ES2310704T7 - Inhibidores de la dipeptidil peptidasa - Google Patents

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Description

E04258153
16-09-2015
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa
5 La invención se refiere a compuestos que pueden usarse para inhibir las dipeptidil peptidasas así como a las composiciones de materia y a los kits que comprenden estos compuestos. La presente invención se refiere asimismo a los procedimientos para inhibir las dipeptidil peptidasas así como a los procedimientos de tratamiento que usan compuestos según la presente invención.
La dipeptidil peptidasa IV (nomenclatura de enzimas IUBMB EC.3.4.14.5) es una proteína membranaria de tipo II que ha sido citada en la bibliografía por una amplia variedad de denominaciones que incluyen DPP4, DP4, DAP-IV, FAPβ, proteína 2 acomplejante de la adenosina desaminasa, proteína de unión a la adenosina desaminasa (ADAbp), dipeptidilaminopeptidasa IV; Xaa-Pro-dipeptidilaminopeptidasa; Gly-Pro naftilamidasa; posprolina dipeptidil aminopeptidasa IV; linfocito antígeno CD26; glucoproteína GP110; dipepditil peptidasa IV; glicilprolina
15 aminopeptidasa; glicilprolina aminopeptidasa; X-prolil-dipeptidil aminopeptidasa; pep X; leucocito antígeno CD26; glicilprolil dipeptidilaminopeptidasa; dipeptidil-péptido hidrolasa; glicilpropil aminopeptidasa; dipeptidilaminopeptidasa IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidasa; molécula Tp103 activadora de linfocitos T; X-PDAP. La dipeptidil peptidasa IV se cita en la presente memoria descriptiva como “DPP-IV”.
La DPP-IV es una serina aminodipeptidasa no clásica que elimina dipéptidos Xaa-Pro del terminal amino (terminal N) de polipéptidos y proteínas. La DPP-IV dependiente de la liberación lenta de los dipéptidos de tipo X-Gly o X-Ser ha sido también descrita para algunos péptidos naturales.
La DPP-IV se expresa de manera constitutiva en las células epiteliales y endoteliales de una variedad de tejidos
25 diferentes (intestino, hígado, pulmón, riñón y placenta) y se encuentra también en los fluidos corporales. La DPP-IV se expresa también en los linfocitos T circulantes y se ha demostrado que es sinónimo del antígeno de la superficie celular, CD-26. La DPP-IV ha estado implicada en numerosas enfermedades, algunas de las cuales se exponen a continuación.
La DPP-IV es responsable de la escisión metabólica de determinados péptidos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica frente a una variedad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos obtenido por tratamiento después de la traducción del proglucagón
35 en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) presenta múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón, la estimulación de la saciedad y la reducción del vacío gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, las acciones de GLP-1 (7-36) se cree que son beneficiosas en la prevención y el tratamiento de la diabetes de tipo II y potencialmente en la obesidad. Por ejemplo, la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos se ha descubierto que es eficaz en esta población de pacientes. Desgraciadamente, GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una vida media corta in vivo (t1/2=1,5 minutos).
Basándose en un estudio de ratones modificados genéticamente alimentados con DPP-IV y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores selectivos de DPP-IV, se ha demostrado que DPP-IV es la enzima degradadora primaria de
45 GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) es degradado por DPP-IV eficazmente a GLP-1 (9-36), que se ha especulado que actúa como antagonista fisiológico para GLP-1 (7-36). La inhibición de DDP-IV in vivo se cree por consiguiente que es útil para potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36). Por lo tanto, se cree que los inhibidores de DPP-IV son agentes útiles para la prevención, retardo de la evolución y/o tratamiento de enfermedades mediadas por DPP-IV, en particular la diabetes y más específicamente, la diabetes mellitus de tipo 2, la dislipidemia diabética, enfermedades de tolerancia a la glucosa alterada (IGT), enfermedades de glucosa en el plasma alterada en ayunas (IFG), acidosis metabólica, cetosis, regulación del apetito y obesidad.
La expresión de DPP-IV aumenta en los linfocitos T durante la estimulación mitógena o antígena (Mattem, T., et al., Scand. J. Immunol., 1991, 33, 737). Se ha comunicado que los inhibidores de DDP-IV y los anticuerpos contra DDP55 IV suprimen la proliferación de linfocitos T estimulados por mitógenos y estimulados por antígenos en función de la dosis (Schon, E., et al., Biol. Chem., 1991, 372, 305). Otras diversas funciones de los linfocitos T tales como la producción de citocina, la proliferación de células mediada por IL-2 y la actividad cooperadora de los linfocitos B se han demostrado que dependen de la actividad de DPP-IV (Schon, E., et al., Scand. J. Immunol., 1989, 29, 127). Los inhibidores de DDP-IV, basados en boroProlina, (Flentke, G. R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556) aunque inestable, resultaron ineficaces en la inhibición de la proliferación de linfocitos inducida por antígenos y en la producción de IL-2 en linfocitos T cooperadores CD4+ murinos. Dichos inhibidores de ácido bórico se ha demostrado que tienen un efecto in vivo en ratones que origina la supresión de la producción de anticuerpos provocada por la prueba de provocación inmunitaria (Kubota, T. et al., Clin. Exp. Immun., 1992, 89, 192). La función de DPP-IV en la regulación de la actividad de los linfocitos T puede atribuirse también, en parte, a su asociación en 65 la superficie celular con la fosfatasa transmembranaria, CD45. Los inhibidores de DDP-IV o los ligandos de zonas no activas pueden destruir posiblemente la asociación CD45-DPP-IV. Se sabe que CD45 es un componente integral
E04258153
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del aparato de señalización de los linfocitos T. Se ha publicado que DPP-IV es esencial para la penetración e infección de los virus VIH-1 y VIH-2 en los linfocitos T CD4+ (Wakselman, M., Nguyen, C., Mazaleyrat, J. P, Callebaut, C., Krust, B., Hovanessian, A.G., Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26. Resumen P.44 del 24º simposio europeo de péptidos 1996).
5 Además, se ha demostrado que DPP-IV se asocia con la enzima adenosina desaminasa (ADA) en la superficie de los linfocitos T (Kameoka, J., et al., Science, 193, 26466). La insuficiencia de ADA produce la enfermedad de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en seres humanos. Esta interacción ADA-CD26 puede proporcionar claves para la patofisiología de SCID. Ello obedece a que los inhibidores de DPP-IV pueden ser inmunosupresores útiles (o fármacos supresores de la liberación de citocina) para el tratamiento de entre otras cosas: el rechazo del trasplante de órganos; las enfermedades autoinmunitarias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide; y el tratamiento del SIDA.
Se ha demostrado que la célula DPP-IV endotelial pulmonar es una molécula de adhesión para la mama de rata con metástasis pulmonar y células de carcinoma de próstata (Johnson, R. C., et al., J. Cell. Biol., 1993, 121, 1423).
15 Es conocido que la DPP-IV se une a la fibronectina y a algunas células tumorales metastásicas son conocidas por transportar grandes cantidades de fibronectina en su superficie. Los potentes inhibidores de DPP-IV pueden ser útiles como fármacos para impedir la metástasis, por ejemplo, de tumores de mama y de próstata a los pulmones.
Se han descubierto también altos niveles de expresión de DPP-IV en células de fibroblasto de piel humana en pacientes con psoriasis, artritis reumatoide (RA) y liquen plano (Raynaud, F., et al., J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378). Por consiguiente, los inhibidores de DPP-IV pueden ser útiles como agentes para tratar enfermedades dermatológicas tales como la psoriasis y el liquen plano.
Se ha descubierto gran actividad de DPP-IV en homogeneizados de tejido de pacientes con hipertrofia de próstata
25 benigna y en prostatosomas. Existen orgánulos obtenidos de la próstata importantes para el aumento de motilidad hacia adelante del esperma (Vanhoof, G., et al., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333). Los inhibidores de DPP-IV pueden también actuar para suprimir la motilidad del esperma y por consiguiente actuar como agente anticonceptivo masculino. Por el contrario, los inhibidores de DPP-IV han estado implicados como nuevos para el tratamiento de la infecundidad y particularmente la infecundidad femenina humana debida al síndrome poliquístico del ovario (PCOS, síndrome de Stein-Leventhal) que es una enfermedad caracterizada por el engrosamiento de la cápsula del ovario y la formación de múltiples quistes foliculares. Produce infertilidad y amenorrea.
Se cree que la DPP-IV desempeña una función en la escisión de varias citocinas (estimulando las células hematopoyéticas), los factores de crecimiento y los neuropéptidos.
35 Las células hematopoyéticas estimuladas son útiles para el tratamiento de trastornos que están caracterizados por un número reducido de células hematopoyéticas o sus precursores in vivo. Dichas enfermedades se producen frecuentemente en pacientes que están inmunosuprimidos, por ejemplo, como consecuencia de quimioterapia y/o terapia de radiación para el cáncer. Se ha descubierto que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo IV son útiles para estimular el crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas en ausencia de citocinas añadidas exógenamente u otros factores de crecimiento o células de estroma. Este descubrimiento contradice el dogma en el campo de la estimulación de células hematopoyéticas, que proporciona la adición de citocinas o de células que producen citocinas (células de estroma) es un elemento esencial para mantener y estimular el crecimiento y la diferenciación de células hematopoyéticas en el cultivo. (Véase, por ejemplo, la solicitud internacional PCT/US
45 93/017173 publicada como WO 94/03055).
La DPP-IV en el plasma humano se ha demostrado que escinde el terminal N de Tyr-Ala del factor liberador de la hormona de crecimiento y produce inactivación de esta hormona. Por consiguiente, los inhibidores de DPP-IV pueden ser útiles en el tratamiento de la talla baja debido a insuficiencia de la hormona de crecimiento (enanismo) y para estimular el crecimiento o el recrecimiento del tejido dependiente de GH.
La DPP-IV puede también escindir neuropéptidos y se ha demostrado que modula la actividad de la sustancia P de péptidos neuroactivos, el neuropéptido Y y CLIP (Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV, Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W.,
55 Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H. U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes, Neuropeptides, 31, 41, 1997). De este modo los inhibidores de DPP-IV pueden ser también agentes útiles para la regulación o normalización de trastornos neurológicos.
Se ha demostrado que varios compuestos inhiben la DPP-IV. No obstante, todavía existe necesidad de nuevos inhibidores de DPP-IV que presenten potencia, estabilidad, selectividad, toxicidad y/o propiedades farmacodinámicas ventajosas. A este respecto, en la presente memoria descriptiva se proporciona una nueva clase de inhibidores de DPP-IV.
Sumario de la invención
65 La presente invención se refiere a compuestos que presentan actividad para inhibir la DDP-IV. Se señala que estos compuestos pueden presentar también actividad para inhibir otras proteasas S9 y de este modo pueden usarse
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contra estas otras proteasas S9 así como DDP-IV. La presente invención proporciona también composiciones, artículos de preparación y kits que comprenden estos compuestos.
