KR20010072992A

KR20010072992A - 카바메이트 및 우레아 조성물과 그 신경영양적 용도

Info

Publication number: KR20010072992A
Application number: KR1020017002444A
Authority: KR
Inventors: 리지아-헤; 조셉피 스테이너; 그레고리에스 해밀톤
Original assignee: 다니엘 피. 맥컬럼; 지피아이 엔아이엘 홀딩스, 인코포레이티드
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2001-07-31
Also published as: NO20010946L; EA200100271A1; WO2000010553A3; US6242468B1; CZ2001274A3; AU5687999A; EP1107757A2; NO20010946D0; HUP0103166A3; IL140958A0; BG105340A; CN1313767A; WO2000010553A2; MXPA01001937A; HUP0103166A2; SK2562001A3; JP2002523367A; CA2341530A1; PL346759A1; BR9912988A

Abstract

본 발명은 FKBP형 이뮤노필린(FKBP-type immunophilin)에 대한 친화력을 가진, 저분자량의 작은 분자인 카바메이트 및 우레아를 이용하여 신경세포의 활성화에 영향을 끼치는 약학적 조성물 및 방법에 관계한다.

Description

카바메이트 및 우레아 조성물과 그 신경영양적 용도{CARBAMATE AND UREA COMPOSITIONS AND NEUROTROPHIC USES}

이뮤노필린이란 용어는 주요 면역억제제인 사이클로스포린(cyclosporin) A(CsA), FK506, 그리고 라파마이신(rapamycin)에 대한 수용체(receptor)로 작용하는 수많은 단백질을 의미한다. 알려진 이뮤노필린의 종류는 사이클로필린(cyclophilin)과 FKBP(FK506 결합 단백질)이다. 사이클로스포린 A는 사이클로필린 A와 결합하는 반면, FK506과 라파마이신은 FKBP12와 결합한다. 이런 이뮤노필린-약물 복합체(immunophilin-drug complexes)는 다양한 세포 내 신호전달체계, 특히 면역체계 및 신경체계와 상호 작용한다.

이뮤노필린은 펩티딜-프롤릴 이소머라제(peptidyl-prolyl isomerase, PPIase), 즉 로타마제(rotamase) 효소 활성을 가진 것으로 알려진다. 로타마제 효소 활성이 이뮤노필린 단백질을 위한 펩타이드 및 단백질 기질의 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체의 상호전환을 매개하는 작용을 한다고 밝혀졌다.

이뮤노필린은 본래 면역 조직에서 발견되어 연구되었다. 초기에 관련 전문가들은 이뮤노필린의 로타마제 활성 억제는 T-세포 증식 억제로 이어지고, 그리하여 사이클로스포린 A, FK506, 라파마이신과 같은 면역억제제에 의해 나타나는 면역억제 효과를 유발시킨다고 가정하였다. 연구가 더 진행되어 로타마제 활성의 억제, 그것 자체가 저절로 면역억제 활성으로 귀결되는 것이 아님을 밝혔다(Schreiberet al.,Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559). 대신 면역억제현상은 면역억제제/이뮤노필린 복합체의 형성에서 유래하는 것으로 여겨진다. 이뮤노필린-약물 복합체는 그들의 활동 방식에 따라 제 3의 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다(Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815). FKBP-FK506과 사이클로필린-CsA의 경우는 이뮤노필린-약물 복합체가 칼시뉴린(calcineurin)이라는 효소와 결합하여 T-세포 증식을 이끄는 T-세포 수용체 신호작용을 억제한다. 이와 유사하게 FKBP-라파마이신 복합체는 RAFT1/FRAP 단백질과 상호작용하여 IL-2 수용체 신호작용을 억제한다.

이뮤노필린은 중앙신경체계에서 높은 농도로 존재함이 발견되었다. 이뮤노필린은 면역체계 보다 중앙신경체계에 10 내지 50 배 이상 풍부하다. 신경조직 내에 이뮤노필린은 산화질소 합성, 신경전달물질 분비, 그리고 neuronal process 확장에 영향을 끼치는 것으로 여겨진다.

FKBP에 대한 친화력인 높은, 저분자량의 카바메이트 및 우레아가 탁월한 신경영양적 효과를 나타냄이 발견되었다. 더구나 이 화합물들은 면역억제 활성이 없다. 이러한 발견은 다양한 말초신경장애를 치료하고 중앙신경체계(central nervous system, CNS)에서 신경세포(neuron)의 재생을 강화하는 경우에 저분자량의 카바메이트 및 우레아의 이용성을 보여준다. 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 근위축성측삭경화증(筋萎縮性側索硬化症:amyotrophic lateral sclerosis)와 같은 신경퇴행성 장애는 장애로 인해 영향을 받아 특정 신경세포분포(neuronal population)에 대해 특이적인 신경영양적 물질의 유실 또는 이용가능성 감소에 기인하는 것이라 많은 연구결과에 의해 추측하고 있다.

중앙신경쳬계에서 특정 신경세포분포에 영향을 끼치는 몇 가지 신경영양적 요인이 밝혀졌다. 예를 들면, 알츠하이머 질환은 신경성장인자(nerve growth factor, NGF)의 유실 또는 감소에 기인하는 것으로 추정된다. 따라서 퇴행하는 신경세포분포의 생존상태를 증가시키기 위하여, 뇌 유도성장인자(brain derived growth factor), 신경교 유도성장인자 (glial derived growth factor), 섬모 신경영양인자 (ciliary neurotrophic factor), 뉴로트로핀-3 (neurotrophin-3)과 같은 신경영양 단백질 또는 외인성 신경영양인자를 SDAT 환자에게 처리하는 방법이 제안되어 왔다.

다양한 신경질환 단계에서 이러한 단백질의 임상적 적용에 있어서 신경체계에 커다란 단백질을 전달하고 생물학적으로 이용함에 있어서의 어려움이라는 장애물이 있다. 반면, 신경영양적 활성을 가진 면역억제제는 상대적으로 작고 탁월한생물학적 활용성 및 특이성을 보여준다. 하지만, 면역억제제는 상습적으로 이용할 때, 하기 내용과 같은 수많은 잠재적으로 심각한 부효과(side effect)를 보인다. 사구체여과(glomerular filtration)의 손상 및 비가역적 간질성섬유증(interstitial fibrosis)과 같은 신독성(nephrotoxicity) (Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162); 비자발적 진전(tremor)과 같은 신경병적 결핍, 또는 산발성 두통(nonlocalized headache)와 같은 비특이적 뇌성 안지나(angina) (De groen et al., N. Engl. J. Med. 1987, 317:861); 합병증으로 발생할 수 있는 혈관성 고혈압(Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725).

면역억제제의 사용으로 인해 발생하는 부효과를 방지하기 위해, 본 발명은 외상이나 당뇨병과 같은 질환에 의해 발생한 말초신경의 손상, 중앙신경체계(척수, 뇌)에 발생한 외상, 뇌손상에 관계한 발작, 파킨슨 질환, SDAT(알츠하이머 질환), 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)과 같은 신경퇴행에 관계된 장애를 포함하는, 그리고 신경세포 회복이 촉진될 수 있는 다양한 신경장애 상황에서 신경세포 성장 및 재생을 촉진하고, 신경돌기의 생장을 강화하기 위한 저분자량의 카바메이트 및 우레아를 포함하는 비면역억제제를 활용하는 방법을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 친화력을 가진, 신경영양성 저분자량의 카바메이트 및 우레아에 관계된 것이다. 이뮤노필린과 같은 단백질에 결합하면 신경영양성 분자들은 이뮤노필린 단백질에 관계된 효소 활성, 특히 펩티틸-프롤릴 이소머라제, 즉 로타마제 효소 활성의 잠재적인 억제제로 작용한다. 신경영양성 화합물의 핵심적인 특징은 어떠한 심각한 면역억제제로서의 활성도 나타내지 않는다는 것이다.

상세하게 서술하면, 본 발명은 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 주는 방법에 관계하고, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 해당 용매화합물의 면역억제 효과가 없는 적절한 양을 동물에 투여함을 포함한다 :

상기 화학식 I에서

A는 CH2, O, 또는 NR이고,

R, B, D는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기(alkyl), C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기(alkenyl) 또는 알키닐기(alkynyl), C5-C7의 시클로알킬기(cycloalkyl) 치환된(substituted) C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C5-C7의 시클로알케닐기 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, Ar 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 Ar 치환된 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기다. 상기 언급한 알킬기의 어떤 탄소원자도 선택적으로 O, S, SO, SO2, 그리고 NR3 중 어느 하나로 선택되는 헤테로(hetero)원자로 치환됨을 포함한다 ;

R3은 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, 그리고 질소원자와 상기 헤테로원자를 함유하는 연쇄기의 탄소원자와의 가교(bridge)가 이루어져 고리(Ar 그룹에 선택적으로 결합될 수 있음)를 형성함을 포함하는 C1-C9의 가교 알킬기다.

J는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 그리고 -CH2Ar 중에서 선택된다. K는 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, -CH2Ar, 그리고 시클로헥실메틸기(cyclohexylmethyl) 중에서 선택된다. 또는 J 및 K가 서로 결합되어서, O, S, SO, SO2으로 치환되는 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭(heterocyclic) 고리를 형성한다.

Z는 O 또는 S이다.

Y는 O 또는 N이며, 하기 내용과 같이

Y가 O일 경우에, R1은 비공유전자쌍이고, R2는 Ar, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기 중에서 선택되며,

Y가 N일 경우에, R1 및 R2는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C3-C7의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐, C6-C14의 바이시클로알킬(bicycloalkyl), 바이시클로알케닐 또는 바이시클로알키닐, 그리고 C9-C21의 트리시클로알킬(tricycloalkyl), 트리시클로알케닐 또는 트리시클로알키닐 중에서 선택되고, 또는 R1 및 R2가 서로 결합되어서 피롤리딘(pyrrolidine), 이미다졸리딘(imidazolidine), 피라졸리딘(pyrazolidine), 피퍼리딘(piperidine), 피퍼라진(piperazine) 중에서 선택되는 5 내지 6 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

Ar은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된, 카르보시클릭(carbocyclic) 또는 헤테로시클릭 방향족(aromatic) 구조를 가진다.

q는 0 내지 2다.

n은 0 내지 1이다.

본 발명은 또한 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 주는 방법에 관계하고, 일반식 II 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 적절한 양을 동물에 투여함을 포함한다 :

상기 화학식 II 및 화학식 III에서,

Y, R1, R2, 그리고 Ar은 상기 일반식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.

J 는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기이고,

w는 1 또는 2다.

추가적으로 본 발명은 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 주는 방법에 관계하고, 일반식 II' 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 적절한 양을 동물에 투여함을 포함한다 :

상기 화학식 II' 및 화학식 III에서,

[화학식 II]

[화학식 III]

Y, R1, R2, 그리고 Ar은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.

w는 1 또는 2다.

추가적으로, 본 발명은 하기 내용으로 구성되는 약학적 조성물에 관한 것이다 :

[화학식 I]

(i) 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 적절한 양.

상기 화학식 I에서,

A는 CH2, O, 또는 NR이고,

R, B, D는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C5-C7의 시클로알킬기 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C5-C7의 시클로알케닐기 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, Ar 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 Ar 치환된 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기다. 상기 언급한 알킬기의 어떤 탄소원자도 선택적으로 O, S, SO, SO2, 그리고 NR3 중 어느 하나로 선택되는 헤테로원자로 치환됨을 포함한다 ;

R3은 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, 그리고 질소원자와 상기 헤테로원자를 함유하는 연쇄기의 탄소원자와의 가교가 이루어져 고리(Ar 그룹에 선택적으로 결합될 수 있음)를 형성함을 포함하는 C1-C9의 가교 알킬기다.

J는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 그리고 -CH2Ar 중에서 선택된다. K는 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, -CH2Ar, 그리고 시클로헥실메틸기 중에서 선택된다. 또는 J 및 K가 서로 결합되어서, O, S, SO, SO2으로 치환되는 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

Z는 O 또는 S이다.

Y는 O 또는 N이며, 하기 내용과 같이

Y가 N일 경우에, R1 및 R2는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C3-C7의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐, C6-C14의 바이시클로알킬, 바이시클로알케닐 또는 바이시클로알키닐, 그리고 C9-C21의 트리시클로알킬, 트리시클로알케닐 또는 트리시클로알키닐 중에서 선택되고, 또는 R1 및 R2가 서로 결합되어서 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피퍼리딘, 피퍼라진 중에서 선택되는 5 내지 6 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

Ar은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 구조를 가진다.

q는 0 내지 2다.

n은 0 내지 1이다.

(ii) 약학적으로 허용되는 담체(carrier).

본 발명은 또한 하기 내용으로 구성되는 약학적 조성물에 관계한다 :

(i) 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 해당 용매화합물의 면역억제 효과가 없는 적절한 양.

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 화학식 II 및 화학식 III에서,

w는 1 또는 2다.

(ii) 약학적으로 허용되는 담체.

본 발명은 또한 하기 내용으로 구성되는 약학적 조성물에 관한 것이다 :

[화학식 II]

[화학식 III]

(i) 화학식 II' 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 적절한 양.

상기 화학식 II' 및 화학식 III에서,

w는 1 또는 2다.

(ii) 약학적으로 허용되는 담체.

본 발명의 방법 및 약학적 조성물은 신경세포 활성화에 영향을 주고, 특히 신경영양성 성장 요인을 포함하는 어떤 다른 신경영양성 약제가 없는 상황에서 단지 일반식 I, II, II', III의 카바메이트 및 우레아만 이용하여 신경 성장을 촉진한다.

본 발명은 FKBP형 이뮤노필린(immunophilin)에 대한 친화력을 가진 우레아(urea) 및 분자량이 작은 분자인 카바메이트(carbamate)를 이용한 신경 활성에 영향을 주는 약학적 조성물과 그 사용방법에 관한 것이다.

용어의 정의

"알킬(alkyl)"기는 부가적인 설명이 없다면, 메틸, 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), t-부틸(tert-butyl), n-펜틸(n-pentyl), n-hexyl(n-헥실), 등 이와 동일한 종류의 것과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 가지형 또는 비가지형 포화 탄화수소 연쇄기를 의미한다.

"시클로알킬(cycloalkyl)"기는 각각의 탄소원자가 이웃하는 두 개의 탄소원자와 연결되어 고리형 구조를 형성하는 포화 탄화수소 연쇄기를 의미한다. 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸(cycloheptyl), 그리고 시클로옥틸(cyclooctyl)은 본 발명의 시클로알킬기의 비제한적 실례(nonlimiting examples)다. "바이시클로알킬(bicycloalkyl)"기는 두 개의 알킬 고리 구조 사이에 두 개 이상의 탄소원자를 공유하는 시클로알킬 화합물을 의미한다. 바이시클로펜탄, 바이시클로헥산, 바이시클로헵탄, 바이시클로옥탄, 바이시클로노난(bicyclononane), 그리고 바이시클로데칸(bicyclodecane)은 본 발명의 바이시클로알킬기의 비제한적 실례다. "트리시클로알킬(tricycloalkyl)"기는 세 개의 알킬 고리 구조 사이에 두 개 이상의 탄소원자를 공유하는 시클로알킬 화합물을 의미한다. 아다만틸(adamantyl)은 본 발명의 트리시클로알킬의 비제한적 실례다. 본 발명은 본 발명의 알킬 그룹을 위한 치환체로서 상기된 동일한 부분으로 치환된 시클로-, 바이시클로-, 그리고 트리시클로알킬 화합물을 주시한다. 바이시클로- 및 트리시클로알킬 화합물은 또한 본 발명에서 "융합 알킬 고리 구조(fused alkyl ring structure)"로서 의미한다.

"할로(halo)"기는 부가적인 설명이 없다면, 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 또는 아이오도(iodo)를 의미한다.

"이성질체(isomer)"는 동일한 수와 동일한 종류의 원자를 함유하여 동일한 분자량을 가지면서도 원자의 배열 및 배치가 다른 화합물을 의미한다. "이난티오머(enantiomer)"는 상호 겹치지 않는 거울상인 한 쌍의 광학이성질체다. "다이어스테레오이성질체(diastereoisomer)"는 상호 거울상이 아닌 광학이성질체다. "라세믹 혼합물(racemic mixture)"은 이난티오머 각각을 당량으로 함유한 혼합물을 의미한다. "비라세믹 혼합물(non-racemic mixture)"는 이난티오머 또는 광학이성질체 각각을 다른 함량으로 함유하는 혼합물을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 요구되는 약학적 활성을 가지고 있고 생물학적으로나 또는 다르게 바람직하지 않은 특성이 없는 염을 의미한다. 염은 아세테이트(acetate), 아디페이트(adipate), 알지네이트(alginate), 아스파테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 바이설페이트(bisulfate), 부티레이트(butyrate), 시트레이트(citrate), 캠포레이트(camphorate), 캠포설포네이트(camphorsulfonate),시클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 퓨마레이트(fumarate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate),염화수소(hydrochloride), 염화브롬(hydrobromide), 염화요오드(hydroiodide), 2-히드록시에탄설포네이트(2-hydroxyethanesulfonate), 락테이트(lactate), 말리에이트(maleate), 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 옥살레이트(oxalate), 티오시아네이트(thiocyanate), 토실레이트(tosylate), 그리고 운데카노에이트(undecanoate)와 같은 무기산으로 형성된다. 염기염(base salt)은 암모니움염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine)염, N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine)과 같은 유기 염기염, 알지닌(arginine), 리신(lysine)과 같은 아미노산염, 그리고 그외 기타 염을 포함한다. 또한 염기성 질소 함유 그룹은 염화메탄, 염화에탄, 염화프로판, 염화부탄, 그리고 해당하는 브롬화물 및 요오드화물과 같은 비교적 작은 알킬할라이드(halide), 디메틸-, 디에틸-, 디부틸-, 디아밀설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실-(decyl), 로릴-(lauryl), 미리스틸-(myristyl), 스테아릴(stearyl)클로라이드, 그리고 해당하는 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴 연쇄기 할라이드, 벤질-, 펜에틸(phenethyl)브로마이드(bromide) 등과 같은 아랄킬(aralkyl)할라이드로 이와 같이 네 종류로 분류할 수 있다. 물 또는 유지에 용해되거나 분산될 수 있는 생성물을 상기 화합물로부터 얻을 수 있다.

"치료"는 하기 내용을 의미한다 :

(i) 질병 또는 이상의 가능성이 있으나 아직 질명 또는 이상이 생겼다고 진단되지는 않은 환자에게서 질병 또는 이상이 발생하지 않도록 예방함 ;

(ii) 질병 또는 이상을 억제함(예를 들면, 질병의 진행을 저지) ;

(iii) 질병 또는 이상을 완화함(예를 들어, 병상의 경감).

발명의 방법

발명자들은 어떤 저분자량의 작은 카바메이트 및 우레아가 FKBP형 이뮤노필린, 특히 FKBP12에 친화력이 있다는 사실을 발견했다. 카바메이트 및 우레아가 FKBP형 이뮤노필린에 결합되어 있을 때, 결합단백질의 프롤릴-펩티딜 시스-트랜스 이소머라제, 즉 로타마제 활성을 억제하는 것이 발견되었다. 예상치 않게, 이러한 비면역억제제는 또한 신경돌기 성장을 자극한다. 이 활성은 손상된 신경세포의 자극, 신경세포 재생의 촉진, 신경세포 퇴화의 방지, 그리고 신경세포 퇴화 및 말초신경장애와 관련 있는 것으로 알려진 몇 가지 신경병적 장애의 치료에 있어서 유용하다.

이와 같은 이유로, 본 발명은 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 주는 방법에 관계하며, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 적절한 양을 동물에 투여함을 포함한다 :

상기 화학식 I에서

A는 CH2, O, 또는 NR이고,

R, B, D는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기(alkyl), C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기(alkenyl) 또는알키닐기(alkynyl), C5-C7의 시클로알킬기(cycloalkyl) 치환된(substituted) C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C5-C7의 시클로알케닐기 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, Ar 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 Ar 치환된 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기다. 상기 언급한 알킬기의 어떤 탄소원자도 선택적으로 O, S, SO, SO2, 그리고 NR3 중 어느 하나로 선택되는 헤테로(hetero)원자로 치환됨을 포함한다 ;

Z는 O 또는 S이다.

Y는 O 또는 N이며, 하기 내용과 같이

q는 0 내지 2다.

n은 0 내지 1이다.

상기 화학식 I의 선호되는 형태에서, J와 K가 서로 연결되어 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

상기 화학식 I의 선호되는 형태에서, Ar은 페닐, 1-나프틸(1-naphthyl), 2-나프틸, 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 안트라세닐(anthracenyl) 중에서 선택되고, 헤테로시클릭 방향족 그룹은 2-퓨릴(2-furyl),3-퓨릴, 2-티에닐(2-thienyl), 3-티에닐, 2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피렉솔릴(pyraxolyl), 2-피라졸리닐(2-pyrazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이소트리아졸릴(isotriazolyl), 1,2,3-옥사디아졸릴(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,3-트리아졸릴(1,2,3-triazolyl), 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-thiadiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 3H-인돌릴, 인돌리닐(indolinyl), 벤조[b]퓨라닐(benzo[b]furanyl), 벤조[b]티오-페닐(benzo[b]thio-phenyl), 1H-인다졸릴(1H-indazolyl), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 4H-퀴놀리지닐(quinolizinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 1,8-나프티리디닐(1,8-naphthyridinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl) 중에서 선택되며, 여기에서 포함하는 Ar은 치환되지 않은것 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로(nitro), -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, O-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬)기, O-(C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐)기, O-benzyl, O-phenyl, 1,2-메틸렌디옥시(1,2-methylenedioxy), -NR4R5, 카르복실, N-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬/C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐) 카르복사마이드(carboxamide), N,N-디-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬/C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐) 카르복사마이드, 모르폴리닐(morpholinyl), 피퍼리디닐(piperidinyl), O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, CH=CH-X 중에서 개별적으로 선택된 한 개 이상의 치환체로 치환된 것이다.

R4 및 R5는 개별적으로 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 수소원자, 벤질 중에서 선택되거나, R4 및 R5는 서로 연결되어 5 내지 6원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질(pyrazyl), 퀴놀릴(quinolyl), 3,5-디메틸이속사조일(3,5-dimethylisoxazoyl), 이속사조일, 2-메틸티아조일(2-methylthiazoyl), 티아조일, 2-티에닐(2-thienyl), 3-티에닐(3-thienyl), 피리미딜(pyrimidyl) 중에서 선택된다.

상기 화학식 I의 선호되는 형태에서, 상기 언급한 B와 D의 적어도 어느 하나는 개별적으로 -(CH2)r-(X')-(CH2)s-Ar와 같은 구조식으로 표현된다. 상기 구조식에서,

r은 1 내지 4이고,

s는 0 내지 1이고,

각각의 X'는 개별적으로 CH2, O, S, SO, SO2, NR6 중에서 선택되며, 상기 R6는 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, 질소원자와 Ar 사이에 가교가 형성된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 중에서 선택된다.

상기 화학식 I의 추가적으로 선호되는 형태에서, Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 인도일, 이소인도일, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 중에서 선택되고, 상기 언급한 Ar은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, O-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬)기, 할로겐, SO3H, NR4R5 중에서 개별적으로 선택된 한 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이다.

R4 및 R5는 개별적으로 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 수소원자, 벤질 중에서 선택되거나, R4 및 R5는 서로 연결되어 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

상기 화학식 I의 더욱 선호되는 형태에서, Y는 질소원자이고,

R1 및 R2는 개별적으로 수소원자, C3-C7의 시클로알킬기, C6-C14의 바이시클로알킬기 그리고 C9-C11의 트리시클로알킬기 중에서 선택된다.

상기 화학식 I의 가장 선호되는 형태에서, 화합물은 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(2-메틸부틸)-카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트 (3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(2-methylbutyl)-carbamoyl]pyrrolidine-2 -carboxylate), 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(1',1'-디메틸프로필)카르바모일]-피롤리딘-2-카르복실레이트 (3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(1',1'-dimethylpropyl)carbamoyl]-pyrrolidine-2-carboxylate), 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(시클로헥실)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트 (3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(cyclohexyl)thiocarbamoyl]pyrrolidine-2 -carboxylate), 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(시클로헥실)카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트 (3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(cyclohexyl) carbamoyl]pyrrolidine-2-carboxylate), 또는 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(1-아다만틸)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트 (3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-[(1-adamantyl)thiocarbamoyl]pyrrolidine-2 -carboxylate)이다.

본 발명은 또한 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 주는 방법에 관계하고, 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 양을 동물에 투여함을 포함한다 :

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 화학식 II 및 화학식 III에서,

w는 1 또는 2다.

추가적으로 본 발명은 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 주는 방법에 관계하고, 화학식 II' 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 적절한 양을 동물에 투여함을 포함한다 :

상기 화학식 II' 및 화학식 III에서,

[화학식 II]

'

[화학식 III]

R1, R2, 그리고 Ar은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.

w는 1 또는 2다.

본 발명의 방법에 의하여 영향을 받는 신경세포 활성화는 손상된 신경세포의 자극, 신경세포 재생의 촉진, 신경세포 퇴화의 방지, 그리고 신경병적 장애의 치료 중의 내용에서 선택될 수 있다.

본 발명의 방법에 의하여 치료될 수 있는 신경병적 장애의 실례는 비제한적으로 삼차신경통, 설인신경통, 벨마비(특발성안면신경마비), 중증근무력증, 근이영양증, 근위축성 측삭경화증, 진행성 근위축, 진행성 구기생 근위축(progressive bulbar inherited muscular atrophy), 추간판탈출증후군(prolapsed invertebrate disk syndromes), 경부척추증, 얼기장애(plexus disorders), 흉곽출구증후군, 납·뎁손(dapsone)·진드기·포르피린·길람바레(Guillain-Barre) 증후군과 같은 말초신경장애, 파킨슨 질환이다.

본 발명의 방법은 외상이나 질병 상태에 의해 발생한 말초신경장애, 뇌에 생긴 외상, 척수에 생긴 외상, 뇌손상과 관련있는 발작증세, 신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애 중에서 선택된 신경병적 장애를 치료함에 특히 유용하다. 신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애의 실례는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증을 포함한다.

본 발명의 방법에서, 신경영양성 화합물은 경구적으로(orally), 비경구적으로(parenterally), 흡입스프레이로, 국소적으로(topically), 직장을 통하여(rectally), 비강으로(nasally), 구강으로(buccally), 질을 통하여(vaginally), 또는 통상적인 무독성의 약학적으로 허용된 담체, 보조제, 운반체를 포함하는, 일정양이 주입된 용기를 통하여 투여될 수 있다. 상기 언급된, '비경구적'이라는 용어는 피하(皮下), 정맥(靜脈)내, 근육내, 복강(腹腔)내, 경막(硬膜)내, 심실(心室)내, 흉골(胸骨)내, 두개(頭蓋)내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.

중앙신경체계에 치료에 있어서 효과적으로 작용하기 위해서, 신경영양성 화합물이 투여되었을 때 혈뇌장벽을 쉽게 통과할 수 있어야 한다. 혈뇌장벽을 통과할 수 없는 화합물은 심실을 통하는 것이 효과적인 투여가 될 수 있다.

신경영양성 화합물은 또한 멸균된 주사형태, 예를 들면, 멸균 주사용 수용성 또는 유성 현탁액으로 투여된다. 이 현탁액은 적절한 분산제 또는 가습제, 현탁제를 이용한 기존에 알려진 기술에 따라 고안된다. 멸균 주사용 조제는 예를 들면, 1,3-부탄디올(1,3-butanediol)과 같은 무독성 주사용 희석액 또는 용매에 녹인 멸균 주사용 용액 또는 현탁액이다. 허용되는 운반체와 용매 중에는 물, 링거액, 등장 식염수가 있다. 이러한 목적으로 합성 모노글리세라이드(monoglyceride) 또는 디글리세라이드와 같은 어떤 혼합 고정유가 이용된다. 올리브유 및 캐스터유(caster oil)을 포함하는 올레산 및 그 글리세라이드 유도체와 같은 지방산, 특히 그것의 폴리옥시에틸 유형은 주사용 조제에 있어 유용하다. 이러한 유성 용액 및 현탁액은 또한 긴 연쇄기 알콜 희석액 및 분산액을 함유한다.

추가적으로, 신경영양성 화합물은 캡슐, 정제, 수용성 현탁액 및 용액의 형태로 경구 투여된다. 정제는 젖당, 옥수수 전분, 마그네슘 스티어레이트와 같은 윤활제와 같은 담체를 포함한다. 캡슐은 젖당과 건조 옥수수 전분을 포함하는 희석제를 함유한다. 수용성 현탁액은 활성 조성물과 결합된 유화제 및 현탁제를 함유한다. 추가적으로 경구투여형은 감미료, 향신료, 색소를 함유한다.

신경영양성 화합물은 좌약(坐藥) 형태로 직장을 통하여 투여된다. 이 조성물은 약제와 적절한 무자극성 부형제(賦形劑)(상온에서 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이므로 직장내에서 용해되어 약물을 분비하게 됨)와 혼합하여 제조한다. 그러한 물질은 코코아버터, 밀랍(beeswax), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)을 포함한다.

신경영양성 화합물은 국소적으로, 특히 치료에 관계된 상태가 눈·피부·하부장관(lower intestinal tract)의 신경장애와 같은 국소적인 처치에 의해 쉽게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함할 때, 투여한다. 적절한 국소 처방은 이러한 부위의 각각에 대해 쉽게 준비될 수 있다.

눈에 대한 국소적 처치, 즉 안과용 용도에서 화합물은 등장의 pH 조절된 멸균 식염수의 미세한 현탁액, 또는 벤질알코니움(benzylakonium) 클로라이드와 같은 방부제가 첨가되거나 혹은 첨가되지 않은 등장의 pH 조절된 멸균 식염수 용액으로 처방될 수 있다. 선택적으로 화합물은 안과적 용도로 바세린과 같은 연고로 처방될 수도 있다.

피부에 대한 국소적 처치에서 화합물은 현탁혼합되거나 용해된 화합물을 함유하는 적절한 연고, 예를 들면, 하기 열거된 물질 하나 이상과의 혼합물로 처방될 수 있다. 미네랄(mineral) 오일, 액체 바세린, 흰색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화제용 왁스, 물. 선택적으로 화합물은 현탁혼합되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 로션(lotion) 또는 크림(cream), 예를 들면, 하기 열거된 물질 미네랄 오일, 소르비탄 모노스티어레이트(sorbitan monostearate), 폴리소르베이트 60(poylsorbate 60), 세틸 에스터 와스(cetyl ester wax), 세티아릴 알콜(cetearyl alcohol), 2-옥틸도데카놀(2-octyldodecanol), 벤질 알콜(benzyl alcohol), 물, 중 하나 이상과의 혼합물로 처방될 수 있다.

하부장관(lower intestinal tract)에 대한 국소적 처치는 좌약(suppository) 처방(상기 내용 참조) 또는 적절한 관장(enema) 처방으로 효과적일 수 있다.

활성 조성물 화합물의 대략 0.1 mg 내지 10,000 mg 정도 투여량 수준이 상기한 질병의 치료에 유용하다. 담체 물질과 결합되어 개별 복용량 형태로 생산되는 활성 조성물의 총량은 치료받는 대상과 특정한 투여 방법에 따라서 다양할 수 있다.

하지만, 어떤 특정 환자의 특정한 투여 수준은 도입되는 특정한 활합물의 활성을 포함하는 다양한 요소, 즉 나이, 체중, 건강, 성별, 환자의 식단, 처방 시간, 배설 정도, 약물 조합, 치료할 환자 질환의 심한 정도, 처방 형태에 의존한다.

화합물은 단독으로 처방하거나 신경영양성 성장요소(NGF), 신경교(神經膠) 유도 성장요소, 뇌 유도 성장요소, 모양체 신경영양성 요소, 그리고 뉴로트로핀 3(neurotropin 3)과 같은 다른 신경영양제와 함께 처방할 수 있다. 다른 신경영양성 약물의 투여량 수준은 상기한 요소와 혼합 약물의 신경영양성 효율에 의존한다.

발명의 약학적 조성물

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

A는 CH2, O, 또는 NR이고,

Z는 O 또는 S이다.

Y는 O 또는 N이며, 하기 내용과 같이

q는 0 내지 2다.

n은 0 내지 1이다.

(ii) 약학적으로 허용되는 부형제

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 식 II 및 일반식 III에서,

w는 1 또는 2다.

(ii) 약학적으로 허용되는 담체.

[화학식 II]

(i) 일반식 II' 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 적절한 양.

상기 일반식 II' 및 일반식 III에서,

w는 1 또는 2다.

(ii) 약학적으로 허용되는 부형제.

선호되는 신경세포 활성화 및 일반식 I, II, II', III의 화합물은 본 발명의 방법과 관계하여 상기한 바와 같다.

본 발명의 방법 및 약학적 조성물에서 사용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심점을 가지며 따라서 광학이성질체의 혼합물(라세믹(racemic) 또는 비라세믹(non-racemic)) 또는 개개의 R-광학이성질체 및 S-광학이성질체로서 생산될 수 있다. 각각의 광학이성질체는 광학적으로 활성이 있는 출발 물질을 사용하거나, 합성의 몇가지 적당한 단계에서 중간체의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물을 분할하거나, 또는 상기 일반식 I의 화합물을 분할함으로써 획득할 수 있다. 다른 사항이 명시되지 않는다면, 본 발명의 방법 및 약학적 조성물에서 사용되는 화합물은 광학이성질체의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물뿐 만 아니라 각각의 광학이성질체도 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며 발명에 관하여 제한을 두고자 함이 아니다. 다른 사항이 명시되지 않은 한, 모든 부분은 최종 화합물의 비중에 100% 기초하고 있다.

본 발명의 방법 및 약학적 조성물에서 사용되는 화합물은 하기된 일반적인 합성경로를 활용하여 유기화학의 표준 기술에 의하여 쉽게 제조된다. 상기 반응식 I에 따라, 아미노산의 질소원자에 적절한 보호기(blocking group) P에 의해 보호된 고리 모양의 아미노산 1이 알콜 ROH와 반응하여 에스터 2가 생성된다. 보호기를 제거한 후, 유리 아민(free amine) 3은 다양한 이소시아네이트(isocyanate) 또는 이소티오시아네이트(isothiocyanate)와 반응하여 최종 우레아 또는 티오우레아(thiourea)를 각각 생성하게 된다. 선택적으로 1과 아민의 반응은 그에 해당하는 아미드(amide) 화합물을 생성한다.

반응식 II에 따라, 이소시아네이트(R1NCO) 또는 이소티오시아네이트(R1NCS) 4는 쉽게 이용가능한 해당 아민과 포스진(phosgene) 또는 티오포스진(thiophosgene)과의 반응을 거쳐 쉽게 제조된다.

[실시예 1]

3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-[(2-메틸부틸)-카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 (1)

3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-N-(t-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트((2S)-N-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylate)

용매 무수 메틸렌 클로라이드(dry methylene chloride, 100 mL)에 용해된 N-(t-부틸옥시카르보닐)-(S)-프롤린 (3.0 g; 13.9 mmol), 3-(3-피리딜)-1-프로판올 (2.90 g; 20.9 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (dicyclolhexylcarbodiimide, 4.59 g; 22.24 mmol), 캠포술폰산 (camphorsulfonic acid, 1.08 g; 4.63 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.60 g; 4.63 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안(overnight) 회전혼합하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50 mL)와 물(100 mL)로 희석하고, 각 층을 분리하였다. 유기층을 물(3×100 mL)로 세척한 후, 건조제 황산 마그네슘을 첨가하였고, 농축하였으며, 잔여물은 실리카겔(silica gel) 컬럼 상에서 에틸아세테이트(ethyl acetate)을 이동상으로 하여 정제한 결과, 걸쭉한 기름 상태의 에스터 4.60 g(95%)을 얻을 수 있었고, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 결과는 하기 내용과 같다. δ1.45 (s, 9H); 1.70-2.05 (m 5H); 2.32 (m, 1H); 2.71 (t, 2H); 3.50 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.51 (m, 1H), 8.48 (m, 2H).

3-(3-피리딜)-1-프로필 피롤리딘-2-카르복실레이트

메틸렌 클로라이드(50 mL) 및 트리플루오로아세트산(5 mL)에서 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-N-(t-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(3.00 g; 9 mmol)을 상온에서 3 시간 동안 회전혼합하였다. 포화된 탄산칼륨을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×)로 추출하였다. 복합된 유기 추출물은 건조하고 농축하여 걸쭉한 기름 상태의 유리 아민 2.00 g(95%)를 수득하였고, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 결과는 하기 내용과 같다. δ1.87-2.20 (m, 6H); 2.79 (m, 2H); 3.03 (m, 2H total); 3.07 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 4.24 (m, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 8.57 (m, 2H).

3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(2-메틸부틸)-카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트 (1)

메틸렌 클로라이드(5 mL)에 용해된 2-메틸부틸아민(113 mg; 1.3 mmol)과 트리에틸아민(132 mg; 1.3 mmol) 용액을 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 용해된 트리포스진(triphosgene, 128 mg; 0.43 mmol) 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 1 시간 동안 환류(reflux)시킨 후, 상온에서 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 용해시킨 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트 (300 mg; 1.3 mmol)을 첨가하고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 1 시간 회전혼합한 후, 물층과 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물층으로 분리하였다. 유기층은 건조하고 농축하여, 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제함으로써 기름 상태의 실시예 1의 화합물(표 I) 250 mg (55%)를 수득하였고, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 결과는 하기 내용과 같다. δ0.89-0.93 (m, 6H); 1.10-1.20 (m, 1H); 1.27 (s, 1H); 1.36-1.60 (m, 2H); 1.72 (s, 2H); 1.97-2.28 (m, 6H); 2.70-2.75 (m, 2H); 2.92-3.54 (m, 4H); 4.16-4.20 (dt, 2H); 4.45-4.47 (m, 2H); 7.21-7.29 (m, 1H); 7.53-7.56 (dd, 1H); 8.46-8.48 (s, 2H). Anal. Calcd. for C19H29N3O3 - 0.5 H2O : C, 64.02; H, 8.48; N, 11.79. Found : C, 63.72; H, 8.42; N, 11.83.

[실시예 2]

3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-[(1',1'-디메틸프로필)카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 (2)

상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이, t-아밀아민 및 트리포스진에서 생성된 이소시아네이트(isocyanate)와 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트과의 반응으로 실시예 2의 화합물(2, 표 I)이 62%의 수율로 생성되었고, 1HNMR(300 MHz, CDCl3) 결과는 하기 내용과 같다. δ0.83 (t, 3H); 1.27 (s, 6H); 1.64-1.71 (m, 2H); 1.91-2.02 (m, 7H); 2.66-2.71 (t, 2H); 3.29-3.42 (m, 2H); 4.11-4.15 (t, 3H); 4.37-4.41 (m, 1H). Anal. Calcd. for C19H29N3O3 - 0.5 H2O : C, 64.04; H, 8.48; N, 11.79. Found : C, 64.23; H, 8.31; N, 11.30.

[실시예 3]

3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-[(시클로헥실)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 (3) 메틸렌클로라이트 20 mL에 용해시킨 시클로헥실이소티오시아네이트 (cyclohexylisothiocyanate, 120 mg; 0.9 mmol), 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트 (200 mg; 0.9 mmol), 트리에틸아민 (90 mg; 0.9 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 회전혼합한 후, 물층과 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물층으로 분리하였다. 유기층을 건조 농축하여 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제함으로써 실시예 3의 화합물(3, 표 I) 160 mg (47%)을 수득하였고, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 결과는 하기 내용과 같다. δ1.16-1.40 (m, 6H); 1.50-1.71 (m, 4H); 1.95-2.08 (m, 7H); 2.70-2.75 (t, 2H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.17-4.26 (m, 2H); 4.95-4.98 (d, 1H); 5.26-5.29 (d, 1H); 7.17-7.25 (m, 1H). Anal. Calcd. for C20H29N3O2S : C, 63.97; H, 7.78; N, 11.19. Found : C, 63.25; H, 7.80; N, 11.07.

[실시예 4]

3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-[(시클로헥실)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 (4)

메틸렌클로라이트 20 mL에 용해시킨 시클로헥실이소시아네이트 (cyclohexylisocyanate, 100 mg; 0.9 mmol), 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트 (200 mg; 0.9 mmol), 트리에틸아민 (90 mg; 0.9 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 회전혼합한 후, 물층과 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물층으로 분리하였다. 유기층을 건조 농축하여 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제함으로써 실시예 4의 화합물(4, 표 I) 160 mg (47%)을 수득하였고, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 결과는 하기 내용과 같다. δ1.10-1.27 (m, 6H); 1.69-1.75 (m, 4H); 1.94-2.03 (m, 4H); 2.67-2.73 (t, 2H); 3.31-3.44 (m, 3H); 4.12-4.16 (m, 2H); 4.39-4.42 (m, 1H); 7.25-7.34 (m, 1H); 7.25-7.55 (dd, 1H); 8.45 (s, 2H). Anal. Calcd. for C20H29N3O3 - 0.6H2O : C, 64.88; H, 8.22; N, 11.35. Found : C, 64.60; H, 8.18; N, 11.21.

[실시예 5]

3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-[(1-아다만틸)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 (5)

메틸렌클로라이트 20 mL에 용해시킨 1-아다만틸이소티오시아네이트(1-adamantylisothiocyanate, 250 mg; 0.9 mmol), 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트 (200 mg; 0.9 mmol), 트리에틸아민 (90 mg; 0.9 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 회전혼합한 후, 물층과 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물층으로 분리하였다. 유기층을 건조 농축하여 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제함으로써 실시예 5의 화합물(5, 표 I) 150 mg (38%)을 수득하였고, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 결과는 하기 내용과 같다. δ1.39-1.44 (d, 2H); 1.65 (s, 4H); 1.95-2.07 (m, 8H); 2.07-2.20 (m, 5H); 2.71-2.76 (m, 2H); 3.37-3.45 (m, 1H); 3.50-3.60 (m, 1H); 4.09-4.18 (m, 2H); 4.99-5.21 (d, 1H); 7.21-7.25 (m, 1H). Anal. Calcd. for C24H33N3O2S - 0.4 H2O : C, 66.30; H, 7.84; N, 9.66. Found : C, 66.41; H, 7.79; N, 9.50.

본 발명의 방법 및 약학적 조성물에서 사용된, 상기한 카바메이트 및 우레아는 FK506 결합 단백질, 특히 FKBP12에 대한 친화력이 있다. FKBP의 펩티딜 프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 활성 억제는 이러한 친화력의 표시자로서 측정될 수 있다.

Ki 테스트 방법

발명된 화합물의 펩티딜-프롤릴 이소머라제(로타마제) 활성 억제는 문헌(Harding, et al.,Nature, 1989, 341:758-760; Holt, et al.J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938)에서 알려진 방법으로 측정할 수 있다. 이러한 값은 겉보기 Ki 값으로 얻으며 표 II에 제시하였다. 모델 기질인 N-석시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐라이드(N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilide) 내 알라닌-프롤린(alanine-proline) 결합의 시스-트랜스 이소머화(isomerization)가 기질의 트랜스형으로부터 p-니트로아닐라이드가 해리되는 방법인 키모트립신-연계분석법(chymotrypsin-coupled assay)을 이용해 분광학적으로 관찰된다. 억제제의 다른 농도를 첨가할 때, 이 반응의 억제 정도가 측정되고, 이 자료는 억제제 농도의 함수로서 1차 속도 상수의 변화로 분석되어 겉보기 Ki 값을 얻는다.

플라스틱 큐벳(cuvette)에 950 mL의 빙냉 분석용 완충용액(ice cold assay buffer, 25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCl), 10 mL의 FKBP (10 mM Tris-Cl(pH 7.5)에 2.5 mM, 100 mM NaCl, 1 mM 디티오트레이톨(dithiothreitol)), 25 mL의 키모트립신(1 mM HCl에 50 mg/ml), 그리고 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)에 용해시킨 다양한 농도의 시료 화합물 10 mL을 첨가한다. 반응은 기질(2.35 mM LiCl이 용해된 트리플루오로에탄올에 석시닐-Ala-Phe-Pro-Phe-p-니트로아닐라이드 5 mg/mL) 5 mL의 첨가로 개시된다.

390 nm에서의 흡광도 대 시간은 분광계를 이용하여 90초 동안 관찰되고 속도상수는 흡광도 대 시간의 자료로부터 결정된다.

대표적인 화합물에 대한 이러한 실험의 자료는 표 II의 "Ki"열 아래 제시되어 있다.

본 발명의 방법 및 약학적 조성물에서 사용된 카바메이트 및 우레아신경영양성 효과는 하기된 생체 밖에서의 세포 생물학적 실험에서 증명될 수 있다.

병아리 후근 신경절(chick dorsal root ganglion)

배양 및 신경돌기 과성장

후근 신경절은 임신 10일된 계배(chick embryo)에서 절개하였다. 전체 신경절 이식편(explant)은 2 mM 글루타민(glutamine)과 10% 소태아혈청을 첨가되고 또한 10 μM 시토신 β-D-아라비노퓨라노사이드(cytosine β-D-arabinofuranoside, Ara C)를 함유한 고농도 포도당 리보비츠 L15(Liebovitz L15) 배지가 담긴 얇은 막 마트리젤 코팅된(Matrigel-coated) 12 홈(well) 플레이트(plate)에 37℃, 5% 이산화탄소 함유된 대기 상에서 배양하였다. 24 시간 후, DRG를 여러 가지 이뮤노필린 리간드(ligand)로 처리하였다. 약물 처리 28 시간 후, 신경절은 자이스 액시오버트(Zeiss Axiovert) 반전 현미경으로 상 대조(phase contrast) 또는 호프만 조절 대조(Hoffman Modulation contrast) 하에서 시각화되었다. 이식편의 광학현미경상이 만들어지고 신경돌기 과성장이 정량화되었다. 각 실험조건 당 정량된 신경돌기의 총 개수와 함께, DRG의 직경보다 더 긴 신경돌기는 양(positive)으로 산출되었다. 홈 당 세 개 내지 네 개의 DRG가 배양되었고, 각 처리는 두 번씩 시행되었다.

대표적인 화합물에 대한 상기 실험의 자료는 표 II의 "ED50"열에 제시되어있다.

실례
번호	m	Z	n	D	B	R₁	R₂
1	1	O	2	3-피리딜	H	2-메틸부틸	H
2	1	O	2	3-피리딜	H	1,1-디메틸프로필	H
3	1	S	2	3-피리딜	H	시클로헥실	H
4	1	O	2	3-피리딜	H	시클로헥실	H
5	1	S	2	3-피리딜	H	1-아다만틸	H

실시예 화합물의 생체외 활성

실시예 화합물 번호	Ki , nM	ED50 , nM
1	70	0.065
2	742	1
3	131	0.292
4	1482	n. d.
5	116	0.141

파킨슨 질환의 MPTP 모델

본 발명의 화합물의 놀라운 신경영양성 신경재생성 효과가 더 나아가 신경퇴화 질환의 동물 모델에서 증명되었다. 쥐에서 도파민성 신경세포의 MPTP에 의한 기능장애가 파킨슨 질환의 동물 모델로서 이용되었다. 4 주 된 늙은 수컷 CD1 흰쥐에게 30 mg/kg의 MPTP를 5일 동안 투약하였다. 시험 화합물(4 mg/kg), 또는 운반체를5일 동안 MPTP와 함께 투약하였고, 이 후 5일 동안은 MPTP 처치를 중단하였다. MPTP 처치 18일 째, 동물은 희생되었고, 줄무늬체(striata)가 분해되고 관류고정(perfusion-fixed)되었다. 항-티로신 히드록실라제(anti-tyrosine hydroxylase) 1 g, 즉 도파민성 신경세포의 생존 및 재생을 위한 정량을 이용하여 면역염색(immunostaining)을 구결뇌와 관상뇌(saggital and coronal brain)에 시행하였다. MPTP 및 운반체가 처치된 동물에서 기능장애가 없는 동물과 비교하였을 때 기능적 도파민성 말단부의 실질적인 손실이 있음이 관찰되었다. 기능장애가 있는 동물이 시험 화합물을 받아들였을 때 TH-염색된 도파민성 신경세포의 상당한 회복을 보여주었다. 표 3은 이 모델에서 화합물 1, 2, 5, 6이 처리되는 동물의 선조체에서 TH-양성 도파민성 신경세포의 회복을 위한 정량을 제시한다.

실시예 화합물 번호	TH 면역염색(4 mg/kg s.c.)의 회수율, %
1	27.47
2	n.d.
3	56.13
4	59.79
5	52.32

상기된 모든 출판물과 특허는 참고문헌에 의하여 확인된다.

본 발명이 묘사되었을 때, 동일한 것이 여러 가지 방식으로 다양해질 수 있다는 것은 명백할 것이다. 그러한 다양성은 발명의 취지 및 범위에서 출발함을 의미하는 것이 아니고, 다음 청구항의 범위 안에 포함되는 것을 의도한다.

Claims

일반식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 해당 용매화합물의 면역억제 효과가 없는 양을 동물에 투여함을 포함하는, 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.

[화학식 I]

(상기 화학식 I에서

A는 CH2, O, 또는 NR이고,

R, B, D는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기(alkyl), C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기(alkenyl) 또는 알키닐기(alkynyl), C5-C7의 시클로알킬기(cycloalkyl) 치환된(substituted) C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C5-C7의 시클로알케닐기 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, Ar 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 Ar 치환된 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄알케닐기 또는 알키닐기다. 상기 언급한 알킬기의 어떤 탄소원자도 선택적으로 O, S, SO, SO2, 그리고 NR3 중 어느 하나로 선택되는 헤테로(hetero)원자로 치환됨을 포함한다 ;

R3은 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, 그리고 질소원자와 상기 헤테로원자를 함유하는 연쇄기의 탄소원자와의 가교(bridge)가 이루어져 고리(Ar 그룹에 선택적으로 결합될 수 있음)를 형성함을 포함하는 C1-C9의 가교 알킬기다.

J는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 그리고 -CH2Ar 중에서 선택된다. K는 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, -CH2Ar, 그리고 시클로헥실메틸기(cyclohexylmethyl) 중에서 선택된다. 또는 J 및 K가 서로 결합되어서, O, S, SO, SO2으로 치환되는 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭(heterocyclic) 고리를 형성한다.

Z는 O 또는 S이다.

Y는 O 또는 N이며, 하기 내용과 같이

Y가 O일 경우에, R1은 비공유전자쌍이고, R2는 Ar, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기 중에서 선택되며,

Y가 N일 경우에, R1 및 R2는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C3-C7의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐, C6-C14의바이시클로알킬(bicycloalkyl), 바이시클로알케닐 또는 바이시클로알키닐, 그리고 C9-C21의 트리시클로알킬(tricycloalkyl), 트리시클로알케닐 또는 트리시클로알키닐 중에서 선택되고, 또는 R1 및 R2가 서로 결합되어서 피롤리딘(pyrrolidine), 이미다졸리딘(imidazolidine), 피라졸리딘(pyrazolidine), 피퍼리딘(piperidine), 피퍼라진(piperazine) 중에서 선택되는 5 내지 6 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

Ar은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된, 카르보시클릭(carbocyclic) 또는 헤테로시클릭 방향족(aromatic) 구조를 가진다.

q는 0 내지 2다.

n은 0 내지 1이다.)
신경세포 활성화가 손상된 신경세포의 자극, 신경세포 재생의 촉진, 신경세포 퇴화의 방지, 신경병적 장애의 치료 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 1의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
신경병적 장애가 외상이나 질병 상태에 의해 발생한 말초신경장애, 뇌에 생긴 외상, 척수에 생긴 외상, 뇌손상과 관련있는 발작증세, 신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 2의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애의 실례가 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 3의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
J와 K가 서로 연결되어 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성하는, 청구항 1의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아주레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 중에서 선택되고, 헤테로시클릭 방향족 그룹은 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피렉솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오-페닐, 1H-인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 중에서 선택되며, 여기에서 포함하는 Ar은 치환되지 않은 것 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, O-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬)기, O-(C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐)기, O-benzyl, O-phenyl, 1,2-메틸렌디옥시, -NR4R5, 카르복실, N-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬/C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐) 카르복사마이드, N,N-디-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬/C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐) 카르복사마이드, 모르폴리닐, 피퍼리디닐, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, CH=CH-X 중에서 개별적으로 선택된 한 개 이상의 치환체로 치환된 것이고,

R4 및 R5는 개별적으로 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 수소원자, 벤질 중에서 선택되거나, R4 및 R5는 서로 연결되어 5 내지 6원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,

X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이속사조일, 이속사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 피리미딜 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 1의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
상기 언급한 B와 D의 적어도 어느 하나는 개별적으로 -(CH2)r-(X')-(CH2)s-Ar와 같은 구조식으로 표현됨을 포함하는, 청구항 1의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.

상기 구조식에서,

r은 1 내지 4이고,

s는 0 내지 1이고,

각각의 X'는 개별적으로 CH2, O, S, SO, SO2, NR6 중에서 선택되며, 상기 R6는 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, 질소원자와 Ar 사이에 가교가 형성된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 중에서 선택된다.
Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 인도일, 이소인도일, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 중에서 선택되고, 상기 언급한 Ar은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, O-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬)기, 할로겐, SO3H, NR4R5 중에서 개별적으로 선택된 한 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,

R4 및 R5는 개별적으로 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 수소원자, 벤질 중에서 선택되거나, R4 및 R5는 서로 연결되어 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성함을 포함하는, 청구항 1의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
Y는 질소원자이고,

R1 및 R2는 개별적으로 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C3-C7의 시클로알킬기,C6-C14의 바이시클로알킬기 그리고 C9-C11의 트리시클로알킬기 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 1의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(2-메틸부틸)카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 9의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(1',1'-디메틸프로필)카르바모일]-피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 9의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(시클로헥실)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 9의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(시클로헥실)카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 9의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(1-아다만틸)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 9의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.

[화학식 I]

[화학식 II]
화학식 II 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 해당 용매화합물의 면역억제 효과가 없는 양을 동물에 투여함을 포함하는, 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.

상기 화학식 II 및 화학식 III에서,

Y, R1, R2, 그리고 Ar은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.

J 는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기이고,

w는 1 또는 2다.
신경세포 활성화가 손상된 신경세포의 자극, 신경세포 재생의 촉진, 신경세포 퇴화의 방지, 신경병적 장애의 치료 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 15의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
신경병적 장애가 외상이나 질병 상태에 의해 발생한 말초신경장애, 뇌에 생긴 외상, 척수에 생긴 외상, 뇌손상과 관련있는 발작증세, 신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 16의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애의 실례가 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 17의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
화학식 II' 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 해당 용매화합물의 면역억제 효과가 없는 양을 동물에 투여함을 포함하는, 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.

상기 화학식 II' 및 화학식 III에서,

[화학식 II]

[화학식 III]

R1, R2, 그리고 Ar은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.

J 는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기이고,

w는 1 또는 2다.
신경세포 활성화가 손상된 신경세포의 자극, 신경세포 재생의 촉진, 신경세포 퇴화의 방지, 신경병적 장애의 치료 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 19의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
신경병적 장애가 외상이나 질병 상태에 의해 발생한 말초신경장애, 뇌에 생긴 외상, 척수에 생긴 외상, 뇌손상과 관련있는 발작증세, 신경세포퇴화에 관계한신경병적 장애 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 20의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애의 실례가 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 21의 동물 체내 신경세포 활성화에 영향을 끼치는 방법.
하기 성분을 포함하는 약학적 조성물.

[화학식 I]

(i) 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 양.

상기 화학식 I에서,

A는 CH2, O, 또는 NR이고,

R, B, D는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C5-C7의 시클로알킬기 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C5-C7의 시클로알케닐기 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 또는 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, Ar 치환된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 Ar 치환된 C2-C9 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기다. 상기 언급한 알킬기의 어떤 탄소원자도 선택적으로 O, S, SO, SO2, 그리고 NR3 중 어느 하나로 선택되는 헤테로원자로 치환됨을 포함한다 ;

R3은 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, 그리고 질소원자와 상기 헤테로원자를 함유하는 연쇄기의 탄소원자와의 가교가 이루어져 고리(Ar 그룹에 선택적으로 결합될 수 있음)를 형성함을 포함하는 C1-C9의 가교 알킬기다.

J는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 그리고 -CH2Ar 중에서 선택된다. K는 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, -CH2Ar, 그리고 시클로헥실메틸기 중에서 선택된다. 또는 J 및 K가 서로 결합되어서, O, S, SO, SO2으로 치환되는 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

Z는 O 또는 S이다.

Y는 O 또는 N이며, 하기 내용과 같이

Y가 O일 경우에, R1은 비공유전자쌍이고, R2는 Ar, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기 중에서선택되며,

Y가 N일 경우에, R1 및 R2는 개별적으로 Ar, 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C3-C7의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐, C6-C14의 바이시클로알킬, 바이시클로알케닐 또는 바이시클로알키닐, 그리고 C9-C21의 트리시클로알킬, 트리시클로알케닐 또는 트리시클로알키닐 중에서 선택되고, 또는 R1 및 R2가 서로 결합되어서 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피퍼리딘, 피퍼라진 중에서 선택되는 5 내지 6 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

Ar은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 구조를 가진다.

q는 0 내지 2다.

n은 0 내지 1이다.

(ii) 약학적으로 허용되는 담체(carrier).
신경세포 활성화가 손상된 신경세포의 자극, 신경세포 재생의 촉진, 신경세포 퇴화의 방지, 신경병적 장애의 치료 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 23의 약학적 조성물.
신경병적 장애가 외상이나 질병 상태에 의해 발생한 말초신경장애, 뇌에 생긴 외상, 척수에 생긴 외상, 뇌손상과 관련있는 발작증세, 신경세포퇴화에 관계한신경병적 장애 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 24의 약학적 조성물.
신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애의 실례가 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 25의 약학적 조성물.
J와 K가 서로 연결되어 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성하는, 청구항 23의 약학적 조성물.
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아주레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 중에서 선택되고, 헤테로시클릭 방향족 그룹은 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피렉솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오-페닐, 1H-인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 중에서 선택되며, 여기에서 포함하는 Ar은 치환되지 않은 것 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, O-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬)기, O-(C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐)기, O-benzyl, O-phenyl, 1,2-메틸렌디옥시, -NR4R5, 카르복실, N-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬/C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐) 카르복사마이드, N,N-디-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬/C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐) 카르복사마이드, 모르폴리닐, 피퍼리디닐, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, CH=CH-X 중에서 개별적으로 선택된 한 개 이상의 치환체로 치환된 것이고,

R4 및 R5는 개별적으로 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 수소원자, 벤질 중에서 선택되거나, R4 및 R5는 서로 연결되어 5 내지 6원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,

X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이속사조일, 이속사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 피리미딜 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 23의 약학적 조성물.
상기 언급한 B와 D의 적어도 어느 하나는 개별적으로 -(CH2)r-(X')-(CH2)s-Ar와 같은 구조식으로 표현됨을 포함하는, 청구항 23의 약학적 조성물.

상기 구조식에서,

r은 1 내지 4이고,

s는 0 내지 1이고,

각각의 X'는 개별적으로 CH2, O, S, SO, SO2, NR6 중에서 선택되며, 상기 R6는 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, 질소원자와 Ar 사이에 가교가 형성된 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기 중에서 선택된다.
Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 인도일, 이소인도일, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 중에서 선택되고, 상기 언급한 Ar은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, O-(C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬)기, 할로겐, SO3H, NR4R5 중에서 개별적으로 선택된 한 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,

R4 및 R5는 개별적으로 C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기, 수소원자, 벤질 중에서 선택되거나, R4 및 R5는 서로 연결되어 5 내지 7 원소 구성의 헤테로시클릭 고리를 형성함을 포함하는, 청구항 23의 약학적 조성물.
Y는 질소원자이고,

R1 및 R2는 개별적으로 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기 또는 알키닐기, C3-C7의 시클로알킬기, C6-C14의 바이시클로알킬기 그리고 C9-C11의 트리시클로알킬기 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 23의 약학적 조성물.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(2-메틸부틸)카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 31의 약학적 조성물.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(1',1'-디메틸프로필)카르바모일]-피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 31의 약학적 조성물.
화합물이3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(시클로헥실)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 31의 약학적 조성물.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(시클로헥실)카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 31의 약학적 조성물.
화합물이 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-[(1-아다만틸)티오카르바모일]피롤리딘-2-카르복실레이트임을 포함하는, 청구항 31의 약학적 조성물.
하기 성분을 포함하는 약학적 조성물.

(i) 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 양.

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 화학식 II 및 화학식 III에서,

Y, R1, R2, 그리고 Ar은 상기 일반식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.

J 는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기이고,

w는 1 또는 2다.

(ii) 약학적으로 허용되는 담체.
신경세포 활성화가 손상된 신경세포의 자극, 신경세포 재생의 촉진, 신경세포 퇴화의 방지, 신경병적 장애의 치료 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 37의 약학적 조성물.
신경병적 장애가 외상이나 질병 상태에 의해 발생한 말초신경장애, 뇌에 생긴 외상, 척수에 생긴 외상, 뇌손상과 관련있는 발작증세, 신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 38의 약학적 조성물.
신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애의 실례가 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 39의 약학적 조성물.
하기 성분을 포함하는 약학적 조성물.

[화학식 II]

[화학식 III]

(i) 화학식 II' 또는 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(salt), 에스터(ester), 해당 용매화합물(solvate)의 면역억제 효과가 없는 양.

상기 화학식 II' 및 화학식 III에서,

Y, R1, R2, 그리고 Ar은 상기 일반식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.

J 는 수소원자, C1-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알킬기, 또는 C2-C9의 선형 또는 가지형 연쇄 알케닐기이고,

w는 1 또는 2다.

(ii) 약학적으로 허용되는 담체.
신경세포 활성화가 손상된 신경세포의 자극, 신경세포 재생의 촉진, 신경세포 퇴화의 방지, 신경병적 장애의 치료 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 41의 약학적 조성물.
신경병적 장애가 외상이나 질병 상태에 의해 발생한 말초신경장애, 뇌에 생긴 외상, 척수에 생긴 외상, 뇌손상과 관련있는 발작증세, 신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 42의 약학적 조성물.
신경세포퇴화에 관계한 신경병적 장애의 실례가 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증 중에서 선택됨을 포함하는, 청구항 43의 약학적 조성물.