JP2002523367A - カルバメートおよび尿素類組成物ならびに神経栄養剤としての使用 - Google Patents
カルバメートおよび尿素類組成物ならびに神経栄養剤としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、FKBP型イムノフィリンに対して親和性を有する低分子量小分子カルバメート類および尿素類を用いてニューロン活動を引き起こすための医薬組成物および方法に関する。
Description
【0001】 本願は、1997年2月27日に出願された米国特許出願第08/805,6
46号の一部継続出願であり、その全文は参照により本明細書に組み込まれる。
46号の一部継続出願であり、その全文は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】 (発明の分野) 本発明は、FKBP型イムノフィリンに対する親和性を有する低分子量小分子
カルバメート類および尿素類を使ってニューロン活動を引き起こすための医薬組
成物および方法に関する。
カルバメート類および尿素類を使ってニューロン活動を引き起こすための医薬組
成物および方法に関する。
【0003】 (関連技術の説明) イムノフィリンという用語は、主要な免疫抑制剤シクロスポリンA(CsA)
、FK506およびラパマイシンの受容体として働くいくつかのタンパク質を指
す。イムノフィリンの種類としては、シクロフィリンと、FK506結合タンパ
ク質(またはFKBP類)が知られている。シクロスポリンAはシクロフィリン
Aに結合し、一方、FK506とラパマイシンはFKBP12に結合する。これ
らのイムノフィリン−薬物複合体は様々な細胞内シグナル伝達系、特に免疫系お
よび神経系と連動する。
、FK506およびラパマイシンの受容体として働くいくつかのタンパク質を指
す。イムノフィリンの種類としては、シクロフィリンと、FK506結合タンパ
ク質(またはFKBP類)が知られている。シクロスポリンAはシクロフィリン
Aに結合し、一方、FK506とラパマイシンはFKBP12に結合する。これ
らのイムノフィリン−薬物複合体は様々な細胞内シグナル伝達系、特に免疫系お
よび神経系と連動する。
【0004】 イムノフィリンはペプチジルプロリルイソメラーゼ(PPIase)(または
ロータマーゼ)酵素活性を持つことが知られている。ロータマーゼ酵素活性は、
イムノフィリンタンパク質のペプチドおよびタンパク質基質のシスおよびトラン
ス異性体の相互変換を触媒する役割を果たすことが確認されている。
ロータマーゼ)酵素活性を持つことが知られている。ロータマーゼ酵素活性は、
イムノフィリンタンパク質のペプチドおよびタンパク質基質のシスおよびトラン
ス異性体の相互変換を触媒する役割を果たすことが確認されている。
【0005】 イムノフィリンは元々は免疫組織中に発見され研究された。当初、当業者は、
イムノフィリンのロータマーゼ活性の阻害がT細胞増殖の阻害につながり、それ
によってシクロスポリンA、FK506およびラパマイシンなどの免疫抑制剤が
示す免疫抑制活性が生じるのだと推測した。その後の研究により、ロータマーゼ
活性の阻害そのものは、それだけでは免疫抑制活性をもたらさないことが示され
た。Schreiberら,Science,1990,第250巻,556〜
559頁。むしろ免疫抑制は、免疫抑制剤とイムノフィリンの複合体の形成から
生じるようである。イムノフィリン−薬物複合体は、その作用様式として、第三
のタンパク質標的と相互作用することが示されている。Schreiberら,
Cell,1991,第66巻,807〜815頁。FKBP−FK506およ
びシクロフィリン−CsAの場合、イムノフィリン−薬物複合体は酵素カルシニ
ューリンに結合し、T細胞増殖につながるT細胞受容体シグナリングを阻害する
。同様に、FKBP−ラパマイシンのイムノフィリン−薬物複合体も、RAFT
1/FRAPタンパク質と相互作用し、IL−2受容体シグナリングを阻害する
。
イムノフィリンのロータマーゼ活性の阻害がT細胞増殖の阻害につながり、それ
によってシクロスポリンA、FK506およびラパマイシンなどの免疫抑制剤が
示す免疫抑制活性が生じるのだと推測した。その後の研究により、ロータマーゼ
活性の阻害そのものは、それだけでは免疫抑制活性をもたらさないことが示され
た。Schreiberら,Science,1990,第250巻,556〜
559頁。むしろ免疫抑制は、免疫抑制剤とイムノフィリンの複合体の形成から
生じるようである。イムノフィリン−薬物複合体は、その作用様式として、第三
のタンパク質標的と相互作用することが示されている。Schreiberら,
Cell,1991,第66巻,807〜815頁。FKBP−FK506およ
びシクロフィリン−CsAの場合、イムノフィリン−薬物複合体は酵素カルシニ
ューリンに結合し、T細胞増殖につながるT細胞受容体シグナリングを阻害する
。同様に、FKBP−ラパマイシンのイムノフィリン−薬物複合体も、RAFT
1/FRAPタンパク質と相互作用し、IL−2受容体シグナリングを阻害する
。
【0006】 イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存在することが見出されている。イム
ノフィリンは中枢神経系では免疫系よりも10〜50倍濃縮されている。イムノ
フィリンは、神経組織では、一酸化窒素合成、神経伝達物質放出およびニューロ
ンの突起伸長に影響を及ぼすようである。
ノフィリンは中枢神経系では免疫系よりも10〜50倍濃縮されている。イムノ
フィリンは、神経組織では、一酸化窒素合成、神経伝達物質放出およびニューロ
ンの突起伸長に影響を及ぼすようである。
【0007】 意外にも、FKBPに対して高い親和性を持つ一定の低分子量小分子カルバメ
ート類および尿素類は、優れた神経栄養効果を示すことが見出された。その上、
これらの化合物は免疫抑制活性を持たない。これらの発見から、様々な末梢神経
障害の治療と、中枢神経系(CNS)におけるニューロン再生の強化に、低分子
量小分子カルバメート類および尿素類を使用することが示唆される。アルツハイ
マー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性障
害は、その障害で冒される特定のニューロン集団に特異的な神経栄養物質の喪失
または利用可能性の低下によって起こりうることが、研究によって実証されてい
る。
ート類および尿素類は、優れた神経栄養効果を示すことが見出された。その上、
これらの化合物は免疫抑制活性を持たない。これらの発見から、様々な末梢神経
障害の治療と、中枢神経系(CNS)におけるニューロン再生の強化に、低分子
量小分子カルバメート類および尿素類を使用することが示唆される。アルツハイ
マー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性障
害は、その障害で冒される特定のニューロン集団に特異的な神経栄養物質の喪失
または利用可能性の低下によって起こりうることが、研究によって実証されてい
る。
【0008】 中枢神経系の特定のニューロン集団に作用する神経栄養因子はいくつか同定さ
れている。例えば、アルツハイマー病は、神経成長因子(NGF)の減少または
喪失によって起こるという仮説が設けられている。したがって、変性するニュー
ロン集団の生存率を向上させるために、外因性神経成長因子または他の神経栄養
タンパク質、例えば脳由来成長因子、グリア由来成長因子、毛様体神経栄養因子
およびノイロトロピン−3などを使って、SDAT患者を治療することが提案さ
れている。
れている。例えば、アルツハイマー病は、神経成長因子(NGF)の減少または
喪失によって起こるという仮説が設けられている。したがって、変性するニュー
ロン集団の生存率を向上させるために、外因性神経成長因子または他の神経栄養
タンパク質、例えば脳由来成長因子、グリア由来成長因子、毛様体神経栄養因子
およびノイロトロピン−3などを使って、SDAT患者を治療することが提案さ
れている。
【0009】 様々な神経学的疾患状態におけるこれらのタンパク質の臨床応用には、神経系
の標的への大きなタンパク質の送達および生物学的利用能上の問題が妨げとなる
。これに対し、神経栄養活性を持つ免疫抑制剤は比較的小さく、優れた生物学的
利用能と特異性を示す。しかし、長期にわたって投与した場合、免疫抑制剤は重
篤になりかねないいくつかの副作用、例えば糸球体ろ過障害や不可逆的間質性線
維症などの腎毒性(Koppら,J.Am.Soc.Nephrol.,199
1,1:162)、不随意振戦または非特異的脳アンギナ(例えば非局在型頭痛
)などの神経欠損(De Groenら,N.Engl.J.Med.,198
7,317:861)、および血管性高血圧とそれに起因する合併症(Kaha
nら,N.Engl.J.Med.,1989,321:1725)などを示す
。
の標的への大きなタンパク質の送達および生物学的利用能上の問題が妨げとなる
。これに対し、神経栄養活性を持つ免疫抑制剤は比較的小さく、優れた生物学的
利用能と特異性を示す。しかし、長期にわたって投与した場合、免疫抑制剤は重
篤になりかねないいくつかの副作用、例えば糸球体ろ過障害や不可逆的間質性線
維症などの腎毒性(Koppら,J.Am.Soc.Nephrol.,199
1,1:162)、不随意振戦または非特異的脳アンギナ(例えば非局在型頭痛
)などの神経欠損(De Groenら,N.Engl.J.Med.,198
7,317:861)、および血管性高血圧とそれに起因する合併症(Kaha
nら,N.Engl.J.Med.,1989,321:1725)などを示す
。
【0010】 免疫抑制剤化合物の使用に伴なう副作用を防止するために、本発明は、低分子
量小分子カルバメート類および尿素類を含有する非免疫抑制剤化合物を使って、
神経突起伸長を強化し、またニューロンの修復を促進することができる様々な神
経病理学的状態(例えば、物理的損傷または糖尿病などの疾患状態によって起こ
る末梢神経損傷、中枢神経系(脊髄および脳)への物理的損傷、脳卒中に関連す
る脳損傷、ならびにパーキンソン病、SDAT(アルツハイマー病)および筋萎
縮性側索硬化症などの神経変性に関係する神経障害など)においてニューロンの
成長と再生を促進する方法を提供する。
量小分子カルバメート類および尿素類を含有する非免疫抑制剤化合物を使って、
神経突起伸長を強化し、またニューロンの修復を促進することができる様々な神
経病理学的状態(例えば、物理的損傷または糖尿病などの疾患状態によって起こ
る末梢神経損傷、中枢神経系(脊髄および脳)への物理的損傷、脳卒中に関連す
る脳損傷、ならびにパーキンソン病、SDAT(アルツハイマー病)および筋萎
縮性側索硬化症などの神経変性に関係する神経障害など)においてニューロンの
成長と再生を促進する方法を提供する。
【0011】 (発明の概要) 本発明は、FKBP型イムノフィリンに対して親和性を有する神経栄養性低分
子量小分子カルバメート類および尿素類を使用する方法に関する。これらのタン
パク質に結合すると、上記神経栄養化合物は、イムノフィリンタンパク質に関連
する酵素活性(特にペプチジルプロリルイソメラーゼ(またはロータマーゼ)酵
素活性)の強力な阻害剤になる。上記神経栄養化合物の重要な特徴は、それらが
有意な免疫抑制活性を発揮しないことである。
子量小分子カルバメート類および尿素類を使用する方法に関する。これらのタン
パク質に結合すると、上記神経栄養化合物は、イムノフィリンタンパク質に関連
する酵素活性(特にペプチジルプロリルイソメラーゼ(またはロータマーゼ)酵
素活性)の強力な阻害剤になる。上記神経栄養化合物の重要な特徴は、それらが
有意な免疫抑制活性を発揮しないことである。
【0012】 具体的に述べると、本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法
であって、その動物に有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容
できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関する
:
であって、その動物に有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容
できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関する
:
【化7】 [式中、 AはCH2、OまたはNRである; R、BおよびDは、独立してAr、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキ
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]。
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]。
【0013】 また本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、その
動物に有効非免疫抑制量の下記式IIまたはIIIの化合物の化合物または医薬
的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法
に関する:
動物に有効非免疫抑制量の下記式IIまたはIIIの化合物の化合物または医薬
的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法
に関する:
【化8】 [式中、 Y、R1、R2およびArは、式Iの化合物における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。
【0014】 さらに本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、そ
の動物に有効非免疫抑制量の下記式II’またはIIIの化合物または医薬的に
許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関
する:
の動物に有効非免疫抑制量の下記式II’またはIIIの化合物または医薬的に
許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関
する:
【化9】 [式中、 Y、R1、R2およびArは、式Iの化合物における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。
【0015】 さらに本発明は、以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物に関す
る: (i)有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容できるその塩、
エステルもしくは溶媒和物:
る: (i)有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容できるその塩、
エステルもしくは溶媒和物:
