JPH01143895A

JPH01143895A - ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH01143895A
Application number: JP29967987A
Authority: JP
Inventors: Motoo Hozumi; 穂積　本男; Yoshio Honma; 良夫本間; Tsuneo Ito; 伊東　常男; Jii Meritsuku Ohanjiyanian Rafuitsuku; ラフイック　ジー．メリック　オハンジヤニアン; Ichiro Ishikawa; 一郎石川; Yoshihisa Mizuno; 義久水野; Tokuo Kawahara; 川原　徳夫; Haruo Ogura; 小倉　治夫
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1989-06-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、動物細胞の分化の誘導活性、すなわち分化誘
導能を有する新規化合物であるピリミジン誘導体に関す
る。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）従来
から１分化誘導能を有する化合物は種々研究されてきて
いる０例えば、特開昭５７−１６３３８７号、特開昭６
０−１９９８２０号、特開昭６１−７６４４０号公報な
どに腫瘍細胞の分化を促して脱癌させる分化誘導活性を
示す制癌剤化合物が記載されて知られている。

本発明者らは分化誘導能を有する化合物を創製して制癌
剤として提供することを目的として研究を行なっている
。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明者らは
研究の結果、次の一般式（１）（式中、Ｒ，、Ｒ，及び
Ｒ１はいずれも水素原子を表わすか又はいずれか一つが
低級アルキル基で残りは水素原子を表わす）で示される
化合物を創製し。

これらが分化誘導能を有する化合物であることを見出し
て本発明を完成した。

一般式（１）において、Ｒ工、Ｒ２又はＲ１がアルキル
基を表わす場合、該アルキル基は低級アルキル基。

特にメチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基が適
当である。

本発明の一般式（１）で示される化合物は下記の反応式
に従って合成される。

（以下余白）出発物質の６−クロロウラシル（化合物１）はＰ。

Ａ、Ｓ、　Ｓｍ１ｔｈら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　
Ｓｏｃ、、　７３．２４３８（１９Ｓｔ）の方法に従っ
て合成される。６−クロロウラシルをＤＭＳＯを溶媒と
しに２ＣＯ１を加えベンジルクロライドによりベンジル
化するとＮ１に選択的にベンジル化された化合物２が高
収率で得られる。化合物２をＰ、Ｌｏｕｉｓら（Ｂｕｌ
ｌ、　Ｓｏｃ、、　ＣｈｉＩｌ、　Ｆｒ、、旦、　１８
３３（１９７０））の方法に従いヘキサメチルジシラザ
ンでシリル化後、Ｅ、Ｆ、Ｒｅｃｏｎｄｏら（Ｈａｌｖ
、　Ｃｈｉ＋ｍ、　Ａｃｔａ。

４２、１２１．１１７１（１９５９））の方法に従い合
成される１−〇−アセチ＃−２，３，５−トリー〇−ベ
ンゾイル−β−［）−１Ｊボフラノースと反応させ、イ
ソウリジン誘導体、化合物４とする。化合物４に各種置
換アリルアミン化合物を反応させることにより、ピリド
ピリミジンヌクレオシド誘導体、化合物５８〜５ｄが得
られる。次に、化合物５ａ〜５ｄを塩化パラジウムの存
在下、酸素をバブルし、６０℃にて反応させることによ
り、ピリミジンヌクレオシド誘導体、化合物６ａ〜６ｄ
が得られる。これらを脱ベンゾイル化することにより目
的化合物７８〜７ｄを高収率で得ることができる。

尖嵐舅（１）　Ｎｉ−ベンジル−６−クロロウラシル（化合物
２）の合成（イヒ＃１２）６−クロロウラシル（化合物１　）　２９．２ｇ（０，
２モル）、′塩化ベンジル３８．１ｇ（０，３モル）及
びに２Ｓｏ、　１３．８ｇ（０，１モル）をジメチルス
ルホキシド２００ｍＱに溶解し。

１時間６０〜７０℃で撹拌しながら反応させた。熱い反
応液に４％水酸化ナトリウム水溶液２００＋ａＭを加え
、ベンゼン１００層Ωで２回抽出後、水層を濃塩酸でＰ
Ｈ２，５に調整し、析出してくる結晶を濾別し、メタノ
ール：水＝５：１混液より結晶化することにより化合物
２を３４．５ｇ得た。収率７３．１％、融点１４９〜１
５０℃。

Ｒｆ値：　０．７７　（ベンゼン：酢酸エチル二〇−プ
ロピルアルコール＝４　：　４　：　１）阿Ｓ　ｍ／ｚ　：　２３６　（Ｍ”）元素分析値（分子式Ｃ１□Ｈ，Ｎ２０．　Ｃ１として）
：計算値：　Ｃ５５，８１，Ｈ３，８１，Ｎ　１１．８
４．　Ｃ１１４，９８％実測値：　Ｃ５３，８９，Ｈ３
，６６、Ｎ　１１．４７．　Ｃ１１４，５０％（２）Ｎ
□−ベンジル−２’、　３’、　５’−トリー０−ベン
ゾイル−６−クロロイソウリジン（化合物４）の合成（
化合物２）（化合物３）ＳｎＣＱ４．　Ｃ）ｌ、ＣＮステップ■ （イー４）よく粉砕したＮ１−ベンジル−６−クロロウラシル、化
合物２．２．３６ｇ（０，０１モル）をヘキサメチルジ
シラザン１０ｍＱと無水アセトニトリル１０＋ｓｆｉ中
に懸濁し、反応液が透明になるまで２０分間加熱還流し
た。過剰のヘキサメチルジシラザンとアセトニトリルを
減圧下で除去後、その残渣にアセトニトリル２０ｍｆｌ
を加えて再溶解した。この溶液に１−０−アセチル−２
，３，５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノ
ース５．０４ｇ（０，０１モル）を加え、次に、反応液
を撹拌しつつ、１０ｍＡの無水アセトニトリルに塩化第
二スズ２．１ｇを溶かした溶液を、水冷下（反応温度は
１０℃以下に保った）で−滴ずつ加えた０次にこの透明
な反応液をさらに１時間水冷下で撹拌した後、その反応
液を室温でさらに４０時間撹拌した。その反応液を濃縮
乾固後、その残渣に無水ベンゼン３０〜４０ｍｆｌを加
えて溶解した。シリカゲルをガラスフィルター（直径４
ｃ＋ａ、長さ６Ｃ璽）に高さ４ｃｍに充填し、この溶液
を吸引通過させ、ひき続いてベンゼン：ｎ−ヘキサン（
１：　１）混液２００ｍｆｌで溶出し、溶出液を濃縮す
ることによりシロップ状物質６．１ｇを得た。このシロ
ップ状物質をｎ−ヘキサンより結晶化することにより無
色針状晶の化合物４を３．６ｇ得た。収率５２．９％、
融点７９〜８０℃。

ＭＳ　ｍ／ｚ　：　６８０　（Ｍ”）Ｒｆ値：　０．７５　（ベンゼン：酢酸エチル：ｎ−プ
ロピルアルコール＝４：４：１）元素分析値（分子式Ｃ，，Ｈ，ＩＮ、Ｏ，Ｃ１として）
：計算値：　Ｃ６５，２９，Ｈ４，２６，Ｎ　４．１２
．　Ｃ１５，２０％実測値：　Ｃ６５，５３，Ｈ４，５
１，Ｎ　３．９９．　Ｃ１４，９８％（３）　Ｎ、−ベ
ンジル−２’、　３’、　５’−トリー〇−ベンゾイル
−６−（置換アリル）アミノイソウリジン（化合物５ａ
〜５ｄ）の一般的合成法（化合物４）（化合物５ａ〜５ｄ）Ｎ１−ベンジル−２’、　３’、　５’−トリー〇−ベ
ンゾイル−６−クロロイソウリジン、化合物４．１３．
６ｇ（０，０２モル）と置換アリルアミン（０，２モル
）とを緩やかに撹拌しつつ室温で４５分間反応させた。

（反応終末点はシリカゲルの薄層クロマトグラフィーに
よって確認した。）その反応混合物を減圧下濃縮し、残
渣を無水ベンゼン３０＋ａｆｌ中に溶解した。シリカゲ
ルをガラスフィルター（直径４ｃｍ、長さ６　ｃｍ）に
高さ４ｃｍに充填してこの溶液を吸引通過させ、ひき続
いてベンゼン４００１で溶出し、溶出液を濃縮、乾固後
、含水メタノール（タノール：水＝５：１）より結晶化
することによりアリルアミノイソウリジン体（５ａ〜５
ｄ）を得た。物性値等は下記の第１表に示す。

（４）　Ｎ１−／’Ｃンジ／Ｌ／　−２’、　３’、　
５’−トＩ）−０−ベンゾイル−６−（置換アリル）ア
ミノイソウリジン（５ａ〜５ｄ）のパラジウムＰａ（Ｉ
Ｉ）による酸化的閉環反応の一般法（イヒイ１牛寒５ａ〜５ｄ）（イヒ＃Ｊ６ａ〜６ｄ）塩化パラジウム（ＰｄＣＱ２）１７７ｍｇ（１ミリモル
）をジオキサン２０ｍＭと水２ｍ（ｌに懸濁させ、この
懸濁液に対応する６−置換アリルアミノイソウリジン（
化合物５ａ〜５ｄ）１ミリモルを加え、６０℃で３時間
、酸素をバブリングしながら撹拌した。その反応混合物
を濃縮乾固後、その残渣にベンゼン５０ｍＭを加えて溶
解した。シリカゲルをガラスフィルター（直径４ｃ＋ｍ
、長さ６ｃｍ）に高さ４ｃＩ１１に充填し、この溶液を
吸引通過させ、ひき続いてベンゼン４００ｍＱで溶出し
、溶出液を濃縮乾固した。その残渣を含水メタノール（
メタノール：水＝５：１）より結晶化して化合物６ａ〜
６ｄを得た。物性値等は下記第２表に示す。

（５）化合物６ａ〜６ｄの脱ベンゾイル化の一般法（目
的化合物７ａ〜７ｄ）（化合物６ａ〜６ｄ）（化合物７ａ〜７ｄ）対応する２’、　３’、　５’−トリー〇−ベンゾイル
ヌクレオシド（化合物６８〜６ｄ）１ミリモルを無水メ
タノール１２−に溶解し、これにＩＮナトリウムメトキ
シド０．２３＋＋＋ｊｌを加え、５０〜６０℃で２．５
時間反応させた。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（
ベンゼン：メタノール＝７：３）によって反応をチエツ
クして反応終了を確認後、その反応液を減圧下で濃縮、
乾固した。残渣をシクロヘキサン又はヘキサンで抽出す
ることにより安息香酸メチルを分離した。その残渣をベ
ンゼン：メタノール（７：　３）３０〜４０ｒｍＱに溶
解し、シリカゲルをガラスフィルター（直径４ｃ＋ａ、
長さ６ｃ朧）に高さ４ｃ閣に充填してこの溶液を吸引通
過させ、ひき続いてベンゼン：メタノール（７：　３）
　３００ｍｆｆ１で溶出し、溶出液を減圧濃縮し、残渣
をエーテルにより固化することにより目的物７８〜７ｄ
を得た。物性値等は下記第３表に示す。

（以下余白）ＥＪＬＩ外ヒト前骨髄球性白血病細胞！（Ｌ−６０に対する本発明
化合物の増殖抑制効果（ＩＣ，ｔｓ　）及びニトロブル
ーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元能によって、本発明
化合物の癌細胞の分化誘導活性の判定試験を行なった。

この測定法はＲ，Ｇａ１ｌｏら、Ｂｌｏｏｄ、　Ｖｏｌ
　５４゜Ｎｏ、３．７１３頁（１９７９）記載の方法に
よった。インキュベーションは６日間とし、培地として
ＲＰＭＩ　１６４０＋１０％ＦＣＳを用い、またＭａｙ
−Ｇｒｕｅｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ氏液で分化誘導染
色を行なった。その試験結果を次の第４表に要約して示
す。

７ａ　　　　　　　６５　　　　　　　２７７ｂ　　　
　　　　５８　　　　　　　２８７ｃ　　　　　　　５
５　　　　　　　３２７ｄ　　　　　　　２３　　　　
　　　３３（発明の効果）本発明化合物は癌細胞の分化誘導活性（脱癌作用）が強
く、しかも低毒性なので、優れた癌化学療法剤としての
用途が期待できる。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３はいずれも水素原子
を表わすか又はいずれか一つが低級アルキル基で残りは
水素原子を表わす）で示される化合物。