JP4068118B2 - ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼを阻害するために使用できる化合物並びにこれら化合物を含む組成物およびキットに関する。本発明は、またジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法、並びに本発明の化合物を用いた治療法にも関連する。
ジペプチジルペプチダーゼIV(IUBMB酵素命名法EC.3.4.14.5)は、多岐にわたる名称、例えばDPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質2、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、ジペプチジルアミノペプチダーゼIV；Xaa-Pro-ジペプチジルアミノペプチダーゼ；Gly-Proナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼIV；リンパ球抗原CD26；糖タンパクGP110；ジペプチジルペプチダーゼIV；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；X-プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；pep X；白血球抗原CD26；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル-ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル-アミノペプチダーゼIV；DPP IV/CD26；アミノアシル-プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；T-細胞誘発分子Tp103；X-PDAPとして文献中に言及されている、タイプII膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼIVを、ここでは「DPP-IV」と呼ぶ。
DPP-IVは、ポリペプチドおよびタンパク質のアミノ末端(N-末端)から、Xaa-Pro-ジペプチドを除去する非-古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。X-GlyまたはX-Ser型のジペプチドの、DPP-IV-依存性の緩慢な放出も、幾つかの天然産のペプチドについて報告されている。
DPP-IVは、極めて広範囲に及ぶ組織(腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤)の上皮および内皮細胞上で、本質的に発現され、また体液中にも見出されている。DPP-IVは、また循環されているT-リンパ細胞上でも発現されており、細胞表面抗原CD-26と同義であることが示された。DPP-IVは、多くの疾患状態に関連しており、その幾つかについて以下に議論する。
DPP-IVは、インビボにおいて幾つかの内在性ペプチド(GLP-1(7-36)、グルカゴン)の代謝的な開裂の原因となり、またインビトロにて、他の様々なペプチド(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)に対する、タンパク分解活性を持つことが立証されている。
GLP-1(7-36)は、小腸内のプログルカゴンの翻訳後の処理により誘導される、29アミノ酸を持つペプチドである。GLP-1(7-36)は、インシュリン分泌のシミュレーション、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の増進、および胃が空になるのを遅らせることを含む、インビボにおける多くの作用を持つ。その生理的なプロフィールに基いて、GLP-1(7-36)の作用は、タイプII糖尿病および可能性としての肥満症の予防並びに治療において有益であると考えられる。例えば、糖尿病患者への、GLP-1(7-36)の外因的な投与(連続的な注入)が、この種の患者集団にとって、有効であることが分かっている。不幸なことに、GLP-1(7-36)は、インビボで迅速に崩壊し、インビボでは短い半減期(t1/2=1.5分)を持つことが明らかにされている。
遺伝的に繁殖させたDPP-IVノックアウトマウスに関する研究および選択的DPP-IV阻害剤を用いたインビボ/インビトロ研究に基いて、DPP-IVは、インビボにおける、GLP-1(7-36)の主な分解酵素であることが分かった。GLP-1(7-36)は、DPP-IVによって効果的に、GLP-1(9-36)に分解され、これはGLP-1(7-36)に対して、生理的なアンタゴニストとして作用するものと推測されている。従って、インビボでのDPP-IVの阻害は、GLP-1(7-36)の内因性の濃度を高め、かつそのアンタゴニストであるGLP-1(9-36)の生成を減じるために有用であると考えられている。かくして、DPP-IV阻害剤は、DPP-IVによって媒介される状態、特に糖尿病、より具体的にはタイプII真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、損なわれた糖耐性(IGT)の状態、損なわれた絶食血漿糖(impaired fasting plasma glucose; IFG)状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節および肥満症の予防、進行の遅延および/または治療用の有用な薬剤であると考えられる。
DPP-IV発現は、マイトジェンまたは抗原で刺激された際に、T-細胞内で増大する(mattem, T.等, Scand. J. Immunol., 1991, 33: 737)。DPP-IV阻害剤およびDPP-IVに対する抗体は、ドーズ-依存性の様式で、マイトジェン刺激または抗原刺激T-細胞の増殖を抑制する(Schon, E.等, Biol. Chem., 1991, 372: 305)。T-リンパ細胞の様々な他の機能、例えばサイトカイン生産、IL-2媒介細胞増殖およびB-細胞ヘルパー活性が、DPP-IV活性依存性であることが明らかにされた(Schon, E.等, Scand. J. Immunol., 1989, 29: 127)。ボロプロリンを主成分とするDPP-IV阻害剤(Flentke, G.R.等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88: 1556)は、不安定であるが、ネズミCD4+T-ヘルパー細胞における、抗原-誘発性リンパ細胞増殖およびIL-2生産の阻害において有効であった。このようなボロン酸(boronic acid)阻害剤は、免疫攻撃により誘発された、マウスにおけるインビボでの抗体生産の抑制を生じることが明らかにされた(Kubota, T.等, Clin. Exp. Immun., 1992, 89: 192)。DPP-IVの、T-リンパ細胞活性化の調節における役割は、一部にはその細胞表面と貫膜ホスファターゼCD45との結合によるものとすることができる。DPP-IV阻害剤または非-活性サイトリガンドは、恐らくCD45-DPP-IV結合を破壊する可能性がある。CD45は、該T-細胞シグナル発生装置の肝要な成分であることが知られている。DPP-IVが、CD4+T-細胞における、HIV-1およびHIV-2ウイルスの侵入および感染力にとって必須であることが報告された(M. Wakselman, C. Nguyen, J.-P. Mazaleyrat, C. Callebaut, B. Krust, A.G. Hovanessian, 「CD26のDPP-IV活性をもつ強力なシクロペプチド阻害剤による、CD26-細胞ではなく、CD26+のHIV-1感染の阻害」、24.sup.th European Peptide Symposium, 1996, Abstract P.44)。更に、DPP-IVは、T-細胞表面上の酵素アデノシンデアミナーゼ（ADA)と結合することが明らかにされた(J. Kameoka等, Science, 193, 26 466)。ADAの欠乏は、ヒトにおいて重度の合併型免疫不全症（SCID)を生じる。このADA-CD26相互作用は、SCIDの病理生理学に関する手がかりを与える可能性がある。従って、当然ながら、DPP-IVの阻害剤は、中でも特に、器官移植拒絶反応；自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症およびリウマトイド関節炎の治療；およびAIDSの治療にとって、有用な免疫抑制剤(またはサイトカイン放出抑制薬剤)であり得る。
肺の内皮細胞DPP-IVが、肺-転位したラット乳癌および前立腺癌細胞に対する接着分子であることが明らかにされた(R.C. Johnson等, J. Cell Biol., 1993, 121: 1423)。DPP-IVは、フィブロネクチンと結合することが知られており、また幾つかの転移性腫瘍細胞が、その表面に大量のフィブロネクチンを持っていることが知られている。有力なDPP-IV阻害剤は、例えば乳腺腫瘍および前立腺腫瘍の肺への転位を防止する薬剤として有用である可能性がある。
また、高レベルのDPP-IV発現が、乾癬、リウマトイド関節炎(RA)および扁平苔癬に罹患した患者由来の、ヒト皮膚の繊維芽細胞に見出されている(F. Raynaud等, J. Cell Physiol., 1992, 151: 378)。従って、DPP-IV阻害剤は、皮膚疾患、例えば乾癬および扁平苔癬を治療するための薬剤として有用であり得る。
高いDPP-IV活性が、良性の前立腺肥大およびプロスタトソーム(prostatosomes)状態にある患者由来の組織ホモジネート中に見出されている。これらは、精子の前進運動を増進するのに重要な、前立腺由来の細胞内器官である(G. Vanhoof等, Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30: 333)。DPP-IV阻害剤は、また精子の運動を抑制する作用を持つこともでき、従って男性用の避妊薬として作用する。逆に、新規なものとして、DPP-IV阻害剤は、不妊症、特に多嚢胞性卵巣症候群(PCOS、ステイン-レベンタル(Stein-Leventhal)症候群)によるヒト女性の不妊症の治療に関連付けられている。該症候群は、卵巣嚢の厚みの増大および多数の卵胞嚢胞の形成によって特徴付けられる状態である。これは、不妊症および無月経をもたらす。
DPP-IVは、様々なサイトカイン(造血細胞刺激)、成長因子および神経ペプチドの開裂において、ある役割を演じているものと考えられている。
刺激された造血細胞は、インビボでの、造血細胞またはそのプリカーサの数の減少によって特徴付けられる、疾患の治療にとって有用である。このような状態は、しばしば例えば癌の化学療法および/または放射線療法の結果として、免疫抑制された患者において起る。ジペプチジルペプチダーゼタイプIVの阻害剤が、外因的に添加されたサイトカインまたは他の成長因子または基質細胞がない状態での、造血細胞の成長(増殖)および分化の刺激にとって有用であることが分かった。この発見は、造血細胞シミュレーション分野における定説に矛盾する。このことは、サイトカインまたはサイトカインを生産する細胞(基質細胞)の添加が、培養中の造血細胞の増殖並びに分化を維持し、かつ刺激するための、必須の要素であることを示す(例えば、WO 94/03055として公開された、PCT国際出願No. PCT/US93/017173を参照のこと)。
ヒト血漿におけるDPP-IVは、成長ホルモン放出因子から、N-末端のTyr-Alaを開裂し、またこのホルモンの不活化を生じることが明らかにされた。従って、DPP-IV阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する伸長不足(小人症)の治療において、およびGH-依存性組織成長または再成長の促進のために有用であり得る。
DPP-IVは、また神経ペプチドを開裂することもでき、また神経活性(neuroactive)ペプチド物質P、神経ペプチドYおよびCLIPの活性を調節することが分かっている(R. Mentlein, P. Dahms, D. Grandt, R. Kruger,「神経ペプチドYおよびペプチドYYの、ジペプチジルペプチダーゼIVによる、タンパク分解的処理」Regul. Pept., 49, 133, 1993; W. Wetzel, T. Wagner, D. Vogel, H.-U. Demuth, D. Balschun「レム睡眠エピソード期間に及ぼす、CLIPフラグメントACTH 20-24の効果」Neuropeptides, 1997, 31: 41)。従って、DPP-IV阻害剤は、また神経学的な疾患の、調節または正常化にとって有用な薬剤であり得る。
幾つかの化合物が、DPP-IVを阻害することが知られている。それにも拘らず、有利な力価、安定性、選択性、毒性および/または薬理的な諸特性を持つ、新規なDPP-IV阻害剤に対する需要が、依然存在する。そこで、新規な一群のDPP-IV阻害剤を、ここに提供する。
本発明は、DPP-IV阻害活性を持つ化合物に関する。これら化合物が、また他のS9プロテアーゼを阻害する活性をも持ち、結果としてこれら他のS9プロテアーゼ並びにDPP-IVに対して使用できることに注意すべきである。本発明は、またこれら化合物を含む組成物、製品およびキットをも提供する。
一態様において、薬理組成物が提供され、これは活性成分として、本発明のDPP-IV阻害剤を含む。本発明の薬理組成物は、場合により0.001〜100％なる範囲の、1種以上の本発明のDPP-IV阻害剤を含むことができる。これらの薬理組成物は、広範囲に渡る投与経路、例えば経口、腸管外、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所放出(例えば、カテーテルまたはステントによる投与)、皮下、脂肪内、関節内、胞膜内投与を含む経路を通して投与または同時投与することができる。これら組成物は、また徐放性の投与剤形で投与または同時投与することも可能である。
本発明は、またDPP-IVに関連する疾患状態を治療するためのキットおよび他の製品をも目的とする。
一態様においては、キットを提供し、これは少なくとも1種の本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物を、指示と共に含む。該指示は、該組成物を投与すべき疾患状態、該組成物の保存に関する情報、用量に関する情報、および/または該組成物を投与する方法に関する指示であり得る。該キットは、また包装材料をも含むことができる。該包装材料は、該組成物を収納するための容器を含むことができる。該キットは、場合により付随的な部品、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことができる。このキットは、該組成物を単位投与型剤形または多重投与型剤形で含むことができる。
他の態様では、製品が提供され、これは少なくとも1種の本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物を、包装材料と共に含む。該包装材料は、該組成物を収納するための容器を含むことができる。該容器は、場合により、該組成物を投与すべき疾患状態、該組成物の保存に関する情報、用量に関する情報、および/または該組成物を投与する方法に関する指示を示すラベル含むことができる。該キットは、場合により付随的な部品、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことができる。このキットは、該組成物を単位投与型剤形または多重投与型剤形で含むことができる。
本発明による化合物、組成物およびキットの製法をも提供する。例えば、いくつかの合成スキームを、本発明の化合物を合成するためにここに与える。
同様に、本発明による化合物、組成物、キットおよび製品の使用方法をも提供する。
一態様においては、該化合物、組成物、キットおよび製品は、DPP-IVを阻害するために使用する。
他の態様では、該化合物、組成物、キットおよび製品を、DPP-IVが疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態の治療のために使用する。
他の態様では、化合物を対象に投与して、該対象内のDPP-IV活性を変更、好ましくは低下させる。
他の態様では、インビボで、DPP-IVを阻害する化合物に転化される、該化合物のプロドラッグを対象に投与する。
別の態様では、DPP-IVを阻害する方法を提供し、この方法はDPP-IVと本発明の化合物とを接触させる工程を含む。
他の態様では、DPP-IVを阻害する方法を提供し、この方法はインビボにて、DPP-IVを阻害するために、本発明による化合物を、ある対象内に存在させることを含む。
別の態様では、DPP-IVを阻害する方法が提供され、該方法は、インビボにて第二の化合物に転化される第一の化合物をある対象内に投与する工程を含み、ここで該第二の化合物が、インビボにてDPP-IVを阻害する。本発明の化合物は、該第一または第二化合物であり得ることに、注意すべきである。
他の態様では、治療法が提供され、この治療法は、本発明の化合物を投与することを含む。
別の態様では、細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、有効量の本発明の化合物と細胞とを接触させる工程を含む。
他の態様では、患者内での細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、該患者に投与することを含む。
他の態様では、DPP-IVにより媒介されることが知られている、あるいはDPP-IV阻害剤により治療できることが分かっている、患者における状態を治療する方法を提供し、この方法は、該患者に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
別の態様では、DPP-IVにより媒介されることが知られている、あるいはDPP-IV阻害剤により治療できることが分かっている、疾患状態の治療において使用する医薬を製造するために、本発明の化合物を使用する方法を提供する。
他の態様では、DPP-IVが、ある疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、本発明の化合物を、該疾患状態に対して治療上有効な量で、対象中に存在させることを含む。
別の態様では、DPP-IVが、ある疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、ある対象に、第一の化合物を投与することを含み、該第一の化合物は、インビボで第二の化合物に転化され、該第二の化合物が該対象内に、該疾患状態に対して治療上有効な量で存在することになる。本発明の化合物が、該第一または第二の化合物の何れであっても良いことに、注意すべきである。
他の態様では、DPP-IVが、ある疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、ある対象内で、本発明の化合物が、該疾患状態に対して治療上有効な量で存在するように、該化合物を該対象に投与することを含む。
もう一つの態様においては、細胞増殖性の疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、抗-増殖剤と共に本発明の化合物で細胞を処理する工程を含み、ここで該細胞を、該抗-増殖剤で処理する前に、この処理と同時におよび/または該処理の後に、本発明の化合物で処理する。この方法を、ここでは組み合わせ療法と呼ぶ。ある1種の薬剤による処理前に、他の薬剤で処理することは、これら薬剤が一緒に投与されたとしても、ここでは逐次処理と呼ぶことに注意すべきである。該組み合わせ療法は、薬剤が、これら相互の投与前後に投与される場合(逐次療法)並びにこれら薬剤が同時に投与される場合をカバーするものであることに注意すべきである。
本発明の化合物および組成物の投与により治療できる疾患の例は、DPP-IVによって媒介される諸疾患、特に糖尿病、より具体的にはタイプII真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、損なわれた糖耐性(IGT)の状態、損なわれた血漿糖欠乏(IFG)状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症、免疫調節またはサイトカイン放出の調節、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症およびリウマトイド関節炎、AIDS、癌(転位の予防、例えば乳腺腫瘍および前立腺腫瘍の肺への転位)、皮膚科学的諸疾患、例えば乾癬および扁平苔癬、女性不妊症の治療、骨粗鬆症、男性の避妊および神経学的な諸疾患を含むが、これらに限定されない。
上記全ての態様に関連して、本発明は、その化合物のあらゆる製薬上許容されるイオン化型(例えば、塩)および溶媒和物(例えば、水和物)(これらイオン化型および溶媒和物が特定されているか否かとは無関係に)をも包含するものであることに注意すべきである。というのは、薬剤をイオン化または溶媒和形状で投与することは、当分野において周知であるからである。具体的な立体化学が特定されていなくても、化合物の列挙は、該化合物が個々の異性体または異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体(例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマーおよびジアステレオマー)を包含するものであることに注意すべきである。更に、特に述べない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含する。特許請求の範囲に関連して、用語「式で表される化合物」とは、特定の請求項において特に記載しない限り、該化合物、あらゆる製薬上許容されるイオン化型および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、およびあらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含するものである。
更に、プロドラッグの投与も意図しており、これらはインビボで変更され、かつ本発明の化合物になる。プロドラッグの放出が特定されているか否かとは関係なしに、本発明の化合物を用いる様々な方法は、インビボにおいて本発明の化合物に転化される、プロドラッグの投与をもカバーする。幾つかの本発明の化合物は、DPP-IVを阻害する前に、インビボで変更され、従ってそれ自体他の化合物のプロドラッグとなり得ることに注意すべきである。このような、他の化合物のプロドラッグは、それ自体独立に、DPP-IV阻害活性を有していても、持たなくてもかまわない。
定義
特に述べない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、本特許出願の目的にとって以下のような意味を持つべきである。
「脂環式」とは、非-芳香族リング構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和または1、2またはそれ以上の二重結合または三重結合を持つ部分的に不飽和の部分であり得る。脂環式部分は、また場合により窒素、酸素および硫黄原子等のヘテロ原子を含むこともできる。該窒素原子は、場合により四級化または酸化されていてもよく、また該硫黄原子は、場合により酸化されていてもよい。脂環式部分の例は、C3-C8リング、例えばシクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、およびシクロオクタジエンを含むが、これらに制限されない。
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖配列によって特徴付けられる部分を意味し、また飽和もしくは1、2またはそれ以上の二重または三重結合を含む部分的不飽和であり得る。
「アルケニル」それ自体は、隣接炭素原子間に少なくとも一つの二重結合を持つ、炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、不飽和脂肪族基を意味する。CXアルケニルおよびCX-Yアルケニルは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C2-6アルケニルは、炭素原子数2〜6の鎖を持つアルケニルを含む。
「アルコキシ」とは、更にアルキル置換基を持つ酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、場合により置換されていてもよい。
「アルキル」それ自体は、炭素原子鎖を持ち、場合により該炭素原子間に酸素（「オキシアルキル」を参照）または窒素「アミノアルキル」を参照）を含む直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。CXアルキルおよびCX-Yアルキルは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C1-6アルキルは、炭素原子数1〜6の鎖を持つアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルアリル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル等)を含む。他の基と共に示されるアルキル基(例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル)とは、指定された原子数を持つ直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味し、あるいは如何なる原子も示されていない場合には、単結合を意味する(例えば、(C6-10)アリール(C1-3)アルキルとは、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-チエニルメチル、2-ピリジニルメチル等)。
特に述べない限り、「アルキレン」とは、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味する。CXアルキレンおよびCX-Yアルキレンは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C1-6アルキレンは、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、テトラメチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、2-ブテニレン(-CH2CH=CHCH2-)、2-メチルテトラメチレン(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、ペンタメチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等を含む。
「アルキリデン」とは、二重結合により親分子に結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。CXアルキリデンおよびCX-Yアルキリデンは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C1-6アルキリデンは、メチレン(=CH2)、エチリデン(=CHCH3)、イソプロピリデン(=C(CH3)2)、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アリリデン(=CH-CH=CH2)等を含む。
「アルキニル」それ自体は、隣接炭素原子間に少なくとも一つの三重結合を持つ、炭素原子鎖を含む、直鎖または分岐鎖の、不飽和脂肪族基を意味する。CXアルキニルおよびCX-Yアルキニルは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C2-6アルキニルは、炭素原子数2〜6の鎖を持つアルキニル基を含む。
「アミノ」とは、水素または炭素原子が窒素原子に結合した、追加の2つの置換基を有する、窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基は、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-アルキル、-N(C1-3-アルキル)2等を含む。特に述べない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、保護されたその誘導体を含む。これらアミノ部分に対する適当な保護基は、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。
「アミノアルキル」とは、上で定義したアルキル基であるが、1個以上の置換または無置換の窒素原子(-N-)が、該アルキル基の炭素原子間に存在する。例えば、(C2-6)アミノアルキルとは、2〜6個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する、1個以上の窒素原子を含む鎖を意味する。
「動物」とは、ヒト、ヒト以外の哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等)および哺乳類以外の動物(例えば、鳥類等)を含む。
「芳香族」とは、構成原子が、不飽和リング系を形成し、該リング系における全原子が、sp2混成系であり、かつ全π電子数が4n+2に等しい部分を意味する。芳香族リングは、該リング原子が、炭素原子のみで構成されているものであり得、または炭素原子と、炭素以外の原子を含むことも可能である(ヘテロアリールを参照)。
「アリール」とは、各リングが芳香族である、単環式または多環式リングアセンブリーまたは1以上のリングと縮合している場合には、芳香族リングアセンブリーであり得る。1以上のリング構成原子が、炭素でない(例えば、N、S)場合、該アリールはヘテロアリールである。CXアリールおよびCX-Yアリールは、典型的にXおよびYが、該当するリング内の炭素原子数を示す場合に使用される。
「ビシクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の、縮合した二環式または橋架けされた多環式リングアセンブリーを意味する。
「ビシクロアリール」とは、二環式リングアセンブリーを意味し、ここで該リングは単結合により結合されているか、あるいは縮合されており、また該アセンブリーを含む少なくとも一つのリングは、芳香族である。CXビシクロアリールおよびCX-Yビシクロアリールは、典型的にXおよびYが、該当する二環式リングアセンブリー内の炭素原子数を表し、かつ該リングに直接結合している場合に使用される。
ここで使用する用語「橋架けリング」とは、他のリングと結合して、二環式構造を持つ化合物を形成するリングを意味し、ここで両リングに共通する2つの環構成原子は、相互に直接結合されることはない。橋架けリングを含む一般的な化合物の非-限定的な例は、ボルネオール、ノルボルナン、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン等を含む。この二環式の系の一方または両方のリングも、ヘテロ原子を含むことができる。
「カルバモイル」とは、基：-OC(O)NRaRb(ここで、RaおよびRbは夫々独立に、水素または炭素原子が該窒素原子に結合した、2つの更なる置換基である)を意味する。
「炭素環」とは、炭素原子からなるリングを意味する。
「炭素環ケトン誘導体」とは、該リングが-CO-部分を含んでいる炭素環誘導体を意味する。
「カルボニル」とは、基：-CO-を意味する。このカルボニル基は、更に酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含む様々なカルボニル基を生成するように、様々な置換基で、更に置換されていてもよいことに注意すべきである。
「カルボキシ」とは、基：-CO2-を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体、即ちその酸素原子が、保護基で置換された化合物を含み得ることに注意すべきである。カルボキシ部分に対する適当な保護基は、ベンジル、tert-ブチル基等である。
「シアノ」とは、基：-CNを意味する。
「シクロアルキル」とは、芳香族ではない、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または橋架けされた多環式リングアセンブリーを意味する。CXシクロアルキルおよびCX-Yシクロアルキルは、典型的にXおよびYが、該当するリングアセンブリー内の炭素原子数を表す場合に使用される。例えば、C3-10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5-シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマント-1-イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル等を含む。
「シクロアルキレン」とは、二価の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式リングアセンブリーを意味する。CXシクロアルキレンおよびCX-Yシクロアルキレンは、典型的にXおよびYが、該当するリングアセンブリー内の炭素原子数を表す場合に使用される。
「疾患」とは、具体的には、動物またはその一部の、あらゆる非-健康的な状態を含み、該動物に適用された医学的または獣医学的な療法により引起された、またはこれに伴う非-健康的な状態、即ちこのような療法の「副作用」を含む。
ここで使用する「縮合環」とは、他のリングと結合して、ビシクロ構造を持つ化合物を形成するリングを意味し、ここでこれら両リングに共通の原子は、相互に直接結合している。一般的な縮合リングの非-限定的な例は、デカリン、ナフタレン、アンスラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等を包含する。縮合リング系を含む化合物は飽和、部分的に不飽和の、炭素環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族化合物等である。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
単離された基、または大きな基の一部としての「ハロ-置換アルキル」とは、本特許出願において定義したような、1以上の「ハロ」原子で置換された「アルキル」を意味する。ハロ-置換アルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキル等を含む(例えば、ハロ-置換(C1-3)アルキルは、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジクロロエチル等を含む)。
「ヘテロ原子」とは、炭素原子以外の原子を意味する。ヘテロ原子の特別な例は、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定されない。
「ヘテロ原子部分」とは、該部分が結合している原子が、炭素以外の原子であるような部分を含む。ヘテロ原子部分の例は、-N=、-NRc-、-N+(O-)=、-O-、-S-または-S(O)2-(ここで、Rcは更なる置換基である)を含む。
「ヘテロビシクロアルキル」とは、本特許出願において定義したようなビシクロアルキルを意味するが、該リング内の1以上の原子がヘテロ原子であることを条件とする。例えば、本特許出願で使用するヘテロ(C9-12)ビシクロアルキルとは、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル等を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキレン」とは、本特許出願において定義したようなシクロアルキレンを意味するが、該リング構成炭素原子の1以上が、ヘテロ原子で置換されていることを条件とする。
「ヘテロアリール」とは、5または6個の環構成原子を含み、該原子の少なくとも一つがヘテロ原子であり、かつその残りの原子が炭素である、環式芳香族基を意味する。その窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、またその硫黄原子は場合により酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基は、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、1,3,4-チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、また二環式または三環式リングであって、該ヘテロアリールリングが、独立にアリールリング、シクロアルキルリング、シクロアルケニルリングおよび他の単環式ヘテロアリールまたはへテロシクロアルキルリングからなる群から選択される1または2個のリングと縮合した、該二環式または三環式リングを含むが、これらに限定されない。これら二環式または三環式ヘテロアリールは、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ[4,5-c]ピリジン、キナゾリン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、インドリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a] ピリミジン、イミダゾ[1,5-c] ピリミジン、ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピロロ[2,3-c]ピリジン、ピロロ[3,2-b]ピリジン、ピロロ[3,2-c]ピリジン、ピロロ[2,3-d]ピリミジン、ピロロ[3,2-d]ピリミジン、ピロロ[2,3-b]ピラジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピロロ[1,2-b]ピリダジン、ピロロ[1,2-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、トリアゾ[1,5-a]ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、1,2-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]インドール、インドリジン、ピリド[1,2-a]インドールおよび2(1H)-ピリジノンから誘導されるものを含むが、これらに限定されない。該二環式または三環式ヘテロアリールリングは、その親分子に、該ヘテロアリール基自体またはこれが縮合している、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはへテロシクロアルキル基を介して結合していてもよい。本発明のヘテロアリール基は、置換または無置換であり得る。
「ヘテロビシクロアリール」とは、本特許出願において定義したようなビシクロアリール基であって、該リング内の1以上の原子が、ヘテロ原子であるものを意味する。例えば、本出願において使用するヘテロ(C4-10)ビシクロアリールは、2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」とは、本特許出願において定義したようなシクロアルキル基であって、該リングを構成する1以上の原子が、夫々独立にN、OまたはSから選択されるヘテロ原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキルの非-限定的な例は、ピペリジル、4-モルホリル、4-ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、1,4-ジアザパーヒドロエピニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル等を含む。
「ヒドロキシ」とは、基：-OHを意味する。
「イミノケトン誘導体」とは、-C(NR)-で表される部分を含む誘導体を意味し、ここでRは窒素原子と結合した水素原子または炭素原子を含む。
「異性体」とは、同一の分子式を持つが、特性、その原子の結合配列および空間的な該原子の配列において異なるあらゆる化合物を意味する。空間的な原子の配列において異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像体ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、また重ね合わせ不可能な鏡像体である立体異性体は、「エナンチオマー」またはしばしば「光学異性体」と呼ばれる。4つの同等でない置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。1個のキラル中心を持つ化合物は、反対のキラリティーを持つ2つのエナンチオマー形状を持つ。これら2種のエナンチオマー形状の混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。2以上のキラル中心を持つ化合物は、2n-1個のエナンチオマー対を有し、ここでnはキラル中心の数である。2以上のキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるこれらジアステレオマーの混合物の何れかとして存在し得る。キラル中心が1個存在する場合、立体異性体は、該キラル中心の絶対的な配置により特徴付けることができる。絶対的な配置とは、該キラル中心に結合した、置換基の空間的な配列を意味する。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対的な配置により特徴付けられ、立体化学命名法に関するCahn, Ingold & Prelog.協定における、R-およびS-配列規則によって記載され、立体異性体の立体化学的決定およびその分離法は、当業者には周知である(例えば、「最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)」第4版、3月、Jerry, John Wiley & Sons, NY, 1992を参照のこと)。
「ニトロ」とは、基：-NO2を意味する。
「オキサアルキル」とは、上で定義したようなアルキル基であって、1以上の酸素原子(-O-)が、該アルキル基の炭素原子間に位置するものを意味する。例えば、(C2-6)オキサア
ルキルは、2〜6個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する、1以上の酸素原子を含む鎖を意味する。
「オキソアルキル」とは、更にカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸クロリドであり得る。
「製薬上許容される」とは、一般に安全であり、非-毒性であり、かつ生物学的にも、それ以外でも望ましからぬものではない、医薬組成物を調製する上で有用なものを意味し、また獣医学的用途並びに人の医薬的用途にとって許容できるものを含む。
「製薬上許容される塩」とは、上で定義したように、製薬上許容される、かつ所定の薬理的活性を持つ、本発明の阻害剤の塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクテ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン(glucoheptonic)酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸との酸付加塩類を含む。
製薬上許容される塩は、また存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応できる場合に形成される、塩基付加塩をも含む。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを包含する。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン(tromethamine)、N-メチルグルカミン等を含む。
「プロドラッグ」とは、インビボにおいて代謝的に、本発明の阻害剤に転化できる、化合物を意味する。該プロドラッグ自体も、DPP-IV阻害剤活性を有していても、持たなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む阻害剤は、インビボにおいて加水分解によって、ヒドロキシ化合物に転化される、エステルとして投与できる。インビボにおいて加水分解によって、ヒドロキシ化合物に転化できる、適当なエステルは、アセテート、シトレート、ラクテート、タルタレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレンビス-b-ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイルタルタレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キニン酸エステル、アミノ酸のエステル等を含む。同様に、アミノ基を含む阻害剤は、インビボにおいて加水分解によって、アミノ化合物に転化されるアミドとして投与することができる。
「保護(された)誘導体」とは、反応性のサイト(1または複数)が、保護基で遮蔽された、阻害剤の誘導体を意味する。保護誘導体は、阻害剤の製造において有用であるか、あるいはそれ自体が、阻害剤として活性であり得る。適当な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第三版、John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
「置換または無置換」とは、与えられた部分が、利用可能な原子価全体に渡り水素置換基のみからなっている(無置換)か、あるいは該与えられた部分の名称により特定される以外の、利用可能な原子価に対して1以上の水素以外の置換基を含む(置換)ことができることを意味する。例えば、イソプロピルは、-CH3によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、水素以外の置換基は、置換すべきことが指定された、該与えられた部分の1原子に結合できる任意の置換基であり得る。置換基の例は、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボサイクリル、カルボキシ、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分(各々、場合により更に置換されていても無置換であってもよい)を含むが、これらに限定されない。
「スルフィニル」とは、基：-SO-を意味する。このスルフィニル基を、更に種々の置換基で置換して、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、およびスルホキシドを含む、異なるスルフィニル基を形成し得ることに注意すべきである。
「スルホニル」とは、基：-SO2-を意味する。このスルホニル基を、更に種々の置換基で置換して、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホンを包含する異なるスルホニル基を生成できることに注意すべきである。
「治療上有効な量」とは、ある疾患を治療するために動物に投与した際に、該疾患の治療にとって有効であるのに十分な量を意味する。
「チオカルボニル」とは、基：-CS-を意味する。このチオカルボニル基を、更に種々の置換基で置換して、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンを含む、異なるチオカルボニル基を生成し得ることに注意すべきである。
「治療」または「治療する」とは、本発明の化合物の何らかの投与を意味し、また
(1) 該疾患に罹りやすいが、まだ罹っていないか、あるいは該疾患の病理または症候を示していない、動物における該疾患の発生を予防し、
(2) 該疾患の病理または症候を経験しもしくはこれを示す動物における、該疾患の阻害(即ち、該病理および/または症候の更なる発現を抑止する)、または
(3) 該疾患の病理または症候を経験しもしくはこれを示す動物における、該疾患の改善(即ち、該病理および/または症候を、すっかり回復させる)ことを含む。
ここに与えた定義全てに関連して、該定義は、指定されたもの以外の置換基を、更に含むという意味で、開放された状態にあると理解すべきである。従って、C1アルキルとは、炭素原子1個存在するが、該炭素原子上の置換基が何であるかを示してはいないことを表す。即ち、C1アルキルは、メチル(即ち、-CH3)並びに-CRaRbRc(ここで、Ra、RbおよびRcは、該炭素原子に結合している原子が、ヘテロ原子またはシアノである場合、各々独立に水素原子または他の任意の置換基を表す)を含む。従って、CF3、CH2OHおよびCH2CNは、全てC1アルキルである。
（発明の詳細な説明）
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV(ここではDPP-IVと言う)を阻害するのに使用できる化合物、組成物、キットおよび製品に関する。
DPP-IV(EC.3.4.14.5は、またDPP4、DP4、DAP-IV、アデノシンデアミナーゼ錯化タンパク質2、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)またはCD26としても知られる)は、766残基を持ち、240kDaのタンパク質であり、高度に特異的な膜結合性非-古典的セリンアミノジペプチダーゼである。DPP-IVは、セリン型のプロテアーゼ活性を持ち、末端から二番目の位置における、プロリンまたはアラニンを持つペプチドのアミノ末端から、ジペプチドを開裂する。更に、X-GlyまたはX-Ser型のジペプチドの徐放が、幾つかの天然産のペプチドについて報告されている。DPP-IVは、広範囲に及ぶ組織(腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤)の上皮および内皮細胞上で包括的に発現され、体液中にも見出される。DPP-IVは、また循環するT-リンパ細胞上でも発現され、細胞表面抗原CD-26と同義であることが示された。完全な長さのDPP-IVの野生型形状は、GenBank Accession Number NM 001935に記載されている(「エンテロサイト-様の結腸癌細胞系HT-29およびCaro-2におけるジペプチジルペプチダーゼIV(CD-26)遺伝子発現；細胞分化における、該完全ヒトコード配列のクローニングおよびジペプチジルペプチダーゼIV mRNAレベルの変化」D. Darmoul, M. Lacasa, L. Baricault, D. Marguet, C. Sapin, P. Trotot, A. Barbat & G. Trugnan, J. Biol. Chem., 1992, 267(7): 4824-4833)。
DPP-IVは、セリンプロテアーゼのS9群、より詳しくはS9B群の一員である。このS9群の他の構成員は、以下に列挙するものを含むが、これらに制限されない：
S9A亜群：ジペプチジル-ペプチダーゼ；オリゴペプチダーゼB(EC3.4.21.83)；オリゴペプチダーゼB；プロリルオリゴペプチダーゼ(EC3.4.21.26)；
S9B亜群：ジペプチジルアミノペプチダーゼA；ジペプチジルアミノペプチダーゼB
ジペプチジル-ペプチダーゼIV(EC3.4.14.5)；ジペプチジル-ペプチダーゼV
繊維芽細胞活性化タンパクαサブユニット；セプラーゼ(Seprase)
S9C亜群：アシルアミノアシルペプチダーゼ(EC3.4.19.1)
本発明の化合物は、また他のS9群の構成員に対しても、阻害活性を持つ可能性があり、従ってこれら他の群の構成員と関連した、疾患状態を扱うのに使用することも可能である。
1. DPP-IVの結晶構造
Syrrx社(カリフォルニア、サンジエゴ)は、最近DPP-IVの結晶構造を明らかにした。この結晶構造に関する知見を、本発明において与えられる該DPP-IV阻害剤を設計するのに利用した。
図1は、DPP-IVの二次構造要素を強調した、このタンパクの構造の概観を示すリボンモデル図である。DPP-IVは、ほぼ高さ70Åおよび径60Åを持つ、円筒状の分子である。DPP-IVの触媒三つ組み残基(Ser642、Asp720およびHis752)を、本図の中央部に、「ボールとステッキ」表示により示した。アミノ酸のこの三つ組み残基は、DPP-IVのペプチダーゼドメインまたは触媒ドメインに位置する。該触媒ドメインは、β-プロペラドメインに、共有結合により結合している。DPP-IVの触媒ドメインは、1-67残基および511-778残基を含む。このDPP-IVの触媒ドメインは、特徴的なα/βヒドロラーゼの折畳みを採用している。
このドメインのコアは、8-ストランドβ-シートを含み、全ストランドは一つを除いて平行である。そのα-シートは大幅に捩れており、一方の側では3個のα-へリックスと、また他方の側では5個のα-へリックスと隣接している。これらβ-ストランドのトポロジーは、1、2、-1x、2xおよび(1x)である(J.S. Richardson: タンパク構造の解剖学および分類学； Adv. Protein Chem., 1981, 269: 15076-15084)。多数の残基が、この活性サイトの形状並びに帯電特性に寄与しているものとして同定されている。これらの残基に関する情報は、本発明のDPP-IV阻害剤の設計において、大きく寄与した。
2. DPP-IV阻害剤
一態様において、本発明のDPP-IV阻害剤は、以下の式で示される化合物を含む：


Figure 0004068118
ここで、MはNまたはCR4を表し；
Q1およびQ2は各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり；
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり；
R4は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R9は水素原子であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり； Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
もう一つの態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む：
Figure 0004068118
ここで、MはNまたはCR4を表し；
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり；
R4は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
他の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む：
Figure 0004068118
ここで、nは1、2または3であり；
MはNまたはCR4を表し；
Q1およびQ2は各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり；
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり；
R4は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
各R5およびR6は、独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し；
R9は水素原子であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
他の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む：
Figure 0004068118
ここで、mは0、1、2、3、4または5であり、
nは0、1、2または3であり、
MはNまたはCR4であり、
Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり、
R2は水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、 (C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択され、
R4は水素原子であるか、またはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
各R5およびR6は、夫々独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し、
各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、および
R9は水素原子であるか、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物群から選択されるものを含む：
Figure 0004068118
ここで、nは1、2または3であり、
MはNまたはCR4であり、
T、U、V、WおよびYの各々は、夫々独立に、窒素原子またはCR16であるが、これらT、U、V、WおよびYの多くとも2つが、窒素原子であることを条件とし、
Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり、
R2は水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、 (C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択され、
R4は水素原子であるか、またはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
各R5およびR6は、夫々独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し、
R9は水素原子であるか、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
各R16は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)る。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む：





Figure 0004068118
ここで、Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり；
R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり；
R9は水素原子であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり； Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む：
Figure 0004068118
ここで、R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり；
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む：
Figure 0004068118
ここで、nは1、2または3であり；
Q1およびQ2は各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり；
R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり；
各R5およびR6は、独立に、水素原子であるか、または置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し；
R9は水素原子であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む：
Figure 0004068118
ここで、mは0、1、2、3、4または5であり、
nは0、1、2または3であり、
Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり、
R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり、
R2は水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、 (C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)および置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択され、
各R5およびR6は、夫々独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し、
各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、および
R9は水素原子であるかあるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の群から選択される式で表される化合物を含む：
Figure 0004068118
ここで、nは1、2または3であり、
Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり、
T、U、V、WおよびYの各々は、夫々独立に、窒素原子またはCR16であるが、これらT、U、V、WおよびYの多くとも2つが、窒素原子であることを条件とし、
R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり、
R2は水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)および置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択され、
各R5およびR6は、夫々独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し、
R9は水素原子であるか、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
各R16は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)る。
置換基L：
本発明の一変形においては、上記分離を与えるLの1、2または3原子が、炭素からなる化合物を与える。別の変形において、該分離を与えるLの1、2または3原子は、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの窒素原子からなるリンカーからなる群から選択される。特定の位置変形においては、Lは該リング原子からXを1原子分だけ分離する。
本発明の特別な変形において、Lは各々置換または無置換であり得る-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、および-CH2SC(O)-からなる群から選択される。
上記化合物の他の変形に関連して、Lは各々置換または無置換であり得る-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-および-CH2CH2C(O)-からなる群から選択される。該リンカーLの上記定義においては、1、2または3原子分の分離は、該リングとXとの直接鎖状結合を意味する。それ故、この1-3原子分の分離に沿った枝分れは、上記変形から明らかなものとして許容される。
上記化合物の他の変形においては、該-L-Xは一緒に、各々置換または無置換であり得る-CH2-(2-シアノ)フェニル、-CH2-(3-シアノ)フェニル、-CH2-(2-ヒドロキシ)フェニル、-CH2-(3-ヒドロキシ)フェニル、-CH2-(2-アルケニル)フェニル、-CH2-(3-アルケニル)フェニル、-CH2-(2-アルキニル)フェニル、-CH2-(3-アルキニル)フェニル、-CH2-(2-メトキシ)フェニル、-CH2-(3-メトキシ)フェニル、-CH2-(2-ニトロ)フェニル、-CH2-(3-ニトロ)フェニル、-CH2-(2-カルボキシ)フェニル、-CH2-(3-カルボキシ)フェニル、-CH2-(2-カルボキサミド)フェニル、-CH2-(3-カルボキサミド)フェニル、-CH2-(2-スルホナミド)フェニル、-CH2-(3-スルホナミド)フェニル、-CH2-(2-テトラゾリル)フェニル、-CH2-(3-テトラゾリル)フェニル、-CH2-(2-アミノメチル)フェニル、-CH2-(3-アミノメチル)フェニル、-CH2-(2-ヒドロキシメチル)フェニル、-CH2-(3-ヒドロキシメチル)フェニル、-CH2-(2-フェニル)フェニル、-CH2-(3-フェニル)フェニル、-CH2-(2-ハロ)フェニル、-CH2-(3-ハロ)フェニル、-CH2-(2-CONH2)フェニル、-CH2-(3-CONH2)フェニル、-CH2-(2-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、-CH2-(3-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、-CH2-(2-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、-CH2-(3-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、-CH2-(2-NH2)フェニル、-CH2-(3-NH2)フェニル、-CH2-(2-(C3-7)アルキル)フェニル、-CH2-(3-(C3-7)アルキル)フェニル、-CH2-(2-(C3-7)シクロアルキル)フェニル、-CH2-(3-(C3-7)シクロアルキル)フェニル、-CH2-(2-アリール)フェニル、-CH2-(3-アリール)フェニル、-CH2-(2-ヘテロアリール)フェニル、-CH2-(3-ヘテロアリール)フェニル、-CH2-2-ブロモ-5-フルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-5-フルオロフェニル、-CH2-2-シアノ-5-フルオロフェニル、-CH2-2,5-ジクロロフェニル、-CH2-2,5-ジフルオロフェニル、-CH2-2,5-ジブロモフェニル、-CH2-2-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル、-CH2-2,3,5-トリフルオロフェニル、-CH2-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル、-CH2-2-ブロモ-3,5,6-トリフルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-3,5,6-トリフルオロフェニル、-CH2-2-シアノ-3,5-ジフルオロフェニル、-CH2-2-シアノ-3,5,6-トリフルオロフェニル、-CH2-(2-ヘテロシクロアルキル)フェニル、および-CH2-(3-ヘテロシクロアルキル)フェニルからなる群から選択される。
置換基X：
上記変形によれば、本発明は該置換基Xが、置換または無置換の(C3-7)シクロアルキル基である化合物を提供する。上記化合物の他の特定の変形では、Xは置換または無置換の(C3-7)へテロシクロアルキル基であり、Xは置換または無置換のアリール基であり、あるいはXは置換または無置換のフェニル基である。別の特定の変形では、Xは置換または無置換のヘテロアリール基である。
上記化合物の特定の1変形では、Xはリングの2または3位に水素以外の置換基を持つ、該リングである。上記化合物の1変形では、Xは、リングの2または3位に、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、シアノ、ニトロ、ハロ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される、水素以外の置換基を持つ、該リングである。
他の特定の変形において、Xは置換または無置換のハロフェニルまたはジハロフェニル基である。さらに別の特定の変形において、Xが置換または無置換のハロアリール、ハロヘテロアリール、ジハロアリールまたはジハロヘテロアリール基である、化合物が提供される。
特定の変形において、本発明は、該置換基Xが、各々置換または無置換であり得る(2-シアノ)フェニル、(3-シアノ)フェニル、(2-ヒドロキシ)フェニル、(3-ヒドロキシ)フェニル、(2-アルケニル)フェニル、(3-アルケニル)フェニル、(2-アルキニル)フェニル、(3-アルキニル)フェニル、(2-メトキシ)フェニル、(3-メトキシ)フェニル、(2-ニトロ)フェニル、(3-ニトロ)フェニル、(2-カルボキシ)フェニル、(3-カルボキシ)フェニル、(2-カルボキサミド)フェニル、(3-カルボキサミド)フェニル、(2-スルホナミド)フェニル、(3-スルホナミド)フェニル、(2-テトラゾリル)フェニル、(3-テトラゾリル)フェニル、(2-アミノメチル)フェニル、(3-アミノメチル)フェニル、(2-ヒドロキシメチル)フェニル、(3-ヒドロキシメチル)フェニル、(2-フェニル)フェニル、(3-フェニル)フェニル、(2-ハロ)フェニル、(3-ハロ)フェニル、(2-CONH2)フェニル、(3-CONH2)フェニル、(2-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、(3-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、(2-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、(3-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、(2-NH2)フェニル、(3-NH2)フェニル、(2-(C3-7)アルキル)フェニル、(3-(C3-7)アルキル)フェニル、(2-(C3-7)シクロアルキル)フェニル、(3-(C3-7)シクロアルキル)フェニル、(2-アリール)フェニル、(3-アリール)フェニル、(2-ヘテロアリール)フェニル、(3-ヘテロアリール)フェニル、2-ブロモ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-シアノ-5-フルオロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル、2-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロフェニル、2-ブロモ-3,5,6-トリフルオロフェニル、2-クロロ-3,5,6-トリフルオロフェニル、2-シアノ-3,5-ジフルオロフェニル、2-シアノ-3,5,6-トリフルオロフェニル、(2-ヘテロシクロアルキル)フェニル、および(3-ヘテロシクロアルキル)フェニルからなる群から選択される化合物を提供する。
上記化合物の一変形においては、Xは以下の一般式で表される基からなる群から選択される：
Figure 0004068118
ここで、AはS、OまたはNR24であり、
Bは、CR23またはNであり、
R23は独立に、水素原子、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、チオ、シアノ、CF3、ニトロ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、および
R24は、独立に、水素原子、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記化合物の他の特定の変形において、Xは以下の式で表される基からなる群から選択されるものである：
Figure 0004068118
ここで、tは0、1、2、3、4または5であり、および
各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
更に別の変形では、Xは以下の式で表される基からなる群から選択される：
Figure 0004068118
ここで、sは0、1、2または3であり、および
各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記化合物の他の特定の変形において、R7は独立に、-シアノ、-メトキシ、-ニトロ、-カルボキシ、-スルホンアミド、-テトラゾリル、-アミノメチル、-ヒドロキシメチル、-フェニル、-ハロ、-CONH2、-CONH(C1-7)アルキル、-CO2(C1-7)アルキル、-NH2、-OH、-(C1-5)アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-(C1-5)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
置換基R 3 ：
上記態様および変形各々に関連して、本発明は、R3がアミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリール基(これらは各々置換または無置換であり得る)および置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択される化合物を提供する。
更に、上記態様および変形各々に従って、本発明は、またR3が以下の式で表される化合物を提供する：
Figure 0004068118
ここでR10およびR11は各々独立に、水素原子、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、あるいはR10およびR11は一緒に、置換または無置換の4、5、6または7員のリングを生成する。
上記態様および変形各々の別の変形によれば、R3は置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングであり、R3は置換または無置換の3、4、5、6または7員のシクロアルキルであり、あるいはR3は置換または無置換の4、5、6または7員のヘテロシクロアルキルである。上記の態様および変形の他の変形によれば、R3は置換または無置換のアリール基、あるいはR3は置換または無置換のヘテロアリール基である。
上記態様および変形の特定の一変形によれば、R3は以下の式で表される基からなる群から選択される：
Figure 0004068118
ここで、pは0-12であり、各R8は独立にハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記態様および変形の特定な他の一変形によれば、R3は以下の式で表される基からなる群から選択される：



Figure 0004068118
ここで、rは0-13であり、各R8は独立にハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記態様および変形の各々によれば、R3は各々置換または無置換であり得るフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン、フタラジン、およびベンゾチアゾールからなる群から選択される、置換または無置換のヘテロアリール基である。
更に、上記態様および変形によれば、R3は(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリール基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。別の変形においては、R3は置換または無置換の(C3-7)シクロアルキルリングであり、場合により該リング内にO、N(O)、N、S、SO、SO2またはカルボニル基を含む。
上記態様および変形の各々によれば、R3は、またその中に第一、第二または第三アミン、環内窒素原子を含むヘテロシクロアルキル、および環内窒素原子を含むヘテロアリール基からなる群から選択される置換基を含むように、置換されていてもよい。
本発明の特定の変形によれば、R3は、タンパク質の活性サイト残基のカルボン酸側鎖と相互作用することのできる、塩基性窒素原子を含む。一変形によれば、R3の該塩基性窒素原子は、R3が結合している該環構成原子から1〜5原子だけ分離されている。更に別の変形では、該塩基性窒素原子は第一、第二または第三アミンの一部を構成する。更に別の変形において、該塩基性窒素原子は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の、環内窒素原子である。
上記本発明による態様各々の一変形によれば、R3は、DP-4活性サイト内の残基の、カルボン酸側鎖と相互作用することのできる塩基性窒素原子を含み、従ってこの化合物のDP-4に対する結合アフィニティーに寄与する。本出願人によって得られた、共晶構造に基いて、該塩基性窒素の置換基と該カルボン酸との観測された相互作用は、水素結合を介するものであり得、あるいは塩橋の形成によるものと思われる。
所定のカルボン酸側鎖相互作用を与える、この変形におけるR3の該塩基性窒素原子は、典型的にはR3が結合している環構成原子とは直接結合してはいない。この点に胃関連して、該塩基性窒素原子は、全体としてのR3部分の置換基と見做すことができる。例えば、R3が3-アミノピペリジニル-1-イルである場合、その塩基性窒素原子は該3-アミノ基であり、該ピペリジンリングの窒素原子ではない。従って、R3は、更に塩基性窒素置換基としてアミンをも含む、置換ピペリジンリングと考えることができる。特定の位置変形において、R3の該塩基性窒素原子は、場合によりR3が結合している該環構成原子から1〜5原子だけ分離されている。
R3の該塩基性窒素原子部分は、場合により第一、第二または第三アミン、環内窒素原子を含むヘテロシクロアルキル、環内窒素原子を含むヘテロアリール基、並びに窒素がルイス酸として機能し得る、他の窒素原子含有部分から選択することができる。窒素原子含有部分に加えて、他のルイス酸、例えば塩基性の孤立電子対を持つ酸素等が、DP-4活性サイト内の残基の、カルボン酸側鎖と相互作用できることをも意図している。
幾つかの態様において、R3は、更に少なくとも一つのR8置換基により置換されていると言われる。R8置換基の少なくとも一つは、該カルボン酸側鎖との相互作用を与えることのできる塩基性窒素原子を含むことができることに注意すべきである。この点に関連して、R8は、場合により第一、第二または第三アミン、環内窒素原子を含むヘテロシクロアルキル、環内窒素原子を含むヘテロアリール基、並びに窒素がルイス酸として機能し得る、他の窒素原子含有部分からなる群から選択される部分を含むことができる。
この変形による塩基性窒素原子を含む部分の特別な例は、-NH2、-NH(C1-5アルキル)、-N(C1-5アルキル)2、ピペラジン、イミダゾールおよびピリジンを含むが、これらに限定されない。塩基性窒素原子を含む、特定の付随的なR3置換基は、各々場合により更に置換されていてもよい、3-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノメチル-ピロリジン-1-イル、3-アミノアゼチジン-1-イル、3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロヘクス-1-イル、3-アミノヘキサヒドロアゼピン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、3-アミノピロリジン-1-イル、R-3-アミノピペリジン-1-イル、R-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イルおよび3-アミノピロリジン-1-イルを含むが、これらに限定されない。
特定の変形によれば、少なくとも一つのR8は、タンパク質の活性サイト残基のカルボン酸側鎖と相互作用することのできる、塩基性窒素原子を含む。他の特定の変形によれば、該塩基性窒素原子は、第一、第二または第三アミンの一部を構成する。上記化合物の他の変形によれば、該塩基性窒素原子は、環内窒素原子を含むヘテロシクロアルキルまたは環内窒素原子を含むヘテロアリール基の、環内窒素原子である。
本発明の態様各々の一変形によれば、少なくとも一つのR8は、第一、第二または第三アミンである。他の変形によれば、少なくとも一つのR8は、置換または無置換の、環内窒素原子を含むヘテロシクロアルキルまたは置換または無置換の、環内窒素原子を含むヘテロアリール基である。更に別の特定の変形によれば、少なくとも一つのR8は、-NH2、-NH(C1-5アルキル)、-N(C1-5アルキル)2、ピペラジン、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される。
上記態様並びに変形各々によれば、R3は、各々場合により更に置換されていてもよい、3-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノメチル-ピロリジン-1-イル、3-アミノアゼチジン-1-イル、3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロヘクス-1-イル、3-アミノヘキサヒドロアゼピン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、3-アミノピロリジン-1-イル、R-3-アミノピペリジン-1-イル、R-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イルおよび3-アミノピロリジン-1-イルからなる群から選択される。
特定の位置変形において、少なくとも一つのQ1およびQ2はCOである。上記化合物の他の変形において、Q1およびQ2はCOである。
置換基M：
他の特定の変形において、本発明は、Mが窒素原子である化合物を提供する。更に別の特定の変形において、MはCR4であり、ここでR4は以下の式で示される基から選択される：
Figure 0004068118
ここで、AはS、OまたはNR24であり、
Bは、CR23またはNであり、
R23は、独立に、水素原子、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、チオ、シアノ、CF3、ニトロ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、および
R24は、独立に、水素原子、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
他の特定の変形では、本発明は、MがCR4であり、かつR4が以下の式で表される基からなる群から選択される化合物を提供する：
Figure 0004068118
ここで、uは0、1、2、3、4または5であり、および各R18は独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
更に別の変形では、MがCR4であり、かつR4が以下の式で表される基からなる群から選択される化合物を提供する：
Figure 0004068118
ここで、sは0、1、2または3であり、および各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
置換基R 5 およびR 6 ：
本発明の特定の変形では、R5およびR6が水素原子である化合物を提供する。更に別の変形では、R5およびR6が一緒にリングを形成する。更に別の変形では、少なくとも一つのR5およびR6はハロゲン原子、例えばフッ素原子である。
本発明の別の変形によれば、R5およびR6の少なくとも一つが、置換または無置換の-(C1-8)アルキレン-R13であり、ここでR13が、各々置換または無置換の(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C4-12)シクロアルキル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C5-12)アリール、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C9-12)ビシクロアルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール基からなる群から選択される化合物を提供する。
上記化合物の他の特定の変形では、R5およびR6は水素原子であり、mは1または2であり、かつ各R7は独立に各々置換または無置換のハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される。
本発明の特定の変形では、2つのR7が一緒に置換または無置換の、縮合または橋架けリングを形成する化合物を提供する。
更に別の特定の変形では、nが1、2または3であり、およびR5およびR6が水素原子である化合物を提供する。別の変形では、nは1または2であり、R3はアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基並びに置換または無置換の4、5、6または7員のリングからなる群から選択され、かつR5およびR6は水素原子である。
上記化合物の特定の一変形では、R5およびR6は水素原子であり、かつR7は2-シアノ基である。上記化合物の別の変形では、nは1である。更に別の、上記化合物の特定の変形では、nは1、2または3であり、R5およびR6は水素原子であり、かつR3は(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリール基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記化合物の特定の変形によれば、nは1、2または3であり、R5およびR6は水素原子であり、かつ各R7は独立に、各々置換または無置換のハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、CF3、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される。
