JP4945443B2 - ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼを阻害するために使用できる化合物、ならびにこれらの化合物を含む組成物およびキットに関する。本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法、ならびに本発明の化合物を用いた治療方法にも関連する。
ジペプチジルペプチダーゼIV(IUBMB酵素命名法EC.3.4.14.5)は、多岐にわたる名称(DPP4、DP4、DAP−IV、FAPβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質2、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、ジペプチジルアミノペプチダーゼIV;Xaa−Pro−ジペプチジルアミノペプチダーゼ;Gly−Proナフチルアミダーゼ;ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼIV;リンパ球抗原CD26;糖タンパクGP110;ジペプチジルペプチダーゼIV;グリシルプロリンアミノペプチダーゼ;グリシルプロリンアミノペプチダーゼ;X−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ;pep X;白血球抗原CD26;グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ;ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ;グリシルプロリルアミノペプチダーゼ;ジペプチジル−アミノペプチダーゼIV;DPP IV/CD26;アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ;T細胞誘発分子Tp103;X−PDAPなど)により文献中に言及されている、タイプII膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼIVを、ここでは「DPP−IV」と呼ぶ。
本発明は、DPP−IV阻害活性を持つ化合物に関する。これら化合物がまた、他のS9プロテアーゼを阻害する活性を持ち、結果としてこれら他のS9プロテアーゼならびにDPP−IVに対して使用できることに注意すべきである。本発明はまた、これら化合物を含む組成物、製品およびキットを提供する。
他に言及されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の趣旨のために以下の意味を有する。
「ビシクロアリール」とは、二環式環構造を意味し、該環は単結合によって結合しているか、あるいは縮合しており、また該構造を構成する少なくとも1つの環は、芳香族である。XおよびYが、該当する二環式環構造内の該環に直接結合している炭素原子の数を示す、CXビシクロアリールおよびCX−Yビシクロアリールが、典型的に使用される。
(1)該疾患に罹りやすくなっていてもよいが、その疾患の病理または症候をまだ経験していないもしくは示していない動物における、疾患の発生を予防すること、
(2)疾患の病理または症候を経験しているもしくは示している動物において、その疾患を防止すること(すなわち、病理および/または症候のさらなる発生を停止すること)、あるいは
(3)疾患の病理または症候を経験しているもしくは示している動物において、その疾患を改善すること(すなわち、病理および/または症候が逆転すること)。
本発明は、ジペプチジルぺプチダーゼIV (本明細書中でDPP−IVと記載)を阻害するために使用できる化合物、組成物、キットおよび製品に関する。
完全長DPP−IVの野生型形状は、GenBank Accession Number NM_001935 (“Dipeptidyl peptidase IV (CD 26) gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 and Caco-2. Cloning of the complete human coding sequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levels during cell differentiation”, Darmoul, D., Lacasa, M., Baricault, L., Marguet, D., Sapin, C., Trotot, P., Barbat, A. and Trugnan, G., J. Biol. Chem., 267 (7), 4824-4833, 1992) に記載されている。
Syrrx社(カリフォルニア州、サンディエゴ)は、最近DPP−IVの結晶構造を明らかにした。この結晶構造に関する知見を、本発明において与えられるDPP−IV阻害剤の設計を導くのに使用した。
一つの実施態様において、本発明のDPP−IV阻害剤としては:
Wは、CR3およびNからなる群から選択され;
Xは、CR4およびNからなる群から選択され;
Yは、CO、CS、SO、SO2、CR6R6’およびC=NR6からなる群から選択され;
Zは、CO、CS、SO、SO2およびC=NR6からなる群から選択され;
R1は、それぞれ置換または無置換の、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル,ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され;
R2は、それぞれ置換または無置換の、アミノ(C1−6)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され;
R3は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C1−10)アルキルアミノ、アミノ(C1−10)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR3は、一緒になって、環を形成し;
R4は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、スルホニルアミノ、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、一緒になって、環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、Nが結合して二重結合の部分を形成する場合、R5は不在であり;ならびに
R6およびR6’は、それぞれ置換または無置換の、水素、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R5およびR6は、一緒になって、環を形成し、ただし、Yが二重結合の部分を形成する場合、R6’は不在である。)を含む化合物が挙げられる。
R1が、それぞれ置換または無置換の、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され;
R2が、それぞれ置換または無置換の、アミノ(C1−6)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され;
R3が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C1−10)アルキルアミノ、アミノ(C1−10)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR3が、一緒になって、環を形成し;ならびに
R5およびR7が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択される。)を含む化合物が挙げられる。
R1が、それぞれ置換または無置換の、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され;
R2が、それぞれ置換または無置換の、アミノ(C1−6)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され;
R3が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C1−10)アルキルアミノ、アミノ(C1−10)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR3が、一緒になって、環を形成し;
R6およびR6’が、それぞれ置換または無置換の、水素、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;ならびに
R7が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される)を含む化合物が挙げられる。
R10およびR11は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、チオ、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびイミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、R10およびR11は、一緒になって、環を形成する。
aは、0、1、2、3、4または5であり;ならびに
R14は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される)である。
Vは、S、OおよびNR16からなる群から選択され;
R15は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され;ならびに
R16は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から選択される)からなる群から選択されうる。
Aは、S、OまたはNR17であり;
Bは、CR18またはNであり;
R17は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から独立して選択され;ならびに
R18は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、チオ、シアノ、CF3、ニトロ、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から独立して選択され、あるいは、R17およびR18または二つのR18は、一緒になって、無置換もしくは置換の環を形成する)からなる群から選択してもよい。
tは、0、1、2、3、4または5であり;ならびに
各R19は、それぞれ置換または無置換の、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、CF3、(C1−10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、二つのR19が、一緒になって、無置換もしくは置換の環を形成する)からなる群から選択されうる。
sは、0、1、2または3であり;ならびに
各R20は、それぞれ置換または無置換の、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、CF3、(C1−10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、二つのR20が、一緒になって、無置換もしくは置換の環を形成する)からなる群から選択されてもよい。
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノメチル−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−エチルアミノ−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノメチル−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−7−メチルアミノ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノメチル−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−ジメチルアミノ−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−ヒドロキシ−5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル;
6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−5−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−1,3−ジメチル−5−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(4−ブロモ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−フェニル−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−シクロペンチル−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−1,3−ジメチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(4,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(5−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−1,3−ジメチル−5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−1,3−ジメチル−5−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−7−クロロ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
7−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
7−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2−(アミノメチル)フェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(7−アミノ−6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
7−アミノ−5−(2−(アミノメチル)フェニル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル;
6−(アミノメチル)−7−(シクロプロピルメチルアミノ)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(7−アミノ−6−(アミノメチル)−1−イソブチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
6−(アミノメチル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
7−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
7−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
7−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(7−アミノ−6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−7−クロロ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−7−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−7−(メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−7−(ビス(トリフルオロメチル)アミノ)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−7,8−イミダゾ−[1,2−a]−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−クロロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−1,7−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−クロロベンゾニトリル;
6−(アミノメチル)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,3,7−トリメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(6−(アミノメチル)−7−メトキシ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−クロロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−7−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−クロロベンゾニトリル;
6−(アミノメチル)−5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−7−モルホリノピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
N−(6−(アミノメチル)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
2−(6−(アミノメチル)−3−ベンジル−7−メトキシ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−クロロベンゾニトリル;
6−(アミノメチル)−3−ベンジル−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−3−ベンジル−5−(2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2−イミダゾ−[1,2−a]−3−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4(1H)−オン;
6−(アミノメチル)−5−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−3−メチル−2−(メチルアミノ)−7−(トリフルオロメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2,7−ジアミノ−6−(1−アミノエチル)−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(6−(アミノメチル)−7−エトキシ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−クロロベンゾニトリル;
6−(アミノメチル)−5−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
6−(アミノメチル)−7−(ビス(2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−クロロ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル;
5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−7−モルホリン−4−イル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7−モルホリノピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7−(シクロプロピルアミノ)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2,5−ジクロロ)−1,3−ジメチル−7−モルホリノピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
7−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−(ジエチルアミノ)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−(エチルアミノ)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;および
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、塩、水和物およびインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在し、またこれらの型で投与されてもよいことを認識すべきである。例えば本発明の化合物を、当分野で周知の方法に従って、種々の有機および無機の酸および塩基から誘導されるそれらの医薬的に許容される塩の形態に変換し、またその形態で使用することは、本発明の範囲内にある。
DPP−IVは、幾つかの異なる疾患の病理および/または症候に寄与しているものと考えられており、従って阻害により対象中のDPP−IV活性を低下することは、これらの疾患状態を治療的に処置するために使用することができる。本発明のDPP−IV阻害剤を用いて治療できる様々な疾患の例が本明細書に記載されている。種々の経路でDPP−IVが果たしている生物学的な役割がより十分に理解されるようになった際に、本明細書中に開示された以外の追加の疾患も後に同定されうることに注意すべきである。
本発明のDPP−IV阻害剤との組み合わせで、多種多様な組成物および投与方法が利用できる。このような組成物は、本発明のDPP−IV阻害剤に加えて、従来の医薬上の賦形剤および他の従来の医薬的に不活性な薬剤を含むことができる。さらに該組成物は本発明のDPP−IV阻害剤に加えて、活性な薬剤を含みうる。これら追加の活性薬剤は、本発明のさらなる化合物および/または1種以上の他の医薬的に活性な薬剤を含みうる。
経口医薬的投与形態は、固体、ゲルまたは液体としてであり得る。固体投与形態の例としては、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク散剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、圧縮成型した、咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられ、これらは腸溶性被覆、糖衣被覆またはフィルム被覆されうる。カプセルの例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉末剤は、非発泡型または発泡型で提供されうる。それぞれは、当業者に公知の他の成分と併用されうる。
上記投与形態の全てにおいて、場合により着色剤および香料を使用してもよい。
使用可能な香料の特別な例としては、果実のような植物から抽出した天然香料および快い味覚を生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
本発明は、一般に皮下、筋肉内または静脈内のいずれかへの注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明のDPP−IV阻害剤を投与するように設計された組成物もまた目的とする。注射剤は、任意の従来の形状、例えば液体の溶液または懸濁液、注射前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形状、またはエマルションとして製造できる。
本発明のDPP−IV阻害剤は、凍結乾燥粉末として製造することもでき、これは、溶液、エマルションおよび他の混合物として投与するために再構成することができる。この凍結乾燥粉末はまた、固体またはゲルとして処方することができる。
本発明のDPP−IV阻害剤は、局所混合物として投与することもできる。局所混合物は、局所的および全身的投与のために利用することができる。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション等であり得、またクリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾル、潅注剤(irrigation)、スプレー、座剤、包帯、皮膚用パッチまたは局所投与に適したあらゆる他の処方物として処方される。
治療される疾患状態に依存して、他の投与経路、例えば局所適用、経皮パッチおよび直腸投与を利用することも可能である。例えば直腸投与用の医薬投与形態は、全身的な効果を得るための直腸座剤、カプセルおよび錠剤である。ここで使用する「直腸座剤」とは、体温で溶融または軟化して、1種以上の薬力学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体本体を意味する。直腸座剤において使用される医薬的に許容される物質は、基剤または溶解液および融点を上げる薬剤である。基剤の例としては、ココアバター(カカオ油)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス、(ポリオキシエチレングリコール)ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組合せが使用されうる。座剤の融点を上げるための薬剤としては、鯨ロウおよびワックスが挙げられる。直腸座剤は、圧縮法または成型法のいずれかにより製造できる。直腸座剤の重量は、典型的に約2〜3グラムである。直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の処方物と同様な医薬的に許容される物質を用いて、同様の方法により製造できる。
本発明の化合物と共に用いられていてもよい、経口、静脈内および錠剤処方物の特定の例を以下に列挙する。これらの処方物は、使用する特定の化合物および該処方物を使用しようとする適応症に依存して変動しうることに注意すべきである。
本発明の化合物 10〜100mg
クエン酸一水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
香料
水 全体を100mLにするための十分量
本発明の化合物 0.1〜10mg
ブドウ糖一水和物 等張性を得るための十分量
クエン酸一水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 全体を1.0mLにするための十分量
本発明の化合物 1%
微結晶セルロース 73%
ステアリン酸 25%
コロイド状シリカ 1%。
本発明はまた、DPP−IVに関連する疾患を治療するための、キットおよび他の製品も対象とする。疾患とは、DPP−IVが活性を有する状態であって、該活性が該状態の病理および/または症候に寄与している状態全てを包含することを意図していることに注意すべきである。
本発明の化合物を製造するための一般的な合成経路をスキーム1に示す。化合物Aをアルデヒドと縮合して化合物Bを与え、次いでこれを化合物Cと処理して化合物Dを得る。最後に還元して本発明の化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δ 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.74 および 3.58 (ABq, J=14.9 および 59.4Hz, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H). [M-NH2] C16H13Cl2N4O2における計算値、363;実測値、363.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) 7.40 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H) 7.12 (td, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (dd, J=5.9, 8.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.7 Hz 1 H) 3.55 - 3.62 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H). [M-NH2] C16H13BrFN4O2における計算値、391;実測値、391.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.68 (dd, J=7.96, 1.1 Hz, 1 H) 7.43 - 7.47 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.34 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 3.81(d, J=13.9 Hz, 1 H) 3.53 (m, 4 H), 3.07 (s, 3 H). [M-NH2] C16H14BrN4O2における計算値、373;実測値、373.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.74 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.51 - 3.59 (m, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 1.24 (t, J=7.074 Hz, 3 H). [M-NH2] C18H17Cl2N4O2における計算値、391;実測値、391.
実施例6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.91, 3.72 (ABq, J=14.9, 78.1 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.02 (s, 6 H). [M-NH2] C18H18Cl2N4O2における計算値、392;実測値、392.
プロパノール(5mL)中の化合物AB(300mg)および6−アミノ−1,3−ジメチルウラシル(500mg)を終夜還流した。実施例1の合成に記載された一般的ワークアップおよびBH3還元の後、LC−MSによってTFA塩として実施例7を同定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.56 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 6.99 (td, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1 H) 3.79, 3.45 (ABq, J=13.6, 135.9 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H). [M-NH2] C16H13BrFN3O3における計算値、393;実測値、393.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.74 (s, 1H). MS [m+H] C10H4Cl2N2における計算値、223.0, 224.8;実測値 223.0, 224.8.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 8.03 (br s, 1H), 7.58(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J1= 2 Hz, J2= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.05(s, 3H). MS [m+H] C16H11Cl2N5O2における計算値、375.9, 377.7;実測値 375.9, 377.7.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.08 (s, 3H), 7.642 (s, 2H), 7.6195 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.564 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 7.494 (d, J= 2.4 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.31 (d, J= 9.2 1H), 3.23(s, 3H). MS [m+H] C16H11Cl2N5O2における計算値、379.85, 381.87;実測値 379.85, 381.87.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.94 (s, 3H), 7.64 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.16 (m, J= 14.8 Hz, 2H), 3.77(d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.17 (d, J= 6.4 1H), 3.02 (s, 3H). MS [m+H] C16H15BrFN5O2における計算値、407.81, 409.79;実測値 407.81, 409.79.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.86 (br s, 3H), 7.81(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (br s, 2H), 7.48 (td, J1= 1.6 Hz, J2= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 7.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H). MS [m+H] C16H16BrN5O2における計算値、391.87, 392.78;実測値 391.87, 392.78.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.80 (br s, 3H), 7.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.36 (br s, 2H), 6.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.10 (s, 3H). MS [m+H]C15H17N5O2Sにおける計算値、332.0, 333.2;found 332.0, 333.2.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.79 (br s, 3H), 7.51 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.27 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 7.2 Hz, 1H), 3.83(d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.07 (s, 3H). MS [m+H] C16H16ClN5O2における計算値、345.90, 347.91;実測値 345.90, 347.91.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.40 (br s, 3H), 7.16 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.06 (s, 3H). MS [m+H] C16H16FN5O2における計算値、329.93, 330.91;実測値 329.93, 330.91.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.49 (br s, 2H), 7.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.12 (s, 3H). MS [m+H] C14H14ClN5O2Sにおける計算値、351.87, 353.82;実測値 351.87, 353.82345.90, 347.91.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.51(s, 3H), 3.20(s, 2H), 3.06 (s, 3H). MS [m+H] C16H16BrN5O2における計算値、391.80, 392.78;実測値 391.80, 392.78.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (b, 2H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 3.26 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H). MS [m+H] C16H15Cl2N5O2における計算値、379.79, 381.80;実測値 379.79, 381.80.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.84 (br s, 3H), 7.56 (br s, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.1 (s, 3H). MS [m+H] C16H15ClFN5O2における計算値、363.88, 365.89および 366.87;実測値 363.88, 365.89および366.87.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.88 (br s, 3H), 7.50 (br s, 2H), 7.44 (m, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H). MS [m+H] C17H19N5O3における計算値、342.2, 343.2;実測値 342.2, 343.2.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.69 (br s, 3H), 7.38 (td, J1= 1.6 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (br s, 2H), 7.02 (m, 3H), 3.74 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H). MS [m+H] C17H19N5O3における計算値、342.0, 343.1および 344.2;実測値 342.0, 343.1および344.2.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.64 (br s, 3H), 7.51 (td, J1= 4.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (td, J1= 4.0 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H). MS [m+H]C16H14ClF2N5O2における計算値、 381.80, 383.81 および 384.85;実測値381.80, 383.81 および 384.85.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.34 (m, 5H), 7.10 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.06 (s, 3H). MS [m+H] C16H17N5O2における計算値、311.96, 312.93;実測値 311.96, 312.93.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.88 (s, 3H), 7.80 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H). MS [m+H] C14H14BrN5O2Sにおける計算値、397.8;実測値 397.8.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.75 (br s, 3H), 7.58(dd, J1= 5.2 Hz, J2= 9.2 Hz, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.33 (td, J1= 2.8 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.23 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H). MS [m+H] C16H15ClFN5O2における計算値、363.88, 365.83および366.87;実測値 363.88, 365.83および366.87.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.11 (s, 3H), 7.70 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 3.83 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H). MS m+H] C16H15BrFN5O2における計算値、407.81および409.79;実測値 407.81および409.79.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.80 (br s, 2H), 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 3.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H). MS m+H] C16H15ClFN5O2における計算値、363.88, 365.83;実測値 363.88, 365.83.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.22 (br s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.92 (m, 8H), 1.74 (m, 1H). MS m+H] C15H21N5O2における計算値、304.1, 305.2;実測値 304.1, 305.2.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 8.63 (d, J= 5.2, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.77 (br s, 3H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 3.57 (d, J= 5.6, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). MS [m+H] C15H16N6O2における計算値、313.2, 314.3;実測値 313.2, 314.3.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.78 (br s, 3H), 7.41 (br s, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). MS [m+H] C16H19N5O2Sにおける計算値、346.1, 347.3;実測値 346.1, 347.3.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 8.40 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 9.2 Hz, 1H), 7.68 (br s, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.25 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H). MS [m+H] C16H15FN6O4における計算値、375.04, 376.21;実測値 375.04, 376.21.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 9.09 (bs, 1H), 7.92 (bs, 3H), 7.69 (bs, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.90 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (s, 3H). MS [m+H] C14H17N7O2における計算値、316.1, 317.3;実測値 316.1, 317.3.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.0 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.53 (br s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 3.84 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). MS [m+H] C18H17N5O2Sにおける計算値、368.08, 369.25;実測値 368.08, 369.25.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 3H), 7.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 3.65 (b, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS [m+H] C19H19N5O2Sにおける計算値、382.1, 383.2;実測値 382.1, 383.2.
表題化合物は、実施例1の合成で記載された手順を用いて合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.55 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 7.24 (td, J=8.5, 2.9 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H). [M-H] C15H16ClFN5O2における計算値、350;実測値、350. [M-NH2] C15H11ClFN4O2における計算値、333;実測値、333.
実施例39:1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.75 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.59 d, J=14.6 Hz, 1 H) 3.36 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 1.12 - 1.22 (m, 1 H) 0.45 - 0.51 (m, 2 H) 0.22 - 0.27 (m, 2 H). [M-H] C20H22Cl2N5O2における計算値、434;実測値、434. [M-NH2] C20H19Cl2N4O2における計算値、417;実測値、417.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.74 (dd, J=7.8, 1.0Hz, 1 H) 7.67 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H) 7.52 (td, J=7.7, 1.0Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 4.07 (dd, J=7.5, 2.1 Hz, 2 H) 3.69 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 0.89 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 6 H). [M-H] C20H23N6O2における計算値、379;実測値、379. [M-NH2] C20H20N5O2における計算値、362;実測値、362.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 8.83 (s, 1H) 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H) 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H) 3.85 (d, J=14.1 Hz, 1H) 3.69 (s, 3 H) 3.64 (d, J=14.4 Hz, 1H) 3.26 (s, 3 H). [M-H] C16H15Cl2N4O2における計算値、365;実測値、365. [M-NH2] C16H15Cl2N3O2,における計算値、348;実測値、348.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.81 (m, 4H), 7.73 (bs, 1H), 7.56 (bs, 2H), 3.82 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H). MS [m+H] C17H15ClF3N5O2における計算値、414.0, 415.8 ;実測値 414.0, 415.8.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 11.07 (s, 1H), 7.82 (bs, 3H), 7.57 (dd, J1= 5.2, J2= 9.2, 1H), 7.51 (bs, 2H), 7.31(td, J1= 2.8, J2= 8.0, 1H), 7.21 (dd, J1= 2.8, J2= 8.8, 1H), 3.83 (d, J= 22.4, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (d, J= 20.0, 1H). MS [m+H] C15H13ClFN5O2における計算値、350.1, 352.0;実測値 350.1, 352.0.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 11.07 (s, 1H), 7.82 (bs, 3H), 7.70 (dd, J1= 5.2, J2= 8.8, 1H), 7.50 (bs, 2H), 7.21 (m, 2H), 3.57 (dd, J1=4.8, J2= 14.4, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.20 (dd, J1= 6.0, J2= 14.8, 1H). MS [m+H] C15H13BrFN5O2における計算値、395.83, 396.80;実測値 395.83, 396.80.
MS [m+H] C16H13BrClFN4O2における計算値、428.99および426.99;実測値 428.99および426.99.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 3.36 - 3.48 (m, 6 H) 3.59 (s, 3 H) 3.80 (t, J=4.29 Hz, 4 H) 7.15 (dd, J=8.8, 2.80 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=8.72, 3.03 Hz, 1 H) 7.76 - 7.88 (m, 3 H). MS [m+H] C20H22BrFN5O3における計算値、478.0, 479.9および481.2;実測値 478.0, 479.9および481.2.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.99 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.54 (m, 8 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 (d, J=15.16 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=15.16 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=9.73 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H). MS [m+H] C21H24BrFN6O2における計算値、491.05, 493.00および494.17;実測値 491.05, 493.00および494.17.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.07 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.36 - 3.37 (m, 2 H) 4.75 - 4.87 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.96 (s, 3 H) 8.39 (m, 1 H) 8.68 (d, J=5.30 Hz, 2 H). MS [m+H] C22H20BrFN6O2における計算値、499.0, 501.0および502.1;実測値 499.0, 501.0および502.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 - 0.74 (m, 2 H) 0.85 (ddd, J=6.95, 3.66, 3.54 Hz, 2 H) 2.93 - 3.00 (m, J=7.01, 3.44, 3.44, 3.28 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.22 (d, J=14.65 Hz, 1H) 3.61 (s, 3 H) 3.91 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, J=9.19, 9.19, 8.91, 3.03 Hz, 2 H) 7.71 - 7.83 (m, 4 H). MS [m+H] C19H19BrFN5O2における計算値、448.0, 450.0および451.0;実測値 448.0, 450.0および451.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3:CDOD3 10:1) δ ppm 7.34 (s, 1 H) 7.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 3.84 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.66 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.37-3.25 (m, 4H), 3.18 (s, 3 H). MS [m+H] C20H22Cl2N5O3における計算値、450.1;実測値 450.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3:CDOD3 10:1) δ ppm 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.74 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.58 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H). MS [m+H] C15H13Cl2N5O2における計算値、366.0;実測値 366.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.25 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 2 H) 7.67 (s, 2 H) 7.73 (dd, J=8.72, 5.18 Hz, 1 H). MS [m+H] C17H17BrFN5O2における計算値、422.1, 423.1および425.1;実測値 422.1, 423.1および425.1.
プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するための適切なインビトロアッセイは公知であるため、DPP−IV阻害剤のプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法で容易に測定できる。プロテアーゼ阻害活性および選択性を測定するために使用できるアッセイの例を以下に示す。
様々な濃度(最終濃度10mM以下)における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で調製し、次いで20mMのトリス(pH 7.4);20mMのKCl;および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。A−P−7−アミド−4−トリフルオロメチルクマリン(AP−AFC; 最終濃度10μM)を用いてこの反応を開始する前に、ヒトDPP−IV(最終濃度0.1nM)をこの希釈液に添加し、周囲温度にて10分間プレインキュベートした。該反応混合物の総体積は、使用するアッセイフォーマット(384または96ウェルプレート)に依存して10〜100μLであった。この反応を5〜10分間反応速度論的に(励起λ=400nm;発光λ=505nm)追跡したか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)は、標準的な数学的モデルを用いて酵素プログレス曲線から算出した。
様々な濃度(最終濃度10mM以下)における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で調製し、次いで20mMのトリス(pH7.4);20mMのKCl;および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。A−P−7−アミド−4−トリフルオロメチルクマリン(AP−AFC; 最終濃度40μM)を用いてこの反応を開始する前に、ヒトFAPα(最終濃度2nM)をこの希釈液に添加し、周囲温度にて10分間プレインキュベートした。該反応混合物の総体積は、使用するアッセイフォーマット(384または96ウェルプレート)に依存して10〜100μLであった。この反応を5〜10分間反応速度論的に(励起 λ=400nm;発光 λ=505nm)追跡したか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)は、標準的な数学的モデルを用いて酵素プログレス曲線から算出した。
様々な濃度(最終濃度10mM以下)における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で調製し、次いで20mMのリン酸ナトリウム(pH 7.4);0.5mMのEDTA;0.5mMのDTT;および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。PREP(フラボバクテリウム メニンゴセプチカム(Flavobacterium meningosepticum)由来のEC3.4.21.26;最終濃度0.2nM)を該希釈液に加えた。Z−G−P−AMC(最終濃度10μM)を用いてこの反応を開始する前に、PREPおよび化合物を10分間周囲温度でプレインキュベートした。該反応混合物の総体積は、使用するアッセイフォーマット(384または96ウェルプレート)に依存して10〜100μLであった。この反応を10分間反応速度論的に(励起λ=375nm;発光λ=460nm)追跡したか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)は、標準的な数学的モデルを用いて酵素プログレス曲線から算出した。
様々な濃度(最終濃度10mM以下)における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で調製し、次いで100mMのHepes(pH 7.4);0.01%のBrij 35;および10%のグリセロールを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。トリプターゼ(rhLungβ;最終濃度0.1nM)を該希釈液に加え、化合物と共に10分間周囲温度でプレインキュベートした。この酵素反応を、25μMのZ−lys−SBzlおよび400μMのDTNBで開始した。該反応混合物の総体積は、Coster A/2 96ウェルプレートにおいて100μLであった。この反応を比色法(λ=405nm)で10分間追跡した。阻害定数(IC50)は、標準的な数学的モデルを用いて酵素プログレス曲線から算出した。
Claims (14)
- R 3が、−NR12R13であり;ならびに
R12およびR13が、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1記載の化合物。 - R1が、置換または無置換のフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、アリール基の2位もしくは3位に、水素でない置換基を有する、置換1−アリール基である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、アリール基の2位もしくは3位に、それぞれ置換または無置換の、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、ニトロおよびハロからなる群から選択される、水素でない置換基を有する、置換1−アリール基である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、置換または無置換の、ハロフェニルもしくはジハロフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、置換または無置換の、ハロアリールもしくはジハロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、それぞれ置換または無置換の、(2−シアノ)フェニル;(3−シアノ)フェニル;(2−ヒドロキシ)フェニル;(3−ヒドロキシ)フェニル;(2−アルケニル)フェニル;(3−アルケニル)フェニル;(2−アルキニル)フェニル;(3−アルキニル)フェニル;(2−メトキシ)フェニル;(3−メトキシ)フェニル;(2−ニトロ)フェニル;(3−ニトロ)フェニル;(2−カルボキシ)フェニル;(3−カルボキシ)フェニル;(3−カルボキサミド)フェニル;(2−スルホンアミド)フェニル;(3−スルホンアミド)フェニル;(2−テトラゾリル)フェニル;(3−テトラゾリル)フェニル;(2−アミノメチル)フェニル;(3−アミノメチル)フェニル;(2−ヒドロキシメチル)フェニル;(3−ヒドロキシメチル)フェニル;(2−フェニル)フェニル;(3−フェニル)フェニル;(2−ハロ)フェニル;(3−ハロ)フェニル;(2−CONH2)フェニル;(3−CONH2)フェニル;(2−CONH(C1−7)アルキル)フェニル;(3−CONH(C1−7)アルキル)フェニル;(2−CO2(C1−7)アルキル)フェニル;(3−CO2(C1−7)アルキル)フェニル;(2−NH2)フェニル;(3−NH2)フェニル;(2−(C3−7)アルキル)フェニル;(3−(C3−7)アルキル)フェニル;(2−(C3−7)シクロアルキル)フェニル;(3−(C3−7)シクロアルキル)フェニル;(2−アリール)フェニル;(3−アリール)フェニル;(2−ヘテロアリール)フェニル;(3−ヘテロアリール)フェニル;2−ブロモ−5−フルオロフェニル;2−クロロ−5−フルオロフェニル;2−シアノ−5−フルオロフェニル;2,5−ジクロロフェニル;2,5−ジフルオロフェニル;2,5−ジブロモフェニル;2−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル;2−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル;2,3,5−トリフルオロフェニル;2,3,5,6−テトラフルオロフェニル;2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロフェニル;2−クロロ−3,5,6−トリフルオロフェニル;2−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル;2−シアノ−3,5,6−トリフルオロフェニル;(2−ヘテロシクロアルキル)フェニル;および(3−ヘテロシクロアルキル)フェニルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、ハロ;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;アミノ(C1−6)アルキル;および(C1−6)アルコキシからなる群から選択される一以上の置換基で置換されるアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- 7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノメチル−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−エチルアミノ−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノメチル−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−7−メチルアミノ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノメチル−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−ジメチルアミノ−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(4−ブロモ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−フェニル−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−アミノメチル−5−(5−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン;
7−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2−(アミノメチル)フェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(7−アミノ−6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
6−(アミノメチル)−7−(シクロプロピルメチルアミノ)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(7−アミノ−6−(アミノメチル)−1−イソブチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
7−アミノ−6−(アミノメチル)−5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(7−アミノ−6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−7−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−1,3−ジメチル−7−(メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
2−(6−(アミノメチル)−7−(ビス(トリフルオロメチル)アミノ)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
N−(6−(アミノメチル)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
6−(アミノメチル)−7−(ビス(2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−(シクロプロピルアミノ)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−(ジエチルアミノ)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−(エチルアミノ)−1,3−ジメチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;および
6−(アミノメチル)−5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン:
からなる群から選択される化合物。 - 化合物が、医薬的に許容される塩の形態にある、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、立体異性体の混合物で存在する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、単一の立体異性体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
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