JP2002523367A - カルバメートおよび尿素類組成物ならびに神経栄養剤としての使用 - Google Patents

カルバメートおよび尿素類組成物ならびに神経栄養剤としての使用

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JP2002523367A
JP2002523367A JP2000565875A JP2000565875A JP2002523367A JP 2002523367 A JP2002523367 A JP 2002523367A JP 2000565875 A JP2000565875 A JP 2000565875A JP 2000565875 A JP2000565875 A JP 2000565875A JP 2002523367 A JP2002523367 A JP 2002523367A
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ジャ−ヘ リー、
ジョゼフ ピー． シュタイナー、
グレゴリー エス． ハミルトン、
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ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対して親和性を有する低分子量小分子カルバメート類および尿素類を用いてニューロン活動を引き起こすための医薬組成物および方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、１９９７年２月２７日に出願された米国特許出願第０８／８０５，６
４６号の一部継続出願であり、その全文は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する低分子量小分子
カルバメート類および尿素類を使ってニューロン活動を引き起こすための医薬組
成物および方法に関する。
【０００３】 （関連技術の説明） イムノフィリンという用語は、主要な免疫抑制剤シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）
、ＦＫ５０６およびラパマイシンの受容体として働くいくつかのタンパク質を指
す。イムノフィリンの種類としては、シクロフィリンと、ＦＫ５０６結合タンパ
ク質（またはＦＫＢＰ類）が知られている。シクロスポリンＡはシクロフィリン
Ａに結合し、一方、ＦＫ５０６とラパマイシンはＦＫＢＰ１２に結合する。これ
らのイムノフィリン−薬物複合体は様々な細胞内シグナル伝達系、特に免疫系お
よび神経系と連動する。
【０００４】 イムノフィリンはペプチジルプロリルイソメラーゼ（ＰＰＩａｓｅ）（または
ロータマーゼ）酵素活性を持つことが知られている。ロータマーゼ酵素活性は、
イムノフィリンタンパク質のペプチドおよびタンパク質基質のシスおよびトラン
ス異性体の相互変換を触媒する役割を果たすことが確認されている。
【０００５】 イムノフィリンは元々は免疫組織中に発見され研究された。当初、当業者は、
イムノフィリンのロータマーゼ活性の阻害がＴ細胞増殖の阻害につながり、それ
によってシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシンなどの免疫抑制剤が
示す免疫抑制活性が生じるのだと推測した。その後の研究により、ロータマーゼ
活性の阻害そのものは、それだけでは免疫抑制活性をもたらさないことが示され
た。Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，第２５０巻，５５６〜
５５９頁。むしろ免疫抑制は、免疫抑制剤とイムノフィリンの複合体の形成から
生じるようである。イムノフィリン−薬物複合体は、その作用様式として、第三
のタンパク質標的と相互作用することが示されている。Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら，
Ｃｅｌｌ，１９９１，第６６巻，８０７〜８１５頁。ＦＫＢＰ−ＦＫ５０６およ
びシクロフィリン−ＣｓＡの場合、イムノフィリン−薬物複合体は酵素カルシニ
ューリンに結合し、Ｔ細胞増殖につながるＴ細胞受容体シグナリングを阻害する
。同様に、ＦＫＢＰ−ラパマイシンのイムノフィリン−薬物複合体も、ＲＡＦＴ
１／ＦＲＡＰタンパク質と相互作用し、ＩＬ−２受容体シグナリングを阻害する
。
【０００６】 イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存在することが見出されている。イム
ノフィリンは中枢神経系では免疫系よりも１０〜５０倍濃縮されている。イムノ
フィリンは、神経組織では、一酸化窒素合成、神経伝達物質放出およびニューロ
ンの突起伸長に影響を及ぼすようである。
【０００７】 意外にも、ＦＫＢＰに対して高い親和性を持つ一定の低分子量小分子カルバメ
ート類および尿素類は、優れた神経栄養効果を示すことが見出された。その上、
これらの化合物は免疫抑制活性を持たない。これらの発見から、様々な末梢神経
障害の治療と、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるニューロン再生の強化に、低分子
量小分子カルバメート類および尿素類を使用することが示唆される。アルツハイ
マー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性障
害は、その障害で冒される特定のニューロン集団に特異的な神経栄養物質の喪失
または利用可能性の低下によって起こりうることが、研究によって実証されてい
る。
【０００８】 中枢神経系の特定のニューロン集団に作用する神経栄養因子はいくつか同定さ
れている。例えば、アルツハイマー病は、神経成長因子（ＮＧＦ）の減少または
喪失によって起こるという仮説が設けられている。したがって、変性するニュー
ロン集団の生存率を向上させるために、外因性神経成長因子または他の神経栄養
タンパク質、例えば脳由来成長因子、グリア由来成長因子、毛様体神経栄養因子
およびノイロトロピン−３などを使って、ＳＤＡＴ患者を治療することが提案さ
れている。
【０００９】 様々な神経学的疾患状態におけるこれらのタンパク質の臨床応用には、神経系
の標的への大きなタンパク質の送達および生物学的利用能上の問題が妨げとなる
。これに対し、神経栄養活性を持つ免疫抑制剤は比較的小さく、優れた生物学的
利用能と特異性を示す。しかし、長期にわたって投与した場合、免疫抑制剤は重
篤になりかねないいくつかの副作用、例えば糸球体ろ過障害や不可逆的間質性線
維症などの腎毒性（Ｋｏｐｐら，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１９９
１，１：１６２）、不随意振戦または非特異的脳アンギナ（例えば非局在型頭痛
）などの神経欠損（Ｄｅ Ｇｒｏｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８
７，３１７：８６１）、および血管性高血圧とそれに起因する合併症（Ｋａｈａ
ｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１：１７２５）などを示す
。
【００１０】 免疫抑制剤化合物の使用に伴なう副作用を防止するために、本発明は、低分子
量小分子カルバメート類および尿素類を含有する非免疫抑制剤化合物を使って、
神経突起伸長を強化し、またニューロンの修復を促進することができる様々な神
経病理学的状態（例えば、物理的損傷または糖尿病などの疾患状態によって起こ
る末梢神経損傷、中枢神経系（脊髄および脳）への物理的損傷、脳卒中に関連す
る脳損傷、ならびにパーキンソン病、ＳＤＡＴ（アルツハイマー病）および筋萎
縮性側索硬化症などの神経変性に関係する神経障害など）においてニューロンの
成長と再生を促進する方法を提供する。
【００１１】 （発明の概要） 本発明は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対して親和性を有する神経栄養性低分
子量小分子カルバメート類および尿素類を使用する方法に関する。これらのタン
パク質に結合すると、上記神経栄養化合物は、イムノフィリンタンパク質に関連
する酵素活性（特にペプチジルプロリルイソメラーゼ（またはロータマーゼ）酵
素活性）の強力な阻害剤になる。上記神経栄養化合物の重要な特徴は、それらが
有意な免疫抑制活性を発揮しないことである。
【００１２】 具体的に述べると、本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法
であって、その動物に有効非免疫抑制量の下記式Ｉの化合物または医薬的に許容
できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関する
：
【化７】 ［式中、 ＡはＣＨ２、ＯまたはＮＲである； Ｒ、ＢおよびＤは、独立してＡｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキ
ル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シク
ロアルキル置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル置換Ｃ１−
Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ａｒ置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＡｒ置
換Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にＡｒ基と縮合される）からなる群より選択される； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−ＣＨ２Ａｒからなる群より選択され、ＫはＣ１−Ｃ９直
鎖または分枝鎖アルキル、−ＣＨ２Ａｒ、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、ＪおよびＫは全体として、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置
換された５〜７員複素環を形成する； ＺはＯまたはＳである； ＹはＯまたはＮである；ただし、 ＹがＯである場合、Ｒ１は孤立電子対であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ１−Ｃ９直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分
枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１ ４ ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびＣ ９ −Ｃ２１トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１およびＲ２は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式５〜６員環を形成する； Ａｒは、無置換のまたは１つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である； ｑは０〜２である； ｎは０または１である］。
【００１３】 また本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、その
動物に有効非免疫抑制量の下記式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の化合物または医薬
的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法
に関する：
【化８】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、式Ｉの化合物における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］。
【００１４】 さらに本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、そ
の動物に有効非免疫抑制量の下記式ＩＩ’またはＩＩＩの化合物または医薬的に
許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関
する：
【化９】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、式Ｉの化合物における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］。
【００１５】 さらに本発明は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物に関す
る： （ｉ）有効非免疫抑制量の下記式Ｉの化合物または医薬的に許容できるその塩、
エステルもしくは溶媒和物：
【化１０】 ［式中、 ＡはＣＨ２、ＯまたはＮＲである； Ｒ、ＢおよびＤは、独立してＡｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキ
ル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シク
ロアルキル置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル置換Ｃ１−
Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ａｒ置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＡｒ置
換Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にＡｒ基と縮合される）からなる群より選択される； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−ＣＨ２Ａｒからなる群より選択され、ＫはＣ１−Ｃ９直
鎖または分枝鎖アルキル、−ＣＨ２Ａｒ、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、ＪおよびＫは全体として、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置
換された５〜７員複素環を形成する； ＺはＯまたはＳである； ＹはＯまたはＮである；ただし、 ＹがＯである場合、Ｒ１は孤立電子対であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ１−Ｃ９直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分
枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１ ４ ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびＣ ９ −Ｃ２１トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１およびＲ２は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式５〜６員環を形成する； Ａｒは、無置換のまたは１つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である； ｑは０〜２である； ｎは０または１である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【００１６】 また本発明は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物に関する
： （ｉ）ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式ＩＩまたは
ＩＩＩの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物：
【化１１】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、式Ｉにおける定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【００１７】 さらに本発明は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物に関す
る： （ｉ）ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式ＩＩ’また
はＩＩＩの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物
：
【化１２】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、式Ｉにおける定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【００１８】 本発明の方法および医薬組成物はニューロン活動を引き起こすものであり、特
に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩのカルバメート類および尿素類だけを使用し
、神経栄養成長因子を含む他の神経栄養剤を使用しないで、神経成長を促進する
。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 定義 「アルキル」は、別段の表示がない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
などの、１〜６個の炭素原子を含有する分枝または非分枝炭化水素鎖を指す。
【００２０】 「シクロアルキル」は、各炭素原子が隣接する２つの炭素原子と結合して環状
構造を形成している飽和炭化水素鎖を指す。シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルは、本発
明のシクロアルキル誘導体の非限定的な例である。「ビシクロアルキル」は、２
つのアルキル環構造の間で２つまたはそれ以上の炭素が共有されているシクロア
ルキル化合物を指す。ビシクロペンタン、ビシクロヘキサン、ビシクロヘプタン
、ビシクロオクタン、ビシクロノナンおよびビシクロデカンは、本発明のビシク
ロアルキル誘導体の非限定的な例である。「トリシクロアルキル」は、３つのア
ルキル環構造の間で２つまたはそれ以上の炭素が共有されているシクロアルキル
化合物を指す。アダマンチルは本発明のトリシクロアルキル誘導体の非限定的な
例である。本発明では、本発明のアルキル基に関して置換基として本明細書に上
述したものと同じ部分で置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびト
リシクロアルキル化合物も考えられる。本明細書では、ビシクロアルキルおよび
トリシクロアルキル化合物を「縮合アルキル環構造」ともいう。
【００２１】 「ハロ」は、別段の表示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
を指す。
【００２２】 「異性体」は、同じ数と同じ種類の原子を持ち、したがって同じ分子量を持つ
が、それらの原子の配置または立体配置に関して異なっている化合物を指す。「
立体異性体」は空間的な原子の配置だけが異なる異性体である。「鏡像異性体」
は互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。「ジ
アステレオ異性体」は互いに鏡像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」と
は、個々の鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物をいう。「非ラセミ混合物
」は、等しくない割合の個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含有する
混合物である。
【００２３】 「医薬的に許容できる塩」は、所望の薬理活性を有し、生物学的にもその他の
面でも有害でない対象化合物の塩を指す。それらの塩は、酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸
水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク
ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン
酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸ヘプタン
酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシレートお
よびウンデカン酸塩など、無機酸を使って形成させることができる。塩基塩とし
ては、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カル
シウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リ
ジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、例え
ば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲ
ン化低級アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジア
ミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリス
チルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルや臭化フェネチル
などのハロゲン化アラルキルなどといった試薬を使って、四級化することができ
る。そうすることにより、水溶性、油溶性または水もしくは油分散性の生成物が
得られる。
【００２４】 「治療」とは、 （ｉ）ある疾患および／または状態になりやすいかもしれないが、まだその疾患
および／または状態になっているとは診断されていない対象において、その疾患
および／または状態が起こるのを予防すること、 （ｉｉ）上記疾患および／または状態を抑制すること、すなわちその発達を阻む
こと、 および （ｉｉｉ）上記疾患および／または状態を軽減すること、すなわち上記疾患およ
び／または状態の後退を引き起こすこと、 を指す。
【００２５】 （本発明の方法） 本発明者らは、一定の低分子量小分子カルバメート類および尿素類が、ＦＫＢ
Ｐ型イムノフィリン（特にＦＫＢＰ１２）に対して親和性を有することを発見し
た。それらのカルバメート類および尿素類をＦＫＢＰ型イムノフィリンに結合さ
せると、それらは当該結合タンパク質のプロリルペプチジルシス−トランスイソ
メラーゼ（またはロータマーゼ）活性を阻害することが見出された。また思いが
けず、これらの非免疫抑制剤化合物は神経突起成長も刺激することが見出された
。この活性は、損傷を受けたニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変
性の予防、ニューロン変性と関連することが知られているいくつかの神経障害お
よび末梢神経障害の治療に役立つ。
【００２６】 上記の理由から、本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法で
あって、その動物に有効非免疫抑制量の下記式Ｉの化合物または医薬的に許容で
きるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関する：
【化１３】 ［式中、 ＡはＣＨ２、ＯまたはＮＲである； Ｒ、ＢおよびＤは、独立してＡｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキ
ル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シク
ロアルキル置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル置換Ｃ１−
Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ａｒ置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＡｒ置
換Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にＡｒ基と縮合される）からなる群より選択される； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−ＣＨ２Ａｒからなる群より選択され、ＫはＣ１−Ｃ９直
鎖または分枝鎖アルキル、−ＣＨ２Ａｒ、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、ＪおよびＫは全体として、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置
換された５〜７員複素環を形成する； ＺはＯまたはＳである； ＹはＯまたはＮである；ただし、 ＹがＯである場合、Ｒ１は孤立電子対であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ１−Ｃ９直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分
枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１ ４ ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびＣ ９ −Ｃ２１トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１およびＲ２は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式５〜６員環を形成する； Ａｒは、無置換のまたは１つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である； ｑは０〜２である； ｎは０または１である］。
【００２７】 好ましい一実施形態として、ＪおよびＫは全体として５〜７員複素環を形成す
る。