置換基R 7 ：
上記態様の特定の変形においては、2つのR7が一緒に、置換または無置換縮合リングを形成する化合物を提供する。他の特定の変形では、2つのR7は一緒に、置換または無置換の、橋架けリングを形成する。上記化合物の特定の変形によれば、T、U、V、WおよびYの内の2つは、利用可能な原子価を介して結合し、および置換されて、これらT、U、V、WおよびYによって形成されるリングと縮合、またはこれと架橋した、置換または無置換のリングを形成する。
置換基R 2 ：
上記態様および変形各々によれば、本発明は、R2が置換または無置換の(C1-10)アルキル基である化合物を提供する。他の変形において、R2は置換または無置換の(C1-4)アルキル基である。更に別の変形において、R2は-Y-Zであり、ここでYは、Zと、Yが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離を与えるリンカーであり、該分離を与える該リンカーの原子は炭素、酸素、窒素および硫黄から選択され、かつZは水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
更に別の変形において、R2は以下の式で表される基からなる群から選択される：
Figure 0004068118
ここで、AはS、OまたはNR24であり、Bは、CR23またはNであり、R23は、独立に、水素原子、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、チオ、シアノ、CF3、ニトロ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、およびR24は、独立に、水素原子、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
更に別の変形において、R2は以下の式で表される基からなる群から選択される：
Figure 0004068118
ここで、tは0、1、2、3、4または5であり、また各R18は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
本発明によるDPP-IV阻害剤の特定の例は、以下に列挙するものを含むが、これらに限定されない：
2-(6-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル；2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ヨードベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；2-{6-[アゼパン-3(±)-イルアミノ]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(14)；2-{6-[3(±)-アミノアゼパン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-[6-(2-アミノエチルアミノ)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(3-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(4-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3-(3-ピロール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；6-[(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-チオフェン-3-カルボニトリル；3-[4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；3-[4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-安息香酸；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ビス-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-5-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2,5-ジクロロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；(R)-2-((6-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル；および2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロベンゾニトリル。
本発明のDPP-IV阻害剤の特定例は、更に以下に列挙する化合物をも包含する：
2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-5-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ヨードベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(3-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；
2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(4-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3-(3-ピロール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；3-{4-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステル；3-{4-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-安息香酸；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1,3-ビス-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；2-[6-(3(R)-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル。
他の態様において、本発明は、製薬上許容される塩として、該化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、立体異性体混合物として存在する、該化合物を提供する。更に別の態様では、本発明は、単一の立体異性体としての、該化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、活性成分として、上記化合物を含む薬理組成物を提供する。更に別の変形において、本発明は、該組成物が、経口投与に適した固体処方物である薬理組成物を提供する。更に別の特定の変形では、本発明は、該組成物が錠剤である薬理組成物を提供する。別の特定の変形では、本発明は、該組成物が経口投与に適した液状処方物である薬理組成物を提供する。更に別の特定の変形では、本発明は、該組成物が非経口投与に適した液状処方物である薬理組成物を提供する。
更に別の特定の変形では、本発明は、本発明の化合物を含む薬理組成物を提供するものであり、該組成物は経口、腸管外、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所放出(例えば、カテーテルまたはステントによる放出)、皮下、脂肪内、関節内、および胞膜内投与からなる群から選択される、経路によって投与するのに適している。
他の態様において、本発明は、上記本発明の化合物；および該化合物を投与すべき疾患状態に関する表示、該化合物の保存に関する情報、用量に関する情報、および該化合物を投与する方法に関する指示からなる群から選択される、1種以上の情報を含むキットを提供する。別の態様では、本発明は、多重投与剤形にある該化合物を含むキットを提供する。
他の態様では、本発明は、上記本発明の化合物；および包装材料を含む製品を提供する。別の変形では、該包装材料は、該化合物を収納するための容器を含む。更に別の変形では、本発明は、該容器が、該化合物を投与すべき疾患状態、該化合物の保存に関する情報、用量に関する情報、および/または該化合物を投与する方法に関する指示からなる群から選択される、1種以上の情報を示すラベル含む製品を提供する。
別の変形では、本発明は、該製品が、多重投与剤形にある該化合物を含む製品を提供する。
他の態様では、本発明は、DPP-IVと、上記本発明の化合物とを接触させる工程を含む、DPP-IVの阻害方法を提供する。
他の態様では、本発明は、インビボにおいて、DPP-IVを阻害するために、本発明の化合物を、対象内に存在させる工程を含む、DPP-IVの阻害方法を提供する。
他の態様では、本発明は、インビボにおいて、第二の化合物に転化される、第一の化合物を対象に投与する工程を含み、該第二の化合物が、インビボにおいて、DPP-IVを阻害し、該第二の化合物が、本発明の化合物である、DPP-IVの阻害方法を提供する。
他の態様では、本発明は、本発明による化合物を、対象に投与する工程を含む治療法を提供する。
他の態様では、本発明は、DPP-IVが疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態の治療方法を提供するものであり、この方法は、本発明による化合物を、該疾患状態に対する治療上有効な量で、対象内に存在させる工程を含む。
他の態様では、本発明は、癌の治療を要する患者における、癌の治療法を提供するものであり、該方法は、該患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、該疾患がタイプIまたはタイプII糖尿病である、上記疾患状態の治療方法を提供する。
更に別の態様において、本発明は、例えばリウマトイド関節炎、乾癬、および多発性硬化症を含むが、これらに限定されない、自己免疫疾患の治療を要する患者における、該自己免疫疾患の治療法を提供するものであり、該方法は、該患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
更に別の態様では、本発明は、該治療すべき癌が、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、皮膚癌、肺癌、または頭頚部癌である、上記疾患状態の治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法を提供するものであり、該方法は、該患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、HIV感染の治療を要する患者における、該感染の治療方法を提供するものであり、該方法は、該患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法において、該状態が、化学療法または放射線療法の副作用である、上記治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法において、該状態が、腎不全の結果である、上記治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法において、該状態が、骨髄疾患の結果である、上記治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、免疫不全症状によって特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態を治療する方法を提供するものであり、該方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を、該患者に投与する工程を含む。
更に別の態様において、本発明は、以下の式で表されるピリミジン-ジオンの製造方法を提供する：
Figure 0004068118
ここで、MはNまたはCR4であり；
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり；
R4は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり；
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。該製法は、(i) 以下の式Aで表される化合物：
Figure 0004068118
(ここで、Halはハロゲン原子である)と、以下の式Bで表される化合物：
X-L-LG B
(ここでLGは脱離基であり；LはXと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、但し該分離を与える該リンカーの原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されることを条件とし；およびXは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である)とを、以下の式Cで表される化合物を製造するのに十分な条件下で接触させる工程：

Figure 0004068118
(ii) 得られた式Cの化合物と、以下の式Dで表される化合物：
R2-LG' D
(ここでLG'は脱離基である)とを、以下の式Eで表される化合物を製造するのに十分な条件下で接触させる工程：
Figure 0004068118
(ここで、R2は(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である)、および
(iii) 得られた式Eの化合物と式：R3-Hで表される化合物とを、上記ピリミジン-ジオンを製造するのに十分な条件下で接触させる工程を含む。
一変形においては、該ピリミジン-ジオン生成物を、更に酸付加塩に転化する。特定の変形においては、該酸付加塩は酢酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、L-乳酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレン-2-スルホン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、R-マンデル酸塩、およびL-酒石酸塩からなる群から選択される。
上記態様および変形各々の他の変形では、該Halは上記式Aにおいて、Br、ClおよびFからなる群から選択される。
上記態様および変形各々の更に別の変形では、該脱離基LGはBr、ClおよびIからなる群から選択される。
上記態様および変形各々の更なる変形では、上記工程(ii)は、更に塩基を添加する工程をも含む。特定の変形においては、該塩基は炭酸カリウムである。
上記態様および変形各々の更に他の変形では、該生成物Eを、上記工程(iii)にかける前に、更に精製する工程を含む。特定の一変形においては、該生成物Eの精製を、溶媒洗浄および/またはクロマトグラフィーによって行う。
上記態様および変形各々の更に別の変形では、該R3-Hは第二アミンまたはアミンの塩酸塩である。特定の一変形においては、該化合物R3-Hは、以下の式で表される化合物またはそのモノ-またはジ-塩酸塩からなる群から選択される：
Figure 0004068118
ここで、pは0-12であり、かつ各R8は独立にハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記態様および変形各々の更に別の変形において、上記工程(iii)は、更に該生成物の、1種以上の有機溶媒または溶媒混合物による洗浄および/またはカラムクロマトグラフィーによる精製工程をも含む。
上記態様および変形各々の更なる変形において、該Lは各々置換または無置換であり得る、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、および-CH2SC(O)-からなる群から選択される。特定の一変形において、該Lは各々置換または無置換であり得る、-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-および-CH2CH2C(O)-からなる群から選択される。
上記態様および変形各々の更に別の変形において、該-L-Xは一緒に、各々置換または無置換であり得る-CH2-(2-シアノ)フェニル、-CH2-(3-シアノ)フェニル、-CH2-(2-ヒドロキシ)フェニル、-CH2-(3-ヒドロキシ)フェニル、-CH2-(2-アルケニル)フェニル、-CH2-(3-アルケニル)フェニル、-CH2-(2-アルキニル)フェニル、-CH2-(3-アルキニル)フェニル、-CH2-(2-メトキシ)フェニル、-CH2-(3-メトキシ)フェニル、-CH2-(2-ニトロ)フェニル、-CH2-(3-ニトロ)フェニル、-CH2-(2-カルボキシ)フェニル、-CH2-(3-カルボキシ)フェニル、-CH2-(2-カルボキサミド)フェニル、-CH2-(3-カルボキサミド)フェニル、-CH2-(2-スルホナミド)フェニル、-CH2-(3-スルホナミド)フェニル、-CH2-(2-テトラゾリル)フェニル、-CH2-(3-テトラゾリル)フェニル、-CH2-(2-アミノメチル)フェニル、-CH2-(3-アミノメチル)フェニル、-CH2-(2-ヒドロキシメチル)フェニル、-CH2-(3-ヒドロキシメチル)フェニル、-CH2-(2-フェニル)フェニル、-CH2-(3-フェニル)フェニル、-CH2-(2-ハロ)フェニル、-CH2-(3-ハロ)フェニル、-CH2-(2-CONH2)フェニル、-CH2-(3-CONH2)フェニル、-CH2-(2-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、-CH2-(3-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、-CH2-(2-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、-CH2-(3-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、-CH2-(2-NH2)フェニル、-CH2-(3-NH2)フェニル、-CH2-(2-(C3-7)アルキル)フェニル、-CH2-(3-(C3-7)アルキル)フェニル、-CH2-(2-(C3-7)シクロアルキル)フェニル、-CH2-(3-(C3-7)シクロアルキル)フェニル、-CH2-(2-アリール)フェニル、-CH2-(3-アリール)フェニル、-CH2-(2-ヘテロアリール)フェニル、-CH2-(3-ヘテロアリール)フェニル、-CH2-2-ブロモ-5-フルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-5-フルオロフェニル、-CH2-2-シアノ-5-フルオロフェニル、-CH2-2,5-ジクロロフェニル、-CH2-2,5-ジフルオロフェニル、-CH2-2,5-ジブロモフェニル、-CH2-2-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル、-CH2-2,3,5-トリフルオロフェニル、-CH2-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル、-CH2-2-ブロモ-3,5,6-トリフルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-3,5,6-トリフルオロフェニル、-CH2-2-シアノ-3,5-ジフルオロフェニル、-CH2-2-シアノ-3,5,6-トリフルオロフェニル、-CH2-(2-ヘテロシクロアルキル)フェニル、および-CH2-(3-ヘテロシクロアルキル)フェニルからなる群から選択される。
上記態様および変形各々の更なる変形において、MはCHであり、かつR3は以下の式で表されるものである：
Figure 0004068118
ここでR10およびR11は各々独立に、水素原子、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、あるいはR10およびR11は一緒に、置換または無置換の4、5、6または7員のリングを生成する。
更に別の一変形では、MはCHであり、かつR3は各々置換または無置換であり得る、3-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノメチル-ピロリジン-1-イル、3-アミノアゼチジン-1-イル、3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロヘクス-1-イル、3-アミノヘキサヒドロアゼピン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、3-アミノピロリジン-1-イル、R-3-アミノピペリジン-1-イル、R-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イルおよび3-アミノピロリジン-1-イルからなる群から選択される。
更に別の一変形において、MはCHであり、かつR2は置換または無置換の(C1-10)アルキルである。
他の態様では、本発明は以下の式で表されるピリミジン-ジオンを製造する方法を提供する：


Figure 0004068118
この方法は、(i) 6-クロロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと、以下の式で表されるアリールハライド：
Figure 0004068118
(ここで、HalはBr、ClまたはIである)とを、以下の式で表される化合物を製造するのに十分な条件下で混合する工程：
Figure 0004068118
(ii) 以下の式で表される化合物を製造するのに十分な条件下で、上記生成物を、メチルハライドでアルキル化する工程：

Figure 0004068118
および(iii) 上記生成物を、以下の式で表される化合物と縮合する工程を含む：
Figure 0004068118
上記態様の一変形においては、このピリミジン-ジオンの製法は、更に酸付加塩を形成する工程をも含む。特定の一変形において、該酸付加塩は安息香酸塩である。
上記態様および変形各々の他の変形において、該ピリミジン-ジオンは、以下に列挙する化合物からなる群から選択される：2-(6-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル；2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ヨードベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；2-{6-[アゼパン-3(±)-イルアミノ]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(14)；2-{6-[3(±)-アミノアゼパン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-[6-(2-アミノエチルアミノ)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(3-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(4-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3-(3-ピロール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；6-[(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-チオフェン-3-カルボニトリル；3-[4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；3-[4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-安息香酸；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-5-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2,5-ジクロロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；(R)-2-((6-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル；および6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ビス-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン。
該ピリミジン-ジオンは、以下に列挙する化合物からなる群から選択される：2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-5-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ヨードベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(3-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(4-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3-(3-ピロール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル；6-[(3(R)-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-チオフェン-3-カルボニトリル；3-{4-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステル；3-{4-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-安息香酸；および6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1,3-ビス-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン。
上記態様および変形各々の更に別の変形において、該ピリミジン-ジオンは、立体異性体混合物として存在する。更に別の変形において、該ピリミジン-ジオンは、単一の立体異性体を含む。
医薬として使用するための請求項1〜99の何れか1項に記載の化合物。
上記全ての態様、および任意の更なる態様、変形、またはここに記載されもしくは特許請求された個々の化合物に関連して、このような態様、変形および/または個々の化合物全ては、特に述べない限り、単一の立体異性体であれ、立体異性体混合物であれ、あらゆる製薬上許容される塩を包含するものであることに注意すべきである。同様に、可能な1以上のキラル中心が、該態様、変形および/またはここにおいて特定され、また特許請求された個々の化合物の何れかに存在する場合には、特に述べない限り、何れのキラル中心も本発明に含まれるものとする。
A. DPP-IV阻害剤の塩、水和物、およびプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物およびインビボで本発明の化合物に転化されるプロドラッグとして存在し、また場合によってはこのような状態で投与することができる。例えば、本発明の化合物を、様々な有機および無機酸および塩基から、当業者において周知の手順に従って、その製薬上許容される塩に転化し、またそのような塩として使用することも、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物が、遊離塩基型を持つ場合、該化合物は、遊離塩基型の該化合物と製薬上許容される有機または無機酸とを反応させることにより、製薬上許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハイドロハライド、他の無機酸およびその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、およびアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、並びに他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩として、調製することができる。更に、本発明の酸付加塩は、アジペート、アルギネート、アルジネート(arginate)、アスパルテート、ビスルフェート、ビスルフィット、ブロミド、ブチレート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプリレート、クロリド、クロロベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、燐酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、フマレート、ガラクタル酸塩(粘液酸由来)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトエート(glucoheptaoate)、グルコネート、グルタメート、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロネート、マンデレート、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、燐酸一水素塩、2-ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレエート、パモエート(pamoate)、ペクチネート、パースルフェート、フェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタレートを含むが、これらに限定されない。これら遊離塩基状態は、典型的にはその各塩状態とは、極性溶媒に対する溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、これら塩は、その各遊離塩基状態と、本発明の目的にとって等価であろう。
本発明の化合物が、遊離酸状態にある場合、この遊離酸型の化合物を、製薬上許容される有機または無機塩基と反応させることにより、製薬上許容される塩基付加塩を製造できる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、ナトリウムおよびリチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよびカルシウムを含むアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート、および様々な有機塩基、例えば水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびN-メチルグルタミンである。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明の更なる塩基塩は、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基塩は、一級、二級および三級アミン、天然産の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコースアミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン(meglumine)、N-メチル-D-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン、レジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス-(ヒドロキシメチル)-メチルアミン(トロメタミン)の塩を含むが、これらに限定されない。これらの遊離酸形状は、典型的にはその各塩状態とは、極性溶媒に対する溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、これら塩は、その各遊離酸状態と、本発明の目的にとって等価であろう。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、(C1-4)アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルクロリド、ブロミドおよびアイオダイド、ジ-(C1-4)アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩、(C10-18)アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびアイオダイド、およびアリール(C1-4)アルキルハライド、例えばベンジルクロリドおよびフェネチルブロミド等の試薬によって、四級化することができる。このような塩は、本発明の水溶性および油溶性化合物両者の製造を可能とする。
本発明による化合物のN-オキシドは、当業者には公知の方法で製造できる。例えば、N-オキシドは、酸化されていない該化合物を、適当な不活性有機溶媒(ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素)中で、約0℃にて、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、m-クロロパーオキシ安息香酸等)で処理することにより、製造できる。あるいはまた、本発明の化合物のN-オキシドは、適当な出発物質のN-オキシドから製造できる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を変更することによって製造でき、これらは後にインビボにて異なる置換基に転化される。多くの例においては、該プロドラッグ自体も、本発明の化合物の範囲内に入ることに注意すべきである。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤(例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、p-ニトロフェニルカーボネート等)またはアシル化剤と反応させることにより製造できる。プロドラッグ製造法の更なる例は、Saulnier等, (1994), Bio-organic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985に記載されている。
本発明の化合物の保護された誘導体も、製造できる。保護基の生成およびその脱離のために適用できる技術の例は、T.W. Greene,「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
本発明の化合物は、また溶媒和物(例えば、水和物)として、本発明の処理段階中に、有利に製造または形成し得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノール等の有機溶媒を用いて、水/有機溶媒混合物から再結晶化することにより有利に製造できる。
ここで使用する「製薬上許容される塩」とは、塩の状態で使用される、本発明の任意の化合物を包含し、殊に該塩は、該化合物の遊離型または異なる塩形状にある該化合物と比較して、改善された薬物動態学的諸特性を、該化合物に付与する。この製薬上許容された塩の形状は、以前は持っていなかった、および該化合物の身体内における治療活性に関連して、該化合物の薬力学に正の影響を与える可能性がある、望ましい薬物動態学的諸特性を、該化合物に初めに付与することも可能である。好ましい影響を与える可能性のある、薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分配、生体内変換および排出に、直接および正の影響を与える可能性がある。この薬理組成物の投与経路は重要であり、また様々な解剖学的、生理学的および病理学的因子が、バイオアベイラビリティーに多大な影響を与える可能性があるが、該化合物の溶解度は、通常該化合物が使用される、その特定の塩形状における特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が、治療すべき対象の身体内で、該化合物の最も迅速な吸収をもたらし、一方脂質溶液および懸濁液並びに固体投与剤形が、該化合物のあまり迅速でない吸着をもたらすことを理解するであろう。
3. DPP-IV阻害剤の利用に関する指示
DPP-IVは、幾つかの異なる疾患の病理および/または症候に寄与しているものと考えられており、従って阻害により対象内のDPP-IV活性を低下することにより、これら疾患状態を治療することができる。本発明のDPP-IV阻害剤を用いて治療できる様々な疾患の例を、本明細書に記載する。ここに記載したもの以外の、追加の疾患も、後に、様々な経路でDPP-IVが演じている、生物学的な役割が、より一層十分に理解されるようになった際に、同定できることに注意すべきである。
本発明のDPP-IV阻害剤が使用できる、治療のための一群の指示は、糖尿病および肥満、特にタイプ2真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、損なわれた糖耐性(IGT)の状態、損なわれた絶食血漿糖(impaired fasting plasma glucose; IFG)状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節および肥満症の予防および治療を含むものである。
本発明のDPP-IV阻害剤は、また中でも特に、器官移植拒絶反応；自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症およびリウマトイド関節炎の治療；およびAIDSの治療にとって有用な、免疫抑制剤(またはサイトカイン放出抑制薬剤)として使用することもできる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、また乳癌、肺癌および前立腺癌を含む様々な癌の治療のために使用することもできる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、更に乾癬、リウマトイド関節炎(RA)および扁平苔癬等の皮膚科学的疾患の治療に利用することもできる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、更に不妊症および無月経症の治療に利用することもできる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、同様に様々なサイトカイン(造血細胞刺激)、成長因子および神経ペプチドの開裂を調節するのに使用できる。例えば、このような状態は、癌の化学的療法および/または放射線療法の結果として、免疫抑制状態にある患者においてしばしば起る。
本発明のDPP-IV阻害剤は、更に成長ホルモン放出因子からの、N-末端Tyr-Alaの開裂を防止、または低下するのに使用できる。従って、これら阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する伸長不足(小人症)の治療において、およびGH-依存性組織成長または再成長の促進のために利用できる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、神経ペプチドの開裂と関連する疾患を扱うのに使用することもでき、従ってこの阻害剤は、神経学的な疾患の調節または正常化にとって有用であり得る。
腫瘍学的指示に関連して、本発明のDPP-IV阻害剤は、他の薬剤と組み合わせて使用して、望ましからぬ、また制御不能な細胞増殖を阻害することができる。本発明のDPP-IV阻害剤との組み合わせで利用できる、他の抗-細胞増殖剤の例はレチノイン酸およびその誘導体、2-メトキシエストラジオール、アンギオスタチン(ANGIOSTATINTM)プロテイン、エンドスタチン(ENDOSTATINTM)プロテイン、スラミン、スクアラミン(squalamine)、メタロプロテイナーゼ-Iの組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ-2の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化剤の阻害剤-1、プラスミノーゲン活性化剤の阻害剤-2、軟骨-由来の阻害剤、パクロタクセル(paclitaxel)、血小板因子4、プロタミン硫酸(クルペイン(clupeine))、硫酸化キチン誘導体(クイーンクラブの殻から製造)、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体(sp-pg)、スタウロスポリン、基質代謝の調節剤、例えばプロリン類似体(1-アゼチジン-2-カルボン酸(LACA))、シスヒドロキシプロリン、d,l-3,4-デヒドロプロリン、チアプロリン、β-アミノプロピオニトリルフマレート、4-プロピル-5-(4-ピリジニル)-2(3H)-オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2 マクログロブリン-血清、チンプ-3(chimp-3)、キモスタチン、β-シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン(eponemycin)；フマギリン、金ナトリウムチオマレエート、d-ペニシラミン(CDPT)、β-1-抗-コラーゲナーゼ-血清、α-2-アンチプラスミン、ビスアントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n-2-カルボキシフェニル-4-クロロアンスラニル酸二ナトリウムまたは「CCA」、サリドマイド；アンゴスタット性(angostatic)ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばBB94を含むが、これらに制限されない。使用可能なその他の抗-血管形成剤は、抗体、好ましくはこれらの血管形成性成長(増殖)因子に対するモノクローナル抗体：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGFイソ型、VEGF-C、HGF/SF、およびAng-1/Ang-2を含む。N. Ferrara & K. Alitalo, 「血管形成性成長(増殖)因子およびその阻害剤の臨床的応用(Clinical Application of angiogenic growth factors and their inhibitors)」, (1999), Nature Medicine, 5:1359-1364。
4. DPP-IV阻害剤を含む組成物
本発明のDPP-IV阻害剤との組み合わせで、広範囲に及ぶ組成物および投与法が利用できる。このような組成物は、本発明のDPP-IV阻害剤に加えて、従来の製薬上の賦形剤、および他の公知の製薬的に不活性な薬剤を含むことができる。更に、該組成物は、本発明のDPP-IV阻害剤以外にも、活性薬剤を含むことができる。これら追加の活性薬剤は、本発明の追加の化合物および/または1種以上の他の薬理的に活性な薬剤を含むことができる。
この組成物は、気体、液体、半液体または固体状であり得、利用するその投与経路に適した方法で処方できる。経口投与のためには、典型的に、カプセル剤および錠剤が利用される。非-経口投与のためには、ここに記載される方法で調製した、凍結乾燥粉末の再溶解が、典型的に利用される。
本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物は、経口、腸管外(非-経口)、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、経リポソーム、経吸入、経膣、眼内、局所放出(例えば、カテーテルまたはステントによる投与)、皮下、脂肪内、関節内、または胞膜内投与等の経路を介して、投与または同時投与することができる。本発明による化合物および/または組成物は、徐放型の投与剤形で投与または同時投与することも可能である。
該DPP-IV阻害剤およびこれらを含む組成物は、任意の公知の投与剤形で、投与または同時投与することも可能である。本発明の内容における「同時投与」とは、改善された臨床的結果を達成するために、協調的な治療中に、2種以上の治療薬を投与することを意味し、その一つはDPP-IV阻害剤を含む。このような同時投与は、同一の時間的空間に及んでいてもよく、即ち重複する期間中に行われてもよい。
非-経口、皮内、皮下、または局所投与のために使用する溶液または懸濁液は、場合により1種以上の以下の成分を含むことができる：無菌希釈液、例えば注射用の水、塩溶液、定着用油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤；抗生物質、例えばベンジルアルコールおよびメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA)；バッファー、例えばアセテート、シトレートおよびホスフェート；浸透圧調節用の薬物、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖、および該組成物の酸性度またはアルカリ度を調製するための薬剤、例えばアルカリまたは酸性化試薬またはバッファー、例えば炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、および酢酸およびクエン酸等の有機酸。腸管外投与用の製剤は、場合によりアンプル、使い捨て用の注射器、またはガラス、プラスチックまたは他の適当な材料製の、単一または多重投与型バイアルビンに収納することができる。
本発明のDPP-IV阻害剤が不十分な溶解度を示す場合、該化合物を可溶化する方法を利用することができる。このような方法は、当業者にとっては公知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の補助溶媒の利用、界面活性剤、例えばツイーン(TWEEN)の利用、または重炭酸ナトリウム水性溶液への溶解等を含むが、これらに限定されない。これら化合物の誘導体、例えば該化合物のプロドラッグを、効果的な薬理組成物の処方に際して、使用することも可能である。
本発明のDPP-IV阻害剤を、ある組成物と混合し、あるいはこれに添加すると、溶液、懸濁液、エマルション等を製造できる。この得られた組成物の形状は、意図した投与モード、および選択した担体またはビヒクルに対する該化合物の溶解度を含む、多くのファクタに依存するであろう。処置すべき疾患を改善するために必要な有効濃度は、経験的に決定することができる。
本発明による組成物は、ヒトおよび動物に投与するために、単位投与剤形、例えば適当量の該化合物、特に製薬上許容される塩、好ましくは該化合物のナトリウム塩を含む、錠剤、カプセル、ピル、粉剤、吸入器用の乾燥粉剤、顆粒剤、無菌腸管外投与用溶液または懸濁液、および経口投与用溶液または懸濁液、および油-水エマルションとして与えられる。該薬理的に、また治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的に単位投与剤形または多重投与剤形で処方され、かつ投与される。ここで使用する用語「単位投与剤形」とは、ヒトおよび動物対象に適した、かつ当分野において公知の如く別々に包装された、物理的に別々の単位を意味する。各単位用量は、所定の製薬担体と共に、所定の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な該化合物を含む。単位投与剤形の例は、アンプルおよび注射器並びに別々に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位投与剤形は、その一部毎をまたはその複数個を投与できる。多重投与剤形は、分離された単位投与剤形として投与するために、単一の容器内に収容された、複数の同等な単位投与剤形である。多重投与剤形の例は、バイアル、錠剤またはカプセルを詰めたビン、またはパイントまたはガロンビンを含む。従って、多重投与剤形は、包装によって分離されていない、複数の単位投与剤形である。
1種以上の本発明のDPP-IV阻害剤に加えて、該組成物は、ラクトース、スクロース、燐酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース等の稀釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク等の潤滑剤；および澱粉、アカシアゼラチン等の天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン等のバインダ、および当業者には公知の他のこのようなバインダを含むことができる。液状の投与可能な薬理組成物は、例えば上に規定したような活性化合物および随意の製薬アジュバントを、担体、例えば水、塩水、水性ブドウ糖液、グリセロール、グリコール、エタノール等に、溶解、分散またはこれらと混合して、溶液または懸濁液を得ることにより製造できる。必要ならば、投与すべき薬理組成物は、少量の補助的な物質、例えば湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、pH緩衝剤等、例えばアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のこのような薬剤を含むこともできる。このような投与剤形を製造する実際の方法は、当分野において公知であり、あるいは当業者には明らかであろう。これについては、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Pa,イーストン, 第15版, 1975を参照。何れにしても、投与すべき該組成物または処方物は、インビボにおけるDPP-IV活性を低下させるのに十分な量で、本発明のDPP-IV阻害剤を含み、結果として該対象の疾患状態を治療するであろう。
投与剤形または組成物は、場合により0.005〜100％(wt/wt)なる範囲の量で、1種以上の本発明のDPP-IV阻害剤を含み、残部は、本明細書において上に記載したような、追加の物質を含むことができる。経口投与に対して、製薬上許容される組成物は、任意の1種以上の一般に使用される賦形剤、例えば製薬グレードのマニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク等を含むことができる。このような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤(散剤)、吸入用の乾燥粉剤、および徐放性処方物、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化された放出系(これらに限定されない)を含み、また生分解性、生体適合性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等を含む。これら処方物の製法は、当業者には公知である。これら組成物は、場合により0.01-100％(wt/wt)、場合により0.1-95％および場合により1-95％の1種以上のDPP-IV阻害剤を含むことができる。
該DPP-IV阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、時間放出型処方物または被覆のように、該化合物の身体からの迅速放出を防止する担体を用いて、調製することができる。更に、これら処方物は、諸特性の所定の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含むことができる。
A. 経口投与用の処方物
経口投与用の薬理的投与剤形は、固体、ゲルまたは液体であり得る。固体投与剤形の例は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末を含むが、これらに限定されない。経口投与用錠剤のより具体的な例は、圧縮成型した、咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤を含み、これらは腸溶性被覆、糖衣被覆またはフィルム-被覆することができる。カプセルの例は、硬質または軟質ゼラチンカプセルを含む。顆粒剤および粉剤は、非-沸騰型または沸騰型剤形として与えることができる。各々は、当業者には公知の他の成分と組み合わせることもできる。
幾つかの態様において、本発明のDPP-IV阻害剤は、固体投与剤形、好ましくはカプセルまたは錠剤として与えられる。これら錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、場合により1種以上の以下の成分または同様な特性を持つ化合物を含むことができる：バインダ；稀釈剤；崩壊剤；潤滑剤；滑剤(glidant)；甘味料；および香料。
使用可能なバインダの例は、微晶質セルロース、トラガカンスゴム、グルコース溶液、アカシア粘液質、ゼラチン溶液、スクロースおよび澱粉ペーストを含むが、これらに制限されない。
使用可能な潤滑剤の例は、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、ヒゲノカズラおよびステアリン酸を含むが、これらに制限されない。
使用可能な稀釈剤の例は、ラクトース、スクロース、澱粉、カオリン、塩、マニトールおよび燐酸二カルシウムを含むが、これらに制限されない。
使用可能な滑剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素を含むが、これに制限されない。
使用可能な崩壊剤の例は、クロスカルメロース(cross-carmellose)ナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、アルギン酸、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースを含むが、これに制限されない。
使用可能な着色剤の例は、承認され保証された、水溶性のFDおよびC染料、その混合物；水和アルミナに懸濁させた、水に不溶のFDおよびC染料を含むが、これに制限されない。
使用可能な甘味料の例は、スクロース、ラクトース、マニトールおよび人口甘味料、例えばナトリウムシクラメートおよびサッカリン、および任意の数の噴霧乾燥した香料を含むが、これに制限されない。
使用可能な香料の例は、植物、例えば果実等から抽出した天然香料、および快い感覚を生じる化合物の人工的なブレンド、例えばペパーミントとサリチル酸メチルとのブレンド(これに制限されない)等を含むが、これらに限定されない。
使用可能な湿潤剤の例は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
使用可能な制吐剤の例は、脂肪酸、脂質、ワックス、セラック、アンモニア性セラックおよびセルロースアセテートフタレートを含むが、これらに限定されない。
使用可能なフィルム-被覆の例は、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000およびセルロースアセテートフタレートを含むが、これらに限定されない。
経口投与が望ましい場合、該化合物の塩は、場合により胃の酸性環境から該化合物を保護する、組成物として与えることができる。例えば、この組成物は、胃におけるその保全性を維持する、腸溶性被覆として処方し、該活性化合物を腸内に放出することができる。この組成物は、制酸剤または他のこのような成分と組み合わせて、処方することもできる。
該単位投与剤形がカプセルである場合、これは、場合により更に、脂肪油等の液状単体を含むことができる。加えて、単位投与剤形は、場合により更に、該投与単位の物理的な形状を変更する、様々な他の材料、例えば糖衣および他の腸溶性薬剤を含むことができる。
本発明の化合物は、またエリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、散剤、チューインガム等の成分として、投与することもできる。シロップは、場合により該活性化合物に加えて、スクロースを甘味料として、および幾つかの保存剤、染料および着色剤並びに香料を含むことができる。
また、本発明のDPP-IV阻害剤は、所定の作用に悪影響を与えない、他の活性物質、あるいは該所定の作用を補足する物質、例えば制酸剤、H2ブロッカー、および利尿剤と混合してもよい。例えば、ある化合物を、喘息または高血圧症の治療において使用する場合、該化合物は、夫々他の気管支拡張薬および降圧剤と共に使用できる。
本発明のDPP-IV阻害剤を含有する錠剤中に含めることのできる、製薬上許容される担体の例はバインダ、潤滑剤、稀釈剤、崩壊剤、着色剤、香料および湿潤剤を含むが、これらに限定されない。腸溶性被覆の存在により、腸溶性とされた被覆錠剤は、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠剤は、様々な製薬上許容される物質の層が適用された、圧縮成型錠剤であり得る。フィルム-被覆錠剤は、ポリマーまたは他の適当な被膜で覆われた、圧縮成型錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、前に述べた製薬上許容される物質を用いて、2以上の圧縮サイクルを介して製造した、圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤において使用できる。香料および甘味料は、錠剤において使用でき、また咀嚼可能な錠剤および甘味入り錠剤(ロゼンジ)を製造する上で特に有用である。
使用可能な液状の経口投与用の、投与剤形の例は、水性溶液、エマルション、懸濁液、非-沸騰性の顆粒から復元した溶液および/または懸濁液および沸騰性の顆粒から復元した、沸騰性の製剤を含むが、これらに限定されない。
使用可能な水性溶液の例は、エリキシル剤およびシロップを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語「エリキシル剤」とは、透明で、甘味料が添加された、水性アルコール製剤を意味する。エリキシル剤において使用できる、製薬上許容される担体の例は、溶媒を含むが、これらに限定されない。使用可能な溶媒の特別な例は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む。ここで使用する用語「シロップ」とは、スクロース等の糖の濃厚な水性溶液を意味する。シロップは、場合により更に保存剤を含むことができる。
エマルションは、2相系を意味し、そこでは一方の液体が、他方の液体全体に、小さな液滴として分散されている。エマルションは、油注水型または水中油型エマルションであり得る。エマルションにおいて使用できる、製薬上許容される担体の例は、非-水系の液体、乳化剤および保存剤を含むが、これらに限定されない。
非-沸騰性の顆粒において使用して、液状の経口投与用の剤形に復元可能な製薬上許容される物質の例は、稀釈剤、甘味料および湿潤剤を含む。
沸騰性の顆粒において使用して、液状の経口投与用の剤形に復元可能な製薬上許容される物質の例は、有機添加物(organic adds)および二酸化炭素源を含む。
上記投与剤形の全てにおいて、場合により着色剤および香料を使用できる。
使用可能な保存剤の特別な例は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールを包含する。
エマルションで使用可能な非-水性液体の特別な例は、鉱油および綿実油を含む。
使用可能な乳化剤の特別な例はゼラチン、アカシア、トラガカンス、ベントナイト、および界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。
使用可能な懸濁剤の特別な例はナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカンス、ビーガムおよびアカシアを含む。稀釈剤は、ラクトースおよびスクロースを含む。甘味料は、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人口甘味料、例えばナトリウムシクラメートおよびサッカリンを含む。
使用可能な湿潤剤の特別な例はプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。
使用可能な有機酸の特別な例はクエン酸および酒石酸を含む。
沸騰性組成物において使用できる、二酸化炭素源は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、任意の承認され保証された、水溶性のFDおよびC染料並びにその混合物を含む。
使用可能な香料の特別な例は植物、例えば果実等から抽出した天然香料、および快い風味、感覚を生じる化合物の人工的なブレンドを含むが、これらに限定されない。
固体投与剤形に関連して、例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセライド中の、その溶液または懸濁液は、好ましくはゼラチンカプセル中にマイクロカプセル化される。このような溶液、およびその製造およびマイクロカプセル化は、米国特許第4,328,245号、同第4,409,239号および同第4,410,545号に記載されている。液状投与剤形に関連して、溶液、例えばポリエチレングリコール溶液は、十分な量の製薬上許容される液体担体、例えば水で稀釈して、投与のために容易に秤量できるようにすることが可能である。
あるいはまた、液体または半固体状の経口投与用処方物は、該活性化合物またはその塩を、植物油、グリコール、トリグリセライド、プロピレングリコールエステル(例えば、プロピレンカーボネート)および他のこのような担体中に溶解または分散させ、かつこれら溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルシェル内に、封入することにより製造できる。他の有用な処方物は、米国特許第Re28,819号および同第4,358,603号に示されたものを含む。
B. 注射液、溶液およびエマルション
本発明は、また一般には皮下、筋肉内または静脈内注射により特徴付けられる、腸管外投与によって、本発明のDPP-IV阻害剤を投与するように設計された、組成物をも目的とする。注射剤は、任意の公知の形状、例えば液状溶液または懸濁液、注射前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形状、またはエマルションとして製造できる。
本発明の注射剤と組み合わせて使用できる賦形剤の例は、水、塩水、ブドウ糖、グリセロールまたはエタノールを含むが、これらに制限されない。注射可能な組成物は、場合により少量の無害な補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解度改良剤、および他の薬物、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンを含むことも可能である。一定レベルの薬用量を維持する、遅延放出性または徐放性の系の移植(例えば、米国特許第3,710,795号参照)も、本発明の目的である。このような腸管外用組成物に含まれる活性化合物の割合は、その性質並びに該化合物の活性および対象による必要性に大きく依存する。
これら処方物の腸管外投与は、静脈内、皮下および筋肉内投与を含む。腸管外投与用製剤は、そのまま注射できる無菌溶液、滅菌し、乾燥した可溶性製品、例えばここに記載される凍結乾燥された粉末、使用直前に溶媒と組み合わされるもの、例えば皮下錠剤、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる、滅菌し、乾燥した不溶性製品、および無菌エマルションを含む。該溶液は、水性または非水性の何れであっても良い。
静脈内投与する場合、適当な担体の例は、生理塩水または燐酸緩衝塩水(PBS)、および増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびこれらの混合物を含むが、これらに制限されない。
腸管外用の製剤において、場合により使用できる製薬上許容される担体の例は、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗生物剤、等張化剤、バッファー、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤および他の製薬上許容される物質を含むが、これらに制限されない。
場合により使用できる水性ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化ブドウ糖注射液、無菌水性注射液、ブドウ糖および乳酸化リンゲル注射液を含む。
場合により使用できる非水性腸管外ビヒクルの例は、植物起源の脂肪油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油を含む。
特に、該製剤が多重投与用容器に収容され、結果的に保存でき、また多数回のアリコート取出しを可能とするように設計されている場合には、静菌性および静真菌性濃度の抗-生物剤を、腸管外製剤に添加することができる。使用可能な抗-生物剤の例は、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む。
使用可能な等張化剤の例は、塩化ナトリウムおよびブドウ糖を含む。使用可能なバッファーの例は、リン酸塩およびクエン酸塩を含む。使用可能な酸化防止剤の例は硫酸水素ナトリウムを含む。使用可能な局所麻酔剤の例は、プロカイン塩酸塩を含む。使用可能な懸濁剤および分散剤の例は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む。使用可能な乳化剤の例は、ポリソルベート(Polysorbate) 80 (ツイーン80)を含む。金属イオン封鎖剤またはキレート化剤はEDTAを含む。
また、製薬担体は、場合により、水混和性ビヒクルに対して、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、およびpH調節のために、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸を含むことができる。
該腸管外処方物におけるDPP-IV阻害剤の濃度は、注射により、所定の薬理作用を生成するのに十分な、薬理的に有効な量で投与するように調節できる。DPP-IV阻害剤の正確な濃度および/または使用すべき薬用量は、結局のところ、当分野において公知の如く、患者または動物の年齢、体重および疾患状態に依存するであろう。
単位用量の腸管外製剤は、アンプル、バイアルまたは注射針を備えた注射器に収納できる。全ての腸管外投与用の製剤は、当分野において公知かつ一般的であるように、無菌状態にすべきである。
注射剤は、局所投与または全身投与できるように設計できる。典型的に、治療上有効な用量は、少なくとも約0.1％(wt/wt)から約90％(wt/wt)までまたはそれ以上、好ましくは1％(wt/wt)を越える濃度の該DPP-IV阻害剤を、治療すべき組織に含めるように、処方される。該DPP-IV阻害剤は一回、または少ない用量で、数回に分割して、所定の時間間隔で投与することができる。正確な用量および治療期間は、該組成物が腸管外投与される部位、担体および公知のテストプロトコールを用いて経験的に決定できる、あるいはインビボまたはインビトロテストデータを外挿することにより決定される、他の変数の関数であろう。濃度および薬用量の値も、治療される各個体の年齢により変動する可能性があることに注意すべきである。更に、任意の特定の対象にとって、具体的な薬用量による養生は、各個体の必要性および該処方物を投与し、またはその投与を管理するヒトの専門的な判断に従って、時間の経過に伴って、調節する必要があり得ることをも認識すべきである。従って、ここに示された濃度範囲は、例示的なものであり、特許請求された処方物の範囲またはその実行を限定するものではない。
該DPP-IV阻害剤は、場合により微細化された状態でまたは他の適当な形状で懸濁することができ、あるいはより可溶性の活性製品を生成し、もしくはプロドラッグを生成するために、誘導体化することもできる。得られる混合物の形状は、意図した投与モードおよび選択された担体またはビヒクルに対する、該化合物の溶解度を含む、多くのファクタに依存する。該有効な濃度は、該疾患状態の症状を改善するのに十分なものであり、また経験的に決定できる。
C. 凍結乾燥粉末
本発明のDPP-IV阻害剤は、凍結乾燥粉末として製造することもでき、これは、溶液、エマルションまたは他の混合物として投与すべく復元することができる。この凍結乾燥粉末は、また固体またはゲルとして処方することも可能である。
無菌の、凍結乾燥粉末は、該化合物を、ブドウ糖または他の適当な賦形剤を含む、燐酸ナトリウム緩衝溶液に溶解することにより製造できる。その後の該溶液の滅菌濾過、およびこれに続く、当業者には公知の標準的な条件下での凍結乾燥は、所定の処方を与える。簡単に言えば、この凍結乾燥粉末は、場合により約1-20％、好ましくは約5-15％なる濃度で、典型的にはほぼ中性pHの、適当なバッファー、例えばクエン酸、燐酸ナトリウムまたはカリウムバッファーまたは当業者には公知の、他のこの種のバッファー中に、ブドウ糖、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適当な薬剤を溶解することにより、製造できる。次いで、DPP-IV阻害剤を、この得られた混合物に添加し、好ましくは室温以上、より好ましくは約30-35℃にて、これが溶解するまで撹拌する。この生成する混合物を、更にバッファーを添加することにより、所定の濃度まで稀釈する。得られる混合物を滅菌濾過処理し、粒状物質を除去し、かつ無菌性を保証し、凍結乾燥用のバイアルに分配する。各バイアルは、該DPP-IV阻害剤を単一用量または多重用量で含むことができる。
D. 局所投与
本発明のDPP-IV阻害剤は、局所投与混合物として投与することもできる。局所用混合物は、局所的並びに全身的投与のために利用することができる。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルション等であり得、またクリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エーロゾル、潅注剤、スプレー、座剤、包帯、皮膚用パッチ、またはあらゆる他の局所投与に適した処方物として処方される。
このDPP-IV阻害剤は、例えば吸入により局所投与するために、エーロゾルとして処方できる(米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号および同第4,364,923号を参照；これらは、炎症性の疾患、特に喘息の治療に有用な、ステロイドを放出するためのエーロゾルを記載している)。気道に投与するためのこれら処方物は、エーロゾルまたはネブライザー用の溶液、あるいは通気法用の微細な粉末単独、またはラクトース等の不活性担体との組み合わせであり得る。このような場合、該処方物の粒子は、典型的に50μm未満、好ましくは10μm未満の粒径を持つであろう。
このDPP-IV阻害剤は、局部的または局所的投与、例えば皮膚並びに粘膜への局所投与、例えば目に投与するために、ゲル、クリーム、およびローションとして、並びに目に適用するために、あるいは槽内または脊髄内投与のために、処方することも可能である。局所投与は、経皮放出、および目または粘膜への投与、または吸入療法を意図している。該DPP-IV阻害剤単独または他の製薬上許容される賦形剤との組み合わせを含む、経鼻投与用の溶液も、投与することができる。
E. 他の投与経路用の処方物
治療すべき疾患状態に依存して、他の投与経路、例えば局所投与、経皮パッチ、および経直腸投与を利用することも可能である。例えば、経直腸投与用の製薬投与剤形は、全身的な作用を得るための直腸座剤、カプセルおよび錠剤である。ここで使用する「直腸座剤」とは、体温に暴露された際に溶融または軟化して、1種以上の薬理的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体本体を意味する。直腸座剤において使用される製薬上許容される物質は、基剤またはビヒクルおよびその融点を上げる薬剤である。基剤の例は、ココアバター(テオブロマ油)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス、(ポリオキシエチレングリコール)および脂肪酸のモノ-、ジ-およびトリ-グリセライドの適当な混合物を含む。様々な基剤の組み合わせを使用することも可能である。座剤の融点を上げるための薬剤は、鯨ロウおよびワックスを含む。直腸座剤は、圧縮法または成型法により製造できる。直腸座剤の典型的な質量は、約2〜3gである。直腸投与用の錠剤またはカプセルは、同様な製薬上許容される物質を用いて、経口投与用の処方物と同様な方法により製造できる。
F. 処方物例
本発明の化合物について、場合により利用できる特別な経口、静脈内および錠剤処方物の例を以下に列挙する。これら処方物は、使用する特定の化合物および該処方物を使用するための指示に依存して変動する可能性がある。
経口投与用処方：
本発明の化合物：10-100mg；クエン酸一水和物：105mg；水酸化ナトリウム：18mg；香料；水：全体を100mLとするのに十分な量。
静脈内投与用処方：
本発明の化合物：0.1-10mg；デキストロース一水和物：等張性を達成するのに十分な量；クエン酸一水和物：1.05mg；水酸化ナトリウム：0.18mg；注射用水：全体を1.0mLとするのに十分な量。
錠剤処方：
本発明の化合物：1％；微晶質セルロース：73％；ステアリン酸：25％；コロイド状シリカ：1％。
5. DPP-IV阻害剤を含むキット
本発明は、またDPP-IVに関連する疾患を治療するための、キットおよび他の製品にも関連する。疾患とは、該DPP-IVが活性を示す状態であって、該活性が該状態の病理および/または症候に寄与している状態全てを包含するものである、ことに注意すべきである。
一態様において、あるキットが提供され、これは、少なくとも1種の本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物を、指示と共に含む。該指示は、該組成物が投与される疾患状態、その保存情報、その用量に関する情報および/または該組成物を投与する方法に関する指示を示すものであり得る。該キットは、また包装材料を含むこともできる。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含むことができる。該キットは、更に場合により追加の部品(要素)、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことも可能である。このキットは、該組成物を単位投与または多重投与剤形で含むことができる。
他の態様では、ある製品が提供され、これは少なくとも1種の本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物を、包装材料との組み合わせで含むものである。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含むことができる。該容器は、場合により、該組成物が投与される疾患状態、その保存情報、その用量に関する情報および/または該組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを含むことができる。また、該キットは、場合により追加の部品、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことも可能である。このキットは、該組成物を単位投与または多重投与剤形で含むことができる。
本発明によるキットおよび製品において使用する包装材料は、複数の分割された容器、例えば分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを形成することができる。該容器は、当分野において知られているように、あらゆる公知の型または形状を持つことができ、また製薬上許容される材料で作られており、例えば紙またはボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルまたはジャー、再封止可能なバッグ(例えば、別の容器に移すための、錠剤の「詰替え」を行うための)、または治療のスケジュールに従ってブリスターパック(blister pack)から打錠するための、個々の服用量を含む該パックであり得る。使用する該容器は、そこに収容する正確な投与剤形に依存し、例えば従来のボール箱は、一般に液状懸濁剤を保持するためには使用されない。2以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単一投与剤形を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱に収納することができる。典型的に、このキットは、これら別々の成分を投与するための指示を含む。このキット形態は、別々の成分が、好ましくは異なる投与剤形(例えば、経口、局所、経皮および腸管外)で投与され、また異なる投与間隔で投与される場合、または該組成物の個々の成分の力価が、処方した医師に望まれた場合に、特に有利である。
本発明によるキットの一具体例は、所謂ブリスターパックである。このパックは、包装業界では周知であり、薬理的な単位投与剤形(錠剤、カプセル等)の包装のために広く利用されている。ブリスターパックは、一般に好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された、比較的高い剛性を持つ材料製のシートからなる。この包装工程中に、該プラスチックホイル内に窪みが形成される。これら窪みは、包装すべき個々の錠剤またはカプセルのサイズ並びに形状を持つか、あるいは多数の包装すべき個々の錠剤および/またはカプセルのサイズ並びに形状を持つことができる。次に、これらの錠剤またはカプセルは、各々の窪みに配置され、かつ比較的高い剛性を持つ材料製のシートを、該プラスチックホイルの、該窪みを形成した方向とは逆の面に対して封止する。結果として、該錠剤またはカプセルは、該プラスチックホイルおよび該シート間の該窪み中に、所望により、個別に、または集合的に封止される。好ましくは、該シートの強度は、該窪みに指で圧を掛けた際に、その窪み部分における該シートに開口が形成されて、該ブリスターパックから該錠剤またはカプセルが取り出せるようなものである。次いで、該錠剤またはカプセルを、該開口を介して取り出すことができる。
キットのもう一つの具体的な態様は、意図した用途の順序に従って、一度に一つ、毎日の服用量を分配するように設計された、ディスペンサである。好ましくは、このディスペンサは、この養生に対する承認を更に得やすくするために、メモリー補助具を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された毎日の服用量の数を示す、機械的な計数器である。このようなメモリー補助具のもう一つの例は、液晶読み取り装置と組み合わせた、電池駆動式のマイクロチップメモリー、または例えば毎日の服用剤を取り出した最新の日付を読み取りおよび/または次の服用剤を取り出す時期を思い起こさせる音声表示装置である。
1. DPP-IV阻害剤の製造
本発明の化合物を合成するために、様々な方法を開発できる。これら化合物を合成するための代表的な方法を、実施例として与える。しかし、本発明の化合物は、他のものが工夫できるであろう、他の合成経路に従って合成することも可能である。
本発明による幾つかの化合物が、特定の立体化学を該化合物に付与する、他の原子と結合した原子(例えば、キラル中心)を持つことは、容易に認識できるであろう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー)の混合物の製造をもたらす可能性があることをも認識すべきである。具体的な立体化学が特定されていなくとも、ある化合物を再度引用した場合には、その化合物は、異なる可能な全ての立体異性体を包含するものである。
異なる立体異性体の混合物を分離する様々な方法が、当分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を製造することができる。次いで、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を利用して、エナンチオマーの分画を行うことも可能である(例えば、結晶性のジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、典型的に十分に異なる物性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等)を有しており、従ってこれらの非-類似性を利用して、容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的にクロマトグラフィーによって、または溶解度の違いに基く、分離/分割技術により分割できる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに利用できる技術の、より詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「エナンチオマー、ラセミ体および分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」John Wiley & Sons, Inc. (1981)において見出すことができる。
本発明による化合物は、また遊離塩基型の該化合物と製薬上許容される無機または有機酸とを反応させることにより、製薬上許容される酸付加塩として製造することも可能である。あるいはまた、化合物の製薬上許容される塩基付加塩を、遊離酸型の該化合物と製薬上許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、製造できる。これら化合物の製薬上許容される塩の製造に適した無機または有機酸および塩基は、本特許出願明細書の、定義の部分に示されている。あるいはまた、塩状態にあるこれら化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて、製造することもできる。
該化合物の遊離酸型または遊離塩基型は、対応する酸付加塩または塩基付加塩から製造できる。例えば、酸付加塩状態にある化合物は、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等)で処理することにより、対応する遊離塩基に転化することができる。塩基付加塩状態にある化合物は、適当な酸(例えば、塩酸等)で処理することにより、対応する遊離酸に転化することができる。
本発明による化合物のN-オキサイドは、当業者には公知の方法によって、製造できる。例えば、N-オキサイドは、酸化されていない状態にある該化合物を、適当な不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素)中で、約0℃にて、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、m-クロロパーオキシ安息香酸等)で処理することによって製造できる。あるいはまた、該化合物のN-オキサイドは、適当な出発物質のN-オキサイドから製造できる。
酸化されていない状態にある化合物は、適当な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等)中で、0〜80℃にて、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、三塩化および三臭素化リン等)で処理することによって、製造できる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者には公知の方法によって製造できる(例えば、更なる詳細については、Saulnier等, (1994), Bio-organic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、p-ニトロフェニルカーボネート等)とを反応させることによって、製造できる。
該化合物の保護された誘導体は、当業者には公知の方法によって製造できる。保護基の製造並びにその除去のために利用できる技術の詳細な説明は、T.W. Greene,「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
本発明による化合物は、本発明の工程中に、溶媒和物(例えば、水和物)として、有利に製造または形成できる。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、水性/有機溶媒混合物から再結晶することにより、有利に調製することができる。
