CN110950840B - 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 - Google Patents

一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110950840B
CN110950840B CN201911406457.1A CN201911406457A CN110950840B CN 110950840 B CN110950840 B CN 110950840B CN 201911406457 A CN201911406457 A CN 201911406457A CN 110950840 B CN110950840 B CN 110950840B
Authority
CN
China
Prior art keywords
trelagliptin
methyl
water
reaction
trelagliptin succinate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911406457.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110950840A (zh
Inventor
刘磊
赵云德
朱林飞
魏莉
周杰
陈浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Tianhe Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Tianhe Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Tianhe Pharmaceutical Co ltd filed Critical Jiangsu Tianhe Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201911406457.1A priority Critical patent/CN110950840B/zh
Publication of CN110950840A publication Critical patent/CN110950840A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110950840B publication Critical patent/CN110950840B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及医药生产技术领域内的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其以2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基]‑4‑氟苯甲腈（Ⅱ）和3‑氨基哌啶（Ⅰ）为起始原料，先将3‑氨基哌啶和苯甲醛反应生成N‑亚苄基哌啶‑3‑胺（Ⅲ），对伯氨基进行保护，然后生产的Ⅲ再与Ⅱ进行缩合，生产缩合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性条件下酸解脱去保护基，得到曲格列汀粗品（Ⅴ），最后Ⅴ跟琥珀酸成盐得到琥珀酸曲格列汀（Ⅵ）。此工艺合成方法选择的原料便宜易得，苯甲醛可以循环套用损耗小，物料成本低，是一种新的合成方法。

Description

一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种控制血糖的药物的制备方法，特别涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，属于医药生产技术领域。
背景技术
琥珀酸曲格列汀(trelagliptin succinate)化学名为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟苄腈琥珀酸盐，是由日本武田制药株式会社开发的一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。曲格列汀具有良好的安全性和耐受性，每周给药1次便可有效控制血糖水平，改善患者的用药依从性，该药市场前景广阔。
目前曲格列汀的合成路线有2条：①以2-溴-5-氟甲苯(2)为起始原料，二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，升温至165℃，与氰化亚铜偶联上氰基，自由基反应形成2-溴甲基-4-氟苄腈(4)，再与3-甲基-6-氯尿嘧啶发生取代反应生成2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈，然后与R-3-氨基哌啶双盐酸盐、三氟乙酸(TFA)，在乙醇中形成目标产物曲格列汀的三氟乙酸盐。②以化合物(4)为原料，与3-甲基-6-氯尿嘧啶发生取代反应生成化合物(5)，在混合溶剂异丙醇(IPA)和水中与R-氨基哌啶双盐酸盐形成游离氨基的化合物(7)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯腈。化合物(7)在混合溶剂四氢呋喃(THF)和IPA中与琥珀酸成盐。该方法目前生产成本高，经济效益差。
发明内容
本发明的目的是提供一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，以降低生产成本，提高产品经济效益。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括如下步骤：
(1)伯氨基保护反应：将3-氨基哌啶(Ⅰ)投入到4～6倍重量比的甲苯中，然后加入Ⅰ用量1.05～1.2倍摩尔比的苯甲醛，升温回流带水，带水结束降温过滤，得到中间体N-亚苄基哌啶-3-胺(Ⅲ)；
