SK2562001A3 - The use of carbamates and urea compositions for effecting a neuronal activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

The use of carbamates and urea compositions for effecting a neuronal activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK2562001A3
SK2562001A3 SK256-2001A SK2562001A SK2562001A3 SK 2562001 A3 SK2562001 A3 SK 2562001A3 SK 2562001 A SK2562001 A SK 2562001A SK 2562001 A3 SK2562001 A3 SK 2562001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
straight
branched chain
branched
pyridyl
Prior art date
Application number
SK256-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Jia-He Li
Joseph P Steiner
Gregory S Hamilton
Original Assignee
Guilford Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharm Inc filed Critical Guilford Pharm Inc
Publication of SK2562001A3 publication Critical patent/SK2562001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prípravkov na ovplyvňovanie neuronálnej aktivity použitím zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou, nízkomolekulových karbamátov a močovín, ktoré majú afinitu k imunofilínom typu FKBP.
Táto prihláška je čiastkovým pokračovaním prihlášky číslo 08/805 646 patentu USA z 27. februára 1997, ktorej celý obsah sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Doterajší stav techniky
Výraz imunofilín sa priraďuje značnému počtu proteínov, ktoré plnia úlohu receptorov základných imunosupresívnych liečiv, cyklosporínu A (CsA), FK506 a rapamycínu. Známe druhy imunofilínov sú cyklofiliny a FK506 väzbové proteíny (FK506 binding proteins, alebo FKBP). Cyklosporín A (v orig.: Cyclosporin A) sa viaže na cyklofilín A, zatiaľ čo FK506 a rapamycín sa viažu na FKBP12. Tieto komplexy liečiva a imunofilínu sú spojovacím článkom s rôznymi vnútrobunkovými signálnymi prevodnými systémami, najmä s nervovým a imunitným systémom.
Je známe, že imunofilíny majú peptidylovú-prolylovú izomerázovú (PPIázovú), alebo rotamázovú enzýmovú aktivitu. Zistilo sa, že táto rotamázová enzýmová aktivita sa uplatňuje tiež pri katalýze vzájomnej premeny cis a trans izomérov peptidových a proteínových substrátov na imunofilínové proteíny.
Imunofilíny boli pôvodne objavené a študované v imúnnom tkanive. Odborníci v danej oblasti spočiatku tvrdili, že inhibícia rotamázovej aktivity vedie k inhibícii proliferácie T-buniek a tým spôsobuje imunosupresívnu účinnosť imunosupresívnych liečiv ako je cyklosporín A, FK506 a rapamycín. Ďalšími štúdiami sa dokázalo, že inhibícia samotnej rotamázovej aktivity nemá za následok imunosupresívnu aktivitu. (Schreiber a ďalší, Science 250, 556 až 559 (1990)). Miesto toho sa imunosupresia javí tak, že má základ vo vzniku komplexu imunosupresívneho liečiva a imunofilínu. Zistilo sa, že spôsob účinku imunosupresora je taký, že ·· ···· • · • ···
-2komplexy imunofilínu s liečivom vstupujú do interakcie s ternárnymi proteínovými cieľmi. (Schreiber a ďalší, Celí 66, 807 až 815 (1991)). V prípade FKBP - FK506 a cyklofilín-CsA komplexy imunofilín-liečivo sa viažu na enzým kalcineurín a inhibujú T-bunkovú receptorovú signalizáciu, ktorá vedie k proliferácii T-buniek. Podobne komplex imunofilín-liečivo FKBP - rapamycín vstupuje do interakcie s RAFT1/FRAP proteínom a inhibuje IL-2 receptorovú signalizáciu.
Zistilo sa, že imunofilíny sa nachádzajú vo vysokých koncentráciách v centrálnej nervovej sústave. Imunofilíny sú 10 až 50 násobne viac zastúpené v centrálnom nervovom systéme ako v imunitnom systéme. Zdá sa, že imunofilíny v nervových tkanivách vplývajú na syntézu oxidu dusíka, na uvoľňovanie prenášačov (transmiterov) a na rozsah nervových pochodov.
Neočakávane sa zistilo, že niektoré zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, nízkomolekulové karbamáty a močoviny s vysokou afinitou k FKBP majú vynikajúce neurotropné účinky. Ďalej sa zistilo, že tieto zlúčeniny nemajú imunosupresívne účinky. Toto zistenie podporuje názor, aby sa zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou a malými molekulami typu karbamátov a močovín použili na liečbu rôznych periférnych neuropatií a na podporu opätovného rastu neurónov centrálneho nervového systému (v ďalšom texte: CNS). V štúdiách sa preukázalo, že neurodegeneratívne poruchy ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotropná laterálna skleróza (ALS) môžu vznikať v dôsledku straty, alebo zníženej dostupnosti, neurotropnej látky, špecifickej pre určitú populáciu neurónov postihnutých poruchou.
Identifikovalo sa niekoľko neurotropných faktorov, postihujúcich špecifické neurónové populácie centrálneho nervového systému. Tak napríklad vznikla hypotéza, že Alzheimerova choroba je výsledkom zníženia alebo straty nervového rastového faktora (nerve growth factor, NGF). Tak sa navrhovalo liečiť SDAT pacientov zvýšením prežitia degenerujúcich neurónových populácií podávaním exogénneho rastového faktora a ďalších neurotropných proteínov, ako je napríklad z mozgu odvodený rastový faktor, gliálne odvodený rastový faktor, ciliárny neurotropný faktor a neurotropín-3.
Klinické použitie uvedených proteínov v rôznych stavoch neurologických ochorení je brzdené ťažkosťami s dodávaním a biologickou dostupnosťou veľkých ·· ···· • · • ···
-3proteínov do cieľov v nervovom systéme. Na rozdiel od uvedeného, imunosupresívne liečivá s neurotropným účinkom sú pomerne malé a sú výnimočne dobre biologicky dostupné a špecifické. Ak sa ale imunosupresivne látky podávajú chronicky, majú veľa potenciálne vážnych vedľajších účinkov vrátane nefrotoxickosti, ako je zhoršenie glomerulárnej filtrácie a nevratnej intersticiálnej fibrózy (Kopp a ďalší, J. Am. Soc. Nephrol. 1, 162 (1991)), neurologickej nedostatočnosti ako je nedobrovoľná trasľavosť, nešpecifickej mozgovej angíny ako sú nelokalizované bolenia hlavy (De Groen a ďalší, N. Engl. J. Med. 317, 861 (1987)), vaskulárnej hypertenzie a z nej vyplývajúce komplikácie (Kahan a ďalší, N. Engl. J. Med. 321,1725(1989)).
Uvedeným nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s používaním imunosupresívnych zlúčenín možno podľa tohto vynálezu predísť spôsobom použitia neimunosupresívnej zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou a s malou molekulou, karbamátov alebo močovín tak, aby sa podporil neuritový nárast, rast neurónov a regenerácia v rôznych neuropatologických situáciách, kde možno uľahčiť neurónovú obnovu, vrátane: poškodenia periférnych nervov spôsobeného fyzikálnym porušením alebo chorobou ako je diabetes, fyzikálneho porušenia centrálnej nervovej sústavy (miechy a mozgu), poškodenia mozgu v spojení s porážkou a neurologických porúch príbuzných k neurodegenerácii ako je Parkinsonova choroba, SDAT (Alzheimerova choroba) a amyotrópna laterálna skleróza.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie neurotropných karbamátov a močovín s nízkou molekulovou hmotnosťou a malými molekulami, ktoré majú afinitu k FKBPtypu imunofilínov. Po väzbe k týmto proteínom sú uvedené neurotrópne zlúčeniny účinnými inhibítormi enzýmovej aktivity, spojenej s imunofilnými proteínmi, najmä peptidylovej-prolylovej izomerázovej (alebo rotamázovej) enzýmovej aktivity. Význačnou vlastnosťou týchto neurotropných zlúčenín je, že nemajú žiadne významné imunosupresivne účinky.
-4Podrobnejšie, sa vynález týka spôsobu ovplyvnenia neuronálnej aktivity živočíchov, ktorý zahŕňa podávanie účinného neimunosupresívneho množstva neurotropných karbamátov a močovín všeobecného vzorca I živočíchovi
alebo ich farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
A je CH2, O, alebo NR;
R, B a D sú vzájomne nezávisle od seba Ar, vodík, C1 ai 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, Csažľ- cykloalkyl substituovaný C1 až9- rozvetveným alebo nerozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2 a2 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, C5 a2 7-cykloalkenyl substituovaný C1 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2 až 9nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, Ar substituovaný C1 až9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, alebo Ar substituovaný C2 at 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom; pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného alkylu môže byť voliteľne nahradený heteroatómom, vybraným zo skupiny, ktorá zahŕňa O, S, SO, SO2 a NR3;
R3 je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 až9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a C1 až 9 alkylový mostík, kde mostík je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného, heteroatóm obsahujúceho reťazca za vzniku kruhu, a v ktorom uvedený kruh je voliteľne kondenzovaný na Ar skupinu;
·· ···· • · • ···
-5J je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci a29- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, a -CH2Ar; K je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, -CH2Ar, a cyklohexylmetyl; alebo J a K spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh, ktorý je substituovaný O, S, SO alebo SO2;
Zje O alebo S;
Y je O alebo N s podmienkou, ak Y je O, potom R1 je voľný elektrónový pár a R2 je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, C1 až g-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a C2 a2 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec; a ak Y je N, potom R1 a R2 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, vodík, C1 aj 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 a2 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C3 a2 7- cykloalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkinyl, Οβ až u- bicykloalkyl, bicykloalkenyl alebo bicykloalkinyl, a Cg až 21- tricykloalkyl, tricykloalkenyl alebo tricykloalkinyl; alebo R1 a R2 spolu vytvárajú heterocyklický 5 až 6 členný kruh, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyrolidín, imidazolidín, pyrazolidín, piperidín a piperazín;
Ar je karbocyklické alebo heterocyklické aromatické štruktúrne zoskupenie, ktoré je nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami;
q je 0 až 2; a n je 0 alebo 1.
Tento vynález sa tiež vzťahuje na spôsob ovplyvnenia neuronálnej aktivity živočícha, ktorý zahŕňa podávanie účinného neimunosupresívneho množstva zlúčeniny vzorca II alebo III živočíchovi
(II) (III)
• · • ·· ···· ·· ·
• · • • · • • · • *
• • · • · • · · • · •
• ···· • · · • • · · •
• • • · • • · •
···· • ·· ··· ·· • · ·
-6alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
Y, R1, R2 a Ar sú rovnaké ako je určené pre vzorec I;
J je vodík, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a wje 1 alebo 2.
Tento vynález sa ďalej vzťahuje na spôsob ovplyvnenia neuronálnej aktivity živočícha, ktorý zahŕňa podávanie účinného neimunosupresívneho množstva zlúčeniny vzorca Iľ alebo III živočíchovi
(Iľ)
(III) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
Y, R1, R2 a Ar sú rovnaké ako v zlúčenine vzorca I;
J je vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a wje 1 alebo 2.
Tento vynález sa naviac vzťahuje na farmaceutický prípravok obsahujúci:
a) účinné neimunosupresivne množstvo zlúčeniny vzorca I
n (i) ·· ···· • · • ··· • · alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
A je CH2, O, alebo NR;
R, B a D sú vzájomne nezávisle od seba Ar, vodík, Ci a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C5ažľ- cykloalkyl substituovaný C1 až9- rozvetveným alebo nerozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, C5 až 7- cykloalkenyl substituovaný C1 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2až9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, Ar substituovaný C1 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, alebo Ar substituovaný C2 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom; pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného alkylu môže byť voliteľne nahradený heteroatómom, vybraným zo skupiny, ktorá zahŕňa O,
S, SO, SO2 a NR3;
R3 sa je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 aj 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a C1 at 9 alkylový mostík, v ktorom je mostík vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného heteroatóm obsahujúceho reťazca za vzniku kruhu, a v ktorom uvedený kruh je voliteľne kondenzovaný na Ar skupinu;
J je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 8ž 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 ai 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, a -CH2Ar; K je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 at 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, -CH2Ar, a cyklohexylmetyl; alebo J a K spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh, ktorý je substituovaný O, S, SO alebo SO2; Zje O alebo S;
Y je O alebo N s podmienkou, ak Y je O, potom R1 je voľný elektrónový pár a R2 je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, C1 až 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a C2 at 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec; a ·· ·
-8ak Y je N, potom R1 a R2 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, vodík, Ci aÍ 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C3 až 7- cykloalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkinyl, Οβ až 14- bicykloalkyl, bicykloalkenyl alebo bicykloalkinyl, a Cg až 21- tricykloalkyl, tricykloalkenyl alebo tricykloalkinyl; alebo R1 a R2 spolu vytvárajú heterocyklický 5 až 6 členný kruh, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyrolidín, imidazolidín, pyrazolidín, piperidín a piperazín;
Ar je karbocyklické alebo heterocyklické aromatické štruktúrne zoskupenie, ktoré je nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viac substituentami;
q je 0 až 2; a n je 0 alebo 1; a
b) farmaceutický prípustný nosič.
Tento vynález sa vzťahuje tiež na farmaceutický prípravok obsahujúci:
a) účinné neimunosupresívne množstvo zlúčeniny vzorca II alebo III na ovplyvnenie neuronálnej aktivity:
(H)
(III) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
Y, R1, R2 a Ar sú rovnaké ako v zlúčenine vzorca I;
J je vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a w je 1 alebo 2, a
b) farmaceutický prípustný nosič.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
-9·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· ···· • · • ··· ·· · • · ·· • · · • · ·· • ·· ·····
Tento vynález sa ďalej vzťahuje tiež na farmaceutický prípravok obsahujúci:
a) účinné neimunosupresívne množstvo zlúčeniny vzorca 11' alebo III na ovplyvnenie neuronálnej aktivity:
to
(Iľ) (Hl) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
Y, R1, R2 a Ar sú rovnaké ako v zlúčenine vzorca I;
J je vodík, Ci at 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a wje 1 alebo 2 a
b) farmaceutický prípustný nosič.
Uvedené spôsoby a farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu ovplyvňujú neuronálnu aktivitu a, podrobnejšie, podporujú nervový rast iba užívaním karbamátov a močovín vzorcov I, II, Iľ a III bez ďalších neurotropných látok vrátane neurotropných rastových faktorov.
Podrobný opis vynálezu
Výraz alkyl označuje rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ŕerc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobné, pokiaľ sa neuváda inak.
Výraz cykloalkyl označuje nasýtený uhľovodíkový reťazec, v ktorom každý uhlíkový atóm je viazaný na dva susedné uhlíkové atómy, čím je vytvorená kruhová štruktúra. Príkladmi cykloalkylových derivátov podľa tohto vynálezu sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl; tieto príklady ale rozsah ·· ···· • · • ···
-10vynálezu neobmedzujú. Výraz bicykloalkyľ znamená cykloalkylové zlúčeniny, v ktorých dva alebo viac uhlíkov je spoločných pre dve alkylové kruhové štruktúry. Príklady bicykloalkylových derivátov podľa tohto vynálezu sú, ale nie iba uvedené, bicyklopentán, bicyklohexán, bicykloheptán, bicyklooktán, bicyklononán a bicyklodekán. Výraz tricykloalkyl znamená cykloalkylové zlúčeniny, v ktorých dva alebo viac uhlíkových atómov je spoločných medzi tromi alkylovými kruhovými štruktúrami. Príkladom tricykloalkylového derivátu podľa tohto vynálezu je, ale nie iba, adamantyl. Tento vynález zahŕňa cyklo-, bicyklo- a tricykloalkylové zlúčeniny, ktoré sú substituované rovnakými štruktúrnymi zoskupeniami, aké sa opisujú hore pre substituenty alkylových skupín podľa tohto vynálezu. Bicyklo- a tricykloalkylové zlúčeniny sa tu označujú tiež ako kondenzované alkylové kruhové štruktúry.
Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód, pokiaľ sa neuvádza inak.
Výraz izoméry sa týka zlúčenín, ktoré majú rovnaký počet a druh atómov a preto aj rovnakú molekulovú hmotnosť, ale odlišujú sa z hľadiska usporiadania alebo konfigurácie atómov. Stereoizoméry sú izoméry, ktoré sa odlišujú iba spôsobom usporiadania atómov v priestore. Enantioméry sú páry stereoizomérov, ktoré nie sú identické so svojimi zrkadlovými obrazmi. Diastreoizoméry sú stereoizoméry, ktoré nie sú navzájom zrkadlovými obrazmi. Racemická zmes znamená zmes, ktorá obsahuje rovnaký podiel jednotlivých enantiomérov. Neracemická zmes je zmes, ktorá obsahuje nerovnaké podiely jednotlivých enantiomérov alebo stereoizomérov.
Výraz farmaceutický prípustná soľ znamená soli predmetných zlúčenín, ktoré majú vyžadované farmakologické účinky a ktoré nie sú biologicky ani iným spôsobom nevhodné. Uvedenú soľ možno vytvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami; môže to byť napríklad acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, naftylát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, tiokyanát, tosilát a undekanoát. Soli so zásadou zahŕňajú amónne soli, soli kovov alkalických kovov ako sú sodné a draselné soli, soli kovov ·· ···· • · • ···
-11 žieravých zemín ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami ako sú dicyklohexylamínové soli, A/-metyl-D-glukamín a soli s aminokyselinami ako je arginín, lyzín a ďalšie. Ako zásady tiež môžu byť zásadité skupiny obsahujúce dusík, kvarternizované pomocou činidiel ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl, etyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako sú dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfát; alkylchloridy s dlhým reťazcom ako je decyl, lauryl, myristyl a stearylchlorid; arylalkylhalogenidy ako sú benzyl a fenetylbromid a ďalšie. Tým sa získajú vo vode rozpustné alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty.
Výraz liečba sa v tomto spise znamená (a) prevenciu choroby a/alebo stavu z ktorého choroba vzniká u subjektu, ktorý môže mať predispozíciu k uvedenej chorobe a/alebo stavu, ale doteraz nebol diagnostikovaný že ju má;
(b) inhibiciu choroby a/alebo stavu, to znamená zastavenie ich vývoja; a (b) úľavu v chorobe a/alebo stave, to znamená vyvolanie regresie choroby a/alebo stavu.
Spôsoby podľa vynálezu
Pôvodcovia vynálezu zistili, že určité karbamáty a močoviny s nízkou molekulovou hmotnosťou a malými molekulami majú afinitu k FKBP-typu imunofilínov, najmä k FKBP12. Po väzbe karbamátov a močovín k FKBP-typu imunofilínu sú uvedené zlúčeniny účinnými inhibítormi prolylovej-peptidylovej c/strans izomerázovej alebo rotamázovej aktivity väzbového proteínu. Neočakávane sa zistilo, že tieto neimunosupresívne zlúčeniny stimulujú neuritový rast. Táto vlastnosť je užitočná na stimuláciu poškodených neurónov, na podporu neurónovej regenerácie, na prevenciu neurodegenerácie a na liečbu niektorých neurologických degeneratívnych a periférnych neuropatií.
Z uvedených dôvodov sa tento vynález vzťahuje na spôsob ovplyvňovania aktivity neurónov živočícha, ktorý zahŕňa podávanie účinného neimunosupresívneho množstva zlúčeniny vzorca I živočíchovi ·· · (i) ···
alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
A je CH2, O, alebo NR;
R, B a D sú vzájomne nezávisle od seba Ar, vodík, Ci a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C5 až 7- cykloalkyl substituovaný C1 a± g- rozvetveným alebo nerozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2 až g- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, C5 až 7- cykloalkenyl substituovaný C1 a2 g- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2až9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, Ar substituovaný C1 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, alebo Ar substituovaný C2 at g- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom; pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného alkylu môže byť voliteľne nahradený heteroatómom, vybraným zo skupiny, ktorá zahŕňa O,
S, SO, SO2 a NR3;
R3 sa je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 a2 g- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až g- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a C1 a2 g alkylový mostík, v ktorom je mostík vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného, heteroatóm obsahujúceho reťazca za vzniku kruhu, a v ktorom uvedený kruh je voliteľne kondenzovaný na Ar skupinu;
J je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 ažg- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, a
-ΟΗ2Αγ; K je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 a2 9- nerozvetvený alebo
-13rozvetvený alkylový reťazec, -CH2Ar, a cyklohexylmetyl; alebo J a K spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh, ktorý je substituovaný O, S, SO alebo SO2; Z je O alebo S;
Y je O alebo N s podmienkou, ak Y je O, potom R1 je voľný elektrónový pár a R2 je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, Ci až 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec; a ak Y je N, potom R1 a R2 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, vodík, Ci aj 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až gnerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C3 až 7cykloalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkinyl, Cgaži4- bicykloalkyl, bicykloalkenyl alebo bicykloalkinyl, a Cgaž2i- tricykloalkyl, tricykloalkenyl alebo tricykloalkinyl; alebo R1 a R2 spolu vytvárajú heterocyklický 5 až 6 členný kruh, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyrolidín, imidazolidín, pyrazolidín, piperidín a piperazín;
Ar je karbocyklické alebo heterocyklické aromatické štruktúrne zoskupenie, ktoré je nesubstituované alebo substituované jedným alebo viac substituentami;
q je 0 až 2; a n je 0 alebo 1.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu J a K spolu tvoria 5 až 7 členný heterocyklický kruh.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je Ar vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a antracenyl; alebo znamená heterocyklické aromatickú skupinu, vybranú zo skupiny, ktorá zahŕňa 2furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyraxolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotriazolyl, 1,2,3oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, 3/7-indolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tio-fenyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benytiazolyl, purinyl, 4/-/-chinolizinyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4tetrahydroizochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl a fenoxazinyl;
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
-14·· ···· • ·· • ···· • ·· • · ··· ·· ···· • · • ··· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· pričom Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vzájomne nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, hydroxy, nitro, -SO3H, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, C1 až 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, O-(Cí až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec), 0(C2 až 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec), O-benzyl, O-fenyl, 1,2metyléndioxy, NR4R5, karboxyl, N-(Ci až 9· nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C2 až 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec)karboxamidy, A/,/V-di-(Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec)-karboxamidy, morfolinyl, piperidinyl, 0-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X;
R4 a R5 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, vodík a benzyl; alebo R4 a R5 spolu tvoria 5 až 6 členný heterocyklický kruh; a
X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa 4-metoxyfenyl, 2-pyridyl 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, chinolyl, 3,5-dimetylizoxazoyl, izoxazoyl, 2-metyltiazoyl, tiazoyl, 2-tienyl, 3tienyl a pyrimidyl.
V ďalšom výhodnom uskutočnení najmenej jeden z uvedených B a D má/majú vzorec
-(CH2)r - (X1) - (CH2)S - Ar v ktorom r je 1 až 4;
s je O až 1; a
X' je vždy vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CH2, O,
S, SO, S02 a NR6, kde R6 je vybrané zo skupiny vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a C1 a± 9- mostíkový alkyl, pričom mostík je tvorený medzi atómom dusíka a Ar.
·· • · • • ·· • · ···· • ·· • · ··
• • * • · ··· • ·
• • ···· ···· • • • · · • · ·· • • ··· • · · • · ·· ···
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je Ar vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, indolyl, izoindolyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, pričom uvedený Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vzájomne nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, O-(Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec), halogén, SO3H a NR4R5; a
R4 a R5 vzájomne nezávisle od seba sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, vodík a benzyl; alebo R4 a R5 spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh.
Vo výhodnejšom uskutočnení tohto vynálezu Y je N; a R1 a R2 sa nezávisle vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C3 až 7-cykloalkyl, C6 až 14-bicykloalkyl a C9 až 21-tricykloalkyl.
V najvýhodnejšom uskutočnení uvedená zlúčenina podľa tohto vynálezu je
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(2-metylbutyl)-karbamoyl]pyrolidín-2-karboxylát;
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(ľ,ľ-dimetylpropyl)karbamoyl]-pyrolidín-2-karboxylát;
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(cyklohexyl)-tiokarbamoyljpyrolidín-2-karboxylát;
3-(3-py ridyl)-1 -propy l-(2S)-1 -[(cyklohexyl)karbamoyl]-pyrolidín-2-karboxylát; alebo
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(1-adamantyl)-tiokarbamoyl]pyrolidín-2-karboxylát.
Vynález sa týka tiež spôsobu ovplyvňovania neuronálnej aktivity živočícha, ktorý zahŕňa podávanie účinného neimunosupresívneho množstva zlúčeniny vzorca II alebo III živočíchovi
(II) (III)
-16alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
Y, R1, a R2 sú rovnaké ako sú určené v nároku 1;
Ar je rovnaké ako je určené v nároku 8;
J je vodík, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a wje 1 alebo 2.
Vynález sa ďalej týka spôsobu ovplyvňovania neuronálnej aktivity živočícha, ktorý zahŕňa podávanie účinného neimunosupresívneho množstva zlúčeniny vzorca Iľ alebo III živočíchovi
(Iľ) (III) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
Y, R1, a R2 sú rovnaké ako sú určené v nároku 1;
Ar je rovnaké ako je určené v nároku 8;
J je vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a w je 1 alebo 2.
Uvedenú neuronálnu aktivitu, ktorú ovplyvňujú spôsoby podľa tohto vynálezu možno vybrať zo skupiny, ktorá zahŕňa stimuláciu poškodených neurónov, podporu neuronálnej regenerácie, prevenciu neurodegenerácie a liečbu neurologických porúch.
·· • ·· ····
• · • • · •
• • • • · ···
• ···· • · · •
• • • · •
···· • ·· ···
·· • · · • · • · · • · ·· ·
-17Príklady neurologických porúch, ktoré sú liečiteľné spôsobmi podľa tohto vynálezu zahŕňajú (bez toho, že by tieto príklady obmedzovali rozsah vynálezu): trigeminálnu neuralgiu; glossopharyngeálnu neuralgiu; Bellovo ochrnutie; svalovú ochabnutosť; svalovú dystrofiu; amyotrófnu laterálnu sklerózu; progresívnu svalovú atrofiu; progresívnu dedičnú bulbárnu svalovú atrofiu; hernálne, zlomeninové alebo stavcové a platničkové syndrómy; cervikálnu spondylózu; choroby nervových zväzkov; deštrukčné syndrómy vývodu hrudníka; periférnu neuropatiu ako sú neuropatie spôsobené olovom, tikmi, porphyriou alebo Gullainovým-Barrého syndrómom; Alzheimerovu chorobu; a Parkinsonovu chorobu.
Spôsoby podľa tohto vynálezu sú užitočné najmä na liečbu neurologických porúch zo skupiny, ktorá zahŕňa periférnu neuropatiu spôsobenú fyzikálnym poranením alebo chorobou, fyzikálnym poškodením mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, porážku spojenú s poškodením mozgu a neurologickú poruchu blízku neurodegenerácii. Príklady neurologickej poruchy blízkej neurodegenerácii zahŕňajú Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a amyotropnú laterálnu sklerózu.
V spôsoboch podľa tohto vynálezu možno neurotropnú zlúčeninu podávať orálne, parenterálne, sprejovou inhaláciou, topikálne, rektálne, nasálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka v dávkových formuláciách s obsahom bežných netoxických, farmaceutický prípustných nosičov, prísad a riedidiel. Výraz parentálny sa tu používa tak, že zahŕňa subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrasternálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky.
Aby neurotropné zlúčeniny boli terapeuticky účinné na ciele v centrálnom nervovom systéme musia po periférnom podaní ľahko prenikať mozgovo-miechovou bariérou. Zlúčeniny, ktoré nemôžu prenikať mozgovomiechovou bariérou možno účinne podávať intraventrikulárne.
Neurotropné zlúčeniny možno podávať vo forme sterilných injektovateľných prípravkov, napríklad ako sterilné injektovateľné vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu formulovať v odbore známymi spôsobmi s použitím vhodných dispergátorov a zmáčadiel. Ako sterilné injektovateľné prípravky možno použiť aj sterilné injektovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických, parenterálne
• · • ·· ···· ··
• · • • • · • · • · • · · ··· · ·
• ···· • • · · • · • · · · • · ·
• í·· • ·· ··· ··
-18prípustných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako roztoky v 1,3-butándiole. Použiteľné prípustné nosiče a rozpúšťadla zahŕňajú vodu, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlá alebo dispergačné prostredie sa bežne používajú tiež sterilné a nedráždivé oleje. Na tento účel možno použiť ktorýkoľvek nedráždivý a stály olej, vrátane syntetických mono- a diglyceridov. Na prípravu injektovateľných prípravkov sú užitočné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a ricínový olej, najmä v ich polyoxyetylovaných úpravách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať tiež riedidla alebo dispergátory z alkoholov s dlhým reťazcom.
Neurotropné zlúčeniny možno ďalej podávať perorálne vo forme kapsúl, tabliet, vodných suspenzií alebo roztokov. Tablety môžu obsahovať nosiče ako je laktóza a kukuričný škrob, a/alebo lubrikačné látky ako je stearan horečnatý. Kapsuly môžu obsahovať riedidlá vrátane laktózy a sušeného kukuričného škrobu. Vodné suspenzie môžu v spojení s účinnou zložkou obsahovať emulgátory a dispergačné činidlá. Perorálne dávkové formy môžu ďalej obsahovať sladidlo a/alebo chuťové a vonné látky a/alebo farbivá.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať tiež rektálne vo forme čapíkov. Tieto prípravky možno pripraviť zmiešaním liečiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, ktorá je tuhá pri teplote miestnosti, ale tekutá pri rektálnej teplote a preto sa v konečníku topí a uvoľňuje liečivo. Také látky zahŕňajú napríklad kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať tiež topikálne, najmä v stave, keď liečivo je adresované na oblasť alebo orgány ľahko dostupné topikálnym podávaním, vrátane neurologických porúch oka, pokožky alebo spodného črevného traktu. Príprava vhodných topikálnych formulácií na každú takú oblasť je ľahká.
Na topikálne použitie do oka, na oftalmické použitie, môžu byť uvedené zlúčeniny formulované ako mikronizované suspenzie v izotonickom, sterilnom roztoku soli s nastaveným pH, alebo, výhodne, ako roztoky v izotonickom, sterilnom roztoku soli s nastaveným pH, s alebo bez konzervačných látok ako je benzylalkóniumchlorid. Na oftalmické použitie možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulovať v masti, napríklad vo vazelíne.
-19·· · • · · • · · • ···· · •· ··· ·· ·· ···· • · · • · ··· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
Na topikálne použitie na pokožku možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulovať vo forme vhodnej masti, obsahujúcej dispergovanú zlúčeninu alebo rozpustenú v zmesi napríklad s jednou alebo viacerými látkami ako sú minerálny olej, tekutá vazelína, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylénové polyoxypropylénové zlúčeniny, emulgačný vosk a voda. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno voliteľne formulovať vo vhodných pleťových vodách (lotion) alebo krémoch, obsahujúcich účinnú zlúčeninu, dispergovanú alebo rozpustenú napríklad v jednej alebo v zmesi viacerých z nasledujúcich látok: minerálny olej, monostearát sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Topikálne použitie na spodný črevný trakt možno uskutočniť napríklad formou rektálnych čapíkových formulácií (pozri hore) alebo vhodnou formou črevného nálevu.
Úroveň dávkovania účinnej zlúčeniny na liečbu hore uvedených stavov je poriadkovo približne od 0,1 mg do približne 10 000 mg zlúčeniny; výhodná úroveň dávkovania je približne od 0,1 mg do približne 1 000 mg. Množstvo účinnej zlúčeniny, ktorá môže byť spojená s materiálom nosiča a tvorí tak jednu dávkovú formu sa môže meniť v závislosti od liečeného subjektu a použitého spôsobu podávania.
Je zrejmé, že jednotlivé hladiny dávkovania u určitého pacienta budú závisieť od množstva faktorov, vrátane účinnosti každej jednotlivej použitej zlúčeniny, veku pacienta, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, diéty, doby podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a úpornosti určitej choroby ktorá sa má liečiť a od formy podávania.
Uvedené zlúčeniny možno podávať samotné alebo spolu s ďalšími neurotropnými látkami ako je neurotropný rastový faktor (NGF), gliálne odvodený rastový faktor, od mozgu odvodený rastový faktor, ciliárny neurotropný rastový faktor a neurotropín-3. Hladina dávok iných neurotropných liečiv bude závisieť od už uvedených faktorov a neurotropnej účinnosti zvolenej kombinácie liečiv.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu
Tento vynález sa nakoniec vzťahuje na farmaceutický prípravok, obsahujúci:
·· • · • • ·· • · ···· • ·· • · • ··
• • · • · ··· • · *
• • ···· ···· • • • · · • · ·· • • ··· • · · • · ·· a • ···
(a) účinné neimunosupresívne množstvo zlúčeniny vzorca I:
alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
A je CH2, O, alebo NR;
R, B a D sú vzájomne nezávisle od seba Ar, vodík, C1 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, Csaž7- cykloalkyl substituovaný C1 a2 9- rozvetveným alebo nerozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2 a2 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, C5 až 7- cykloalkenyl substituovaný C1 a2 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2a29- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, Ar substituovaný Ci a2 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, alebo Ar substituovaný C2 a2 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom; pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného alkylu môže byť voliteľne nahradený heteroatómom, vybraným zo skupiny, ktorá zahŕňa O,
S, SO, SO2 a NR3;
R3 sa je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a C1 a2 9 alkylový mostík, v ktorom je mostík vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného heteroatóm obsahujúceho reťazca za vzniku kruhu, a v ktorom uvedený kruh je voliteľne kondenzovaný na Ar skupinu;
J je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C! «9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2až9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, a ·· · • · · • · · • ···· · •· ····· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
-21 CH2Ar; K je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 až9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, -CH2Ar, a cyklohexylmetyl; alebo J a K spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh, ktorý je substituovaný O, S, SO alebo SO2;
Zje O alebo S;
Y je O alebo N s podmienkou, ak Y je O, potom R1 je voľný elektrónový pár a R2 je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, C1 3ž g-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec; a ak Y je N, potom R1 a R2 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, vodík, C1 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 a2 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C3 a2 7cykloalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkinyl, C6aži4- bicykloalkyl, bicykloalkenyl alebo bicykloalkinyl, a Cgaž2i- tricykloalkyl, tricykloalkenyl alebo tricykloalkinyl; alebo R1 a R2 spolu vytvárajú heterocyklický 5 až 6 členný kruh, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyrolidín, imidazolidín, pyrazolidín, piperidín a piperazín;
Ar je karbocyklické alebo heterocyklické aromatické štruktúrne zoskupenie, ktoré je nesubstituované alebo substituované jedným alebo viac substituentami; q je 0 až 2; a n je 0 alebo 1; a (b) farmaceutický prípustný nosič.
Tento vynález sa tiež vzťahuje na farmaceutický prípravok, obsahujúci:
(a) účinné neimunosuprersívne množstvo zlúčeniny vzorca II alebo III na ovplyvnenie neuronálnej aktivity:
alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, ·· ···· • · • ···
-22v ktorom:
Y, R1, a R2 sú rovnaké ako sú určené v nároku 21;
Ar je rovnaké ako je určené v nároku 28;
J je vodík, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a w je 1 alebo 2; a (b) farmaceutický prípustný nosič.
Tento vynález sa ďalej vzťahuje na farmaceutický prípravok, obsahujúci:
(a) účinné neimunosupresivne množstvo zlúčeniny vzorca II1 alebo III na ovplyvnenie neuronálnej aktivity:
(Iľ) (III) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
Y, R1, a R2 sú rovnaké ako sú určené v nároku 21;
Ar je rovnaké ako je určené v nároku 28;
J je vodík, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a wje 1 alebo 2; a (b) farmaceutický prípustný nosič.
Výhodné neuronálne aktivity a zlúčeniny, ktoré majú vzorec I, II, Iľ a III sa opisujú hore v súvislosti so spôsobmi podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny, použité v spôsoboch a farmaceutických prípravkoch podľa tohto vynálezu majú jeden alebo viac asymetrických stredov a tak sa môžu pripraviť ako ·· ···· • · • ···
-23zmesi (racemické a neracemické) stereoizomérov, alebo ako jednotlivé R- a Sstereoizoméry. Jednotlivé stereoizoméry možno získať tak, že sa použijú opticky aktívne východiskové materiály, alebo delením racemických alebo neracemických zmesí medziproduktu vo vhodnom reakčnom kroku syntézy, alebo delením zlúčeniny vzorca I. Pokiaľ sa neuvádza inak, použité zlúčeniny v spôsoboch a farmaceutických prípravkoch podľa tohto vynálezu zahŕňajú jednotlivé stereoizoméry ako aj zmesi (racemické a neracemické) stereoizomérov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady slúžia na ozrejmenie vynálezu a nijako neobmedzujú jeho rozsah. Pokiaľ sa neuvádza inak, všetky percentuálne údaje sú percentá podľa hmotnosti vzhľadom na konečnú formu a súčet všetkých hmotností je 100 %.
Zlúčeniny použité v spôsoboch podľa tohto vynálezu a farmaceutických prípravkoch podľa tohto vynálezu možno ľahko pripraviť bežnými postupmi organickej chémie s využitím všeobecnej reakčnej postupnosti, uvedenej ďalej. Ako sa opisuje v Schéme I, cyklické aminokyseliny 1, chránené vhodnými ochrannými skupinami P na dusíku aminokyseliny môžu reagovať s alkoholmi ROH za vzniku esterov 2. Po odstránení ochrannej skupiny môže voľná aminokyselina 3 reagovať s rôznymi izokyanátmi alebo izotiokyanátmi a vznikajú výsledné močoviny alebo tiomočoviny. Voliteľne, reakciou 1 s amínmi vznikajú príslušné amidové zlúčeniny.
Schéma I
odstránenie ochranných skupín (i)
-24Schéma I - pokračovanie
Izokyanáty (R1NCO) alebo izotiokyanáty (R1NCS) 4 možno ľahko pripraviť z príslušných, bežne dostupných amínov reakciou s fosgénom alebo tiofosgénom ako je znázornené v Schéme II.
Schéma II
R1---NH2
Z
----------R1---NCZ
Príklad 1
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(2-metylbutyl)karbamoyl]pyrolidín-2-karboxylátu
a) 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-A/-(ferc-butyloxykarbonyl)pyrolidín-2-karboxylát
Zmes /V-(terc-butyloxykarbonyl)-(S)-prolínu (3,0 g, 13,9 mmolov), 3-3(pyridyl-
1-propanolu (2,90 g, 20,9 mmolov), dicyklohexylkarbodiimidu (4,59 g, 22,24 mmolov), kyseliny gáforsulfónovej (1,08 g, 4,63 mmólu) a 4-dimetylaminopyridínu (0,60 g, 4,63 mmólu) v suchom metylénchloride (100 ml) sa cez noc miešala. Reakčná zmes sa potom zriedila metylénchloridom (50 ml) a vodou (100 I); vrstvy sa oddelili. Organická fáza sa premyla vodou (3 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Surový zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého, čím sa získalo 4,60 g (95 % teoretického výťažku) esteru vo forme hustej olejovitej látky.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,45 (s, 9H); 1,70 až 2,05 (m, 5H); 2,32 (m, 1H); 2,71 (t, 2H); 3,50 (m, 2H);4,18(m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 8,48 (m, 2H).
b) 3-(3-Pyridyl)-1-propyl pyrolidín-2-karboxylát
Roztok 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-W-(ŕerc-butyloxykarbonyl)pyrolidín-2-karboxylátu (3,00 g, 9 mmolov) v metylénchloride (50 ml) a kyselina trifluóroctová (5 ml) sa tri hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridal nasýtený roztok uhličitanu draselného až do zásaditého pH a reakčná zmes sa extrahovala metylénchloridom (3 x). Spojené organické extrakty sa sušili a skoncentrovali, čím sa získali 2,00 g (95 % teoretického výťažku) voľného amínu vo forme viskóznej olejovitej látky.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,87 až 2,20 (m, 6H); 2,79 (m, 2H); 3,03 (m, 2H spolu); 3,07 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 7,32 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 8,57 (m, 2H).
c) 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(2-metylbutyl)karbamoyl]pyrolidín-2-karboxylát (Zlúčenina 1)
Roztok 2-metylbutylamínu (113 mg, 1,3 mmólu) a trietylamínu (132 mg, 1,3 mmólu) v metylénchloride (5 ml) sa pridal do roztoku trifosgénu (128 mg, 0,43 mmólu) v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa hodinu zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom a potom ochladila na teplotu miestnosti. Potom sa pridal 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-pyrolidín-2-karboxylát (300 mg, 1,3 mmólu) v 5 ml metylénchloridu a výsledná zmes sa hodinu miešala a potom rozdelila medzi vodu a zmes octanu etylnatého s hexánom (1:1). Organická fáza sa sušila, skoncentrovala a čistila stĺpcovou chromatografiou (50% etylacetát/hexán); získalo sa 250 mg (55 % teoretického výťažku) zlúčeniny z Príkladu 1 (Zlúčenina 1 v Tab. I) vo forme olejovitej látky.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,89 až 0,93 (m, 6H); 1,10 až 1,20 (m, 1H); 1,27 (s, 1 H); 1,36 až 1,60 (m, 2H); 1,72 (s, 2H); 1,97 až 2,28 (m, 6H); 2,70 až 2,75 (m, 2H);
-26• · · · .. . . .
• * · * ···· · « • ··· · · . · · · :
···· · *··*··»· ·.,· .
2,92 až 3,54 (m, 4H); 4,16 až 4,20 (dt, 2H); 4,45 až 4,47 (m, 2H); 7,21 až 7,29 (m,
1H); 7,53 až 7,56 (dd, 1H); 8,46 až 8,48 (s, 2H).
Analýza, vypočítaná pre Ο19Η29Ν3Ο3 - 0,5 H2O: 64,02 % C, 8,48 % H, 11,79 % N; stanovené: 63,72 % C, 8,42 % H, 11,83 % N.
Príklad 2
Syntéza 3-(3-py ridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -[(ľ, 1 '-dimetylpropyl)karbamoyl]pyrolidín-2karboxylátu (Zlúčenina 2)
Reakciou 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-pyrolidín-2-karboxylátu s izokyanátom, vznikajúcim z amylamínu a trifosgénu tak, ako sa opisuje v Príklade 1 sa získa zlúčenina Príkladu 2 (Zlúčenina 2 v Tab. I) s výťažkom 62 % teoretického výťažku. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,83 (t, 3H); 1,27 (s, 6H); 1,64 až 1,71 (m, 2H); 1,91 až 2,02 (m, 7H); 2,66 až 2,71 (t, 2H); 3,29 až 3,42 (m, 2H); 4,11 až 4,15 (t, 3H); 4,37 až 4,41 (m, 1H).
Analýza, vypočítaná pre Οΐ9Η29Ν3Ο3 - 0,5 H2O: 64,04 % C, 8,48 % H, 11,79 % N; stanovené: 64,23 % C, 8,31 % H, 11,30 % N.
Príklad 3
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(cyklohexyl)tiokarbamoyl]pyrolidín-2-karboxylátu (Zlúčenina 3)
Zmes cyklohexylizotiokyanátu (120 mg, 0,9 mmólu), 3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-pyrolidín-2-karboxylátu (200 mg, 0,9 mmólu), trietylamínu (90 mg, 0,9 molu) v 20 ml metylénchloridu sa hodinu miešala a potom sa rozdelila medzi vodu a zmes (1:1) octanu etylnatého a hexánu. Organická fáza sa sušila, skoncentrovala a čistila stĺpcovou chromatografiou (50% etylacetát/hexán), čím sa získalo 160 mg (47 % teoretického výťažku) zlúčeniny Príkladu 3 (Zlúčenina 3 v Tab. I).
·· ···· • · • ···
-271H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,16 až 1,40 (m, 6H); 1,50 až 1,71 (m, 4H); 1,95 až 2,08 (m, 7H); 2,70 až 2,75 (t, 2H); 3,40 až 3,60 (m, 2H); 4,17 až 4,26 (m, 2H); 4,95 až 4,98 (d, 1 H); 5,26 až 5,29 (d, 1H); 7,17 až 7,25 (m, 1H).
Analýza, vypočítaná pre C20H29N3O2S: 63,97 % C, 7,78 % H, 11,19 % N;
stanovené: 63,25 % C, 7,80 % H, 11,07 % N.
Príklad 4
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -[(cyklohexyl)karbamoyl]pyrolidín-2-karboxylátu (Zlúčenina 4)
Zmes cyklohexylizokyanátu (100 mg, 0,9 mmólu), 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)pyrolidín-2-karboxylátu (200 mg, 0,9 mmólu), trietylamínu (90 mg, 0,9 molu) v 20 ml metylénchloridu sa hodinu miešala a potom sa rozdelila medzi vodu a zmes (1:1) octanu etylnatého a hexánu. Organická fáza sa sušila, skoncentrovala a čistila stĺpcovou chromatografiou (50% etylacetát/hexán), čím sa získalo 120 mg (36 % teoretického výťažku) zlúčeniny Príkladu 4 (Zlúčenina 4 v Tab. I).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,10 až 1,27 (m, 6H); 1,69 až 1,75 (m, 4H); 1,94 až 2,03 (m, 4H); 2,67 až 2,73 (t, 2H); 3,31 až 3,44 (m, 3H); 4,12 až 4,16 (m, 2H); 4,39 až 4,42 (m, 1 H); 7,25 až 7,34 (m, 1 H); 7,25 až 7,55 (dd, 1 H); 8,45 (s, 2H).
Analýza, vypočítaná pre C20H29N3O3 - 0,6^0: 64,88 % C, 8,22 % H, 11,35 % N; stanovené: 64,60 % C, 8,18 % H, 11,21 % N.
Príklad 5
Syntéza 3-(3-pyridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -[(adamantyl)tiokarbamoyl]pyrolidín-2-karboxylátu (Zlúčenina 5)
Zmes adamantylizotiokyanátu (250 mg, 0,9 mmólu), 3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-pyrolidín-2-karboxylátu (200 mg, 0,9 mmólu), trietylamínu (90 mg, 0,9 molu) v ml metylénchloridu sa hodinu miešala a potom sa rozdelila medzi vodu a zmes
-28·· ···· • · • ··· ·· · (1:1) octanu etylnatého a hexánu. Organická fáza sa sušila, skoncentrovala a čistila stĺpcovou chromatografiou (50% etylacetát/hexán), čím sa získalo 150 mg (38 % teoretického výťažku) zlúčeniny Príkladu 5 (Zlúčenina 5 v Tab. I).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,39 až 1,44 (d, 2H); 1,65 (s, 4H); 1,95 až 2,07 (m, 8H); 2,07 až 2,20 (m, 5H); 2,71 až 2,76 (m, 2H); 3,37 až 3,45 (m, 1H); 3,50 až 3,60 (m, 1 H); 4,09 až 4,18 (m, 2H); 4,99 až 5,21 (d, 1H); 7,21 až 7,25 (m, 1H).
Analýza, vypočítaná pre C24H33N3O2S - 0,4H2O: 66,30 % C, 7,84 % H, 9,66 % N; stanovené: 66,41 % C, 7,79 % H, 9,50 % N.
Už bolo uvedené, že karbamáty a močoviny, použité v spôsoboch a farmaceutických prípravkoch podľa tohto vynálezu majú afinitu k FK506 väzbovému proteínu, najmä k FKBP12. Potom inhibíciu prolylovej-peptidylovej cis-trans izomerázovej aktivity FKBP možno merať a použiť ako ukazovateľ uvedenej afinity.
Skúšobný postup Ki
Inhibíciu peptidylovej-prolylovej izomerázovej (rotamázovej) aktivity zlúčenín z tohto vynálezu možno hodnotiť známymi spôsobmi, opísanými v literatúre (Harding a ďalší, Náture 341, 758 až 760 (1989); Holt a ďalší, J. Am. Chem. Soc.
115. 9923 až 9938). Toto hodnotenie je založené na zdanlivých hodnotách Ki, ktoré sa uvádzajú v Tab. II. Uvedená cis-trans izomerizácia alanínovej-prolínovej väzby v modelovom substráte (N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilide) sa spektrofotometricky monitoruje pomocou reakcie viazaného chymotrypsínu za uvoľňovania paranitroanilidu z trans formy substrátu. Určuje sa inhibícia tejto reakcie, vyvolaná odstupňovanými prídavkami inhibítora a údaje sa analyzujú ako zmena rýchlostnej konštanty reakcie 1. poriadku v závislosti od koncentrácie inhibítora, čo vedie k hodnotám zdanlivej Ki.
Do plastovej kyvety sa dá 950 ml ľadom vychladeného tlmivého roztoku zo skúšobnej súpravy (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCI), pridá sa 10 ml FKBP (2,5 mM v 10 mM Tris-CI pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM ditiotreitolu), 25 ml chymotrypsínu (50 mg.ml'1 v 1 mM HCI) a 10 ml skúšanej zlúčeniny v rôznych ·· · • · · • · · • · · · · • 9 ♦ ··· ·
-29·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·« ·· ··· ·· •· · •· •· •· ·· · koncentráciách v dimetylsulfoxide. Reakcia je iniciovaná pridaním 5 ml substrátu (Nsukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu), 5 mg.mľ1 v 2,35 mM LiCI v trifluóretanole).
Spektrofotometrom sa monitorovala absorbancia pri 390 nm v závislosti od času (počas 90 sekúnd) a zo závislosti absorbancie od času sa určili rýchlostné konštanty.
Výsledky týchto pokusov s predstaviteľmi zlúčenín podľa tohto vynálezu sa uvádzajú v Tab. II v stĺpci Ki
Neurotropné účinky karbamátov a močovín, použitých v spôsoboch a farmaceutických prípravkoch podľa tohto vynálezu možno ukázať biologickými pokusmi s bunkami in vitro, ako sa opisuje ďalej.
Kultúry z dorzálnych koreňových nervových uzlín kurčaťa a neuritový nárast
Zo zárodkov kurčaťa (v 10. deň gestácie) sa oddelili dorzálne koreňové ganglióny (DRG). Celé gangliónové explanty sa kultivovali na 12 jamkových platniach (s povlakom tenkej vrstvy Matrigelu) s prostredím podľa Liebovitza L15 plus vysoká glukóza, doplneného 2 mM glutamínu a 10% fetálnym teľacím sérom a obsahujúcim 10 μΜ cytozín β-D-arabinofuranozidu (Ara C) pri 37°C v prostredí, obsahujúcom 5% CO2. Po 24 hodinách sa DRG spracovali s rôznymi imunofilnými ligandmi. Po 48 hodinách od účinku liečiv sa ganglia vizualizovali fázovým kontrastom alebo Hoffmanovým modulačným kontrastom a pozorovali invertným mikroskopom Zeiss Axiovert. Explanty sa mikrofotograficky zdokumentovali a kantitatívne sa vyhodnotil neuritový nárast. Neurity dlhšie ako priemer DRG sa počítali za pozitívne a kvantitatívne sa vyjadrili vzhľadom na celkový počet neuritov. V každej jamke sa kultivovali tri až štyri DRG a každý pokus s liečivom sa uskutočnil dvojmo.
Údaje z týchto pokusov s predstaviteľmi zlúčenín podľa tohto vynálezu sa uvádzajú v Tab. II, v stĺpci ED50 • · ·· ·
-30·· · • · · • · B • ···· • · ···· ·
·· ··· ·
• •
• · ···
• · * •
• · •
• · ···
Tabuľka I
Príklady
Číslo zlúčeniny m Z n D B R1 R2
1 1 0 2 3-pyridyl H 2-metylbutyl H
2 1 0 2 3-pyridyl H 1,1-dimetylpropyl H
3 1 s 2 3-pyridyl H cyklohexyl H
4 1 0 2 3-pyridyl H cyklohexyl H
5 1 s 2 3-pyridyl H 1-adamantyl H
Tabuľka II
Príklad č. Ki (nM) ED50 (nM)
1 70 0,065
2 742 1
3 131 0,292
4 1 482 nestanovené
5 116 0,141
MPTP model Parkinsonovej choroby
Významné neurotropné a neuroregeneračné účinky zlúčenín podľa tohto vynálezu sa ďalej predviedli na zvieracom modeli neurodegeneratívnej poruchy.
Ako zvierací model Parkinsonovej choroby sa použilo MPTP poškodenie
-31 dopamínergických neurónov u myší. Štvortýždňové samčeky bielych myší CD1 sa po 5 dní ošetrovali i.p. dávkou 30 mg.kg'1 MPTP. Skúšané zlúčeniny (4 mg.kg'1) alebo iba nosič sa podali s.c. súčasne s päťdňovým podávaním MPTP. V podávaní skúšaných zlúčenín alebo nosiča sa pokračovalo ešte 5 ďalších dní po ukončení podávania MPTP. V osemnásty deň po MPTP ošetrení sa zvieratá utratili, rozdelilo sa striatum a fixovalo sa premývaním. Imunovyfarbenie sa uskutočnilo na predozadných a koronálnych rezoch mozgu; na kvantifikáciu prežitých a zotavených dopamínergických neurónov sa použila antityrozínová hydroxyláza (1 g). V porovnaní so zvieratami bez léz sa u zvierat ošetrených MPTP a nosičom pozoroval podstatný úbytok funkčných dopamínergických terminálov. U zvierat s porušením, ktoré obdržali skúšané zlúčeniny sa zistilo významné zotavenie THvyfarbených dopamínergických neurónov. V Tab. III sa uvádzajú kvantitatívne údaje zotavenia TH-pozitívnych dopamínergických neurónov v striatum zvierat, ktoré v tomto modeli obdržali zlúčeniny 1, 3,4 a 5.
Tabuľka III
Aktivita in vivo zlúčenín z príkladov 1 až 5
Príklad % zotavenia TH, imunovyfarbenie,
číslo: 4 mg.kg'1 s.c.
1 27,47
2 nestanovené
3 56,13
4 59,79
5 52,32
nárokov.
Všetky hore uvádzané publikácie a patenty sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Je zrejmé, že opísaný vynález možno mnohými úpravami obmieňať. Také obmeny sa nepovažujú za odchýlku od myšlienky a rozsahu tohto vynálezu a všetky také úpravy sa považujú a zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu podľa nasledujúcich

Claims (44)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • ·
    1. Použitie karbamátov a močovín všeobecného vzorca I na výrobu lieku na ovplyvnenie neuronálnej aktivity živočícha (D alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
    A je CH2, O, alebo NR;
    R, B a D sú vzájomne nezávisle od seba Ar, vodík, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, Csaž7- cykloalkyl substituovaný C1 až9- rozvetveným alebo nerozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2 aj 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, C5 až 7-cykloalkenyl substituovaný C1 a2 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2až9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, Ar substituovaný C1 a? 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, alebo Ar substituovaný C2 az 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom; pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného alkylu môže byť voliteľne nahradený heteroatómom, vybraným zo skupiny, ktorá zahŕňa O,
    S, SO, SO2 a NR3;
    R3 sa je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ch až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a C1 a2 9 alkylový mostík, kde mostík je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného, heteroatóm obsahujúceho reťazca za vzniku kruhu, a v ktorom uvedený kruh je voliteľne kondenzovaný na Ar skupinu;
    -33·· ···· • · • ··· ····
    J je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci až9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, a -CH2Ar; K je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 aj 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, -CH2Ar, a cyklohexylmetyl; alebo J a K spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh, ktorý je substituovaný O, S, SO alebo SO2;
    Zje O alebo S;
    Y je O alebo N s podmienkou, ak Y je O, potom R1 je voľný elektrónový pár a R2 je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, C1 at g-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a C2 aj 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec; a ak Y je N, potom R1 a R2 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, vodík, C1 at 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C3 až 7cykloalkyI, cykloalkenyl alebo cykloalkinyl, Ce až 14- bicykloalkyl, bicykloalkenyl alebo bicykloalkinyl, a Cgaž2r tricykloalkyl, tricykloalkenyl alebo tricykloalkinyl; alebo R1 a R2 spolu vytvárajú heterocyklický 5 až 6 členný kruh, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyrolidín, imidazolidín, pyrazolidín, piperidin a piperazín;
    Ar je karbocyklické alebo heterocyklické aromatické štruktúrne zoskupenie, ktoré je nesubstituované alebo substituované jedným alebo viac substituentami;
    q je 0 až 2; a n je 0 alebo 1.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde neuronálna aktivita je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa stimuláciu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, prevenciu neurodegenerácie a liečbu neurologickej poruchy.
  3. 3. Použitie podľa nároku 2, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa periférnu neuropatiu spôsobenú fyzikálnym poranením alebo chorobou, fyzikálnym poškodením mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, porážku spojenú s poškodením mozgu a neurologickú poruchu blízku neurodegenerácii.
  4. 4. Použitie podľa nároku 3, kde neurologická porucha blízka neurodegenerácii je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a amyotropnú laterálnu sklerózu.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde J a K spolu vytvárajú 5 až 7 členný kruh.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, kde Ar je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl,
    1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a antracenyl; alebo znamená heterocyklickú aromatickú skupinu, vybranú zo skupiny, ktorá zahŕňa 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyraxolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotriazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,
    1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, 1/-/-indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, 4/7-chinolizinyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl a fenoxazinyl; pričom Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vzájomne nezávisle od seba, vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, hydroxy, nitro, -SOaH, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, Ci 3ž 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, O-(Ci a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec), O-(C2 at 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec), O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metyléndioxy, -NR4R5, karboxyl, N-(Ci aí 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C2 až g-nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazecj-karboxamidy, /V,N-di-(Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo C2 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec)-karboxamidy, morfolinyl, piperidinyl, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; R4 a R5 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 at 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, vodík a benzyl; alebo R4 a R5 spolu tvoria 5 až 6 členný heterocyklický kruh; a X je vybrané zo skupiny, ktorá ···· zahŕňa 4-metoxyfenyl, 2-pyridyl 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, chinolyl, 3,5-dimetylizoxazoyl, izoxazoyl, 2-metyltiazoyl, tiazoyl, 2-tienyl, 3-tienyl a pyrimidyl.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, kde najmenej jeden z B a D má/majú vzorec
    -(CH2)r-(X')-(CH2)s-Ar v ktorom r je 1 až 4;
    s je 0 až 1; a
    X' je vždy vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CH2, O, S, SO, SO2 a NR6, kde R6 je vybrané zo skupiny vodík, Ci a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2až9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a C1 a2 9- alkylový mostík, pričom mostík je tvorený medzi atómom dusíka a Ar.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, kde Ar je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl,
    2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, indolyl, izoindolyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4tetrahydroizochinolinyl a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, pričom uvedený Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vzájomne nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nitro, trifluórmetyl, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, O-(Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec), halogén, SO3H a NR4R5; a
    R4 a R5 vzájomne nezávisle od seba sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 at 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, vodík a benzyl; alebo R4 a R5 spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh.
  9. 9. Použitie podľa nároku 1, kde Y je N; a R1 a R2 sa nezávisle vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C3až7-cykloalkyl, C6 až 14-bicykloalkyl a C9až2i-tricykloalkyl.
    ·· • · • • • • · ·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ···· • · · • · • · • ···· • • • · ·· • ··· • · ·· • ···
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde zlúčeninou je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1[(2-metylbutyl)-karbamoyl]pyrolidín-2-karboxylát.
  11. 11. Použitie podľa nároku 9, kde zlúčeninou je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1[(ľ,ľ-dimetylpropyl)karbamoyl]-pyrolidín-2-karboxylát.
  12. 12. Použitie podľa nároku 9, kde zlúčeninou je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1[(cyklohexyl)-tiokarbamoyl]pyrolidín-2-karboxylát.
  13. 13. Použitie podľa nároku 9, kde zlúčeninou je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1[(cyklohexyl)karbamoyl]-pyrolidín-2-karboxylát.
  14. 14. Použitie podľa nároku 9, kde zlúčeninou je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1[(1-adamantyl)-tiokarbamoyl]pyrolidín-2-karboxylát.
  15. 15. Použitie karbamátov a močovín všeobecného vzorca II alebo III na výrobu lieku na ovplyvnenie neuronálnej aktivity živočícha alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
    Y, R1 a R2 sú rovnaké ako v nároku 1;
    Ar je rovnaké ako v nároku 8;
    J je vodík, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a w je 1 alebo 2.
  16. 16. Použitie podľa nároku 15, kde neuronálna aktivita sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa stimuláciu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, prevenciu neurodegenerácie a liečbu neurologickej poruchy.
  17. 17. Použitie podľa nároku 16, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa periférnu neuropatiu spôsobenú fyzikálnym poranením alebo chorobou, fyzikálnym poškodením mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, porážku spojenú s poškodením mozgu a neurologickú poruchu blízku neurodegenerácii.
  18. 18. Použitie podľa nároku 3, kde neurologická porucha blízka neurodegenerácii je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a amyotropnú laterálnu sklerózu.
  19. 19. Použitie karbamátov a močovín všeobecného vzorca lľ alebo III na výrobu lieku na ovplyvnenie neuronálnej aktivity živočícha
    R (H') (Hl) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esterú alebo solvátu, pričom
    Y, R1 a R2 sú rovnaké ako v nároku 1;
    Ar je rovnaké ako v nároku 8;
    J je vodík, Ci at 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a w je 1 alebo 2.
    ·· • · • • • • · • e • · • · ···· • ··· ·· • · • f • ·· • ···· • · · • · • · 9 9 • • • · • • · ···· • ·· ··· ·· ···
  20. 20. Použitie podľa nároku 19, kde neuronálna aktivita sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa stimuláciu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, prevenciu neurodegenerácie a liečbu neurologickej poruchy.
  21. 21. Použitie podľa nároku 20, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa periférnu neuropatiu spôsobenú fyzikálnym poranením alebo chorobou, fyzikálnym poškodením mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, porážku spojenú s poškodením mozgu a neurologickú poruchu blízku neurodegenerácii.
  22. 22. Použitie podľa nároku 21, kde neurologická porucha blízka neurodegenerácii je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a amyotropnú laterálnu sklerózu.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    a) účinné neimunosupresívne množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, ester alebo solvát, pričom
    A je CH2, O, alebo NR;
    R, B a D sú vzájomne nezávisle od seba Ar, vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C5 až 7- cykloalkyl substituovaný C1 až 9- rozvetveným alebo nerozvetveným alkylovým reťazcom alebo C2 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, C5 až 7-cykloalkenyl substituovaný C1 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom alebo
    C2až9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom, ·· · • · · • · · • ···· • · ···· ·
    -39·· ···· • · • ··· ·· • · ···
    Ar substituovaný Ci až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, alebo Ar substituovaný C2 až 9- nerozvetveným alebo rozvetveným alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom; pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného alkylu môže byť voliteľne nahradený heteroatómom, vybraným zo skupiny, ktorá zahŕňa O, S, SO, SO2 a NR3;
    R3 sa je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a C1 a2 9 alkylový mostík, kde mostík je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného, heteroatôm obsahujúceho reťazca za vzniku kruhu, a v ktorom uvedený kruh je voliteľne kondenzovaný na Ar skupinu;
    J je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 & 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, a -CH2Ar; K je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, -CH2Ar, a cyklohexylmetyl; alebo J a K spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh, ktorý je substituovaný O, S, SO alebo SO2;
    Zje O alebo S;
    Y je O alebo N s podmienkou, ak Y je O, potom R1 je voľný elektrónový pár a R2 je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, C1 až 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec; a ak Y je N, potom R1 a R2 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ar, vodík, C1 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 a2 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, C3 aj 7cykloalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkinyl, C6 až 14- bicykloalkyl, bicykloalkenyl alebo bicykloalkinyl, a Cg a2 21- tricykloalkyl, tricykloalkenyl alebo trícykloalkinyl; alebo R1 a R2 spolu vytvárajú heterocyklický 5 až 6 členný kruh, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyrolidín, imidazolidín, pyrazolidín, piperidin a piperazín;
    Ar je karbocyklické alebo heterocyklické aromatické štruktúrne zoskupenie, ktoré je nesubstituované alebo substituované jedným alebo viac substituentami;
    q je 0 až 2; a n je 0 alebo 1.
    ·· · • ···· ···· ·· ·
    b) farmaceutický prípustný nosič.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m, že neuronálna aktivita je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa stimuláciu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, prevenciu neurodegenerácie a liečbu neurologickej poruchy.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 24, vyznačujúci sa t ý m, že neurologická porucha je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa periférnu neuropatiu spôsobenú fyzikálnym poranením alebo chorobou, fyzikálnym poškodením mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, porážku spojenú s poškodením mozgu a neurologickú poruchu blízku neurodegenerácii.
  26. 26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m, že neurologická porucha blízka neurodegenerácii je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a amyotropnú laterálnu sklerózu.
  27. 27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m, že J a K spolu vytvárajú 5 až 7 členný kruh.
  28. 28. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m, že Ar je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a antracenyl; alebo znamená heterocyklickú aromatickú skupinu, vybranú zo skupiny, ktorá zahŕňa 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3pyridyl, 4-pyridyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyraxolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotriazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzofbjfuranyl, benzo[b]tio-fenyl, 1/7-indazolyl, benzimidazolyl, benytiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl,
    1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl,
    ·· · • · · ·· • · ···· • • · • • · ··· • ···· • · · • • • • · • ···· • ···
    ··· fenazinyl, fenotiazinyl a fenoxazinyl; pričom Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vzájomne nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, hydroxy, nitro, -SO3H, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, C1 až 9-nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, O-(Ci až 9* nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec), O-(C2 až g-nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec), O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metyléndioxy, -NR4R5, karboxyl, N-(Ci až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C2 až g-nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec)karboxamidy, A/,/V-di-(Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec)karboxamidy, morfolinyl, piperidinyl, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X;
    R4 a R5 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, vodík a benzyl; alebo R4 a R5 spolu tvoria 5 až 6 členný heterocyklický kruh; a
    X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa 4-metoxyfenyl, 2-pyridyl 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, chinolyl, 3,5-dimetylizoxazoyl, izoxazoyl, 2-metyltiazoyl, tiazoyl, 2-tienyl, 3tienyl a pyrimidyl.
  29. 29. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m, že najmenej jeden z uvedených B a D má/majú nezávisle od druhého vzorec
    -(CH2)r-(X’)-(CH2)s-Ar v ktorom r je 1 až 4;
    s je 0 až 1; a
    X' je vždy vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CH2, O,
    S, SO, SO2 a NR3, kde R3 je vybrané zo skupiny vodík, C1 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový ·· · — · ~ · w · · ···· · *··*··.· ·.»· e
    -42alebo alkinylový reťazec a Ci at 9- mostíkový alkyl, pričom mostík je tvorený medzi atómom dusíka a Ar.
  30. 30. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m, že Ar je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, indolyl, izoindolyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl a 1,2,3,4tetrahydrochinolinyl, pričom uvedený Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vzájomne nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nitro, trifluórmetyl, C1 a2 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, O-(Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec), halogén, SO3H a NR3R4; a
    R3 a R4 vzájomne nezávisle od seba sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1 at 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, vodík a benzyl; alebo R3 a R4 spolu vytvárajú 5 až 7 členný heterocyklický kruh.
  31. 31. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m, že Y je N a R1 a R2 je každý nezávisle od druhého vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, C3až7-cykloalkyl, C6až 14-bicykloalkyl a Cg až 21-tricykloalky I.
  32. 32. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 31,vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou vzorca I je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(2-metylbutyl)karbamoyl]-pyrolidín-2-karboxylát.
  33. 33. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 31,vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou vzorca I je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(ľIľ-dimetylpropyl)karbamoyl]-pyrolidín-2-karboxylát.
  34. 34. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 31 .vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou vzorca I je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(cyklohexyl)-tiokarbamoyl]-pyrolidín-2-karboxylát.
    • · · · • ···· · · • · · ··· · ·· · • · ·
  35. 35. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 31 .vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou vzorca I je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(cyklohexyl)karbamoyl]-pyrolidín-2-karboxylát.
  36. 36. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 31,vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou vzorca I je 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-[(1-adamantyl)-tiokarbamoylj-pyrolid í η-2-karboxy lát.
  37. 37. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    a) účinné neimunosupresívne množstvo zlúčeniny vzorca II alebo III na ovplyvnenie neuronálnej aktivity
    R: (II) (III) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
    Y, R1 a R2 sú rovnaké ako v nároku 23;
    Ar je rovnaké ako v nároku 30;
    J je vodík, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a w je 1 alebo 2, a
    b) farmaceutický prípustný nosič.
  38. 38. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 37, vyznačujúci sa t ý m, že neuronálna aktivita je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa stimuláciu ·· · ·· ··· • · • · · * ···· • · ·· · poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, prevenciu neurodegenerácie a liečbu neurologickej poruchy.
  39. 39. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m, že neurologická porucha je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa periférnu neuropatiu spôsobenú fyzikálnym poranením alebo chorobou, fyzikálnym poškodením mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, porážku spojenú s poškodením mozgu a neurologickú poruchu blízku neurodegenerácii.
  40. 40. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 39, vyznačujúci sa t ý m, že neurologická porucha blízka neurodegenerácii je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a amyotropnú laterálnu sklerózu.
  41. 41. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    a) účinné neimunosupresívne množstvo zlúčeniny vzorca Iľ alebo III na ovplyvnenie neuronálnej aktivity
    R (Iľ) (III) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, esteru alebo solvátu, v ktorom:
    Y, R1 a R2 sú rovnaké ako v nároku 23;
    Ar je rovnaké ako v nároku 30;
    J je vodík, Ci až 9- nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo C2 až 9nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; a
    -45·· · • · · • · · ···· · ·· w je 1 alebo 2, a
    b) farmaceutický prípustný nosič.
  42. 42. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 41,vyznačujúci sa t ý m, že neuronálna aktivita je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa stimuláciu stimuláciu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, prevenciu neurodegenerácie a liečbu neurologickej poruchy.
  43. 43. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 42, vyznačujúci sa t ý m, že neurologická porucha je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa periférnu neuropatiu spôsobenú fyzikálnym poranením alebo chorobou, fyzikálnym poškodením mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, porážku spojenú s poškodením mozgu a neurologickú poruchu blízku neurodegenerácii.
  44. 44. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 39, vyznačujúci sa t ý m, že neurologická porucha blízka neurodegenerácii je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a amyotropnú laterálnu sklerózu.
SK256-2001A 1998-08-25 1999-08-24 The use of carbamates and urea compositions for effecting a neuronal activity and pharmaceutical compositions containing them SK2562001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/139,672 US6242468B1 (en) 1997-02-27 1998-08-25 Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
PCT/US1999/019261 WO2000010553A2 (en) 1998-08-25 1999-08-24 Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2562001A3 true SK2562001A3 (en) 2001-09-11

Family

ID=22487769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK256-2001A SK2562001A3 (en) 1998-08-25 1999-08-24 The use of carbamates and urea compositions for effecting a neuronal activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6242468B1 (sk)
EP (1) EP1107757A2 (sk)
JP (1) JP2002523367A (sk)
KR (1) KR20010072992A (sk)
CN (1) CN1313767A (sk)
AU (1) AU5687999A (sk)
BG (1) BG105340A (sk)
BR (1) BR9912988A (sk)
CA (1) CA2341530A1 (sk)
CZ (1) CZ2001274A3 (sk)
EA (1) EA200100271A1 (sk)
HU (1) HUP0103166A3 (sk)
IL (1) IL140958A0 (sk)
MX (1) MXPA01001937A (sk)
NO (1) NO20010946D0 (sk)
PL (1) PL346759A1 (sk)
SK (1) SK2562001A3 (sk)
WO (1) WO2000010553A2 (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7008960B1 (en) 1999-03-02 2006-03-07 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. Agents for intravitreal administration to treat or prevent disorders of the eye
EP1196386A2 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
US20030199574A1 (en) * 2000-03-02 2003-10-23 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. Treatment of ophthalmic disorders using urea and urea derivatives
US7977385B2 (en) * 2000-03-02 2011-07-12 Numoda Biotechnologies, Inc. Agents for corneal or intrastromal administration to treat or prevent disorders of the eye
US20050137124A1 (en) * 2002-08-09 2005-06-23 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. A California Corporation Agents for intravitreal administration to treat or prevent disorders of the eye
EP1402888A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG The use of substituted carbocyclic compounds as rotamases inhibitors
EP1720548A1 (en) * 2004-03-02 2006-11-15 Wyeth Non-immunosuppressive immunophilin ligands as neuroprotective and/or neuroregenerative agents
EP1720886A1 (en) 2004-03-02 2006-11-15 Wyeth Macrolides and methods for producing same
WO2007061554A2 (en) * 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
CN104870421A (zh) * 2011-12-27 2015-08-26 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗als的苯基氨基甲酸酯化合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214034A (en) 1986-09-26 1993-05-25 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same
FI874163A (fi) 1986-09-26 1988-03-27 Mitsui Toatsu Chemicals Katekolderivat samt preparat innehaollande desamma foer haemmande och botande av regressiva sjukdomar i det centrala nervsystemet.
IT1206078B (it) 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US5232923A (en) 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US5166317A (en) 1988-10-31 1992-11-24 Houston Biotechnology Incorporated Neurotrophic factor
US5215969A (en) 1989-08-11 1993-06-01 Hahnemann University Dopaminergic neurotrophic factor for treatment of Parkinson's disease
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
US5744485A (en) 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5717092A (en) 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01001937A (es) 2002-04-24
CN1313767A (zh) 2001-09-19
EP1107757A2 (en) 2001-06-20
KR20010072992A (ko) 2001-07-31
BG105340A (en) 2001-12-29
WO2000010553A3 (en) 2000-05-18
NO20010946L (no) 2001-02-23
CA2341530A1 (en) 2000-03-02
US6242468B1 (en) 2001-06-05
PL346759A1 (en) 2002-02-25
BR9912988A (pt) 2001-10-02
WO2000010553A2 (en) 2000-03-02
JP2002523367A (ja) 2002-07-30
EA200100271A1 (ru) 2001-10-22
HUP0103166A3 (en) 2002-10-28
IL140958A0 (en) 2002-02-10
NO20010946D0 (no) 2001-02-23
HUP0103166A2 (hu) 2002-05-29
AU5687999A (en) 2000-03-14
CZ2001274A3 (cs) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5721256A (en) Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6200972B1 (en) Heterocyclic esters and amides
US5874449A (en) N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
SK26599A3 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
US5935989A (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK2562001A3 (en) The use of carbamates and urea compositions for effecting a neuronal activity and pharmaceutical compositions containing them
WO1998037882A1 (en) Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US6274607B1 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US6294551B1 (en) N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US20020013344A1 (en) Rotamas enzyme activity inhibitors
AU713302B2 (en) Rotamase enzyme activity inhibitors
MXPA99007938A (en) Method of using neurotrophic carbamates and ureas
MXPA99007384A (en) Method of using neutrophic sulfonamide compounds
MXPA98003356A (en) Inhibitors of the activity of enzima rotam