HU230422B1 - N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények - Google Patents
N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU230422B1 HU230422B1 HU0105108A HUP0105108A HU230422B1 HU 230422 B1 HU230422 B1 HU 230422B1 HU 0105108 A HU0105108 A HU 0105108A HU P0105108 A HUP0105108 A HU P0105108A HU 230422 B1 HU230422 B1 HU 230422B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dichloromethane
- mixture
- added
- vacuo
- dissolved
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- VBHVOHJOTMCSBQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VBHVOHJOTMCSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 4-fluorenylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 101100269321 Arabidopsis thaliana AFC1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 101100258032 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STE24 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVABZQFAQYKHHS-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-4-(4-fluorophenyl)piperazine-2-sulfonamide Chemical compound C1C(S(N)(=O)=O)N(C(=O)C)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 NVABZQFAQYKHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVTOORTYHHLMBY-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-n-(4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 CVTOORTYHHLMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000025814 Inflammatory myopathy with abundant macrophages Diseases 0.000 claims 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims 1
- HWFFFQWCACGJBD-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=C1.[F] Chemical compound NC1=CC=CC=C1.[F] HWFFFQWCACGJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 claims 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFNRXCLLMPFWPP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-3-(3,3-dichloropropoxy)propane Chemical compound ClC(Cl)CCOCCC(Cl)Cl LFNRXCLLMPFWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWKOGAFRLOPNOP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopiperidin-1-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)N1CCC(N)CC1 AWKOGAFRLOPNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) carbonochloridate Chemical compound FC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VCAONUYLBSXAIA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylurea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1CCNCC1 VCAONUYLBSXAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpentan-3-amine Chemical compound CC(C)C(C)(N)C(C)C CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWSNOOGIUMOEE-UHFFFAOYSA-N Monomethylmercury Chemical compound [Hg]C JJWSNOOGIUMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037132 Subdural Chronic Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;toluene Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 210000001144 hymen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQCWHHHQWVAGC-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XQQCWHHHQWVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZWGSJHKANENI-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)N1CCNCC1 LHZWGSJHKANENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N parathion-methyl Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical class NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPGSSHHLKZYMJ-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCNCC1 JLPGSSHHLKZYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical class [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgyát az N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid, valamint az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények képezik.
A vegyület és készítmények kolinerg aktivitást potenciáló hatásúak, így elsősorban a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére alkalmasak. A készítmények a hatóanyag mellett szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat tartalmazhatnak.
A jelen találmány tárgyát gyógyszerként használható újfajta amid-vegyüíetek és azok gyögyszerészetiÍ€g: elfogadható sói képezik.
Néhány amino-piperazin-származékról tudjuk, hogy anti-amnézlás vagy anii-dementíás hatással rendelkeznek (lásd például a WÖ 91./019 79 és a WÖ 98/35951 számú, nemzetközi közzétételi iratokat),
A jelen találmány tárgyát újfajta amid-vegyüleíek és azok gvögyszerészetileg elfogadható sót képezik.
Közelebbről, olyan újfajta amid-vegyületek -valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói- képezik a találmány tárgyát, amelyek erősítik .a kollnerg-aktivitást; ezenkívül a találmány tárgyát képezik még az alábbiak: az. előbb említett amid-vegynletek előállítására szolgáló eljárások, az ezen vegyül.etekei tartalmazó gyógyszerészeti készítmények, eljárás a központi idegrendszeri betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, közelebbről pedig az amnézia, a dementia (pl. időskori dementia, Alzheimer-féle dementia, különféle betegségekhez társuló dementia, mint például agyi érbetegségek miatt kialakuló dementia, agyi sérülések utáni dementia, agydaganal miatt kialakuló dementia, krónikus sznbdnrális hematóma miatt kialakuló dementm, normál nyomású agy vízkor miatt kialakuló dementia, agyhártyagyulladás után kialakuló dementia, ·?
Parkinsοπ-kór típusú denrent.ia, stfe.) és hasonló betegségek kenkvoe es sagy mvgek»/eséte .wolgalo eliattm, koáóó.i. azt várjuk, hogy a jelen találmány s/enuti negyüknek alkalmasak a szkizoírénia, a depresszió, a ü*<Re < lepsennm<Λ. a nikotinmegvonás tüneteinek, a gerincxclo-etuIcsck a -zorongás, a gyakori vizelés, a vizelet-visszatartási képtelenség, a myotonia dystrophíca, a koncentrálóképesség csökkenésével járó híperakii\itáo. a rmrkn lepsz le. a Parkinson-kót vags az anít/mu* kezelésére és/vagy megelőzésére.
A jelen találmány tárgyát olyan újfajta és hasznos amid-vegyüleiek (valamint azok gyógyszerészekileg elfogadható sói) képezik, amelyek erősítik a. kolinerg-aktivhást.
A. találmány további tárgyát, az említett amid.~vegyn leteknek és azok sóinak az előállítására szolgáló eljárások képezik.
A találmány tárgyát képezik még az olyan gyógyszerészeti készítmények is. amelyek hatóanyagként az említett amídvegyületek.et és azok gyógyszerészeti lég elfogadható sóit tartalmazzák.
A ialálmány szerinti amid-vegyületek új fajta amid-vegyületek, ezek a vegyületek az (1) általános képleté vegyületek, vagy azok gyógy szer eszet Heg elfogadható sói, ahol az R? jelentése l~ó szénaromos alkanoíl-esoport. l-ó szénatomos alkoxikarhonil-csoport, benzoiksöpört, halogénalommal szubsziiluált l-Ó szénatomos alkoxícsoporttal sznhsztitttáli benzilesoport. 1-6 szénatomos alkilszo Ifonil-csoporn í e n i 1 s z u 1 f ο η i 1 -· e s o p or L h a legén a t ο nt m a 1 s z n h s z 111 u á 11 f e η I1 s z u I ~ foníl-csopor? vagy 3-6 szénatomos eikloalkil-karbonil-esoport..
az R jelentése tenilesoport. íeniloxi-csoport vagy fenti* amíno-esoport. amelyekben a fcniksopori halogénalommal szubsztituáli lehet; pirioiksoport vagy piridilamino-esopon;
ο Λ jelentése egyes kötés; az E jelentése etdéncsnport; az X jelentése CH-esoport;
az Y jelentése ~N(R?)- általános képletü csoport, ahol az 1? jelentése hidrogénatom;
a Q jelentése toboml-esoport vagy ~$02~esopert; és az M ' és az M* jelentése egyött egy etiléaesoport,
Az (I) általános képiéin vegyöiel· vagy annak sója az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állítható elő, ahol Qs jelentése katfeonilesoport vagy -BO2 csoport,. és R\ .R2, R% B/\ A és E jelentése a fenti.
Az ezen leírásban előforduló kifejezéseket az. alábbiakban részletesebbé» megmágyárázznk.
Az alkalmas, l~ó szónatomos alkllsznífonibesoportok alklbrésze egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos .alkíl~esepert lehet, ilyen például a metil·, az etil-, a propil·, az i/oproptl·, a butik, ez iznbnttl·, a teu-bntil·, <& pcotil·, a/ etil -propil·, valamint a. heail-csoport, ós így tovább* amelyek közöl a metil·csoport az- előnyös,.
Az alkalmas 3*ő szénatomos clklnalkil-'karbonii-asoportok οί^οο1&.ϋ^ό5ζο egy 3-Ő szénatomos οίΗοζΟΰ1~ο®οροη lehet, ilyen például a ciklopropil·, a eiklobutil·,. a ciklopeatil· vagy a eiklohexil-esoport, amelyek közöl a elfclopropiCsoport az előnyős.
Az alkalmas haló gés latommal szubsztituált l-ő szénatomos alkom csoportok alkkoxi-része egy egyenes vagy elágazó láncú, l-ö szénatomos ^kosi-csoport lehet. Ilyen például a- rnetoxl·, az etoxl·, a propoxl·, az izopropoxl·, a οΊζπΙ-ρΐ'οροχΙ, a botnál·, az szobornál·, a tere~b«íoxl·, a pemU-oxl-, vagy a hexil-oxi-esoport, és így tovább, amelyek közül a metoxi« és a torc-bntoxi-csoport az. előnyős.
Az alkalmas halogénatomok iluor-, klót, brőm- vagy jődatom. lehat amelyek közül a fluor-, a klór- vagy a jodatom az előnyös.
Az alkalmas „haló gén atommal szubszütnált 1-b szenatomos alkoxi-csoport egy egy vagy több halogénatommal szubszntnáli, kis szénatomszántó alkoxl-esoport lehet, ilyen példán! a klör-metoxK a diklór-motoxi-, a flnor-metoxi-, a difloor-metoxí-x a triiluor-metoxl- vagy a peataklór-etoxlcsoport, és így tovább,. amelyek, közit! a trífluor-meioxi-esoport az előnyős.
Az l~ö szénatomos alkilszuiíoníl-csoport például az alábbiak közöl kerülhet ki; metíl-szolfonil- vagy ent-szalíonil· -csoport, és így tovább, amelyek közül a metibszulfonil-osoport az. előnyős.