(2)缩合反应：将2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈(Ⅱ)和2～2.2倍摩尔比的无水碳酸钾投入到Ⅱ的4～6倍重量的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，升温至60～70℃加入Ⅲ，Ⅱ与Ⅲ的摩尔比为1:(0.95～1.05)；然后保温反应4～8小时，后降至室温过滤，滤液减压浓缩，至DMF蒸干，得红棕色油状物，即为缩合中间体Ⅳ；
(3)酸解反应：将缩合中间体Ⅳ投入到2-4倍重量比的水中，加入缩合中间体Ⅳ的3～5倍当量的盐酸，升温蒸馏苯甲醛，蒸馏过程不断补加水，至苯甲醛不再蒸出，停止反应，反应液用质量含量5％～10％的氢氧化钠溶液调节pH至中性后，降至室温，过滤，固体干燥得到中间体曲格列汀(V)粗品；
(4)成盐反应：将V投入到8～10倍重量比的无水乙醇中，升温至70～80℃溶解，加活性炭脱色过滤，滤液中加入0.9～1.1倍摩尔量的琥珀酸，继续升温回流0.5～1小时，然后降温至50～60℃并保持在该温度下搅拌3～5小时，后趁热过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体烘干得琥珀酸曲格列汀(Ⅵ)。
本发明上述步骤对应的反应式如下：
(1)伯氨基保护反应：
Figure BDA0002348769880000021
(2)缩合反应：
Figure BDA0002348769880000031
(3)酸解反应：
Figure BDA0002348769880000032
(4)成盐反应：
Figure BDA0002348769880000033
对应各物质的分子量为：3-氨基哌啶100；苯甲醛106；N-亚苄基哌啶-3-胺188；2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈294；碳酸钾138；缩合中间体Ⅳ446.5；中间体曲格列汀357；琥珀酸曲格列汀475.5，琥珀酸118。
本发明方法选择了一种新的氨基保护方法来保护曲格列汀的重要中间体3-氨基哌啶的伯氨基，没有选择文献报道的(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯作为起始物料，而是采用2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈(Ⅱ)和3-氨基哌啶(Ⅰ)为起始原料，先将Ⅰ和苯甲醛反应生成N-亚苄基哌啶-3-胺(Ⅲ)，对伯氨基进行保护，然后生产的Ⅲ再与Ⅱ进行缩合，生产缩合中间体Ⅳ，缩合中间体Ⅳ在酸性条件下酸解脱去保护基，得到曲格列汀(Ⅴ)粗品，最后Ⅴ跟琥珀酸成盐得到琥珀酸曲格列汀(Ⅵ)。此工艺合成方法选择的原料便宜易得，苯甲醛可以循环套用损耗小，物料成本低，是一种新的合成方法。与现有技术相比，本发明降低了原材料的成本，脱氨基保护后的苯甲醛可以回收再用，减少了污染物的排放，提高了琥珀酸曲格列汀的经济效益。
进一步地，步骤(1)中，升温回流带水，至无水分出，且料液温度达到110℃以上，带水结束并降至室温。
进一步地，步骤(2)中，Ⅱ与Ⅲ的摩尔比为1:1。
进一步地，步骤(3)中，使用的水为饮用水。
进一步地，步骤(3)中，饮用水与中间体Ⅳ的重量比为3倍。
进一步地，步骤(4)中，无水乙醇与中间体曲格列汀粗品V的重量比为9倍，琥珀酸与中间体曲格列汀粗品V的摩尔比为1:1。
上述进一步的改进均为优选方案，原料反应充分，收率高。
附图说明
图1为本发明方法制备的曲格列汀的核磁氢谱图。
图2为本发明方法制备的曲格列汀的核磁碳谱图。
图3为本发明方法制备的曲格列汀的质谱图。
图4为曲格列汀结构式。
具体实施方式
实施例1
500mL四口反应瓶中加入甲苯300g、3-氨基哌啶75g，搅拌下加入苯甲醛83.5g，然后升温回流带水，至无水分出，且料液温度达到110℃以上，带水结束，降至室温，过滤，滤饼用适量饮用水洗涤，滤干，得中间体Ⅲ潮品，干燥后得干品136.5g中间体Ⅲ。
1L四口反应瓶中加入DMF 600g、Ⅱ150g、无水碳酸钾141g，升温至60～70℃，投入中间体Ⅲ96g，然后保温反应8小时，降至室温过滤，滤液至1L四口反应瓶中减压蒸馏DMF至干，得红棕色油状物，即为缩合中间体Ⅳ。
然后加入900ml饮用水，搅拌后转换为2L的四口反应瓶，加入186g盐酸，盐酸的质量浓度为30％，然后升温开始蒸馏苯甲醛，蒸馏过程不断补加饮用水，至没有苯甲醛蒸出后，用5％质量浓度的液碱调节pH至中性，降温至室温过滤，滤饼用饮用水洗涤，取出干燥后得曲格列汀(Ⅴ)粗品163.8g。
1L四口反应瓶中加入无水乙醇640g、中间体Ⅴ80g，搅拌升温至70～80℃，溶解澄清后加活性炭5g，脱色15分钟，过滤，滤液至干净的1L四口反应瓶中，加入琥珀酸26.5g，继续升温回流0.5～1小时，然后于50～60℃搅拌反应3小时，反应结束趁热过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干得103.5g琥珀酸曲格列汀。
图1为本发明方法制备的曲格列汀的核磁氢谱图，由图可知：
1HNMR(d6-DMSO,d)7.99-7.96(m,1H,15位氢原子),7.38-7.34(m,1H,16位氢原子),7.20-7.18(m,1H,18位氢原子),5.35(s,1H,2位氢原子),5.21(m,2H,12位氢原子),3.14(s,3H,5位氢原子),3.04-3.01(m,1H,7位氢原子),2.96-2.93(m,1H,7位氢原子),2.72-2.70(m,1H,6位氢原子),2.53-2.52(m,1H,6位氢原子),2.36(m,1H,10位氢原子),1.81-1.78(m,1H,9位氢原子),1.70-1.66(m,1H,9位氢原子),1.50-1.42(m,2H,8位氢原子),1.14-1.12(m,1H,11位氢原子).