本発明の化合物は、また該化合物のラセミ体混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオマー化合物とし、該ジアステレオマーを分割し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いて行うことが可能であるが、解離性の錯体が好ましい(例えば、結晶性のジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、明確に異なる物性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等)を有しており、従ってこれらの非-類似性を利用して、容易に分離することができる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の違いに基く、分離/分割技術により分割できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに利用できる技術の、より詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen,「エナンチオマー、ラセミ体および分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」John Wiley & Sons, Inc. (1981)において見出すことができる。
本明細書で使用する、各工程、スキームおよび実施例で使用する記号および約束は、現代の科学的文献、例えばJournal of American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字略記法を使用して、一般にアミノ酸残基を示すが、これは特に述べない限り、L-配置にあるものと推定される。特に述べない限り、全ての出発物質は、供給元から得た市販品であり、更に精製することなしに使用した。具体的には、以下の略号を、実施例および本明細書全体において使用できる：
g(グラム)；mg(ミリグラム)；L(リットル)；mL(ミリリットル)；μL(マイクロリットル)；psi(ポンド/in2; 0.00689MPa/m2)；M(モル)；mM(ミリモル)；i.v.(静脈内投与)；Hz(ヘルツ)；MHz(メガヘルツ)；mol(モル)；mmol(ミリモル)；RT(周囲温度)；min(分)；h(時間)；mp(融点)；TLC(薄層クロマトグラフィー)；Tr(滞留時間)；RP(逆相)；MeOH(メタノール)；i-PrOH(イソプロパノール)；TEA(トリエチルアミン)；TFA(トリフルオロ酢酸)；TFAA(無水トリフルオロ酢酸)；THF(テトラヒドロフラン)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；EtOAc(酢酸エチル)；DME(1,2-ジメトキシエタン)；DCM(ジクロロメタン)；DCE(ジクロロエタン)；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；DMPU(N,N-ジメチルプロピレンウレア)；CDI(1,1-カルボニルジイミダゾール)；IBCF(イソブチルクロロホルメート)；HOAc(酢酸)；HOSu(N-ヒドロキシサクシンイミノ)；HOBT(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)；Et2O(ジエチルエーテル)；EDCI(エチルカルボジイミノ塩酸塩)；BOC(t-ブチルオキシカルボニル)；FMOC(9-フルオレニルメトキシカルボニル)；DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミノ)；CBZ(ベンジルオキシカルボニル)；Ac(アセチル)；atm(大気(圧))；TMSE(2-(トリメチルシリル)エチル)；TMS(トリメチルシリル)；TIPS(トリイソプロピルシリル)；TBS(t-ブチルジメチルシリル)；DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)；Me(メチル)；OMe(メトキシ)；Et(エチル)；Et(エチル)；tBu(t-ブチル)；HPLC(高圧(速)液体クロマトグラフィー)；BOP(ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド)；TBAF(テトラ-n-ブチルアンモニウ
ムフルオライド)；mCPBA(m-クロロ過安息香酸)。
エーテルまたはEt2Oに対する言及は、ジエチルエーテルを意味し、塩水(ブライン)は、NaClの飽和水性溶液を意味する。特に述べない限り、全ての温度は℃(デグリーセンチグレード)で表されている。特に述べない限り、全ての反応は、RTにて、不活性雰囲気中で行った。
1H NMRスペクトルは、ブルッカーアバンス(Bruker Avance) 400で記録した。化学シフトは、ppmで表示した。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)として表す。
低解像度マススペクトル(MS)および化合物純度のデータは、電子スプレイイオン化(ESI)源、UV検出器(220および254nm)および蒸発式(evaporative)光散乱検出器(ELSD)を備えたウオーターズ(Waters) ZQ LC/MSシングルクァドラポール(single quadrupole)装置で得た。薄層クロマトグラフィーは、0.25mmE.メルク(Merck)シリカゲルプレート(60F-254)上で行い、UV光、5％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリンまたはp-アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(230-400メッシュ、メルク(Merck))上で行った。
2. 本発明のDPP-IV阻害剤に関する合成反応式
本発明のDPP-IV阻害剤は、様々な反応式に従って合成することができる。幾つかの例示的な反応式を、例としてここに与える。当業者は、他の反応式を容易に工夫することができる。
以下に説明する反応においては、最終生成物中において望ましい反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基を保護して、該反応におけるこれら官能基の望ましからぬ関与を回避する必要があり得る。公知の保護基を、標準的な方法、例えばT.W. Greene & P.G.M. Wuts,「有機化学における保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry)」John Wiley & Sons, 1991に記載されている方法に従って使用することができる。
Q1およびQ2、R1、R2、およびR3基を変えることによって、本発明による、広範囲に渡る種々のDPP-IV阻害剤を合成することができる。
上記反応式の各々においては、ここに教示された様々な置換基の中から選択することができる。
上記した反応式に基く、本発明による特定の化合物の合成に関する説明をここに記載する。
3. DPP-IV阻害剤の例
以下、本発明による特定の化合物の合成について記載する以下の例により、本発明を更に例示するが、本発明はこれらに限定されない。
実験法









Figure 0004068118
2-(6-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(2)
DMF-DMSO(6:1、600mL)混合物に溶解した、6-クロロウラシル(20g、122mM)の溶液に、窒素雰囲気下で0℃にて、水素化ナトリウム(60％、5.5g、137mM)を、少量づつ添加した。0.5時間後に、臭素化リチウム(8g、96mM)を、該混合物に添加し、0℃にて15分間撹拌した。α-ブロモ-o-トルニトリル(25.1g、128mM)のDMF(30ｍL)溶液を滴添し、上記温度にて1時間撹拌し、次いでRTにて一夜撹拌した。該アミンのアルキル化は、当分野において公知の標準的な条件下で行うことができ、有機溶媒または溶媒混合物中での、NaH、LiH等の塩基の使用を含むことを理解するであろう。該溶媒はDMSO、THF、DMF等、もしくはこれらの混合物を含むことができる。更に、添加物を使用することができ、該添加物はLiBr、LiI、NaI等を含む。この混合物を真空条件下で蒸発させ、また水と共に同時蒸発させて、該DMFの大部分を除去し、次いで氷水(1L)内に注ぎ込む。生成する沈殿を、濾過により集めた。この粗生成物を高温のAcOEt-CHCl3中に懸濁し、5分間超音波処理し、0℃にて1時間放置し、次いで濾過して、表記化合物(19g)の白色固体を、収率54％にて得た。また、当業者は、精製が様々な公知の方法を利用して達成できることを理解するであろう。このような方法は、水性/有機溶媒または溶媒混合物による洗浄、再結晶化および/またはカラムクロマトグラフィーを包含する。有機溶媒または溶媒混合物の非-限定的な例は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、THF等を含むことができる。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δppm：11.82 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.71 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.37 (d, 1H, J=8Hz), 6.06 (s, 1H), 5.31 (s, 2H); MS(ES) [m+H] (C12H9ClN3O2として計算): 262.0; 実測値：262.0。
2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(3)
窒素雰囲気下で、ベンジル化した6-クロロウラシル2(10g、38M)の冷却した(0℃)DMF-THF(1:1、300mL)溶液に、少量づつNaH(60%、1.6g、39.9mM)を添加し、次いでLiBr(2g)を添加した。この混合物をRTにて20分間撹拌した。ヨードメタン(5.4mL、76mM)を添加した後、このフラスコを封止し、この温度にて10分間、RTにて2時間、および35℃にて一夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該アミンのアルキル化は、当分野において公知の標準的な条件下で行うことができ、有機溶媒または溶媒混合物中での、NaH、LiH等の塩基の使用を含むことを理解するであろう。該溶媒はDMSO、THF、DMF等、もしくはこれらの混合物を含むことができる。更に、添加物を使用することができ、該添加物はLiBr、LiI、NaI等を含む。例えば、このアルキル化は、アセトン中で、ヨウ化メチルとK2CO3を用いて行うことができる。この反応は、その完了まで、約15-45℃、好ましくは約20-43℃、およびより好ましくは約35-41℃にて行うことができる。得られた残渣をCHCl3に溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。この粗生成物をTHF-ヘキサンから再結晶して、7.6g(72％)の表記化合物3を得た。また当業者は、このベンゾニトリルが、様々な有機溶媒、または溶媒混合物中で精製可能であることを理解するであろう。例えば、このベンゾニトリルは、ジクロロメタンとヘプタンとの混合物を添加することにより精製できる。場合によっては、このベンゾニトリルは、有機溶媒または溶媒混合物、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等において、更に精製することも可能である。好ましくは、この生成物は、酢酸エチルを用いて精製し、かつ洗浄する。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δppm：7.87 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.70 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.40 (d, 1H, J=8Hz), 6.21 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.28 (s, 3H); MS(ES) [m+H] (C13H11ClN3O2として計算): 276.1; 実測値：276.1。
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(4)
2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(330mg、1.08mM)、(R)-3-アミノピペリジン2塩酸塩(246mg、1.4mM)および重炭酸ナトリウム(500mg、5.4mM)を、無水MeOH(5mL)中で、200mgの活性化した分子篩(4A)と共に、100℃にて2時間撹拌した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、真空条件下で濃縮し、次いでCHCl3で希釈し、水洗した。該水性相をCHCl3で抽出し、併合した有機相を水洗し、乾燥(Na2SO4)し、濾過した。TFA(1ｍL)をこの溶液に添加し、該溶液を次に真空条件下で濃縮した。残渣を少量のMeOHに溶解し、Et2Oを添加して、強制的に沈殿させた。この混合物をRTにて一夜放置した。当業者は、このアミンまたはアミン塩酸塩との縮合が、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等またはこれらの混合物等の塩基を含む溶媒または溶媒混合物中で実施できることを理解するであろう。該溶媒は、プロトン系または非-プロトン系溶媒両者またはその混合物を含むことができる。例えば、該溶媒は、イソプロピルアルコールと水との混合物を含むことができる。更に、この反応系は、約30-100℃、好ましくは約35-55℃およびより好ましくは約45-50℃にて、この反応が完了するまで、加熱することができる。溶媒をデカンテーションし、得られる固体を二度Et2Oを用いて洗浄し、灰色がかった白色の粉末として、270mgの生成物を得た。同様に、この生成物が、有機溶媒または溶媒混合物を用いて、更に精製できることを理解するであろう。溶媒または溶媒混合物の非-限定的な例は、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘプタン等を包含する。更に、この生成物は、場合によりカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
このベンゾニトリル製品は、必要ならば遊離塩基として単離できるが、好ましくはこの製品は、更に対応する酸付加塩、例えば安息香酸塩に転化することができる。好ましくは、このベンゾニトリル製品は、安息香酸で処理して、2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル安息香酸(4)を生成する。この安息香酸塩の精製並びに単離は、酸付加塩を生成するための公知の方法により実施できる。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.82 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.65 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz), 5.42 (s, 1H), 5.50-5.00 (ABq, 2H, J=41.6, 15.2Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C18H22N5O2として計算): 340.2; 実測値：340.2。
上記の段階各々において、該中間体化合物の単離および/または精製工程は、該反応混合物からの中間体が、比較的純粋な化合物として得られる場合には回避することができ、また該反応混合物の副生成物または不純物は、後の反応段階を妨害しない。実施可能な場合には、1またはそれ以上の単離段階を省略して、処理時間を短縮することができ、かつこの更なる処理の省略は、より高い全体としての収率を与えることができる。
化合物5
Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリルTFA塩(5)
表記化合物5は、サンプル3および4の調製において記載した手順を用いて、但しヨードメタンの代わりにエチルブロミドを用いて、サンプル2から調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.66 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.59 (td, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.13-5.23 (ABq, 2H, J=41.6, 15.2Hz), 3.91 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (t, J=6.9Hz, 3H); MS(ES) [m+H] (C19H24N5O2として計算): 354.2; 実測値：354.2。
化合物6
Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(6)
表記化合物6は、化合物4の製造において使用した手順によって、化合物2から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.65 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.13-5.13 (ABq, 2H, J=30.0, 15.0Hz), 3.39 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H20N5O2として計算): 326.2; 実測値：326.2。
化合物7
Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(7)
化合物4(40mg、0.1mM)をCHCl3(2mL)に溶解した溶液を、100℃にて30分間、SOCl2(200μL)で処理し、濃縮し、次いでLC-MSによって精製して、表記化合物7を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.73 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.32-5.42 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C18H21ClN5O2として計算): 374.1; 実測値：374.1。
化合物8
Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモ-ベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(8)
表記化合物を2段階で調製した。その第一段階は、上記化合物2を製造するための手順を利用して実施したが、2-ブロモベンジルブロミドを、α-ブロモ-o-トルニトリルの代わりに使用した。次いで、得られた生成物を、化合物4の製造において使用した方法により、表記化合物に転化した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.52 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.579Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.92-5.04 (ABq, J=34.1, 15.0Hz, 2H), 3.27 (bd, J=10.4Hz, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (t, J=10.9Hz, 1H), 2.48 (t, J=12.0Hz, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C16H20BrN4O2として計算): 379.1; 実測値：379.1。
化合物9
Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1-(2-ヨード-ベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(9)
表記化合物を、上記化合物8の製造において説明した手順に従って製造したが、2-ヨードベンジルクロリドを、ベンジル化反応試薬として使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.79-4.92 (ABq, J=34.1, 6.7.0Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.85 (d, J=11.6Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C16H20IN4O2として計算): 427.1; 実測値：427.1。
化合物10










Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモ-5-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(10)
0℃にて、窒素気流下で、無水DMF-DMSO(6:1、5mL)混合物に、6-クロロウラシル(220mg、1.5mM)を溶解した溶液に、少量づつ水素化ナトリウム(60％、61mg、1.8mM)を添加した。0.5時間後に、リチウムブロミド(83mg、1mM)を添加し、得られる混合物を0℃にて15分間撹拌した。2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミド(497mg、1.8mM)を、DMF(30ｍL)に溶解した溶液を、滴添し、この温度にて1時間撹拌し、次いでRTにて一夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、真空条件下で水と共に同時蒸発させて、該DMFを除去し、次いで氷水中に注ぎ込んだ。得られた沈殿を、濾過により集め、次いで冷MeOH中に懸濁させ、かつ濾過した。この溶液を濃縮して、粗製モノベンジル化生成物を得た。
この粗生成物を、上記化合物3の製造において記載した手順を用いて、NaHおよびMeIで処理し、次いで上記化合物4の製造において記載した手順に従って処理して、表記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.46 (dd, J=8.7, 5.2Hz, 1H), 6.82 (td, J=8.3, 2.9Hz, 1H), 6.59 (dd, J=9.1, 3.0Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.99-5.06 (ABq, J=41.7, 16.7Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.86 (bd, J=12.6Hz, 1H), 2.71 (t, J=10.5Hz, 1H), 2.47 (t, J=11.0Hz, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H21BrFN4O2として計算): 411.1; 実測値：411.1。
化合物11
Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(11)
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2-クロロ-5-フルオロ-ベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.34-7.40 (dd, J=8.5, 5.1Hz, 1H), 6.97 (td, J=8.3, 2.9Hz, 1H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.9Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.11-5.19 (ABq, J=41.7, 16.7Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 2.96 (d, J=12.1Hz, 1H), 2.81 (t, J=10.2Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.1Hz, 1H), 2.13 (d, J=10.4Hz, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H21ClFN4O2として計算): 367.1; 実測値：367.1。
化合物12
Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(12)
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.15 (dd, J=8.211, 2.400Hz, 1H), 6.95-7.06 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.09-5.18 (ABq, J=37.7, 15.9Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.98 (bd, J=12.9Hz, 1H), 2.79 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.55-2.66 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H21ClFN4O2として計算): 367.1; 実測値：367.1。
化合物13










Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(13)
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2-ブロモ-ベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.45 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.93-5.05 (ABq, J=36.4, 16.4Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.19 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.84 (d, J=12.6Hz, 1H), 2.63 (t, J=10.5Hz, 1H), 2.42 (t, J=10.9Hz, 1H), 1.97 (d, J=11.1Hz, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H22BrN4O2として計算): 393.1; 実測値：393.1。
化合物14；化合物15
Figure 0004068118
2-{6-[アゼパン-3(±)-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(14)および2-{6-[3(±)-アミノアゼパン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(15)
表記化合物14および15を、上記化合物4の製造に使用した手順を用いて、上記化合物3(70mg、0.27mM)およびアゼパン-3-イルアミン(70mg、0.61mg)から製造した。これら化合物両者は、LC-MSにより精製した。
化合物14：1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.77 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.1Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.27-5.36 (ABq, J=26.0, 16.4Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 3H); MS(ES) [m+H] (C19H24N5O2として計算): 354.2; 実測値：354.2。
化合物15：1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.77 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.44-5.52 (ABq, J=61.9, 18.4Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.39-3.39 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.89 (t, J=12.4Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C19H24N5O2として計算): 354.2; 実測値：354.2。
化合物16
Figure 0004068118
2-[6-(2-アミノ-エチルアミノ)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル(16)
THF-DMSO(6:1, 4mL)に溶解した上記化合物2(150mg、0.57mM)の溶液を、60％NaH(26mg、0.65mM)で処理し、次いでエチルブロミド(300μL)を添加した。封止した試験管内で、乾燥MeOH(3mL)中の約20％の粗生成物を、120℃にて2時間、NaHCO3およびエタン-1,2-ジアミン(200μL)で処理し、かつLC-MSで精製して、表記化合物16を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.95 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.1Hz, 2H), 1.19 (t, J=6.8Hz, 3H); MS(ES) [m+H] (C16H20N5O2として計算): 314.2; 実測値：314.2。
化合物17
Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-3-(3-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(17)
DME-DMF(2:1, 2.5mL)中に分散させた化合物2(65mg、0.25mM)を、0℃にて20分間、60％NaH(15mg、0.38mM)で処理し、次いでLiBr(25mg)を添加した。10分後に、m-シアノベンジルブロミド(55mg、0.28mg)を添加し、この混合物をRTにて5時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた粗製の残渣を、MeOH(3mL)に溶解した。(R)-3-アミノピペリジン2塩酸塩(52mg、0.3mM)および重炭酸ナトリウム(100mg)を添加した。この混合物を120℃にて2時間、密封した試験管内で加熱し、次いで濾過し、かつ濃縮した。これをLC-MSで精製したところ、84％の収率で、表記化合物17を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.67 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.15-5.31 (ABq, J=40.9, 13.7Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H25N6O2として計算): 441.2; 実測値：441.2。
化合物18
Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(18)
表記化合物18は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但しα-ブロモ-o-トルニトリルを、m-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.15-5.32 (m, 4H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H25N6O2として計算): 441.2; 実測値：441.2。
化合物19











Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-3-(4-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(19)
表記化合物19は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但しp-シアノベンジルブロミドを、m-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.16-5.36 (ABq, J=51.1, 14.7Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.73 (s, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H25N6O2として計算): 441.2; 実測値：441.2。
化合物20
Figure 0004068118
2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル(20)
表記化合物20は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し2-クロロメチルベンズイミダゾールを、m-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.67 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J=3.3Hz, 2H), 7.46 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 5.52 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.51 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H26N7O2として計算): 456.2; 実測値：456.2。
化合物21
Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(21)
表記化合物21は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し1-(4-ブロモメチルフェニル)-1H-ピラゾールを、m-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.90 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.47 (t, J=2.1Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.14-5.30 (ABq, J=41.2, 16.4Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (s, 2H); MS(ES) [m+H] (C27H28N7O2として計算): 482.2; 実測値：482.2。
化合物22
Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3-(3-ピロール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(22)
表記化合物22は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し1-(3-ブロモメチルフェニル)-1H-ピロールをm-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.59 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.21 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.02 (t, J=2.1Hz, 2H), 6.32 (t, J=2.0Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.11-5.20 (ABq, J=44.7, 15.9Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C28H29N6O2として計算): 481.2; 実測値：481.2。
化合物23
Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-チオフェン-3-カルボニトリル(23)
表記化合物23は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し2-ブロモメチル-チオフェン-3-カルボニトリルをm-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.3, 1.3Hz, 1H), 7.11 (dd, J=5.3, 1.0Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.15-5.33 (ABq, J=45.0, 15.5Hz, 2H), 3.38 (bd, J=10.1Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.12 (d, J=7.3Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C23H23N6O4として計算): 447.1; 実測値：447.1。
化合物24
Figure 0004068118
3-{4-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステル(24)
表記化合物24は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し3-ブロモメチル-安息香酸メチルエステルをm-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.12-5.31 (ABq, J=43.7, 15.9Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 2H), 2.98 (d, J=11.9Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C26H28N5O4として計算): 474.2; 実測値：474.2。
化合物25
Figure 0004068118
3-{4-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-安息香酸 (25)
上記化合物24(約50mg)の粗製混合物を、THF-水(10:1)中のLiOHで処理して、表記化合物25を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.10-5.25 (ABq, J=36.9, 15.5Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H26N5O4として計算): 460.2; 実測値：460.2。
化合物26
















Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1,3-ビス-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(26)
表記化合物は、上記化合物2の製造に使用した手順を用いて、但し2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドを、α-ブロモ-o-トルニトリルの代わりに使用して製造し、次いで上記化合物4の製造において説明した、条件下で3-(R)-アミノピペリジンで処理した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.42 (dd, J=8.6, 5.3Hz, 2H), 7.11-7.08 (dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 7.06 (dd, J=9.3, 2.8Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.29 (s, 4H), 4.22 (d, J=11.1Hz, 1H), 3.82 (d, J=13.4Hz, 1H), 3.07-3.24 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 1H); MS(ES) [m+H] (C23H23Br2F2N3O2として計算): 583.01; 実測値：583.01。
化合物27
Figure 0004068118
2-{6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(27)
THF(2ｍL)中の上記化合物4(100mg)を、RTにて1時間、ジオキサン(1mL)中の4M HClで処理し、濃縮し、次いでLC-MSで精製して、表記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δppm：12.0 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.09-5.21 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.96 (t, J=11.1Hz, 1H), 2.86 (d, J=10.6Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.90 (d, J=11.6Hz, 1H), 1.57 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.19-1.31 (m, 1H), 1.03-1.15 (m, 1H); MS(ES) [m+H] (C17H19ClN5O2として計算): 360.1; 実測値：360.1。
化合物28
Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1-(2,5-ジクロロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(28)
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2,5-ジクロロベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：7.50 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.526Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.5Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.01-4.93 (ABq, J=41.9, 16.2Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H21Cl2N4O2として計算): 383.1; 実測値：383.1。
化合物29










Figure 0004068118
6-[3(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ3,6-ジフルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(29)
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2-クロロ3,6-ジフルオロベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm：6.98-7.06 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.01-5.20 (ABq, J=24.2, 14.4Hz, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.6-2.9 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H20ClF2N4O2として計算): 385.1; 実測値：385.1。
化合物30
Figure 0004068118
(R)-2-((6-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル(30)
2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-4-フルオロベンゾニトリル(300mg、1.0mM)、(R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-2塩酸塩(266mg、1.4mM)および重炭酸ナトリウム(500mg、5.4mM)を、EtOH(3mL)中で、100℃にて2時間、封止した試験管内で撹拌した。最終的な化合物は、HPLC精製後、TFA塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δppm：7.78-7.83 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.12-5.36 (ABq, 2H, J=105.2, 15.6Hz), 3.21 (s, 1H), 2.72-3.15 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.39 (s, 3H); MS(ES) [m+H] (C19H22FN5O2として計算): 372.41; 実測値：372.41。
化合物34
Figure 0004068118
4-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル(31)：DMF(100ｍL)中の、2-ブロモ-5-フルオロトルエン(3.5g、18.5mM)およびCuCN(2g、22mM)混合物を、24時間還流した。この反応系を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。得られた有機相を、MgSO4上で乾燥し、該溶媒を除去して、生成物31を得た(収率60％)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm：7.60 (dd, J=5.6, 8.8Hz, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。
2-ブロモメチル-4-フルオロベンゾニトリル(32)：CCl4中の、4-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル(2g、14.8mM)、NBS(2.64g、15mM)およびAIBN(100mg)の混合物を、窒素雰囲気下で2時間還流した。この反応系を、室温まで冷却した。生成した固体を濾過により除去した。得られた有機溶液を濃縮して、油状物として粗生成物を得、これを更に精製すること無しに、次の段階で使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm：7.68 (dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.6 (s, 2H)。
2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-4-フルオロベンゾニトリル(33)：DMSO(10ｍL)中の、粗製3-メチル-6-クロロウラシル(0.6g、3.8mM)、2-ブロモメチル-4-フルオロベンゾニトリル(0.86g、4mM)およびK2CO3(0.5g、4mM)の混合物を、60℃にて2時間撹拌した。この反応系を水で希釈し、EtOAcで抽出した。得られた有機相を、MgSO4上で乾燥し、該溶媒を除去した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した。0.66g(収率：60％)の生成物が得られた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm：7.73 (dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); MS(ES) [m+H] (C13H9ClFN3O2として計算): 293.68; 実測値：293.68。
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロベンゾニトリル(34): 2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-4-フルオロベンゾニトリル(300mg、1.0mM)、(R)-3-アミノピペリジン2塩酸塩(266mg、1.5mM)および重炭酸名取うm(500mg、5.4mM)を、100℃にて2時間、EtOH(3mL)中で、封止した試験管内で撹拌した。HPLC後に、最終生成物を、TFA塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δppm：7.77-7.84 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.17-5.34 (ABq, 2H, J=35.2, 15.6Hz), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.67-2.92 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.51-1.79 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C18H20FN5O2として計算): 357.38; 実測値：357.38。
4. インビトロアッセイの例
DPP-IV阻害剤のプロテアーゼ阻害活性は、当業者にとって公知の方法で容易に測定することができる。というのは、プロテアーゼ活性およびテスト化合物によるその阻害に関する適当なインビトロアッセイは、公知であるからである。プロテアーゼ阻害活性および選択性を測定するのに利用できる、アッセイの例を以下に示す。
DPP-IVアッセイ
種々の濃度(≦10mMなる最終濃度)でテスト化合物を含む溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて調製し、次いでpH7.4の20mMトリス(Tris)、20mMのKCl、および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイバッファーで希釈した。ヒトDPP-IV(0.1nMなる最終濃度)を、この稀釈物に添加し、周囲温度にて10分間予備インキュベートした後、A-P-7-アミノ-4-トリフルオロメチルクマリン(AP-AFC; 最終濃度10μM)を用いて、この反応を開始した。この反応混合物の全体積は、使用したアッセイフォーマット(384または96ウエルプレート)に応じて、10-100μLとした。この反応を、5-10分間速度論的に追跡(励起波長：λ=400nm; 発光波長：λ=505nm)するか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)を、標準的な数学的モデルを用いて、酵素反応進行カーブから算出した。
FAPαアッセイ
種々の濃度(≦10mMなる最終濃度)でテスト化合物を含む溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて調製し、次いでpH7.4の20mMトリス(Tris)、20mMのKCl、および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイバッファーで希釈した。ヒトFAPα(2nMなる最終濃度) を、この稀釈物に添加し、周囲温度にて10分間予備インキュベートした後、A-P-7-アミノ-4-トリフルオロメチルクマリン(AP-AFC; 最終濃度40μM)を用いて、この反応を開始した。この反応混合物の全体積は、使用したアッセイフォーマット(384または96ウエルプレート)に応じて、10-100μLとした。この反応を、5-10分間速度論的に追跡(励起波長：λ=400nm; 発光波長：λ=505nm)するか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)を、標準的な数学的モデルを用いて、酵素反応進行カーブから算出した。
PREPアッセイ
種々の濃度(≦10mMなる最終濃度)でテスト化合物を含む溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて調製し、次いでpH7.4の20mMリン酸ナトリウム、0.5mM EDTA、0.5mM DTT、および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイバッファーで希釈した。PREP(フラボバクテリウムメニンゴセプチカム(Flavobacterium meningosepticum)由来のEC3.4.21.26; 0.2nMなる最終濃度)を、この稀釈物に添加した。該PREPおよび化合物を、周囲温度にて10分間予備インキュベートした後、Z-G-P-AMC(最終濃度10μM)を用いて、この反応を開始した。この反応混合物の全体積は、使用したアッセイフォーマット(384または96ウエルプレート)に応じて、10-100μLとした。この反応を、10分間に渡り、速度論的に追跡(励起波長：λ=375nm; 発光波長：λ=460nm)するか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)を、標準的な数学的モデルを用いて、酵素反応進行カーブから算出した。
トリプターゼアッセイ
種々の濃度(≦10mMなる最終濃度)でテスト化合物を含む溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて調製し、次いでpH7.4の100mMヘペス(Hepes)、0.01％ブリー35(Brij35)、および10％グリセロールを含むアッセイバッファーで希釈した。トリプターゼ(rhLungベータ(rhLung beta); 0.1nMなる最終濃度)を、この稀釈物に添加し、周囲温度にて10分間予備インキュベートした。この酵素反応を、25μMのZ-lys-SBzlおよび400μMのDTNBを用いて開始させた。この反応混合物の全体積は、コスター(Costar) A/2 96ウエルプレート中で100μLとした。この反応を、10分間に渡り、比色法により追跡(λ=405nm)した。阻害定数(IC50)を、標準的な数学的モデルを用いて、酵素反応進行カーブから算出した。
本発明の化合物を、プロテアーゼ阻害について、上記アッセイに従ってテストし、これらが選択的にDPP-IV阻害活性を示すことを観測した。例えば、本発明の化合物は、FAPαに関するプロテアーゼ活性に対して、等価な活性阻害を生じるに要する濃度よりも、少なくとも50倍低い濃度で、DPP-IV活性を阻害することが分かった。本発明の化合物の、DPP-IVに対する見かけ上の阻害係数(Ki)は、約10-9M〜約10-5Mなる範囲内にあった。
当業者には、様々な改良並びに変更が、本発明の精神または範囲を逸脱すること無しに、本発明の化合物、組成物、キットおよび方法に対して、様々な改良並びに変更を加えることが可能であることを理解するであろう。従って、本発明は、上記改良並びに変更が、本発明の添付した特許請求の範囲およびその等価な範囲にある限り、これらを包含するものである。
DPP-IVタンパクの二次構造要素を強調した、DPP-IVの構造を示す概略的なリボン図である。

Claims (2)

  1. 以下の化合物またはその製薬上許容される塩。
    2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロベンゾニトリル。
  2. 2-[6-(3(R)-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその製薬上許容される塩である請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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