En una forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-IV
5 según la presente invención como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender opcionalmente entre el 0,001% y el 100% de uno o más inhibidores de DDP-IV de la presente invención. Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse o coadministrarse por una amplia variedad de vías, incluyendo por ejemplo, por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, por inhalación, vaginal, intraocular, por administración local (por ejemplo mediante catéter o endoprótesis vascular), por vía subcutánea, intraadiposa intrarticular o intratecal. Las composiciones pueden administrarse o coadministrarse también en formas farmacéuticas de liberación lenta.
La invención se refiere también a kits y a otros artículos de preparación para tratar enfermedades asociadas a DDP15 IV.
En una forma de realización, se proporciona un kit que comprende una composición que comprende por lo menos un inhibidor de DDP-IV de la presente invención en combinación con las instrucciones. Las instrucciones pueden indicar el estado de la enfermedad para el que ha de administrarse la composición, información sobre el almacenamiento, información sobre la dosificación y/o instrucciones con respecto a cómo administrar la composición. El kit puede comprender también materiales de embalaje. El material de embalaje puede comprender un recipiente para alojar la composición. El kit puede también comprender opcionalmente componentes adicionales, tales como jeringuillas para la administración de la composición. El kit puede comprender la composición en formas de dosis individuales o múltiples.
25 En otra forma de realización, se proporciona un artículo de preparación que comprende una composición que comprende por lo menos un inhibidor de DDP-IV de la presente invención en combinación con materiales de embalaje. El material de embalaje puede comprender un recipiente para alojar la composición. El recipiente puede comprender opcionalmente una etiqueta que indica el estado de la enfermedad para la que se administra la composición, información sobre el almacenamiento, información sobre la dosificación y/o instrucciones con respecto a cómo administrar la composición. El kit puede comprender también opcionalmente componentes adicionales, tales como jeringuillas para la administración de la composición. El kit puede comprender la composición en formas de dosis individuales o múltiples.
35 Asimismo se proporcionan métodos para preparar compuestos, composiciones y kits según la presente invención. Por ejemplo, se proporcionan varios esquemas de síntesis en la presente memoria descriptiva para sintetizar compuestos según la presente invención.
Asimismo se proporcionan métodos para usar compuestos, composiciones, kits y artículos de preparación según la presente invención.
En una forma de realización, los compuestos, composiciones, kits y artículos de preparación se usan para inhibir DDP-IV.
45 En otra forma de realización, se proporciona un procedimiento para usar un compuesto según la presente invención con objeto de preparar un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad que es conocida por ser mediada por DDP-IV, o que es conocida por tratarse mediante inhibidores de DDP-IV.
Los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse por administración de compuestos y composiciones según la presente invención incluyen, pero no se limitan a enfermedades mediadas por DDP-IV, en particular diabetes, más en particular diabetes mellitus de tipo 2, dislipidemia diabética, enfermedades de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), enfermedades de glucosa alterada en el plasma en ayunas (IFG), acidosis metabólica, cetosis, regulación del apetito, obesidad, inmunosupresores o regulación de la liberación de citocina, enfermedades autoinmunitarias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y artritis reumatoide, SIDA, cánceres (prevención
55 de la metástasis, por ejemplo, tumores de mama y de próstata a los pulmones), enfermedades dermatológicas tales como psoriasis y liquen plano, tratamiento de la infecundidad femenina, osteoporosis, anticoncepción masculina y trastornos neurológicos.
Se apunta con respecto a todas las formas de realización anteriores que la presente invención está destinada a comprender todas las formas ionizadas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) y solvatos (por ejemplo, hidrato) de los compuestos, independientemente de si dichas formas ionizadas y solvatos están especificados ya que es bien conocido en la técnica administrar agentes farmacéuticos en una forma ionizada o solvatada. Se señala también que a menos que se especifique una estereoquímica concreta, la descripción de un compuesto se desea que comprenda todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros que dependen 65 del número de centros quirales), independiente de si el compuesto está presente como isómero individual o una mezcla de isómeros. Además, a menos que se especifique de otro modo, la descripción de un compuesto se pretende que comprenda todas las posibles formas de resonancia y tautómeros. Con respecto a las
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reivindicaciones, la terminología “compuesto que comprende la fórmula” se desea que comprenda el compuesto y todas las formas ionizadas y solvatos farmacéuticamente aceptables, todos los estereoisómeros posibles y todas las formas de resonancia y tautómeros posibles a menos que se describa específicamente de otro modo en la reivindicación concreta.
5
Breve descripción de la figura
La figura 1 ilustra una panorámica del diagrama de cinta de la estructura de DPP-IV, destacando los elementos de la estructura secundaria de la proteína.
Definiciones
A menos que se indique de otro modo, los términos siguientes usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones tendrán los siguientes significados en el contexto de la presente solicitud. 15 “Amino” significa un -NH2.
“Animal” incluye mamíferos humanos, no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos y similares) y no mamíferos (por ejemplo, pájaros y similares).
“Aromático” significa un resto en el que los átomos constituyentes construyen un sistema de anillo insaturado, todos los átomos en el sistema de anillo son sp 2 hibridados y el número total de electrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromático puede ser tal que los átomos del anillo sean solamente átomos de carbono o puede incluir átomos de carbono y distintos de carbono (véase Heteroarilo).
25 “Arilo” significa un montaje de anillo monocíclico o policíclico en el que cada anillo es aromático o cuando se fusiona con uno o más anillos forma un montaje de anillo aromático. Aril CX y arilo CX-Y se usan por lo general donde X e Y indican el número de átomos en el anillo.
“Enfermedad” incluye específicamente cualquier estado no saludable de un animal o parte del mismo e incluye un estado no saludable que puede ser originado por, o relativo a, una terapia médica o veterinaria aplicada a este animal, es decir, los “efectos secundarios” de dicha terapia.
“Anillo fusionado” tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un anillo que está unido a otro
35 anillo para formar un compuesto que presenta una estructura bicíclica, en el que los átomos del anillo que son comunes a ambos anillos están unidos directamente entre sí. Ejemplos no exclusivos de anillos condensados comunes incluyen la decalina, el naftaleno, el antraceno, el fenantreno, el indol, el furano, el benzofurano, la quinolina y similares. Los compuestos que presentan sistemas de anillo fusionado pueden ser saturados, parcialmente saturados, carbocíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos y similares.
“Halo” significa flúor, cloro, bromo o yodo.
“Isómeros” significa cualquier compuesto que tenga una forma molecular idéntica pero que se diferencie en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros 45 que se diferencian en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan “diastereómeros” y los estereoisómeros que no son imágenes especulares superponibles se denominan “enantiómeros” o algunas veces “isómeros ópticos”. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un “centro quiral”. Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta. Una mezcla de las dos formas enantiómeras se denomina “una mezcla racémica”. Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2n-1 pares enantioméricos, donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada “mezcla diastereomérica”. Cuando un centro quiral está presente puede caracterizarse un estereoisómero por la configuración absoluta de este centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de
55 los sustituyentes unidos al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y están descritos por las reglas de secuenciado de R-y S-de Cahn, Ingold y Prelog. Los acuerdos para la nomenclatura estereoquímica, los procedimientos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, véase “Advanced Organic Chemistry”, 4ª edición, marzo, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992).
“Farmacéuticamente aceptable” significa eso que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y ni biológica ni de otra manera indeseable e incluye lo que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.
65 “Sales farmacéuticamente aceptables” hacen referencia a las sales de los inhibidores de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, tal como se definió anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido
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clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoíl)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico,
5 ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-cloro-bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, 4,4’-metilenbis(ácido 3hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también las sales de adición de bases que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido de aluminio e
15 hidróxido cálcico. Las bases orgánicas aceptables incluyen la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” significa que la cantidad que, que se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad.
“Tratamiento” hace referencia a cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye:
(1) prevenir la enfermedad que se produce en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero
todavía no tiene experiencia o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, 25
(2)
inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, interrumpir además el desarrollo de la patología y/o sintomatología), o
(3)
mejorar la enfermedad en un animal que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, invertir la patología y/o sintomatología).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, composiciones, kits y artículos de preparación que pueden usarse 35 para inhibir las dipeptidil peptidasas IV (denominadas en la presente memoria descriptiva como DPP-IV).
La DPP-IV (EC.3.4.14.5 conocida también como DPP4, DP4, DAP-IV, proteína 2 acomplejante de adenosina desaminasa, proteína de unión a la adenosina desaminasa (ADAbp) o CD26) es un resto 766, una proteína de 240 kDa que es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a la membrana muy específica. La DPP-IV presenta un mecanismo de tipo serina de actividad de la proteasa, escindiendo los dipéptidos del terminal amino de los péptidos con prolina o alanina en la penúltima posición. Además la liberación lenta de los dipéptidos de tipo X-Gly o X-Ser se describe para algunos péptidos naturales. La DPP-IV se expresa de manera constitutiva en las células epiteliales y endoteliales de una variedad de tejidos diferentes (intestino, hígado, pulmón, riñón y placenta) y se encuentra también en los fluidos corporales. La DPP-IV se expresa también en los linfocitos T circulantes y se ha demostrado
45 que es sinónimo con el antígeno de la superficie celular, CD-26. La forma natural de la DPP-IV completa se describe en el número de registro del GenBank NM_001935 (“Dipeptidyl peptidase IV (CD 26) gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 and Caco-2. Cloning of the complete human coding sequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levels during cell differentiation”, Darmoul, D., Lacasa, M., Baricault, L., Marguet, D., Sapin, C., Trotot, P., Barbat, A. y Trugnan, G., J. Biol. Chem., 267 (7), 4824-4833, 1992).
La DPP-IV es un miembro de la familia S9 de las serina proteasas, más específicamente de la familia S9B. Otros miembros de la familia S9 incluyen, pero no se limitan a:
Subfamilia S9A: Dipeptidil-peptidasa; Oligopeptidasa B (EC 3.4.21.83);
55 Oligopeptidasa B; Prolil oligopeptidasa (EC 3.4.21.20);
Subfamilia S9B: Dipeptidil aminopeptidasa A; Dipeptidil aminopeptidasa B
Dipeptidil-peptidasa IV (EC 3.4.14.5); Dipeptidil-peptidasa V
Subunidad alfa de la proteína de activación de fibroblastos; Seprasa
Subfamilia S9C: Acilaminoacil-peptidasa (EC 3.4.19.1)
65 Obsérvese que los compuestos de la presente invención pueden presentar también actividad inhibidora para otros miembros de la familia S9 y de este modo pueden usarse para abordar estados de la enfermedad asociados con
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estos otros miembros de la familia.
1. ESTRUCTURA CRISTALINA DE DPP-IV
5 Syrrx, Inc. (San Diego, California) resolvió recientemente la estructura cristalina de DPP-IV. El conocimiento de la estructura cristalina se usó para guiar el diseño de los inhibidores de DPP-IV proporcionados en la presente memoria descriptiva.
La figura 1 ilustra la panorámica del diagrama de cintas de la estructura de DPP-IV, destacando los elementos de la estructura secundaria de la proteína. DPP-IV es una molécula de forma cilíndrica con una altura aproximada de 70 Å y un diámetro de 60 Å. La triada catalítica de DPP-IV (Ser642, Asp720 e His752) se ilustra en el centro de la figura mediante una representación de “bola y bastón”. Esta triada de aminoácidos está situada en el dominio de la peptidasa o en el dominio catalítico de DPP-IV. El dominio catalítico está unido por enlace covalente al dominio βpropulsor. El dominio catalítico de DPP-IV incluye los restos 1 a 67 y 511 a 778. El dominio catalítico de DPP-IV
15 adopta un pliegue característico de α/β hidrolasa. El núcleo de este dominio contiene una hoja β con 8 cadenas siendo todas las cadenas paralelas excepto una. La hoja α está retorcida de manera significa y está flanqueada por tres hélices α en un lado y cinco hélices α en el otro. La topología de las cadenas β es 1, 2, -1×, 2× y (1×) (J. S. Richardson: The anatomy and taxonomy of protein structure; (1981) Adv. Protein Chem. 269, 15076-15084). Se identificaron numerosos restos que contribuyen a la forma y características de carga de la zona activa. El conocimiento de estos restos ha sido una contribución importante al diseño de los inhibidores DPP-IV de la presente invención.
2. INHIBIDORES DE DPP-IV
25 Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención son compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por:
2-{6-[3-amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; y
2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo.
Ejemplos específicos de inhibidores de DPP-IV según la presente invención incluyen además:
2-{6-[3-(R)-amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; y
35 2-[6-(3(R)-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona los compuestos en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otra forma de realización, la presente invención proporciona los presentes compuestos en una mezcla de estereoisómeros. Todavía en otra forma de realización, la presente invención proporciona los compuestos como un solo estereoisómero.
45 Todavía en otra forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos como un ingrediente activo. Todavía en otra variación, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas en las que la composición es una formulación sólida adaptada a administración oral. Todavía en otra variación específica, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la que la composición es un comprimido. En otra variación específica, la presente invención proporciona la composición farmacéutica en la que la composición es una formulación líquida adaptada a administración oral. Todavía en otra variación específica, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la que la composición es una formulación líquida adaptada para administración parenteral.
Todavía en otra variación específica, la presente invención proporciona la composición farmacéutica que
55 comprende el compuesto de la invención en el que la composición está adaptada para la administración por una vía seleccionada de entre el grupo constituido por administración por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, por inhalación, vaginal, intraocular, por administración local (por ejemplo por catéter o endoprótesis vascular), subcutánea, intraadiposal, intraarticular e intratecal.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un kit que comprende un compuesto de la presente invención e instrucciones que comprenden una o más formas de información seleccionadas de entre el grupo constituido por una indicación de una enfermedad para la que se administra el compuesto, información de almacenamiento del compuesto, información de dosificación e instrucciones relativas a cómo administrar el
65 compuesto. En otra forma de realización, la presente invención proporciona el kit que comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple.
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En otra forma de realización, la presente invención proporciona un artículo de preparación que comprende un compuesto de la presente invención y materiales de envase. En otra variación, el material de envase comprende un recipiente para alojar el compuesto. Todavía en otra variación, la invención proporciona el artículo de preparación en el que el recipiente comprende una etiqueta que indica uno o más miembros del grupo constituido por una
5 enfermedad para la que se administra el compuesto, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones relativas a cómo administrar la composición.
En otra variación, la presente invención proporciona el artículo de preparación en el que el artículo de preparación comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple.
10 En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto según la presente invención para uso como medicamento.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en 15 la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que lo necesita.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en la que la enfermedad es la diabetes de tipo I o tipo II.
20 En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para tratar trastornos autoinmunitarios tales como, pero no limitado a, artritis reumatoide, psoriasis, y esclerosis múltiple en un paciente que lo necesita.
25 Todavía en otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para tratar cáncer en el que el cáncer tratado es colorrectal, de próstata, de mama, de tiroides, de piel, de pulmón o de cabeza y cuello.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en 30 la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad caracterizada por activación o concentración inadecuadas de linfocitos o células hematopoyéticas en un paciente que lo necesita.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para tratar la infección por VIH en un paciente que lo necesita.
35 En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad caracterizada por síntomas de inmunodeficiencia en un paciente que lo necesita.
40 En otra de sus formas de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para producir una pirimidin-diona de fórmula
imagen1
45 que comprende:
(i) mezclar la 6-cloro-1H-pirimidina-2,4-diona con un haluro de arilo de fórmula
imagen2
en la que Hal es Br, Cl o I, en condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula
imagen3
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(ii) alquilar el producto anterior con un haluro de metilo en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula
imagen4
y
(iii) condensar el producto anterior con un compuesto de fórmula
imagen5
En una variación de la forma de realización anterior, el procedimiento para producir una pirimidin-diona comprende además la formación de una sal de adición de ácido. En una variación específica, la sal de adición de ácido es una 15 sal de benzoato.
En el procedimiento anterior, la pirimidin-diona es:
2-{6-[3(R)-amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo.
20 Se señala con respecto a todas las formas de realización, y cualquiera de las formas de realización, variación, adicionales, o compuestos individuales descritos o reivindicados en la presente memoria descriptiva que todas las dichas formas de realización, variaciones y/o compuestos individuales se desea que abarquen todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables ya sea en forma de un solo estereoisómero o mezcla de estereoisómeros a
25 menos que se especifique específicamente de otro modo. Asimismo, cuando uno o más centros potencialmente quirales están presentes en alguna de las formas de realización, variaciones y/o compuestos individuales especificados o reivindicados en la presente memoria descriptiva, ambos posibles centros quirales se pretende que estén incluidos a menos que se especifique específicamente de otro modo.
30 A. Sales e hidratos de inhibidores de DPP-IV
Debe apreciarse que los compuestos de la presente invención pueden estar presentes y administrarse opcionalmente en forma de sales e hidratos que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, dentro del alcance de la presente invención está comprendido convertir y usar los compuestos de la
35 presente invención en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables procedentes de varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según los procedimientos bien conocidos en la materia.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de base libre, los compuestos pueden prepararse como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base 40 libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrohaluros tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro; otros ácidos minerales y sus sales correspondientes tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquil y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. Las sales de adición de ácido adicionales de la presente 45 invención incluyen, pero no se limitan a: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsultonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, ciclopetanopropionato, digluconato, fosfato dibásico, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacterato (procedente del ácido múcico), galacturonato, glucoheptoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietan-sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato,
50 lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, fosfato monobásico, 2naftalen-sulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato y ftalato. Debe reconocerse que las formas de base libre se diferenciarán por lo general de sus respectivas formas salinas algo en las propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre en aras de la presente invención.
55 Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de ácido libre, puede prepararse una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de dichas bases son los hidróxidos de metal
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alcalino incluyendo los hidróxidos de potasio, de sodio y de litio; los hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como los hidróxidos de bario y calcio; los alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; y varias bases orgánicas tales como hidróxido amónico, piperidina, dietanolamina y Nmetilglutamina. Asimismo se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la presente invención. Las sales 5 de bases adicionales de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: sales de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y de cinc. Las sales de base orgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio de ión básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietilamina, 2dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina). Debe apreciarse que las formas de ácido libre se diferencian por lo general de sus respectivas formas salinas algo en las propiedades físicas tales como la
15 solubilidad en disolventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a sus formas de ácido libre respectivas en aras de la presente invención.
Pueden prepararse también derivados protegidos de los compuestos de la presente invención. Ejemplos de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación pueden encontrarse en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera conveniente, o formarse durante el procedimiento de la invención, como solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera conveniente por recristalización de una mezcla de disolvente
25 acuoso/orgánico, usando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se pretende que comprenda cualquier compuesto según la presente invención que se utiliza en forma de una sal del mismo, especialmente si la sal proporciona al compuesto propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre del compuesto o una forma salina diferente del compuesto. La forma salina farmacéuticamente aceptable puede también proporcionar inicialmente propiedades farmacocinéticas deseables en el compuesto que no las posee previamente, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica del compuesto con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. Un ejemplo de propiedad farmacocinética que puede ser aceptada favorablemente es la manera en la que el compuesto es transportado a través de las membranas celulares, que a
35 su vez puede afectar directa y positivamente la absorción, distribución, biotransformación y excreción del compuesto. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente la biodisponibilidad, la solubilidad del compuesto normalmente depende del carácter de la forma salina concreta, que se utiliza. Un experto en la materia apreciará que una solución acuosa del compuesto proporcione la absorción más rápida del compuesto en el cuerpo de un paciente que está siendo tratado, aunque las soluciones y suspensiones de lípidos, así como las formas farmacéuticas sólidas, producirán menos adsorción rápida del compuesto.
3. INDICACIONES PARA EL USO DE INHIBIDORES DE DPP-IV
45 Se cree que DPP-IV contribuye a la patología y/o a la sintomatología de varias enfermedades diferentes de modo que la reducción de la actividad de DPP-IV en un paciente por inhibición puede usarse para abordar terapéuticamente estos cuadros clínicos. Ejemplos de varias enfermedades que pueden tratarse usando los inhibidores de DPP-IV de la presente invención se describen en la presente memoria descriptiva. Obsérvese que las enfermedades adicionales más allá de las descritas en la presente memoria descriptiva pueden identificarse más tarde como funciones biológicas que DPP-IV desempeña en varias series de reacciones se llegará a entender más completamente.
Una serie de indicaciones de que los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden usarse para tratar son las que implican la prevención y el tratamiento de la diabetes y la obesidad, en particular de la diabetes mellitus tipo
55 2, de la dislipidemia diabética, de las condiciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), de las condiciones de la glucosa en el plasma alterada en ayunas (IFG), de la acidosis metabólica, de la cetosis, de la regulación del apetito y de la obesidad.
Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden usarse también como inmunosupresores (o fármacos supresores de la liberación de citocina) para el tratamiento entre otras cosas de: el rechazo del trasplante de órgano, las enfermedades autoinmunitarias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide; y el tratamiento del SIDA.
Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden usarse también para tratar varios cánceres incluyendo 65 el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y el cáncer de próstata.
Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden usarse también para tratar enfermedades
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dermatológicas tales como la psoriasis, la artritis reumatoide (RA) y el liquen plano.
Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden usarse también para tratar la infecundidad y la amenorrea.
5 Los inhibidores de la DPP-IV de la presente invención pueden usarse también para modular la escisión de varias citocinas (estimulando las células hematopoyéticas), factores de crecimiento y neuropéptidos. Por ejemplo, dichas condiciones se producen frecuentemente en pacientes que están inmunosuprimidos, por ejemplo, como consecuencia de la quimioterapia y/o la terapia de radiación para el cáncer.
Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden usarse también para prevenir o reducir la escisión de Tyr-Ala N-terminal del factor de liberación de la hormona del crecimiento. Por ejemplo, estos inhibidores pueden usarse en el tratamiento de la talla baja debido a la insuficiencia de la hormona de crecimiento (enanismo) y para estimular el crecimiento o recrecimiento del tejido dependiente de la GH.
15 Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden usarse para abordar estados patológicos asociados a la escisión de los neuropéptidos y de este modo pueden ser usarse para la regulación o normalización de los trastornos neurológicos.
Para indicaciones de oncología, pueden usarse los inhibidores de DPP-IV de la presente invención junto con otros agentes para inhibir la proliferación celular indeseable e incontrolada. Ejemplos de otros agentes de proliferación anticelular que pueden usarse junto con los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, el ácido retinoides y sus derivados, 2-metoxiestradiol, proteína ANGIOSTATINTM , proteína ENDOSTATINTM, suramina, escualamina, inhibidor tisular de metalproteinasa-I, inhibidor tisular de metalproteinasa25 2, inhibidor-1 activador de plasminógeno, inhibidor-2 activador de plasminógeno, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel, factor 4 de plaquetas, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de caparazones de cangrejo reina), complejo peptidoglucano de polisacárido sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluyendo por ejemplo, los análogos de prolina ((ácido 1-azetidin-2-carboxílico (LACA)), cishidroxiprolina, d,1-3,4-deshidroprolina, tiaprolina, fumarato de beta.aminopropionitrilo, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3H)-oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, suero de 2-macroglobulina, chimp-3, quimiostatina, tetradecasulfato de beta.-ciclodextrina, eponemicina; fumagilina, tiomalato de oro y sodio, d-penicilamina (CDPT), beta.-1-anticolagenasa-suero, alfa.2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o “CCA”, talidomida; esteroide angostático, carboxiaminoimidazol; inhibidores de metalproteinasa tal como BB94. Otros agentes antiangiogénicos que pueden
35 usarse incluyen anticuerpos, preferentemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiógenos: bFGF, aFGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2. Ferrara N. y Alitalo, K. “Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors” (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
4. COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN INHIBIDORES DE DPP-IV
Una amplia variedad de composiciones y procedimientos de administración puede usarse junto con los inhibidores de DPP-IV de la presente invención. Dichas composiciones pueden incluir, además de los inhibidores de DPP-IV de la presente invención, excipientes farmacéuticos convencionales, y otros agentes farmacéuticamente inactivos convencionales. Además, las composiciones pueden incluir agentes activos además de los inhibidores de DPP-IV
45 de la presente invención. Estos agentes activos adicionales pueden incluir compuestos adicionales según la invención y/o uno u otros más agentes farmacéuticamente activos.
Las composiciones pueden estar en forma gaseosa, líquida, semilíquida o sólida, formuladas de manera adecuada para la vía de administración que debe usarse. Para la administración oral, se usan por lo general cápsulas y comprimidos. Para la administración parenteral, se usa por lo general la redisolución de un polvo liofilizado, preparado como se describe en la presente memoria descriptiva.
Las composiciones que comprenden inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden administrarse o administrarse conjuntamente por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica,
55 sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, por inhalación, vaginal, intraocular, por administración local (por ejemplo por catéter o endoprótesis vascular), subcutánea, intraadiposa, intraarticular o intratecal. Los compuestos y/o composiciones según la invención pueden administrarse o administrarse conjuntamente también en formas farmacéuticas de liberación lenta.
Los inhibidores de DPP-IV y las composiciones que los comprenden pueden administrarse o administrarse conjuntamente en cualquier farmacéutica convencional. La administración conjunta en el contexto de la presente invención significa la administración de más de un agente terapéutico, uno de los cuales incluye un inhibidor de DPP-IV, en el transcurso de un tratamiento coordinado para conseguir un resultado clínico mejorado. Dicha administración conjunta puede también ser coextensiva, es decir, que se produce durante el solapamiento de los
65 periodos de tiempo.
Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden
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incluir opcionalmente uno o más de los componentes siguientes: un diluyente estéril, tal como agua para inyectables, solución salina, aceite fijado, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro disolvente sintético, agentes microbianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tal como ácido ascórbico y bisulfito sódico; agentes quelantes, tal como el ácido etilendiamintetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos,
5 citratos y fosfatos; agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa, y agentes para ajustar la acidez o alcalinidad de la composición, tal como agentes o tampones alcalinos o acidificantes como carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos como el ácido acético y el ácido cítrico. Las preparaciones parenterales pueden opcionalmente estar ocluidas en ampollas, jeringuillas rechazables o viales con dosis unitarias o múltiples de cristal, plástico u otro material adecuado.
Cuando los inhibidores de DPP-IV según la presente invención presentan insuficiente solubilidad, pueden usarse procedimientos para solubilizar los compuestos. Dichos procedimientos son conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, pero no se limitan a, usar codisolventes, tal como el sulfóxido de dimetilo (DMSO), usar tensioactivos, tal como TWEEN, o disolución en bicarbonato sódico acuoso. Los derivados de los compuestos, tales
15 como los profármacos de los compuestos pueden usarse también en la formulación de composiciones farmacéuticas eficaces.
Durante el mezclado o la adición de inhibidores de DPP-IV según la presente invención a una composición, puede formarse una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la composición resultante dependerá de numerosos factores, incluyendo el modo deseado de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz necesaria para mejorar la enfermedad que está siendo tratada puede determinarse experimentalmente.
Las composiciones según la presente invención se proporcionan opcionalmente para la administración a seres
25 humanos y a animales en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, polvos anhidros para inhaladores, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones aceite-agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente las sales sódicas, de los mismos. Los compuestos farmacéutica y terapéuticamente activos y los derivados de los mismos se formulan y se administran por lo general en formas farmacéuticas unitarias o formas farmacéuticas múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, tal como se usa en la presente invención, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para pacientes humanos y animales y se envasan individualmente tal como se conoce en la materia. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, junto con el portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente requerido. Los ejemplos de
35 formas farmacéuticas unitarias incluyen ampollas y jeringuillas, comprimidos o cápsulas envasados individualmente. Las formas farmacéuticas unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un solo recipiente para ser administradas en una forma farmacéutica unitaria segregada. Los ejemplos de formas farmacéuticas múltiples incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas o frascos de pinta o galones. Por consiguiente, la forma de dosificación múltiple es un múltiplo de las dosis unitarias que no se segregan en el envasado.
Además de uno o más inhibidores de DPP-IV según la presente invención, la composición puede comprender: un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o carboximetilcelulosa; un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante tal como almidón, gomas naturales, tales como goma de 45 gelatina de acacia, glucosa, molasas, polividona, celulosas y derivados de los mismos, povidona, crospovidonas y otros tal como los aglutinantes conocidos por los expertos en la materia. Las composiciones líquidas administrables farmacéuticamente pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo, dispersando o si no mezclando un compuesto activo tal como se definió anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tales como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares, para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que debe administrarse puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes o agentes solubilizantes, agentes tamponantes de pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato sódico, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina sódica, oleato de trietanolamina y otros de dichos agentes. Los procedimientos existentes para la preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos en la materia, o serán evidentes, para
55 los expertos en esta materia; por ejemplo, véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15ª edición, 1975. La composición o formulación que debe administrarse, en cualquier caso, contendrá una cantidad suficiente de inhibidor de DPP-IV de la presente invención para reducir la actividad in vivo de DPP-IV, tratando de este modo el estado patológico del paciente.
Las formas o composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente uno o más inhibidores de DPP-IV según la presente invención en el intervalo entre 0,005% y 100% (peso/peso), comprendiendo el equilibrio sustancias adicionales tales como las descritas en la presente memoria descriptiva. Para la administración oral, una composición farmacéuticamente aceptable puede comprender opcionalmente alguno o más excipientes empleados frecuentemente, tales como, por ejemplo, los grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de 65 magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, sacarina sódica y talco. Dichas composiciones incluyen soluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos, polvos anhidros para inhaladores y formulaciones de liberación lenta, tales como, pero sin limitarse a, implantes y sistemas
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de administración microencapsulados y polímeros biocompatibles y biodegradables, tales como colágeno, acetato de vinilacetileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los procedimientos para preparar estas formulaciones son conocidos por los expertos en la materia. Las composiciones pueden contener opcionalmente entre el 0,01% y el 100% (peso/peso) de uno o más de los inhibidores de DPP-IV,
5 opcionalmente entre el 0,1 y el 95% y opcionalmente entre el 1 y el 95%.
Las sales, preferentemente las sales sódicas, de los inhibidores de DPP-IV pueden prepararse con portadores que protegen al compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como las formulaciones o recubrimientos de liberación temporal. Las formulaciones pueden incluir además otros compuestos activos para obtener las combinaciones de propiedades deseadas.
A. Formulaciones para administración oral
Las formas de dosificación farmacéutica orales pueden estar en forma de sólido, gel o líquido. Los ejemplos de
15 formas farmacéuticas sólidas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos voluminosos. Los ejemplos más específicos para comprimidos orales incluyen pastillas hinchables y comprimidos que pueden ser entéricos recubiertos, recubiertos de azúcar y recubiertos de una película. Los ejemplos de cápsulas incluyen las cápsulas de gelatina dura o blanda. Pueden proporcionarse gránulos y polvos en formas no efervescentes o efervescentes. Cada uno puede combinarse con otros ingredientes conocidos por los expertos en la materia.
En determinadas formas de realización, los inhibidores de DPP-IV según la presente invención se proporcionan en forma de formas farmacéuticas sólidas, preferentemente cápsulas o comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, grageas y similares pueden contener opcionalmente uno o más de los ingredientes o compuestos siguientes de naturaleza similar: un aglutinante; un diluyente; un agente disgregador; un lubricante; un fluidificante;
25 un agente edulcorante; y un agente saborizante.
Los ejemplos de aglutinantes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, goma tragacanto, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón.
Los ejemplos de lubricantes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, talco, almidón, estearato de magnesio o de calcio, licopodio y ácido esteárico.
Los ejemplos de diluyentes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico.
35 Los ejemplos de fluidificantes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal.
Los ejemplos de agentes disgregadores que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar-agar y carboximetilcelulosa.
Los ejemplos de agentes colorantes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, algunos de los colorantes FD y C solubles en agua, certificados y aprobados, a las mezclas de los mismos; y a los colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en alúmina hidratada.
45 Los ejemplos de agentes edulcorantes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como el ciclamato sódico y la sacarina, y alguno de los numerosos saborizantes liofilizados.
Los ejemplos de agentes saborizantes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, esencias naturales extraídas de las plantas tales como frutos y mezclas sintéticas de los compuestos que producen una sensación agradable, tales como, pero no limitados a menta y salicilato de metilo.
Los ejemplos de agentes humectantes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de 55 propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y éter laurílico de polioxietileno.
Los ejemplos de recubrimientos antiheméticos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetato ftalatos de celulosa.
Los ejemplos de recubrimientos de película que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, el polietilenglicol 4000 y el acetato ftalato de celulosa.
Si se desea administración oral, la sal del compuesto puede proporcionar opcionalmente en una composición que le protege del medio ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico
65 que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición puede formularse también en combinación con un antiácido u otro de dichos ingredientes.
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Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede comprender además opcionalmente un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas farmacéuticas unitarias pueden comprender además opcionalmente otros varios materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos.
5 Los compuestos según la presente invención pueden administrarse también como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, galleta, rociado, chicle o similares. Un jarabe puede comprender opcionalmente, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes y esencias.
Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden estar mezclados también con otros materiales activos que no afectan la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueadores de H2 y diuréticos. Por ejemplo, si se usa un compuesto para tratar el asma o la hipertensión, puede usarse con otros broncodilatadores y agentes antihipertensores, respectivamente.
15 Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que pueden incluirse en los comprimidos que comprenden inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregadores, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes. Los comprimidos entéricos recubiertos, debido al recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido en el estómago y disuelven o se disgregan en los intestinos neutro o alcalino. Los comprimidos recubiertos de azúcar pueden ser comprimidos a los que se aplican diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos recubiertos de película pueden ser comprimidos que se han recubierto con polímeros u otro recubrimiento adecuado. Los comprimidos múltiples pueden ser comprimidos de más de un ciclo de compresión que utilizan las sustancias farmacéuticamente aceptables previamente mencionadas. Pueden usarse también
25 agentes colorantes en los comprimidos. Pueden usarse agentes saborizantes y edulcorantes en comprimidos, y son especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.
Los ejemplos de formas de dosificación oral líquidas que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas, soluciones y/o suspensiones redisueltas procedentes de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes redisueltas procedentes de gránulos efervescentes.
Los ejemplos de soluciones acuosas que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, elixires y jarabes, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, elixires se refiere a preparaciones hidroalcohólicas, edulcoradas y transparentes. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en elixires incluyen,
35 pero no se limitan a, disolventes. Los ejemplos específicos de disolventes que pueden usarse incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, jarabes se refiere a soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa. Los jarabes pueden opcionalmente comprender además un conservante.
Emulsiones se refieren a sistemas bifásicos en los que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos a través de otro líquido. Las emulsiones pueden opcionalmente ser emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en emulsiones incluyen, pero no se limitan a, líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes.
45 Los ejemplos de sustancias farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en gránulos no efervescentes, para ser redisueltos en una forma farmacéutica oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes.
Los ejemplos de sustancias farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en gránulos efervescentes, redisueltas en una forma farmacéutica oral líquida, incluyen los ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.
Los agentes colorantes y saborizantes pueden usarse en todas las formas farmacéuticas anteriores.
Los ejemplos específicos de conservantes que pueden usarse incluyen la glicerina, metil y propilparabeno, ácido 55 benzoico, benzoato sódico y alcohol.
Los ejemplos específicos de líquidos no acuosos que pueden usarse en las emulsiones incluyen el aceite mineral y el aceite de semillas de algodón.
Los ejemplos específicos de agentes emulsionantes que pueden usarse incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y tensioactivos tales como monooleato de polioxietilén sorbitán.
Los ejemplos específicos de agentes de suspensión que pueden usarse incluyen la carboximetilcelulosa sódica, pectina, goma de tragacanto, goma de abejas y de acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes
65 edulcorantes incluyen la sacarosa, los jarabes, la glicerina y los agentes edulcorantes artificiales tales como el ciclamato sódico y la sacarina.
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Los ejemplos específicos de agentes humectantes que pueden usarse incluyen el monoestearato de propilenglicol, el monooleato de sorbitán, el monolaurato de dietilenglicol y el éter laurílico de polioxietileno.
Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos que pueden usarse incluyen el ácido cítrico y el tartárico.
5 Las fuentes de dióxido de carbono que pueden usarse en las composiciones efervescentes incluyen el bicarbonato sódico y el carbonato sódico. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificados y aprobados y las mezclas de los mismos.
Los ejemplos específicos de agentes saborizantes que pueden usarse incluyen las esencias naturales extraídas de plantas tales como de frutos y las mezclas sintéticas de los compuestos que producen una sensación de sabor agradable.
Para una forma farmacéutica sólida, la solución o suspensión, por ejemplo en carbonato de propileno, aceites
15 vegetales o triglicéridos, está preferentemente encapsulada en una cápsula de gelatina. Dichas soluciones, y la preparación y encapsulación de las mismas, se dan a conocer en las patentes US nº 4.328.245; nº 4.409.239 y nº
4.410.545. Para una forma farmacéutica líquida, la solución, por ejemplo, en un polietilenglicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que debe medirse fácilmente para su administración.
Alternativamente, las formulaciones orales líquidas o semisólidas pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto activo o la sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y dichos otros portadores y encapsulando estas soluciones o suspensiones en carcasas de cápsula de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles incluyen las publicadas en las patentes U.S. nº Re
25 28.819 y nº 4.358.603.
B. Inyectables, soluciones y emulsiones
La presente invención se refiere también a las composiciones concebidas para administrar los inhibidores de DPP-IV de la presente invención por administración parenteral, caracterizadas generalmente por inyectables, ya sea por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los inyectables pueden prepararse por cualquier forma convencional, por ejemplo como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquidos antes de la inyección o en forma de emulsiones.
35 Los ejemplos de excipientes que pueden usarse junto con los inyectables según la presente invención incluyen, pero no se limitan a agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Las composiciones inyectables pueden comprender también opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, estabilizantes, potenciadores de solubilidad y otros de dichos agentes, tales como por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. La implantación de un sistema de liberación lenta o de liberación mantenida, tal como una concentración constante de dosificación se mantiene (véase, por ejemplo, la patente US nº 3.710.795) se contempla también en la presente memoria descriptiva. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales es muy dependiente de su naturaleza específica, así como de la actividad del compuesto y de las necesidades del paciente.
45 La administración parenteral de las formulaciones incluyen las administraciones intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones esterilizadas listas para productos inyectables, solubles, anhidros y estériles, tales como los polvos liofilizados descritos en la presente memoria descriptiva, listos para combinarse con un disolvente justo antes de su uso, incluyendo los comprimidos hipodérmicos, las suspensiones estériles listas para los productos inyectables, insolubles, anhidros y estériles listos para combinarse con un vehículo justo antes de su uso y las emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.
Cuando se administran por vía intravenosa, los ejemplos de portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a la
55 solución salina fisiológica o la solución salina tamponada con fosfato (PBS) y las soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tal como la glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse opcionalmente en las preparaciones parenterales incluyen, pero no se limitan a los vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersantes, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de vehículos acuosos que pueden usarse opcionalmente incluyen la inyección de cloruro sódico, la inyección de Ringer, la inyección de dextrosa isotónica, la inyección de agua esterilizada, la inyección de dextrosa y
65 de Ringer lacteada.
Los ejemplos de vehículos parenterales no acuosos que pueden usarse opcionalmente incluyen los aceites fijados
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de origen vegetal, el aceite de semillas de algodón, el aceite de maíz, el aceite de sésamo y el aceite de cacahuete.
Pueden añadirse agentes antimicrobianos en concentraciones varioestáticas o fungiestáticas a las preparaciones parenterales, a las alícuotas que deben eliminarse. Ejemplos de agentes antimicrobianos que pueden usarse 5 incluyen los fenoles o cresoles, los mercuriales, el alcohol bencílico, el clorobutanol, los ésteres de metilo y propilo con el ácido p-hidroxibenzoico, el timerosal, el cloruro de benzalconio y el cloruro de bencetonio.
Los ejemplos de agentes isotónicos que pueden usarse incluyen el cloruro sódico y la dextrosa. Los ejemplos de tampones que pueden usarse incluyen el fosfato y el citrato. Los ejemplos de antioxidantes que pueden usarse incluyen el bisulfato sódico. Los ejemplos de anestésicos locales que pueden usarse incluyen el hidrocloruro de procaína. Los ejemplos de agentes de suspensión y dispersión que pueden usarse incluyen la carboximetilcelulosa sódica, la hidroxipropilmetilcelulosa y la polivinilpirrolidona. Los ejemplos de agentes emulsionantes que pueden usarse incluyen el Polisorbato 80 (TWEEN 80). Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye el EDTA.
15 Los portadores farmacéuticos pueden incluir también opcionalmente alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para los vehículos miscibles en agua e hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para ajuste de pH.
La concentración de un inhibidor de DPP-IV en la formulación parenteral puede ajustarse de modo que una inyección administre una cantidad farmacéuticamente eficaz suficiente para producir el efecto farmacológico deseado. La concentración exacta de un inhibidor de DDP-IV y/o la dosis que debe usarse dependerá por último de la edad, peso y estado del paciente o animal como es sabido en la técnica.
25 Las preparaciones parenterales de dosis unitarias pueden envasarse en una ampolla, un vial o una jeringuilla con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deberían ser estériles, como es conocido y puesto en práctica en la técnica.
Pueden concebirse inyectables para administración local y generalizada. Por lo general una dosis terapéuticamente eficaz se formula para que contenga una concentración de por lo menos aproximadamente del 0,1% p/p hasta aproximadamente el 90% p/p o más, preferentemente más del 1% p/p de inhibidor de DPP-IV al tejido o a los tejidos tratado(s). El inhibidor de DPP-IV puede administrarse de una vez, o puede dividirse en numerosas dosis más pequeñas para ser administradas a intervalos de tiempo. Debe entenderse que la dosis exacta y la duración del tratamiento será una función de la situación cuando la composición se administre por vía parenteral, el portador
35 y otras variables que pueden determinarse experimentalmente usando protocolos de experimentación conocidos o por extrapolación de los datos del ensayo in vitro o in vivo. Debe observarse que las concentraciones y los valores de dosificación pueden variar también con la edad del individuo tratado. Debe entenderse además que para cualquier paciente en concreto, los regímenes de dosis específicos puede ser necesario ajustarlos en el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones. Por consiguiente, los intervalos de concentración indicados en la presente memoria descriptiva se pretende que sean a título de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o puesta en práctica de las formulaciones reivindicadas.
El inhibidor de DPP-IV puede ponerse opcionalmente en suspensión en una forma en suspensión en micronizado u
45 otra forma adecuada o puede modificarse para que produzca un producto activo más soluble o para que produzca un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, incluyendo el modo de administración deseado y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad y puede determinarse experimentalmente.
C. Polvos liofilizados
Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden prepararse también en forma de polvos liofilizados, que pueden disolverse para su administración en forma de soluciones, emulsiones y otras mezclas. Los polvos liofilizados pueden formularse también en forma de sólidos o geles.
55 El polvo liofilizado y estéril puede prepararse disolviendo el compuesto en una solución de tampón de fosfato sódico que contiene dextrosa u otro excipiente adecuado. La filtración estéril posterior de la solución seguida de liofilización en condiciones normales conocidas por los expertos en la materia proporciona la formulación deseada. En resumen, el polvo liofilizado puede prepararse opcionalmente disolviendo la dextrosa, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado, aproximadamente entre 1 y 20%, preferentemente entre aproximadamente 5 y 15%, en un tampón adecuado, tal como citrato, fosfato sódico o potásico u otro de dichos tampones conocido por los expertos en la materia, por lo general, aproximadamente a pH neutro. A continuación, se añade un inhibidor de DPP-IV a la mezcla resultante, preferentemente alrededor de la temperatura ambiente, más preferentemente a aproximadamente entre 30 y 35ºC y se agita hasta que se disuelva. La mezcla
65 resultante se diluye añadiendo más tampón a la concentración deseada. La mezcla resultante se filtra con esterilización o se trata para eliminar las partículas y asegurar la esterilidad, y se hace porciones en viales para la liofilización. Cada vial puede contener una dosis unitaria o dosis múltiples del inhibidor de DPP-IV.
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D. Administración tópica
Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden administrarse también como mezclas tópicas. Las
5 mezclas tópicas pueden usarse para administración local y generalizada. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similares y se formula en forma de cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, atomizadores, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualesquiera otras formulaciones adecuadas para su administración tópica.
10 Los inhibidores de DPP-IV pueden formularse en forma de aerosoles para su aplicación tópica, tal como por inhalación (véase, las patentes US nº 4.044.126, nº 4.414.209 y nº 4.364.923, que describen los aerosoles para la administración de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, específicamente el asma). Estas formulaciones para administración al aparato respiratorio pueden estar en forma de aerosol o solución para
15 un nebulizador o como polvo microfino para insuflado, solos o en combinación con un portador inerte tal como la lactosa. En dicho caso, las partículas de la formulación tendrán por lo general diámetros inferiores a 50 micras, preferentemente inferiores a 10 micras.
Los inhibidores de DPP-IV pueden formularse también para la aplicación local o tópica, tal como para aplicación
20 tópica a la piel y a las membranas mucosas, tal como en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para su aplicación al ojo o para la aplicación intracisternal o intramedular. La administración tópica se contempla para la administración transdérmica y también para la administración a los ojos o la mucosa, o para terapias por inhalación. Pueden administrarse también soluciones nasales del inhibidor de DPP-IV solas o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
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E. Formulaciones para otras vías de administración
Dependiendo de la enfermedad que se esté tratando, otras vías de administración, tal como la aplicación tópica, pueden usarse también parches transdérmicos y administración rectal. Por ejemplo, las formas de dosificación 30 farmacéuticas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos para efecto generalizado. Los supositorios rectales se usan en la presente memoria descriptiva significan cuerpos sólidos para inserción en el recto que se funden o ablandan a la temperatura del cuerpo liberando uno o más ingredientes activos farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para aumentar el punto de fusión. Los ejemplos de las bases 35 incluyen la manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax, (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas además mono-, di-y triglicéridos de ácidos grasos. Pueden usarse combinaciones de varias bases. Los agentes para aumentar el punto de fusión de los supositorios incluyen el espermaceti y la cera. Pueden prepararse supositorios rectales por el procedimiento comprimido o por moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es aproximadamente de 2 a 3 g. Los comprimidos y cápsulas para administración rectal pueden prepararse usando la
40 misma sustancia farmacéuticamente aceptable y por los mismos procedimientos que para las formulaciones destinadas a administración oral.
F. Ejemplos de formulaciones
45 Los siguientes son ejemplos específicos de formulaciones oral, intravenosa y en comprimidos que pueden usarse opcionalmente con los compuestos de la presente invención. Pueden introducirse variaciones en estas formulaciones dependiendo del compuesto específico que se use y la indicación para la que la formulación que está en marcha se use.
FORMULACIÓN ORAL
Compuesto de la presente invención 10-100 mg
Ácido cítrico monohidratado 105 mg
Hidróxido sódico 18 mg
Saborizante
Agua c.s. para 100 ml
50 FORMULACIÓN INTRAVENOSA
Compuesto de la presente invención 0,1-10 mg
Dextrosa monohidratada c.s.para hacerla isotónica
Ácido cítrico monohidratado 1,05 mg
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Hidróxido sódico 0,18 mg
Agua para inyectables c.s. para 1,0 ml
FORMULACIÓN PARA COMPRIMIDO
Compuesto de la presente invención 1%
Celulosa microcristalina 73%
Ácido esteárico 25%
Sílice coloidal 1%
5. KITS QUE COMPRENDEN INHIBIDORES DE DPP-IV
5 La invención se refiere también a kits y otros artículos de preparación para tratar enfermedades asociadas a DPP-
IV. Obsérvese que las enfermedades se desea que comprendan todas las afecciones para las cuales el DPP-IV posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
En una forma de realización, se proporciona un kit que comprende una composición que comprende por lo menos
10 un inhibidor de DPP-IV de la presente invención en combinación con instrucciones. Las instrucciones pueden indicar la enfermedad para la que ha de administrarse la composición, la información del almacenamiento, de la dosificación y/o las instrucciones relativas a cómo administrar la composición. El kit puede comprender también materiales de embalaje. El material de embalaje puede comprender un recipiente para alojar la composición. El kit puede comprender también opcionalmente componentes adicionales, tales como jeringuillas para la administración
15 de la composición. El kit puede comprender la composición en formas de dosis unitarias o múltiples.
En otra forma de realización, se proporciona un artículo de preparación que comprende una composición que comprende por lo menos un inhibidor de DPP-IV de la presente invención en combinación con materiales de embalaje. El material de embalaje puede comprender un recipiente para alojar la composición. El recipiente puede
20 comprender opcionalmente una etiqueta que indica la enfermedad para la que la composición debe administrarse, información sobre el almacenamiento, información sobre la dosificación y/o instrucciones relativas a cómo administrar la composición. El kit puede comprender también además componentes adicionales, tales como jeringuillas para la administración de la composición. El kit puede comprender la composición en formas farmacéuticas unitarias o múltiples.
25 Obsérvese que el material de embalaje usado en kits y artículos de preparación según la presente invención puede formar multitud de recipientes divididos tales como un frasco dividido o un envase de hoja de aluminio dividido. El recipiente puede tener cualquier aspecto o forma convencional como se conoce en la técnica que esté realizado en un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o cartón, un frasco o vaso de vidrio o
30 plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para contener un “relleno” de comprimidos para la colocación en un recipiente diferente) o un envase blíster con dosis individuales para comprimir el envase según un programa terapéutico. El recipiente que se emplea dependerá de la forma farmacéutica exacta implicada, por ejemplo una caja de cartón convencional no se usaría generalmente para contener una suspensión líquida. Es posible que pueda usarse conjuntamente más de un recipiente en un solo envase para comercializar una forma farmacéutica
35 individual. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en un frasco que a su vez esté contenido dentro de una caja. Por lo general el kit incluye instrucciones para la administración de los componentes por separado. La forma de kit presenta ventajas particularmente cuando los componentes independientes se administran preferentemente en diferentes formas farmacéuticas (por ejemplo, oral, tópica, transdérmica y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación o cuando la valoración de los componentes individuales de la
40 combinación es deseada por el médico la receta.
Un ejemplo específico de un kit según la presente invención se denomina envase blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la industria de embalaje y se están usando ampliamente para el envasado de las formas de dosificación farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blíster consisten 45 generalmente en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el procedimiento de embalaje se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas individuales que han de envasarse o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas que han de envasarse. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades adecuadamente y la hoja o el material 50 relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que está opuesta a la dirección en la que se forman las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan individualmente o se sellan colectivamente, como se desee, en las cavidades entre la hoja de plástico y la lámina. Preferentemente la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden retirarse del envase blíster aplicando manualmente presión sobre las cavidades con lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad.
55 El comprimido o cápsula pueden retirarse a continuación por dicha abertura.
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Otra forma de realización específica de un kit es un dosificador concebido para dosificar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso deseado. Preferentemente, el dosificador está equipado con una ayuda de memoria, con el fin de facilitar más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicha ayuda de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se ha administrado. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es una
5 memoria de microchip en batería en polvo acoplado con lectura en cristal líquido o una señal audible recordadora que, por ejemplo, lee los datos que se han tomado de la última dosis diaria y/o recuerda cuándo se debe tomar la próxima dosis.
Ejemplos
1. PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE DPP-IV
Pueden desarrollarse varios procedimientos para sintetizar compuestos según la presente invención. Los procedimientos representativos para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los Ejemplos. Obsérvese, sin
15 embargo, que los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse también por otras vías sintéticas de otras que puedan diseñarse.
Se reconocerá fácilmente que determinados compuestos según la presente invención presentan átomos con enlaces a otros átomos que proporcionan una estereoquímica específica para el compuesto (por ejemplo, centros quirales). Se reconoce que la síntesis de los compuestos según la presente invención puede dar como resultado la creación de mezclas de diferentes estereoisómeros (enantiómeros, diastereómeros). A menos que se especifique una estereoquímica particular, la descripción de un compuesto se pretende que comprenda todos los diferentes estereoisómeros posibles.
25 Varios procedimientos para la separación de mezclas de diferentes estereoisómeros son conocidos en la técnica. Por ejemplo, una mezcla racémica de un compuesto puede hacerse reaccionar con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros. Los diastereómeros pueden separarse a continuación con el fin de recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Los complejos disociables pueden usarse también para resolver enantiómeros (por ejemplo, sales diastereómeras cristalinas). Los diastereómeros por lo general presentan propiedades físicas suficientemente distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) que pueden separarse fácilmente aprovechando estas disimilitudes. Por ejemplo, los diastereómeros pueden separarse por lo general por cromatografía o por técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. Una descripción más detallada de las técnicas que pueden usarse para resolver los estereoisómeros de los compuestos de su mezcla racémica puede encontrarse en
35 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Los compuestos según la presente invención pueden prepararse también como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, puede prepararse una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se publican en el apartado definiciones de la presente solicitud. Alternativamente, pueden prepararse formas salinas de los compuestos
45 usando las sales de los materiales o productos intermedios de partida.
Las formas de ácido libre o base libre de los compuestos pueden prepararse a partir de la correspondiente forma de la sal de adición de base o de la sal de adición de ácido. Por ejemplo, un compuesto en una forma de la sal de adición de ácido puede transformarse en la correspondiente base libre tratando con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido amónico, hidróxido sódico y similares). Un compuesto en forma de sal de adición de base puede transformarse en el correspondiente ácido libre tratándolo con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los derivados protegidos de los compuestos pueden prepararse por los procedimientos conocidos por cualquier
55 experto en la materia. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación puede encontrarse en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Los compuestos según la presente invención pueden prepararse convenientemente o formarse durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera conveniente por recristalización en una mezcla de disolvente acuoso/orgánico usando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos según la presente invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales haciendo
65 reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando el enantiómero ópticamente puro. Aunque la resolución de los enantiómeros puede realizarse usando derivados diastereoméricos covalentes de
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los compuestos, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros presentan propiedades físicas distintas (por ejemplo, punto de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechándose de estas disimilitudes. Los diastereómeros pueden separarse por lo general por cromatografía o, preferentemente, por técnicas de
5 separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. El enantiómero ópticamente puro se recupera a continuación, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no produzca racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables para la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica puede encontrarse en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas habituales de una sola letra o de tres letras se usan generalmente para designar restos de aminoácidos, que se supone están en
15 configuración L a menos que se indique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, todos los materiales de partida se adquirieron en proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, pueden usarse las abreviaturas siguientes en los ejemplos y a lo largo de la presente memoria descriptiva:
g (gramos); mg (miligramos); l (litros); ml (mililitros); µl (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenosa); Hz (hercio); MHz (megahercios); mol (moles); mmol (milimoles); T.A. (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); p.f. (punto de fusión); TLC (cromatografía en capa fina); Tr (tiempo de retención); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etilo); DME
25 (1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMPU (N,N’dimetilpropilenurea); CDI (1,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformato de isobutilo); HOAc (ácido acético); HOSu (Nhidroxisuccinimino); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); Et2O (éter dietílico); EDCI (hidrocloruro de etilcarbodiimino); BOC (terc-butiloxicarbonilo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimino); CBZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsilil); TIPS (triisopropilsilil); TBS (tbutildimetilsilil); DMAP (4-dimetilaminopiridina); Me (metilo); OMe (metoxi); Et (etilo); Et (etilo); tBu (terc-butilo); HPLC (cromatografía líquida a alta presión); BOP (bis (cloruro de 2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico).
Todas las referencias a éter o a Et2O son al éter dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de
35 NaCl. A menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se realizan bajo atmósfera inerte a T.A. a menos que se indique de otro modo.
Los espectros de RMN 1H se registraron en un Bruker Avance 400. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hercio (Hz). Los modelos de partición describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución (MS) y los datos de la pureza del compuesto se obtuvieron en un sistema cuadrupolo individual ZQ LC/MS de Waters equipado con una fuente de ionización de electroatomización
45 (ESI), detector UV (220 y 254 nm) y detector de dispersión de la luz evaporativo (ELSD). La cromatografía en capa fina se realizó en placas de gel de sílice E. Merck de 0,25 mm (60F-254), observada con luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5%, ninhidrina o solución de p-anisaldehído; la cromatografía en columna flash se realizó en gel de sílice (230-400 mesh, Merck).
2. ESQUEMAS DE SÍNTESIS PARA LOS INHIBIDORES DE DPP-IV DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Los inhibidores de DPP-IV según la presente invención pueden sintetizarse según una variedad de esquemas de reacción. En la presente memoria descriptiva se proporcionan algunos esquemas ilustrativos en los ejemplos. Otros esquemas de reacción podrían ser diseñados fácilmente por los expertos en la materia.
55 En las reacciones descritas a continuación en la presente memoria descriptiva puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en los que éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica habitual, para ejemplo véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991.
En cada uno de los esquemas de reacción anteriores, pueden seleccionarse varios sustituyentes de entre varios sustituyentes de otro modo dados a conocer en la presente memoria descriptiva.
65 Las descripciones de las síntesis de los compuestos específicos según la presente invención basándose en los anteriores esquemas de reacción se indican en la presente memoria descriptiva.
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3. EJEMPLOS DE INHIBIDORES DE DPP-IV
La presente invención se ejemplifica más, pero no se limita a, los siguientes ejemplos que describen la síntesis de compuestos específicos según la invención. Procedimientos experimentales
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10 2-(6-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzonitrilo (2). A una solución de 6-clorouracilo (20 g, 122 mmoles) en una mezcla de DMF-DMSO (6:1, 600 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, se añadió hidruro sódico (60%, 5,5 g, 137 mmoles) en porciones. Después de 0,5 h, se añadió bromuro de litio (8 g, 96 mmoles) en la mezcla y se agitó durante 15 min. a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de α-bromo-o-tolunitrilo (25,1 g, 128 mmoles) en DMF (30 ml) y se agitó a esta temperatura durante 1 h. y a continuación a T.A. durante la noche. Debe entenderse que la
15 alquilación de la amina puede realizarse en las condiciones habituales conocidas en la técnica, incluyendo el uso de una base tal como NaH, LiH o similares en un disolvente o mezcla de disolventes orgánicos. El disolvente puede incluir DMSO, THF, DMF y similares o mezclas de los mismos. Además, pueden usarse aditivos, incluyendo LiBr, Lil, Nal y similares. La mezcla se evaporó y se evaporó junto con agua al vacío para eliminar la mayor parte de la DMF y a continuación se vertió en agua con hielo (1 l). Se recogió el precipitado por filtración. El producto en bruto
20 se puso en suspensión en AcOEt-CHCl3 caliente y se sometió a ultrasonidos durante 5 min., se dejó reposar a 0ºC durante 1 h. y a continuación se filtró para dar un sólido blanco del compuesto del título (19 g) con 54% de rendimiento. Los expertos en la materia entenderán asimismo que la purificación puede llevarse a cabo usando varios procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo el lavado con un disolvente o mezcla de disolventes acuoso/orgánico, recristalización y/o cromatografía en columna. Ejemplos no limitativos de disolventes orgánicos y
25 mezclas de disolventes pueden incluir acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, THF y similares. RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,82 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,06 (s, 1H), 5,31 (s, 2H). MS (ES) [m+H] calc. para C12H9CIN3O2, 262,0; obtenido 262,0.
2-(6-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzonitrilo (3). A una solución fría (0ºC) de 6
30 clorouracilo bencilado 2 (10 g, 38 mmoles) en DMF-THF (1:1, 300 ml) se añadió NaH (60%, 1,6 g, 39,9 mmoles) en porciones, seguido de adición de LiBr (2 g). Se agitó la mezcla a t.a. durante 20 min. Después de añadir yodometano (5,4 ml, 76 mmoles), se selló el matraz y se agitó a esta temperatura durante 10 min, t.a. durante 2 h. y 35ºC durante la noche, y a continuación se concentró al vacío. Debe entenderse que la alquilación de la amina puede realizarse en las condiciones habituales conocidas en la técnica, incluyendo el uso de una base tal como
35 NaH, LiH o similares en un disolvente o mezcla de disolventes orgánicos. El disolvente puede incluir DMSO, THF, DMF y similares, o mezclas de los mismos. Además, pueden usarse aditivos, incluyendo LiBr, Lil, Nal y similares. Por ejemplo, la alquilación puede realizarse usando metilyoduro y K2CO3 en acetona. La reacción puede realizarse entre aproximadamente 15 y 45ºC, preferentemente entre aproximadamente 20 y 43ºC, y más preferentemente entre aproximadamente 35 y 41ºC hasta que termine la reacción. El residuo se disolvió en CHCl3 y se lavó con agua
40 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se filtró. A continuación se concentró al vacío. El producto en bruto se cristalizó en THF-hexanos para dar 7,6 g (72%) del compuesto 3 del título. Los expertos en la materia apreciarán también que el benzonitrilo puede purificarse en varios disolventes o mezclas de disolventes orgánicos. Por ejemplo, el benzonitrilo puede purificarse añadiendo una mezcla de diclorometano y heptano. Opcionalmente, el benzonitrilo puede purificarse además en un mezcla o mezclas de disolventes orgánicos tales como diclorometano, cloroformo,
45 acetonitrilo, THF, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares. Preferentemente, el producto se purifica y se lava con acetato de etilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,21 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,28 (s, 3H). MS (ES) [m+H] calc. para C13H11CIN3O2, 276,1; obtenido 276,1.
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2-{6-[3-(R)-amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo (4). 2-(6-cloro-3metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzonitrilo (330 mg, 1,08 mmoles), dihidrocloruro de (R)-3-aminopiperidina (246 mg, 1,4 mmoles) y bicarbonato sódico (500 mg, 5,4 mmoles) se agitaron con 200 mg de tamices 5 moleculares activados (4Å) en MeOH anhidro (5 ml) a 100ºC durante 2 h. La reacción se filtro a través de Celite, se concentró al vacío, y se diluyó a continuación con CHCl3 y se lavó con agua. Se extrajo la fase acuosa con CHCl3 y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Se añadió TFA (1 ml) en solución que se concentró a continuación al vacío. Se disolvió el residuo en una pequeña cantidad de MeOH y se añadió Et2O para forzar la precipitación. La mezcla se dejó reposar a T.A. durante la noche. Los expertos en la 10 materia entenderán que la condensación con la amina o el hidrocloruro de amina puede realizarse en un disolvente
o mezcla de disolventes con una base, tal como carbonato potásico, bicarbonato sódico y similares o mezclas de los mismos. El disolvente puede comprender disolventes tanto próticos como apróticos o mezclas de los mismos. Por ejemplo, el disolvente puede comprender una mezcla de alcohol isopropílico y agua. Además, la reacción puede calentarse entre aproximadamente 300 y 100ºC, preferentemente entre aproximadamente 35 y 55ºC y más 15 preferentemente entre aproximadamente 45 y 50ºC hasta que la reacción termine. Se decantaron los disolventes y se lavó el sólido con Et2O dos veces para dar 270 mg de producto como un polvo blanco desvaído. Debe entenderse también que el producto puede purificarse más lavando con un disolvente o mezcla de disolventes orgánicos. Ejemplos no limitativos de disolvente o mezcla de disolventes incluyen el acetato de isopropilo, acetato de etilo, diclorometano, heptano y similares. Además, el producto puede purificarse opcionalmente por
20 cromatografía en columna.
El producto benzonitrilo puede aislarse como base libre si se desea, pero preferentemente, el producto puede convertirse además en la correspondiente sal de adición de ácido, tal como la sal del ácido benzoico. Preferentemente, el producto benzonitrilo se trata con ácido benzoico para formar el benzoato de 2-[6-(3-amino25 piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-benzoitrilo (4). La preparación y el aislamiento de la sal benzoato puede realizarse por los procedimientos convencionales para la formación de las sales de adición de ácido. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,42 (s, 1H), 5,50-5,00 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,51 (m,2H). MS (ES) [m+H] calc. para C18H22N5O2, 340,2;
30 obtenido, 340,2.
En cada una de las etapas anteriores, pueden evitarse las etapas de aislamiento y/o purificación de los compuestos intermedios si los compuestos intermedios de la mezcla de reacción se obtienen como compuestos relativamente puros y los subproductos o impurezas de la mezcla de reacción no interfieren con las etapas de reacción ulteriores.
35 Donde sea factible, puede eliminarse una o más etapas de aislamiento para proporcionar tiempos de procesado más cortos y la eliminación del tratamiento ulterior puede también proporcionar rendimientos de reacción globales superiores.
Compuesto 34 40
imagen7
4-fluoro-2-metilbenzonitrilo (31). Una mezcla de 2-bromo-5-fluorotolueno (3,5 g, 18,5 mmoles) y CuCN (2 g, 22 mmoles) en DMF (100 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con 45 hexano. Los productos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se eliminó el disolvente para dar el producto 31 (60% de rendimiento). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (dd, J=5,6, 8,8 Hz, 1H), 6,93-7,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
2-bromometil-4-fluorobenzonitrilo (32). Una mezcla de 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo (2 g, 14,8 mmoles), NBS (2,64 g, 15 mmoles) y AIBN (100 mg) en CCl4 se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. Se enfrió la reacción a 50 temperatura ambiente. Se eliminó el sólido por filtración. La solución orgánica se concentró para proporcionar el producto en bruto como un aceite, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN-1H (400 MHz,
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CDCl3): δ 7,68 (dd, J=5,2, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,6 (s, 2H).
2-(6-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-4-fluoro-benzonitrilo (33). Una mezcla de 3-metil-6clorouracilo en bruto (0,6 g, 3,8 mmoles), 2-bromometil-4-fluorobenzonitrilo (0,86 g, 4 mmoles) y K2CO3 (0,5 g, 4
5 mmoles) en DMSO (10 ml) se agitó a 60ºC durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvieron 0,66 g del producto (rendimiento: 60%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (dd, J=7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J-4,0 Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 6,94 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 6,034 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] calc.para C13H9CIFN3O2, 293,68; obtenido 293,68.
2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (34). 2-(6-cloro3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-4-fluoro-benzonitrilo (300 mg, 1,0 mmoles), dihidrocloruro de (R)3-amino-piperidina (266 mg, 1,5 mmoles) y bicarbonato sódico (500 mg, 5,4 mmoles) se agitaron en un tubo sellado en EtOH (3 ml) a 100ºC durante 2 h. Se obtuvo el compuesto final como sal TFA después de purificación por HPLC.
15 RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,77-7,84 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,17-5,34 (ABq, 2H, J=35,2, 15,6 Hz), 3,33-3,47 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 1H), 2,67-2,92 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,51-1,79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] calc.para C18H20FN5O2, 357,38; obtenido 357,38.
4. EJEMPLOS DE ENSAYOS IN VITRO
Las actividades inhibidoras de la proteasa de los inhibidores de DPP-IV pueden determinarse fácilmente por los procedimientos conocidos por los expertos en la materia ya que se conocen ensayos in vitro adecuados para medir la actividad de la proteasa y la inhibición de la misma mediante compuestos de ensayo. Los ejemplos de ensayos que pueden usarse para medir la actividad y la selectividad inhibidora de la proteasa se indican a continuación.
25 Ensayo de DPP-IV
Se prepararon soluciones de compuestos de ensayo en concentraciones variables (concentración final ≤ 10 mM) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y a continuación se diluyeron en tampón de ensayo que comprende: Tris 20 mM, pH 7,4; KCl 20 mM; y 0,1 mg/ml de BSA. Se añadió DPP-IV humana (concentración final 0,1 nM) a las diluciones y se preincubó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de que se iniciara la reacción con A-P-7-amido-4trifluorometilcumarina (AP-AFC; concentración final 10 µM). El volumen total de la mezcla de reacción fue de 10 a 100 µl dependiendo de los formatos de ensayo usados (placas de 384 ó 96 pocillos). La reacción fue prolongada cinéticamente (excitación λ=400 nm; emisión λ=505 nm) durante 5 a 10 minutos o se midió un punto final después
35 de 10 minutos. Se calcularon las constantes de inhibición (IC50) de las curvas de progreso enzimático usando modelos matemáticos habituales.
Ensayo con FAPα
Se prepararon soluciones de los compuestos de ensayo en concentraciones variables (concentración final ≤ 10 mM) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y a continuación se diluyeron en tampón de ensayo que comprende: Tris 20 mM, pH 7,4; KCl 20 mM; y 0,1 mg/ml de BSA. Se añadió FAPα humana (concentración final 2 nM) a las diluciones y se preincubó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de que se iniciara la reacción con A-P-7-amido-4trifluorometilcumarina (AP-AFC; concentración final 40 µM). El volumen total de la mezcla de reacción fue de 10 a
45 100 µl dependiendo de los formatos de ensayo usados (placas de 384 ó 96 pocillos). La reacción fue prolongada cinéticamente (excitación λ=400 nm; emisión λ=505 nm) durante 5 a 10 minutos o se midió un punto final después de 10 minutos. Se calcularon las constantes de inhibición (IC50) de las curvas de progreso enzimático usando modelos matemáticos habituales.
Ensayo con PREP
Se prepararon soluciones de los compuestos de ensayo en concentraciones variables (concentración final ≤ 10 mM) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y a continuación se diluyeron en tampón de ensayo que comprende: fosfato sódico 20 mM, pH 7,4; EDTA 0,5 mM; DTT 0,5 mM; y 0,1 mg/ml de BSA. Se añadió PREP (E.C3.4.21 de Flavobacterium
55 meningosepticum; concentración final 0,2 nM) a las diluciones. El PREP y el compuesto se preincubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de que se iniciara la reacción con Z-G-P-AMC (concentración final 10 µM). El volumen total de la mezcla de reacción fue de 10 a 100 µl, dependiendo de los formatos de ensayo usados (placas de 384 ó 96 pocillos). La reacción fue prolongada cinéticamente (excitación λ=375 nm; emisión λ=460 nm) durante 10 minutos o se midió un punto final después de 10 minutos. Se calcularon las constantes de inhibición (IC50) de las curvas de progreso enzimático usando modelos matemáticos habituales.
Ensayo con triptasa
Se prepararon soluciones de los compuestos de ensayo en concentraciones variables (concentración final ≤ 10 mM)
65 en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y a continuación se diluyeron en tampón de ensayo que comprende: Hepes 100 mM, pH 7,4; Brij35 al 0,01%; y glicerol al 10%. Se añadió triptasa (rh Lung beta; concentración final 0,1 nM) a las diluciones y se preincubó con el compuesto durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción enzimática se
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inició con 25 µM Z-lys-SBzl y DTNB 400 µM. El volumen total de la mezcla de reacción fue de 100 µl en placas de 96 pocillos Costar A/2. La reacción fue prolongada por colorimetría (λ=405 nm) durante 10 minutos. Se calcularon las constantes de inhibición (IC50), de las curvas de progreso enzimático usando modelos matemáticos habituales.
5 Se ensayaron compuestos de la invención según los ensayos descritos anteriormente para la inhibición de la proteasa y se observó que presentaban actividad inhibidora de DPP-IV selectiva. Por ejemplo, se descubrió que los compuestos de la invención inhiben la actividad de DPP-IV a concentraciones que son por lo menos 50 veces inferiores a las concentraciones requeridas para producir una inhibidor equiactiva de la actividad de la proteasa para FAPα. Las constantes de inhibición aparentes (Ki) para los compuestos de la invención, frente a DPP-IV, están
10 comprendidas en el intervalo desde aproximadamente 10-9 M a aproximadamente 10-5 M.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por:
    5 2-{6-[3-amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; y
    2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo.
  2. 2.-Compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por:
    2-{6-[3(R)-amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; y
    2-[6-(3(R)-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo.
    15 3.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el compuesto está en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
  3. 4.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto está presente en una mezcla de estereoisómeros.
  4. 5.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto comprende un solo estereoisómero.
  5. 6.-Compuesto según la reivindicación 1, constituido por 2-{6-[3(R)-amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro25 2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo.
  6. 7.-Compuesto según la reivindicación 1, constituido por una sal benzoato de 2-{6-[3(R)-amino-piperidin-1-il]-3-metil2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo.
  7. 8.-Compuesto según la reivindicación 1, constituido por 2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2Hpirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo.
  8. 9.-Compuesto según la reivindicación 1, constituido por una sal succinato de 2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo.
    35 10.-Composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  9. 11.-Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que la composición es una formulación sólida adaptada para la administración oral.
  10. 12.-Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la composición es un comprimido.
  11. 13.-Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la composición es una formulación líquida 45 adaptada para la administración oral.
  12. 14.-Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que la composición es una formulación líquida adaptada para la administración parenteral.
  13. 15.-Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición está adaptada para la administración por una vía seleccionada de entre el grupo constituido por las vías oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalación, vaginal, intraocular, por suministro local (por ejemplo mediante catéter o endoprótesis vascular), subcutánea, intradiposa intrarticular, y intratecal.
    55 16.-Kit que comprende:
    un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; e
    instrucciones que comprenden una o más formas de información seleccionadas de entre el grupo constituido por indicar un estado patológico para el que se debe administrar el compuesto, información sobre el almacenamiento del compuesto, información de la dosificación de instrucciones con respecto a cómo administrar el compuesto.
  14. 17.-Kit según la reivindicación 16, en el que el kit comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple. 65 18.-Artículo de preparación que comprende:
    25
    un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y
    materiales de embalaje.
    5 19.-Artículo de preparación según la reivindicación 18, en el que el material de embalaje comprende un recipiente para alojar el compuesto.
  15. 20.-Artículo de preparación según la reivindicación 19, en el que el recipiente comprende una etiqueta que indica uno o más elementos de entre el grupo constituido por un estado patológico para el que se administra el 10 compuesto, información sobre el almacenamiento, información sobre la dosificación e instrucciones con respecto a cómo administrar la composición.
  16. 21.-Artículo de preparación según la reivindicación 18, en el que el artículo de preparación comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple. 15 22.-Procedimiento para producir una pirimidin-diona de fórmula:
    imagen1
    20 que comprende:
    (i) mezclar la 6-cloro-1H-pirimidina-2,4-diona con un haluro de arilo de fórmula
    imagen2
    en la que Hal es Br, Cl o I, en condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula
    imagen3
    30 (ii) alquilar el producto anterior con un haluro de metilo en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula
    imagen4
    35 y
    (iii) condensar el producto anterior con un compuesto de fórmula
    imagen5
  17. 23.-Procedimiento para producir una pirimidin-diona según la reivindicación 22, que comprende además la formación de la sal de adición de ácido.
    26
  18. 24.-Procedimiento según la reivindicación 23, en el que la sal de adición de ácido es la sal benzoato.
  19. 25.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como medicamento.
    5 26.-Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.
  20. 27.-Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento 10 para tratar la diabetes tipo I o tipo II.
  21. 28.-Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para tratar trastornos autoinmunitarios.
    15 29.-Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad caracterizada porque presenta la activación o concentración inadecuada de linfocitos o de células hematopoyéticas.
  22. 30.-Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento 20 para tratar la infección por el VIH.
  23. 31.-Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad caracterizada porque presenta síntomas de inmunodeficiencia.
    27
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