图2为本发明方法制备的曲格列汀的核磁碳谱图，由图可知：
13CNMR(d6-DMSO,d):165.58(17位碳原子),163.57(1位碳原子),162.15(3位碳原子),159.50(4位碳原子),145.14-145.07(13位碳原子),135.97-135.89(15位碳原子),116.44(19位碳原子),115.50-115.32(18位碳原子),114.70-114.51(16位碳原子),106.17-106.1(14位碳原子),89.40(2位碳原子),59.10(7位碳原子),50.95(6位碳原子),47.11(10位碳原子),45.75(12位碳原子),32.86(9位碳原子),27.28(5位碳原子),22.88(8位碳原子)。
图3为本发明方法制备的曲格列汀的质谱图，由图可知：曲格列汀M为357。图3为本发明方法制备的曲格列汀的质谱图，由图可知：曲格列汀M为357。
可以确定酸解反应所获得物质的结构如图4所示，即为曲格列汀。
实施例2
500mL四口反应瓶中加入甲苯300g、3-氨基哌啶50g，搅拌下加入苯甲醛63.6g，然后升温回流带水，至无水分出，且料液温度达到110℃以上，带水结束，降至室温，过滤，滤饼用适量饮用水洗涤，滤干，得中间体Ⅲ潮品，干燥后得干品88.9g中间体Ⅲ。
1L四口反应瓶中加入DMF 480g、中间体Ⅱ80g、无水碳酸钾83g，升温至60～70℃，投入中间体Ⅲ51.3g，然后保温反应4小时，降至室温过滤，滤液至1L四口反应瓶中减压蒸馏DMF至干，然后加入900ml饮用水，搅拌后转换为2L的四口反应瓶，加入166g质量含量30％的盐酸，升温开始蒸馏苯甲醛，蒸馏过程不断补加饮用水，至没有苯甲醛蒸出后，用质量含量10％的液碱调节pH至中性，降温至室温过滤，滤饼用饮用水洗涤，取出干燥后得中间体Ⅴ86.8g。
1L四口反应瓶中加入无水乙醇600g、中间体Ⅴ60g，搅拌升温至70～80℃，溶解澄清后加活性炭5g，脱色15分钟，过滤，滤液至干净的1L四口反应瓶中，加入琥珀酸20g，继续升温回流0.5～1小时，然后于50～60℃搅拌反应5小时，反应结束趁热过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干得70.2g琥珀酸曲格列汀。
总之，本发明的琥珀酸曲格列汀的制备方法，可以概括为如下步骤：
(1)伯氨基保护反应：将3-氨基哌啶(Ⅰ)投入到4～6倍重量比的甲苯中，然后加入Ⅰ用量1.05～1.2倍摩尔比的苯甲醛，升温回流带水，带水结束降温过滤，得到中间体N-亚苄基哌啶-3-胺(Ⅲ)；
(2)缩合反应：将2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈(Ⅱ)和2～2.2倍摩尔比的无水碳酸钾投入到Ⅱ的4～6倍重量的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，升温至60～70℃加入Ⅲ，Ⅱ与Ⅲ的摩尔比为1:(0.95～1.05)，优选为1:1；然后保温反应4～8小时，后降至室温过滤，滤液减压浓缩，至DMF蒸干，得红棕色油状物，即为缩合中间体Ⅳ；
(3)酸解反应：将缩合中间体Ⅳ投入到2-4倍重量比的水中，加入缩合中间体Ⅳ的3～5倍当量的盐酸，升温蒸馏苯甲醛，蒸馏过程不断补加水，至苯甲醛不再蒸出，停止反应，反应液用质量含量5％～10％的氢氧化钠溶液调节pH至中性后，降至室温，过滤，固体干燥得到中间体曲格列汀(V)粗品；
(4)成盐反应：将V投入到8～10倍重量比的无水乙醇中，升温至70～80℃溶解，加活性炭脱色过滤，滤液中加入0.9～1.1倍摩尔量的琥珀酸，优选为1:1；继续升温回流0.5～1小时，然后降温至50～60℃并保持在该温度下搅拌3～5小时，后趁热过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体烘干得琥珀酸曲格列汀(Ⅵ)。
上述步骤对应的反应式如下：
本发明上述步骤对应的反应式如下：
(1)伯氨基保护反应：
Figure BDA0002348769880000071
(2)缩合反应：
Figure BDA0002348769880000081
(3)酸解反应：
Figure BDA0002348769880000082
(4)成盐反应：
Figure BDA0002348769880000083
本发明并不局限于上述实施例，在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）伯氨基保护反应：将3-氨基哌啶投入到4～6倍重量比的甲苯中，然后加入3-氨基哌啶用量1.05～1.2倍摩尔比的苯甲醛，升温回流带水，带水结束降温过滤，得到中间体N-亚苄基哌啶-3-胺；
（2）缩合反应：将2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈和2～2.2倍摩尔比的无水碳酸钾投入到的DMF中，所述DMF的用量为2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈重量的4～6倍，升温至60～70℃加入中间体N-亚苄基哌啶-3-胺，2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈与N-亚苄基哌啶-3-胺的摩尔比为1:（0.95~1.05）；然后保温反应4～8小时，后降至室温过滤，滤液减压浓缩，至DMF蒸干，得红棕色油状物，即为缩合中间体Ⅳ；
（3）酸解反应：将缩合中间体Ⅳ投入到2-4倍重量比的水中，加入缩合中间体Ⅳ的3～5倍当量的盐酸，升温蒸馏苯甲醛，蒸馏过程不断补加水，至苯甲醛不再蒸出，停止反应，反应液用质量含量5%～10%的氢氧化钠溶液调节pH至中性后，降至室温，过滤，固体干燥得到中间体曲格列汀粗品；
（4）成盐反应：将中间体曲格列汀投入到8～10倍重量比的无水乙醇中，升温至70～80℃溶解，加活性炭脱色过滤，滤液中加入0.9~1.1倍摩尔量的琥珀酸，继续升温回流0.5～1小时，然后降温至50～60℃并保持在该温度下搅拌3～5小时，后趁热过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体烘干得琥珀酸曲格列汀。
2.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，升温回流带水，至无水分出，且料液温度达到110℃以上，带水结束并降至室温。
3.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈与N-亚苄基哌啶-3-胺的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，使用的水为饮用水。
5.根据权利要求4所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，饮用水与缩合中间体Ⅳ的重量比为3倍。
