JP2003063992A - Ｎ型Ｃａ２＋チャネル電流特異的増強剤 - Google Patents
Ｎ型Ｃａ２＋チャネル電流特異的増強剤Info
- Publication number
- JP2003063992A JP2003063992A JP2001258808A JP2001258808A JP2003063992A JP 2003063992 A JP2003063992 A JP 2003063992A JP 2001258808 A JP2001258808 A JP 2001258808A JP 2001258808 A JP2001258808 A JP 2001258808A JP 2003063992 A JP2003063992 A JP 2003063992A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- channel
- type
- compound
- current
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 痴呆症、健忘症といった脳疾患の予防・治療
に有用なＮ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強剤、ならび
に、化合物（Ｉ）に類似の作用を有する薬物のスクリー
ニングに特に有用なスクリーニング方法を提供するこ
と。 【解決手段】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル、アリール、アル（低級）
アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲ
ンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原子または低級
アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）アルキル、アリ
ールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハ
ロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ
2−または低級アルキレンであり、Ｙは−ＣＯ−、−Ｓ
Ｏ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表される化合
物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物を有効成分
として含有する、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強
剤。
に有用なＮ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強剤、ならび
に、化合物（Ｉ）に類似の作用を有する薬物のスクリー
ニングに特に有用なスクリーニング方法を提供するこ
と。 【解決手段】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル、アリール、アル（低級）
アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲ
ンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原子または低級
アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）アルキル、アリ
ールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハ
ロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ
2−または低級アルキレンであり、Ｙは−ＣＯ−、−Ｓ
Ｏ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表される化合
物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物を有効成分
として含有する、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強
剤。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、Ｎ型Ｃａ2+チャネ
ル電流特異的増強剤に関する。本発明はまた、Ｎ型Ｃａ
2+チャネル電流特異的増強作用を有する化合物を有効成
分として含有する、脳疾患予防・治療剤に関する。さら
に本発明は、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を
有する化合物のスクリーニング方法およびそのようなス
クリーニング方法により得られた化合物を有効成分とし
て含有する脳疾患予防・治療剤に関する。
ル電流特異的増強剤に関する。本発明はまた、Ｎ型Ｃａ
2+チャネル電流特異的増強作用を有する化合物を有効成
分として含有する、脳疾患予防・治療剤に関する。さら
に本発明は、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を
有する化合物のスクリーニング方法およびそのようなス
クリーニング方法により得られた化合物を有効成分とし
て含有する脳疾患予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシウムチャネル（本明細書中Ｃａ2+
チャネルとも表す）は、カルシウムイオンを選択的に透
過させるイオンチャネルであり、電位依存性カルシウム
チャネルとその他のカルシウムチャネルとが存在する。
電位依存性カルシウムチャネルは細胞膜電位の脱分極に
より開くカルシウムチャネルであり、神経、筋、分泌細
胞などの興奮性細胞に広く分布している。カルシウムチ
ャネルは電位依存性、活性化・不活性化の速度、組織分
布、および薬理学的性質の違いに基づいて、Ｌ型、Ｎ
型、Ｐ型、Ｔ型などに分類される。カルシウムチャネル
はいくつかのサブユニットからなり、チャネルとしての
機能およびカルシウムに対する選択性や電位依存性など
はα1サブユニットが担い、他のサブユニット（例えば
Ｎ型カルシウムチャネルでは、βサブユニットおよびα
2δサブユニット）がそれを修飾すると考えられてい
る。
チャネルとも表す）は、カルシウムイオンを選択的に透
過させるイオンチャネルであり、電位依存性カルシウム
チャネルとその他のカルシウムチャネルとが存在する。
電位依存性カルシウムチャネルは細胞膜電位の脱分極に
より開くカルシウムチャネルであり、神経、筋、分泌細
胞などの興奮性細胞に広く分布している。カルシウムチ
ャネルは電位依存性、活性化・不活性化の速度、組織分
布、および薬理学的性質の違いに基づいて、Ｌ型、Ｎ
型、Ｐ型、Ｔ型などに分類される。カルシウムチャネル
はいくつかのサブユニットからなり、チャネルとしての
機能およびカルシウムに対する選択性や電位依存性など
はα1サブユニットが担い、他のサブユニット（例えば
Ｎ型カルシウムチャネルでは、βサブユニットおよびα
2δサブユニット）がそれを修飾すると考えられてい
る。
【０００３】海馬は側頭葉の内側部に位置する組織であ
り、学習や記憶を司る領域であるとされている。海馬の
入力ニューロンを短時間、高頻度で刺激すると、シナプ
ス伝達効率がその後長期間にわたって上昇し続ける現象
が観察される。この現象はシナプス伝達の長期増強(lon
g-term potentiation)（以下、ＬＴＰとも言う）と呼ば
れ、学習および記憶の細胞モデルとして認知されている
（T.V.P. Bliss and G.L. Collingridge, Nature, 361,
31 (1993)）。このＬＴＰの機構およびそれと学習や記
憶との関係をさらに解明することが望まれている。
り、学習や記憶を司る領域であるとされている。海馬の
入力ニューロンを短時間、高頻度で刺激すると、シナプ
ス伝達効率がその後長期間にわたって上昇し続ける現象
が観察される。この現象はシナプス伝達の長期増強(lon
g-term potentiation)（以下、ＬＴＰとも言う）と呼ば
れ、学習および記憶の細胞モデルとして認知されている
（T.V.P. Bliss and G.L. Collingridge, Nature, 361,
31 (1993)）。このＬＴＰの機構およびそれと学習や記
憶との関係をさらに解明することが望まれている。
【０００４】国際公開公報ＷＯ００／７２８３４には、
下記の構造（Ｉ）を有する化合物（以下、化合物（Ｉ）
とも言う）が脳内ソマトスタチンの遊離を促進し、シナ
プス伝達長期増強作用を発現することによって、痴呆症
等の治療剤として使用され得ることが開示されている：
下記の構造（Ｉ）を有する化合物（以下、化合物（Ｉ）
とも言う）が脳内ソマトスタチンの遊離を促進し、シナ
プス伝達長期増強作用を発現することによって、痴呆症
等の治療剤として使用され得ることが開示されている：
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1は低級アルキル、アリール、
アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上
の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原
子または低級アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）ア
ルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、
以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ2−または低級アルキレンであり、Ｙは−
ＣＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。）。
アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上
の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原
子または低級アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）ア
ルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、
以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ2−または低級アルキレンであり、Ｙは−
ＣＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。）。
【０００７】化合物（Ｉ）は、記憶および学習の改善作
用や海馬ＣＡ３領域におけるＬＴＰ亢進作用を有する。
化合物（Ｉ）のＬＴＰ亢進作用のメカニズムとしてはコ
リン−ソマトスタチン性神経の活性化との関与が示唆さ
れている。また、化合物（Ｉ）は海馬スライスの貫通線
維−歯状回シナプスにおいてpopulation spike amplitu
de（ＰＳＡ）を漸増させることが見出されている。しか
し、化合物（Ｉ）が上記したような作用をどのようなメ
カニズムで発揮するかは未だ解明されていない。
用や海馬ＣＡ３領域におけるＬＴＰ亢進作用を有する。
化合物（Ｉ）のＬＴＰ亢進作用のメカニズムとしてはコ
リン−ソマトスタチン性神経の活性化との関与が示唆さ
れている。また、化合物（Ｉ）は海馬スライスの貫通線
維−歯状回シナプスにおいてpopulation spike amplitu
de（ＰＳＡ）を漸増させることが見出されている。しか
し、化合物（Ｉ）が上記したような作用をどのようなメ
カニズムで発揮するかは未だ解明されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規な脳疾
患予防・治療剤等の薬物の開発に有用な薬物の新規スク
リーニング方法を開発し、当該スクリーニング方法を使
用して新規薬物を提供することを目的とした。
患予防・治療剤等の薬物の開発に有用な薬物の新規スク
リーニング方法を開発し、当該スクリーニング方法を使
用して新規薬物を提供することを目的とした。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
鑑み鋭意研究した結果、ある特定のＣａ2+チャネルのα
1サブユニットに作用し、そのチャネル特異的電流を増
強させることによって、Ｃａ2+の流入を促進させ、脳疾
患の予防・治療に有用な作用を示すことを見出し、ま
た、当該サブユニットを発現させた細胞の細胞膜電流の
変化を指標として、脳疾患予防・治療剤として有用な化
合物をスクリーニングできることを見出し、さらにその
方法を確立して本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は、以下の通りである。
鑑み鋭意研究した結果、ある特定のＣａ2+チャネルのα
1サブユニットに作用し、そのチャネル特異的電流を増
強させることによって、Ｃａ2+の流入を促進させ、脳疾
患の予防・治療に有用な作用を示すことを見出し、ま
た、当該サブユニットを発現させた細胞の細胞膜電流の
変化を指標として、脳疾患予防・治療剤として有用な化
合物をスクリーニングできることを見出し、さらにその
方法を確立して本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は、以下の通りである。
【００１０】（１）以下の式（Ｉ）：
【００１１】
【化４】
【００１２】〔式中、Ｒ1は低級アルキル、アリール、
アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上
の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原
子または低級アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）ア
ルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、
以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ2−または低級アルキレンであり、Ｙは−
ＣＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表
される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物
を有効成分として含有する、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特
異的増強剤。 （２）式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・
一水和物である、上記（１）記載の増強剤。 （３）Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を有する
化合物を有効成分として含有する、脳疾患予防・治療
剤。 （４）脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分裂病、躁鬱
病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、
不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠
陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシー）、パー
キンソン病、自閉症、心身症からなる群から選ばれる、
上記（３）記載の予防・治療剤。 （５）Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を有する
化合物が、以下の式（Ｉ）：
アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上
の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原
子または低級アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）ア
ルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、
以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ2−または低級アルキレンであり、Ｙは−
ＣＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表
される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物
を有効成分として含有する、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特
異的増強剤。 （２）式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・
一水和物である、上記（１）記載の増強剤。 （３）Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を有する
化合物を有効成分として含有する、脳疾患予防・治療
剤。 （４）脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分裂病、躁鬱
病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、
不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠
陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシー）、パー
キンソン病、自閉症、心身症からなる群から選ばれる、
上記（３）記載の予防・治療剤。 （５）Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を有する
化合物が、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化５】
【００１４】〔式中、Ｒ1は低級アルキル、アリール、
アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上
の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原
子または低級アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）ア
ルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、
以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ2−または低級アルキレンであり、Ｙは−
ＣＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表
される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物
である、上記（３）または（４）記載の予防・治療剤。 （６）式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・
一水和物である、上記（５）記載の予防・治療剤。 （７）神経型電位依存性カルシウムチャネルα1Bサブユ
ニット発現細胞と被検薬物とを接触させる工程と、該細
胞の膜電流を測定する工程と、神経型電位依存性カルシ
ウムチャネルα1B非発現細胞と被検薬物とを接触させる
工程と、該非発現細胞の膜電流を測定する工程と、前記
発現細胞の膜電流と該非発現細胞の膜電流とを比較する
工程とを包含する、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強
作用を有する化合物のスクリーニング方法。 （８）神経型電位依存性カルシウムチャネルα1B非発現
細胞が、神経型電位依存性カルシウムチャネルα1Aまた
はα1Eを発現させた細胞である、上記（７）記載の方
法。 （９）発現細胞が神経型電位依存性カルシウムチャネル
α1Bサブユニットを発現させたアフリカツメガエル卵母
細胞である、上記（７）または（８）記載の方法。 （１０）神経型電位依存性カルシウムチャネルα1B非発
現細胞が、神経型電位依存性カルシウムチャネルα1Aま
たはα1Eを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞であ
る、上記（７）〜（９）のいずれかに記載の方法。 （１１）Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を有す
る化合物が、上記（７）〜（１０）に記載のスクリーニ
ング方法によって得られる化合物である、上記（３）記
載の予防・治療剤。
アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上
の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原
子または低級アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）ア
ルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、
以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ2−または低級アルキレンであり、Ｙは−
ＣＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表
される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物
である、上記（３）または（４）記載の予防・治療剤。 （６）式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・
一水和物である、上記（５）記載の予防・治療剤。 （７）神経型電位依存性カルシウムチャネルα1Bサブユ
ニット発現細胞と被検薬物とを接触させる工程と、該細
胞の膜電流を測定する工程と、神経型電位依存性カルシ
ウムチャネルα1B非発現細胞と被検薬物とを接触させる
工程と、該非発現細胞の膜電流を測定する工程と、前記
発現細胞の膜電流と該非発現細胞の膜電流とを比較する
工程とを包含する、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強
作用を有する化合物のスクリーニング方法。 （８）神経型電位依存性カルシウムチャネルα1B非発現
細胞が、神経型電位依存性カルシウムチャネルα1Aまた
はα1Eを発現させた細胞である、上記（７）記載の方
法。 （９）発現細胞が神経型電位依存性カルシウムチャネル
α1Bサブユニットを発現させたアフリカツメガエル卵母
細胞である、上記（７）または（８）記載の方法。 （１０）神経型電位依存性カルシウムチャネルα1B非発
現細胞が、神経型電位依存性カルシウムチャネルα1Aま
たはα1Eを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞であ
る、上記（７）〜（９）のいずれかに記載の方法。 （１１）Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を有す
る化合物が、上記（７）〜（１０）に記載のスクリーニ
ング方法によって得られる化合物である、上記（３）記
載の予防・治療剤。
【００１５】本発明において「Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流
特異的増強作用」とは、神経型電位依存性チャネルであ
るＮ型カルシウムチャネルの電流を増強する作用（ベー
スラインからの有意な変化）をいう。例えば、二電極膜
電位固定法等の測定方法を用いて測定した場合には、あ
る濃度において統計学的に有意な程度の増強を惹起し、
かつ、他の型のチャネルには統計学的に有意な影響を与
えない能力を示す。
特異的増強作用」とは、神経型電位依存性チャネルであ
るＮ型カルシウムチャネルの電流を増強する作用（ベー
スラインからの有意な変化）をいう。例えば、二電極膜
電位固定法等の測定方法を用いて測定した場合には、あ
る濃度において統計学的に有意な程度の増強を惹起し、
かつ、他の型のチャネルには統計学的に有意な影響を与
えない能力を示す。
【００１６】本発明において「脳疾患」とは、痴呆症
（例えば、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、脳
血管痴呆症、脳外傷後痴呆症、脳腫瘍に伴う痴呆症、慢
性硬膜下血腫に伴う痴呆症、正常圧水頭症に伴う痴呆
症、髄膜炎痴呆症、パーキンソン病型痴呆症、等様々な
病態に伴う痴呆症）、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳
梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、不安、
頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠陥多動
性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシー）、パーキンソ
ン病、自閉症、心身症等である。当該作用を有する化合
物の具体例としては、化合物（Ｉ）が挙げられ、その中
でも特にＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ
−フルオロベンズアミド・一水和物が好ましい。
（例えば、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、脳
血管痴呆症、脳外傷後痴呆症、脳腫瘍に伴う痴呆症、慢
性硬膜下血腫に伴う痴呆症、正常圧水頭症に伴う痴呆
症、髄膜炎痴呆症、パーキンソン病型痴呆症、等様々な
病態に伴う痴呆症）、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳
梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、不安、
頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠陥多動
性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシー）、パーキンソ
ン病、自閉症、心身症等である。当該作用を有する化合
物の具体例としては、化合物（Ｉ）が挙げられ、その中
でも特にＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ
−フルオロベンズアミド・一水和物が好ましい。
【００１７】式（Ｉ）における各定義を以下に説明す
る。
る。
【００１８】本明細書中で用いられる「低級」とは、特
に他に明記しない限り、炭素数１〜６個を意味する。
に他に明記しない限り、炭素数１〜６個を意味する。
【００１９】「低級アルキル」としては、直鎖または分
枝鎖のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられ、これらの中でもメチル
が好ましい。
枝鎖のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられ、これらの中でもメチル
が好ましい。
【００２０】「アリール」としては、フェニル、ナフチ
ル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルなどが挙げ
られ、これらの中でもフェニルおよびナフチルが好まし
い。
ル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルなどが挙げ
られ、これらの中でもフェニルおよびナフチルが好まし
い。
【００２１】「アル（低級）アルコキシ」としては、ベ
ンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキ
シ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシなどが挙げ
られる。
ンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキ
シ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシなどが挙げ
られる。
【００２２】「複素環基」としては、窒素原子、酸素原
子または硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含
む飽和または不飽和の単環式または多環式基が挙げられ
る。
子または硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含
む飽和または不飽和の単環式または多環式基が挙げられ
る。
【００２３】上記「複素環基」の好適な例としては、窒
素原子１〜４個を含む３〜８員、より好ましくは５〜６
員の不飽和複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキサイ
ド、ピリミジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリ
アゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど；窒素原子
１〜５個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インド
リル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベン
ゾトリアゾリルなど；酸素原子１〜２個および窒素原子
１〜３個を含む３〜８員の不飽和複素単環式基、例え
ば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル
など；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む
３〜８員の飽和複素単環式基、例えば、モルホリノ、シ
ドノニルなど；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３
個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾキサゾ
リル、ベンゾキサジアゾリルなど、硫黄原子１〜２個お
よび窒素原子１〜３個を含む３〜８員の不飽和複素単環
式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリルなど；硫黄原子１〜２個を含む３〜８員の不飽和
複素単環式基、例えば、チエニルなど；硫黄原子１〜２
個および窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複素環式
基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
など；酸素原子１個を含む３〜８員の不飽和複素単環式
基、例えば、フリルなど；硫黄原子１〜２個を含む不飽
和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチエニルなど；酸素
原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベ
ンゾフラニルなどが挙げられる。
素原子１〜４個を含む３〜８員、より好ましくは５〜６
員の不飽和複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキサイ
ド、ピリミジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリ
アゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど；窒素原子
１〜５個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インド
リル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベン
ゾトリアゾリルなど；酸素原子１〜２個および窒素原子
１〜３個を含む３〜８員の不飽和複素単環式基、例え
ば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル
など；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む
３〜８員の飽和複素単環式基、例えば、モルホリノ、シ
ドノニルなど；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３
個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾキサゾ
リル、ベンゾキサジアゾリルなど、硫黄原子１〜２個お
よび窒素原子１〜３個を含む３〜８員の不飽和複素単環
式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリルなど；硫黄原子１〜２個を含む３〜８員の不飽和
複素単環式基、例えば、チエニルなど；硫黄原子１〜２
個および窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複素環式
基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
など；酸素原子１個を含む３〜８員の不飽和複素単環式
基、例えば、フリルなど；硫黄原子１〜２個を含む不飽
和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチエニルなど；酸素
原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベ
ンゾフラニルなどが挙げられる。
【００２４】「シクロ（低級）アルキル」としては、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが挙
げられる。
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが挙
げられる。
【００２５】「アル（低級）アルキル」としては、ベン
ジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリ
ル、トリチルなどが挙げられる。
ジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリ
ル、トリチルなどが挙げられる。
【００２６】「低級アルキレン」としては、メチレン、
エチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ンなどが挙げられる。
エチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ンなどが挙げられる。
【００２７】前記した、低級アルキル、アリール、アル
（低級）アルコキシ、複素環基、シクロ（低級）アルキ
ル、およびアル（低級）アルキルは、ハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていて
もよい。
（低級）アルコキシ、複素環基、シクロ（低級）アルキ
ル、およびアル（低級）アルキルは、ハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていて
もよい。
【００２８】上記増強作用を有する化合物を有効成分と
して含有する薬剤を用いて、予防・治療されるべき脳疾
患としては、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流を増強することに
よって、その症状が予防または緩解される疾患であれば
特に限定されないが、特に、痴呆症、健忘症、精神分裂
病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊
髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィ
ー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシ
ー）、パーキンソン病、自閉症、心身症の予防・治療に
本発明の薬剤は有効である。
して含有する薬剤を用いて、予防・治療されるべき脳疾
患としては、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流を増強することに
よって、その症状が予防または緩解される疾患であれば
特に限定されないが、特に、痴呆症、健忘症、精神分裂
病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊
髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィ
ー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシ
ー）、パーキンソン病、自閉症、心身症の予防・治療に
本発明の薬剤は有効である。
【００２９】本発明のＮ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増
強剤、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を有する
化合物を有効成分として含有する脳疾患予防・治療剤
（以下増強剤および予防・治療剤を合わせて本発明の薬
剤とも言う）は、直腸投与、吸入、点鼻、点眼、外用
（局所）、経口もしくは非経口（皮下、静脈内および筋
肉内を含む）等の投与、脳髄、脊髄液、脳腔内等の患部
への直接投与、または吸入に適した有機もしくは無機の
担体または賦形剤をともに含有する固形、半固形もしく
は液状の剤形で投与することができる。
強剤、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用を有する
化合物を有効成分として含有する脳疾患予防・治療剤
（以下増強剤および予防・治療剤を合わせて本発明の薬
剤とも言う）は、直腸投与、吸入、点鼻、点眼、外用
（局所）、経口もしくは非経口（皮下、静脈内および筋
肉内を含む）等の投与、脳髄、脊髄液、脳腔内等の患部
への直接投与、または吸入に適した有機もしくは無機の
担体または賦形剤をともに含有する固形、半固形もしく
は液状の剤形で投与することができる。
【００３０】本発明の薬剤はまた、例えば、錠剤、ペレ
ット、トローチ、カプセル、坐剤、クリーム、軟膏、エ
アゾール、吸入用粉末剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他
の使用に適した剤形に用いられる慣用の製薬上許容され
る実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに配合する
ことができる。さらに、必要に応じて助剤、安定化剤、
増粘剤、着色料、および香料を配合することもできる。
ット、トローチ、カプセル、坐剤、クリーム、軟膏、エ
アゾール、吸入用粉末剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他
の使用に適した剤形に用いられる慣用の製薬上許容され
る実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに配合する
ことができる。さらに、必要に応じて助剤、安定化剤、
増粘剤、着色料、および香料を配合することもできる。
【００３１】本発明の薬剤は、当該分野で公知の製剤技
術を用いて製造することができる。本発明の薬剤はま
た、必要に応じ、当該分野で公知の方法を用いて、その
塩、プロドラッグ、溶媒和物にすることができる。
術を用いて製造することができる。本発明の薬剤はま
た、必要に応じ、当該分野で公知の方法を用いて、その
塩、プロドラッグ、溶媒和物にすることができる。
【００３２】本発明において「塩」とは、好ましくは、
生物学的に許容される通常無毒の塩であり、無機酸付加
塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等）、有機カルボン酸もしくはスルホン酸付加塩（例え
ばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、酸性ア
ミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等）との
塩等の酸付加塩が例示される。
生物学的に許容される通常無毒の塩であり、無機酸付加
塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等）、有機カルボン酸もしくはスルホン酸付加塩（例え
ばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、酸性ア
ミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等）との
塩等の酸付加塩が例示される。
【００３３】本発明において「プロドラッグ」とは、好
ましくは、生体内において酵素や胃酸等による反応によ
りＮ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増大作用を有する化合
物に変換する化合物をいう。
ましくは、生体内において酵素や胃酸等による反応によ
りＮ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増大作用を有する化合
物に変換する化合物をいう。
【００３４】本発明において「溶媒和物」とは、例え
ば、包接化合物（例えば水和物等）である。
ば、包接化合物（例えば水和物等）である。
【００３５】本発明の薬剤を動物（ヒトを含む）に適用
する場合、静脈内（輸液に含有させる方法も含む）、筋
肉内または経口で投与するのが好ましい。
する場合、静脈内（輸液に含有させる方法も含む）、筋
肉内または経口で投与するのが好ましい。
【００３６】本発明の薬剤は、対象とする症状の経過ま
たは状態に、所望の効果を生じさせる量を製剤に少なく
とも含有させればよい。
たは状態に、所望の効果を生じさせる量を製剤に少なく
とも含有させればよい。
【００３７】本発明の薬剤の投与量および投与方法は、
化合物の種類、予防および／または治療を受けるべき各
患者の年齢および条件によっても変動し得るが、例え
ば、有効成分である化合物（Ｉ）の量で、経口投与で患
者の体重１ｋｇあたり１日量として０．０１〜１０ｍｇ
を投与すればよく、前記疾患の予防・治療のためには、
１日に１回〜数回投与すればよい。
化合物の種類、予防および／または治療を受けるべき各
患者の年齢および条件によっても変動し得るが、例え
ば、有効成分である化合物（Ｉ）の量で、経口投与で患
者の体重１ｋｇあたり１日量として０．０１〜１０ｍｇ
を投与すればよく、前記疾患の予防・治療のためには、
１日に１回〜数回投与すればよい。
【００３８】本発明は、細胞膜電流、好ましくは、神経
型電位依存性カルシウムチャネルの各α1サブユニット
特異的な膜電流を測定することを特徴とする、Ｎ型Ｃａ
2+チャネル電流特異的増強作用を有する化合物のスクリ
ーニング方法を提供する。
型電位依存性カルシウムチャネルの各α1サブユニット
特異的な膜電流を測定することを特徴とする、Ｎ型Ｃａ
2+チャネル電流特異的増強作用を有する化合物のスクリ
ーニング方法を提供する。
【００３９】本発明における「神経型電位依存性カルシ
ウムチャネルα1Bサブユニット発現細胞」としては、神
経型電位依存性カルシウムチャネルα1Bサブユニットを
発現している細胞であれば特に限定されず、天然のもの
でも人工のものでもよい。例えば、人工的に神経型電位
依存性カルシウムチャネルα1Bサブユニットを発現させ
た細胞としては、組換え動物細胞が挙げられ、より詳細
には、予めコラゲナーゼ処理によって濾胞を取り除き、
ｍＲＮＡ（例えば、市販品、新鮮組織より精製したｐｏ
ｌｙＡ＋ＲＮＡ、クローン化されたｃＤＮＡを鋳型にし
て合成した単一ｃＲＮＡ、ｃＤＮＡライブラリーの一部
より合成したｃＲＮＡ）を注入あるいはｃＤＮＡの核内
注入等によりα1Bサブユニットを発現させたアフリカツ
メガエル組換え卵母細胞が挙げられる。
ウムチャネルα1Bサブユニット発現細胞」としては、神
経型電位依存性カルシウムチャネルα1Bサブユニットを
発現している細胞であれば特に限定されず、天然のもの
でも人工のものでもよい。例えば、人工的に神経型電位
依存性カルシウムチャネルα1Bサブユニットを発現させ
た細胞としては、組換え動物細胞が挙げられ、より詳細
には、予めコラゲナーゼ処理によって濾胞を取り除き、
ｍＲＮＡ（例えば、市販品、新鮮組織より精製したｐｏ
ｌｙＡ＋ＲＮＡ、クローン化されたｃＤＮＡを鋳型にし
て合成した単一ｃＲＮＡ、ｃＤＮＡライブラリーの一部
より合成したｃＲＮＡ）を注入あるいはｃＤＮＡの核内
注入等によりα1Bサブユニットを発現させたアフリカツ
メガエル組換え卵母細胞が挙げられる。
【００４０】また本発明における「神経型電位依存性カ
ルシウムチャネルα1B非発現細胞」としては、神経型電
位依存性カルシウムチャネルα1Bサブユニットを発現し
ていない細胞であれば特に限定されず、好ましくはα1B
以外のα1サブユニット、例えばα1Aやα1E等を発現し
ている細胞である。これらの細胞は天然のものでも人工
のものでもよい。例えば、人工的な細胞としては、組換
え動物細胞が挙げられ、より詳細には、予めコラゲナー
ゼ処理によって濾胞を取り除き、上記したようなｍＲＮ
Ａを注入してα1Aまたはα1E等α1B以外のサブユニット
を発現させたアフリカツメガエル組換え卵母細胞が挙げ
られる。
ルシウムチャネルα1B非発現細胞」としては、神経型電
位依存性カルシウムチャネルα1Bサブユニットを発現し
ていない細胞であれば特に限定されず、好ましくはα1B
以外のα1サブユニット、例えばα1Aやα1E等を発現し
ている細胞である。これらの細胞は天然のものでも人工
のものでもよい。例えば、人工的な細胞としては、組換
え動物細胞が挙げられ、より詳細には、予めコラゲナー
ゼ処理によって濾胞を取り除き、上記したようなｍＲＮ
Ａを注入してα1Aまたはα1E等α1B以外のサブユニット
を発現させたアフリカツメガエル組換え卵母細胞が挙げ
られる。
【００４１】発現細胞および／または非発現細胞におい
て、好ましくはα1サブユニット以外のカルシウムチャ
ネル構成サブユニットであるβサブユニットやα2δサ
ブユニットを共発現させて、カルシウムチャネルを再構
成させる。
て、好ましくはα1サブユニット以外のカルシウムチャ
ネル構成サブユニットであるβサブユニットやα2δサ
ブユニットを共発現させて、カルシウムチャネルを再構
成させる。
【００４２】本発明において、「被検薬物」としては、
特に限定されず、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作
用を有するか否かを判断したい薬物であればいかなる薬
物をも被検対象物とすることができるが、本発明の方法
は特に、化合物（Ｉ）に類似した作用を示す可能性があ
る薬物をスクリーニングするのに適している。
特に限定されず、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作
用を有するか否かを判断したい薬物であればいかなる薬
物をも被検対象物とすることができるが、本発明の方法
は特に、化合物（Ｉ）に類似した作用を示す可能性があ
る薬物をスクリーニングするのに適している。
【００４３】本発明において「接触させる」とは、上記
したような細胞と被検薬物とを物理的または化学的に接
触させることを意味し、例えば、被検薬物を溶解した溶
媒中に該細胞を懸濁させるかまたは該細胞を懸濁した溶
媒中に被検薬物を溶解させることによってこれらを接触
させることができる。当該溶媒としては、水、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、人工脊髄液等の溶媒を挙げ
ることができる。
したような細胞と被検薬物とを物理的または化学的に接
触させることを意味し、例えば、被検薬物を溶解した溶
媒中に該細胞を懸濁させるかまたは該細胞を懸濁した溶
媒中に被検薬物を溶解させることによってこれらを接触
させることができる。当該溶媒としては、水、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、人工脊髄液等の溶媒を挙げ
ることができる。
【００４４】「膜電流」とは、細胞膜を横切って流れる
電流であり、生体膜の脂質二重層部分の持つ膜容量を充
電するための容量性電流とイオンチャネルを流れるイオ
ン電流の和となるものであるが、本発明では、好ましく
は、Ｃａ2+チャネルのみを対象とし、該チャネルのみを
発現させた細胞を用いるため、本発明でいう膜電流にお
けるその増減は、Ｃａ2+イオンチャネルを通過すること
によって発生するイオン電流の増減に対応する（容量性
電流は一定）。
電流であり、生体膜の脂質二重層部分の持つ膜容量を充
電するための容量性電流とイオンチャネルを流れるイオ
ン電流の和となるものであるが、本発明では、好ましく
は、Ｃａ2+チャネルのみを対象とし、該チャネルのみを
発現させた細胞を用いるため、本発明でいう膜電流にお
けるその増減は、Ｃａ2+イオンチャネルを通過すること
によって発生するイオン電流の増減に対応する（容量性
電流は一定）。
【００４５】本発明において「膜電流の測定」は、膜電
流の変化を評価し得る任意の方法を用いて膜電流を測定
することによって達成され得る。例えば、二電極膜電位
固定法、Ｃｕｔ−Ｏｐｅｎ法、パッチクランプ法等の測
定法が挙げられる。具体的には、記録液（例えば、Ｂａ
2+，Ｓｒ2+，Ｃａ2+のようなＣａ2+チャネル透過性を示
す二価カチオン）を満たしたチャンバーに２本のガラス
電極を浸漬し、これに電流を加えることによって測定す
ることができる。
流の変化を評価し得る任意の方法を用いて膜電流を測定
することによって達成され得る。例えば、二電極膜電位
固定法、Ｃｕｔ−Ｏｐｅｎ法、パッチクランプ法等の測
定法が挙げられる。具体的には、記録液（例えば、Ｂａ
2+，Ｓｒ2+，Ｃａ2+のようなＣａ2+チャネル透過性を示
す二価カチオン）を満たしたチャンバーに２本のガラス
電極を浸漬し、これに電流を加えることによって測定す
ることができる。
【００４６】さらに、本発明の１実施態様においては、
例えば、 アフリカツメガエル卵母細胞に、ウサギ電位依存性カ
ルシウムチャネルα1B、α2δ1およびβ1bのｍＲＮＡを
混合して注入することによって神経型電位依存性カルシ
ウムチャネルα1Bサブユニット発現細胞を調製し、これ
と被検薬物とを接触させ、該細胞の膜電流を測定する； アフリカツメガエル卵母細胞に、ウサギ電位依存性カ
ルシウムチャネルα1Aまたはα1E、ならびにα2δ1およ
びβ1bのｍＲＮＡを混合して注入することによって神経
型電位依存性カルシウムチャネルα1B非発現細胞を調製
し、これと被検薬物とを接触させ、該細胞の膜電流を測
定する； 発現細胞の膜電流と非発現細胞の膜電流とを比較す
る、ことによって、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強
作用を有する化合物をスクリーニングすることができ
る。
例えば、 アフリカツメガエル卵母細胞に、ウサギ電位依存性カ
ルシウムチャネルα1B、α2δ1およびβ1bのｍＲＮＡを
混合して注入することによって神経型電位依存性カルシ
ウムチャネルα1Bサブユニット発現細胞を調製し、これ
と被検薬物とを接触させ、該細胞の膜電流を測定する； アフリカツメガエル卵母細胞に、ウサギ電位依存性カ
ルシウムチャネルα1Aまたはα1E、ならびにα2δ1およ
びβ1bのｍＲＮＡを混合して注入することによって神経
型電位依存性カルシウムチャネルα1B非発現細胞を調製
し、これと被検薬物とを接触させ、該細胞の膜電流を測
定する； 発現細胞の膜電流と非発現細胞の膜電流とを比較す
る、ことによって、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強
作用を有する化合物をスクリーニングすることができ
る。
【００４７】以下に実施例を用いて本発明をより詳細に
説明するが、これは本発明の好ましい実施態様を例示す
るに過ぎず、本発明はこれらにより何ら限定されない。
説明するが、これは本発明の好ましい実施態様を例示す
るに過ぎず、本発明はこれらにより何ら限定されない。
【００４８】
【実施例】卵母細胞の調製
アフリカツメガエルの腹腔内より卵巣を摘出し、コラゲ
ナーゼ処理によって卵母細胞を覆う濾胞を除去した（Ki
noshita et al., J. Biol. Chem. 276, 28731-28738 (2
001)）。ウサギ電位依存性カルシウムチャネルサブユニ
ットα1A，α1Bまたはα1Eとヒトα2δ1とβ1bとの３種
類の組み合わせのｍＲＮＡ（Kinoshitaet al., 上述,
に記載の方法と同じかまたはそれに準じた方法を用いて
作製、入手した）を１６．７ｎｇずつ混合した後、これ
を卵母細胞に注入しModified Birth's saline（88mM Na
Cl、1mM KCl、0.41mM CaCl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM
MgSO4、2.4mM NaHCO3、7.5mM Tris-HCl、10U/ml ペニ
シリン、10μg/ml ストレプトマイシン、pH 7.6）中で
２２℃２〜４日間培養した。
ナーゼ処理によって卵母細胞を覆う濾胞を除去した（Ki
noshita et al., J. Biol. Chem. 276, 28731-28738 (2
001)）。ウサギ電位依存性カルシウムチャネルサブユニ
ットα1A，α1Bまたはα1Eとヒトα2δ1とβ1bとの３種
類の組み合わせのｍＲＮＡ（Kinoshitaet al., 上述,
に記載の方法と同じかまたはそれに準じた方法を用いて
作製、入手した）を１６．７ｎｇずつ混合した後、これ
を卵母細胞に注入しModified Birth's saline（88mM Na
Cl、1mM KCl、0.41mM CaCl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM
MgSO4、2.4mM NaHCO3、7.5mM Tris-HCl、10U/ml ペニ
シリン、10μg/ml ストレプトマイシン、pH 7.6）中で
２２℃２〜４日間培養した。
【００４９】電気生理学的測定
上記によって調製した卵母細胞をＢａ2+含有記録液（10
mM Ba(OH)2、90mM NaOH、2mM KOH、5mM Hepes、0.3mM
ニフルム酸、メタンスルホン酸でpH 7.4）で満たしたチ
ャンバーに置き、２本のガラス電極で−８０ｍＶに固定
した。３０秒間隔で０ｍＶへのテストパルス（２００ｍ
ｓ幅）を加えて、全細胞膜電流を測定した。その２回に
１回は４０ｍｓ前に終わる＋１００ｍＶの脱分極プレパ
ルス（１００ｍｓ幅）を加え、Ｃａ2+チャネルに結合し
て開口を抑制しているＧタンパク質βγサブユニットの
影響を取り除いた。（Kinoshita et al., 上述） Ｂａ
2+電流（ＩBa）をＣａ2+チャネル電流と見なし、リーク
電流はＰ／４プロトコルにより補正した。Ｎ−（４−ア
セチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミ
ド・一水和物（以下被検薬物とも言う）をＢａ2+含有記
録液に溶解させて適用した。
mM Ba(OH)2、90mM NaOH、2mM KOH、5mM Hepes、0.3mM
ニフルム酸、メタンスルホン酸でpH 7.4）で満たしたチ
ャンバーに置き、２本のガラス電極で−８０ｍＶに固定
した。３０秒間隔で０ｍＶへのテストパルス（２００ｍ
ｓ幅）を加えて、全細胞膜電流を測定した。その２回に
１回は４０ｍｓ前に終わる＋１００ｍＶの脱分極プレパ
ルス（１００ｍｓ幅）を加え、Ｃａ2+チャネルに結合し
て開口を抑制しているＧタンパク質βγサブユニットの
影響を取り除いた。（Kinoshita et al., 上述） Ｂａ
2+電流（ＩBa）をＣａ2+チャネル電流と見なし、リーク
電流はＰ／４プロトコルにより補正した。Ｎ−（４−ア
セチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミ
ド・一水和物（以下被検薬物とも言う）をＢａ2+含有記
録液に溶解させて適用した。
【００５０】＜結果＞図１に、α1A、α1B、α1Eチャネ
ルをそれぞれ発現させた細胞における、０ｍＶ、２００
ｍｓのテストパルスを加えたときの反応を示す。１００
ｎＭの被検薬物適用時、α1A、α1Eチャネルを発現させ
た細胞ではほとんど被検薬物の作用は観察されなかっ
た。一方、α1Bチャネルを発現させた細胞において電流
の増大が観察され、その作用は再びbasal溶液に戻し、
洗浄すると、洗浄後まもなく処置前と同程度に戻った。
各チャネルの最大振幅に対する被検薬物の作用を薬物濃
度を変えて観察した結果を図２に示す。
ルをそれぞれ発現させた細胞における、０ｍＶ、２００
ｍｓのテストパルスを加えたときの反応を示す。１００
ｎＭの被検薬物適用時、α1A、α1Eチャネルを発現させ
た細胞ではほとんど被検薬物の作用は観察されなかっ
た。一方、α1Bチャネルを発現させた細胞において電流
の増大が観察され、その作用は再びbasal溶液に戻し、
洗浄すると、洗浄後まもなく処置前と同程度に戻った。
各チャネルの最大振幅に対する被検薬物の作用を薬物濃
度を変えて観察した結果を図２に示す。
【００５１】また、α1Bチャネルに対する被検薬物の作
用をより詳細に検討するため、脱分極刺激電位を変化さ
せた時の電位依存性、定常不活性状態における電位依存
性についても検討を行ったが、１００ｎＭの被検薬物で
はα1Bチャネルの活性化および不活性化の電位依存性に
はほとんど影響を及ぼさなかった。
用をより詳細に検討するため、脱分極刺激電位を変化さ
せた時の電位依存性、定常不活性状態における電位依存
性についても検討を行ったが、１００ｎＭの被検薬物で
はα1Bチャネルの活性化および不活性化の電位依存性に
はほとんど影響を及ぼさなかった。
【００５２】これらの結果から、被検薬物が、α1Bチャ
ネルの電位依存性にはほとんど影響を及ぼさず、α1Bチ
ャネル特異的な比較的濃度域の狭い電流増幅の増大作用
を有することがわかった。
ネルの電位依存性にはほとんど影響を及ぼさず、α1Bチ
ャネル特異的な比較的濃度域の狭い電流増幅の増大作用
を有することがわかった。
【００５３】
【発明の効果】痴呆症、健忘症といった脳疾患の予防・
治療に有用なＮ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強剤が提
供され、また、化合物（Ｉ）に類似の作用を有する薬物
のスクリーニングに特に有用なＮ型Ｃａ2+チャネル電流
特異的増強作用を有する化合物のスクリーニング方法が
提供される。
治療に有用なＮ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強剤が提
供され、また、化合物（Ｉ）に類似の作用を有する薬物
のスクリーニングに特に有用なＮ型Ｃａ2+チャネル電流
特異的増強作用を有する化合物のスクリーニング方法が
提供される。
【図１】α1A、α1Bおよびα1Eチャネル電流に対するＮ
−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロ
ベンズアミド・一水和物の影響を示す。Ｎ−（４−アセ
チル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド
・一水和物適用前（basal）、１００ｎＭのＮ−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズア
ミド・一水和物適用時（細胞に薬液が触れてから９０秒
での）、洗浄後３０秒での電流の軌跡を示した。
−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロ
ベンズアミド・一水和物の影響を示す。Ｎ−（４−アセ
チル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド
・一水和物適用前（basal）、１００ｎＭのＮ−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズア
ミド・一水和物適用時（細胞に薬液が触れてから９０秒
での）、洗浄後３０秒での電流の軌跡を示した。
【図２】神経細胞のＣａ2+チャネルに対するＮ−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズア
ミド・一水和物の影響の濃度と応答との関係を示すグラ
フである。
アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズア
ミド・一水和物の影響の濃度と応答との関係を示すグラ
フである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 21/00
25/00 25/00
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
25/34 25/34
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02
// Ｃ０７Ｄ 295/22 Ｃ０７Ｄ 295/22 Ａ
(72)発明者 金子 周司
京都府京都市伏見区東奉行町伏見合同宿舎
114
Ｆターム(参考） 4B063 QA01 QQ13 QS36 QX05
4C084 AA17 NA14 ZA021 ZA051
ZA121 ZA151 ZA181 ZA221
ZA291 ZA361 ZA811 ZA961
ZC012 ZC412
4C086 AA01 AA02 BC50 MA01 MA04
NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA15
ZA18 ZA22 ZA29 ZA36 ZA81
ZC01 ZC41
Claims (11)
- 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル、アリール、アル（低級）
アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲ
ンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原子または低級
アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）アルキル、アリ
ールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハ
ロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ
2−または低級アルキレンであり、Ｙは−ＣＯ−、−Ｓ
Ｏ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表される化合
物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物を有効成分
として含有する、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強
剤。 - 【請求項２】 前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−
（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベ
ンズアミド・一水和物である、請求項１記載の増強剤。 - 【請求項３】 Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強作用
を有する化合物を有効成分として含有する、脳疾患予防
・治療剤。 - 【請求項４】 前記脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分
裂病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、
脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィ
ー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシ
ー）、パーキンソン病、自閉症、および心身症からなる
群から選ばれる、請求項３記載の予防・治療剤。 - 【請求項５】 前記Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増強
作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル、アリール、アル（低級）
アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲ
ンで置換されていてもよく、Ｒ2は水素原子または低級
アルキルであり、Ｒ3はシクロ（低級）アルキル、アリ
ールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハ
ロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ
2−または低級アルキレンであり、Ｙは−ＣＯ−、−Ｓ
Ｏ2−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表される化合
物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請
求項３または４記載の予防・治療剤。 - 【請求項６】 前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−
（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベ
ンズアミド・一水和物である、請求項５記載の予防・治
療剤。 - 【請求項７】 神経型電位依存性カルシウムチャネルα
1Bサブユニット発現細胞と被検薬物とを接触させる工程
と、該細胞の膜電流を測定する工程と、神経型電位依存
性カルシウムチャネルα1B非発現細胞と被検薬物とを接
触させる工程と、該非発現細胞の膜電流を測定する工程
と、前記発現細胞の膜電流と該非発現細胞の膜電流とを
比較する工程とを包含する、Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特
異的増強作用を有する化合物のスクリーニング方法。 - 【請求項８】 前記神経型電位依存性カルシウムチャネ
ルα1B非発現細胞が、神経型電位依存性カルシウムチャ
ネルα1Aまたはα1Eを発現させた細胞である、請求項７
記載の方法。 - 【請求項９】 前記発現細胞が神経型電位依存性カルシ
ウムチャネルα1Bサブユニットを発現させたアフリカツ
メガエル卵母細胞である、請求項７または８記載の方
法。 - 【請求項１０】 前記神経型電位依存性カルシウムチャ
ネルα1B非発現細胞が、神経型電位依存性カルシウムチ
ャネルα1Aまたはα1Eを発現させたアフリカツメガエル
卵母細胞である、請求項７〜９のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１１】 前記Ｎ型Ｃａ2+チャネル電流特異的増
強作用を有する化合物が、請求項７〜１０に記載のスク
リーニング方法によって得られる化合物である、請求項
３記載の予防・治療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001258808A JP2003063992A (ja) | 2001-08-28 | 2001-08-28 | Ｎ型Ｃａ２＋チャネル電流特異的増強剤 |
| US10/084,160 US20030045529A1 (en) | 2001-08-28 | 2002-02-28 | Method for specifically potentiating N-type Ca2+ channel activity |
| US11/228,325 US20060009470A1 (en) | 2001-08-28 | 2005-09-19 | Method for specifically potentiating N-type Ca2+ channel activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001258808A JP2003063992A (ja) | 2001-08-28 | 2001-08-28 | Ｎ型Ｃａ２＋チャネル電流特異的増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003063992A true JP2003063992A (ja) | 2003-03-05 |
Family
ID=19086268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001258808A Pending JP2003063992A (ja) | 2001-08-28 | 2001-08-28 | Ｎ型Ｃａ２＋チャネル電流特異的増強剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030045529A1 (ja) |
| JP (1) | JP2003063992A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023511895A (ja) * | 2020-02-28 | 2023-03-23 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | Ｓｍｎ２を調節するための化合物及び方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1340499A4 (en) * | 2000-12-07 | 2006-05-03 | Astellas Pharma Inc | MEANS FOR REINFORCING THE NOOTROPIC EFFECT |
| AU2003227473A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Neurotrophic factor production accelerator |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
-
2001
- 2001-08-28 JP JP2001258808A patent/JP2003063992A/ja active Pending
-
2002
- 2002-02-28 US US10/084,160 patent/US20030045529A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-19 US US11/228,325 patent/US20060009470A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023511895A (ja) * | 2020-02-28 | 2023-03-23 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | Ｓｍｎ２を調節するための化合物及び方法 |
| JP7446443B2 (ja) | 2020-02-28 | 2024-03-08 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | Ｓｍｎ２を調節するための化合物及び方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030045529A1 (en) | 2003-03-06 |
| US20060009470A1 (en) | 2006-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6344358B1 (en) | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property | |
| KR100435611B1 (ko) | 에피나스틴을포함하는동통치료용약제학적조성물 | |
| CN103168033A (zh) | 作为钠通道阻断剂的喹唑啉化合物 | |
| Kelly | Gabapentin | |
| BRPI0915295B1 (pt) | Composto derivado de n-piperidinil acetamida e composição farmacêutica do mesmo como bloqueadores de canal de cálcio | |
| BR112013018898B1 (pt) | Uso de ácido glicil-l-2-metilprolil-l-glutâmico e análogos do mesmo para o tratamento de transtornos do espectro do autismo | |
| PT1336409E (pt) | Composições e formulações para a produção de analgesia e para a inibição da progressão de patologias dolorosas neuropáticas. | |
| Beattie et al. | The pharmacology of GR203040, a novel, potent and selective non‐peptide tachykinin NK1 receptor antagonist | |
| ES2445751T3 (es) | Agonistas de receptor nicotínico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias | |
| US7468422B2 (en) | Mechanosensitive mammalian potassium channel activatable by polyunsaturated fatty acids | |
| JP5323063B2 (ja) | オキシイミノ化合物およびその使用 | |
| JP2004529916A (ja) | パーキンソン病の治療において神経栄養活性化合物と組み合わせたアデノシンａ２ａレセプターアンタゴニスト | |
| BRPI0617770A2 (pt) | método de tratamento de esquizofrenia ou um transtorno relacionado à esquizofrenia, ansiedade ou um transtorno relacionado à ansiedade | |
| Yoshimoto et al. | Monitoring of ethanol levels in the rat nucleus accumbens by brain microdialysis | |
| DE10139410A1 (de) | Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne | |
| US20060009470A1 (en) | Method for specifically potentiating N-type Ca2+ channel activity | |
| Bley et al. | Characterization of 5-hydroxytryptamine-induced depolarizations in rat isolated vagus nerve | |
| Dezsi et al. | Prolonged effects of MK-801 in the cat during focal cerebral ischemia and recovery: survival, EEG activity and histopathology | |
| KR100740477B1 (ko) | 신경계 장애의 치료 및/또는 예방약 | |
| JP2002526098A (ja) | 新規なぺプチド類 | |
| BR112020017835A2 (pt) | Agente de tratamento de epilepsia | |
| ES2272050T3 (es) | Nueva familia de canales de potasio de mamiferos mecanosensibles activados por los acidos grasos poliinsaturados y su utilizacion especialmente para el cribado de farmacos. | |
| JP7353663B2 (ja) | Ｇａｂａａ受容体リガンド | |
| US20220305002A1 (en) | Use of miloxacin in preparation of medicines for treating and/or preventing diseases with t-type calcium channels as therapeutic target | |
| Evans et al. | Inferior colliculus intracellular response abnormalities in vitro associated with susceptibility to ethanol withdrawal seizures |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20050520 |