A 3-ő szénatomos eikloalkil-karbonthcsoporl. példán! a etklop.ropil~karbo.ait-, a eihiobulü-karbonil·, a eíklopenth-karbonil- vagy a ciktohexiiAurhonH-csoporl. lehet·, amelyek közül a ciklopropH-k&rhoníl-esoport az előnyös.
Az R? jelentése különösen előnyösen a flnor-fenil-esoport, fénÖ-amiho*, fíuor-fenoxi- vagy fluor-feni!-ητηίποcsoport.
Az. R eseten az „aríl-oxl-csoport, amely egy vagy több alkalmas oubsMifuemsel lehet sznfesxtituálw’ előnyösen egy olyan aril-oxl-csoport. lehet, amely opcionálisan halogénatommai lehel szuhsztituálva, amelyek közül különösön előnyös a fi uot'-íenoxi-csoport.
Az íh általános képlete vegyblet alkalmas, gyógyszerészeiUeg elfogadható sőt hagyományos, nem mérgező sók, ame(vek közé példáid az alábbiak tartoztmk: savaddíeiós sók, mini. például szervetlen savakkal alkotott savaddíeiés sók (pl. hidroklorídok, ttidrnbromídok, szulfátok, foszfátok. stb.). szerves savakkal alkotott savaddtetós sók (pl, formíálok, aeetátok, trifínor-aectáiok, maíeálok, íarfatátok, mctán-azulfonátok, benzol.» -azalíonátok, toinol-azulfonátok, sík,), aminosavakkal alkotott sók (pt aszparaginsav- vagy glutantinsat -sok. stb ), femsók, míot például alkálifém-sók (’pk nátrium- tagi kálium-sók, stb.), alkállfőldfént-sők (pl. kalcium- vagy magnézium-sók. sth.), és így tovább.
Az. alábbiakban részleteaen ismertetjük az <b általános képletö vegyület eloadnasnra. szolgáló eljárást.
.L,,xű^
Az (le) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (Ili) általános képlett! vegyülettel vagy annak karboxi~, illetve sztdío-csoponjának átalakításával kapott reaktív származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk.
Az (le) és az (Vt általános képletű vegyületek alkalmas sőt ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (1) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
A (111) általános képletű vegytHetnek. vagy annak karbont-, illetve sznlfo-esoportjának átalakításával kapott reaktív származékának alkalmas sója olyan femso vagy aihaltíőldfem-sn lehet, mint amilyeneket az (h általános kepietü vegyülettel kapcsolatban már említettük.
.A reakciót általában hagyományos oldószerben tegezzük. Ilyen oldószer például a víz, az aeetrm, a dioxán. a kloroform, a metilén-hlorid, az ehlen-diklortü, a tetrahidroínrán, az aeetoníti'I'h az etíl-acetát, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a pindín, vagy bármilyen olyas egyéb szerves oldószer, amely nem befolyásolja kedveződénél a reakciót. Az imént felsorolt oldószerek közöl a hidrofileket vízzel keverve is használhatjuk.
A reakciót előnyösen hagyományos bázis jelenlétében végezzük, ilyen bázis például a trielil-amim a diizöpropil-etíl-amin,, a piridin, az 'Ν,Ν-dlmetil-amino-piridín, és így tovább, vagy ezek keveréke.
.Abban az esetben, ha a UH) ahmnnos kepletó ^egvülemt szabad sav vagy sójának formájában alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen egy hagyományos kondenzálöszer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az alábbiak: N,N'~die i k I o h e x i I - k a r b o d íi m i d. N - e 1 k I o h e x i I - N ’ - m o r fo 11 η o - e t i I - k a r b o dtimtd, N-etÍi-N!í'-(3-(dim.etíl«ámino)-propiÍ)“karbódiÍmíd, fiónil»klorid. oxalíl-kforid, (kis szénatom számú alkoxil-kurbouil-haiosenid (pl., etil-klór-formiát, izobmil-klör-formiát, stb.), 1-(p-klór-henzol-szulfonil-oxibó-kíór-1 H-henzoh'iazol, és így tovább,
A reakeióhömérséklet nincs különösebben meghatározva, a reakciót hűtés vagy melegítés mellet, illetve szobahőmérséklete n v é g e z h e t j ö k „
A fenti eljárással kapott vegyületek hagyományos módszerek segítségével (pl, porítás. átkristálvosítás, oszlop-kromatográfiaA ujrakicsapás. sih.) izolálhatok es tisztiihatök.
Meg kell említeni, hogy az (I) általános képletü vegyület, és a többi vegyület egy vagy több sztereoizomerből, mint például optikai Izomertek)hől és geometriai lzotner(ek)böl állhat, az aszimmetrikus szénatom(ok)nak és a kettős kötés(ek)nek köszönhetően, és ezen izomerek mindegyike, valamint ezen izo•f* merek keveréke a jelen találmány tárgyát képezi.
Továbbá, az 0$ általános képlete vegyüiét bármilyen szolvátja [pk egy zárvány vegyüld (pl· hidráig, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója szintén a jelen találmány tárgyát képezi,
Az (h általános képletü vegyüietek, vagy azok győgyszerészeüleg elfogadható sót nagymértékben erősítik a kölínarg-aktivitást, és alkalmasak a központi idegrendszeri betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, közelebbről pedig az amnézia, a detnentia ípl· időskori domentla, Álzheimer-íéle dementia, különféle betegségekhez társuló detnentia, mint például agyi érbetegségek miatt kialakuld demenlia, agyi sérülések utáni detnentia, agydaganat miatt kialakuló dementia, krónikus szubduráiis hematöma miatt kialakuló dementía. normál nyomású agy vízkor miatt kialakuló démonná, agyham ,;g\uUudás után kialakuló démonná, Farkinson-kör típusú démont ia, sík) és hasonló betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére. Továbbá, azü várjuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyüietek alkalmasak a szkizolronia, a deptess,<o a síroké, a fejsérülések, a nikotin-megvonás tüneteinek* a gerínevelősérülések, a szorongás, a gyakori viselés, a vizelet-visszatartási képtelenség, a myoíonkt dysírophica, a koncentrálóképesség csökkenésével járó hiporaktivitás, a narkolepszia, a Parklnson-kőr vagy az auiizmus kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az alábbiakban ismertetjük az th általános képletü vegyniet farmakológia! adatait, azért hogy illusztráljuk a hatékonyságát,
Hímvésszó-ffierevedés patkányokban
Ezt a tesztet a hasonló módon végeztük ahhoz a teszthez, amehet e? uUhht Mvlemétn himüh Ipo Ί Phatmmcl, oá 147-153, (1994).
(1) Módszer
K hetes, him, Fiseher 344 patkányokat használtunk (n~7). A vizsgálat előtt három egymást követő napon naponta 3 perces időtartamra kézbe vettük a patkányokat. A patkányokat hetes csoportokban teszteltük, és a toszfvogyületek különböző dózisait adtuk, félig véletlenszerű sorrendben. A tesztvegyÖleteket közvetlenül a felhasználás elölt 0,5 % meid-eellelózbao szuszpandáitok, és azokat az állatoknak 1 ml ke térfogatban közvetlenül a teszt megkezdése előtt intraperítoneálisan beadtok. Minden egyes patkányt rögtön az injekció után egy plexi-dóbozba (25x25x35 eml raktunk, majd az állat viselkedéséi 60 percig figyeltük, ameh idő alatt számoltuk a hímvessző-merevedések számát. Mindegyik doboz mögött volt egy tükör, azért hogy könnyebben megfigyelhessük a patkányokat, A Kísérleti adatok átlagát vettük figyelembe, (íú Ftcdmenxck
Tesztvegyülei | Dózis | Hímvessző-merevedés |
fa Példa száma) | (mg/kg) | fa merevedések száma/óra)) |
0 .«>>* | 1 | 1,14 |
19 | 0,32 | 0,75 |
A. .Journal ef Pharmneolngy aad Experimental Therapenties*-bes megieient közlemény [279, kötet, .3, szám, 057-073, oldal, (1.990)1 alapján világos, hogy a fent említett aktivitással rendelkező vegyblet enyhíti a mexnöna-hiányosságokat (azaz az amnéziát, a demeneiát, sík). Továbbá, néhány szabadalmi bejelentés (mint például a WO 98/27930 számú, nemzetközi közzétételi irat, stk) alapján azt várjuk, hogy a feni említett aktivitással rendelkező vegyüld alkalmas az előzőekben említett betegségek ke ude^ere es \ agy megelőzesete
Terápiás célra az (1) általános képlett \eg\ukv s ag\ annak gyógyszerészetíleg elfogadható sója gxogs\zetu\, οί készítmény formájában alkalmazható Λ gyógyszerészen kesz.itnm \ 'k v véts > m e\ \ ^mek xó* tatmlmu'za, egy gyogy\?eresrettka elfogadhat hordozóanyaggal, mini például egy orális vagy parenterális beadásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, szilárd, íéü>-szilárd vagy folyékony segédanyaggal keverve, zk gyógyszerészeti készítmények kapszulák, tabletták', drazsék, .granulátumok., kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, stb.. formájában lehetnek jelen. Ezek a készítmények szükség esetén járulékos anyagokat, stabilizálószereket. neö\ esnoastyagokaí, emulgralos/ereket, pufforeket, és egyéb, általánosan használt adalékanyagokat tartalmazhatnak.
Habár az. (1) általános képletű segyület adagja változik a beteg életkorától és állapotától függően, azt azonban elmondhatjuk, hogy a hatékony egyszeri adag a fent említett betegségek kezelésére átlagosan körülbelül 0,1 mg, 1 .mg. 10 mg, 50 mg, 100 mg. 250 mg, 500 mg és 1000 mg. Λ napi adag személyenként általában 0,1 mg és körülbelül 1000 mg között van.
Az alábbi Prepntátümok és Példák a jelen találmány tilöszt ráláss t szó I gá Ij ák,
300 ml vízben 50 g I-benztM-amino-ptpertdint öklötto tünk, majd az oldntbnz jeges vlzfOrdön történő kötés mellett az alábbi Összetételű oldatot csepegtettük: dl g dH(terc»bntil)-dtkarbonát 360 ml acetooban oldva. Ezótán az elegyet 2.5 órán kete^ztnl kés értettük, maid a csapadekot messel bsc.’cgsni» tettek \ Lel >nn\tnb ntaut s/aruont.k % u\ etrtenneke* » nd dii/opropü-éter és 200 ml n«hexén keverékébe öntöttük, majd az elegyet kevert ettük. Szövés után 66,9 g ö-(tere-butt ,)-14-(1X -benzií-piperidin-4-iI}-k arbamátot kaptunk,
HMR (DMS0~í> §): 1.2-1,5 (2H, m), 137 (9HS a), 1,66 (2H, br ds >9,9 Hz), 1,91 (2Hf br k >10.7 Hz), 2.73 >B, torzított d# >113 Hz), 3,2 (1H, m)> 3,41 (2HS s)s 6,73 <IH, d, >73 Hz), 7,1-7.4 (Sít m)<
MS (AFCÍ) (m/z): 291,
4$ g 0(tere~hutií)-N-(I -benzil -piperidta»4-il)-karbamát; 10 %~es, csontszénre felvitt pallááiam-kataíizétor (50 M-os nedvességtartalma 9 g): ás 1 1 metanol keverékén keverés mellett, környezeti hőmérsékleten hidrogén-gázt buboréké itattunk át. Ezután a katalizátort övegszörövel ehávoKtottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. DUzopropU-éterrel történő mosás után 23,35 g 0-(ter<,-bo?ih~ N«{píperidin-4HI}~karhamátoi kaptunk, A mosott oldos/ert vákuumban étenolUortuk, majd a maradékot ddzopropil-eterrcl mostuk. Pgv második frakció O--ttere-hatib'bHpipcndin-'Uhkarbamátot kaptunk (344 mg)..
NMR <DMSÖrt> $): US (21L ddd, >33, 113, 113 Hz), 1.37 <9H, > 132 (2H, torzított d, >103 Hz), 135 (1H, m), 23B (2> dts >2.2, 123 Hz), 236 <2B, torzított 6, >12,3 Hz), 3.2 <1B, m), 6,72 <I.B$ ted).
(m/:
ml diklór-metánban 4,0 g O“(tere-butil)-N~(pi perídin-4-11.)-karbamátot szuszpenúáltunk, ezután a szuszpenziőhoz környezeti hőmérsékleten 1,94 ml pináiul, 40 ml. diklór-metánt, 20,8 mi ecetsavanhidridet és 0J a N.N-dimetH-amino-píridint adtunk, majd az elegye! 3 órán keresztül kevertettök. Az ©legyet ezt követően 0,1 N sósavval, majd vízzel, és végül sóuldattai mostuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldvs/ereket saknumban elpar^logtuttnk Bó/opropd-eten-el történő mosás után 4,01 g O~(terc-huíi!)-N-t l-acetil-píperidin~4~il)-karbamátot kaptunk.
NMR (DMSÖ-ás, 5): i.23 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1,7(1 (2H, torzított t, 3==11.4 Hz), 1.97 (3H, s), 2.64 (1H, br t, 3=1 1.1 Hz), 3.94 (1H, át, .1-2.8, 11.5 Hz), 3.42 (1H, m), 3.72 UH, br d, J-ÍS.O Hz), 4.19 (1H, br d, 3=13.1 Hz), 6.Só (1.H, d, 1=7.5 Hz).
MS (APCI) (m/z): 243, ml dlklör-metánban 2,42 g O~(tere-butir)~N-( 1 -acetil-piperidln-4-iI)-karbamátot oldottunk, majd az oldathoz 24 ml 4 N sósavat (az oldószer dioxán) adtunk. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk. Diizopropíl-éterrel történő mosás után 2,02 g 1 -acétil-4-amino-piperídln-bldrökloridot kaptunk,
NMR (DMSO-áé, δ): 1.41 (2H, m), 1.93 (2.H, torzított t), 2.00 (3H, s), 2.60 UH, br t, 3=10.4 11.0. 3,06 (1H, br t, J=I1,3 Hz), 3.12 (1H, m), 3.84 (1H, br d, 3 -14.0 Hz), 4,34 (1H, br d, 3=13.0 Hz), 8.32 (3H, br s),
MS (APCI) (m/z); 143,
ml díklór-metánba» 5,64 g feníl-klór-formlátot oldottünk. ezután az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellett az alábbi öaszetételű oldatot csepegtettük’, 2,84 g 4~amitKmpiri-din, 5,02 mi tmettl-amin és 100 ml diklőr-meiáu; majd az elegye! 1 órán keresetül kevertettük. Kzután az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot 200 ml dlklór-metánnai és 200 ml \ízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd vízzel, és soöldaltal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk. és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, A reakeioelegvet ezután dlízopropil-éterrel hlgitott.uk, majd a csapadekot szűréssel összegyűjtöttük. Diettl-élerrel történő mosás után 5,Ő~ g O-íetitl-\M4»piridíl)-karbarnátot kaptunk.
H.MR (CDCb, ő); 7,17 (2H, m), 7.2? <IH, m), 7.3-7,5 (4kL m), 8.50 <2M, dd. 3-1.4, 5.0 Hz), 8,06 (1H, s).
MS ( APCn (nvzk 215.
ml kloroformban 5A 8 ml smlíurti-kloridot oldottunk, ezután az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellett az alábbi összetételű oldatot csepegtettük; 5,66 mg l-aectil-piperazin, 6,16 ml írieül-amin és 15 m 1 ki orofonn; majd az. elegyet 6 órán keresztül kevertettük. A csapadékot ezután szűréssel Őszszegyujtöttük, majd nálrium-hídroziddal szárítottuk, és Így '2,43 g l-seetll-ptperazin—l-sznlfonil-kioridut kaptunk.
AMR tt'DCH, öl: 2.15 AH, s), 3,55 (411. rak 3mo t .1-5.1 Hz), 3,83 (2H, br s),
MS (AFCI) fm/z); 227.
ml dikl6r»metánban 1,13 g I-benzil4’ömino-piperidint oldottunk, maid az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellen az alábbi összetételű oldatot adtuk: 0.99 g 4-i'luor~henzoil~ -kiorld. 1 ml diklör-metán és 1,09 ml dllzopropll-etil-arntn. Az elegye? keverés mellett lassan környezett hőmérsékletre melegítettük, Az elegyet ezután diklőr-metánnal hsgítottuk. majd azt vízzel; telített, vizes nátrinm-hidrogén-karbonát-oldattal; ismét vízzel, és végül sdoldattal mostuk. Ezt kővetően magnézium-<'ohattui szántottuk az elegyet, majd az oldószereket vákuum' ben elpárologtattuk, A maradékot őszinp-krometogr a fiával tisztítottuk (100 ml szilikageL diklör-metánmteiurmLH 5; 1 r Diizopropii-éter és n-bexán 1:1 arányit keverékével történő mosás után 1,31 g N-tI-benzil-piper'idln-4-iO-4-t'lnor~benzamidot kaptunk,
NMR (DMSO-<b, Ö): L4~l,7 I2H, m); 1.7-1.9 <2H, m), 2.01 <2H, bt t, > 19,7 Hz), 2.81 (2H, br d, >11.6 Hz), 3,46 (2H, > 3.73 (IH, mg 7.2-7.4 (?H, m), 7.90 (21-L dd, >5.6, 8,9 Hz.g 8,26 (1H, br d, >7,7 Hz).
MS (APCl) (m/z): 313,
Az N-( l-benti l-piperidut-4-íl)-bL-(4~fluor-fenti)-ureát 4-amino-1-bemzrl-pipendinbol kiindulva állítottuk elő, a 2, Példában leírtakhoz hasonlóan.
NMR (DM$O-d6, bg 1..25-1,5 <2E, m), 1.7-1.9 t2H, m), 2.0-2,2 t'2H, mg 2.65-2,8 (2H, m), 3.4-3,0 (3H, m), 6,07 (1.H, d, >?.6Hx), 7.05 (2H, t, >9 Hz), 7.2-7,45 <2H, m), 05 (IH, s),
MS (APHI) (nőz); 328, ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán keverékében 3,0 g N»( i~be.nz.iLpÍperldin~4-il)-N ’»{4~fíuör- feni l)~ureát oldottunk, ezután az oldathoz csontszénre felvitt palládium-katalizátort (10 íömeg-H-os, 50 %-os nedves ség tarts Írná, 0,6 g) adtunk, majd az elegyet 8 órán keresztül légköri nyomású hidrogénnel hidrogéneztük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítóitok, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, A maradékot diizOpropil-éterrel triturálfuk, és Így 1,97 g NMplpendiu-4-Π)N ’ - - (4-fi u o t -te n i 1} - u re át kap ín n k,
NMR (DMS0~ds, δ): LM,4 (2H, m), L65-L85 <2H, m), 2,3-2,65 (2H, m), 2.8-3.0 <2H, m), 3,3-3.7 (1H, m), 6,08 <1H, d, M Hz), 7.04 <2H, t, 3-9 Hz), 7.25-7.5 (2H, m.h 8.33 (1H, s)
M$ (AFCI) (m/z): 233.
MJMgarátuni
937 mg N~( 1 -benziLpiperidin-9-il)-4-fiuor-benzamid; 10 %-os, esontszénre felvitt palládium-katalizátor (50 %-os nedvcsségtartalmü, 0,2 g); és 20 ml metanol keverékét környezeti hőmérsékleten, hidrogén-atmoszféra alatt 7,5 órán keresztül kever tett Ok. Ezután a katalizátort üveg szűr övei eltávolitoruk. maid az oldószert vákuumban elpárologtattuk, Híizopro. pil-éterrei történő mosás után 653 mg N-(piperidln-4-il)-4fi nof-heozamídot kaptunk,
NMR (DMS0-d6, d): 1.40 (2H, ddd, 3-4.0, 11,9, 23,3 Hz), 1,72 Lili. hr d, 3-9,5 Hz), 2.3-2,? (2H, m), 2.8-3.2 <2H, m), 3.80 (1H, ni), 7.27 (2H, í, 3-8,9 Hz), 7.92 (2H, dd, 3-5.6, 8,9 Hz), 3.26 (IH, d, 3-7,7 Hz),
MS (APCl) (rn/z): 223.
1, Példa ml 1.2-dikiór~etánban 446 mg O-fenil-N-^-pirídiO-karbarnától oldottunk. ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten az alábbi összetételű szuszpenziót adtuk; 1,12 g 1 -aeetil-piperazin és 20 ml l,2-díklór-e?án„ majd az elegyet 60&C-on 9 órán keresztül kevertettdk, Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hütöttük le, majd diklór-methnnal és vízzel hígítóttűk. A vizes fázist elválasztottuk, majd a pH-ját náirkmi-hidtoxid-oldattal lL5-öste állítottuk. A vizes oldathoz ezután feleslegben nátrlum-kloridot adtunk,, majd az elegyet dtklot-nuun és metanol körülbelül 10'1 aransu keverekexel emrnh.Uiuk. ío végül a szerves fázist sóoldattal mostuk, Maghóziúm.-szulfátUl történő szárítás után az oldószereket vákuumban elpárologtattűk. A maradékot oszlop-kromatográíiával tisztítottuk (1Ö0 ml sziiikagéi. diklór-metán:metanol;vizes ammö«ía::: 10:1DíizopropíMtercel történő mosás után 398 mg l-acetil-4-(4-píndil-amíno-karbontO-piperazlnt kaptunk.
M (UMSO-ds, Ő): 2,03 (3H, sk 3.3-3.6 (8H. m), 7.4? (2.1A drt ,1--1,5, 4.8 Hz), 8.31 (2H, dd, 11.5, 4.8Hz), 9,01 (10, s).
MS (AFCÍ) (m/z): 271, ml tetrabidrofuránhan 0,648 g l-aeetii-piperazint oldottunk, ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten, keverés mellett 0,574 g 4-fluor-tenil-izoeianátot adtunk, majd az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, Az oldószert ezután vákuumban elpárologtattuk, majd a maradókot díízopropü-éterrel trituráltuk, és így 1,25 g I»aeeth~4~(4«fluorfonil-kabbamoílj-pipeTazínt kaptunk.
NMR (DMSO-d6> δ): 2.Ü3 <3H, s), 33*3.6 (8H, tu), 7.Ö7 (2.H, t, M Hz), 7.46 <2H, d.d, Ms 9 Hz), S,61 ΠΗ, s).
MS (AFCl) (tn/z): 266.
3, Példa
Az l - (i e r e ♦ b u t o x i - k a r b ο n I 1) - 4 - (4 - fi u o r - fe ni i«k a t b a m ο 11) -píperazínt 1 -{tefe~huloxi-karbonU)-piperazínhól kiindulva a 2. Példában leírtakhoz hason 16 módon állítottuk elő.
NMM (DMSO-dé, B)t 1.42 (9H, s), 3.25-3.5 (SH. m) , 7.07 <2H, L J-9 Hz), 7.45 (2H, dd, >5, 9 Hz), 8.60 (PH, s).
MS U.D) (m/z): 34 6.2.
ml toluolban 1,0 g piridin-4~karbo«savat és 1,2 mi tn« etil-amint oldottunk, majd az oldathoz környezeti hőmérsékleten 1,75 ml diíeniP-foszíoril-azidot adtunk. Az Így kapott ele* gyet ezután 30 percig refluxáltattuk. majd (P'C-ra hütöttük. Ezután 1.51 g h[{tere~hutoxí)~karboni!j~psperazint adtunk a rcakeióelegyhez, majd az elegyet 1 órán keresztül 9ÖeC~on tartottuk. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hőtöttük, majd etli-aeetáíoi adtunk hozzá. Az így kapott elegyet vízzel, majd sóoldatíal mostuk, magnézium-szói lattal szántottuk, és végül vákuumban belöményítettük, A maradékot 150 ml szilikagélen kronmtografáliuk, az elnens 0*7 % metanol volt, díklór-metúnbán oldva. DiizopropU-éter és euno! keverékével történő tríturalis után 0,66 g I~[(tero~butoxh'-karbonil]«4“(piridln“4*il-kar* bamoi 1)- plperazint k.a.ptunk,
HMR (DMSO-d6. 6): 1.42 (9H, s), 3,25-3,5 (811
Í2H. d. >1.5. 5 Hz). 8.30 (ML d. >1.5. 5Hzk 9.00 (IH. sb MS (LD) (m/z): 307.2.
ml díklőmmetánban 0,4 g l-aceül-4-amino-pipeodin-hidroklondüt szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióboz ö8€~on. egymás mán 0,54 ml piridint és 0.29 mi 4-fluor-fenll-klór-formiátot adtunk·. Az elegye! ezután környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. és végül víz és etil-aeetát keverékét adtuk hozzá. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után i N sósavval. vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és sóoMatía! mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végűi vákuumban betőményltettük. A marad éköt diizöpröpil-éterrel íntntákuk. és így 347 mg l-áceí i L 4 -14 - fi η o r - fe η o x i - k a r b ο n i 1 - a m I n < 0 - p I p e r i d 1 n t kaptunk, \M& kOM9O.,Lx. > 1 O-i m\ 1 Ά ü k2U,
2,00 (3.H, s), 2.CS-2.25 (lék m), 3.0-3.25 <1H, m), 3.5-3,7 (1H, m), 3.7-3.0 <1H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 7.05-7.3 (4H, m), 7.26 (1H, d, >SHz).
MS (APCI) (m/z); 281.
ml diklór-metánban 715 mg l-acetiI-4-amÍno-pipendín-bidrokloridot szuszpendáíiunk, .majd a szuszpenzióboz környezeti hőmérsékleten 1,83 ml dilzopropil-etil-amint és az. alábbi összetételű oldatot adtuk: 0,2.3 mg d-fluor-benzoil-klorid és 2ml diklőr-inetán. Á reakcióelegyet ezután Ő,5 órán keresztül kevertettűk, majd dikiór-metánnal hígítottuk, és végül vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vzlaxniní sóoldattal mostuk. Az elegye! ezután magnézium-szulfáttal szári18 íöttuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszíop-kromatográfiávai tisztítottuk. t'50 ml szilikagél, diklöt-UHüámrnetanol-aO: MŐI 10; 1-ig). Díizopropü-éterrel történd mosás után “38 mg N-^l-acetiÍ-piperidÍTi-4-ilM-íluor-be.nza.mi dót kaptunk .
NMR {DMSÖ-d6x §); 1.40 (2H. m), 1.81 (2FL torzított t, M2.4 Hz), 2.01 <3H, s). 2,68 (ΠΈ br t, .1-41,4 Hzk 3.13 (ΓΗ, br t, >H.ó Hz). 3.83 UH, br t, JM 3.9 Hz). 4.01 Π.Η, m). 4.33 (1.H, br d, >13.2 Hz), 7,29 <2H. t\ Μ.9 Hz), 7,92 <2H, dd, .1-5.5. 8.8 Hz), 8.31 Π H, d, J-7.7 Hz),
M.S (APCn (m/z): 265,
IJMMa ml diklór-metánban 536 mg 1-aeeti!-4-amino~piperidin-b.id.tok lóri dót szuszpendáltunk, majd a szoszpenzióboz környezeti hőmérsékleten 534 mg izonikotiaoil-klorid-hidrokloridot és 1,05 ml diizopropil-etíl-amint adtunk. Ezután az elegye! 8 órán keresztül keverteííük, majd azt vízbe öntöttük, és diklór-metánnal hígítottuk, és végül a pH értékét IN uátrium-hidroxid-oldoital 8,5-re állítottuk. Az elegyhez ezután nátrluni-klorkiot adtunk, majd a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist díklór-meiánnal extraháltak, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (50 ml szilikagél, diklór-nmán.mmtanoI-HÖ; 1), DlizopropH-éter és o-hexán «legyéből történő kristályosítás után 47? mg N~( 1 '•oeeüh'piperidin-dHIpKHronikotionmidot kaptunk.