6.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，无水乙醇与中间体曲格列汀的重量比为9倍，琥珀酸与中间体曲格列汀的摩尔比为1:1。
CN201911406457.1A 2019-12-31 2019-12-31 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 Active CN110950840B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911406457.1A CN110950840B (zh) 2019-12-31 2019-12-31 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911406457.1A CN110950840B (zh) 2019-12-31 2019-12-31 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110950840A CN110950840A (zh) 2020-04-03
CN110950840B true CN110950840B (zh) 2022-03-15

Family

ID=69985112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911406457.1A Active CN110950840B (zh) 2019-12-31 2019-12-31 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110950840B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114105948A (zh) * 2020-08-28 2022-03-01 鲁南制药集团股份有限公司 一种曲格列汀杂质化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102134230A (zh) * 2004-03-15 2011-07-27 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN103467445A (zh) * 2012-06-08 2013-12-25 苏州朗科生物技术有限公司 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN106279104A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 杭州新博思生物医药有限公司 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102134230A (zh) * 2004-03-15 2011-07-27 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN103467445A (zh) * 2012-06-08 2013-12-25 苏州朗科生物技术有限公司 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN106279104A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 杭州新博思生物医药有限公司 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
阿格列汀及曲格列汀合成路线图解;徐声辉等;《中国医药工业杂志》;2016(第02期);第230-232页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110950840A (zh) 2020-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111018862B (zh) 伊布替尼的制备方法
CN111440170B (zh) 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法
CN112898220B (zh) 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法
CN110950840B (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN103819450B (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法
CN114573560A (zh) 一种富马酸伏诺拉生的制备方法
CN112592356A (zh) 氯诺昔康的合成方法
CN112661757B (zh) 一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法
CN107298678B (zh) 一种原料药苏沃雷生的制备方法
CN111423373B (zh) 硫酸羟氯喹的制备方法
CN111349075A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN111943937A (zh) 三苯基坎地沙坦的合成方法
CN107652271B (zh) 一种托匹司他晶型i的制备方法
CN104151291A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法
CN111574463B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅳ
CN115141180A (zh) 一种鲁索替尼中间体的制备方法
CN110734393B (zh) N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法
CN112552299B (zh) 一种治疗ii型糖尿病利格列汀的制备方法
US20030088094A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
CN102146075A (zh) 一种喹唑啉化合物的制备方法
CN115124473B (zh) 西咪替丁有关物质b的合成方法
CN111233864B (zh) 一种工业化生产多索茶碱的方法
CN114835689B (zh) 一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法
CN104447575B (zh) 一种4‑氨基尿嘧啶的合成及纯化方法
CN114315833A (zh) 咖啡因的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant