MXPA01001937A - Composiciones de urea y carbamato y sus usos neurotroficos. - Google Patents

Composiciones de urea y carbamato y sus usos neurotroficos.

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Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y metodos para efectuar la actividad neuronal usando carbamatos y ureas de molecula pequena y bajo peso molecular que tienen una afinidad para los inmunofilins tipo FKBP.

Description

COMPOSICIONES DE UREA Y CARBAMATO Y SUS USOS NEUROTRÓFICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para efectuar la actividad neuronal usando carbamatos y ureas de molécula pequeña y bajo peso molecular que tienen una afinidad para los inmunofilins del tipo FKBP.
DESCRIPCIÓN DEL ARTE PREVIO El término inmunofilin se refiere a un número de proteínas que sirven como receptores para las drogas principales inmunosupresoras, ciclosporin A (CsA), rapamicin y FK506. Las clases conocidas de inmunofilins son ciclofilins y proteínas de enlace FK506 o FKBPs. El ciclosporin A se enlaza al ciclofilin A mientras que la FK506 y el rapamicin se enlazan a la FKBP12. Estos complejos de droga-inmunofilin interfieren en varios sistemas de transducción de señales intracelulares, especialmente los sistemas nervioso e inmune. Los inmunofilins se conocen porque tienen una actividad enzimática, isomerasa peptidil-propil (Piaza) o rotamasa. Se ha determinado que la actividad enzimática rotamasa juega un rol en la catalización de la interconversión de los isómeros cls and trans de los sustratos proteínicos y péptidos para las proteínas inmunofilin. Los inmunofilins se descubrieron originalmente y se estudiaron en el tejido inmune. Inicialmente se postuló mediante aquellos expertos en la técnica que la inhibición de la actividad rotamasa de los inmunofilins conducía a la inhibición de la proliferación de las células T, por lo tanto causaban la actividad inmunosupresora exhibida por las drogas inmunosupresoras, tales como el ciclosporin A, FK506 y la rapamicin. Además el estudio ha demostrado que la inhibición de la actividad rotamasa, por si misma, no resulta en la actividad inmunosupresora. Shreiber et al., Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559. En lugar de eso, la inmunosupresión aparece para retenerse a partir de una formulación de un complejo de droga inmunosupresora e inmunofilin. Se ha demostrado que los complejos droga-inmunofilin interactúan con los blancos proteínicos ternarios como su modo de acción. Shreiber et al., Cell, 1991 , vol. 66, pp. 807-815. En el caso de la FKBP-FK506 y el ciclofilin-CsA, el complejo droga-inmunofilin se enlaza a la enzima calcineurina e inhibe la señalización del receptor de la célula T que conduce a la proliferación de células T. Similarmente, el complejo droga-inmunofilín de la FKBP-rapamicin interactúa con la proteína RAFT1/FRAP e inhibe la señalización del receptor IL-2. Se ha encontrado que los inmunofilins están presentes en altas concentraciones en el sistema nervioso central. Los inmunofilins se enriquecen 10-50 veces más en el sistema nervioso central que en el sistema inmune. Dentro de los tejidos neurales aparecen para influenciar la síntesis del óxido nítrico, la liberación del neurotransmisor y la extensión del proceso neuronal. Sorpresivamente, se ha encontrado que ciertas ureas y carbamatos de molécula pequeña y bajo peso molecular con una gran afinidad para las FKBPs exhiben excelentes efectos neurotróficos. Por lo tanto, los compuestos están desprovistos de la actividad inmunosupresora. Estos hallazgos sugieren el uso de ureas y carbamatos de molécula pequeña y bajo peso molecular en el tratamiento de varias neuropatías periféricas y para mejorar el recrecimiento neuronal en el sistema nervioso central (CNS). Estudios han demostrado que las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) pueden ocurrir debido a la pérdida o disminución de la disponibilidad de una sustancia neurotrófica específica para una población particular de neuronas afectadas en la enfermedad. Se han identificado varios factores neurotróficos que afectan poblaciones neuronales específicas en el sistema nervioso central. Por ejemplo, se ha supuesto que la enfermedad de Alzheimer resulta de una disminución o pérdida del factor de crecimiento nervioso (NGF). Por lo tanto se ha propuesto tratar pacientes con SDAT con el factor de crecimiento nervioso exógeno u otras proteínas neurotróficas, tales como el factor de crecimiento derivado del cerebro, el factor de crecimiento derivado de la glía, el factor neurotrófico ciliar y el neurotropin-3, para incrementar la supervivencia de las poblaciones neuronales degenerativas. La aplicación clínica de estas proteínas en varios estados de las enfermedades neurológicas se impide por las dificultades en el envío y la biodisponibilidad de proteínas mayores a los blancos del sistema nervioso. Por contraste, las drogas inmunosupresoras con actividad neurotrófica son relativamente pequeñas y despliegan excelente biodisponibilidad y especificidad. Sin embargo, cuando se administran crónicamente, las drogas inmunosupresoras exhiben un número de factores colaterales potencialmente serios que incluyen la nefrotoxicidad, tal como la destrucción de la filtración glomerular y la fibrosis intersticial irreversible (COP et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991 , 1 :162); pérdidas neurológicas, tales como tremores involuntarios o angina cerebral no específica, tal como dolores de cabeza no localizados (De Groen et al., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861); e hipertensión vascular con complicaciones resultado de la misma (Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321 :1725). Para prevenir los efectos colaterales asociados con el uso de los compuestos inmunosupresores, la presente invención proporciona un método para usar un compuesto inmunosupresor que contiene ureas y carbamatos de molécula pequeña y de bajo peso molecular para aumentar la excrescencia neurita y para promover el crecimiento neuronal y la regeneración en varias situaciones neuropatológicas en donde la reparación neuronal puede facilitarse, incluyendo: el daño del nervio periférico causado por el daño físico o el estado de enfermedad tal como la diabetes; el daño físico al sistema nervioso central (médula espinal y cerebro); daño cerebral asociado con apoplejía y enfermedades neurológicas relacionadas a la neurodegeneración, tales como la enfermedad de Parkinson, SDAT (la enfermedad de Alzheimer) y la esclerosis lateral amiotrófica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para usar ureas y carbamatos de molécula pequeña de bajo peso molecular que tienen afinidad para los inmunofilins del tipo FKBP. Una vez que se enlazan a estas proteínas, los compuestos neurotróficos son potentes inhibidores de la actividad enzimática asociada con las proteínas inmunofilin, particularmente la actividad enzimática de la peptidil-propil isomerasa o rotamasa. Una característica clave de los compuestos neurotróficos es que no ejercen ninguna actividad inmunosupresora significante. Especialmente, la presente invención se refiere a un método para efectuar una actividad neuronal en un animal, que comprende: administrar a un animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde: A es CH2, O ó NR; R, B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C5-C7 sustituido, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquenilo C5-C7 sustituido, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquinilo, en donde cualquier átomo de ducho alquilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR3; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente C C9 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo C C9 de cadena larga y ramificada, -CH2Ar y cicioheximetil o J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que esta sustituido ocn O, SO ó SO2; Z es O ó S; Y es O ó N, proporciona de manera que cuando Y es O, entonces R-¡ es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo y cuando Y es N, entonces R^ y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, hidrógeno, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo o cicloalquinilo, bicicloalquilo C6-C14, bicicloalquenilo o bicicloalquinilo y tricicloalquilo C9-C21, tricicloalquenilo o tricicloalquinilo o Ri y R2 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; Ar es una porción aromática heterocíclica o carbocíclica que esta sustituida con uno o más sustituyentes; q es 0-2 y n es 0 ó 1. La presente invención también se refiere a un método para efectuar una actividad neuronal en un animal, que comprende: administrar a un animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II ó III: II III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Ri, R2 y Ar se definen en el compuesto de la fórmula I; J es hidrógeno, alquilo C?-C8 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2. La presente invención además se refiere a un método para efectuar una actividad neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II' ó III: II' III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y. ?> R2 y Ar se definen en el compuesto de la fórmula I; J es hidrógeno, alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2. Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectivo no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula I: compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde: A es CH2, O ó NR; R, B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C5-C7 sustituido, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquenilo C -C7 sustituido, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, alquilo de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquinilo, en donde cualquier átomo de ducho alquilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR3; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo CrC9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente C?-C9 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo C Cg de cadena larga y ramificada, -CH2Ar y cicioheximetil o J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que esta sustituido ocn O, SO ó SO2; Z es O ó S; Y es O ó N, proporciona de manera que cuando Y es O, entonces R1 es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo C^Cg de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo y cuando Y es N, entonces R^ y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, hidrógeno, alquilo d-Cg de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo o cicloalquinilo, bicicloalquilo C6-C1 , bicicloalquenilo o bicicloalquinilo y tricicloalquilo C9-C2?, tricicloalquenilo o tricicloalquinilo o R y R2 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, ¡midazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; Ar es una porción aromática heterocíclica o carbocíclica que esta sustituida con uno o más sustituyentes; q es 0-2 y n es 0 ó 1 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II ó II para efectuar una actividad neuronal: II III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y> Ri. R2 y Ar se definen en el compuesto de la fórmula I; J es hidrógeno, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende. (i) una cantidad efectiva no ¡nmunosupresora de un compuesto de fórmula II' ó III para efectuar una actividad neuronal: II ' III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Ri, R2 y Ar se definen en el compuesto de la fórmula I; J es hidrógeno, alquilo C Cg de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. Los método y composiciones farmacéuticas de la presente invención efectúan la actividad neuronal y en particular, promueven el crecimiento de los nervio usando solo las ureas y carbamatos de las fórmulas I, II, II' y III, sin ningún otro agente neurotrófico incluyendo los factores de crecimiento neurotrófico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo no saturada o saturada, larga y ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, n-pentil, n-hexil y similares, a menos que se especifique de otra manera. El término "cicloalquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo no saturada o saturada en donde cada átomo de carbono se enlaza a dos átomos de carbono vecinos para formar una estructura cíclica. Ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil y ciclooctil son ejemplo no limitantes de los derivados cicloalquilo de la presente invención. "Bicicloalquilos" se refiere a compuestos cicloalquilo en donde dos o más átomos de carbono se comparten entre dos estructuras del anillo alquilo. Biciclopentano, biciclohexano, bicicloheptano, bicciclooctano, biciclononano y biciclodecano son ejemplos no limitantes de los derivados bicicloalquilo de la presente invención. "Tricicloalquilo" se refiere a compuestos cicloalquilos en donde dos o más carbonos se comparten entre tres estructuras del anillo alquilo. El adamantil es un ejemplo no limitante de los derivados tricicloalquilos de la presente invención. La presente invención contempla compuestos ciclo-, biciclo-, y tricicloalquilo que son sustituidos con las mismas porciones previamente descritas en la descripción como sustituyentes para los grupos alquilo de la presente invención. Compuestos biciclo- y tricicloalquilos también se refieren en este documento como "estructuras del anillo alquilo fusionado". "Halo" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, a menos que se especifique de otra manera. "Isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y clase de átomos y por lo tanto el mismo peso molecular, pero diferentes con respecto al arreglo o configuración de los átomos. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en el arreglo de los átomos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes de espejo super-impuestas una de la otra. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo una de la otra. "Mezclas racémicas" significa una mezcla que contiene partes iguales de los enantiómeros individuales.
"Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes ¡guales de los enantiómeros o estereoisómeros individuales. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos objeto que poseen la actividad farmacológica deseada y que no son ni biológica ni de otra manera indeseables. Las sales pueden formarse con ácidos inorgánicos tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfonato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato hemisulfato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotínico, oxalato, triocianato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amoniaco, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio; sales alcalino terreas, tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tales como sales diciclohexilamina; H-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y así sucesivamente. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden hacerse compuestos cuaternarios con dichos agentes como haluros alquílicos inferiores, tales como metilo, etilo, propilo y cloruro de butilo, bromuros e yoduros; sulfatos dialquílicos tales como dietilo, dibutilo y sulfatos diamilo; cadenas largas de haluros, tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estearilo, bromuros e yoduros; haluros de aralquilo, tales como bromuros de fenetilo y bencilo y otros. Los productos dispersables o solubles en aceite o agua de tal modo se obtienen. "Tratamiento" se refiere a: (i) prevenir una enfermedad y/o condición de ocurrencia en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o condición pero que todavía no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir, detener su desarrollo y (iii) mitigar la enfermedad y/o condición, es decir, causar la regresión de la enfermedad y/o condición.
Métodos de la Invención Los inventores han descubierto que ciertas ureas y carbamatos de molécula pequeña y bajo peso molecular tienen afinidad para los inmunofilins del tipo FKBP, particularmente FKBP12. Cuando las ureas y carbamatos se enlazan a un inmunofilin del tipo FKBP, se ha encontrado que inhiben la actividad propil-peptidil cls-trans isomerasa o rotamasa, actividad de la proteína de enlace. Inesperadamente se ha descubierto que estos compuestos inmunosupresores también estimulan el crecimiento neurita. Esta actividad es útil en la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración y el tratamiento de varias enfermedades neurológicas conocidas que se asocian con la degeneración neuronal y las neuropatías periféricas. Por las razones anteriores, la presente invención se refiere a un método para efectuar la actividad neuronal en un animal, que comprende: Administrar al animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde: A es CH2, O ó NR; R, B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C5-C7 sustituido, alquilo d-Cg de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquenilo C5-C7 sustituido, alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquinilo, en donde cualquier átomo de ducho alquilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR3; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente C?-C9 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-Cg de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo C Cg de cadena larga y ramificada, -CH2Ar y cicioheximetil o J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que esta sustituido ocn O, SO ó SO2; Z es O ó S; Y es O ó N, proporciona de manera que cuando Y es O, entonces R1 es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo y cuando Y es N, entonces Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, hidrógeno, alquilo d-Cg de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo o cicloalquinilo, bicicloalquilo C6-C14, bicicloalquenilo o bicicloalquinilo y tricicloalquilo C9-C2?, tricicloalquenilo o tricicloalquinilo o R1 y R2 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; Ar es una porción aromática heterocíclica o carbocíclica que esta sustituida con uno o más sustituyentes; q es 0-2 y n es 0 ó 1. En una modalidad preferida, J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros. En otra modalidad preferida, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil y antracenil o un grupo heterocíclico aromático a partir del grupo que consiste de 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, isoxazolil, ¡sotriazolil, 1 ,2,3-oxadiazolil, 1 ,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1 ,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tio-fenil, 1 H-indazolil, bencimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-quinoliz¡nil, quinolinil, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinil, isoquinolinil, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1 ,8-naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil y fenoxazinil, en donde Ar está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, -SO3H, trifluorometil, trifuorometoxi, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada, O-(alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada), O- bencilo, O-fenilo, 1 ,2-metilenodioxi, -NR Rs, carboxil, carboxamidas N-(aiquilo d-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C8 de cadena larga o ramificada), carboxamidas N,N-di-(alquilo d-Cg de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o aramificada), morfolinil, piperidinil, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X y CH=CH-X; Rt y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C8 de cadena larga o ramificada, hidrógeno y bencilo o R4 y R5 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros y X se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, quinolinil, 3-5-dimetilisoxazoil, isozaxoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil y pirimidil. En una modalidad preferida adicional, al menos un de dichos B y D es/son representado (s) por la fórmula -(CH2)r(X')-(CH2)s-Ar, en donde: r es 1-4; s es 0-1 y cada X' independientemente se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, SO, SO2 y NR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente d-Cg en donde un puente se forma entre el átomo de nitrógeno y Ar. En una modalidad preferida adicional, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenil, 2-pirridil, 3-piridil, 4-piridil, indolil, isoindolil, quinolinil, isoquinolinil, 1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolinil y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinil, en donde dicho Ar esta sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada, O-(alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada), halógeno. SO3H y NR4R5 y t y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C Cg de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada, hidrógeno y bencilo o t y R5 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros. En una modalidad más preferida, Y es N y Rt y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C6-C14 y tricicloalquilo C9-C21. En la modalidad más preferida, el compuesto es (3-pirirdil)-1 -propil (2S)-1-[(2-metilbutil)-carbamoil]pirrolidina-2-carboxilato; 3-(3-pirirdil)-1 -propil (2S)-1-[(1',1 '-dimetilpropil)carbamoil]-pirrolidina-2-carboxilato; 3-(3-piridil)-propil (2S)-1-[(ciclohexil)-tiocarbamoil]pirrolidina-2-carboxilato; 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1 -[(ciclohexil)carbamoil]-pirrolidina-2-carboxilato ó 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[(1-adamantil)-tiocarbamoiljpirrolidona-2-carboxilato. La presente invención también se refiere a un método para efectuar una actividad neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II ó III: II III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Ri, R2 y Ar son como se definen en la reivindicación 1 ; J es hidrógeno, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2. La presente invención además se refiere a un método para efectuar la actividad neuronal en un animal, que comprende: Administrar al animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II' ó III: II ' III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Rt y R2 son como se define en la reivindicación 1 ; Ar, es como se define en la reivindicación 8; J es hidrógeno, alquilo CrC9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2. La actividad neuronal que se efectúa por los métodos de la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste de: estimulación de las neuronas dañadas, promoción de la regeneración neuronal, prevención de la neurodegeneración y tratamiento de una enfermedad neurológica.
Los ejemplos de una enfermedad neurológica que es tratable mediante los métodos de la presente invención incluyen sin límite: neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, gravis miastenia; distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular hereditaria bulbar progresiva; síndromes del disco invertebrado prolapsado, roto o herniado, espondilosis cervical, enfermedades del plexo, síndromes de destrucción externa torácica, neuropatías periféricas tales como aquellas causadas por el plomo, la dapsona, las garrapatas, la porfiria o el síndrome de Guillain-Barré; la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Los métodos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de una enfermedad neurológica seleccionada del grupo que consiste de: neuropatía periférica causada por un estado de enfermedad o lesión física, daño físico al cerebro, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con el daño al cerebro y una enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración. Ejemplos de una enfermedad neurológica relacionada a la neurodegeneración incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. En los métodos de la presente invención, el compuesto neurotrófico puede administrarse oral, parental, mediante spray de inhalación, rectal o tópicamente en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. El término parenteral como se usa en este documento incluye a la vía tópica (es decir: colocación en el hueso), subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intrasternal, intraperitoneal, intratecal, intraventricularrmente, técnicas de inyección o de infusión intracraneales y intrasternales.
Para ser terapéuticamente efectivos como blancos del sistema nervioso central, los compuestos neurotróficos deberán penetrar rápidamente la barrera sangre-cerebro, cuando se administran periféricamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera sangre-cerebro pueden administrarse efectivamente por una ruta intraventricular. Los compuestos neurotróficos también pueden administrarse en la forma de preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones oleaginosas o acuosas. Estas suspensiones pueden formularse de conformidad con las técnicas conocidas en la técnica usando dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspensión apropiados. Las preparaciones inyectables estériles también pueden ser soluciones inyectables estériles o suspensiones o suspensiones en diluyentes o solventes parenteralmente aceptables no tóxicos, por ejemplo, como soluciones en 1 ,3-butadienol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear, están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave tal como un mono-, ó di-glicérido sintético. El ácido graso tal como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, incluyendo el aceite de oliva y el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas son útiles en la preparación de inyecciones. Estas soluciones de aceite o suspensiones también pueden contener diluyentes de alcohol de cadena larga o dispersantes. Adicionalmente, los compuestos neurotróficos pueden administrarse oralmente en la forma de cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. Las tabletas pueden contener portadores tales como lactosa y almidón de maíz y/o agentes lubricantes tal como estearato de magnesio. Las cápsulas pueden contener diluyentes incluyendo lactosa o almidón de maíz seco. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes de suspensión y emulsificantes combinados con el ingrediente activo. Las formas de dosis oral además pueden contener agentes colorantes y/o saborizantes y/o edulcorantes. Los compuestos neurotróficos además pueden administrarse rectalmente en la forma de supositorios.
Estas composiciones pueden prepararse mediante mezclar la droga con un excipiente apropiado no irritante que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar la droga. Dichos materiales incluyen mantequilla de cocoa, cera y polietilenglicoles. Por otra parte, los compuestos neurotróficos pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando las condiciones establecidas para el tratamiento involucran áreas u órganos rápidamente accesibles mediante la aplicación tópica, incluyendo las enfermedades neurológicas del ojo, la piel u el tracto intestinal bajo. Las formulaciones pueden prepararse rápidamente para cada una de estas áreas. Para la aplicación tópica al ojo o para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución isotónica, solución salina estéril con pH ajustado o preferiblemente como una solución en solución isotónica, solución salina estéril con pH ajustado ya sea con o sin un preservativo tal como el cloruro de bencilalconio. Alternativamente, los compuestos pueden formularse en ungüentos, tales como petrolato, para uso oftálmico. Para la aplicación tópica en la piel, los compuestos pueden formularse en ungüentos apropiados que contienen los compuestos suspendidos o disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno o más de lo siguiente: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, los compuestos pueden formularse en lociones apropiadas o cremas que contienen el agente activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de lo siguiente: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. La aplicación tópica en el tracto intestinal inferior puede efectuarse en formulaciones en un supositorio rectal (ver lo anterior) o en formulaciones en un enema apropiado. Los niveles de dosis en el orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg de compuesto con el ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 ,000 mg. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Se entiende, sin embargo, que un nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una amplia variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de la droga, la severidad de la enfermedad que esta siendo tratada y la forma de administración. Los compuestos pueden administrase solos o con otros agentes neurotróficos tales como el factor de crecimiento neurotrófico (NGF), el factor de crecimiento derivado de la glía, el factor de crecimiento derivado del cerebro, el factor neurotrófico ciliar y el neurotropin-3. El nivel de dosis de otras drogas neurotróficas dependerá de los factores previamente establecidos y la efectividad neurotrófica de la combinación de la droga.
Composiciones Farmacéuticas de la Invención Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde: A es CH2, O ó NR; R, B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C5-C7 sustituido, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C8 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquenilo C5-C7 sustituido, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquenilo C2-C8 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquinilo, en donde cualquier átomo de ducho alquilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR3; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente C1-C9 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C Cg de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo d-C9 de cadena larga y ramificada, -CH2Ar y cicioheximetil o J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que esta sustituido ocn O, SO ó SO2; Z es O ó S; Y es O ó N, proporciona de manera que cuando Y es O, entonces Rt es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo y cuando Y es N, entonces Rt y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, hidrógeno, alquilo d-Cg de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo QrC7, cicloalquenilo o cicloalquinilo, bicicloalquilo C6-C14, bicicloalquenilo o bicicloalquinilo y tricicloalquilo C9-C2?, tricicloalquenilo o tricicloalquinilo o R( y R2 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; Ar es una porción aromática heterocíclica o carbocíclica que esta sustituida con uno o más sustituyentes; q es 0-2 y n es 0 ó 1 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II ó III para efectuar una actividad neuronal: SI III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Ri y R2 son como se definen en la reivindicación 21; Ar es como se define en la reivindicación 28; J es hidrógeno, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2 y (¡i) un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II' ó III para efectuar una actividad neuronal: II 1 III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Ri y R2 son como se define en la reivindicación 21 ; Ar, es como se define en la reivindicación 28; J es hidrógeno, alquilo CrC9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. Las actividades neuronales preferidas y los compuestos de las fórmulas I, II, II' y III son como se describieron anteriormente con respecto a los métodos de la presente invención. Los compuestos usados en los métodos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención poseen uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden producirse como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros, o como estereoisómeros R- y S- individuales. Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse mediante el uso de un material inicial ópticamente activo, mediante la resolución de una mezcla racémica o no racémica de un intermediario de algún estado apropiado de la síntesis o mediante la resolución de un compuesto de la fórmula I. A menos que se indique de otra manera, los compuestos usados en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden los estereoisómeros individuales así como las mezclas de estereoisómeros (racémicas y no racémicas).
EJEMPLOS Los siguientes ejemplo son ilustrativos de la presente invención y no son limitantes de la misma. A menos que se especifique de otra manera, todos los porcentajes se basan en el 100% en peso del compuesto final. Los compuestos usados en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse rápidamente mediante técnicas estándares de la química orgánica, usando la ruta sintética general mostrada posteriormente. Como se describe en el Esquema I, los aminoácidos cíclicos 1 se protegen mediante los grupos de bloqueo apropiados P en el nitrógeno aminoácido y pueden reaccionar con alcoholes ROH para generar esteres 2. Después de la remoción del grupo protector, las aminas libres 3 pueden reaccionar con una amplia variedad de isocianatos o isotiocianatos para proporcionar las ureas o tioureas finales, respectivamente. Alternativamente, la reacción 1con las aminas proporciona los compuestos amida correspondientes.
Esquema I -R Deiprote?tdo Los isocianatos (R1NCO) o isotiocinatos (R1NCS) 4 pueden prepararse convenientemente a partir de las aminas rápidamente disponibles correspondientes mediante la reacción con el fosfogen o tiofosgen, como se representa en el Esquema II.
Esquema II EJEMPLO 1 Síntesis de 3-(3-pir¡dil)-1 -propil (2S)-1-f(2-metilbutil)carbamoillpirrolidina-2- carboxilato (1) 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-N-(ferf-butiloxi-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato Una mezcla de N-(tert-butiloxicarbon¡l)-(S)-prolina (3.0 g ; 13.9 mmol), 3-(3-Piridil)-1 -propanol (2.90 g; 20.9 mmol), diciclohexilcarboimida (4.59 g; 22.24 mmol), ácido camforsulfónico (1.08 g; 4.63 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.60 g; 4.63 mmol) en cloruro de metileno seco (100 mi) se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y agua (100 mi) y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró y el residuo crudo se purificó en una columna de sílica gel eluyendo con acetato de etilo para obtener 4.60 g (95%) del éster como un aceite denso, 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1.45 (s, 9H); 1.70-2.05 (m, 5H); 2.32 (m, 1 H); 2.71 (t, 2H); 3.50 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.18 (m, 1 H); 7.24 (m, 1 H); 7.51 (m, 1 H); 8.48 (m, 2H). 3-(3-piridil)1 -propil pirrolidina-2-carboxilato Una solución de 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-?/-(terf-butiloxicarboniI)pirrolidina-2-carboxilato (3.00 g; 9 mmol) en cloruro de metileno (50 mi) y ácido trifluoroacético (5 mi) se agitó a temperatura ambiente por tres horas. Se agregó carbonato de potasio saturado hasta que el pH fue básico y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (3x).
Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para producir 2.00 g (95%) de la amina libre como un aceite denso, 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1.87-2.20 (m, 6H); 2.79 (m, 2H); 3.03 (m, 2H total); 3.07 (m, 2H); 3.84 (m, 1 H); 4.24 (m, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 8.57 (m, 2H). 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-r(2-met¡lbutil)-carbamoillpirrolidina-2-carboxilato (1) Una solución de 2-metilbutilamina (113 mg; 1.3 mmol) y trietilamina (132 mg; 1.3 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) se agregó a una solución de tifosgen (128 mg; 0.43 mmol) en cloruro de metileno (5 mi). La mezcla resultante se reflujo por 1 hora y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó 3-(3-Piridil)-1 -propil (2S)-pirrolidina-2-carboxilato (300 mg; 1.3 mmol) en 5 mi de cloruro de metileno y la mezcla resultante se agitó por 1 hora y posteriormente se dividió entre agua y una mezcla 1 :1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 250 mg (55%) del compuesto del Ejemplo 1 (1 , Tabla I) como un aceite, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0.89-0.93 (m, 6H); 1.10-1.20 (m, 1 H); 1.27 (s, 1 H); 1.36-1.60 (m, 2H); 1.72 (s, 2H); 1.97- 2.28 (m, 6H); 2.70-2.75 (m, 2H); 2.92-3.54 (m, 4H); 4.16-4.20 (dt, 2H); 4.45-4.47 (m, 2H); 7.21-7.29 (m, 1 H); 7.53-7.56 (dd, 1H); 8.46-8.48 (s, 2H). Anal. Cale, para C?9H29N3?3 - 0.5 H2O: C, 64.02; H, 8.48; N, 11.79. Encontrado: C, 63.72; H, 8.42; N, 11.83.
EJEMPLO 2 Síntesis de 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-r(1M'-dimetilpropil)carbamoillpirrolidina-2- carboxilato (2) La reacción de 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-pirrolidina-2-carboxilato con el ¡socianato generado a partir de tert-amilamina y trofosgen, como se describe en el Ejemplo 1 , proporciona el compuesto del Ejemplo 2 (2, Tabla I) en 62% produjo, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0.83 (t, 3H); 1.27 (s, 6H); 1.64-1.71 (m, 2H); 1.91-2.02 (m, 7H); 2.66-2.71 (t, 2H); 3.29-3.42 (m, 2H); 4.11-4.15 (t, 3H); 4.37-4.41 (m, 1 H). Anal. Cale, para C19H29N3O3 - 0.5 H2O: C, 64.04; H, 8.48; N, 11.79. Encontrado: C, 64.23; H, 8.31 ; N, 11.30.
EJEMPLO 3 Síntesis de 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-r(ciclohexil)tiocarbamoip-pirrolidina-2- carboxilato (3) Una mezcla de ciclohexilisotiocianato (120 mg; 0.9 mmol), 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-pirrolidina-2-carboxilato (200 mg; 0.09 mmol) trietilamina (90 mg; 0.9 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno se agitó por 1 hora y posteriormente se dividió entre agua y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, concentró y purificó mediante cromatografía de columna (50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 160 mg (47%) del compuesto del Ejemplo 3 (3, Tabla I), 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1.16-1.40 (m, 3H); 1.50-1.71 (m, 4H); 1.95-2.08 (m, 7H); 2.70-2.75 (t, 2H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.17-4.26 (m, 2H); 4.95-4.98 (d, 1 H); 5.26-5.29 (d, 1 H); 7.17-7.25 (m, 1 H). Anal. Cale, para C2oH29N3O2S: C, 63.97; H, 7.78; N, 11.19. Encontrado: C, 63.25; H, 7.80; N, 11.07.
EJEMPLO 4 Síntesis de 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[(ciclohexil)carbamoir|-p¡rrolidina-2- carboxilato (4) Una mezcla de ciclohexilsocianato (100 mg; 0.9 mmol), 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-pirrolidina-2-carboxilato (200 mg; 0.9 mmol) y trietilamina (90 mg; 0.9 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno se agitó por 1 hora y posteriormente se dividió entre agua y una mezcla 1 :1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 120 mg (36%) del compuesto del ejemplo 4 (4, Tabla I), 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1.10- 1.27 (m, 6H); 1.69-1.75 (m, 4H); 1.94-2.03 (m, 4H); 2.67-2.73 (t, 2H); 3.31-3.44 (m, 3H); 4.12-4.16 (m, 2H); 4.39-4.42 (m, 1 H); 7.25-7.34 (m, 1 H); 7.25-7.55 (dd, 1 H); 8.45 (s, 2H). Anal. Cale, para C2oH29N3O3: C, 64.88; H, 8.22; N, 11.35. Encontrado: C, 64.60; H, 8.18; N, 11.21.
EJEMPLO 5 Síntesis de 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-f(1-adamatil) tiocarbamoillpirrolidina-2- carboxilato (5) Una mezcla de 1-adamatilisotiocianato (250 mg; 0.9 mmol), 3-3-piridil)-1 -propil (2S)-pirrolidina-2-carboxilato (200 mg; 0.9 mmol) y trietilamina (90 mg; 0.9 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno se agitó por 1 hora y posteriormente entre agu ay una mezcla 1 :1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 150 mg (38%) del compuesto del Ejemplo 4 (4, Tabla I), 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1.39-1.44 (d, 2H); 1.65 (s, 4H); 1.95-2.07 (m, 8H); 2.07-2.20 (m, 5H); 2.71-2.76 (m, 2H); 3.37-3.45 (m, 1 H); 3.50-3.60 (m, 1h); 4.09-4.18 (m, 2H); 4.99-5.21 (d, 1 H); 7.21-7.25 (m, 1 H). Anal. Cale. para Cs?NsOz -0.4 H2O: C, 66.30; H, 7.84; N, 9.66. Encontrado: C, 66.41 ; H, 7.79; N, 9.50.
Como se describió anteriormente, las ureas y carbamatos usados en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen una afinidad para la proteína de enlace FK506, particularmente FKBP12. La inhibición de la actividad propil peptidil cis-trans isomerasa de la FKBP puede medirse como un indicador de esta actividad.
Procedimiento de la Prueba K{ La inhibición de la actividad peptidil-prolil isomerasa (rotamasa) de los compuestos de la inventiva pueden evaluarse mediante métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al., Nature, 1989, 341:758-760; Holt et al., J. Am. Chem. Soc, 115:9923-9938). Estos valores se obtienen como K¡s aparentes y se presentan en la Tabla II. La isomerización cis-trans de un enlace alanina-prolina en un modelo de sustrato, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, se monitoreo espectrofotométricamente en una prueba de quimotripsina acoplada, que libera para-nitroanilida de la forma trans del sustrato. La inhibición de esta reacción causada mediante la adición de diferentes concentraciones del inhibidor se determinó y los datos se analizaron como un cambio en la constante de la proporción de primer orden como una función de la concentración del inhibidor para producir los valores K¡ aparentes. En una cuba plástica se agregaron 950 mi de un estabilizador de prueba helado (HEPES 25 mM, pH 7.8, NaCI 100 mM), 10 mi de FKBP (2.5 mM en 10 mM de Tris-CI pH 7.5, NaC1 100 mM, 1 mM de ditiotreitol), 25 mi de quimotripsina (50 mg/ml en HCl 1 mM) y 10 mi del compuesto de prueba en varias concentraciones en dimetil sulfóxido. La reacción se inició mediante la adición de 5 mi del sustrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en LiCI 2.35 mM en trifluoroetanol). La absorbancia a 390 nm contra tiempo se monitoreo por 90 segundos usando un espectrofotómetro y se determinaron las constantes de velocidad de la absorbancia contra de los campos de los datos de tiempo. Los datos de estos experimentos para los compuestos representativos se presentan en la Tabla II bajo la columna "Ki". Los efectos neurotróficos de las ureas y carbamatos en los métodos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden demostrarse en los experimentos biológicos celulares in vitro, como se describe a continuación.
Excrescencia Neurita y Cultivos del Glanglio de la Espina Dorsal en Pollos La espina dorsal de los ganglios se disectaron de embriones de pollo de diez días de gestación. Todas la explantas del ganglio se cultivaron en placas de 12 platos cubiertos con una capa ligera de Matrigel con Liebovitz L15 más medio suplementado con glucosa alta con 2 mM de glutamina y 10% de suero fetal de becerro y también conteniendo 10 µM de citosina ß-D arabinofurasida (Ara C) a 37° C en un ambiente que contenía 5% de CO2. Veinte cuatro horas después, los DGRs se trataron con varios ligandos inmunofilin. Cuarenta ocho horas después del tratamiento con drogas, los ganglios se visualizaron bajo contraste de fase o contraste de Modulación de Hoffman con un microscopio Axiovert Zeiss invertido. Se realizaron fotomocrografías de las explantas y se cuantificó la excrescencia neurita. Las neuritas con diámetro más grande que los DGR se contaron como positivas, con un número total de neuritas cuantificadas pro cada condición experimenta. Tres de los cuatro DGRs se cultivaron por cada plato y cada tratamiento se realizó por duplicado. Los datos de estos experimentos para los compuestos representativos se presentan en la columna "ED50" de la Tabla II.
No. m Z n D B Ri R2 1 I O 2 3-piridil H 2-metilbutil H 2 I O 2 3-piridil H 1 ,1-dimetilpropil H 3 I S 2 3-piridil H Ciclohexil H 4 I O 2 3-piridil H Ciclohexil H 5 I s 2 3-piridil H 1-adamatil H TABLA II Actividad In Vitro de los Compuestos Ejemplo Ejemplo No. Ki, nM ED50, nM 1 70 0.065 2 742 1 3 131 0.292 4 1482 n.d. 5 116 0.141 Modelo MPTP de la Enfermedad de Parkinson Los efectos neurodegenerativos y neurotróficos remarcables de los compuestos de la inventiva además se demostraron en un modelo animal de enfermedad neurodegenerativa. Se usó la lesión MPTP de las neuronas doparminérgicas en ratones como un modelo animal de la Enfermedad de Parkinson. Se dosificaron i.p. ratones macho blancos CD1 de cuatro semanas de nacidos con 30 mg/kg de MPTP por 5 días. Se administraron los compuestos de prueba (4 mg/kg) o el vehículo s.c. junto con el MPTP por 5 días, así como por un tiempo adicional de 5 días después de que se terminó el tratamiento con MPTP. En los 18 días después del tratamiento MPTP, los animales se sacrificaron y la estría se disectó y se fijó la perfusión. Se realizó el inmuno-manchado en las secciones del cerebro coronal y sagital usando una anti-tirosina hidroxilasa 1g para cuantificar la recuperación y supervivencia de las neuronas dopaminérgicas. En los animales tratados con MPTP y el vehículo, se observó una pérdida sustancial de las terminales dopaminérgicas funcionales como se comparó con los animales no lesionados. Los animales lesionados que recibieron los compuestos de prueba mostraron una recuperación significante de las neuronas dopaminérgicas TH-manchadas. La Tabla III presenta la cuantificación de la recuperación de las neuronas dopaminérgicas TH-positivas en la estría de los animales que recibieron los compuestos 1 ,2,5 y 6 en este modelo.
TABLA III Actividad In Vitro de los Compuestos Ejemplo Ejemplo No. % de Recuperación de el Inmuno-manchado TH. 4 mq/kq s.c. 1 27.47 2 n.d. 3 56.13 4 59.79 5 52.32 Todas las publicaciones y patentes identificadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia. La invención de esta manera descrita, será obvio que puede variar en muchas maneras. Dichas variaciones no se apartarán de alcance y espíritu de la invención y dichas modificaciones estarán incluidas en el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (44)

REIVINDICACIONES
1. Un método para efectuar una actividad neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde: A es CH2, O ó NR; R, B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C5-C7 sustituido, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquenilo C5-C7 sustituido, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquinilo, en donde cualquier átomo de ducho alquilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR3; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente C Cg en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo d-Cg de cadena larga y ramificada, -CH2Ar y cicioheximetil o J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que esta sustituido ocn O, SO ó SO2; Z es O ó S; Y es O ó N, proporciona de manera que cuando Y es O, entonces Rt es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo y cuando Y es N, entonces Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, hidrógeno, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo o cicloalquinilo, bicicloalquilo C-6-C? , bicicloalquenilo o bicicloalquinilo y tricicloalquilo C9-C2?, tricicloalquenilo o tricicloalquinilo o Ri y R2 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; Ar es una porción aromática heterocíclica o carbocíclica que esta sustituida con uno o más sustituyentes; q es 0-2 y n es 0 ó 1.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de la estimulación a las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración y el tratamiento de la enfermedad neurológica.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la enfermedad neurológica se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por daño quirúrgico o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico en la espina dorsal, apoplejía asociada con el daño cerebral y enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración.
4. Ei método de conformidad con la reivindicación 3, en donde la enfermedad neurológica se relaciona con la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo de 5-7 miembros.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil y antracenil o un grupo heterocíclico aromático seleccionado del grupo que consiste de 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, isoxazolil, isotriazolil, 1 ,2,3-oxadiazolil, 1 ,2,3-triazolil, 1 ,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1 ,3,5-triazinil, 1 ,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tio-fenil, 1 H-indazolil, bencimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizinil, quinolinil, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinil, isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1 ,8-naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil y fenoxazinil, en donde Ar está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, -SO3H, trifluorometil, trifuorometoxi, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada, O-(alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, 1 ,2-metilenodioxi, -NR4R5, carboxil, carboxamidas N-(alquilo C C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada), carboxamidas N,N-di-(alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o aramificada), morfolinil, piperidinil, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X y CH=CH-X; Rt y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada, hidrógeno y bencilo o t y R5 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros y X se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, quinolinil, 3-5-dimetilisoxazoil, isozaxoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil y pirimidil.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde al menos uno de dichos B y D se representa (n) mediante la fórmula -(CH2)r - (X') -(CH2)S-Ar, en donde: r es 1-4; s es 0-1 y cada X' se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, SO, SO2 y NR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente d-Cg en donde un puente se forma entre el átomo de nitrógeno y Ar.
8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: Ar se selecciona del grupo que consiste de fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, indolil, isoindolil, quinolinil, isoquinolinil, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil y en donde dicho Ar está sustituido y no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo Ct-Cg de cadena larga o ramificada, O-(alquilo C Cg de cadena larga o ramificada), halógeno, SO3H y NR?R5 y R? y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada, hidrógeno y bencilo o Rt y R5 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: Y es N y Rt y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, hidrógeno, alquilo CrC9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo o cicloalquinilo, bicicloalquilo C6-C?4, bicicloalquenilo o bicicloalquinilo y tricicloalquilo Cg-C2?.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[(2-met¡lbutil)-carbamoil]pirrolidina-2-carboxilato.
1. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[1',1'-dimetilprop¡l)-carbamo¡l]pirrolidina-2-carbox¡lato.
12. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto es 3- (3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[(ciclohexil)-tiocarbamoil]pirrolidina-2-carboxilato.
13. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1 -[(ciclohexil)carbamoil]-pirrolidina-2-carboxilato.
14. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1 -[(1 -adamantil)-tiocarbamoil]p¡rrolidina-2-carboxilato.
15. Un método para efectuar una actividad neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II ó III. II III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Ri y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; Ar es como se define en la reivindicación 8; J es hidrógeno, alquilo C Cg de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración y el tratamiento de la enfermedad neurológica.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde la enfermedad neurológica se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada pro el daño físico o el estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la espina dorsal, apoplejía asociada con el daño al cerebro y enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis amiotrófica lateral.
19. Un método para efectuar la actividad neuronal en un animal que comprende: administrar al animal una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II' ó III: II 1 III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Rt y R2 son como se define en la reivindicación 1 ; Ar, es como se define en la reivindicación 8; J es hidrógeno, alquilo C Cg de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración y el tratamiento de la enfermedad neurológica.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad neurológica se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por daño físico o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la espina dorsal, apoplejía asociada con daño cerebral y enfermedades neurológicas relacionadas con la neurodegeneración.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21 , en donde la enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
23. Una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde: A es CH2, O ó NR; R, B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C5-C7 sustituido, alquilo C Cg de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquenilo C5-C7 sustituido, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada Ar sustituido o alquinilo, en donde cualquier átomo de ducho alquilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR3; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente d-Cg en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo C C9 de cadena larga y ramificada, -CH2Ar y cicioheximetil o J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que esta sustituido ocn O, SO ó SO2; Z es O ó S; Y es O ó N, proporciona de manera que cuando Y es O, entonces Ri es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo C Cg de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada o alquinilo y cuando Y es N, entonces Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, hidrógeno, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo o cicloalquinilo, bicicloalquilo C6-d4, bicicloalquenilo o bicicloalquinilo y tricicloalquilo C9-C2?, tricicloalquenilo o tricicloalquinilo o Ri y R2 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; Ar es una porción aromática heterocíclica o carbocíclica que esta sustituida con uno o más sustituyentes; q es 0-2 y n es 0 ó 1 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración y el tratamiento de la enfermedad neurológica.
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, en donde la enfermedad neurológica se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por daño físico o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la espina dorsal, apoplejía asociada con daño cerebral y enfermedad neurológica relacionada a la neurodegeneración.
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde la enfermedad neurológica relacionada a la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde J y K se toman de manera conjunta para formar un anillo de 5-7 miembros.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil y antracenil o un grupo heterocíclico aromático seleccionado del grupo que consiste de 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, isoxazolil, isotriazolil, 1 ,2,3-oxadiazolil, 1 ,2,3-triazolil, 1 ,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1 ,3,5-triazinil, 1 ,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tio-fenil, 1 H-indazolil, bencimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizinil, quinolinil, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinil, isoquinolinil, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1 ,8-naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil y fenoxazinil, en donde Ar está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, - SO3H, trifluorometil, trifuorometoxi, alquilo C C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada, O-(alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, 1 ,2-metilenodioxi, -N 1R5, carboxil, carboxamidas N-(alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada), carboxamidas N,N-di-(alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o aramificada), morfolinil, piperidinil, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X y CH=CH-X; R? y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo Cf C9 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada, hidrógeno y bencilo o ? y R5 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros y X se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, quinolinil, 3-5-dimetilisoxazoil, isozaxoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil y pirimidil.
29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde al menos uno de dichos B y D está/están representado (s) independientemente mediante la fórmula -(CH2)r-(X')-(CH2)s-Ar, en donde: r es 1-4; s es 0-1 y cada X' se selecciona independientemente del grupo que consiste de CH2, O, S, SO, SO2 y NR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-Cg de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente d-Cg en donde un puente se forma entre el átomo de nitrógeno y Ar.
30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde: Ar se selecciona del grupo que consiste de fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, indolil, isoindolil, quinolinil, isoquinolinil, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinil, en donde dicho Ar esta sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada, O-(alquilo C C9 de cadena larga o ramificada), halógeno, SO3H y NR3R_. y R3 y R? se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-Cg de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada, hidrógeno y bencilo o R3 y R4 se toman de manera conjunta para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros.
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde: Y es N y Rt y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C6-d4 y tricicloalquilo C9-C2?.
32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[(2-metilbutil)-carbamoil]pirrolidina-2-carboxilato.
33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[(1\ 1'-dimetilpropil)-carbamoil]pirrolidina-2-carboxilato.
34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[(ciclohexil) tiocarbamoil] pirrolidina-2-carboxilato.
35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-[(ciclohexil)carbamoil]pirrolidina-2-carboxilato.
36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , en donde el compuesto es 3-(3-piridil)-1 -propil (2S) -1-[(1-adamantil)-tiocarbamoil]pirrolidina-2-carboxilato.
37. Una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II ó para efectuar una actividad neuronal: II III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Rt y R2 son como se definen en la reivindicación 23; Ar es como se define en la reivindicación 30; J es hidrógeno, alquilo C?-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración y el tratamiento de la enfermedad neurológica.
39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, en donde la enfermedad neurológica se selecciona del grupo que consiste de neuropatía causada mediante el daño físico o estado de enfermedad, el daño físico al cerebro, el daño físico de la espina dorsal, la apoplejía asociada con el daño cerebral y la enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración.
40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, en donde la enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
41. Una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva no inmunosupresora de un compuesto de la fórmula II' ó III para efectuar una actividad neural: II 1 III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: Y, Rt y R2 son como se define en la reivindicación 23; Ar, es como se define en la reivindicación 30; J es hidrógeno, alquilo d-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada y W es 1 ó 2 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neuródegeneración y el tratamiento de la enfermedad neurológica.
43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, en donde la enfermedad neurológica se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por el daño físico o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la espina dorsal, apoplejía asociada con el daño cerebral y la enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración.
44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, en donde la enfermedad neurológica relacionada con la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
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