WBvCDWSOWfe B 1,4 CB, m), <2H, tptziwtt ts
Ml Hz), 2,01 <3B, a), 2.69 (1H, br i, Ml Hz), 3.14 (1H, br t, M2 Wh «3 (1¾ br Hz), 4.93 ö«, m), 4,33 (111, br d, 1-13.1 Hz), 7.75 <'2H\ dd, >1.7, 4.4 Hz), 8,62 ΠΗ, d, >7,5 Hz), 8.72 t‘2H,· dd5 >1,6, 4,4 Hz).
MS (APCI) (m/z): 248, g, Példa sni diklőf-meíáttbaa 715 mg >aeetií-4»amino-piperidi.s-hidroklondoi szuszpendáliunk. majd a sznszpenziőhoz környezeti hörnersekleien 1.83 ml diizopropíl-etil-amíut és az alábbi összetételű oldatot adtuk; 0.85 mg (4~nuor-beuzol)Sznifoníl~ -kioldd és 2ml diklor-metán. A reaketőelegyet ezután 6.3 órán keresztül kos erirtídk. majd diklor-metánnál hígítottuk, es \ égül vízzel, telített, viz.es xminum-hidrogén-karbönát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk. Áz elegyet ezután magnézium-szulfáttál szántottuk, majd az oldószereket \ákuuntban elpárologtattűk, A maradékot oszlop-krumatográfiávai tisztítottuk (50 ml szilikagél, diklor-mewr.met.uuU-50; 1 -tol 2(1; 1 -igk Dilzopropil-éterrel történő mosás után 859 mg N«(Í~aceUkpipetidm~4~ -h)-4«fl'uor«benzol-szulfosamldot' kaptunk,
NMR. (DMSO-dg, §); 1.21 (2H, m), I.S4 (2H, m), 1,94 <3H, s), 2.66 UH, br t, >1.0,8 Hz). 3.02 (IH. < >2 A 12.0 Hz), 3.22 (1H, m). 3.64 (IH, br d, > 14.0Hz), 4,05 (IH, br d, >13.2 Hz), 7.44 (2H. tf >8.9 Hz), 7,8-8,0 |3H, m),
M S (A P €1} (m .·' z); 301,
9, Példa ml kloroformban 0,81 g ö-fenil-N-(4-pindil}-karbamá« tót oldottunk, ezután az oldathoz, környezeti hőmérsékleten 0..68 g l-aeetil-4-amino-pipendln-hidtokIöndöt és 1.06 tűi trletil-amint adtunk, majd az elegyet 1 napig keverlettük; a reak20 dőelegy ezalatt oldattá változott. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk, A maradékot oszlop-kromatográfíávai tisztítottuk C1Ö0 ml szilikagét dlklór-metán:metanol-;:l ö,: 1-től 5:í-ig, és 50 ml sziiíkagéí, dtkiót-metáu.'metano.l;vistes ammónia-1():1:0,1), A kívánt frakciók oldószereit vákuumban elpárologtattuk, A maradékot 5 ml metanolban oldottuk, majd az oldathoz 5 ml diklór-metání és L5 ntl 4 N sösavoldatot (az oldószer dioxant adtunk. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk, a maradékot pedig metanollal azeotroposan elpárologtattuk, ö íízopropil-éíer és n-faexán elegy ebei történő kristályosítás után 343 mg N-í1 -aeetil-piperídin-4-ll)~H'~(4-pirtdíÍ)-ureát kaptunk,,
NMR (DMSO-d$, Ó): 1,1-1.6 <2H, m), 1,77 (2HS m), 2,01 (3H, s), 2,94 (HL br t, >10.4 Hz), 3,22 ΠΗ. br t, >10.1 Hz), 3.76 <2H, m), 4,05 (1H, d, >13,6 Hz), 7.60 (IH, d, >7.8Hz), 7,8.3 (2H, d, 3-6.8 Hz), 8.52 <2H, d, >7.1 Hz), 11.21 (HE s), 14.66 (IH, br s).
MS (APCI) (m/z): 263, mi diklór-metánhan 536 mg í-aeetil-d-amino-pipertdin-hidrokioridot szuszpendáhnnk, majd a szuszpenziohoz környezeti .hőmérsékleten 375 pl á-fínor-fenil-izoeianátot és 575 μ! diizopropií-etii-amint adtunk, Ezután az elegyet .3 érán keresztül kevertettuk, mául d;UorOmtunnat hígítottuk, es \egni a sremes fázist eh akasztottuk. Λ vizes uzis? diklór-metánnai exiranaltuk, majd az egyesneh. szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattok, Diizoproptl-éter és n-hexán Megyéből történő kristályosítás után 448 mg N-t l~ueeHl~glperidÍn-4-tÍ)-NM4-fíuor-ie~ a1I}-ηreát kaptunk,
NMR íDMSCMU óh 1.1-1.5 (2HS m), 1.80 (2H, torzított t, 3-10 Hz), 2.00 0HE st, 2.77 (IH, hr d, 3-10,8 Hz), 3.14 (IH* bt d, 3-Π.Ι Hz), 3,5-3,9 (2H, m), 4,10 (IH, br d* 3-13,2 Hz), 6.1$ (IH, d* 3-7% Hz), 7.05 (2H, t, 3-8,9 Hz), 7.40 <2H, dd, 3-5,0, 9,2 Hz), 8.37 (1H, s),
MS (APCI) (m/z): 280.
ml dlklor'metánban 0 25 g 4-u4-t1om~hen.’<dh-anuno)~ -pípeHdint oldottunk, majd az oldathoz (HC-on egymás után 0,14 ml piridiní és 87 pl metH-khk-formiáínt adtunk. Ezután az elegyet. környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni* majd 1 érán keresztül kevertettOfc, Ezután 0,13 g 'N;N-dimetil-ami.no-ptrídint adtunk az elegyhez, majd azt újabb 1 órán keresztül kevenettük, Á reafceióelegyhez ezután víz és etil-acetát. keverékét adtuk. A szerves fázist, elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval» vizes nátrhjm-bidrogén~karbonstt-uldstt.tal, valamint sooldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottak, és végül vákuumban betüményitettük, A maradékot ditzopropil-éterrel trituráltuk, és Így 0,2ő5 g 4-((4-fluor-benzoll)-amluo)-l-(metoxi-karbonti)- piperídint kaptunk.
NMR (DMSO-dö, §); 1..3-L6 (2H, m), I.7S-L9 (2H, m), 2.8-3.05 Í2H, m}< 3,60 (3H, s), 3,85-4.1 (2H, m), 7 29 (2H, t, 3-9 Hz), 7.90 (2H, dd, 3-0, 9 Hz), 8,30 (IH, d, 3-8 Hz).
MS (AFCI) (m/z);281, ]J.,..Félda ml .piridinben 0,25 g 4-t'(4-nuor-benzotl)-aminu)-pipetl“ dint oldottunk, majd az oldathoz OHl-on egymás után 0,219 g 4Ο 7
-1 r i Π ο <> r - b e η ζ ο I - s ζ η 1 f ο η Η - k Ioridot és kata 111i k n s meηnyiségü Ν,Ν~όπηούΗ8ππηο~ρΙπάιηί.· adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd í órán keresztül kevertetjük, A reakeióelegyhez ezután víz és diklór-metán keveréket adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal, valamint sóoldatul mostuk, magnézium-szulfáttal szántottuk, és végöl. vákuumban beíöményüettük, A maradékot dlizopropii-éterrel triíuráltuk, és így 0,38 g 4-({4-flnor~beuzon)-amíno)-l'· - j 4 - t r i f h 3 o r - fe η 1 1 - s z a 1 f ο η 11 ? - p i ρ e r i d 1 n t k a p í a π k,
NMR (DMSO-d^, Ó); 1.45-L? {2H< m)s 1,8-1.95 (21.L m) 2.35-2.55 (2H, m), 3,5-3,85 (3HS m), 7,28 (2H, t, 1-9 Hz), 7,50 í2H. t, J-9 Hzg 7.75-7.95 (4H, m), 8.31 UH, d„ J-8 Hz).
MS (APC1) (m/z); 381, .Lé.,..félda.
ml díklór-metánban Ö> 15 g 4-((4~nuor-benzotl)“amino)-piperídint oldottunk, majd az oldathoz 0°C-on egymás után 82 pl piridiut és Kló μΐ 4-(trhl«or-meto.\ií-benzoll-klorídot adtunk, Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk fel·· melegedni, maid 4 órán keresztül kevertettük. A reakeiőetegvhez ezután víz és díklor-metán elegy ét adtuk, Á szerves fázist elválasztottuk, és egymás után 1 N sósavval, vizes uátrium-hldrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldafíal mostuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk. Ezután vákuumban elpárologtattuk az oldószert, és tgy 205 mg 4-{{4-fluor~be«zoll)-emiuo)-l~(4-(t ri f 1 nor-metoxi)~benzoH)-piperiéint kaptünk.
NME (DMSCMg, 8): 1,3-1,7 <2H, m), 1.7-2,0 (2H, m),
2,,7-3,4 (2H, m), 3.4-3,8 (1 Hf m), 3.9-4,2 (1HS m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,30 <2H, μ >9 Hz), 7.35-7.6 (4H, m), 7.91 (2H, dd, 3-éu 9
Hz), 3.35 (1H
Hz).
Hz): 433,2.
14. Példa ml dlklőr-metánbttn 0,15 g 4«((4~fluor~hettZGn)-anűno)«pipendint oldottunk, majd az oldathoz. (f'C-ou egymás után 0,14 ml pimdint és 96 μΐ metáu-sznlfonil-kloridoh adtunk. Ezután az elegy et környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 ótan keresztül kevertettük. Ezután 0,1.3 g .N,N»dimetí.l~ -umloo-ph'idint adtunk az elegéhez, majd azt ujahh 1 órán keresztül keverhettük. A reakeiöelegvhez ezután víz és dikior-metán keverékét adtuk, A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után I N sósavval, vizes u átrium- hidrogén- karbonát -oki attak valamint sóoldaítal mostuk, maanézium-szulfátutl szárltot• .......... ................ · W ........
tűk, es tvgul sáknumhan hetömény (tettük, A maradékot diizopropil-éterrel trlturáltuk, és így 0,30 g 4-((4-fInor-henzoil)~amíuo)~ 1 -(metil-sznlfnnil)-piperidint kaptunk,
NM.R (DMSO-ds,. Ő): 1.45-1.7 (2H, m), 1 J-2.05 (2.H, m), 2,7-2,95 <2H. m), 2.kg (3H; s), 3.5-3,65 <2R. m), 3.8-4.05 (113; m), 7.30 <2H, i; Hz), 7,91 (213, dd, J-6, 9 Hzk 8.36 UH, d, >8 Hz).
MS (AFCI) (m/z); 301.
15,.PéIda ml tetrahidrofuránban 0,3 g N-tpíperidín-d-ih-kH-Cd-fluor-feuil)-ureát oldottunk, majd az oldathoz ö^C-oa egymás után 0,28 mi pirklint, 98 μ! meUl-klórtórmmtot és katalitikus m euay I s é g δ Η, N - d i m e ti 1 - a m 1 η o - p í r i d i n t a d t u n k, E z u t ón a z e I e gyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 2 órán keresztül kevertettük. A reakeióelegvhez ezután víz és etil-acetát keverékét adtak, A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után I N sósavval, vizes nátnum-bidrogén-karhonáf-oldatial, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betömény ftettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és igy 0,312 g N-(l~(metuxi~kar~ honil)-piperidin~4~íl)~N’~(4-flaor~fenÍl)-areát kaptunk,
NMR (DMSO~d§, δ): I.Í-1.4 (2H, ni), 1.7-1,9 (2H, m)5 2.8-3.1 (2H, m), 3,5-3.75 (1H, m), 3.59 (3fí, s), 3.75-3,95 (2H, m), 6,15 (IH, d, 1-7.6 Hz), 7,05 (2H, t, >9 Hz), 7.37 <2H, dd, 3=5, 9 Hz), 3.37 (1.H, s).
MS (APCI) (m/z): 296.
16. Példa ml tetrahidrofuránhan 0,3 g N~(piperídin-4-il}~N'-(4-.fluor-fenil)-ureát oldottunk, majd az oldathoz (HC-on egymás után 0,23 g N^N-dimetil-amino-pfridint és 0,25 g <4 - fluor-benzol)-szulfonil-.kioridot adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. Á reakeióeiegyhez ezután víz és diklór-metán keverékét adtuk, A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósa v v a 1, v i z e s n áld u m - h i d r o g é a - ka r b ο n á t - ο l d a 11 a Ϊ, v a 1 a m í n t sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottak, és végül vákuumban betűmére nettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 0Jo3 g N~(l-((4-flu.or~fenil.)-.s.zulfo.ni.l)-pipé“ r i d in-4- í 1)-N’-{4-fluor-feníl)-ureát k ap í un k.
NMR (DMSO~d6, §): 1.3-1.6 (2H, m), 1,75-1.95 (2H. m), 2,45-2.7 (Hl, m), 3.35-3.6 (3H, m), 6.14 (1H. d, 3===7.5 Hz), 7.03 (2H, t, 3=9 Hz), 7,34 (2H, dd, 1=5, 9 Hz), 7,50 (2H, ts >9 Hz), 7.75-7,95 (2H, m), 3.31 (1H, s).
(APCI) (m/z); 396,
1LJ2ÓW,.
ml diklór-metáuban ö,5 g XWpiperÍdio-4-ií)~4~fÍnor~ -benzamidot szuszpendáltunk» majd a szuszpenztóboz környezeti hőmérsékleten 2IS pl píridint, $ ml di klór-metánt és 290 pl benzol 1-klorídnt adtunk. Ezután a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül kevertetek, majd az elegybe 5 ml vizet öntöttünk. A szerves fázist elválasztottuk» majd vízzel és sőoldattal mostuk, magnézium-szulfátul szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattok. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (szilikagét tolnoliettí-acetátHfl-töl tiszta etil-aeetátig). Diköpropil-éterrel történő mosás után 515 mg N-(I-bea~ zuíÍ-piperidíu-4-il)-4-fluur-henzumidot kaptunk,
Claims (2)
- NMR (DMSO-d^ ő): 1.50 <2H, br s), 05 <2B, br a), 2.5-3,3 (2H, m), 3,61 (1H, m), 4.1 (Π1, m), 4.35 (1H, m), 7.29 (2H, t, 1-3,9 Hz), 7,3-7.5 <5B, m), 7,92 <2H, dd, 1-5.6, 5,9 Hz), 5.34 (1H, d, J-7,9 tíz).MS (AFC1) ím/zi: 327.ΙΙ,ΚΜ ml dikldr-metáubaa 556 mg N-(pÍperidin-4-il)-4-flnnr'beuzamido5 szus/pendáhnuk, majd a szuszpenzióhoz kórusc/eti hőmérsékleten 0,37 mi pivaloU-kloridot, 0,24 mi piridint és 25 mg N.»N«dimetil*.amis.ö*piríámt· adtunk, Ezután a reakcióelegyet 1 napig kevértettük, majd az elegyet dikiőr-metinnal hígítottuk, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szidtutink, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. Bnzopropii-éWieí történő tríturilás után 305 mg N-(l-pÍvalo« H-pipeiídin-9-il)»4»fI.uur-benzemtdot kaptunk.HMM. (DMS0-d§ss ő): 1,20 (9.H, s), 1,41 (2H, m), 1,7-0 (2Η» m), 2.91 <2B, br 0 >1.1.9 Hz), 4.0? (IH, m), 4,27 (2H, br d, >13.3 Hz)» 7.29 (2H, t, >8.9 Hz), 7.92 (2H? dds >5.5» 8.9 Hz), 6,30 i EH, df >7.3 Hz),MS (APCU <m/z): 329, llJBMa ml diklór-metánban 556 mg N-(pipendtn-4-U).4-flnorbet a pt Όm Md x^ee\ 'e > .ele, koc-ce’u ti hőmérsékleten 0,20 ml etklopropátt«karbonsavat» 33B mg 1~ -feidroxi-benzotriazolt és 430 mg l-etil~3-(3-(dbnetil-amlno)« -propíl)-karbodíintid~hldrokioridot adtunk. Ezután a re.akei.éeie31 orao keresztül kosértéitdk. maid az elegyet diklör-ntetártnál hígítottuk. vízzel, telített, vizes nátríum-hldrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostak, magnézium-szulfáttal szárítottuk» és végül az, oldószereket vákuumban elpárologtattuk. DlizopropIl-éterbŐl történő kristályosítás után 627 mg N-{I -(ciklopropit-karborüB-piperidin-d-il M-Hoor-benzsmidotMMR (DMSCM& 6): 9.,6-().3 (4H, m), 1,2-1.6 <2B. m)» 1,7-2.0 (2EL m), L35 (1H, m), 2,.72. (IH, m), 3.21 (ΪΗ, m)» 4,04 (1Η» m), 4.39 <2H» m), 7.29 <2H, L >6,9 Hz)» 7,92 (2H, dd, >5.6» 3.9 Hz)» 3,31 (1H, d, >7.7 Hz),MS (AFC1) (m/z): 313.MW ml 4 N sósavban (az oldószer etil-aeetát) 9,30 g 1Aítere-büsoxí t-karboníh*4-(t4-flnor-fenil)-karbamoil)-piperazttit oldottunk» majd az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 árán kérésztől kevertettük, Ezután az oldószert vákuumban el~ párol oftztmk, és Így fehér szítra por firmájában 1-((4-0 wr-fö.-y nin-karbamoií)-píperaz.im kaptunk, amelyhez 3 ml diklór-metant adtunk, majd az eíegyhez egymás «tán 0,25 .ml pináim, 0.146 ml 4-itrifluor-metoxi)-benzoil-klorídot és katalitikus mennyiségű N,N-d.imetil-amtno-pirtóiní adtunk. Az elegye* ezután 12 órán keresztül kevertettük környezeti hőmérsékleten, majd egymás után 0,5 H sósavval, vizes nátrium-feldrngés~knrbooát-oIdatiaL valamint sooldattul mostuk, magnézium-szulfáttal szántottuk, es végül vákuumban betómenmtettuk Λ maradékot 50 ml szilikagélen kromatografáltuk, eluensként dtklór-metánhan oldott 0-3 % metanolt használva, igy 0.19 g l-{(4-fluor-lénill-ka? hatnod )-4-( á-^nduor-metoxB-benzolB-píperazttd kaptunk,NMR {DMSO-dá, S); 3.2-3.8 18H, m), 7,08 <2H, t, 3-9 Hz), 7,35-7.5 (4H, mg 7.5-7.65 (2H. m).MS (LD) ím/z): 434.1PéldaA z 1 - (m e t o x t - k a r b ο n ti) - 4 - ( ( 4 - Π η o r - f e t d 1A k a r b a m ο í l) - p j ~ peraztüt a 20. Példában leírtak szerint állítottuk elő. reaktív származékként, metd-klór-formiátot használva a karboxi-esoporton,NMR (DMSO-dc, δ): 3,3-3.5 (Sfí, m), 3.62 (3H. s), 7.07 OH. t, >9 Hz), 7.44 (2H, dd, 3-5, 9 Hz), 8.62 (I H, s).MS (APCl) (m/z); 282.oo ng .W s X 'V.·514 mg N-aeetil-pipendin-i^karbons-av, 405 .mg l-htdro« xi-heuzotnazol, 575 mg 1 -et\il-3-(3-(dtn.tetll-xámínö)“propil)-karbodítmíd-bklrnkiörid, 284,2 ml 4-flnor-anHtn és 5 ml diklór-metán elegyét 18 órán keresztül kevertettilk kórnyezett hö28 mérsékleten. Az elegyet ezután diklór*metánnal hígítottuk, majd egymás «tán vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (40 mi szilikagél. diklór~metán:metanol··· 15:1). Diizopropil-éterrel történő triturálás után 532 mg l.~acetíl-4-((4»fIüor-fe~ nil)-karbamoil }~piperídint kaptunk,NMR <DMSO-d6? $); 1.3-1.7 (2HS m), 1.8 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.5 (2Ή, m), 3.05 (1H, br t, >1 Ö.ó Hz), 3.87 (1H, br d, >143 Hz), 4.40 (1H, br d, >333 Hz), 7.12 (2H, t, J-8,9 Hz), 7.61 <2H, dd, >53, 93 Hz), 9.96 (1H, s).M.S (APCI) (m/z): 265.
- 23.,.Péj.da m 1 k 1 o r o f o r m b a n 0,91 g 1 - a e e 111 - p 1 p e r e r.a z i n - 4 - $ z »1 f o níl-klorídot oldottunk, ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten 0,38 ml 4-fíuor-anílínt és 0,56 ml frietil-aminí adtunk, majd az elegyet 6 napig kevertettük. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (1ÖÖ ml szilikagél, dl klór-metán :metano>l9:1). Diizopropil-éterrei történő mosás után 716 mg 1-acetil-4-(4-fluor-fenií)-szulfamoil-piperazint kaptunk,NMR (CDCI3, Ö): 1.97 (3H, s), 3.09 (4H, m), 3.37 (4H: m), 7.20 <4H, m), 10,00 <Ί H, s).(m/zí*. 302,24. Példa ml NsN»dimetil-formamidha« 0,97 g Ö-(tere-b«tíl)-(l-&eetil-piperidÍn-4-il)-karbamáiot oldottunk, eztuán az oldathoz környezeti hőmérsékleten 0J3 g 60 H-os nátríum-hídndet adtunk, majd az elegye! 40 percig kevertettök., Á reakeióelegyhez ezután 9,6 g 4«Onor-benziLbromÍdot adtunk, majd az elegyet további 4 órán. keresztül kevertettök. Ezután az elegye! 50 ml etil-ecetét és 10 ml víz keverékébe öntőitek. A szerves fázist elválasztottuk» vízzel és sóoldattal mostuk, magnézt«m»szulfát« tál szárítottak, és végül vákuumban elpárologtattak az oldószereket. Λ maradékot o^Heg-ktnuoaumtaó.nel tmzntottuk (idd ml smhkagek uMech etil· ne etet U-tol udogt Phropropsl· «éterből és n«bexánből történd kristályosítás után 922 mg O« «(terc-butil)-N«(4«Ouor«benzil)-K«(l-aceth-pipeddÍa«4~iÍ)«kar« barnáiét kaptunk.HMM (DM9Q-d6í ö): OS (91L br < 0-0 <4H, m), OS <3H, s)5 2,8-2.6 <1H, m.k 2,97 (ÍH, m), 3,89 (HL br d, 1-15,2 Hz), 4,0 (IH, m), 4,32 (HL s), 4,2-4,0 (HL m), 7.0-7,4 (41L m).MS (APCI) (m/z): 295,M,.Pé|dg.ml diklór-metánban (1,5 g 0~(tere-butL)-N~<4-öuer-beuzil)-N-(l-acet11-prpendin-4-L)»knrbamátot oldottunk» majd az oldathoz 5 ml 4 N sósavat adtunk (az oldószer dioxán), A reakeióelegyet ezután diízopropihéterrel hígítottak» a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd vákuumban szárítottuk» és így 409 mg l.-aeetil:«4«C4-flno,?-benzil)-amiuo-piperídin*bidroklori« dót kaptunk,δ): IJ4 <2B m)s 2,92 (30, < 2,9-2,3 (2H, m), 2,4-2.7 (HL m), 3,94 (Ht br t, >12J Hz), 3,29 (Uh m), 3,9 (HL m)? 4,17 <2H, s>, 4,44 <10, br € >13,ő H< 7,2? t2.íL L >« «Β > ^0 (2fís ÖAL >« Hz),MS (APCÍ) <m/z): 25 L26,..Fél.da ml H,H~dímetil-formamidbau 529 mgN~(l-aeetil-plperiáb-4-il)-4-:fíaor«benzamidut oldottunk, ezután az oldathoz 0,1 g nátrlnm-hídridet adtunk, majd az elegyet 45 percig keverte!tűk, Ezután 623 ml metíl-jodldot adtunk a reakcioelegybez. majd az elegyet újabb 45 percig kever tettük. A reakeíoelegyet ezután 100 ml etlhaeetáttal és 50 ml vízzel hígítottuk, Á szerves fázist elválasztottuk, vízzel ás sdoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, es végül vákuumban elpárologtattuk az oldószereket. Diizopropíhéterrel történd triíurálás után 248 mg Kö1 meetil·piperMin-4.M'-N-meüM-Hoor-beo/amidet kaptunk.NM.R íDMSO-cU, S): 1.65 (4H, mg 2.00 <3H, s). 2.78 pH. s), 3,8 (IH, m), 4,4 (ÍH, rn), 2.0-4.6 <311, br m), 7..26 <2H, t, 2-8.0 Hz), 7.46 (20, dd, 3-5,6, 5,7 Hz).MS (APCÍ)- (m/z); 301,XLJMlds ml aeetonltrílben 0,627 g 1-acettl-plperaziní, 0,844 g 2“klö.r-4,-flnor-aeetofenont és 0,735 g kállnanHvídrogén-karbonátoi szuszpendáltunk, majd a szuszpenzlót környezett homár\eUeteo * negtg kevertettük t'entan a srdmd .mvagot sentéxsel eltávoKtottuk, majd a szűrletet vákuumban beíömény(tettük, A maradékot 100 ml szílikagéíen kromatografaltuk, elnensként dikldt-motánbau. oldott Ö~S % metanolt basználva. Az előállítandó vegyüiet szabad formáját 2 ml etü-aeetátban oldottuk, majd az oldáshoz 2 ml 4 N sósavat adtunk (az oldéazer etll-acetát). A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, duzopropH-éterrel mostuk, majd vákuumban szántottuk, és így 1,47 g I *a€etiM*<(4«H«er“íenn>k&rbofíil“'meül^pip€razin~hidröktorl· <3H, s), 2.95-3.8 (6HS m), 3,9 -4.15 (1H, m), 4,2-4.45 (IH, m), 5.13 (2I-E s), 7,48 (2H, t, Hz), 8.09 <2H, dd, M, 9 Hz),MS (APCi) (m/z): 265.N - (1 ~ a e -e ül p i per? d i n - -= - ii) - 4 - fi u ur-fe en x a n? i d.pont szeri lényegébenGyógyszerészeti készítmény, amely hatóanyagként ni vegyületet tartalmazza, egy győgysze!'észetiieg se® mérgező hordozó- vagy segédanyaggal együtt.az 1. igényel fogadható.A nreghatalmazeitvagy annak sója
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPP8180 | 1999-01-14 | ||
AUPP8180A AUPP818099A0 (en) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | New n-containing heterocyclic compounds |
PCT/JP2000/000017 WO2000042011A1 (en) | 1999-01-14 | 2000-01-06 | Amide compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0105108A2 HUP0105108A2 (hu) | 2002-05-29 |
HUP0105108A3 HUP0105108A3 (en) | 2002-11-28 |
HU230422B1 true HU230422B1 (hu) | 2016-05-30 |
Family
ID=3812385
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0105108A HU230422B1 (hu) | 1999-01-14 | 2000-01-06 | N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6710043B1 (hu) |
EP (1) | EP1140836B1 (hu) |
JP (2) | JP3617454B2 (hu) |
KR (2) | KR100525809B1 (hu) |
CN (1) | CN1142910C (hu) |
AR (1) | AR028812A1 (hu) |
AT (1) | ATE502923T1 (hu) |
AU (1) | AUPP818099A0 (hu) |
BR (1) | BRPI0008753B8 (hu) |
CA (1) | CA2360360C (hu) |
CZ (1) | CZ20012562A3 (hu) |
DE (1) | DE60045759D1 (hu) |
ES (1) | ES2363492T3 (hu) |
HK (1) | HK1044337B (hu) |
HU (1) | HU230422B1 (hu) |
IL (2) | IL143841A0 (hu) |
RU (1) | RU2208608C2 (hu) |
TR (1) | TR200102038T2 (hu) |
TW (1) | TWI229075B (hu) |
WO (1) | WO2000042011A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200104713B (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
UY27003A1 (es) | 2000-11-06 | 2002-07-31 | Schering Ag | Productos radiofarmacéuticos para el diagnóstico de la enfermedad de alzheimer |
JPWO2002045715A1 (ja) * | 2000-12-07 | 2004-04-08 | 藤沢薬品工業株式会社 | 抗痴呆効果増強剤 |
US7812035B2 (en) * | 2001-12-11 | 2010-10-12 | Sepracor Inc. | 4-substituted piperidines, and methods of use thereof |
CN100340167C (zh) * | 2002-12-06 | 2007-10-03 | 陶氏农业科学公司 | 增效组合物 |
JP4943837B2 (ja) * | 2003-04-03 | 2012-05-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良インヒビター |
JP2007532484A (ja) | 2004-03-16 | 2007-11-15 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法 |
TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
US7662910B2 (en) | 2004-10-20 | 2010-02-16 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
JP2008519078A (ja) * | 2004-11-04 | 2008-06-05 | ニューロゲン コーポレイション | Cb1拮抗薬としてのアリールアルキル尿素類 |
RS51470B (en) | 2005-09-16 | 2011-04-30 | Arrow Therapeutics Limited | BIPHENYL DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C |
TW200808723A (en) | 2006-03-13 | 2008-02-16 | Univ California | Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
US8247442B2 (en) | 2006-03-29 | 2012-08-21 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
US8937181B2 (en) | 2006-04-13 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
US20080200444A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-08-21 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
US20080221100A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-09-11 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
GB0706793D0 (en) * | 2007-04-05 | 2007-05-16 | Evotec Ag | Compounds |
WO2008124118A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
ES2577539T3 (es) | 2007-04-20 | 2016-07-15 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Promotor de la formación de neuritas |
WO2009040659A2 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
AU2008324243B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-08 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
EP2229356B1 (en) | 2007-12-03 | 2011-10-12 | Novartis AG | 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US8946197B2 (en) | 2009-11-16 | 2015-02-03 | Chdi Foundation, Inc. | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
EP2528604B1 (en) | 2010-01-29 | 2017-11-22 | The Regents of the University of California | Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
US8889716B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-11-18 | Chdi Foundation, Inc. | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4939679B1 (hu) * | 1969-06-30 | 1974-10-28 | ||
US3647805A (en) * | 1969-07-11 | 1972-03-07 | Kyorin Seiyaku Kk | Benzoylamino substituted 1-benzoyl-piperidines |
BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
GB1416872A (en) * | 1972-03-10 | 1975-12-10 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
JPS5152176A (hu) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
DE2860314D1 (en) * | 1977-11-24 | 1981-02-19 | Synthelabo | Derivatives of naphthalene, process for their preparation and their therapeutic application |
ES2053480T3 (es) * | 1986-07-31 | 1994-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo. |
CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
JPH0696575B2 (ja) * | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | 4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
US5346907A (en) | 1988-04-05 | 1994-09-13 | Abbott Laboratories | Amino acid analog CCK antagonists |
GB8917687D0 (en) * | 1989-08-02 | 1989-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Aminopiperazine derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US5656642A (en) * | 1993-04-07 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
CA2123728A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
DE4319038A1 (de) * | 1993-06-08 | 1994-12-15 | Bayer Ag | Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0704439B1 (en) * | 1993-06-18 | 2001-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel intermediate for synthetic use and process for producing aminopiperazine derivative |
US5500423A (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines |
AU5432696A (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-23 | Pharmacopeia, Inc. | Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase |
GB9519077D0 (en) * | 1995-09-18 | 1995-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
JP2000500465A (ja) * | 1995-11-13 | 2000-01-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 血液調節化合物 |
FR2744449B1 (fr) | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
ZA9710872B (en) * | 1996-12-12 | 1998-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate. |
CA2275318A1 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of aminopiperazine derivatives |
EP0968201A2 (en) | 1997-02-17 | 2000-01-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New aminopiperazine derivatives |
US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
-
1999
- 1999-01-14 AU AUPP8180A patent/AUPP818099A0/en not_active Abandoned
- 1999-12-27 TW TW088123003A patent/TWI229075B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-06 HU HU0105108A patent/HU230422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-06 CA CA002360360A patent/CA2360360C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 CN CNB008027455A patent/CN1142910C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 AT AT00900121T patent/ATE502923T1/de active
- 2000-01-06 IL IL14384100A patent/IL143841A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-06 CZ CZ20012562A patent/CZ20012562A3/cs unknown
- 2000-01-06 ES ES00900121T patent/ES2363492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 TR TR2001/02038T patent/TR200102038T2/xx unknown
- 2000-01-06 JP JP2000593579A patent/JP3617454B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 BR BRPI0008753A patent/BRPI0008753B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-06 DE DE60045759T patent/DE60045759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 KR KR10-2001-7007314A patent/KR100525809B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-06 EP EP00900121A patent/EP1140836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 US US09/869,962 patent/US6710043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 WO PCT/JP2000/000017 patent/WO2000042011A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-06 KR KR10-2004-7009661A patent/KR100520406B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-06 RU RU2001122727/04A patent/RU2208608C2/ru active
- 2000-01-12 AR ARP000100123A patent/AR028812A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-08 ZA ZA200104713A patent/ZA200104713B/en unknown
- 2001-06-19 IL IL143841A patent/IL143841A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-13 HK HK02105923.9A patent/HK1044337B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-12 JP JP2003132491A patent/JP2004002414A/ja not_active Withdrawn
- 2003-07-15 US US10/618,743 patent/US20040014745A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU230422B1 (hu) | N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények | |
EP0474561B1 (fr) | Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
KR100837420B1 (ko) | 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도 | |
ES2310704T7 (es) | Inhibidores de la dipeptidil peptidasa | |
EP0707006B1 (de) | Aroyl-piperidin-Derivate | |
PT91623B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-hipertensivos de glutaramida substituida com cicloalquilo | |
WO2006038594A1 (ja) | N型カルシウムチャネル阻害薬 | |
AU2019204579A1 (en) | Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase | |
CA2829264A1 (en) | Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
HUE028373T2 (hu) | Aril-alkil-aminok, valamint eljárás ezek elõállítására | |
JPWO2008105442A1 (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
KR101179840B1 (ko) | 치환 또는 무치환 아미노기를 도입한 4-피리딜알킬티오기를갖는 신규 고리형 화합물 | |
KR20150042269A (ko) | N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸 | |
CN111295373A (zh) | 用于治疗脑损伤的组合物和方法 | |
JP5138589B2 (ja) | 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法 | |
KR100735781B1 (ko) | 이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도 | |
WO2006095822A1 (ja) | スルホンアミド化合物およびその医薬 | |
JP2002523367A (ja) | カルバメートおよび尿素類組成物ならびに神経栄養剤としての使用 | |
EP1603899B1 (en) | Heterocyclic urea derivatives for the treatment of pain | |
EA002401B1 (ru) | N-связанные мочевины и карбаматы сложных гетероциклических тиоэфиров | |
KR101615114B1 (ko) | 신규한 벤조티오펜 옥시드 유도체 또는 그의 염 | |
JP2004509106A (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)メタノール誘導体 | |
CN104093713B (zh) | 新氮杂环丁烷衍生物 | |
CN103228644B (zh) | Ccr2的4-取代-环己基氨基-4-哌啶基-乙酰胺拮抗剂 | |
DE60224805T2 (de) | 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine und -piperidine als faktor-xa-antagonisten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB9A | Succession in title |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP Free format text: FORMER OWNER(S): FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., JP |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |