetáttal és 50 ml vízzel hígítottuk, Á szerves fázist elválasztottuk, vízzel ás sdoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, es végül vákuumban elpárologtattuk az oldószereket. Diizopropíhéterrel történd triíurálás után 248 mg Kö1 meetil·piperMin-4.M'-N-meüM-Hoor-beo/amidet kaptunk.
    NM.R íDMSO-cU, S): 1.65 (4H, mg 2.00 <3H, s). 2.78 pH. s), 3,8 (IH, m), 4,4 (ÍH, rn), 2.0-4.6 <311, br m), 7..26 <2H, t, 2-8.0 Hz), 7.46 (20, dd, 3-5,6, 5,7 Hz).
    MS (APCÍ)- (m/z); 301,
    XLJMlds ml aeetonltrílben 0,627 g 1-acettl-plperaziní, 0,844 g 2“klö.r-4,-flnor-aeetofenont és 0,735 g kállnanHvídrogén-karbonátoi szuszpendáltunk, majd a szuszpenzlót környezett homár\eUeteo * negtg kevertettük t'entan a srdmd .mvagot sentéxsel eltávoKtottuk, majd a szűrletet vákuumban beíömény(tettük, A maradékot 100 ml szílikagéíen kromatografaltuk, elnensként dikldt-motánbau. oldott Ö~S % metanolt basználva. Az előállítandó vegyüiet szabad formáját 2 ml etü-aeetátban oldottuk, majd az oldáshoz 2 ml 4 N sósavat adtunk (az oldéazer etll-acetát). A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, duzopropH-éterrel mostuk, majd vákuumban szántottuk, és így 1,47 g I *a€etiM*<(4«H«er“íenn>k&rbofíil“'meül^pip€razin~hidröktorl· <3H, s), 2.95-3.8 (6HS m), 3,9 -4.15 (1H, m), 4,2-4.45 (IH, m), 5.13 (2I-E s), 7,48 (2H, t, Hz), 8.09 <2H, dd, M, 9 Hz),
    MS (APCi) (m/z): 265.
    N - (1 ~ a e -e ül p i per? d i n - -= - ii) - 4 - fi u ur-fe en x a n? i d.
    pont szeri lényegében
    Gyógyszerészeti készítmény, amely hatóanyagként ni vegyületet tartalmazza, egy győgysze!'észetiieg se® mérgező hordozó- vagy segédanyaggal együtt.
    az 1. igényel fogadható.
    A nreghatalmazeit
    vagy annak sója
HU0105108A 1999-01-14 2000-01-06 N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények HU230422B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPP8180 1999-01-14
AUPP8180A AUPP818099A0 (en) 1999-01-14 1999-01-14 New n-containing heterocyclic compounds
PCT/JP2000/000017 WO2000042011A1 (en) 1999-01-14 2000-01-06 Amide compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0105108A2 HUP0105108A2 (hu) 2002-05-29
HUP0105108A3 HUP0105108A3 (en) 2002-11-28
HU230422B1 true HU230422B1 (hu) 2016-05-30

Family

ID=3812385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0105108A HU230422B1 (hu) 1999-01-14 2000-01-06 N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6710043B1 (hu)
EP (1) EP1140836B1 (hu)
JP (2) JP3617454B2 (hu)
KR (2) KR100525809B1 (hu)
CN (1) CN1142910C (hu)
AR (1) AR028812A1 (hu)
AT (1) ATE502923T1 (hu)
AU (1) AUPP818099A0 (hu)
BR (1) BRPI0008753B8 (hu)
CA (1) CA2360360C (hu)
CZ (1) CZ20012562A3 (hu)
DE (1) DE60045759D1 (hu)
ES (1) ES2363492T3 (hu)
HK (1) HK1044337B (hu)
HU (1) HU230422B1 (hu)
IL (2) IL143841A0 (hu)
RU (1) RU2208608C2 (hu)
TR (1) TR200102038T2 (hu)
TW (1) TWI229075B (hu)
WO (1) WO2000042011A1 (hu)
ZA (1) ZA200104713B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
UY27003A1 (es) 2000-11-06 2002-07-31 Schering Ag Productos radiofarmacéuticos para el diagnóstico de la enfermedad de alzheimer
JPWO2002045715A1 (ja) * 2000-12-07 2004-04-08 藤沢薬品工業株式会社 抗痴呆効果増強剤
US7812035B2 (en) * 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
CN100340167C (zh) * 2002-12-06 2007-10-03 陶氏农业科学公司 增效组合物
JP4943837B2 (ja) * 2003-04-03 2012-05-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良インヒビター
JP2007532484A (ja) 2004-03-16 2007-11-15 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7662910B2 (en) 2004-10-20 2010-02-16 The Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JP2008519078A (ja) * 2004-11-04 2008-06-05 ニューロゲン コーポレイション Ｃｂ１拮抗薬としてのアリールアルキル尿素類
RS51470B (en) 2005-09-16 2011-04-30 Arrow Therapeutics Limited BIPHENYL DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C
TW200808723A (en) 2006-03-13 2008-02-16 Univ California Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US8247442B2 (en) 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
US8937181B2 (en) 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US20080200444A1 (en) * 2006-10-20 2008-08-21 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US20080221100A1 (en) * 2006-10-20 2008-09-11 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
GB0706793D0 (en) * 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
ES2577539T3 (es) 2007-04-20 2016-07-15 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Promotor de la formación de neuritas
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
AU2008324243B2 (en) 2007-11-05 2012-03-08 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
EP2229356B1 (en) 2007-12-03 2011-10-12 Novartis AG 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8946197B2 (en) 2009-11-16 2015-02-03 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP2528604B1 (en) 2010-01-29 2017-11-22 The Regents of the University of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4939679B1 (hu) * 1969-06-30 1974-10-28
US3647805A (en) * 1969-07-11 1972-03-07 Kyorin Seiyaku Kk Benzoylamino substituted 1-benzoyl-piperidines
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
JPS5152176A (hu) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
DE2860314D1 (en) * 1977-11-24 1981-02-19 Synthelabo Derivatives of naphthalene, process for their preparation and their therapeutic application
ES2053480T3 (es) * 1986-07-31 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo.
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
US5346907A (en) 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
GB8917687D0 (en) * 1989-08-02 1989-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Aminopiperazine derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0704439B1 (en) * 1993-06-18 2001-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel intermediate for synthetic use and process for producing aminopiperazine derivative
US5500423A (en) * 1994-09-09 1996-03-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
AU5432696A (en) * 1995-04-07 1996-10-23 Pharmacopeia, Inc. Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase
GB9519077D0 (en) * 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
JP2000500465A (ja) * 1995-11-13 2000-01-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血液調節化合物
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
ZA9710872B (en) * 1996-12-12 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate.
CA2275318A1 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of aminopiperazine derivatives
EP0968201A2 (en) 1997-02-17 2000-01-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property

Also Published As

Publication number Publication date
US6710043B1 (en) 2004-03-23
EP1140836B1 (en) 2011-03-23
HUP0105108A3 (en) 2002-11-28
KR20040063001A (ko) 2004-07-09
JP3617454B2 (ja) 2005-02-02
JP2002534503A (ja) 2002-10-15
CA2360360A1 (en) 2000-07-20
AR028812A1 (es) 2003-05-28
RU2208608C2 (ru) 2003-07-20
AUPP818099A0 (en) 1999-02-11
KR20010093819A (ko) 2001-10-29
BR0008753A (pt) 2001-11-06
US20040014745A1 (en) 2004-01-22
KR100520406B1 (ko) 2005-10-11
KR100525809B1 (ko) 2005-11-03
WO2000042011A1 (en) 2000-07-20
IL143841A (en) 2006-07-05
DE60045759D1 (de) 2011-05-05
HK1044337A1 (en) 2002-10-18
CN1142910C (zh) 2004-03-24
CZ20012562A3 (cs) 2001-11-14
HUP0105108A2 (hu) 2002-05-29
CA2360360C (en) 2009-09-08
ATE502923T1 (de) 2011-04-15
ZA200104713B (en) 2002-09-09
JP2004002414A (ja) 2004-01-08
BRPI0008753B8 (pt) 2021-05-25
CN1336917A (zh) 2002-02-20
TR200102038T2 (tr) 2002-01-21
TWI229075B (en) 2005-03-11
HK1044337B (zh) 2004-11-26
BR0008753B1 (pt) 2013-11-12
IL143841A0 (en) 2002-04-21
EP1140836A1 (en) 2001-10-10
ES2363492T3 (es) 2011-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230422B1 (hu) N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények
EP0474561B1 (fr) Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
ES2310704T7 (es) Inhibidores de la dipeptidil peptidasa
EP0707006B1 (de) Aroyl-piperidin-Derivate
PT91623B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-hipertensivos de glutaramida substituida com cicloalquilo
WO2006038594A1 (ja) Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
AU2019204579A1 (en) Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
CA2829264A1 (en) Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
HUE028373T2 (hu) Aril-alkil-aminok, valamint eljárás ezek elõállítására
JPWO2008105442A1 (ja) スルホンアミド誘導体
KR101179840B1 (ko) 치환 또는 무치환 아미노기를 도입한 4-피리딜알킬티오기를갖는 신규 고리형 화합물
KR20150042269A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
CN111295373A (zh) 用于治疗脑损伤的组合物和方法
JP5138589B2 (ja) 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法
KR100735781B1 (ko) 이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도
WO2006095822A1 (ja) スルホンアミド化合物およびその医薬
JP2002523367A (ja) カルバメートおよび尿素類組成物ならびに神経栄養剤としての使用
EP1603899B1 (en) Heterocyclic urea derivatives for the treatment of pain
EA002401B1 (ru) N-связанные мочевины и карбаматы сложных гетероциклических тиоэфиров
KR101615114B1 (ko) 신규한 벤조티오펜 옥시드 유도체 또는 그의 염
JP2004509106A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体
CN104093713B (zh) 新氮杂环丁烷衍生物
CN103228644B (zh) Ccr2的4-取代-环己基氨基-4-哌啶基-乙酰胺拮抗剂
DE60224805T2 (de) 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine und -piperidine als faktor-xa-antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees