CN106039298B - 含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途。本发明提供的含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途，经细胞体外试验发现，本发明提供的乌司他丁与硫酸罗通定的组合物对前列腺癌细胞的生长具有显著的抑制作用，同时该组合物对前列腺癌细胞具有诱导凋亡的作用。而且本发明提供的含有乌司他丁组合物的注射液可以显著的缩小前列腺癌小鼠的肿瘤体积，对前列腺癌小鼠具有显著的治疗作用。本发明提供的含有乌司他丁的组合物可以有效的减轻前列腺癌患者的病情，更有利于前列腺癌患者的康复。

Description

含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
背景技术
前列腺癌，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居各种癌症的第二位。前列腺分泌功能受雄激素睾九酮调节，促性腺激素的黄体生成素发挥间接作用。迄今为止，前列腺癌的病因尚未明确，其可能与遗传、环境、性激素等多种因素有关。2004年美国一项研究发现了一个能够增加男性前列腺癌风险的基因KLF6(Kruppel-like factor 6)。该研究表明这种与细胞生长有关的基因的一个常见变异体能够使前列腺癌风险增加50％。前列腺癌常有伴有排尿障碍，腰部、骶部、坐骨神经等疼痛，淋巴结或血行转移症状，以及日渐虚弱、消瘦乏力、进行性、恶病质或肾功能衰竭的全身症状，严重影响人们的健康。
亚洲，尤其是我国一直被认为是前列腺癌的低发国家。但是随着我国老龄化社会进程的加快，人们健康意识的提高，生活方式、膳食结构、生活环境的变化，特别是近年来血清前列腺特异性抗原(PSA)在临床上逐步开展以及经直肠超声(TRUS)和在其引导下的系统穿刺活检的逐步开展，我国前列腺癌的发病率也显示出加速上升的趋势。
目前，前列腺癌的临床治疗手段主要有手术配合内分泌疗法、化学治疗、基因治疗等。对于中晚期前列腺癌病人，内分泌治疗依然是临床上最重要的治疗方法。目前，治疗前列腺癌的内分泌治疗药物有：雌激素、抗雄雌素类药物、促性腺释放激素类似药促进剂、抗肾上药物等药物；治疗前列腺癌的化疗药物有：盐酸阿霉素、磷酸雌二醇氮芥、米托蒽醌等药物。但是上述药物总体治疗效果不佳。
中国专利CN103505450B公开了洛铂在制备治疗前列腺癌药物中的应用，特别是在制备治疗非激素依赖性前列腺癌药物中的应用，所述洛铂的有效治疗量为20-50mg/m2体表面积，洛铂为前列腺癌提供了新的治疗药物同时也拓展了洛铂及其制剂的临床应用。但是，洛铂具有烷化作用，烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用，而且洛铂对细胞有一定的毒作用，主要毒性为骨髓造血抑制，不利于人体长期服用。
中国专利申请201510714918.7公开了一种用于治疗前列腺癌的药物，所述药物主要由喜树果、益母草、黄连、昆布、粉萆薢、地枫皮、荔枝核、鸭跖草和蓍草组成，制备得到的药物具有行气止痛，抗癌散结的功效，可以有效的治疗前列腺癌。但是，上述药物在治疗方面存在治疗效果不明显，治疗时间长的缺点。
发明内容
为了解决现有技术中对前列腺癌尚未有治疗效果确切的药物，本发明的目的在于提供含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途，为前列腺癌患者提供一种新的药物。
本发明提供了含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途，所述组合物包括乌司他丁和硫酸罗通定。
进一步地，所述组合物中乌司他丁与硫酸罗通定的重量比为1:0.3-0.8。
进一步地，所述组合物中乌司他丁与硫酸罗通定的重量比为1:0.6。
进一步地，所述组合物为冻干粉针剂或注射液。
进一步地，所述冻干粉针剂或注射液配以一种或多种添加剂。
进一步地，所述冻干粉针剂的添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠和葡萄糖中的一种或其任意混合物。
进一步地，所述注射液的添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的一种或其任意混合物。
本发明提供含有乌司他丁的组合物中的硫酸罗通定的化学名称为：2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a,g]喹嗪的硫酸盐，分子式为：(C21H25NO4)2·H2SO4，分类量为808.94。本发明的乌司他丁375万单位/kg等于2000mg/kg。
本发明提供的含有乌司他丁的组合物对体外的前列腺癌细胞生长具有显著的抑制作用。与顺铂组相比，本发明提供的含有乌司他丁的组合物可以明显的抑制前列腺癌细胞的生长，其在72h时的前列腺癌细胞的平均生长抑制率大于51％，是顺铂组的2倍，说明本发明提供的乌司他丁与硫酸罗通定的组合物对前列腺癌细胞具有显著的抑制作用。其中试验2组对体外前列腺癌细胞的抑制作用最佳，即乌司他丁与硫酸罗通定的组合物的比例为1:0.6时，对体外前列腺癌细胞的抑制作用最强。
进一步地，本发明提供的含有乌司他丁的组合物对前列腺癌细胞具有诱导凋亡的作用，其在72h时对前列腺癌细胞的平均诱导凋亡率大于35％，而顺铂、乌司他丁和硫酸罗通定对前列腺癌细胞基本没有诱导细胞凋亡的作用，说明本发明提供的乌司他丁与硫酸罗通定的组合物对前列腺癌细胞具有诱导癌细胞凋亡的作用，对前列腺患者具有更显著的治疗效果。
进一步地，本发明提供的含有乌司他丁组合物的注射液对前列腺癌小鼠模型具有显著的治疗作用。与模型组相比，顺铂组和乌司他丁组可以显著的(p＜0.05)缩小肿瘤的体积，试验组可以极显著的(p＜0.01)缩小肿瘤的体积；与顺铂组相比，试验组可以极显著的(p＜0.01)缩小肿瘤的体积，同时与对比组相比，试验组可以极显著的(p＜0.05)缩小肿瘤的体积，说明本发明提供的乌司他丁与硫酸罗通定的组合物对前列腺癌具有显著的治疗作用。
总之，与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下优点：
(1)本发明提供的含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途，为前列腺癌患者提供了一种新的治疗药物，为广大前列腺癌带来福音。
(2)本发明提供的含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途，经试验证明含有乌司他丁的组合物可以显著抑制前列腺癌细胞的生长，诱导前列腺癌细胞的凋亡，更有利于前列腺癌患者的康复。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、制备含有乌司他丁组合物的冻干粉针剂
取过滤灭菌后的乌司他丁50g，加入硫酸罗通定15g，再加入20克甘露醇和适量注射用水溶解，调节pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装于1000个西林瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。
实施例2、制备含有乌司他丁组合物的注射液
取过滤灭菌后的乌司他丁50g，加入硫酸罗通定30g，再加入20克甘露醇和适量注射用水溶解，调节pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，即得。
实施例3、制备含有乌司他丁组合物的注射液
取过滤灭菌后的乌司他丁50g，加入硫酸罗通定40g，再加入20克葡萄糖和适量注射用水溶解，调节pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，即得。
试验例一、含有乌司他丁的组合物对前列腺癌细胞的体外抑制试验
1、试验对象：人非激素依赖性前列腺癌细胞株PC-3M购自武汉大学中国典型培养物保藏中心，用含10％小牛血清及青霉素和链霉素各100U/ml的RPMI-1640培养基，在37℃、5％CO2条件下常规培养。
2、试验材料：注射用顺铂，购于齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，细胞凋亡检测试剂盒，购自武汉博士德生物工程公司。
3、试验方法：
3.1、采用MTT法检测人非激素依赖性前列腺癌细胞株PC-3M的生长抑制率。取2×105/ml的细胞接种于96孔培养板，待细胞贴壁后分别加入下述药物，标志分别为顺铂组、乌司他丁组、硫酸罗通定组、试验1组、试验2组、试验3组和对比1组，所述药物给药量如下：
顺铂组：加入12.6μg/ml的顺铂；
乌司他丁组：加入5mg/ml的乌司他丁；
硫酸罗通定组：加入6mg/ml的硫酸罗通定；
试验1组：加入5mg/ml的乌司他丁+1.5mg/ml的硫酸罗通定；
试验2组：加入5mg/ml的乌司他丁+3mg/ml的硫酸罗通定；
试验3组：加入5mg/ml的乌司他丁+4mg/ml的硫酸罗通定；
对比1组：加入5mg/ml的乌司他丁+5mg/ml的硫酸罗通定；
每组5个重孔，并设对照组。在37℃、5％CO2条件下分别培养12h、24h、48h和72h，每孔加入0.5％MTT 20μl，继续培养，弃去上清液，每孔加入DMSO 100μl，振荡至结晶溶解，酶标仪570nm波长处测定吸光度值，并计算抑制率。
其中，抑制率＝(1-各组平均吸光度值/对照组平均吸光度值)×100％。
3.2、采用原位末端酶标记技术检测细胞凋亡，参照细胞凋亡检测试剂盒的说明书进行检测，光学显微镜下见细胞体积缩小，核染色呈特异的棕黄色即为凋亡。
4、试验结果：
试验结果如表1所示。
表1含有乌司他丁的组合物对前列腺癌细胞的体外抑制试验
由表1可知，与顺铂组相比，试验1组、试验2组和试验3组可以显著的抑制前列腺癌细胞的生长，其在72h时的前列腺癌细胞的平均生长抑制率大于51％，是顺铂组的2倍以上，而对比1组的前列腺癌细胞的生长抑制率比试验1-3组低，说明本发明提供的乌司他丁与硫酸罗通定的组合物对前列腺癌细胞具有显著的抑制作用。其中试验2组对体外前列腺癌细胞的抑制作用最佳，即乌司他丁与硫酸罗通定按重量比1:0.6组成的组合物对体外前列腺癌细胞的抑制作用最强。
表2含有乌司他丁的组合物对前列腺癌细胞的凋亡试验
由表2可知，试验1组、试验2组和试验3组在72h时对前列腺癌细胞的平均诱导凋亡率大于35％，其中试验2组在72h时癌细胞凋亡率为36.57％，为最佳实施例。对比1组在72h时对前列腺癌细胞诱导凋亡率小于18.5％，而顺铂组、乌司他丁组和硫酸罗通定组对前列腺癌细胞基本没有诱导凋亡的作用，说明本发明提供的乌司他丁与硫酸罗通定的组合物对前列腺癌细胞具有诱导癌细胞凋亡的作用，对前列腺患者具有更显著的治疗效果。
试验例二、含有乌司他丁的组合物对前列腺癌小鼠的影响试验
1、试验对象：选取60只雄性昆明小鼠，体重为22-24g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
2、试验材料：注射用顺铂，购于齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，人非激素依赖性前列腺癌细胞株PC-3M购自武汉大学中国典型培养物保藏中心，用含10％小牛血清及青霉素和链霉素各100U/ml的RPMI-1640培养基，在37℃、5％CO2条件下常规培养。
3、前列腺癌小鼠模型的建立：
将2x105个PC-3M细胞经皮下注射于小鼠的季肋部，正常培养小鼠7-8天，观察小鼠的体内的肿瘤生长情况。
4、试验方法：
挑选50只前列腺癌小鼠随机分为5组，每组10只，分别为模型组、顺铂组、试验组和对比组，各组给药途径均采用尾静脉注射方法，各组的给药量如下：
模型组：注射等体积的生理盐水；
顺铂组：注射2mg/kg的顺铂注射液；
乌司他丁组：注射5mg/kg的乌司他丁注射液；
试验组：注射5mg/kg的乌司他丁注射液+3mg/kg的硫酸罗通定注射液；
对比组：注射5mg/kg的乌司他丁注射液+5mg/kg的硫酸罗通定注射液；
每天注射1次，连续注射30-40天，停药24h后处死小鼠，取出季肋部肿瘤，并用游标卡尺测量小鼠肿瘤的最长径和最短径，按照公式V＝0.5ab2计算肿瘤体积，其中V为肿瘤体积，a为通过肿瘤中心量取的最长径，b为通过肿瘤中心量取的最短经。
5、试验结果
试验结果如表3所示。
表3含有乌司他丁的组合物对前列腺癌小鼠的影响试验(n＝10)
注：与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与顺铂组相比，##p＜0.01，与对比组相比，&&p＜0.01。
由表3可知，与模型组相比，顺铂组和乌司他丁组可以显著的(p＜0.05)缩小肿瘤的体积，试验组和对比组可以极显著的(p＜0.01)缩小肿瘤的体积；与顺铂组相比，试验组可以极显著的(p＜0.05)缩小肿瘤的体积，同时与对比组相比，试验组可以极显著的(p＜0.05)缩小肿瘤的体积，说明本发明提供的乌司他丁与硫酸罗通定的组合物对前列腺癌具有显著的治疗作用。

Claims (6)

1.含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途，其特征在于，所述组合物包括乌司他丁和硫酸罗通定，所述组合物中乌司他丁与硫酸罗通定的重量比为1:0.3-0.8。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物中乌司他丁与硫酸罗通定的重量比为1:0.6。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述组合物为冻干粉针剂或注射液。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述冻干粉针剂或注射液配以一种或多种添加剂。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述冻干粉针剂的添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠和葡萄糖中的一种或其任意混合物。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述注射液的添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的一种或其任意混合物。
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