【００２８】 もう一つの好ましい実施形態として、Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからな
る群より選択されるか、または２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チ
エニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１
，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、
インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニ
ル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノ
リニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル
、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルから
なる群より選択される複素環式芳香族基であって、そのＡｒは無置換であるか、
またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ ２ −Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２
−メチレンジオキシ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ９直鎖もし
くは分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖アルケニル）カルボキ
サミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９ 直鎖もしくは分枝鎖アルケニル）カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル
、Ｏ−Ｘ、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、（ＣＨ２）ｑ−
Ｏ−ＸおよびＣＨ＝ＣＨ−Ｘからなる群より独立して選択される１つまたは複数
の置換基で置換され、 Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、Ｒ４およびＲ５は全体として、５〜６員複素環を形成し、 Ｘは４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、３，５−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２
−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニルおよびピリミジ
ルからなる群より選択される。
【００２９】 さらにもう一つの好ましい実施形態では、上記ＢおよびＤの少なくとも一方が
独立して式−（ＣＨ２）ｒ−（Ｘ’）−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ ［式中、 ｒは１〜４である； ｓは０〜１である； 各Ｘ’はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より独立して
選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直
鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（
架橋は窒素原子とＡｒの間に形成される）からなる群より選択される］ によって表される。
【００３０】 もう一つの好ましい実施形態では、Ａｒが、フェニル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、および１，２，３，４−
テトラヒドロキノリニルからなる群より選択され、そのＡｒは無置換であるか、
またはヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖
アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル）、ハロゲン、ＳＯ３Ｈ
およびＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で
置換され、 Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、Ｒ４およびＲ５が全体として５〜７員複素環を形成する。
【００３１】 より好ましい一実施形態として、ＹはＮであり、Ｒ１およびＲ２は水素、Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４ビシクロアルキルおよびＣ９−Ｃ２１トリ
シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００３２】 最も好ましい一実施形態として、上記化合物は、（２Ｓ）−１−［（２−メチ
ルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−
１−プロピル、（２Ｓ）−１−［（１’，１’−ジメチルプロピル）カルバモイ
ル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル、（２Ｓ
）−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸
３−（３−ピリジル）−１−プロピル、（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシル）カ
ルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル
、または（２Ｓ）−１−［（１−アダマンチル）チオカルバモイル］ピロリジン
−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピルである。
【００３３】 また本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、その
動物に有効非免疫抑制量の下記式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の化合物または医薬
的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法
に関する：
【化１４】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１における定義に従う； Ａｒは請求項８における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］。
【００３４】 さらに本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、そ
の動物に有効非免疫抑制量の下記式ＩＩ’またはＩＩＩの化合物または医薬的に
許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関
する：
【化１５】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１における定義に従う； Ａｒは請求項８における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］。
【００３５】 本発明の方法によって引き起こされるニューロン活動は、損傷を受けたニュー
ロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療か
らなる群より選択することができる。
【００３６】 本発明の方法によって治療しうる神経障害の例には次に挙げるものがあるが、
これらに限るわけではない：三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症
、筋ジストロフィー症、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球遺伝性
筋萎縮症、椎間板ヘルニア症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候
群、末梢神経障害、例えば鉛、ダプソン、ダニ、ポルフィリン症またはギラン・
バレー症候群によって起こるものなど、アルツハイマー病およびパーキンソン病
。
【００３７】 本発明の方法は、物理的損傷または疾患状態によって起こる末梢神経障害、脳
に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関連する脳卒中、およ
び神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される神経障害の治療に、特
に有用である。神経変性に関係する神経障害の例としては、アルツハイマー病、
パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【００３８】 本発明の方法では上記神経栄養化合物を、従来の無毒性の医薬的に許容できる
担体、佐剤および賦形剤を含有する投与製剤として、経口的に、非経口的に、吸
入スプレーにより、局所外用により、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的
に、または植込み型リザーバーを介して、投与することができる。本明細書で使
用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳
室内、胸骨内および頭蓋内注射または注入法を包含する。
【００３９】 中枢神経系標的として治療上有効であるには、上記神経栄養化合物は、末梢に
投与した時に血液脳関門を容易に通り抜けるべきである。血液脳関門を通り抜け
ることができない化合物は、脳室内経路で効果的に投与できる。
【００４０】 上記神経栄養化合物は滅菌注射製剤の形で、例えば注射用滅菌水性または油性
懸濁剤として投与することもできる。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿
潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野既知の技術に従って製剤化できる。滅
菌注射製剤は、無毒性の非経口的に使用できる希釈剤または溶媒中に調製された
注射用滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよ
い。使用することができる許容できる賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル
液、等張食塩溶液が挙げられる。また、滅菌不揮発性油も溶媒または懸濁媒とし
て便利に使用できる。この目的には、合成モノ−またはジ−グリセリドなどの任
意の無刺激不揮発性油を使用できる。オレイン酸などの脂肪酸と、オリーブ油や
ヒマシ油などといったそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチル化
型は、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または油懸濁液は、長鎖アル
コール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
【００４１】 また、上記神経栄養化合物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または水溶液の
形で経口投与することもできる。錠剤はラクトースやトウモロコシデンプンなど
の担体および／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含有しうる。カ
プセル剤はラクトースや乾燥トウモロコシデンプンなどの希釈剤を含有しうる。
水性懸濁液は、活性成分と混合された乳化および懸濁化剤を含有しうる。経口剤
形はさらに甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を含有しうる。
【００４２】 上記神経栄養化合物はさらに坐剤の形で直腸に投与することもできる。これら
の組成物は薬物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で
融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製でき
る。そのような材料には、カカオ脂、ミツロウおよびポリエチレングリコールな
どがある。
【００４３】 さらにまた、特に、治療の対象となる状態が局所外用によって容易に到達しう
る領域または器官にかかわる場合、例えば眼、皮膚または下部腸管の神経障害な
どでは、上記神経栄養化合物を局所外用することもできる。これらの領域のそれ
ぞれに適した局所外用製剤は容易に調製できる。
【００４４】 眼への局所外用または眼科での使用には、塩化ベンジルアルコニウムなどの保
存剤を含む、または保存剤を含まない、等張ｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉化懸濁
液として、または好ましくは等張ｐＨ調節滅菌食塩水中の溶液として、上記化合
物を製剤化することができる。もう一つの選択肢として、ペトロラタムなど眼科
用軟膏に上記化合物を製剤化することもできる。
【００４５】 皮膚への局所外用には、例えば鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウお
よび水のうちの１つまたは複数との混合物として懸濁または溶解された上記化合
物を含有する適当な軟膏に、上記化合物を製剤化することができる。もう一つの
選択肢として、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０
、セチルエステルロウ、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベ
ンジルアルコールおよび水のうちの１つまたは複数の混合物に懸濁または溶解さ
れた活性化合物を含有する適当なローション剤またはクリーム剤に上記化合物を
製剤化することもできる。
【００４６】 下部腸管への局所外用は、直腸坐剤として（上記参照）、または適当な浣腸剤
として行なうことができる。
【００４７】 上述の状態の治療には活性成分化合物約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ程度
の用量レベルが有用であり、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのレベルが好まし
い。一回量製剤を製造するために担体材料と混合することができる活性成分の量
は、治療される被投与者と、その投与様式に依存して変動するだろう。
【００４８】 しかし、ある特定の患者に関する具体的用量は、例えば使用する具体的化合物
の活性、その患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食餌制限、投与時間、
排出速度、薬物の組み合せ、治療される疾患の重症度、および投与形態などとい
った様々な要因に依存すると考えられる。
【００４９】 上記化合物は、単独で、または神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア由来成長
因子、脳由来成長因子、毛様体神経栄養因子およびノイロトロピン−３などの他
の神経栄養剤と共に、投与することができる。他の神経栄養剤の用量レベルは、
先に述べた因子と、その薬物の組み合せの神経栄養剤としての有効性に依存する
だろう。
【００５０】 本発明の医薬組成物 さらに本発明は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物に関す
る： （ｉ）有効非免疫抑制量の下記式Ｉの化合物または医薬的に許容できるその塩、
エステルもしくは溶媒和物：
【化１６】 ［式中、 ＡはＣＨ２、ＯまたはＮＲである； Ｒ、ＢおよびＤは、独立してＡｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキ
ル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シク
ロアルキル置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル置換Ｃ１−
Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ａｒ置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＡｒ置
換Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にＡｒ基と縮合される）からなる群より選択される； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−ＣＨ２Ａｒからなる群より選択され、ＫはＣ１−Ｃ９直
鎖または分枝鎖アルキル、−ＣＨ２Ａｒ、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、ＪおよびＫは全体として、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置
換された５〜７員複素環を形成する； ＺはＯまたはＳである； ＹはＯまたはＮである；ただし、 ＹがＯである場合、Ｒ１は孤立電子対であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ１−Ｃ９直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分
枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１ ４ ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびＣ ９ −Ｃ２１トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１およびＲ２は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式５〜６員環を形成する； Ａｒは、無置換のまたは１つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である； ｑは０〜２である； ｎは０または１である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【００５１】 また本発明は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物に関する
： （ｉ）ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式ＩＩまたは
ＩＩＩの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物：
【化１７】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項２１における定義に従う； Ａｒは請求項２８における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【００５２】 さらに本発明は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物に関す
る： （ｉ）ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式ＩＩ’また
はＩＩＩの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物
：
【化１８】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１およびＲ２は請求項２１における定義に従う； Ａｒは請求項２８における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【００５３】 好ましいニューロン活動と式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩの化合物は、本発
明の方法に関して上述した通りである。
【００５４】 本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物は１つまたは複数の不斉中
心を持っているので、立体異性体の混合物（ラセミ混合物および非ラセミ混合物
）として、または個々のＲ−およびＳ−立体異性体として製造することができる
。個々の立体異性体は光学活性な出発物質を使用することによって、または何ら
かの適当な合成段階で中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割するこ
とによって、または式Ｉの化合物を分割することによって得ることができる。別
段の表示がない限り、本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物には、
立体異性体の混合物（ラセミ混合物および非ラセミ混合物）だけでなく、個々の
立体異性体も包含される。
【００５５】 （実施例） 以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明の限定を意図するもので
はない。別段の表示がない限り、百分率はすべて１００重量％の最終化合物に基
づく。
【００５６】 本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物は、以下に示す一般合成経
路を使って、標準的な有機化学技術により、容易に製造できる。反応式Ｉに記載
するように、アミノ酸窒素が適当な保護基Ｐで保護された環状アミノ酸１をアル
コールＲＯＨと反応させてエステル２を生成させることができる。保護基を除去
した後、遊離のアミン３を様々なイソシアナートまたはイソチオシアナートと反
応させて、それぞれ最終的な尿素類またはチオ尿素類を得ることができる。もう
一つの選択肢として、１とアミンとの反応によって、アミド化合物を得る。
【００５７】 反応式Ｉ
【化１９】 イソシアナート（Ｒ１ＮＣＯ）またはイソチオシアナート（Ｒ１ＮＣＳ）４は
、反応式ＩＩに示すように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応によって、容
易に入手できる対応するアミン類から便利に製造できる。
【００５８】 反応式ＩＩ
【化２０】 実施例１ （２Ｓ）−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カル
ボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル（１）の合成 （２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カル
ボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル 塩化メチレン（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
−（Ｓ）−プロリン（３．０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、３−（３−ピリジル）−
１−プロパノール（２．９０ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（４．５９ｇ，２２．２４ｍｍｏｌ）、ショウノウスルホン酸（１．０
８ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．６０ｇ，４
．６３ｍｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン（５
０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ
×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、その粗製残渣を、酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルカラムで精製することにより、４．６０ｇ（９５
％）の上記エステルを濃厚な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．７０−２．０５（ｍ，５Ｈ）；２
．３２（ｍ，１Ｈ）；２．７１ （ｔ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１
５（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ
，１Ｈ）；８．４８（ｍ，２Ｈ）。
【００５９】 ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル （２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カル
ボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル（３．００ｇ，９ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）溶液を室温で３時間撹
拌した。ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸カリウムを加え、その反応混合物を塩
化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して、２．
００ｇ（９５％）の上記遊離アミンを濃厚な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８７−２．２０（ｍ，６Ｈ）；２．７９（
ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，合計２Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｍ
，１Ｈ）；４．２４（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ
）；８．５７（ｍ，２Ｈ）。
【００６０】 （２Ｓ）−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カル
ボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル（１） ２−メチルブチルアミン（１１３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（１３２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、トリホスゲ
ン（１２８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えた。
得られた混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。塩化メチレン５ｍＬ中の
（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル（
３００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した後、水
と、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物とに分配した。有機層を乾燥し、
濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
ことにより、実施例１の化合物（１，表１）２５０ｍｇ（５５％）を油状物とし
て得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８９−０．９３（
ｍ，６Ｈ）；１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｓ，１Ｈ）；１．３
６−１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｓ，２Ｈ）；１．９７−２．２８（ｍ，
６Ｈ）；２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．９２−３．５４（ｍ，４Ｈ）；
４．１６−４．２０（ｄｔ，２Ｈ）；４．４５−４．４７（ｍ，２Ｈ）；７．２
１−７．２９ （ｍ，１Ｈ）；７．５３−７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；８．４６−
８．４８（ｓ，２Ｈ）。元素分析計算値（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ
として）：Ｃ，６４．０２；Ｈ，８．４８；Ｎ，１１．７９、実測値：Ｃ，６３
．７２；Ｈ，８．４２；Ｎ，１１．８３。
【００６１】 実施例２ （２Ｓ）−１−［（１’，１’−ジメチルプロピル）カルバモイル］ピロリジ
ン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２）の合成 （２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル
を実施例１に関して記述したようにｔｅｒｔ−アミルアミンとトリホスゲンから
生成したイソシアナートと反応させることにより、実施例２の化合物（２，表１
）を６２％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．
８３（ｔ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ）；
１．９１−２．０２（ｍ，７Ｈ）；２．６６−２．７１（ｔ，２Ｈ）；３．２９
−３．４２（ｍ，２Ｈ）；４．１１−４．１５（ｔ，３Ｈ）；４．３７−４．４
１（ｍ，１Ｈ）。元素分析計算値（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏとして
）：Ｃ，６４．０４；Ｈ，８．４８；Ｎ，１１．７９、実測値：Ｃ，６４．２３
；Ｈ，８．３１；Ｎ，１１．３０。
【００６２】 実施例３ （２Ｓ）−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−カ
ルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル（３）の合成 塩化メチレン２０ｍＬ中のシクロヘキシルイソチオシアナート（１２０ｍｇ，
０．９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル
）−１−プロピル（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９
０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した後、水と、酢酸エチルおよ
びヘキサンの１：１混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、実施例
３の化合物（３，表１）１６０ｍｇ（４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ，３００ＭＨｚ）：δ１．１６−１．４０（ｍ，６Ｈ）；１．５０−１．７１
（ｍ，４Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ，７Ｈ）；２．７０−２．７５（ｔ，２
Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）；４．１７−４．２６（ｍ，２Ｈ）；４
．９５−４．９８（ｄ，１Ｈ）；５．２６−５．２９（ｄ，１Ｈ）；７．１７−
７．２５（ｍ，１Ｈ）。元素分析計算値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓとして）：Ｃ
，６３．９７；Ｈ，７．７８；Ｎ，１１．１９、実測値：Ｃ，６３．２５；Ｈ，
７．８０；Ｎ，１１．０７。
【００６３】 実施例４ （２Ｓ）−１−［（シクロヘキシル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボ
ン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル（４）の合成 塩化メチレン２０ｍＬ中のシクロヘキシルイソシアナート（１００ｍｇ，０．
９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−
１−プロピル（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０ｍ
ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した後、水と、酢酸エチルおよびヘ
キサンの１：１混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマト
グラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、実施例４の
化合物（４，表１）１２０ｍｇ（３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
３００ＭＨｚ）：δ１．１０−１．２７（ｍ，６Ｈ）；１．６９−１．７５（ｍ
，４Ｈ）；１．９４−２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．６７−２．７３（ｔ，２Ｈ）
；３．３１−３．４４（ｍ，３Ｈ）；４．１２−４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．３
９−４．４２（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．
５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，２Ｈ）。元素分析計算値（Ｃ２０Ｎ２９Ｎ ３ Ｏ３・０．６Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，６４．８８；Ｈ，８．２２；Ｎ，１１．３
５、実測値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，８．１８；Ｎ，１１．２１。
【００６４】 実施例５ （２Ｓ）−１−［（１−アダマンチル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−
カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル（５）の合成 塩化メチレン２０ｍＬ中の１−アダマンチルイソチオシアナート（２５０ｍｇ
，０．９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジ
ル）−１−プロピル（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した後、水と、酢酸エチルお
よびヘキサンの１：１混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、実施
例４の化合物（４，表１）１５０ｍｇ（３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３，３００ＭＨｚ）：δ１．３９−１．４４（ｄ，２Ｈ）；１．６５（ｓ，４
Ｈ）；１．９５−２．０７（ｍ，８Ｈ）；２．０７−２．２０（ｍ，５Ｈ）；２
．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．５０−
３．６０（ｍ，１Ｈ）；４．０９−４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．９９−５．２１
（ｄ，１Ｈ）；７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ）。元素分析計算値（Ｃ２４Ｈ３ ３ Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．４Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，６６．３０；Ｈ，７．８４；Ｎ，９
．６６、実測値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，７．７９；Ｎ，９．５０。
【００６５】 上述したように、本発明の方法および医薬組成物に使用されるカルバメート類
と尿素類は、ＦＫ５０６結合タンパク質（特にＦＫＢＰ１２）に対して親和性を
有する。この親和性の指標として、ＦＫＢＰのプロリルペプチジルシス−トラン
スイソメラーゼ活性の阻害を測定することができる。
【００６６】 Ｋｉ試験法 本発明化合物によるペプチジルプロリルイソメラーゼ（ロータマーゼ）活性の
阻害は、文献に記載されている既知の方法によって評価することができる（Ｈａ
ｒｄｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，１９８９，３４１：７５８−７６０；Ｈｏｌｔら
，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：９９２３−９９３８）。これらの値
は見かけのＫｉとして得られるが、それを表２に記載する。トランス型の基質か
らパラニトロアニリドを放出させるキモトリプシン共役測定法において、モデル
基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中
のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、分光測光法で監視する。
様々な濃度の阻害剤を添加することによって起こるこの反応の阻害を決定し、そ
のデータを阻害剤濃度の関数としての一次速度定数の変化として分析することに
より、見かけのＫｉ値が得られる。
【００６７】 プラスチック製キュベットに、９５０ｍＬの氷冷測定緩衝液（２５ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ（ｐＨ７．８）、１００ｍＭ ＮａＣｌ）、１０ｍＬのＦＫＢＰ（１０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレ
イトール中に２．５ｍＭ）、２５ｍＬのキモトリプシン（１ｍＭ ＨＣｌ中に５
０ｍｇ／ｍｌ）、およびジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験化合物１０
ｍＬを加える。５ｍＬの基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
パラニトロアニリド，２．３５ｍＭ ＬｉＣｌ／トリフルオロエタノール溶液中
に５ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって反応を開始する。
【００６８】 ３９０ｎｍでの吸光度対時間を分光光度計を使って９０秒間監視し、その吸光
度対時間データファイルから速度定数を決定する。
【００６９】 代表的な化合物に関するこれらの実験のデータを、表２の「Ｋｉ」欄に記載す
る。
【００７０】 本発明の方法および医薬組成物に使用されるカルバメート類および尿素類の神
経栄養効果は、以下に説明するように、インビトロの細胞生物学的実験で実証す
ることができる。
【００７１】 ヒヨコ後根神経節培養物と神経突起伸長 後根神経節を胎生１０日のヒヨコ胚から摘出した。神経節外植片全体を、２ｍ
Ｍグルタミンと１０％ウシ胎仔血清が補足されていて、さらに１０μＭシトシン
β−Ｄ−アラビノフラノシド（ＡｒａＣ）を含有する、ＬｉｅｂｏｖｉｔｚのＬ
１５＋高グルコース培地を使って、薄層マトリゲル被覆１２ウェルプレート上で
、５％ＣＯ２を含む環境下に３７℃で培養した。２４時間後に、ＤＲＧを様々な
イムノフィリンリガンドで処理した。薬物処理の４８時間後に、ツァイス製Ａｘ
ｉｏｖｅｒｔ倒立顕微鏡を使って位相差またはホフマンモジュレーションコント
ラストで神経節を可視化した。それら外植片の顕微鏡写真を撮影し、神経突起伸
長を定量した。ＤＲＧ直径より長い神経突起を陽性と数え、各実験条件ごとに神
経突起の総数を定量した。各ウェルごとに３〜４個のＤＲＧを培養し、各処理を
一対ずつ行なった。
【００７２】 代表的な化合物に関するこれらの実験のデータを表２の「ＥＤ５０」欄に記載
する。
【００７３】
【表１】
【表２】 パーキンソン病のＭＰＴＰモデル 本発明の顕著な神経栄養および神経再生効果を、神経変性疾患の動物モデルで
さらに実証した。パーキンソン病の動物モデルとしてマウスにおけるドーパミン
作動性ニューロンのＭＰＴＰ損傷を使用した。４週齢のオスＣＤ１ホワイトマウ
スに３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを５日間腹腔内投与した。試験化合物（４ｍｇ／
ｋｇ）または賦形剤をＭＰＴＰと共に５日間皮下投与し、またＭＰＴＰ処置の停
止後もさらに５日間皮下投与した。ＭＰＴＰ処置後１８日の時点で、それらの動
物を屠殺し、線条体を摘出し、灌流固定した。ドーパミン作動性ニューロンの生
存と回復を定量化するために、抗チロシンヒドロキシラーゼＩｇを使用し、矢状
および冠状脳切片で、免疫染色を行なった。ＭＰＴＰと賦形剤で処置した動物で
は、非損傷動物と比較して機能的なドーパミン作動性終末のかなりの喪失が観察
された。試験化合物を投与した損傷動物は、ＴＨ染色されるドーパミン作動性ニ
ューロンの有意な回復を示した。表３は、このモデルで化合物１、２、５および
６を投与した動物の線条体におけるＴＨ陽性ドーパミン作動性ニューロンの回復
に関する定量結果である。
【００７４】
【表３】 上に挙げた全ての刊行物と特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７５】 本発明を以上のように説明したので、本発明を数多くの方法で変更できること
は明らかだろう。そのような変更態様を本発明の精神と範囲からの逸脱であると
みなすべきではなく、それらの変更態様はすべて本願特許請求の範囲に包含され
るものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュタイナー、 ジョゼフ ピー． アメリカ合衆国 21074 メリーランド州 ハンプステッド シュガー メイプル ストリート 988 (72)発明者 ハミルトン、 グレゴリー エス． アメリカ合衆国 21228 メリーランド州 ケイトンズヴィル フレデリック ロー ド 6501 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC12 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 BC17 GA07 GA08 MA01 MA04 ZA01 ZA02 ZA16

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、そ
    の動物に有効非免疫抑制量の下記式Ｉの化合物または医薬的に許容できるその塩
    、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法： 【化１】 ［式中、 ＡはＣＨ２、ＯまたはＮＲである； Ｒ、ＢおよびＤは、独立してＡｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキ
    ル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シク
    ロアルキル置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖また
    は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル置換Ｃ１−
    Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルま
    たはアルキニル、Ａｒ置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＡｒ置
    換Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
    ルの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３からなる群より選択さ
    れるヘテロ原子で随意に置き換えられる； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分
    枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（ここに架橋
    は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
    は随意にＡｒ基と縮合される）からなる群より選択される； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝
    鎖アルケニル、および−ＣＨ２Ａｒからなる群より選択され、ＫはＣ１−Ｃ９直
    鎖または分枝鎖アルキル、−ＣＨ２Ａｒ、およびシクロヘキシルメチルからなる
    群より選択されるか、ＪおよびＫは全体として、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置
    換された５〜７員複素環を形成する； ＺはＯまたはＳである； ＹはＯまたはＮである；ただし、 ＹがＯである場合、Ｒ１は孤立電子対であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ１−Ｃ９直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
    キニルからなる群より選択され、 ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分
    枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１ ４ ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびＣ ９ −Ｃ２１トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
    ニルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１およびＲ２は全体として、ピロ
    リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
    群より選択される複素環式５〜６員環を形成する； Ａｒは、無置換のまたは１つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
    は複素環式芳香族部分である； ｑは０〜２である； ｎは０または１である］。
  2. 【請求項２】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、ニ
    ューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より選
    択される請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こる
    末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関連
    する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請求
    項２の方法。
  4. 【請求項４】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パー
    キンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項３の方法
    。
  5. 【請求項５】 ＪおよびＫが全体として５〜７員環を形成する請求項１の方
    法。
  6. 【請求項６】 Ａｒがフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル
    、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群より選択されるか
    、または２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル
    、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル
    、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリ
    ル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
    １，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、イン
    ドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラ
    ニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
    ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，
    ４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ
    イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル
    、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェ
    ナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルからなる群より選択される
    複素環式芳香族基であって、そのＡｒは無置換であるか、またはハロゲン、ヒド
    ロキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ １ −Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニル、
    Ｏ−（Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ９直鎖または分
    枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、
    −ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖アルキルま
    たはＣ２−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖アルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（
    Ｃ１−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖ア
    ルケニル）カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル、Ｏ−Ｘ、ＣＨ２−（
    ＣＨ２）ｑ−Ｘ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−ＸおよびＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−Ｘからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され、 Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖ま
    たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
    るか、Ｒ４およびＲ５が全体として、５〜６員複素環を形成し、 Ｘが４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピ
    ラジル、キノリル、３，５−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２
    −メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニルおよびピリミジ
    ルからなる群より選択される、請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 前記ＢおよびＤの少なくとも一方が独立して式−（ＣＨ２） ｒ −（Ｘ’）−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ ［式中、 ｒは１〜４である； ｓは０〜１である； 各Ｘ’はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より独立して
    選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直
    鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（
    架橋は窒素原子とＡｒの間に形成される）からなる群より選択される］ によって表される請求項１の方法。
  8. 【請求項８】 Ａｒがフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
    ル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，
    ４−テトラヒドロイソキノリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ニルからなる群より選択され、そのＡｒは無置換であるか、またはヒドロキシ、
    ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル）、ハロゲン、ＳＯ３ＨおよびＮＲ４Ｒ５か
    らなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され、 Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖ま
    たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
    るか、Ｒ４およびＲ５が全体として５〜７員複素環を形成する、請求項１の方法
    。
  9. 【請求項９】 ＹがＮであり、Ｒ１およびＲ２が水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖また
    は分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、
    Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４ビシクロアルキル、およびＣ９−Ｃ２ １ トリシクロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１の方法。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（２−メチルブチル）カル
    バモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピルで
    ある請求項９の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（１’，１’−ジメチルプ
    ロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１
    −プロピルである請求項９の方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシル）チオカ
    ルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル
    である請求項９の方法。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシル）カルバ
    モイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピルであ
    る請求項９の方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（１−アダマンチル）チオ
    カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピ
    ルである請求項９の方法。
  15. 【請求項１５】 動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、
    その動物に有効非免疫抑制量の下記式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の化合物または
    医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる
    方法： 【化２】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１における定義に従う； Ａｒは請求項８における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
    は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］。
  16. 【請求項１６】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
    ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
    選択される請求項１５の方法。
  17. 【請求項１７】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
    る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
    連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
    求項１６の方法。
  18. 【請求項１８】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
    ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項１７の
    方法。
  19. 【請求項１９】 動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、
    その動物に有効非免疫抑制量の下記式ＩＩ’またはＩＩＩの化合物または医薬的
    に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法： 【化３】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１における定義に従う； Ａｒは請求項８における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
    は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］。
  20. 【請求項２０】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
    ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
    選択される請求項１９の方法。
  21. 【請求項２１】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
    る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
    連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
    求項２０の方法。
  22. 【請求項２２】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
    ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項２１の
    方法。
  23. 【請求項２３】 以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物： （ｉ）有効非免疫抑制量の下記式Ｉの化合物または医薬的に許容できるその塩、
    エステルもしくは溶媒和物： 【化４】 ［式中、 ＡはＣＨ２、ＯまたはＮＲである； Ｒ、ＢおよびＤは、独立してＡｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキ
    ル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シク
    ロアルキル置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖また
    は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル置換Ｃ１−
    Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルま
    たはアルキニル、Ａｒ置換Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＡｒ置
    換Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
    ルの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３からなる群より選択さ
    れるヘテロ原子で随意に置き換えられる； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分
    枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（ここに架橋
    は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
    は随意にＡｒ基と縮合される）からなる群より選択される； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝
    鎖アルケニル、および−ＣＨ２Ａｒからなる群より選択され、ＫはＣ１−Ｃ９直
    鎖または分枝鎖アルキル、−ＣＨ２Ａｒ、およびシクロヘキシルメチルからなる
    群より選択されるか、ＪおよびＫは全体として、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置
    換された５〜７員複素環を形成する； ＺはＯまたはＳである； ＹはＯまたはＮである；ただし、 ＹがＯである場合、Ｒ１は孤立電子対であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ１−Ｃ９直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
    キニルからなる群より選択され、 ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分
    枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１ ４ ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびＣ ９ −Ｃ２１トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
    ニルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１およびＲ２は全体として、ピロ
    リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
    群より選択される複素環式５〜６員環を形成する； Ａｒは、無置換のまたは１つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
    は複素環式芳香族部分である； ｑは０〜２である； ｎは０または１である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
  24. 【請求項２４】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
    ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
    選択される請求項２３の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
    る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
    連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
    求項２４の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
    ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項２５の
    医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 ＪおよびＫが全体として５〜７員環を形成する請求項２３
    の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 Ａｒがフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニ
    ル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群より選択される
    か、または２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
    ル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
    ダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリ
    ル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾ
    リル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル
    、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、イ
    ンドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フ
    ラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル
    、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３
    ，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒド
    ロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニ
    ル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フ
    ェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルからなる群より選択され
    る複素環式芳香族基であって、そのＡｒは無置換であるか、またはハロゲン、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルケニル
    、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ
    、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖アルキル
    またはＣ２−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖アルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ
    （Ｃ１−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖もしくは分枝鎖
    アルケニル）カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル、Ｏ−Ｘ、ＣＨ２−
    （ＣＨ２）ｑ−Ｘ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−ＸおよびＣＨ＝
    ＣＨ−Ｘからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され
    、 Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖ま
    たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
    るか、Ｒ４およびＲ５が全体として、５〜６員複素環を形成し、 Ｘが４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピ
    ラジル、キノリル、３，５−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２
    −メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニルおよびピリミジ
    ルからなる群より選択される、請求項２３の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 前記ＢおよびＤの少なくとも一方が独立して式−（ＣＨ２ ）ｒ−（Ｘ’）−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒ ［式中、 ｒは１〜４である； ｓは０〜１である； 各Ｘ’はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３からなる群より独立して
    選択され、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直
    鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ９架橋アルキル（
    架橋は窒素原子とＡｒの間に形成される）からなる群より選択される］ によって表される、請求項２３の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 Ａｒがフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
    ジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３
    ，４−テトラヒドロイソキノリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノ
    リニルからなる群より選択され、そのＡｒは無置換であるか、または水素、ヒド
    ロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、
    Ｏ−（Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル）、ハロゲン、ＳＯ３ＨおよびＮＲ ３ Ｒ４からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され、 Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖ま
    たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
    るか、Ｒ３およびＲ４が全体として５〜７員複素環を形成する、請求項２３の医
    薬組成物。
  31. 【請求項３１】 ＹがＮであり、Ｒ１およびＲ２が水素、Ｃ３−Ｃ７シクロ
    アルキル、Ｃ６−Ｃ１４ビシクロアルキルおよびＣ９−Ｃ２１トリシクロアルキ
    ルからなる群より独立して選択される、請求項２３の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（２−メチルブチル）カル
    バモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピルで
    ある請求項３１の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（１’，１’−ジメチルプ
    ロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１
    −プロピルである請求項３１の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシル）チオカ
    ルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピル
    である請求項３１の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシル）カルバ
    モイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピルであ
    る請求項３１の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 前記化合物が（２Ｓ）−１−［（１−アダマンチル）チオ
    カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）−１−プロピ
    ルである請求項３１の医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物： （ｉ）ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式ＩＩまたは
    ＩＩＩの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物： 【化５】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項２３における定義に従う； Ａｒは請求項３０における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
    は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
  38. 【請求項３８】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
    ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
    選択される請求項３７の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
    る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
    連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
    求項３８の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
    ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項３９の
    医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物： （ｉ）ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式ＩＩ’また
    はＩＩＩの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物
    ： 【化６】 ［式中、 Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項２３における定義に従う； Ａｒは請求項３０における定義に従う； Ｊは水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖また
    は分枝鎖アルケニルである； ｗは１または２である］、および （ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
  42. 【請求項４２】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
    ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
    選択される請求項４１の医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
    る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
    連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
    求項４２の医薬組成物。
  44. 【請求項４４】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
    ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項４３の
    医薬組成物。
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