【化10】 [式中、 AはCH2、OまたはNRである; R、BおよびDは、独立してAr、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキ
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
【0016】 また本発明は、以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物に関する
: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式IIまたは
IIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物:
: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式IIまたは
IIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物:
【化11】 [式中、 Y、R1、R2およびArは、式Iにおける定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
【0017】 さらに本発明は、以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物に関す
る: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式II’また
はIIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物
:
る: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式II’また
はIIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物
:
【化12】 [式中、 Y、R1、R2およびArは、式Iにおける定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
【0018】 本発明の方法および医薬組成物はニューロン活動を引き起こすものであり、特
に式I、II、II’およびIIIのカルバメート類および尿素類だけを使用し
、神経栄養成長因子を含む他の神経栄養剤を使用しないで、神経成長を促進する
。
に式I、II、II’およびIIIのカルバメート類および尿素類だけを使用し
、神経栄養成長因子を含む他の神経栄養剤を使用しないで、神経成長を促進する
。
【0019】 (発明の詳細な説明) 定義 「アルキル」は、別段の表示がない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル
などの、1〜6個の炭素原子を含有する分枝または非分枝炭化水素鎖を指す。
ロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル
などの、1〜6個の炭素原子を含有する分枝または非分枝炭化水素鎖を指す。
【0020】 「シクロアルキル」は、各炭素原子が隣接する2つの炭素原子と結合して環状
構造を形成している飽和炭化水素鎖を指す。シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルは、本発
明のシクロアルキル誘導体の非限定的な例である。「ビシクロアルキル」は、2
つのアルキル環構造の間で2つまたはそれ以上の炭素が共有されているシクロア
ルキル化合物を指す。ビシクロペンタン、ビシクロヘキサン、ビシクロヘプタン
、ビシクロオクタン、ビシクロノナンおよびビシクロデカンは、本発明のビシク
ロアルキル誘導体の非限定的な例である。「トリシクロアルキル」は、3つのア
ルキル環構造の間で2つまたはそれ以上の炭素が共有されているシクロアルキル
化合物を指す。アダマンチルは本発明のトリシクロアルキル誘導体の非限定的な
例である。本発明では、本発明のアルキル基に関して置換基として本明細書に上
述したものと同じ部分で置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびト
リシクロアルキル化合物も考えられる。本明細書では、ビシクロアルキルおよび
トリシクロアルキル化合物を「縮合アルキル環構造」ともいう。
構造を形成している飽和炭化水素鎖を指す。シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルは、本発
明のシクロアルキル誘導体の非限定的な例である。「ビシクロアルキル」は、2
つのアルキル環構造の間で2つまたはそれ以上の炭素が共有されているシクロア
ルキル化合物を指す。ビシクロペンタン、ビシクロヘキサン、ビシクロヘプタン
、ビシクロオクタン、ビシクロノナンおよびビシクロデカンは、本発明のビシク
ロアルキル誘導体の非限定的な例である。「トリシクロアルキル」は、3つのア
ルキル環構造の間で2つまたはそれ以上の炭素が共有されているシクロアルキル
化合物を指す。アダマンチルは本発明のトリシクロアルキル誘導体の非限定的な
例である。本発明では、本発明のアルキル基に関して置換基として本明細書に上
述したものと同じ部分で置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびト
リシクロアルキル化合物も考えられる。本明細書では、ビシクロアルキルおよび
トリシクロアルキル化合物を「縮合アルキル環構造」ともいう。
【0021】 「ハロ」は、別段の表示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
を指す。
を指す。
【0022】 「異性体」は、同じ数と同じ種類の原子を持ち、したがって同じ分子量を持つ
が、それらの原子の配置または立体配置に関して異なっている化合物を指す。「
立体異性体」は空間的な原子の配置だけが異なる異性体である。「鏡像異性体」
は互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。「ジ
アステレオ異性体」は互いに鏡像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」と
は、個々の鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物をいう。「非ラセミ混合物
」は、等しくない割合の個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含有する
混合物である。
が、それらの原子の配置または立体配置に関して異なっている化合物を指す。「
立体異性体」は空間的な原子の配置だけが異なる異性体である。「鏡像異性体」
は互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。「ジ
アステレオ異性体」は互いに鏡像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」と
は、個々の鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物をいう。「非ラセミ混合物
」は、等しくない割合の個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含有する
混合物である。
【0023】 「医薬的に許容できる塩」は、所望の薬理活性を有し、生物学的にもその他の
面でも有害でない対象化合物の塩を指す。それらの塩は、酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸
水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク
ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン
酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸ヘプタン
酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシレートお
よびウンデカン酸塩など、無機酸を使って形成させることができる。塩基塩とし
ては、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カル
シウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、N−メチル−D−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リ
ジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、例え
ば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲ
ン化低級アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジア
ミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリス
チルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルや臭化フェネチル
などのハロゲン化アラルキルなどといった試薬を使って、四級化することができ
る。そうすることにより、水溶性、油溶性または水もしくは油分散性の生成物が
得られる。
面でも有害でない対象化合物の塩を指す。それらの塩は、酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸
水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク
ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン
酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸ヘプタン
酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシレートお
よびウンデカン酸塩など、無機酸を使って形成させることができる。塩基塩とし
ては、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カル
シウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、N−メチル−D−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リ
ジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、例え
ば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲ
ン化低級アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジア
ミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリス
チルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルや臭化フェネチル
などのハロゲン化アラルキルなどといった試薬を使って、四級化することができ
る。そうすることにより、水溶性、油溶性または水もしくは油分散性の生成物が
得られる。
【0024】 「治療」とは、 (i)ある疾患および/または状態になりやすいかもしれないが、まだその疾患
および/または状態になっているとは診断されていない対象において、その疾患
および/または状態が起こるのを予防すること、 (ii)上記疾患および/または状態を抑制すること、すなわちその発達を阻む
こと、 および (iii)上記疾患および/または状態を軽減すること、すなわち上記疾患およ
び/または状態の後退を引き起こすこと、 を指す。
および/または状態になっているとは診断されていない対象において、その疾患
および/または状態が起こるのを予防すること、 (ii)上記疾患および/または状態を抑制すること、すなわちその発達を阻む
こと、 および (iii)上記疾患および/または状態を軽減すること、すなわち上記疾患およ
び/または状態の後退を引き起こすこと、 を指す。
【0025】 (本発明の方法) 本発明者らは、一定の低分子量小分子カルバメート類および尿素類が、FKB
P型イムノフィリン(特にFKBP12)に対して親和性を有することを発見し
た。それらのカルバメート類および尿素類をFKBP型イムノフィリンに結合さ
せると、それらは当該結合タンパク質のプロリルペプチジルシス−トランスイソ
メラーゼ(またはロータマーゼ)活性を阻害することが見出された。また思いが
けず、これらの非免疫抑制剤化合物は神経突起成長も刺激することが見出された
。この活性は、損傷を受けたニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変
性の予防、ニューロン変性と関連することが知られているいくつかの神経障害お
よび末梢神経障害の治療に役立つ。
P型イムノフィリン(特にFKBP12)に対して親和性を有することを発見し
た。それらのカルバメート類および尿素類をFKBP型イムノフィリンに結合さ
せると、それらは当該結合タンパク質のプロリルペプチジルシス−トランスイソ
メラーゼ(またはロータマーゼ)活性を阻害することが見出された。また思いが
けず、これらの非免疫抑制剤化合物は神経突起成長も刺激することが見出された
。この活性は、損傷を受けたニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変
性の予防、ニューロン変性と関連することが知られているいくつかの神経障害お
よび末梢神経障害の治療に役立つ。
【0026】 上記の理由から、本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法で
あって、その動物に有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容で
きるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関する:
あって、その動物に有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容で
きるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関する:
【化13】 [式中、 AはCH2、OまたはNRである; R、BおよびDは、独立してAr、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキ
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]。
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]。
【0027】 好ましい一実施形態として、JおよびKは全体として5〜7員複素環を形成す
る。
る。
【0028】 もう一つの好ましい実施形態として、Arは、フェニル、1−ナフチル、2−
ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからな
る群より選択されるか、または2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チ
エニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1
,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、
インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニ
ル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノ
リニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル
、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルから
なる群より選択される複素環式芳香族基であって、そのArは無置換であるか、
またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニル、O−(C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル)、O−(C 2 −C9直鎖または分枝鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2
−メチレンジオキシ、−NR4R5、カルボキシル、N−(C1−C9直鎖もし
くは分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖もしくは分枝鎖アルケニル)カルボキ
サミド、N,N−ジ(C1−C9直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC2−C9 直鎖もしくは分枝鎖アルケニル)カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル
、O−X、CH2−(CH2)q−X、O−(CH2)q−X、(CH2)q−
O−XおよびCH=CH−Xからなる群より独立して選択される1つまたは複数
の置換基で置換され、 R4およびR5は、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、R4およびR5は全体として、5〜6員複素環を形成し、 Xは4−メトキシフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、2
−メチルチアゾイル、チアゾイル、2−チエニル、3−チエニルおよびピリミジ
ルからなる群より選択される。
ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからな
る群より選択されるか、または2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チ
エニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1
,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、
インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニ
ル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノ
リニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル
、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルから
なる群より選択される複素環式芳香族基であって、そのArは無置換であるか、
またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニル、O−(C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル)、O−(C 2 −C9直鎖または分枝鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2
−メチレンジオキシ、−NR4R5、カルボキシル、N−(C1−C9直鎖もし
くは分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖もしくは分枝鎖アルケニル)カルボキ
サミド、N,N−ジ(C1−C9直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC2−C9 直鎖もしくは分枝鎖アルケニル)カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル
、O−X、CH2−(CH2)q−X、O−(CH2)q−X、(CH2)q−
O−XおよびCH=CH−Xからなる群より独立して選択される1つまたは複数
の置換基で置換され、 R4およびR5は、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、R4およびR5は全体として、5〜6員複素環を形成し、 Xは4−メトキシフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、2
−メチルチアゾイル、チアゾイル、2−チエニル、3−チエニルおよびピリミジ
ルからなる群より選択される。
【0029】 さらにもう一つの好ましい実施形態では、上記BおよびDの少なくとも一方が
独立して式−(CH2)r−(X’)−(CH2)s−Ar [式中、 rは1〜4である; sは0〜1である; 各X’はCH2、O、S、SO、SO2およびNR6からなる群より独立して
選択され、R6は、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直
鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(
架橋は窒素原子とArの間に形成される)からなる群より選択される] によって表される。
独立して式−(CH2)r−(X’)−(CH2)s−Ar [式中、 rは1〜4である; sは0〜1である; 各X’はCH2、O、S、SO、SO2およびNR6からなる群より独立して
選択され、R6は、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直
鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(
架橋は窒素原子とArの間に形成される)からなる群より選択される] によって表される。
【0030】 もう一つの好ましい実施形態では、Arが、フェニル、2−ピリジル、3−ピ
リジル、4−ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、および1,2,3,4−
テトラヒドロキノリニルからなる群より選択され、そのArは無置換であるか、
またはヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C9直鎖または分枝鎖
アルキル、O−(C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル)、ハロゲン、SO3H
およびNR4R5からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で
置換され、 R4およびR5は、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、R4およびR5が全体として5〜7員複素環を形成する。
リジル、4−ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、および1,2,3,4−
テトラヒドロキノリニルからなる群より選択され、そのArは無置換であるか、
またはヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C9直鎖または分枝鎖
アルキル、O−(C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル)、ハロゲン、SO3H
およびNR4R5からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で
置換され、 R4およびR5は、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、R4およびR5が全体として5〜7員複素環を形成する。
【0031】 より好ましい一実施形態として、YはNであり、R1およびR2は水素、C3 −C7シクロアルキル、C6−C14ビシクロアルキルおよびC9−C21トリ
シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【0032】 最も好ましい一実施形態として、上記化合物は、(2S)−1−[(2−メチ
ルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−
1−プロピル、(2S)−1−[(1’,1’−ジメチルプロピル)カルバモイ
ル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル、(2S
)−1−[(シクロヘキシル)チオカルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸
3−(3−ピリジル)−1−プロピル、(2S)−1−[(シクロヘキシル)カ
ルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル
、または(2S)−1−[(1−アダマンチル)チオカルバモイル]ピロリジン
−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピルである。
ルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−
1−プロピル、(2S)−1−[(1’,1’−ジメチルプロピル)カルバモイ
ル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル、(2S
)−1−[(シクロヘキシル)チオカルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸
3−(3−ピリジル)−1−プロピル、(2S)−1−[(シクロヘキシル)カ
ルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル
、または(2S)−1−[(1−アダマンチル)チオカルバモイル]ピロリジン
−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピルである。
【0033】 また本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、その
動物に有効非免疫抑制量の下記式IIまたはIIIの化合物の化合物または医薬
的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法
に関する:
動物に有効非免疫抑制量の下記式IIまたはIIIの化合物の化合物または医薬
的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法
に関する:
【化14】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項1における定義に従う; Arは請求項8における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。
【0034】 さらに本発明は、動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、そ
の動物に有効非免疫抑制量の下記式II’またはIIIの化合物または医薬的に
許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関
する:
の動物に有効非免疫抑制量の下記式II’またはIIIの化合物または医薬的に
許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法に関
する:
【化15】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項1における定義に従う; Arは請求項8における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。
【0035】 本発明の方法によって引き起こされるニューロン活動は、損傷を受けたニュー
ロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療か
らなる群より選択することができる。
ロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療か
らなる群より選択することができる。
【0036】 本発明の方法によって治療しうる神経障害の例には次に挙げるものがあるが、
これらに限るわけではない:三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症
、筋ジストロフィー症、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球遺伝性
筋萎縮症、椎間板ヘルニア症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候
群、末梢神経障害、例えば鉛、ダプソン、ダニ、ポルフィリン症またはギラン・
バレー症候群によって起こるものなど、アルツハイマー病およびパーキンソン病
。
これらに限るわけではない:三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症
、筋ジストロフィー症、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球遺伝性
筋萎縮症、椎間板ヘルニア症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候
群、末梢神経障害、例えば鉛、ダプソン、ダニ、ポルフィリン症またはギラン・
バレー症候群によって起こるものなど、アルツハイマー病およびパーキンソン病
。
【0037】 本発明の方法は、物理的損傷または疾患状態によって起こる末梢神経障害、脳
に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関連する脳卒中、およ
び神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される神経障害の治療に、特
に有用である。神経変性に関係する神経障害の例としては、アルツハイマー病、
パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関連する脳卒中、およ
び神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される神経障害の治療に、特
に有用である。神経変性に関係する神経障害の例としては、アルツハイマー病、
パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【0038】 本発明の方法では上記神経栄養化合物を、従来の無毒性の医薬的に許容できる
担体、佐剤および賦形剤を含有する投与製剤として、経口的に、非経口的に、吸
入スプレーにより、局所外用により、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的
に、または植込み型リザーバーを介して、投与することができる。本明細書で使
用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳
室内、胸骨内および頭蓋内注射または注入法を包含する。
担体、佐剤および賦形剤を含有する投与製剤として、経口的に、非経口的に、吸
入スプレーにより、局所外用により、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的
に、または植込み型リザーバーを介して、投与することができる。本明細書で使
用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳
室内、胸骨内および頭蓋内注射または注入法を包含する。
【0039】 中枢神経系標的として治療上有効であるには、上記神経栄養化合物は、末梢に
投与した時に血液脳関門を容易に通り抜けるべきである。血液脳関門を通り抜け
ることができない化合物は、脳室内経路で効果的に投与できる。
投与した時に血液脳関門を容易に通り抜けるべきである。血液脳関門を通り抜け
ることができない化合物は、脳室内経路で効果的に投与できる。
【0040】 上記神経栄養化合物は滅菌注射製剤の形で、例えば注射用滅菌水性または油性
懸濁剤として投与することもできる。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿
潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野既知の技術に従って製剤化できる。滅
菌注射製剤は、無毒性の非経口的に使用できる希釈剤または溶媒中に調製された
注射用滅菌溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール溶液であってもよ
い。使用することができる許容できる賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル
液、等張食塩溶液が挙げられる。また、滅菌不揮発性油も溶媒または懸濁媒とし
て便利に使用できる。この目的には、合成モノ−またはジ−グリセリドなどの任
意の無刺激不揮発性油を使用できる。オレイン酸などの脂肪酸と、オリーブ油や
ヒマシ油などといったそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチル化
型は、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または油懸濁液は、長鎖アル
コール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
懸濁剤として投与することもできる。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿
潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野既知の技術に従って製剤化できる。滅
菌注射製剤は、無毒性の非経口的に使用できる希釈剤または溶媒中に調製された
注射用滅菌溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール溶液であってもよ
い。使用することができる許容できる賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル
液、等張食塩溶液が挙げられる。また、滅菌不揮発性油も溶媒または懸濁媒とし
て便利に使用できる。この目的には、合成モノ−またはジ−グリセリドなどの任
意の無刺激不揮発性油を使用できる。オレイン酸などの脂肪酸と、オリーブ油や
ヒマシ油などといったそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチル化
型は、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または油懸濁液は、長鎖アル
コール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
【0041】 また、上記神経栄養化合物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または水溶液の
形で経口投与することもできる。錠剤はラクトースやトウモロコシデンプンなど
の担体および/またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含有しうる。カ
プセル剤はラクトースや乾燥トウモロコシデンプンなどの希釈剤を含有しうる。
水性懸濁液は、活性成分と混合された乳化および懸濁化剤を含有しうる。経口剤
形はさらに甘味剤および/または着香剤および/または着色剤を含有しうる。
形で経口投与することもできる。錠剤はラクトースやトウモロコシデンプンなど
の担体および/またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含有しうる。カ
プセル剤はラクトースや乾燥トウモロコシデンプンなどの希釈剤を含有しうる。
水性懸濁液は、活性成分と混合された乳化および懸濁化剤を含有しうる。経口剤
形はさらに甘味剤および/または着香剤および/または着色剤を含有しうる。
【0042】 上記神経栄養化合物はさらに坐剤の形で直腸に投与することもできる。これら
の組成物は薬物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で
融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製でき
る。そのような材料には、カカオ脂、ミツロウおよびポリエチレングリコールな
どがある。
の組成物は薬物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で
融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製でき
る。そのような材料には、カカオ脂、ミツロウおよびポリエチレングリコールな
どがある。
【0043】 さらにまた、特に、治療の対象となる状態が局所外用によって容易に到達しう
る領域または器官にかかわる場合、例えば眼、皮膚または下部腸管の神経障害な
どでは、上記神経栄養化合物を局所外用することもできる。これらの領域のそれ
ぞれに適した局所外用製剤は容易に調製できる。
る領域または器官にかかわる場合、例えば眼、皮膚または下部腸管の神経障害な
どでは、上記神経栄養化合物を局所外用することもできる。これらの領域のそれ
ぞれに適した局所外用製剤は容易に調製できる。
【0044】 眼への局所外用または眼科での使用には、塩化ベンジルアルコニウムなどの保
存剤を含む、または保存剤を含まない、等張pH調節滅菌食塩水中の微粉化懸濁
液として、または好ましくは等張pH調節滅菌食塩水中の溶液として、上記化合
物を製剤化することができる。もう一つの選択肢として、ペトロラタムなど眼科
用軟膏に上記化合物を製剤化することもできる。
存剤を含む、または保存剤を含まない、等張pH調節滅菌食塩水中の微粉化懸濁
液として、または好ましくは等張pH調節滅菌食塩水中の溶液として、上記化合
物を製剤化することができる。もう一つの選択肢として、ペトロラタムなど眼科
用軟膏に上記化合物を製剤化することもできる。
【0045】 皮膚への局所外用には、例えば鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウお
よび水のうちの1つまたは複数との混合物として懸濁または溶解された上記化合
物を含有する適当な軟膏に、上記化合物を製剤化することができる。もう一つの
選択肢として、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60
、セチルエステルロウ、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベ
ンジルアルコールおよび水のうちの1つまたは複数の混合物に懸濁または溶解さ
れた活性化合物を含有する適当なローション剤またはクリーム剤に上記化合物を
製剤化することもできる。
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウお
よび水のうちの1つまたは複数との混合物として懸濁または溶解された上記化合
物を含有する適当な軟膏に、上記化合物を製剤化することができる。もう一つの
選択肢として、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60
、セチルエステルロウ、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベ
ンジルアルコールおよび水のうちの1つまたは複数の混合物に懸濁または溶解さ
れた活性化合物を含有する適当なローション剤またはクリーム剤に上記化合物を
製剤化することもできる。
【0046】 下部腸管への局所外用は、直腸坐剤として(上記参照)、または適当な浣腸剤
として行なうことができる。
として行なうことができる。
【0047】 上述の状態の治療には活性成分化合物約0.1mg〜約10,000mg程度
の用量レベルが有用であり、約0.1mg〜約1,000mgのレベルが好まし
い。一回量製剤を製造するために担体材料と混合することができる活性成分の量
は、治療される被投与者と、その投与様式に依存して変動するだろう。
の用量レベルが有用であり、約0.1mg〜約1,000mgのレベルが好まし
い。一回量製剤を製造するために担体材料と混合することができる活性成分の量
は、治療される被投与者と、その投与様式に依存して変動するだろう。
【0048】 しかし、ある特定の患者に関する具体的用量は、例えば使用する具体的化合物
の活性、その患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食餌制限、投与時間、
排出速度、薬物の組み合せ、治療される疾患の重症度、および投与形態などとい
った様々な要因に依存すると考えられる。
の活性、その患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食餌制限、投与時間、
排出速度、薬物の組み合せ、治療される疾患の重症度、および投与形態などとい
った様々な要因に依存すると考えられる。
【0049】 上記化合物は、単独で、または神経栄養成長因子(NGF)、グリア由来成長
因子、脳由来成長因子、毛様体神経栄養因子およびノイロトロピン−3などの他
の神経栄養剤と共に、投与することができる。他の神経栄養剤の用量レベルは、
先に述べた因子と、その薬物の組み合せの神経栄養剤としての有効性に依存する
だろう。
因子、脳由来成長因子、毛様体神経栄養因子およびノイロトロピン−3などの他
の神経栄養剤と共に、投与することができる。他の神経栄養剤の用量レベルは、
先に述べた因子と、その薬物の組み合せの神経栄養剤としての有効性に依存する
だろう。
【0050】 本発明の医薬組成物 さらに本発明は、以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物に関す
る: (i)有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容できるその塩、
エステルもしくは溶媒和物:
る: (i)有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容できるその塩、
エステルもしくは溶媒和物:
【化16】 [式中、 AはCH2、OまたはNRである; R、BおよびDは、独立してAr、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキ
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
【0051】 また本発明は、以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物に関する
: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式IIまたは
IIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物:
: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式IIまたは
IIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物:
【化17】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項21における定義に従う; Arは請求項28における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
【0052】 さらに本発明は、以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物に関す
る: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式II’また
はIIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物
:
る: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式II’また
はIIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物
:
【化18】 [式中、 Y、R1およびR2は請求項21における定義に従う; Arは請求項28における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。
【0053】 好ましいニューロン活動と式I、II、II’およびIIIの化合物は、本発
明の方法に関して上述した通りである。
明の方法に関して上述した通りである。
【0054】 本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物は1つまたは複数の不斉中
心を持っているので、立体異性体の混合物(ラセミ混合物および非ラセミ混合物
)として、または個々のR−およびS−立体異性体として製造することができる
。個々の立体異性体は光学活性な出発物質を使用することによって、または何ら
かの適当な合成段階で中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割するこ
とによって、または式Iの化合物を分割することによって得ることができる。別
段の表示がない限り、本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物には、
立体異性体の混合物(ラセミ混合物および非ラセミ混合物)だけでなく、個々の
立体異性体も包含される。
心を持っているので、立体異性体の混合物(ラセミ混合物および非ラセミ混合物
)として、または個々のR−およびS−立体異性体として製造することができる
。個々の立体異性体は光学活性な出発物質を使用することによって、または何ら
かの適当な合成段階で中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割するこ
とによって、または式Iの化合物を分割することによって得ることができる。別
段の表示がない限り、本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物には、
立体異性体の混合物(ラセミ混合物および非ラセミ混合物)だけでなく、個々の
立体異性体も包含される。
【0055】 (実施例) 以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明の限定を意図するもので
はない。別段の表示がない限り、百分率はすべて100重量%の最終化合物に基
づく。
はない。別段の表示がない限り、百分率はすべて100重量%の最終化合物に基
づく。
【0056】 本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物は、以下に示す一般合成経
路を使って、標準的な有機化学技術により、容易に製造できる。反応式Iに記載
するように、アミノ酸窒素が適当な保護基Pで保護された環状アミノ酸1をアル
コールROHと反応させてエステル2を生成させることができる。保護基を除去
した後、遊離のアミン3を様々なイソシアナートまたはイソチオシアナートと反
応させて、それぞれ最終的な尿素類またはチオ尿素類を得ることができる。もう
一つの選択肢として、1とアミンとの反応によって、アミド化合物を得る。
路を使って、標準的な有機化学技術により、容易に製造できる。反応式Iに記載
するように、アミノ酸窒素が適当な保護基Pで保護された環状アミノ酸1をアル
コールROHと反応させてエステル2を生成させることができる。保護基を除去
した後、遊離のアミン3を様々なイソシアナートまたはイソチオシアナートと反
応させて、それぞれ最終的な尿素類またはチオ尿素類を得ることができる。もう
一つの選択肢として、1とアミンとの反応によって、アミド化合物を得る。
【0057】 反応式I
【化19】 イソシアナート(R1NCO)またはイソチオシアナート(R1NCS)4は
、反応式IIに示すように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応によって、容
易に入手できる対応するアミン類から便利に製造できる。
、反応式IIに示すように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応によって、容
易に入手できる対応するアミン類から便利に製造できる。
【0058】 反応式II
【化20】 実施例1 (2S)−1−[(2−メチルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カル
ボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(1)の合成 (2S)−N−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カル
ボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル 塩化メチレン(100mL)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)
−(S)−プロリン(3.0g,13.9mmol)、3−(3−ピリジル)−
1−プロパノール(2.90g,20.9mmol)、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(4.59g,22.24mmol)、ショウノウスルホン酸(1.0
8g,4.63mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.60g,4
.63mmol)の混合物を終夜撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン(5
0mL)と水(100mL)で希釈し、層を分離した。有機層を水(100mL
×3)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、その粗製残渣を、酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルカラムで精製することにより、4.60g(95
%)の上記エステルを濃厚な油状物として得た。1H NMR(300MHz,
CDCl3):δ1.45(s,9H);1.70−2.05(m,5H);2
.32(m,1H);2.71 (t,2H);3.50(m,2H);4.1
5(m,2H);4.18(m,1H);7.24(m,1H);7.51(m
,1H);8.48(m,2H)。
ボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(1)の合成 (2S)−N−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カル
ボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル 塩化メチレン(100mL)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)
−(S)−プロリン(3.0g,13.9mmol)、3−(3−ピリジル)−
1−プロパノール(2.90g,20.9mmol)、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(4.59g,22.24mmol)、ショウノウスルホン酸(1.0
8g,4.63mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.60g,4
.63mmol)の混合物を終夜撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン(5
0mL)と水(100mL)で希釈し、層を分離した。有機層を水(100mL
×3)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、その粗製残渣を、酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルカラムで精製することにより、4.60g(95
%)の上記エステルを濃厚な油状物として得た。1H NMR(300MHz,
CDCl3):δ1.45(s,9H);1.70−2.05(m,5H);2
.32(m,1H);2.71 (t,2H);3.50(m,2H);4.1
5(m,2H);4.18(m,1H);7.24(m,1H);7.51(m
,1H);8.48(m,2H)。
【0059】 ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル (2S)−N−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カル
ボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(3.00g,9mmol)の塩化
メチレン(50mL)およびトリフルオロ酢酸(5ml)溶液を室温で3時間撹
拌した。pHが塩基性になるまで飽和炭酸カリウムを加え、その反応混合物を塩
化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して、2.
00g(95%)の上記遊離アミンを濃厚な油状物として得た。1H NMR(
300MHz,CDCl3):δ1.87−2.20(m,6H);2.79(
m,2H);3.03(m,合計2H);3.07(m,2H);3.84(m
,1H);4.24(m,2H);7.32(m,1H);7.60(m,1H
);8.57(m,2H)。
ボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(3.00g,9mmol)の塩化
メチレン(50mL)およびトリフルオロ酢酸(5ml)溶液を室温で3時間撹
拌した。pHが塩基性になるまで飽和炭酸カリウムを加え、その反応混合物を塩
化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して、2.
00g(95%)の上記遊離アミンを濃厚な油状物として得た。1H NMR(
300MHz,CDCl3):δ1.87−2.20(m,6H);2.79(
m,2H);3.03(m,合計2H);3.07(m,2H);3.84(m
,1H);4.24(m,2H);7.32(m,1H);7.60(m,1H
);8.57(m,2H)。
【0060】 (2S)−1−[(2−メチルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カル
ボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(1) 2−メチルブチルアミン(113mg,1.3mmol)とトリエチルアミン
(132mg,1.3mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、トリホスゲ
ン(128mg,0.43mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に加えた。
得られた混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。塩化メチレン5mL中の
(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(
300mg,1.3mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した後、水
と、酢酸エチルおよびヘキサンの1:1混合物とに分配した。有機層を乾燥し、
濃縮し、カラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製する
ことにより、実施例1の化合物(1,表1)250mg(55%)を油状物とし
て得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.89−0.93(
m,6H);1.10−1.20(m,1H);1.27(s,1H);1.3
6−1.60(m,2H);1.72(s,2H);1.97−2.28(m,
6H);2.70−2.75(m,2H);2.92−3.54(m,4H);
4.16−4.20(dt,2H);4.45−4.47(m,2H);7.2
1−7.29 (m,1H);7.53−7.56(dd,1H);8.46−
8.48(s,2H)。元素分析計算値(C19H29N3O3・0.5H2O
として):C,64.02;H,8.48;N,11.79、実測値:C,63
.72;H,8.42;N,11.83。
ボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(1) 2−メチルブチルアミン(113mg,1.3mmol)とトリエチルアミン
(132mg,1.3mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、トリホスゲ
ン(128mg,0.43mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に加えた。
得られた混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。塩化メチレン5mL中の
(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(
300mg,1.3mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した後、水
と、酢酸エチルおよびヘキサンの1:1混合物とに分配した。有機層を乾燥し、
濃縮し、カラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製する
ことにより、実施例1の化合物(1,表1)250mg(55%)を油状物とし
て得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.89−0.93(
m,6H);1.10−1.20(m,1H);1.27(s,1H);1.3
6−1.60(m,2H);1.72(s,2H);1.97−2.28(m,
6H);2.70−2.75(m,2H);2.92−3.54(m,4H);
4.16−4.20(dt,2H);4.45−4.47(m,2H);7.2
1−7.29 (m,1H);7.53−7.56(dd,1H);8.46−
8.48(s,2H)。元素分析計算値(C19H29N3O3・0.5H2O
として):C,64.02;H,8.48;N,11.79、実測値:C,63
.72;H,8.42;N,11.83。
【0061】 実施例2 (2S)−1−[(1’,1’−ジメチルプロピル)カルバモイル]ピロリジ
ン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2)の合成 (2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル
を実施例1に関して記述したようにtert−アミルアミンとトリホスゲンから
生成したイソシアナートと反応させることにより、実施例2の化合物(2,表1
)を62%の収率で得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.
83(t,3H);1.27(s,6H);1.64−1.71(m,2H);
1.91−2.02(m,7H);2.66−2.71(t,2H);3.29
−3.42(m,2H);4.11−4.15(t,3H);4.37−4.4
1(m,1H)。元素分析計算値(C19H29N3O3・0.5H2Oとして
):C,64.04;H,8.48;N,11.79、実測値:C,64.23
;H,8.31;N,11.30。
ン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2)の合成 (2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル
を実施例1に関して記述したようにtert−アミルアミンとトリホスゲンから
生成したイソシアナートと反応させることにより、実施例2の化合物(2,表1
)を62%の収率で得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.
83(t,3H);1.27(s,6H);1.64−1.71(m,2H);
1.91−2.02(m,7H);2.66−2.71(t,2H);3.29
−3.42(m,2H);4.11−4.15(t,3H);4.37−4.4
1(m,1H)。元素分析計算値(C19H29N3O3・0.5H2Oとして
):C,64.04;H,8.48;N,11.79、実測値:C,64.23
;H,8.31;N,11.30。
【0062】 実施例3 (2S)−1−[(シクロヘキシル)チオカルバモイル]ピロリジン−2−カ
ルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(3)の合成 塩化メチレン20mL中のシクロヘキシルイソチオシアナート(120mg,
0.9mmol)、(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル
)−1−プロピル(200mg,0.9mmol)およびトリエチルアミン(9
0mg,0.9mmol)の混合物を1時間撹拌した後、水と、酢酸エチルおよ
びヘキサンの1:1混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、実施例
3の化合物(3,表1)160mg(47%)を得た。1H NMR(CDCl 3 ,300MHz):δ1.16−1.40(m,6H);1.50−1.71
(m,4H);1.95−2.08(m,7H);2.70−2.75(t,2
H);3.40−3.60(m,2H);4.17−4.26(m,2H);4
.95−4.98(d,1H);5.26−5.29(d,1H);7.17−
7.25(m,1H)。元素分析計算値(C20H29N3O2Sとして):C
,63.97;H,7.78;N,11.19、実測値:C,63.25;H,
7.80;N,11.07。
ルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(3)の合成 塩化メチレン20mL中のシクロヘキシルイソチオシアナート(120mg,
0.9mmol)、(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル
)−1−プロピル(200mg,0.9mmol)およびトリエチルアミン(9
0mg,0.9mmol)の混合物を1時間撹拌した後、水と、酢酸エチルおよ
びヘキサンの1:1混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、実施例
3の化合物(3,表1)160mg(47%)を得た。1H NMR(CDCl 3 ,300MHz):δ1.16−1.40(m,6H);1.50−1.71
(m,4H);1.95−2.08(m,7H);2.70−2.75(t,2
H);3.40−3.60(m,2H);4.17−4.26(m,2H);4
.95−4.98(d,1H);5.26−5.29(d,1H);7.17−
7.25(m,1H)。元素分析計算値(C20H29N3O2Sとして):C
,63.97;H,7.78;N,11.19、実測値:C,63.25;H,
7.80;N,11.07。
【0063】 実施例4 (2S)−1−[(シクロヘキシル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボ
ン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(4)の合成 塩化メチレン20mL中のシクロヘキシルイソシアナート(100mg,0.
9mmol)、(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−
1−プロピル(200mg,0.9mmol)およびトリエチルアミン(90m
g,0.9mmol)の混合物を1時間撹拌した後、水と、酢酸エチルおよびヘ
キサンの1:1混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマト
グラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、実施例4の
化合物(4,表1)120mg(36%)を得た。1H NMR(CDC13,
300MHz):δ1.10−1.27(m,6H);1.69−1.75(m
,4H);1.94−2.03(m,4H);2.67−2.73(t,2H)
;3.31−3.44(m,3H);4.12−4.16(m,2H);4.3
9−4.42(m,1H);7.25−7.34(m,1H);7.25−7.
55(dd,1H);8.45(s,2H)。元素分析計算値(C20N29N 3 O3・0.6H2Oとして):C,64.88;H,8.22;N,11.3
5、実測値:C,64.60;H,8.18;N,11.21。
ン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(4)の合成 塩化メチレン20mL中のシクロヘキシルイソシアナート(100mg,0.
9mmol)、(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−
1−プロピル(200mg,0.9mmol)およびトリエチルアミン(90m
g,0.9mmol)の混合物を1時間撹拌した後、水と、酢酸エチルおよびヘ
キサンの1:1混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマト
グラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、実施例4の
化合物(4,表1)120mg(36%)を得た。1H NMR(CDC13,
300MHz):δ1.10−1.27(m,6H);1.69−1.75(m
,4H);1.94−2.03(m,4H);2.67−2.73(t,2H)
;3.31−3.44(m,3H);4.12−4.16(m,2H);4.3
9−4.42(m,1H);7.25−7.34(m,1H);7.25−7.
55(dd,1H);8.45(s,2H)。元素分析計算値(C20N29N 3 O3・0.6H2Oとして):C,64.88;H,8.22;N,11.3
5、実測値:C,64.60;H,8.18;N,11.21。
【0064】 実施例5 (2S)−1−[(1−アダマンチル)チオカルバモイル]ピロリジン−2−
カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(5)の合成 塩化メチレン20mL中の1−アダマンチルイソチオシアナート(250mg
,0.9mmol)、(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジ
ル)−1−プロピル(200mg,0.9mmol)およびトリエチルアミン(
90mg,0.9mmol)の混合物を1時間撹拌した後、水と、酢酸エチルお
よびヘキサンの1:1混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、実施
例4の化合物(4,表1)150mg(38%)を得た。1H NMR(CDC
13,300MHz):δ1.39−1.44(d,2H);1.65(s,4
H);1.95−2.07(m,8H);2.07−2.20(m,5H);2
.71−2.76(m,2H);3.37−3.45(m,1H);3.50−
3.60(m,1H);4.09−4.18(m,2H);4.99−5.21
(d,1H);7.21−7.25(m,1H)。元素分析計算値(C24H3 3 N3O2S・0.4H2Oとして):C,66.30;H,7.84;N,9
.66、実測値:C,66.41;H,7.79;N,9.50。
カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル(5)の合成 塩化メチレン20mL中の1−アダマンチルイソチオシアナート(250mg
,0.9mmol)、(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジ
ル)−1−プロピル(200mg,0.9mmol)およびトリエチルアミン(
90mg,0.9mmol)の混合物を1時間撹拌した後、水と、酢酸エチルお
よびヘキサンの1:1混合物とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、実施
例4の化合物(4,表1)150mg(38%)を得た。1H NMR(CDC
13,300MHz):δ1.39−1.44(d,2H);1.65(s,4
H);1.95−2.07(m,8H);2.07−2.20(m,5H);2
.71−2.76(m,2H);3.37−3.45(m,1H);3.50−
3.60(m,1H);4.09−4.18(m,2H);4.99−5.21
(d,1H);7.21−7.25(m,1H)。元素分析計算値(C24H3 3 N3O2S・0.4H2Oとして):C,66.30;H,7.84;N,9
.66、実測値:C,66.41;H,7.79;N,9.50。
【0065】 上述したように、本発明の方法および医薬組成物に使用されるカルバメート類
と尿素類は、FK506結合タンパク質(特にFKBP12)に対して親和性を
有する。この親和性の指標として、FKBPのプロリルペプチジルシス−トラン
スイソメラーゼ活性の阻害を測定することができる。
と尿素類は、FK506結合タンパク質(特にFKBP12)に対して親和性を
有する。この親和性の指標として、FKBPのプロリルペプチジルシス−トラン
スイソメラーゼ活性の阻害を測定することができる。
【0066】 Ki試験法 本発明化合物によるペプチジルプロリルイソメラーゼ(ロータマーゼ)活性の
阻害は、文献に記載されている既知の方法によって評価することができる(Ha
rdingら,Nature,1989,341:758−760;Holtら
,J.Am.Chem.Soc.,115:9923−9938)。これらの値
は見かけのKiとして得られるが、それを表2に記載する。トランス型の基質か
らパラニトロアニリドを放出させるキモトリプシン共役測定法において、モデル
基質N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド中
のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、分光測光法で監視する。
様々な濃度の阻害剤を添加することによって起こるこの反応の阻害を決定し、そ
のデータを阻害剤濃度の関数としての一次速度定数の変化として分析することに
より、見かけのKi値が得られる。
阻害は、文献に記載されている既知の方法によって評価することができる(Ha
rdingら,Nature,1989,341:758−760;Holtら
,J.Am.Chem.Soc.,115:9923−9938)。これらの値
は見かけのKiとして得られるが、それを表2に記載する。トランス型の基質か
らパラニトロアニリドを放出させるキモトリプシン共役測定法において、モデル
基質N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド中
のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、分光測光法で監視する。
様々な濃度の阻害剤を添加することによって起こるこの反応の阻害を決定し、そ
のデータを阻害剤濃度の関数としての一次速度定数の変化として分析することに
より、見かけのKi値が得られる。
【0067】 プラスチック製キュベットに、950mLの氷冷測定緩衝液(25mM HE
PES(pH7.8)、100mM NaCl)、10mLのFKBP(10m
M Tris−Cl(pH7.5)、100mM NaCl、1mMジチオスレ
イトール中に2.5mM)、25mLのキモトリプシン(1mM HCl中に5
0mg/ml)、およびジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験化合物10
mLを加える。5mLの基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−
パラニトロアニリド,2.35mM LiCl/トリフルオロエタノール溶液中
に5mg/mL)を添加することによって反応を開始する。
PES(pH7.8)、100mM NaCl)、10mLのFKBP(10m
M Tris−Cl(pH7.5)、100mM NaCl、1mMジチオスレ
イトール中に2.5mM)、25mLのキモトリプシン(1mM HCl中に5
0mg/ml)、およびジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験化合物10
mLを加える。5mLの基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−
パラニトロアニリド,2.35mM LiCl/トリフルオロエタノール溶液中
に5mg/mL)を添加することによって反応を開始する。
【0068】 390nmでの吸光度対時間を分光光度計を使って90秒間監視し、その吸光
度対時間データファイルから速度定数を決定する。
度対時間データファイルから速度定数を決定する。
【0069】 代表的な化合物に関するこれらの実験のデータを、表2の「Ki」欄に記載す
る。
る。
【0070】 本発明の方法および医薬組成物に使用されるカルバメート類および尿素類の神
経栄養効果は、以下に説明するように、インビトロの細胞生物学的実験で実証す
ることができる。
経栄養効果は、以下に説明するように、インビトロの細胞生物学的実験で実証す
ることができる。
【0071】 ヒヨコ後根神経節培養物と神経突起伸長 後根神経節を胎生10日のヒヨコ胚から摘出した。神経節外植片全体を、2m
Mグルタミンと10%ウシ胎仔血清が補足されていて、さらに10μMシトシン
β−D−アラビノフラノシド(AraC)を含有する、LiebovitzのL
15+高グルコース培地を使って、薄層マトリゲル被覆12ウェルプレート上で
、5%CO2を含む環境下に37℃で培養した。24時間後に、DRGを様々な
イムノフィリンリガンドで処理した。薬物処理の48時間後に、ツァイス製Ax
iovert倒立顕微鏡を使って位相差またはホフマンモジュレーションコント
ラストで神経節を可視化した。それら外植片の顕微鏡写真を撮影し、神経突起伸
長を定量した。DRG直径より長い神経突起を陽性と数え、各実験条件ごとに神
経突起の総数を定量した。各ウェルごとに3〜4個のDRGを培養し、各処理を
一対ずつ行なった。
Mグルタミンと10%ウシ胎仔血清が補足されていて、さらに10μMシトシン
β−D−アラビノフラノシド(AraC)を含有する、LiebovitzのL
15+高グルコース培地を使って、薄層マトリゲル被覆12ウェルプレート上で
、5%CO2を含む環境下に37℃で培養した。24時間後に、DRGを様々な
イムノフィリンリガンドで処理した。薬物処理の48時間後に、ツァイス製Ax
iovert倒立顕微鏡を使って位相差またはホフマンモジュレーションコント
ラストで神経節を可視化した。それら外植片の顕微鏡写真を撮影し、神経突起伸
長を定量した。DRG直径より長い神経突起を陽性と数え、各実験条件ごとに神
経突起の総数を定量した。各ウェルごとに3〜4個のDRGを培養し、各処理を
一対ずつ行なった。
【0072】 代表的な化合物に関するこれらの実験のデータを表2の「ED50」欄に記載
する。
する。
【0073】
【表1】
【表2】 パーキンソン病のMPTPモデル 本発明の顕著な神経栄養および神経再生効果を、神経変性疾患の動物モデルで
さらに実証した。パーキンソン病の動物モデルとしてマウスにおけるドーパミン
作動性ニューロンのMPTP損傷を使用した。4週齢のオスCD1ホワイトマウ
スに30mg/kgのMPTPを5日間腹腔内投与した。試験化合物(4mg/
kg)または賦形剤をMPTPと共に5日間皮下投与し、またMPTP処置の停
止後もさらに5日間皮下投与した。MPTP処置後18日の時点で、それらの動
物を屠殺し、線条体を摘出し、灌流固定した。ドーパミン作動性ニューロンの生
存と回復を定量化するために、抗チロシンヒドロキシラーゼIgを使用し、矢状
および冠状脳切片で、免疫染色を行なった。MPTPと賦形剤で処置した動物で
は、非損傷動物と比較して機能的なドーパミン作動性終末のかなりの喪失が観察
された。試験化合物を投与した損傷動物は、TH染色されるドーパミン作動性ニ
ューロンの有意な回復を示した。表3は、このモデルで化合物1、2、5および
6を投与した動物の線条体におけるTH陽性ドーパミン作動性ニューロンの回復
に関する定量結果である。
さらに実証した。パーキンソン病の動物モデルとしてマウスにおけるドーパミン
作動性ニューロンのMPTP損傷を使用した。4週齢のオスCD1ホワイトマウ
スに30mg/kgのMPTPを5日間腹腔内投与した。試験化合物(4mg/
kg)または賦形剤をMPTPと共に5日間皮下投与し、またMPTP処置の停
止後もさらに5日間皮下投与した。MPTP処置後18日の時点で、それらの動
物を屠殺し、線条体を摘出し、灌流固定した。ドーパミン作動性ニューロンの生
存と回復を定量化するために、抗チロシンヒドロキシラーゼIgを使用し、矢状
および冠状脳切片で、免疫染色を行なった。MPTPと賦形剤で処置した動物で
は、非損傷動物と比較して機能的なドーパミン作動性終末のかなりの喪失が観察
された。試験化合物を投与した損傷動物は、TH染色されるドーパミン作動性ニ
ューロンの有意な回復を示した。表3は、このモデルで化合物1、2、5および
6を投与した動物の線条体におけるTH陽性ドーパミン作動性ニューロンの回復
に関する定量結果である。
【0074】
【表3】 上に挙げた全ての刊行物と特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【0075】 本発明を以上のように説明したので、本発明を数多くの方法で変更できること
は明らかだろう。そのような変更態様を本発明の精神と範囲からの逸脱であると
みなすべきではなく、それらの変更態様はすべて本願特許請求の範囲に包含され
るものとする。
は明らかだろう。そのような変更態様を本発明の精神と範囲からの逸脱であると
みなすべきではなく、それらの変更態様はすべて本願特許請求の範囲に包含され
るものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CR, CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI,G B,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL ,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ, LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,M G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT ,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL, TJ,TM,TR,TT,UA,UG,UZ,VN,Y U,ZA,ZW (72)発明者 シュタイナー、 ジョゼフ ピー. アメリカ合衆国 21074 メリーランド州 ハンプステッド シュガー メイプル ストリート 988 (72)発明者 ハミルトン、 グレゴリー エス. アメリカ合衆国 21228 メリーランド州 ケイトンズヴィル フレデリック ロー ド 6501 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB08 CC12 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 BC17 GA07 GA08 MA01 MA04 ZA01 ZA02 ZA16
Claims (44)
- 【請求項1】 動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、そ
の動物に有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容できるその塩
、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法: 【化1】 [式中、 AはCH2、OまたはNRである; R、BおよびDは、独立してAr、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキ
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]。 - 【請求項2】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、ニ
ューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より選
択される請求項1の方法。 - 【請求項3】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こる
末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関連
する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請求
項2の方法。 - 【請求項4】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パー
キンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項3の方法
。 - 【請求項5】 JおよびKが全体として5〜7員環を形成する請求項1の方
法。 - 【請求項6】 Arがフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル
、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群より選択されるか
、または2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル
、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラキソリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル
、イソトリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリ
ル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、イン
ドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラ
ニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、1,2,3,
4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル
、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェ
ナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルからなる群より選択される
複素環式芳香族基であって、そのArは無置換であるか、またはハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、−SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニル、
O−(C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル)、O−(C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、
−NR4R5、カルボキシル、N−(C1−C9直鎖もしくは分枝鎖アルキルま
たはC2−C9直鎖もしくは分枝鎖アルケニル)カルボキサミド、N,N−ジ(
C1−C9直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖もしくは分枝鎖ア
ルケニル)カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル、O−X、CH2−(
CH2)q−X、O−(CH2)q−X、(CH2)q−O−XおよびCH=C
H−Xからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、 R4およびR5は、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、R4およびR5が全体として、5〜6員複素環を形成し、 Xが4−メトキシフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、2
−メチルチアゾイル、チアゾイル、2−チエニル、3−チエニルおよびピリミジ
ルからなる群より選択される、請求項1の方法。 - 【請求項7】 前記BおよびDの少なくとも一方が独立して式−(CH2) r −(X’)−(CH2)s−Ar [式中、 rは1〜4である; sは0〜1である; 各X’はCH2、O、S、SO、SO2およびNR6からなる群より独立して
選択され、R6は、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直
鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(
架橋は窒素原子とArの間に形成される)からなる群より選択される] によって表される請求項1の方法。 - 【請求項8】 Arがフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジ
ル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリニル、および1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ニルからなる群より選択され、そのArは無置換であるか、またはヒドロキシ、
ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、O−(C 1 −C9直鎖または分枝鎖アルキル)、ハロゲン、SO3HおよびNR4R5か
らなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、 R4およびR5は、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、R4およびR5が全体として5〜7員複素環を形成する、請求項1の方法
。 - 【請求項9】 YがNであり、R1およびR2が水素、C1−C9直鎖また
は分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、
C3−C7シクロアルキル、C6−C14ビシクロアルキル、およびC9−C2 1 トリシクロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項1の方法。 - 【請求項10】 前記化合物が(2S)−1−[(2−メチルブチル)カル
バモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピルで
ある請求項9の方法。 - 【請求項11】 前記化合物が(2S)−1−[(1’,1’−ジメチルプ
ロピル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1
−プロピルである請求項9の方法。 - 【請求項12】 前記化合物が(2S)−1−[(シクロヘキシル)チオカ
ルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル
である請求項9の方法。 - 【請求項13】 前記化合物が(2S)−1−[(シクロヘキシル)カルバ
モイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピルであ
る請求項9の方法。 - 【請求項14】 前記化合物が(2S)−1−[(1−アダマンチル)チオ
カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピ
ルである請求項9の方法。 - 【請求項15】 動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、
その動物に有効非免疫抑制量の下記式IIまたはIIIの化合物の化合物または
医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる
方法: 【化2】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項1における定義に従う; Arは請求項8における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。 - 【請求項16】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
選択される請求項15の方法。 - 【請求項17】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
求項16の方法。 - 【請求項18】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項17の
方法。 - 【請求項19】 動物におけるニューロン活動を引き起こす方法であって、
その動物に有効非免疫抑制量の下記式II’またはIIIの化合物または医薬的
に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物を投与することからなる方法: 【化3】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項1における定義に従う; Arは請求項8における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]。 - 【請求項20】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
選択される請求項19の方法。 - 【請求項21】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
求項20の方法。 - 【請求項22】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項21の
方法。 - 【請求項23】 以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物: (i)有効非免疫抑制量の下記式Iの化合物または医薬的に許容できるその塩、
エステルもしくは溶媒和物: 【化4】 [式中、 AはCH2、OまたはNRである; R、BおよびDは、独立してAr、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキ
ル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シク
ロアルキル置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−
C9直鎖または分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルま
たはアルキニル、Ar置換C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置
換C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、上記アルキ
ルの任意の炭素原子はO、S、SO、SO2およびNR3からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で随意に置き換えられる; R3は水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(ここに架橋
は窒素と当該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子の間に形成されて環を形成し、その環
は随意にAr基と縮合される)からなる群より選択される; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群より選択され、KはC1−C9直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Ar、およびシクロヘキシルメチルからなる
群より選択されるか、JおよびKは全体として、O、S、SOまたはSO2で置
換された5〜7員複素環を形成する; ZはOまたはSである; YはOまたはNである;ただし、 YがOである場合、R1は孤立電子対であり、R2はAr、C1−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニルからなる群より選択され、 YがNである場合、R1およびR2は、Ar、水素、C1−C9直鎖または分
枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C3 −C7シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル、C6−C1 4 ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルまたはビシクロアルキニル、およびC 9 −C21トリシクロアルキル、トリシクロアルケニルまたはトリシクロアルキ
ニルからなる群より独立して選択されるか、R1およびR2は全体として、ピロ
リジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる
群より選択される複素環式5〜6員環を形成する; Arは、無置換のまたは1つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式また
は複素環式芳香族部分である; qは0〜2である; nは0または1である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。 - 【請求項24】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
選択される請求項23の医薬組成物。 - 【請求項25】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
求項24の医薬組成物。 - 【請求項26】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項25の
医薬組成物。 - 【請求項27】 JおよびKが全体として5〜7員環を形成する請求項23
の医薬組成物。 - 【請求項28】 Arがフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニ
ル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群より選択される
か、または2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジ
ル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラキソリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリ
ル、イソトリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾ
リル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、イ
ンドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フ
ラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル
、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、1,2,3
,4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フ
ェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルからなる群より選択され
る複素環式芳香族基であって、そのArは無置換であるか、またはハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、−SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アルケニル
、O−(C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル)、O−(C2−C9直鎖または
分枝鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ
、−NR4R5、カルボキシル、N−(C1−C9直鎖もしくは分枝鎖アルキル
またはC2−C9直鎖もしくは分枝鎖アルケニル)カルボキサミド、N,N−ジ
(C1−C9直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC2−C9直鎖もしくは分枝鎖
アルケニル)カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル、O−X、CH2−
(CH2)q−X、O−(CH2)q−X、(CH2)q−O−XおよびCH=
CH−Xからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され
、 R4およびR5は、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、R4およびR5が全体として、5〜6員複素環を形成し、 Xが4−メトキシフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、2
−メチルチアゾイル、チアゾイル、2−チエニル、3−チエニルおよびピリミジ
ルからなる群より選択される、請求項23の医薬組成物。 - 【請求項29】 前記BおよびDの少なくとも一方が独立して式−(CH2 )r−(X’)−(CH2)s−Ar [式中、 rは1〜4である; sは0〜1である; 各X’はCH2、O、S、SO、SO2およびNR3からなる群より独立して
選択され、R3は、水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直
鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C9架橋アルキル(
架橋は窒素原子とArの間に形成される)からなる群より選択される] によって表される、請求項23の医薬組成物。 - 【請求項30】 Arがフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリ
ジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3
,4−テトラヒドロイソキノリニル、および1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リニルからなる群より選択され、そのArは無置換であるか、または水素、ヒド
ロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、
O−(C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル)、ハロゲン、SO3HおよびNR 3 R4からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、 R3およびR4は、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群より独立して選択され
るか、R3およびR4が全体として5〜7員複素環を形成する、請求項23の医
薬組成物。 - 【請求項31】 YがNであり、R1およびR2が水素、C3−C7シクロ
アルキル、C6−C14ビシクロアルキルおよびC9−C21トリシクロアルキ
ルからなる群より独立して選択される、請求項23の医薬組成物。 - 【請求項32】 前記化合物が(2S)−1−[(2−メチルブチル)カル
バモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピルで
ある請求項31の医薬組成物。 - 【請求項33】 前記化合物が(2S)−1−[(1’,1’−ジメチルプ
ロピル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1
−プロピルである請求項31の医薬組成物。 - 【請求項34】 前記化合物が(2S)−1−[(シクロヘキシル)チオカ
ルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピル
である請求項31の医薬組成物。 - 【請求項35】 前記化合物が(2S)−1−[(シクロヘキシル)カルバ
モイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピルであ
る請求項31の医薬組成物。 - 【請求項36】 前記化合物が(2S)−1−[(1−アダマンチル)チオ
カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸3−(3−ピリジル)−1−プロピ
ルである請求項31の医薬組成物。 - 【請求項37】 以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式IIまたは
IIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物: 【化5】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項23における定義に従う; Arは請求項30における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。 - 【請求項38】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
選択される請求項37の医薬組成物。 - 【請求項39】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
求項38の医薬組成物。 - 【請求項40】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項39の
医薬組成物。 - 【請求項41】 以下の(i)および(ii)を含んでなる医薬組成物: (i)ニューロン活動を引き起こすための有効非免疫抑制量の下記式II’また
はIIIの化合物または医薬的に許容できるその塩、エステルもしくは溶媒和物
: 【化6】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項23における定義に従う; Arは請求項30における定義に従う; Jは水素、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、またはC2−C9直鎖また
は分枝鎖アルケニルである; wは1または2である]、および (ii)医薬的に許容できる担体。 - 【請求項42】 前記ニューロン活動が、損傷を受けたニューロンの刺激、
ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療からなる群より
選択される請求項41の医薬組成物。 - 【請求項43】 前記神経障害が、物理的損傷または疾患状態によって起こ
る末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関
連する脳卒中、および神経変性に関係する神経障害からなる群より選択される請
求項42の医薬組成物。 - 【請求項44】 前記神経変性に関係する神経障害がアルツハイマー病、パ
ーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される請求項43の
医薬組成物。
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