JPWO2002045715A1 - 抗痴呆効果増強剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、より高い抗痴呆および／または抗健忘作用を示すために、式（式中、Ｒ１は低級アルキル等、Ｒ２は水素等、Ｒ３はアリール等、Ａは−ＣＯ−等、ＸはＮまたはＣＨ、Ｙは−ＣＯ−等を意味する）で示されるアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体からなる抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤を提供することを目的とする。

Description

技術分野
本発明はアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体からなる抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤に関する。
さらに詳細には、アミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体の抗痴呆および／または抗健忘作用とは作用機序の異なる薬物、例えば塩酸ドネペジル（以下「Ｅ２０２０物質」という）等の抗痴呆剤の抗痴呆および／または抗健忘効果を顕著に増強させる、アミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体からなる抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤に関する。
背景技術
本発明で使用されるアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体は既知であり、強い抗痴呆および／または抗健忘作用を有することが知られている（国際出願公開ＷＯ９１／０１９７９、ＷＯ９８／２５９１４およびＷＯ００／４２０１１）。更に、本発明で使用される以下の構造式で示されるＥ２０２０物質も既知〔ザ・メルク、インデックス（１２版）：ＴＨＥ　ＭＥＲＣＫ　ＩＮＤＥＸ（１２ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｎｏ．３５３３〕であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する抗痴呆剤として日本等の国で上市されている。

塩酸ドネペジル（Ｅ２０２０物質）
超高齢化社会の到来とともに、種々の疾患が増加し、その中でも特に老年期痴呆が年々増加している。現在、Ｅ２０２０物質のように抗痴呆および／または抗健忘剤として上市されているものがあるが、更に効力が増強したものや副作用の軽減したものが望まれている。
発明の開示
本発明者らは、アミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体の抗痴呆および／または抗健忘作用を示すその作用機序、すなわちソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）の遊離促進作用に注目し、アミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体（Ｉ）が、その作用機序の異なる抗痴呆剤の抗痴呆および／または抗健忘効果を顕著に増強する作用を有することを見い出し、本発明を完成した。
本発明の抗痴呆および／または抗健忘効果増強作用を有するアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体は下記の化学式（Ｉ）で示される。

（式中、Ｒ^１は低級アルキルまたはアリール、Ｒ^２は水素または低級アルキル、Ｒ^３はハロゲンで置換されていてもよいアリール、Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ_２−、ＸはＮまたはＣＨ、Ｙは−ＣＯ−または−ＳＯ_２−を意味する）
上記定義の具体例およびそれらの好ましい実施態様を以下に述べる。
特に指示のない限り、この明細書に使用される「低級」なる語は、１〜６個の炭素原子を意味するものとする。
好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、エチルプロピル、ヘキシルなどの直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルを挙げることができる。
好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフェニル〔たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（第三級ブチル）フェニルなど〕などを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ、好ましいものとしては、フッ素を挙げることができる。
本発明の化学式（Ｉ）で示されるアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体において、不斉炭素原子に基づく光学異性体などの立体異性体を１個またはそれ以上有することがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに、化学式（Ｉ）またはその塩の溶媒和化合物〔たとえば包接化合物（たとえば水和物など）〕もまた本発明の範囲に含まれる。
化学式（Ｉ）の塩は生物学的に許容される通常無毒の塩であって、酸付加塩、たとえば無機酸付加塩〔たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など〕および有機酸付加塩〔たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など〕などを挙げることができる。
本発明の化学式（Ｉ）で示されるアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体においては、Ｒ^１がメチル、Ｒ^２が水素、Ｒ^３がフッ素で置換されたフェニル、Ａが−ＣＯ−、ＸがＮ、Ｙが−ＣＯ−である、下記の化学構造を有する化合物が最も好ましい。

化学名：Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｐ−フルオロベンズアミド１水和物（以下ＦＫ９６０物質という）
本発明の抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤により、その作用が増強される抗痴呆剤としては、特に限定されないが、好ましくは、本発明のアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体の抗痴呆および／または抗健忘作用とは作用機序の異なる薬剤、例えばアセチルコリン系刺激作用を有する抗痴呆剤等が好ましい。
該アセチルコリン系刺激作用を有する抗痴呆剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用、アセチルコリン系受容体アゴニスト作用、コリン再取り込み促進作用等を有する抗痴呆剤が挙げられ、それらの中でもアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有するものが好ましく、その中でもＥ２０２０物質、タクリン（ＴＨＡ）、ＴＡＫ−１４７、ＳＤＺ−ＥＮＡ−７１３、ＮＩＫ−２４７、ガラタミン（長谷川雅哉ほか、日薬理誌、１１４巻、３２７−３３６（１９９９）、高橋正ほか、老年精神医学雑誌、１０巻、５９３−６０５（１９９９）参照）がより好ましく、それらの中でもＥ２０２０物質がさらに好ましい。
有効成分であるアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体（Ｉ）の投与量は、作用を増強させたい他の抗痴呆剤の種類、患者の体重、年齢、疾病の程度、さらには投与経路のような種々の要因によって適宜選択されるが、通常成人１回当たり、経口で０．１ｍｇから２００ｍｇの間の量を投与すればよい。
本発明の抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤の投与方法については特に限定はなく、他の抗痴呆剤との合剤として投与してもよく、また他の抗痴呆剤とそれぞれ別々の製剤として、同時あるいは順次に投与してもよい。他の痴呆剤と本発明の抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤との投与量の重量比については、当該痴呆剤の種類によって異なるが、好ましくは１：１００〜１００：１、特に好ましくは１：１０〜１０：１の範囲である。
この発明の抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤は、ヒトにカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射液等の慣用の医薬製剤の形で、経口または非経口投与することができる。
この発明の抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤は、例えばスクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、でん粉等の結合剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワックスのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を用いる常法によっても製造することができる。
本発明の抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤により、抗痴呆剤の作用が顕著に増強される。
本発明で使用されるアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体の有用性を示す為に、代表化合物の薬理試験結果を以下に示す。
実験方法
Ｆｉｓｃｈｅｒ系雄性ラット（ｎ＝１２〜１３、手術時１１週齢）のマイネルト基底核をイボテン酸を生理食塩水に８μｇ／μｌの濃度で溶かし注入（６分間で１μｌ注入し５分放置）により両側性に損傷し３週間後に実験に用いた。実験前３日間ハンドリングを与えた。記憶試験においては、まずラットを受動回避学習試験装置の明室に入れて、暗室に入るまでの潜時を測定した（馴化試行）。馴化１時間後、ラットを再び明室に入れてラットが暗室に入ったらドアを閉め暗室の床のグリッドより電気ショック（０．４ｍＡ、４ｓｅｃ）を与えた（獲得試行）。獲得試行の２４時間後に、ラットを再び明室に入れてラットが暗室に入るまでの反応潜時を最大３００秒まで測定した（保持試行）。ＦＫ９６０物質とＥ２０２０物質はいずれも生理食塩水溶液（１ｍｌ／ｋｇ）で獲得試行直後に腹腔内投与した。両剤の投与量は以前の同モデルにおける単独作用に関する検討結果に基づいて、ＦＫ９６０物質の低用量として０．１ｍｇ／ｋｇ、高用量として至適用量の１ｍｇ／ｋｇを、またＥ２０２０物質の低用量として０．１ｍｇ／ｋｇ、高用量として至適用量の０．３２ｍｇ／ｋｇを選択した。
試験化合物の併用実験では、ＦＫ９６０物質とＥ２０２０物質を順次投与した。
試験結果
結果を表１に示す。

この結果から明らかなように、それぞれ単独では効果を示さないＦＫ９６０物質０．１ｍｇ／ｋｇとＥ２０２０物質０．１ｍｇ／ｋｇを併用することにより、本試験における反応潜時を有意に延長し、またＥ２０２０物質の０．３２ｍｇ／ｋｇ単独投与時とほぼ同じ反応潜時を示した。
更に、ＦＫ９６０物質１ｍｇ／ｋｇとＥ２０２０物質０．３２ｍｇ／ｋｇを併用することにより、反応潜時をそれぞれ単独効果よりさらに上回って延長することが判明し、ＦＫ９６０物質は特にＥ２０２０物質に対する抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤として極めて有用であり、それぞれの投与量を少なくすることができ、副作用の軽減も期待できる。
実施例１

活性成分、ラクトースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを充分に混合し、これにポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液を加えて湿潤させ、次いで４５℃にて乾燥させ、２０メッシュの篩を通した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。

Claims (3)

1. 式
   

   

   （式中、Ｒ^１は低級アルキルまたはアリール、Ｒ^２は水素または低級アルキル、Ｒ^３はハロゲンで置換されていてもよいアリール、Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ_２−、ＸはＮまたはＣＨ、Ｙは−ＣＯ−または−ＳＯ_２−を意味する）で示されるアミノピペラジンもしくはアミノピペリジン誘導体からなる抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤。
2. アセチルコリン系刺激作用を有する抗痴呆剤の抗痴呆および／または抗健忘効果を増強する請求項１に記載の抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤。
3. アセチルコリン系刺激作用を有する抗痴呆剤が塩酸ドネペジルである請求項２に記載の抗痴呆および／または抗健忘効果増強剤。