CZ2001274A3 - Karbamátové a močovinové kompozice a jejich neutropické použití - Google Patents

Karbamátové a močovinové kompozice a jejich neutropické použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2001274A3
CZ2001274A3 CZ2001274A CZ2001274A CZ2001274A3 CZ 2001274 A3 CZ2001274 A3 CZ 2001274A3 CZ 2001274 A CZ2001274 A CZ 2001274A CZ 2001274 A CZ2001274 A CZ 2001274A CZ 2001274 A3 CZ2001274 A3 CZ 2001274A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
straight
chain
branched
group
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2001274A
Other languages
English (en)
Inventor
Jia-He Li
Joseph P. Steiner
Gregory S. Hamilton
Original Assignee
Gpi Nil Holdings, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gpi Nil Holdings, Inc. filed Critical Gpi Nil Holdings, Inc.
Publication of CZ2001274A3 publication Critical patent/CZ2001274A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tato patentová přihláška je částečným pokračováním U.S. patentové přihlášky č. 08/805 646, podané 27. února 1997, jejíž úplný obsah je zde zahrnut v odkazech.
Tento vynález se týká farmaceutických kompozic a způsobů ovlivnění aktivity neuronů použitím karbamátů a močovin s malou molekulou, nízkou molekulární hmotností, které vykazují afinitu k FKBP-typu imunofilinů.
Dosavadní stav techniky
Pojem imunofilin se týká řady proteinů, které slouží jako receptory základních imunosupresivních látek, cyklosporinu A (CsA), FK506 a rapamycinu. Známými třídami imunofilinů jsou cyklofiliny a proteiny vážící FK506 nebo FKBPs. Cyklosporin A se váže k cyklofilinu A, zatímco FK506 a rapamycin se váží k FKBP12. Tyto komplexy imunofilinových látek se spojují s různými mezibuněčnými signálně-transdukčními systémy, zvláště imunitními a nervovými systémy.
O imunofilinech je známo, že vykazují enzymatickou aktivitu jako peptídyl-prolyl isomeráza (PPIase) nebo rotamáza. Bylo zjištěno, že enzymatická aktivita rotamázového typu hraje pro imunofilinové proteiny úlohu při katalýze vzájemné přeměny cis a trans izomerů peptidových a proteinových substrátů.
Imunofiliny byly původně objeveny a studovány v imunní tkáni. Na počátku osoby znalé oboru předpokládaly, že inhibice • ·
rotamázové aktivity imunofilinů vede k inhibici šíření T-buněk, čímž způsobuje imunosupresivni aktivitu, vykazovanou imunosupresivními látkami, jako jsou cyklosporin
A, FK506 a rapamycin.
Další studie ukázaly, že inhibice rotamázové aktivity nevede sama o sobě k imunosupresivni aktivitě.
Schreiber
Science, sv.
250, str. 556 až
559, 1990.
Místo toho se zdá, že imunosupresivni aktivita vychází z tvorby komplexu imunosupresivni látky a imunofilinu. Ukázalo se, že způsobem působení komplexů imunofilních látek je vzájemná reakce s cílovými sloučeninami, kterými jsou trenárními proteiny. Schreiber a kol., Cell, 66, 807 až 815 (1991) . V případě FKBP-FK506 a cyklofilinu-CsA, se komplexy imunofilních látek váží k enzymu kalcineurinu a zpomalují signalizační činnost receptoru T-buněk, což vede k šíření T-buněk. Podobně, komplex imunofilinových látek FKBP-rapamycin vzájemně reaguje s proteinem RAFT1/FRAP a zpomaluje signalizační činnost receptoru IL-2.
Bylo zjištěno, že imunofiliny by měly být přítomné v centrálním nervovém systému ve vysokých koncentracích. Výskyt imunofilinů v centrálním nervovém systému je 10 - 50-krát vyšší než v imunitním systému. Zdá se, že v nervových tkáních imunofiliny ovlivňují syntézu kysličníku dusičného, uvolnění neuropřenašeče a proces rozšiřování neuronů.
Překvapivě, bylo zjištěno, že jisté karbamáty a nízké molekulární hmotnosti s malou molekulou a s močoviny vysokou afinitou k FKBPs vykazují výtečné neurotropní účinky. Dále navíc tyto sloučeniny postrádají imunospresivní aktivitu. Tato zjištění dávají podnět k použití karbamátů a močovin s nízkou molekulární hmotností a malou molekulou při léčení různých periferních neuropatií a posílení nového růstu neuronů v centrálním nervovém systému (CNS) . Studie prokázaly, že • * neurodegenerativní poruchy jako jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova nemoc a amyotropická laterální skleróza (ALS) se mohou vyskytnout z důvodu úbytku nebo snížené dostupnosti neurotropických látek, specifických pro jednotlivou populaci neuronů postižených poruchou.
Bylo identifikováno několik neurotropických faktorů, které v centrálním nervovém systému ovlivňují specifické populace neuronů. Například byla vyslovena hypotéza, že Alzheimerova choroba je následkem snížení tvorby nebo úbytku nervového růstového faktoru (NGF). Tudíž bylo navrženo léčit alzheimerické pacienty exogenními nervovými růstovými faktory nebo jinými neurotropickými proteiny jako jsou mozkový odvozený nervový faktor, gliální nervový odvozený faktor, ciliární neurotropický faktor a neurotropin-3, aby se zvýšilo přežití degenerujících neuronů.
Klinické aplikaci těchto proteinů, při různých stavech neurologických onemocněni, překáží potíže v jejich přivedení k cílovým místům a biodostupností cílových míst v nervovém systému pro velké proteiny. Naproti tomu, imunosupresivni látky s neurotropickou aktivitou jsou poměrně malé a vykazují výtečnou biodostupnost a specificitu. Avšak, když jsou podávány trvale, vykazují imunosupresivni látky řadu potenciálně závažných vedlejších účinků včetně nefrotoxicity, jako jsou poruchy glomerulární filtrace a nevratné intersticiální fibrózy (Kopp a kol., J. Am. Soc. Nephrol. , _1, 162 (1991));
neurologické nedostatečnosti, jako jsou bezděčné třesy nebo nespecifická cerebrální angína, jako jsou nelokalizované bolesti hlavy (De Groen a kol., N. Engl. J. Med., 317, 861 (1987)); a vaskulární hypertense s komplikacemi z nich plynoucími (Kahan a kol., N. Engl. J. Med., 321, 1725 (1989)).
• 9
Aby se zabránilo vedlejším účinkům spojeným s použitím imunosupresivních látek a aby se posílilo rozrůstání neuronů a jejich regenerace při různých neuropatologických stavech, kde se může usnadnit obnova neuronů, včetně: poškození periferních nervů způsobeného fyzickým poraněním nebo stavem nemoci jako je diabetes; fyzické poškození centrálního nervového systému ( míchy a mozku); poškození mozku spojeného s mrtvicí; a neurologických poruch týkajících se neurodegenerace, jako jsou Parkinsonova nemoc, SDAT (Alzheimerova choroba), a amyotropické laterální sklerózy, poskytuje předkládaný vynález způsob použití neimunosupresivní sloučeniny obsahující karbamáty a močoviny s nízkou molekulární hmotností a malou molekulou.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká neurotropických karbamátů a močovin s hmotností a malou molekulou, které jsou způsobu použití nízkou molekulární afinní k FKBP-typu imunofilinů. Jak se jednou vazebně spojí s těmito proteiny, jsou neurotropické sloučeniny silnými inhibitory enzymatické aktivity spojené s imunofilními proteiny, zvláště enzymatické aktivity peptidyl-prolyl izomerázového nebo rotamázového typu.
Základním klíčovým rysem neurotropických sloučenin je to, že nevykazují jakoukoliv významnou imunosupresivní aktivitu.
Zvláště se předkládaný vynález týká způsobu ovlivnění aktivity neuronů u zvířat, který zahrnuje:
podáváni zvířeti účinného neimunosupresivního množství sloučeniny obecného vzorce (I):
• · · » 9 • 99 • 99 ·
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém
A je skupina CH2, O nebo skupina NR;
R, B a D jsou nezávisle skupina Ar, vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, C5-C7 cykloalkenylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec; kde kterýkoliv uhlíkový atom řečeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem vybraným ze skupiny skládající se z 0, S, SO, S02 a NR31
R3 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec a C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi ·
atomem řečeného heteroatom dusíkovým a uhlíkovým řetězce, kde je řečený obsahuj ičího kruh popřípadě připojen k Ar skupině;
skupiny skládající se z vodíku, C1-C9 C2-C9 přímého nebo K je nebo
J je vybráno ze rozvětveného alkylového řetězce, skupiny z C1-C9 přímého nebo rozvětveného vybráno ze rozvětveného alkenylového řetězce a skupiny skládající se alkylového cyklohexylmethylu;
vytvořily 5 až substituován 0, S,
-CH2Ar; 1 přímého
-CH2Ar skupiny
J a K vybrány společně tak, heterocyklický kruh, který řetězce, nebo jsou
7-členný
SO nebo S02;
aby je
Z je 0 nebo S;
Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
když Y je O, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny skládající se ze skupiny Ar, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z Ar, vodíku, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce, C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkinylu, C6-Ci4 bicykloalkylu, bicykloalkenylu nebo bicykloalkinylu a C9-C2i tricykloalkylu, tricykloakenylu nebo tricykloalkinylu; nebo jsou Ri a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až 6-členný kruh vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
q j e 0 a ž 2; a n je 0 nebo 1;
Předkládaný vynález se také vztahuje k způsobům ovlivnění aktivity neuronů u zvířat, který zahrnuje:
podávání účinného neimunosupresivního množství sloučeniny vytvořené ze sloučeniny obecného vzorce II nebo III zvířeti:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
Y, Ri, R2 a Ar mají shora uvedený význam jako ve sloučenině obecného vzorce I;
J je vodík, Ci-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec; a • 9 4 w je 1 nebo 2
Předkládaný vynález se dále týká způsobu ovlivňování aktivity neuronů u zvířat, který zahrnuje:
podávání účinného neimunosupresívního množství sloučeniny obecného vzorce II' nebo III zvířeti:
III nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
Y, Ri, R2 a Ar mají shora uvedený význam, jako ve sloučenině obecného vzorce I;
J je vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec; a w je 1 nebo 2
Navíc se předkládaný vynález týká farmaceutické kompozice, která obsahuje:
(i) účinné neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce I;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
A je skupina CH2, 0 nebo skupina NR;
R, B a D jsou nezávisle skupina Ar, vodík, C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, C5-C7 cykloalkenylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec; kde kterýkoliv uhlíkový atom řečeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem vybraným ze skupiny skládající se z 0, S, SO, S02 a NR3;
R3 je vybráno ze skupiny skládající se z vodíku, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce a C1-C9 můstek tvořícího alkylu, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem řečeného heteroatom obsahujícího řetězce a kde je řečený kruh popřípadě připojen k skupině Ar;
J je přímého nebo rozvětveného vodíku, C1-C9 vybráno ze rozvětveného vybráno ze skupiny skládající se z rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo K je nebo alkenylového řetězce a skupiny skládající se alkylového cyklohexylmethylu j vytvořily 5 až substituován O, S, skupiny z C1-C9
-CH2Ar;
přímého skupiny
-CH2Ar nebo jsou
7-členný
SO nebo SO2 i řetězce,
J a K vybrány společně tak, heterocyklický kruh, který aby je
Z je O nebo S;
Y je O nebo N, za předpokladu, že:
když Y je O, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny skládající se ze skupiny Ar, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se ze skupiny Ar, vodíku, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce, C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkinylu, C6-C14 bicykloalkylu, bicykloalkenylu nebo bicykloalkinylu a C9-C21 tricykloalkylu, tricykloakenylu nebo tricykloalkinylu; nebo jsou Ri a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až 6-členný kruh vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
·· ·· ······ ·« · ♦♦·♦ ♦· · · · · · • · · · · · ·« · • · « · ·««· ' • · ···»»»· ···· ·* 99 tt 99 «««
Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
q j e 0 a ž 2; a n je 0 nebo 1; a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič ·»
Předkládaný vynález se také týká farmaceutické kompozice, která obsahuje:
(i) účinné neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce II nebo III pro ovlivnění aktivity neuronů:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
Y, Ri, R2 a Ar mají výše uvedený význam jako ve sloučenině obecného vzorce I;
J je vodík, Ci-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec; a • · · · · w je 1 nebo 2; a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutické kompozice, která obsahuje:
(i) účinné neimunosupresivní množství sloučeniny
obecného vzorce II' nebo III, pro ovlivnění
aktivity neuronů:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
Y, Ri, Rž a Ar mají výše uvedený význam jako ve sloučenině obecného vzorce I;
J je vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; a w je 1 nebo 2; a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Způsoby a farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu ovlivňují aktivitu neuronů a obzvláště podporují, při použití pouze karbamátú a močovin obecných vzorců I, II, II' a III, bez použití jakéhokoliv jiného neurotropického činidla včetně neurotropických růstových faktorů, růst nervů.
Detailní popis vynálezu
Definice
Název „alkyl se týká, pokud není jinak uvedeno, rozvětveného nebo nerozvětveného nasyceného uhlovodíkového řetězce obsahujícího 1-6 uhlíkových atomů, jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, npentyl, n-hexyl a podobné.
Název „cykloalkyl se týká nasyceného uhlovodíkového řetězce, kde je každý uhlíkový atom, aby vytvořil cylickou strukturu, připojen ke dvěma sousedním uhlíkovým atomům. Cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl jsou podle předkládaného vynálezu nelimitujícími příklady cykloalkylových derivátů. Název „bicykloalkyl se týká cykloalkylových sloučenin, kde dva nebo více uhlíků jsou sdíleny dvěma alkylovými kruhovými strukturami. Bicyklopentan, bicyklohexan, bicykloheptan, bicyklooktan, bicyklononan a bicyklodekan jsou podle předkládaného vynálezu nelimitujícími příklady bicykloalkylových derivátů. Název „tricykloalkyl se týká cykloalkylových sloučenin, kde dva nebo více uhlíků jsou sdíleny třemi alkylovými kruhovými strukturami. Adamantyl je podle předkládaného vynálezu nelimituj icím příkladem tricykloalkylových derivátů. Předkládaný vynález zvažuje cyklobicyklo- a tricykloalkylové sloučeniny, které jsou substituovány stejnými částicemi, jako jsou substituenty alkylových skupin podle předkládaného vynálezu popsané dříve.
·· «···
Bicyklo- a tricykloalkylové sloučeniny se zde také jako „kondenzované alkylové kruhové struktury.
uváděj i
Název „halogen se, pokud není uvedeno jinak, týká chloru, bromu nebo jodu.
fluoru, stejný
Název „isomery se týká sloučenin, které obsahují počet a druh atomů a tudíž mají stejnou molekulární hmotnost, ale liší se z hlediska uspořádání a konfigurace atomů. „Stereoisomery jsou isomery, které se liší pouze způsobem jakým jsou atomy uspořádány v prostoru. „Enantiomery jsou pár stereoisomerů, které jsou nepřekrývajícím se zrcadlovým obrazem „Diastereoisomery jsou stereoisomery, které jeden druhého. „Racemická směs ekvivalentní jeden druhého.
nejsou zrcadlovým obrazem znamená směs enantiomerů.
neekvivalentní obsahující „Neracemická části směs je j ednotlivých části jednotlivých směs obsahující enantiomerů nebo stereoisomerů.
přijatelná sůl, ester nebo solvát se solvátu předmětných sloučenin, které požadovanou farmakologickou aktivitu a které nejsou jinak nežádoucí. Soli se mohou vytvářet s organickými kyselinami jako jsou acetáty aspartáty, citráty, diglukonáty, glukoheptanoáty, hexanoáty,
Výraz „farmaceuticky týká soli, esteru nebo vykazuj i ani biologicky ani anorgéanickými nebo adipáty, algináty, bisulfáty, butyráty, cyklopentanpropionáty, ethansulfonáty, hemisulfáty, hydrobromidy, maleáty, oxaláty, soli včetně amonných solí, solí alkalických kovů jako jsou benzoáty, kafráty, r benzensulfonáty, kafrosulfonáty, dodecylsulfáty, glycerofosfáty, hydrochloridy,
2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty,
Zásadité fumaráty, heptanoáty, hydrojodidy, methansulfonáty, thiokyanáty, p-toluensulfonáty a undekanoáty.
sodné nebo draselné soli, solí kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté nebo horečnaté soli, solí organických zásad jako jsou soli dicyklohexylaminu, N-methyl-D-glukaminu a soli s aminokyselinami jako jsou arginin, lysin atd. Také, zásadité dusík obsahující skupiny, mohou být kvartovány s takovými činidly jako:
1) nižší alkylhalogenidy jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy;
2) dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfát;
3) alkylhalogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy;
4) arylalkylhalogenidy jako benzyl a fenethylbromid a další.
Tak se získají ve vodě nebo oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Výraz „léčba se týká:
(i) prevence nemoci a/nebo nemocí vyvolaných komplikací vyskytujících se u pacienta, který může mít predispozice k nemoci a/nebo nemocí vyvolaným komplikacím, ale ještě nebyl diagnostikován, že jí trpí;
(ii) inhibice nemoci a/nebo nemocí vyvolaných komplikací, tj. zpomalení jejího vývoje; a (iii) úleva v nemoci a/nebo v nemocí způsobených komplikacích, tj . způsobení ústupu nemoci a/nebo nemocí vyvolaných komplikací.
Způsoby podle tohoto vynálezu
Původci zjistili, že jisté karbamáty a močoviny s malou molekulární hmotností a malou molekulou vykazují afinitu k imunofilinům typu FKBP, zvláště imunofilinu FKBP12. Zjistilo se, že když se karbamáty a močoviny váží s imunofilinem typu FKBP, inhibují vliv vazebných proteinů na aktivitu prolylpeptidil-cis-transizomerázy nebo rotamázy. Neočekávaně se zjistilo, že tyto neimunosupresivní sloučeniny také stimulují růst neuritů. Toto působení je užitečné při stimulaci poškozených neuronů, podpoře regenerace neuronů, prevenci neurodegenerace a léčbě několika neurologických poruch o nichž je známo, že jsou spojené s degenerací neuronů a periferními neuropatiemi.
Z dříve uvedených důvodů se předkládaný vynález týká způsobu ovlivnění aktivity neuronů u zvířat, který zahrnuje:
podávání účinného neimunosupresivního množství sloučeniny obecného vzorce I zvířeti:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
A je skupina CH2, 0 nebo skupina NR;
• · · · · ·
R, B a D jsou nezávisle skupina Ar, vodík, C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, C5-C7 cykloalkenylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec; kde kterýkoliv uhlíkový atom řečeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem vybraným ze skupiny skládající se z 0, S, SO, S02 a NR3;
R3 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec a C1-C9 alkylu tvořícího můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem řečeného heteroatom obsahujícího řetězce, kde je řečený kruh popřípadě připojen k Ar skupině;
J je vybráno ze skupiny skládající přímého nebo rozvětveného se z vodíku, C1-C9 vybráno ze rozvětveného rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo -CH2Ar; K je nebo alkenylového řetězce a skupiny skládající se alkylového cyklohexylmethylu;
vytvořily 5 až substituován 0, S, řetězce, skupiny z C1-C9 přímého
-CH2Ar nebo jsou
7-členný
SO nebo S02;
skupiny
J a K vybrány společně tak, heterocyklický kruh, který aby je
Z je 0 nebo S;
• · ·
Y je O nebo N, za předpokladu, že:
když Y je O, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny skládající se z Ar, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z Ar, vodíku, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce, C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkinylu, C6-C14 bicykloalkylu, bicykloalkenylu nebo bicykloalkinylu a C9-C21 tricykloalkylu, tricykloakenylu nebo tricykloalkinylu; nebo jsou Ri a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až 6-členný kruh vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
q je 0 až 2; a n j e 0 nebo 1;
Ve výhodném ztělesnění jsou J. a K vybrány společně tak, aby tvořily 5 až 7-členný heterocyklický kruh.
V dalším výhodném ztělesnění je skupina Ar vybrána ze skupiny, která se skládá z fenylové, 1-naftylové, 2-naftylové, indenylové, azulenylové, fluorenylové a anthracenylové skupiny; nebo heterocyklické aromatické skupiny vybrané ze skupiny, • Λ ♦ ··· která se skládá z 2-furylové, 3-furylové,
2-pyridylové, 3-pyridylové, oxazolylové, thiazolylové,
2-pyrazolinylové, isotriazolylové,
1,3,4-thiadiazolylové, pyrazinylové, indolizinylové, indolinylové, lH-indazolylové,
4H-chinolizinylové, isochinolinylové, cinnolinylové, ftalazinylové,
1,8-nafthyridinylové, fenazinylové, ve které je skupina jedním nebo více ze skupiny skládající skupiny -SO3H, skupiny, C1-C9
C2-C9 přímého nebo přímého přímého skupiny, skupiny
N-(C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce alkenylového přímého nebo přímého nebo řetězce)karboxamidových skupin, piperidinylové skupiny, skupiny 0-X, skupiny 0-(CH2)q-X, skupin (CH2) q-0-X a thienylové, pyrrolylové, pyraxolylové, isoxazolylové, -triazolylové, pyrimidinylové, -trithianylové, -indolylové, fenylové, purinylové, hydrochinolinylové, chinolinylové, chinoxalinylové, karbazolylové, akridinylové, fenoxazinylové skupiny; nebo nesubstituovaná
2-thienylové, 34-pyridilové, imidazolylové, pyrazolidinylové,
1,2,3-oxadiazolylové, 1,2,3pyridazinylové,
1,3,5-triazinylové, 1,3,5indolylové, isoindolylové, 3Hbenzo[b]furanylové, benzo[b]thiobenzimidazolylové, benzthiazolylové, chinolinylové, 1,2,3,4-tetra1,2,3,4-tetrahydřoisochinazolinylové, pteridinylové, fenothiazinylové a
Ar substituovaná nezávisle vybraným(i) hydroxyskupiny, skupiny, rozvětveného nitroskupiny, trifluormethoxylové alkylového řetězce, řetězce), řetězce), řetězce,
0- (C1-C9
0-(C2-C9
O-benzylové skupiny, alkenylového alkylového alkenylového
1,2-methylendioxyové skupiny, nebo C2-C9 přímého řetězce)karboxamidových rozvětveného substituentem(y) se z halogenu, trifluormethýlové přímého nebo rozvětveného nebo nebo rozvětveného rozvětveného
0-fenylové skupiny,
-NH4R5, karboxylové nebo rozvětveného rozvětveného morfolinylové skupiny CH=CH-X;
alkylového alkenylového skupiny,
CH2- (CH2)q-X, skupin, řetězce
N,N-di- (C1-C9 nebo C2-C9 • ·
4« 4··4
FU a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, vodíku a benzylové skupiny; nebo jsou R4 a R5 vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až β-ti členný heterocyklický kruh; a
X je vybráno ze skupiny skládající se ze 4-methoxyfenylové skupiny, 2-pyridilové skupiny, 3-pyridilové skupiny, 4-pyridilové skupiny, pyrazylové skupiny, chinolylové skupiny, 3,5-dimethylisoxazoylové skupiny, 2-methylthiazoylové skupiny, thiazoylové skupiny, 2-thienylové skupiny, 3thienylové skupiny a pyrimidylové skupiny.
V dalším výhodném ztělesnění, nejméně jedna z řečených skupin Ba D je/jsou nezávisle představované obecným vzorcem - (CH2) r~ (X') - (CH2) S-Ar, ve kterém:
r je 1 až 4;
s je 0 až 1; a každé X' je nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z CH2, O, S, SO, SO2 a skupiny NR6, kde Re je vybrané ze skupiny, která se skládá z vodíku, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce a C1-C9 alkylu tvořícího můstek, ve kterém je můstek vytvořen mezi dusíkovým atomem a skupinou Ar.
V dalším výhodném ztělesnění je skupina Ar vybraná ze skupiny, která se skládá z fenylové skupiny, 2-pyridilové skupiny, 3-pyridilové skupiny, 4-pyridilové skupiny, indolylové skupiny, isoindolylové skupiny, chinolinylové skupiny, isochinolinylové skupiny, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylové ·♦ ··«· • 9 99 • 9 9 9 9 9 · · 9 9 9 · 9 • · · 9 9 9 9
skupiny a 1,2,3,4- tetrahydrochinolinylové skupiny, ve kterém je řečená skupina Ar nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y) nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z hydroxy skupiny, nitro skupiny, trifluormethylové skupiny, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, O-(Ci-Cg přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce), halogenu, skupin SO3H a NR4R5; a
Rí a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, která se skládá z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, vodíku a benzylové skupiny; nebo jsou R4 a R5 vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až 7-mi členný heterocyklický kruh.
Ve výhodnějším ztělesnění je skupina Y skupinou N; a
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, která se skládá z C3-C7 cykloalkylu, C6-Ci4 bicykloalkylu a C9-C21 tricykloalkylu.
V nej výhodnějším ztělesnění je sloučeninou 3-(3-pyridyl)1-propyl(2 S)-1-[(2-methylbutyl)-karbamoyl]pyrrolidin-2-karboxylát; 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(1',1'-dimethylpropyl)karbamoyl]-pyrrolidin-2-karboxylát; 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(cyklohexyl)thiokarbamoyl]pyrrolidin-2-karboxylát; 3-(3-pyridil)-1-propyl (2S) -1-[(cyklohexyl)karbamoyl]-pyrrolidin-2-karboxylát nebo 3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-[(1-adamantyl)thiokarbamoyl]pyrrolidin-2-karboxylát.
Předkládaný vynález se také týká způsobu ovlivnění aktivity neuronů u zvířat, který zahrnuje:
podávání účinného neimunosupresivního množství sloučeniny vytvořené ze sloučeniny obecného vzorce II nebo III:
999 ·*
9 9 ·· ····
9· •999
9· ···· ··
9· •· • ·9
II III nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
Y, Ri a R2 mají význam uvedený v nároku 1;
Ar má význam uvedený v nároku 8;
J je vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; a w je 1 nebo 2.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu ovlivnění aktivity neuronů u zvířete, který zahrnuje:
podávání zvířeti účinného množství neimunosupresivní sloučeniny obecného vzorce ΙΓ nebo III:
II'
III • · • · · ·
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
Y, Ri a R2 mají význam uvedený v nároku 1;
Ar má význam uvedený v nároku 8;
J je vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; a w je 1 nebo 2.
Činnost neuronů, která je ovlivněna způsoby předkládaného vynálezu, může být vybrána ze skupiny, která obsahuje : stimulaci poškozených neuronů, podporu regenerace neuronů, prevenci neurodegenerace a léčení neurologické poruchy.
Příklady neurologických poruchy, které jsou léčitelné způsoby podle předkládaného vynálezu zahrnuji, bez toho, že by jimy byly omezeny:
neuralgii trojklanného nervu, neuralgii jazykohltanu, Bels Palsyovou nemoc, myasthenii gravis, svalovou dystrofii, amyotropickou laterální sklerózu, progresivní svalovou atrofii, progresivní uskřinuté, cervicální dědičnou atrofii svalů oční bulvy, prasklé nebo vyhřezlé meziobratlové spondolýzu, poruchy plexu, příznaky kanálu, periferní neuropatie jako jsou ty dapsonem, klíšťaty, porfyrií, syndromy ploténky, destrukce hrudního olovem, způsobené nebo Gullain-Barrého syndrom, Alzheimerovu nemoc a Parkinsonovu nemoc.
Způsoby podle předkládaného vynálezu jsou zvláště účinné při léčbě neurologických poruch vybraných ze skupiny, která zahrnuje: periferní neuropatii způsobenou fyzickým poraněním nebo stavem nemoci, fyzické poškození mozku, fyzické poškození míchy, poruchy poruch mrtvici spoj ené spoj ené chorobou, Parkinsonovou spojenou s poškozením mozku, s neurodegenerací.
s neurodegenerací nemocí a a neurologické neurologických Alzheimerovou
Příklady zahrnuj í amyotropickou laterální sklerózou.
Při použití způsobů podle předkládaného vynálezu mohou být neurotropické sloučeniny podávány orálně, parentálně, inhalačním sprejem, lokálně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo přes implantovaný zásobník, ve formě dávek obsahujících netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula. Zde používaný termín parentální zahrnuje podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, intraperitonální, intratekální, intraventrikulární, intrasternální a nitrolebeční injekční nebo infúzní techniky.
Aby terapeuticky účinně působily na cíle v centrálním nervovém systému, měly by neurotropické sloučeniny podle předkládaného vynálezu, když jsou podávány periferálně, lehce pronikat bariérou krev-mozek. Sloučeniny, které nemohou bariérou krev-mozek proniknout, mohou být účinně podávány intraventrikulární cestou.
Sloučeniny z předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě sterilních injekčních přípravků, například, jako sterilní vodné nebo olejnaté suspenze. Tyto suspenze se mohou vytvářet technikami známými v oboru při použití vhodných disperzních nebo zvlhčovačích a suspenzních činidel. Sterilními injekčními přípravky mohou být také injekční roztoky nebo suspenze v netoxických v parentálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi • · · · přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které je možno použít, jsou voda, Ringersův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc se běžně jako rozpouštědla nebo suspenzní media používají sterilní, stabilní oleje. Za tímto účelem, se může použít jakýkoliv nedráždivý stabilní olej včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů. Mastné kyseliny jako jsou kyselina olejová a její glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinového oleje, zvláště v jejich polyoxyethylovaných modifikacích, jsou užitečné při přípravě injekčních přípravků. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také jako ředidla nebo dispergátory obsahovat alkoholy s dlouhým řetězcem.
Navíc se neurotropické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou podávat orálně ve formě kapslí, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků. Upřednostňovány jsou tabletové formy. Tablety mohou obsahovat nosiče jako jsou laktóza a obilní škrob a/nebo lubrikační činidla jako je stearát horečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a suchého obilního škrobu. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační a suspenzní činidla kombinovaná s aktivní složkou. Formy orálních dávek mohou dále obsahovat sladidla a/nebo příchuti a/nebo barviva.
Neurotropické sloučeniny se mohou dále podávat rektálně ve formě čípků. Tyto kompozice se mohou připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým excipiens, které je pevné při teplotě místnosti, ale kapalné při teplotě konečníku a proto se rozpustí v rektu, aby uvolnilo lék. Takové materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenové glykoly.
Mimo to se neurotropické sloučeniny mohou také podívat lokálně, zvláště když stavy nemoci oslovené léčbou zasahují oblasti nebo orgány snadno přístupné lokální aplikaci, včetně neurologických poruch oka, kůže nebo dolního intestinálního traktu. Vhodné lokální formulace se pro každou z těchto oblastí snadno připraví.
Pro lokální aplikaci do oka nebo oftalmické použití, mohou být sloučeniny utvářeny jako mikronizované suspenze v isotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, nebo výhodně jako roztok v isotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH buď s nebo bez konzervačního činidla jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být pro oftalmické použití sloučeniny utvářeny do podoby masti jako je petrolatum.
Pro lokální aplikaci na pokožku mohou být sloučeniny utvářeny do podoby vhodné masti obsahující v ní suspendované nebo rozpuštěné sloučeniny, například ve směsi s jednou nebo více z následujících složek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenová nebo polyoxypropylenová sloučenina, emulgační vosk a voda. Alternativně mohou být sloučeniny utvářeny do vhodné pleťové vody nebo krému obsahujícího suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například směs jedné nebo více z následujících složek: minerální olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Lokální aplikace do dolního intestinálního traktu může být provedena rektálními čípkovými formulacemi (viz výše) nebo ve vhodné klystýrové formulaci.
Užitečné při léčbě výše uvedených stavů nemoci jsou úrovně předpisovaných dávek od asi 0,1 mg do asi 10 000 mg sloučeniny aktivní složky, s upřednostňovanými úrovněmi od asi 0,1 mg do asi 1 000 mg. Množství aktivní složky, které se může kombinovat • · • · · · s látkami nosičů, aby se získala jedna dávková forma, se liší v závislosti na léčeném pacientovi a vlastním způsobu podávání.
že specifická jednotlivého pacienta závisí použité celkovém
Rozumí se však, aktivity hmotnosti, specifické zdravotním úroveň dávek pro faktorů na množství sloučeniny, stavu, pohlaví, každého včetně tělesné věku, výživě, času podávání, jednotlivé rychlosti nemoci, kombinaci léků a závažnosti vylučování, která bude léčena a způsobu podávání.
Sloučeniny se mohou podávat s ostatními neurotropickými činidly jako jsou neurotropický růstový faktor (NGF), mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor, ciliární neurotropický faktor, a neurotropin-3. Úroveň dávky ostatních neurotropických látek závisí na dříve uvedených faktorech a neurotropické účinnosti kombinace látek.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu
Předkládaný vynález se navíc týká farmaceutických kompozic obsahuj ících:
(i) účinné neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce I:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu, ve kterém:
• ·
A je skupina CH2, O nebo skupina NR;
R, B a D jsou nezávisle skupina Ar, vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, C5-C7 cykloalkenylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězecj kde kterýkoliv uhlíkový atom řečeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem vybraným ze skupiny skládající se z 0, S, SO, skupiny S02 a skupiny NR3i
R3 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec a C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem řečeného heteroatom obsahujícího řetězce, kde je řečený kruh popřípadě připojen k Ar skupině;
skupiny skládající se z vodíku, C1-C9
J je vybráno ze rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo
K je nebo přímého nebo rozvětveného vybráno ze rozvětveného alkenylového řetězce a skupiny skládající se alkylového cyklohexylmethylu;
vytvořily 5 až substituován 0, S, skupiny z C1-C9 skupiny
-CH2Ar; 1 přímého
-CH2Ar nebo jsou
7-členný
SO nebo S02 i řetězce,
J a K vybrány společně tak, heterocyklický kruh, který aby je
Z je 0 nebo S;
Y je O nebo N, za předpokladu, že když Y je O, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny skládající se ze skupiny Ar, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se ze skupiny Ar, vodíku, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkinylového řetězce, C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkinylu, C6-Ci4 bicykloalkylu, bicykloalkenylu nebo bicykloalkinylu a C9-C21 tricykloalkylu, tricykloakenylu nebo tricykloalkinylu; nebo jsou Ri a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až 6-členný kruh vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
q je 0 až 2; a n je 0 nebo 1; a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič
Předkládaný vynález se také týká farmaceutické kompozice, která obsahuj e:
(i) účinné neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce II nebo III pro ovlivnění aktivity neuronů:
• · ····
II
III nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo solvát, ve kterém:
Y, Ri, R2 a Ar mají význam jako v nároku 21;
Ar má význam jako v nároku 28;
J je vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; a w je 1 nebo 2; a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutické kompozice, která obsahuje:
(i) účinné neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce II' nebo III, pro ovlivnění aktivity neuronů:
III nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo solvát, ve kterém:
Y, Ri, R2 a Ar mají význam jako v nároku 21;
Ar má význam jako v nároku 28;
je vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo
C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; a je 1 nebo 2; a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Výhodné účinky na neurony a sloučeniny obecných vzorců I, II, II', a III jsou s ohledem na způsoby podle předkládaného vynálezu popsány výše.
Sloučeniny používané při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu mají jedno nebo více asymetrické(ých) centrum (center) a tak mohou být připraveny jako směsi (racemické nebo neracemické) stereoisomerů, nebo jako jednotlivé R- nebo S-stereoisomery. Jednotlivé stereoisomery mohou být získány použitím opticky aktivního « · • · · · výchozího materiálu, znovurozpuštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktu při nějakém vhodném stupni syntézy, nebo znovurozpuštěním sloučeniny obecného vzorce I. Pokud není jinak uvedeno, sloučeniny použité při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu zahrnují jednotlivé stereoisomery stejně jako směsi (racemické nebo neracemické) stereoisomerů.
Příklady použiti vynálezu
Následující příklady vysvětlují předkládaný vynález a nejsou zamýšleny jako omezení tohoto vynálezu. Pokud není jinak uvedeno jsou všechna procentická vyjádření založena na 100 % hmotnostních konečné sloučeniny.
Sloučeniny použité při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu mohou být snadno připraveny standardními technikami organické chemie, používající obecné způsoby syntézy popsané níže. Jak je popsáno ve schématu I, cyklická aminokyselina 1 chráněná na dusíku aminokyseliny vhodnou ochrannou skupinou P může reagovat s alkoholy ROH za vzniku esterů 2. Po odstranění ochranné skupiny, může volný amin 3 reagovat s různými isokyanáty nebo isothiokyanáty za vzniku konečných močovin nebo thiomočovin. Alternativně, reakce aminů 1 poskytuje odpovídající amidové sloučeniny.
Schéma I
Isokyanáty (RXNCO) nebo isothiokyanáty (RXNCS) 4 mohou být běžně připraveny z odpovídajících snadno dostupných aminů reakcí s fosgenem nebo thiofosgenem, jak je popsáno ve schématu
II.
Schéma II
R----NH2
Z
------------>- R1---NCZ
9 9 9 • ·
9·
Příklad 1
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(2-methylbutyl)karbamoyl]pyrrolidin-2-karboxylátu (1)
3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-N-terc.butyloxykarbony1)pyrrolidin-2-karboxylát
Směs N-(terč.butyloxykarbonyl)-(S)-prolinu (3,0 g, 13,9 mmol), 3-(3-pyridyl)-1-propanolu (2,90 g, 20,9 mmol), dicyklohexylkarbodiimídu (4,59 g, 22,24 mmol), kafrosulfonové kyseliny (1,08 g, 4,63 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,60 g, 4,63 mmol) v bezvodém methylenchloridu (100 ml) se míchá přes noc. Reakční směs se zředí methylenchloridem (50 ml) a vodou (100 ml) a vzniklé vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (3 x 100 ml) , suší se na síranu hořečnatém a koncentruje se a surový zbytek se čistí v silikagelové koloně elucí ethylacetátem, aby se získalo 4,60 g (95 %) esteru jako hustého oleje, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,45 (s, 9H) ; 1,70 až 2,05 (m, 5H) i 2,32 (m, 1H) i 2,71 (t, 2H) i 3,50 (m, 2H) j 4,15 (m, 2H) ; 4,18 (m, 1H) i 7,24 (m, 1H); 7,51 (m, 1H) i 8,48 (m, 2H).
3-(3-pyridyl)-1-propyl pyrrolidin-2-karboxylát
Roztok 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-N-terc.butyloxykarbonyl)pyrrolídin-2-karboxylátu (3,0 g, 9 mmol) v methylenchloridu (50 ml) a trifluoroctové kyselině (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po 3 hodiny. Dokud se nedosáhne zásaditého pH přidává se saturovaný uhličitan draselný a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3-krát). Spojené organické extrakty se suší a koncentrují se až se dosáhne výtěžku 2,00 g (95 %) volného aminu jako hustého oleje, 4H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,87 až 2,20 (m, 6H); 2,79 (m, 2H); 3,03 (m, 2H celkově) j 3,07 (m, 2H);
··♦·
3,84 (m, 1H) ; 4,24 (m, 2H) i 7,32 (m, 1H) j 7,60 (m, 1H) ; 8,57 (m, 2H) .
3-(3-pyridyl)-1-propyl (2 S)-1-[(2-methylbutyl)karbamoyl]pyrrolidin-2-karboxylát (1)
Roztok 2-methylbutylaminu (113 mg, 1,3 mmol) a triethylaminu (132 přidá k roztoku v methylenchloridu hodiny a potom se pyridyl)-1-propyl mmol) v 5 ml methylenchloridu a výsledná směs v methylenchloridu (5
0, 43 mg, 1,3 mmol) trifosgenu (5 ml). Výsledná směs se refluxuje po zchladí na teplotu místnosti.
(2S)-pyrrolidin-2-karboxylát ml) se (128 mg, mmol) dobu 1
Přidá se (300 mg, se míchá
1,3 po 1 hodinu a potom se rozdělí mezi vodu a směs 1:1 ethylacetátu a
hexanu. Organická fáze se suší, koncentruje a čistí sloupcovou
chromatografií ( 50 % ethylacetát/hexan) aby se jako olej
získalo 250 mg (55 %) sloučeniny z příkladu 1 (1, tabulka I),
XH NMR (CDCI3, 300 MHzJ l : δ 0,89 až 0,93 (m, 6H) ; 1,10 až 1,20
(m, 1H) i 1,27 (s, 1H) [ 1,36 až 1,60 (m, 2H); 1,72 (s, 2H); 1,97
až 2,28 (m, 6H) ; 2,70 až 2,75 (m, 2H) ; 2,92 až 3,54 (m, 4H) ;
4,16 až 4,20 (dt, 2H) j 4,45 až 4,47 (m, 2H) ; 7,21 až 7,29 (m,
1H) j 7,53 až 7,56 (dd, 1H) ; 8,46 až 8,48 (s, 2H) .
Anal.výpočet pro C19H29N3O3 - 0,5 H20: C, 64,02; H, 8,48; N,
11,79.
Zjištěno: C, 63,72 i H, 8,42; N, 11,83.
Příklad 2
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[1',1'-dimethylpropyl)karbamoyl]pyrrolidín-2-karboxylátu (2)
Sloučenina z příkladu 2 (2, tabulka I) se získá reakcí 3·· ····
99♦· • · · ♦ ·· · · ♦ · • · · 9 9 9 99
99999 9 9999
9 9 9 9 9 99
9999 99 99 99 999
-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-pyrrolidin-2-karboxylátu s isokyanátem připraveným z terč.amylaminu a trifosgenu, podle popisu v příkladu 1, s výtěžkem 62 %, 1H NMR (CDC13, 300 MHz) : δ
0,83 (t, 3H) ; 1,27 (s, 6H) i 1 ,64 až 1,71 (m, 2H) ; 1, 91 až 2, 02
(m, 7H); 2,66 až 2,71 (t, 2H )j 3,29 až 3,42 (m, 2H )i 4,11 až
4,15 (t, 3H); 4,37 až 4,41 (m, 1H) .
Anal .výpočet pro C19H29N3O3 - 0,5 H2O: C, 64 ,04 ; H, 8,48; N,
11,79.
Zjištěno: C, 64,23; H, 8,31; N, 11,30.
Příklad 3
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(cyklohexyl)thiokarbamoyl]-pyrrolidin-2-karboxylát (3)
Směs cyklohexylisothiokaynátu (120 mg, 0,9 mmol), 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S) -pyrrolidin-2-karboxylátu (200 mg, 0,9 mmol), triethylaminu (90 mg, 0,9 mmol) v 20 ml methylenchloridu se míchá po 1 hodinu a potom se rozdělí mezi vodu a směs 1:1 ethylacetátu a hexanu. Organická fáze se suší, koncentruje a čistí sloupcovou chromatografii (50 % ethylacetát/hexan), aby se získalo 160 mg (47 %) sloučeniny podle přikladu 3 (3, tabulka I), ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,16 až 1,40 (m, 6H) ; 1,50 až 1,71 (m, 4H) ; 1,95 až 2,08 (m, 7H) ; 2,70 až 2,75 (t, 2H); 3,40 až 3,60 (m, 2H); 4,17 až 4,26 (m, 2H); 4,95 až 4,98 (d, 1H); 5,26 až 5,29 (d, 1H); 7,17 až 7,25 (m, 1H).
Anal výpočet pro C20H29N3O2S: C, 63, 97; H, 7,78; N, 11,19. Zjištěno: C, 63,25; H, 7,80; N, 11,07.
Příklad 4
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(cyklohexyl)karbamoyl]-pyrrolidin-2-karboxylátu (4) ♦ ·
9999
Směs cyklohexylisokyanátu (100 mg, 0,9 mmol), 3—(3— -pyridyl)-1-propyl (2S)-pyrrolidin-2-karboxylátu (200 mg, 0,9 mmol) a triethylaminu (90 mg, 0,9 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se míchá po 1 hodinu a potom se rozdělí mezi vodu a směs 1:1 ethylacetátu a hexanu. Organická fáze se suší, koncentruje a čistí sloupcovou chromatografií (50 % ethylacetát/hexan), aby se získalo 120 mg (36 %) sloučeniny z příkladu 4 (4, tabulka I), XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,10 až
1,27 (m, 6H) i 1,69 až 1,75 (m, 4H) ; 1,94 až 2,03 (m, 4H) ; 2,67
až 2,73 (t, 2H) j 3,31 až 3,44 (m, 3H) ; 4,12 až 4,16 (m, 2H) ;
4,39 až 4,42 (m, 1H) i 7,25 až 7,34 (m, . 1H); 7,25 až 7,55 (dd,
1H); 8,45 (s, 2H) .
Anal.výpočet pro C20H29N3O3 ~ 0,6 H2O: C, 64,88; H, 8,22; N,
11,35 i
Zjištěno: C, 64,60; H, 8,18; N, 11,21.
Příklad 5
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(1-adamantyl)thiokarbamoyl]pyrrolidin-2-karboxylátu (5)
Směs 1-adamantylísothiokyanátu (250 mg, 0,9 mmol), 3—(3— -pyridyl)-1-propyl (2S)-pyrrolidin-2-karboxylátu (200 mg, 0,9 mmol) a triethylaminu (90 mg, 0,9 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se míchá po 1 hodinu a pak se rozdělí mezi vodu a směs 1:1 ethylacetátu a hexanu. Organická fáze se suší, koncentruje a čistí sloupcovou chromatografií (50 % ethylacetát/hexan), aby se získalo 150 mg (38 %) sloučeniny z příkladu 4 (4, tabulka I), XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 1,39 až
1,44 (d, 2H) i 1,65 (s, 4H) ; 1,95 až 2,07 (m, 8H)j 2,07 až 2,20 (m, 5H) i 2,71 až 2,76 (m, 2H) ; 3,37 až 3,45 (m, 1H) ; 3,50 až 3,60 (m, 1H) i 4,09 až 4,18 (m, 2H) ; 4,99 až 5,21 (d, 1H) ; 7,21 až 7,25 (m, 1H).
···♦ • ·
Anal.výpočet pro C24H33N3O2S - 0,4 H2O: C, 66, 30; H, 7,84; N,
9, 66;
Zjištěno: C, 66,41; H, 7,79; N, 9,50.
Jak se pojednává výše, karbamáty a močoviny používané při způsobech a v kompozicích podle předkládaného vynálezu jsou afinní k vazebnému proteinu FK506, zvláště FKBP12. Inhibice prolyl-peptidyl cis-trans isomerázové aktivity FKBP se může měřit jako ukazatel této afinity.
Postup Ki testu
Inhibice peptidyl-prolyl isomerázové (rotamázové) aktivity vynalezených sloučenin se může hodnotit známými metodami popsanými v literatuře (Harding a kol., Nátuře, 341, 758 až 760 (1989); Holt a kol., J. Am.Chem. Soc., 115, 9923 až 9938). Tyto hodnoty se získají jako poměrné hodnoty Ki a jsou uvedeny v tabulce II. Cis-trans isomerace alanin-prolinové vazby v modelovém substrátu, N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu, se sleduje spektrofotometricky chymotrypsinovou kondenzační zkouškou, která uvolňuje para-nitroanilid z trans formy substrátu. Stanovuje se inhibice této reakce způsobená přidáním různých koncentrací inhibitoru a údaje se analyzují jako změna rychlostní konstanty prvního řádu jako poměrné hodnoty Ki vyjadřující působení koncentrace inhibitoru na výtěžek.
Do plastické kyvety se přidá 950 ml ledově chladného zkušebního tlumivého roztoku (25 mM HEPES, pH 7,8, lOOmM NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM v 10 mM tris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol), 25 ml chymotrypsinu (50 mg/ml v 1 mM HC1) a 10 ml testované sloučeniny různých koncentrací v dimethylsulfoxidu. Reakce se iniciuje přidáním 5 ml substrátu « · •4 ·4«4 (sukcinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/ml v 2,35/ mM LiCl v trifluorethanolu).
Spektrofotometrem se po 90 vteřin měří abrosbance při 390 nm v závislosti na čase a rychlostní konstanty se určují ze zaznamenaných údajů absorbance v závislosti na čase.
Údaje z těchto pokusů pro představitele sloučenin jsou uvedeny v tabulce II ve sloupci „Ki.
Neurotropické účinky karbamátů a močovin používaných při těchto způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu se mohou demonstrovat na buněčných biologických pokusech in vitro, jak je popsáno níže.
Kuřecí dorsální kořenová ganglia
Kultury a rozrůstání neuritů
Dorsální kořenová ganglia se odpitvají z 10 dní starého embrya. Všechny gangliové explantáty se pěstují na tenké vrstvě Matrigelem povlečených 12-ti jamkových plátů s Liebovitzovým L15 plus v prostředí vysokoprocentní glukózy doplněné 2 mM glutaminem a 10 % telecího plodového séra, které také obsahuje 10 μΜ cytosin β-D arabinofuranosidu (Ara C) při 37 °C v prostředí, které obsahuje 5 % CO2. Po 24 hodinách se na DRGs působí různými imunofilinovými ligandy. 48 hodin po působení imunofilinovými ligandy se ganglia zviditelní fázovým kontrastem nebo Hofmanovým modulačním kontrastem s využitím inverzního mikroskopu Zeiss·Axiovert. Sejmou se mikrofotografie explantátů a kvantifikuje se rozrůstání neuritů. Neurity delší než průměr DRG se počítají jako pozitivní s tím, že se celkový počet neuritů kvantifikuje pro každou podmínku při které ·· >··· probíhal pokus. V každé jamce se pěstují tři až čtyři DRGs a každé zpracování se provádí duplicitně.
Údaje z těchto pokusů pro představitele sloučenin jsou uvedeny v sloupci „ED50 tabulky II.
Tabulka I
Příklady
Čís. m Z n
10 2
102
1 S2
102
1 S2
Tabulka II
Přiklad č.
r2
B R1
3-pyridyl H
3-pyridyl H
3-pyridyl H
3-pyridyl H
3-pyridyl H
Ki, nM
R2
2-methylbutyl H 1,1-dimethylpropyl H cyklohexyl H cyklohexyl H 1-adamantyl H
ED50, nM
0, 065 ·· *♦·♦·
742
131
1482
116
0,292 nestanoveno
0,141
MPTP model Parkinsonovy nemoci u myši
Výrazné neurotropické a neurodegerativní účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu se dále demonstruji na zvířecím modelu neurodegenerativní nemoci. MPTP poškození dopaminergických neuronů u myší se používá jako zvířecí model Parkinsonovy nemoci. Čtyři týdny staří samci bílých myší ze vzorku CD1 dostávají dávky interperitonálně s 30 mg/kg MPTP po dobu 5 dní. Testované sloučeniny (4 mg/kg) nebo vehikula se podávají podkožně společně s MPTP po dobu 5 dní, stejně jako po dalších 5 dní, po ukončení podávání MPTP. 18. den, následující po ošetřování MPTP, se zvířata utratí a odpitvá se striata a perfusně se stabilizuje. Ke kvantifikaci přežití a obnovení dopaminergických neuronů se provede imunobarvení na sagitálních a koronárních sekcích mozku použitím 1 g anti-tyrosin hydroxylázy. U zvířat ošetřovaných MPTP a vehikulem, se pozoruje, ve srovnání s nepoškozenými zvířaty, podstatný úbytek funkčních dopaminergických zakončení. Poškozená zvířata, která dostávala testované sloučeniny vykazovala významné zotavení THobarvených dopaminergických neuronů. Tabulka III ukazuje v tomto modelu kvantifikaci zotavení TH-obarvených dopaminergických neuronů ve striatě zvířat, která dostávala sloučeniny 1, 2, 5 a 6.
·· ·· « · ♦ · • · · • ·♦· • · ···· »** • ♦· • · · • · · *· • · ·· ·· ·· ·· φ· •· «· •· t· ·<·
Tabulka III
In vivo aktivita testovaných sloučenin
Příklad č. % zotavení TH-obarvených, 4 mg/kg podkožně
27,47 % nestanoveno 56,13 % 59,79 %
52,32 %
Všechny publikace a patenty zde uvedené výše jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Je zřejmé, že takto popsaný vynález může být variován mnoha způsoby. Takové variace se nemají považovat za odchylku od ducha a rozsahu tohoto vynálezu a všechny takové modifikace by měly být zahrnuty do rozsahu následujících nároků.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použiti neimunosupresivního množství sloučeniny pro přípravu léčiva pro ovlivňování neuronální aktivity u savců nebo jiných živočichů, vyznačuj íci se t i m, že tato sloučenina má obecný vzorec (I):
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
    A je skupina NR;
    B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    - C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    - C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězecj • 9 • ·· · · 9 ·· 9 99
    999 999999« •999 9 9999 9 9·
    9 999 99 999 99
    9 9 9999 99·
    9999 999 99 99 99 999 kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a skupiny NR3 ;
    R je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar,
    C5-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo
    - skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a skupiny NR3;
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen k skupině Ar;
    • · ·♦♦# * · • t ·· • >··
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, a skupinu -CH2Ar;
    K je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, skupinu -CH2Ar, a cyklohexylmethyl;
    nebo jsou J a K vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až
    7-členný heterocyklický kruh, který je případně substituován 0, S, SO nebo S02j
    Z je 0 nebo S;
    Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je 0, pak Rx je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    - C2—Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a když Y je N, pak Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z:
    - Ar, vodíku,
    C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    C2-Cg přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce,
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu,
    C6-C14 bicykloalkylu, bicykloalkenylu nebo bicykloalkynylu, a c9-c21 tricykloalkylu, tricykloalkenylu nebo tricykloalkynylu;
    nebo jsou Rx a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až β-členný kruh, vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    q j e 0 a ž 2; a n je 0 nebo 1.
  2. 2. Použití neimunosupresivniho množství sloučeniny pro přípravu léčiva pro ovlivňování neuronální aktivity u savců nebo jiných živočichů, vyznačující se tím, že sloučenina má obecný vzorec I:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
    A je skupina CH2, 0 nebo skupina NR;
    B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    99 ··♦· * · 9 · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • ··· • 999 9 9 9 • 9 • 9 ♦ · • · 99 9 9 99 9 999
    C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde jestliže jeden z B nebo D je tvořen skupinou Ar nebo H, pak další z nich nemůže být Ar nebo H;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a skupinu NR3;
    R je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar, vodík,
    - C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-Ci cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a skupinu NR3;
    ·· ··♦·
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C5-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2 nebo C5-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C5-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen ke skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    vodík,
    C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, a skupinu -CH2Ar;
    K je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    C5-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, skupinu -CH2Ar, a cyklohexylmethylj nebo jsou J a K vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až 7-členný heterocyklický kruh, který je případně substituován 0, S, SO nebo SO2i
    Z je 0 nebo S;
    Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je 0, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar,
    Ci-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a ·· 4·<· '· · · • ··· když Y je N, pak Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z:
    Ar, vodíku,
    C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce,
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu,
    - C6-C14 bicykloalkylu, bicykloalkynylu, a
    - Cg-C21 tricykloalkylu, bicykloalkenylu nebo tricykloalkenylu nebo tricykloalkynylu;
    nebo jsou Ri a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až β-členný kruh, vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    q j e 0 a ž 2; a n je 0 nebo 1.
  3. 3. Použití neimunosupresivního množství sloučeniny pro přípravu léčiva pro ovlivňování neuronální aktivity u savců nebo jiných živočichů, vyznačující se tím, že sloučenina má obecný vzorec I:
    • · • · ·· «··· » ·
    9 9 99 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
    A je skupina CH2, O nebo skupina NR;
    R, B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    - C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo
    - skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující O,
    S, SO, SO2 a skupinu NR3;
    φφ Φ··Φ *· · · ·· · • φ φ φφφ φφφφ •ΦΦΦ · ΦΦΦΦ 9 > · • ♦··»···· · • ΦΦΦΦΦΦΦ·
    ΦΦΦΦ ΦΦΦ ·· ΦΦ ·· ΦΦΦ
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen ke skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    - C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;
    K je C5-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec;
    Z je 0 nebo S;
    Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je O, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar,
    - C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    - C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z:
    Ar, vodíku,
    C1-C9přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce,
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu,
    ·· ···· ·· 99 ·· · • · · • r 9 • « 9 9 • ·· · • • 99· • • 9 • · · • • 9 9 • · • 9 • · • • 9 · • • 9 ·· ·· 99 99 9
    Cg~Ci4 bicykloalkylu, bicykloalkynylu, a
    C9-C21 tricykloalkylu, bicykloalkenylu nebo tricykloalkenylu nebo tricykloalkynylu;
    nebo jsou Ri a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až 6-členný kruh, vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    q je 0 až 2; a n je 0 nebo 1.
  4. 4. Použití neimunosupresivního množství sloučeniny pro přípravu léčiva pro ovlivňování neuronální aktivity u savců nebo jiných živočichů, vyznačující se tím, že sloučenina má obecný vzorec I:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
    A je skupina CH2, 0 nebo skupina NR;
    R, B a D jsou nezávisle:
    ·· ···· ·· • A ·· • • · · • • • • • >· • ··· • • ··· • • • • · · • • • · • · • • • · • • • · • · • • 4 ·· ·· ···
    skupina Ar, vodík,
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a skupinu NR3;
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    Ci~C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    Cj-Cg alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen ke skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    vodík,
    Ci-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, a skupinu -CH2Ar;
    K je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    a · • ·
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, skupinu -CH2Ar, a cyklohexylmethyl;
    nebo jsou J a K vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až 7-členný heterocyklický kruh, který je případně substituován 0, S, SO nebo S02i
    Z je 0 nebo S;
    Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je 0, pak Rx je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    - C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z:
    vodíku,
    C7-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    C2 nebo C7-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce,
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu, C6~C14 bicykloalkylu, bicykloalkenylu nebo bicykloalkynylu, a
    C9-C2i tricykloalkylu, tricykloalkenylu nebo tricykloalkynylu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    q je 0 až 2; a n je 0 nebo 1.
  5. 5. Použiti neimunosupresivniho množství sloučeniny pro přípravu léčiva pro ovlivňování neuronální aktivity u savců nebo jiných živočichů, vyznačující se tím, že sloučenina má obecný vzorec I:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
    A je skupina CH2, 0 nebo skupina NR;
    R, B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    - C5-C7 cykloalkylem substituovaný Ci-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný- Ci-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a skupinu NR3;
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen ke skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, a skupinu -CJUAr;
    K je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, skupinu -Cl^Ar, a cyklohexylmethyl;
    nebo jsou J a K vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až 7-členný heterocyklický kruh, který je případně substituován 0, S, SO nebo SO2i
    Z je 0 nebo S;
    Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je 0, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    - skupinu Ar,
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se ze:
    skupiny Ar, vodíku,
    C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce;
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu,
    C6-C14 bicykloalkylu, bicykloalkynylu, nebo
    Cg-C2i tricykloalkylu, bicykloalkenylu nebo tricykloalkenylu nebo tricykloalkynylu;
    nebo jsou Rx a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až β-členný kruh, vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická jiná než fluorenyl, aromatická skupina, fenyl, 1-naftyl, anthracenyl, 2-furyl,
    2-naftyl, indenyl, azulenyl,
    3-furyl,
    2-thienyl,
    3-thienyl,
    2-pyridyl, imidazolyl, isoxazolyl,
    3-pyridyl, 4-pyridil, pyraxolyl, isotriazolyl, pyrrolyl,
    2-pyrazolinyl,
    1,2,3-oxadiazolyl,
    1,3,4-thiadiazolyl,
    1,3,5-triazinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolidinyl, pyridazinyl,
    1,3,5-trithianyl,
    1,2,3 pyrimidinyl, indolizinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thio-fenyl, benzthiazolyl, purinyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl,
    4H-chinolizinyl, chinolinyl, 1,2,3,4isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl,
    1,2,3,4• · chinoxalinyl, 1,8-nafthyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, nebo fenoxazinyl;
    kde tato skupina Ar je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    q j e 0 a ž 2; a n je 0 nebo 1;
    kde alespoň jeden z B, D, Ri a R2 je Ar.
  6. 6. Použití neimunosupresivního množství sloučeniny pro přípravu léčiva pro ovlivňování neuronální aktivity u savců nebo jiných živočichů podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že neuronální aktivita je vybrána ze skupiny, zahrnující stimulaci poškozených neuronů, podporu regenerace neuronů, prevenci neurodegenerace a léčbu neurologické poruchy.
  7. 7. Použití neimunosupresivního množství sloučeniny pro přípravu léčiva pro ovlivňování neuronální aktivity u savců nebo jiných živočichů podle nároku 6, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny skládající se z periferní neuropatie způsobené fyzickým poraněním nebo stavem onemocnění, fyzického poškození mozku, fyzického poškození míchy, mrtvice spojené s poškozením mozku a neurologické poruchy spojené s neurodegenerací.
  8. 8. Použití neimunosupresivního množství sloučeniny pro přípravu léčiva pro ovlivňování neuronální aktivity u savců nebo jiných živočichů podle nároku 7, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny, skládající se z Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy nemoci a amyotropické laterální sklerózy.
  9. 9. Farmaceutická směs, obsahující:
    (i) neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
    A je skupina NR;
    B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    ·· ···· • · kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a skupiny NR3j
    R je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar,
    C5-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a skupiny NR3;
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen k skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    vodík,
    Ci-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, a skupinu -CH2Ar;
    K je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, skupinu -CH2Ar, a cyklohexylmethyl;
    nebo jsou J a K vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až 7-členný heterocyklický kruh, který je případně substituován 0, S, S0 nebo SO2i
    Z je 0 nebo S;
    Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je 0, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar,
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z:
    - Ar, vodíku,
    C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    - C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce,
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu,
    C6-Ci4 bicykloalkylu, bicykloalkynylu, a
    C9-C21 tricykloalkylu, tricykloalkynylu;
    nebo jsou R4 a R2 vybrány bicykloalkenylu nebo tricykloalkenylu nebo společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až β-členný kruh, vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinui
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    q j e 0 a ž 2; a n je 0 nebo 1;
    (ii) farmaceuticky přijatelný nosič; a (iii) přídavný neurotropický faktor.
  10. 10. Farmaceutická směs, obsahující:
    (i) neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce I:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
    A je skupina CH2, O nebo skupina NR;
    B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde jestliže jeden z B nebo D je tvořen, skupinou Ar nebo H, pak další z nich nemůže být Ar nebo H;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a skupinu NR3;
    R je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar, vodík,
    - C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a skupinu NR3 j
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C5-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, • 9 • 9 99
    C2 nebo Cs-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C5-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen ke skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    vodík,
    C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, a skupinu -CH2Ar;
    K je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    C5-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, skupinu -CH2Ar, a cyklohexylmethyl;
    nebo jsou J a K vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až 7-členný heterocyklický kruh, který je případně substituován 0, S, SO nebo S02;
    Z je 0 nebo S;
    Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je 0, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2 —C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z:
    Ar, vodíku,
    C1-C9přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce,
    - C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu, C6C14 bicykloalkylu, bicykloalkenylu nebo bicykloalkynylu, a
    C9-C21 tricykloalkylu, tricykloalkenylu nebo tricykloalkynylu;
    nebo jsou Ri a R2 vybrány společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až 6-členný kruh, vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    q je 0 až 2; a n je 0 nebo 1;
    (ii) farmaceuticky přijatelný nosič; a (iii) přídavný neurotropický faktor.
  11. 11. Farmaceutická směs, obsahující:
    (i) neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce I:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli,
    I ve kterém:
    A je skupina CH2, O nebo skupina NR;
    R, B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    Cj-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2 —C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0,
    S, SO, S02 a skupinu NR3;
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen ke skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;
    K je C5-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec;
    • ΦΦ · φ φ
    Z je Ο nebo S;
    Y je 0 nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je O, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    skupinu Ar,
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2 —C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a když Y je N, pak Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z:
    - Ar, vodíku,
    C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    C2 —Cg přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce,
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu,
    C6-Ci4 bicykloalkylu, bicykloalkynylu, a
    Cg-C2i tricykloalkylu, tricykloalkynylu;
    nebo jsou Ri a R2 vybrány bicykloalkenylu nebo tricykloalkenylu nebo společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až 6-členný kruh, vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    n je 0 nebo 1;
    (ii) farmaceuticky přijatelný nosič; a (iii) přídavný neurotropický faktor.
    99999· •9 •999
  12. 12. Farmaceutická směs, obsahující:
    (i) neimunosupresivní množství vzorce I:
    sloučeniny obecného nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
    A je skupina CH2, 0 nebo skupina NR;
    R, B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    Ci-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    - C2—Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    - C5-C7 cykloalkylem substituovaný Ci-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    * · • · ·· ··«· • ♦ ·· • · ·· · ···· · · • · · · ·· · 9 ·· • ·····«·
    9999999 99 99 999 kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0, S, SO, SO2 a skupinu NR3 j
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen ke skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    vodík,
    - C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2--C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, a skupinu -CH2Ar;
    K je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    - C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, skupinu -CH2Ar, a cyklohexylmethyl;
    nebo jsou J a K vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až 7-členný heterocyklický kruh, který je případně substituován O, S, SO nebo S02i
    Z je O nebo S;
    Y je O nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je O, pak Ri je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2 nebo C7-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a •4 ··<· když Y je N, pak Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z:
    vodíku,
    C7-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce,
    C2 nebo C7-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce,
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu,
    C6-C14 bi cykloalkylu, bicykloalkenylu nebo bicykloalkynylu, a
    Cg-C2i tricykloalkylu, tricykloalkenylu nebo tricykloalkynylu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituentem(y);
    q j e 0 a ž 2; a n j e 0 nebo 1;
    (ii) farmaceuticky přijatelný nosič; a (iii) přídavný neurotropický faktor.
  13. 13. Farmaceutická směs, obsahující:
    (i) neimunosupresivní množství sloučeniny obecného vzorce I:
    K
    D
    B nebo její farmaceuticky přijatelné soli,
    I <9 <9 <<<<
    9 9 • ···
    Ί.
    ve kterém:
    A je skupina CH2, O nebo skupina NR;
    R, B a D jsou nezávisle:
    skupina Ar, vodík,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec,
    - C5-C7 cykloalkylem substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, skupinou Ar substituovaný C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, nebo skupinou Ar substituovaný C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec;
    kde kterýkoliv uhlíkový atom uvedeného alkylu je popřípadě nahrazen heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující 0,
    S, SO, SO2 a skupinu NR3;
    R3 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    vodík,
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    - C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, a
    C1-C9 alkyl tvořící můstek, ve kterém, aby se vytvořil kruh, je můstek vytvořen mezi dusíkovým a uhlíkovým atomem uvedeného heteroatom obsahujícího řetězce, a kde je uvedený kruh popřípadě připojen ke skupině Ar;
    J je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    vodík,
    C1-C9přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    - C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, a
    99 99*9 9» 99 99 9 72 9 <9 9 9 9 9 • 99 • ··· • • • 99 9 9 • · • 9 é * 9 9 • • 9 99 99 • *9
    skupinu -CH2Ar;
    K je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, skupinu -CH2Ar, a cyklohexylmethyl;
    nebo jsou J a K vybrány společně tak, aby vytvořily 5 až
    7-členný heterocyklický kruh, který je případně substituován 0, S, S0 nebo S02j
    Z je 0 nebo S;
    Y je O nebo N, za předpokladu, že:
    když Y je 0, pak Rx je volný elektronový pár a R2 je vybráno ze skupiny, zahrnující:
    - skupinu Ar,
    C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, a
    C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec; a když Y je N, pak Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se ze:
    skupiny Ar, vodíku,
    C1-C9 přímého nebo rozvetveneho alkylového retezce,
    C2-Cg přímého nebo rozvětveného alkenylového nebo alkynylového řetězce;
    C3-C7 cykloalkylu, cykloalkenylu nebo cykloalkynylu,
    C6-CX4 bicykloalkylu, bicykloalkynylu, nebo
    C9-C21 tricykloalkylu, tricykloalkynylu;
    nebo jsou Rx a R2 vybrány bicykloalkenylu nebo tricykloalkenylu nebo společně tak, aby vytvářely heterocyklický 5 až 6-členný kruh, vybraný ze skupiny skládající se z pyrrolidinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, piperidinu a piperazinu;
    Ar je karbocyklická nebo heterocyklická jiná než fluorenyl, aromatická skupina, fenyl, 1-naftyl,
    2-naftyl, indenyl,
    2-pyridyl, imidazolyl, isoxazolyl, anthracenyl, 2-furyl,
    3-pyridyl, 4-pyridyl, pyraxolyl, isotriazolyl,
    3-furyl,
    2-thienyl, triazolyl,
    1,3,4-thiadiazolyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, azulenyl,
    3-thienyl, thiazolyl, pyrrolyl,
    2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl,
    1,2,3-oxadiazolyl, pyridazinyl,
    1,3,5-trithianyl, benzo[b]furanyl, oxazolyl,
    1,2,31,3,5-triazinyl,
    3H-indolyl, indolinyl, pyrimidinyl, indolizinyl, benzo[b]thio-fenyl, benzimidazolyl, lH-indazolyl,
    4H-chinolizinyl, chinolinyl, 1,2,3,4isochinolinyl,
    1,2,3,4cinnolinyl, ftalazinyl, pteridinyl, chinazolinyl, benzthiazolyl, purinyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, chinoxalinyl, 1, 8-nafthyridinyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, nebo fenoxazinyl;
    kde tato skupina Ar je nesubstituovaná nebo substituovaná karbazolyl, jedním nebo více substituentem(y);
    q je 0 až 2; a n je 0 nebo 1;
    kde alespoň jeden z B, D, Rx a R2 je Ar;
    (ii) farmaceuticky přijatelný nosič; a (iii) přídavný neurotropický faktor.
  14. 14. Farmaceutická směs podle některého z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že přídavný neurotropický faktor je vybrán ze skupiny, zahrnující neurotropický růstový faktor (NGF), gliálně odvozený růstový faktor, od mozku odvozený růstový faktor, ciliární neurotropický faktor a neurotropin-3.
CZ2001274A 1998-08-25 1999-08-24 Karbamátové a močovinové kompozice a jejich neutropické použití CZ2001274A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/139,672 US6242468B1 (en) 1997-02-27 1998-08-25 Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001274A3 true CZ2001274A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=22487769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001274A CZ2001274A3 (cs) 1998-08-25 1999-08-24 Karbamátové a močovinové kompozice a jejich neutropické použití

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6242468B1 (cs)
EP (1) EP1107757A2 (cs)
JP (1) JP2002523367A (cs)
KR (1) KR20010072992A (cs)
CN (1) CN1313767A (cs)
AU (1) AU5687999A (cs)
BG (1) BG105340A (cs)
BR (1) BR9912988A (cs)
CA (1) CA2341530A1 (cs)
CZ (1) CZ2001274A3 (cs)
EA (1) EA200100271A1 (cs)
HU (1) HUP0103166A3 (cs)
IL (1) IL140958A0 (cs)
MX (1) MXPA01001937A (cs)
NO (1) NO20010946D0 (cs)
PL (1) PL346759A1 (cs)
SK (1) SK2562001A3 (cs)
WO (1) WO2000010553A2 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7008960B1 (en) 1999-03-02 2006-03-07 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. Agents for intravitreal administration to treat or prevent disorders of the eye
EP1196386A2 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
US20030199574A1 (en) * 2000-03-02 2003-10-23 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. Treatment of ophthalmic disorders using urea and urea derivatives
US7977385B2 (en) * 2000-03-02 2011-07-12 Numoda Biotechnologies, Inc. Agents for corneal or intrastromal administration to treat or prevent disorders of the eye
US20050137124A1 (en) * 2002-08-09 2005-06-23 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. A California Corporation Agents for intravitreal administration to treat or prevent disorders of the eye
EP1402888A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG The use of substituted carbocyclic compounds as rotamases inhibitors
EP1720548A1 (en) * 2004-03-02 2006-11-15 Wyeth Non-immunosuppressive immunophilin ligands as neuroprotective and/or neuroregenerative agents
EP1720886A1 (en) 2004-03-02 2006-11-15 Wyeth Macrolides and methods for producing same
WO2007061554A2 (en) * 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
CN104870421A (zh) * 2011-12-27 2015-08-26 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗als的苯基氨基甲酸酯化合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214034A (en) 1986-09-26 1993-05-25 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same
FI874163A (fi) 1986-09-26 1988-03-27 Mitsui Toatsu Chemicals Katekolderivat samt preparat innehaollande desamma foer haemmande och botande av regressiva sjukdomar i det centrala nervsystemet.
IT1206078B (it) 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US5232923A (en) 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US5166317A (en) 1988-10-31 1992-11-24 Houston Biotechnology Incorporated Neurotrophic factor
US5215969A (en) 1989-08-11 1993-06-01 Hahnemann University Dopaminergic neurotrophic factor for treatment of Parkinson's disease
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
US5744485A (en) 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5717092A (en) 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01001937A (es) 2002-04-24
CN1313767A (zh) 2001-09-19
EP1107757A2 (en) 2001-06-20
SK2562001A3 (en) 2001-09-11
KR20010072992A (ko) 2001-07-31
BG105340A (en) 2001-12-29
WO2000010553A3 (en) 2000-05-18
NO20010946L (no) 2001-02-23
CA2341530A1 (en) 2000-03-02
US6242468B1 (en) 2001-06-05
PL346759A1 (en) 2002-02-25
BR9912988A (pt) 2001-10-02
WO2000010553A2 (en) 2000-03-02
JP2002523367A (ja) 2002-07-30
EA200100271A1 (ru) 2001-10-22
HUP0103166A3 (en) 2002-10-28
IL140958A0 (en) 2002-02-10
NO20010946D0 (no) 2001-02-23
HUP0103166A2 (hu) 2002-05-29
AU5687999A (en) 2000-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6245783B1 (en) Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6200972B1 (en) Heterocyclic esters and amides
US6251892B1 (en) N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
SK26599A3 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
SK55998A3 (en) Use of pipecolic acid derivative
SK57799A3 (en) N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US6184243B1 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
CZ2001274A3 (cs) Karbamátové a močovinové kompozice a jejich neutropické použití
EP1001762A1 (en) Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US6274607B1 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US20020049193A1 (en) N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US20020013344A1 (en) Rotamas enzyme activity inhibitors
MXPA99007938A (en) Method of using neurotrophic carbamates and ureas
MXPA99007384A (en) Method of using neutrophic sulfonamide compounds
MXPA98003356A (en) Inhibitors of the activity of enzima rotam
MXPA99002814A (en) Heterocyclic esters and amides
MXPA99007931A (en) N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones