NO332232B1 - Dipeptidylpeptidaseinhibitorer og farmasoytisk sammensetning inneholdende disse - Google Patents

Dipeptidylpeptidaseinhibitorer og farmasoytisk sammensetning inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO332232B1
NO332232B1 NO20064669A NO20064669A NO332232B1 NO 332232 B1 NO332232 B1 NO 332232B1 NO 20064669 A NO20064669 A NO 20064669A NO 20064669 A NO20064669 A NO 20064669A NO 332232 B1 NO332232 B1 NO 332232B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
amino
dpp
Prior art date
Application number
NO20064669A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064669L (no
Inventor
Jun Feng
Stephen L Gwaltney
Jeffrey A Stafford
Zhiyuan Zhang
Bruce Elder
Paul Isbester
Grant Palmer
Jonathan Salsbury
Luckner Ulysse
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34930979&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332232(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of NO20064669L publication Critical patent/NO20064669L/no
Publication of NO332232B1 publication Critical patent/NO332232B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Det beskrives forbindelser, farmasøytika, sett og metoder i forbindelse med DPP-IV og andre S9-proteaser, omfattende en forbindelse med formel 1: der M er N eller CR4; Q1 og Q2 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CO, SO, SO2 og C=NR9; og Hver R1, R2, R3, R4 og R9 er som angitt i beskrivelsen.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som kan benyttes for å inhibere dipeptidyl-peptidaser så vel som farmasøytisk sammensetning som omfatter disse forbindelser.
Beskrivelse av relatert teknikk
Dipeptidylpeptidase IV (IUBMB Enzyme Nomenclature EC.3.4.14.5) er en type II membranprotein som i litteraturen er angitt ved et vidt spekter av navn inkludert DPP4, DP4, DAP-IV, FAPp adenosindeaminase komplekst protein 2, adenosindeaminase bindende protein (ADAbp), dipeptidylaminopeptidase IV; Xaa-Pro-dipeptidyl-aminopeptidase; Gly-Pro naftylamidase; postprolindipeptidylaminopeptidase IV; lymfocytt-antigen CD26; glykoprotein GP110; dipeptidylpeptidase IV; glykylprolinaminopeptidase; glykylprolinaminopeptidase; X-prolyldipeptidylaminopeptidase; pep X; leukocytt-antigen CD26; glykylprolyldipeptidylaminopeptidase; dipeptidyl-peptid-hydrolase; glykylprolylaminopeptidase; dipeptidyl-aminopeptidase IV; DPPIV/CD26; aminoacyl-prolyldipeptidylaminopeptidase; T-celleutløsende molekyl Tpl03; X-PDAP. Dipeptidylpeptidase IV angis her som "DPP-IV".
DPP-IV er en ikke-klassisk cerin aminodipeptidase som fjerner Xaa-Prodipeptider fra aminoterminus (N-terminus) av polypeptider og proteiner. DPP-IV, avhengig langsom frigivning av dipeptider av typen x-Gly eller X-Ser har også rapportert for noen naturlig forekommende peptider.
DPP-IV blir konstitutivt uttrykt på epitelial- og endotelialceller av et antall forskjellige vev (tarm, lever, lunge, nyre og placenta) og er også funnet i kroppsfluider. DPP-IV uttrykkes også på sirkulerende T-lymfocytter og er påvist å være synonyme med selve overflateantigenet, CD-26. DPP-IV er implikert i et antall sykdomsstadier av hvilke noen skal diskuteres nedenfor.
DPP-IV er ansvarlig for den metabolske spalting av visse endogene peptider (GLP-1 (7-36), glukagon) in vivo og har vist proteolytisk aktivitet mot et antall andre peptider (GRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) er et 29-aminosyrepeptid avledet ved posttranslasjonell prosessering av proglukagon i tynntarmen. GLP-1 (7-36) har flere virkninger in vivo inkludert stimulering av insulinsekresjon, inhibering av glukagonsekresjon, promosjon av metthet og senking av gastisk tømming. Basert på sin fysiologiske profil antas virkningen av GLP- 1 (7-36) å være fordelaktig ved forebygging og terapi av typen II-diabetes og potensiell obesitet. For eksempel er administrering av GLP-1 (7-36) (kontinuerlig infusjon) i diabetiske pasienter funnet å være en effektiv hos denne pasientpopulasjonen. Uheldig-vis blir GLP-1 (7-36) brutt ned hurtig in vivo og er påvist å ha en kort halveringstid in vivo (t>/2= 1,5 minutter).
Basert på en studie av genetisk avlet DPP-IV knock-out mus og på in vivo I in vitro-studier med selektive DPP-IV-inhibitorer, DPP-IV påvist å være det primære, ned-brytende enzym for GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) brytes ned av DPP-IV effektivt til GLP-1 (9-36) som antas å virke som en fysiologisk antagonist til GLP-1 (7-36). Inhibering av DPP-IV in vivo antas derfor å være nyttig for potensiering av endogene nivåer av GLP-1 (7-36) og svekking av dannelsen av dens antagonist GLP-1 (9-36). Således antas DPP-IV-inhibitorer å være nyttige midler for prevensjon, forsinkelse av progresjon, og/eller behandling av tilstander som medieres av DPP-IV, særlig diabetes og mer spesielt type 2 diabetes mellitus, diabetisk dislipidemi, tilstander med forringet glukosetolleranse og (IGT), tilstander av forringet fastende plasmaglukose (IFG) metabolsk acidose, ketose, appetittregulering og obesitet.
DPP-IV ekspresjonen økes i T-celle ved mitogenisk eller antigenisk stimulering (Mattem, T., et al., Scand. J. Immunol., 1991, 33, 737). Det er rapportert at inhibitorer av DPP-IV og antistoffer til DPP-IV undertrykker proliferering av mitogenstimulert og antigen-stimulerte T-celler i en doseavhengig måte (Schon, E., et al., Biol. Chem., 1991, 372, 305). Det er forskjellig andre funksjoner av T-lymfocytter slik som cytokinproduk-sjon, IL-2-mediert celleproliferering og B-cellehjelperaktivitet er påvist å være avhengig av DPP-IV-aktivitet (Schon, E., et al, Scand. J. Immunol, 1989, 29, 127). DPP-IV-inhibitorer, basert på boroprolin (Flentke, G. R., et al, Proe. Nat. Acad. Sei. USA, 1991, 88,1556) var, selv om de var ustabile, effektive ved inhibering av antigen-indusert lymfocytt-proliferasjon og IL-2 produksjon i murine CD4- T-hjelperceller. Slike borsyreinhibitorer er påvist å ha en effekt in vivo i mus og forårsaker supresjon av antistoffproduksjon indusert av immunutfordring (Kubota, T. et al., Clin. Exp. Immun., 1992, 89,192). Rollen til DPP-IV ved regulering av T-lymfocyttaktivering kan også delvis tilskrives dens celleoverflateassosiasjon med den transmembrane fosfatase, CD45. DPP-IV-inhibitorer eller ikke-aktive seteligander kan muligens bryte opp CD45-DPP-IV assosiasjoner. CD45 er kjent for å være en integralkomponent av T-cellesignal-apparaturen. Det er rapportert at DPP-IV er vesentlig for penetrering og infektivitet av HIV-1- og HIV-2-virus i CD4+ T-celler og (Wakselman, M., Nguyen, C, Mazaleyrat, J.-P., Callebaut, C, Krust, B., Hovanessian, A. G., Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26. Abstract P.44 of the 24.sup.th European Peptide Symposium 1996). I tillegg er DPP-IV påvist å assosiere med adenosindeaminase (ADA) på overflaten av T-celler (Kameoka, J., et al., Science, 193, 26 466). ADA defekter forårsaker alvorlige, kombinerte immunodefektivitetssykdommer (SCID) i mennesker. Disse ADA-CD26 interaksjoner kan gi spor mot patofysiologi av SCID. Det følger at inhibitorer DPP-IV kan være nyttige immunosuppressanter (eller cytokinfirgivning suppressant-medikamenter) for behandling av blant annet: organtransplantatreaksjon; autoimmun-sykdommer som inflammatorisk tarmsykdom, multippel sklerose og reumatoid artritt; og behandling av AIDS.
Det er vist at lungeendotelialcellen DPP-IV er et adhesjonsmolekyl for lungemeta-statiske rottebryst- og -prostatakarcinomceller (Johnson, R. C, et al., J. Cell. Biol., 1993,121,1423). DPP-IV er kjent for å binde til fibronectiner og noen metastatiske tumorceller er kjent for å bære store mengder fibronectin på overflaten. Potente DPP-IV-inhibitorer kan være nyttige sammen som medikamenter for å forhindre metastaser av, for eksempel bryst- og prostrate tumorer til lungene.
Høye nivåer av DPP-IV-ekspresjoner er også funnet i human hudfibroblastceller fra pasienter med psoriasis, reumatoid artritt (RA) og lichen planus (Raynaud, F., et al., J. Cell. Physiol, 1992,151, 378). Derfor kan DPP-IV-inhibitorer være nyttige som midler for å behandle dermatologiske sykdommer som psoriasis og lichen planus.
Høy DPP-IV aktivitet er funnet i vevshomogenater fra pasienter med benign prostase-hypertrofi og i prostatosomer. Dette er prostataavledede organceller som er viktige for forsterkning av spermiens bevegelse fremover (Vanhoof, G., et al, Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333). DPP-IV-inhibitorer kan også virke for å undertrykke spermamotilitet og virker derfor som et mannlig kontraseptivt middel. Omvendt er DPP-IV-inhibitorer implikert som ny for behandling av infertilitet og spesielt human kvinnelig infertilitet på grunn av polycystisk ovariesyndrom (PCOS, Stein-Levanthal-syndrom) som er en tilstandkarakterisert veden fortykning av ovariekapselen og dannelse av flere follikulære cyster. Dette resulterer i infertilitet og amenorrea.
DPP-IV antas å spille en rolle idet spalting av forskjellige cytokiner (stimulerende, hematopoietiske celler), vekstfaktorer og neuropeptider.
Stimulerte, hematopoetiske celler er anvendelige for behandling av forstyrrelser som karakteriseres ved et redusert antall av hematopoetiske celler eller deres forløpere in vivo. Slike tilstander oppstår hyppig hos pasienter som er immunoundertrykte, for eksempel som en konsekvens av terapi og/eller stråleterapi ved cancer. Det ble funnet at inhibitorer av peptidylpeptidase DPP-IV er nyttige for stimulering av veksten og differensieringen av hemapoetiske celler i fravær av de eksogentilsatte cytokiner eller andre vekstfaktorer eller stromale celler. Denne oppdagelsen motsier dogmet på området hematopoietisk cellestimulering som sier at tilsetting av cytokiner eller celler som gir cytokin (stromale celler) er et vesentlig element for opprettholdelse og stimulering av vekst og differensiering av hemapoietiske celler i kultur. (Se for eksempel WO 94/03055).
DPP-IV i humanplasma er vist å spalte N-terminalTyr-Ala fra veksthormon-frigivende faktor og forårsake inaktivering av disse hormonene. Derfor kan inhibitorer av DPP-IV være nyttige ved behandling av kortvoksthet på grunn av veksthormondefektivitet (kortvoksthet) og for å fremme GH-avhengig vewekst eller i gjenvekst.
DPP-IV kan også spalte neuropeptider og er påvist å modulere aktivitet av neuroaktive peptidsubstanser P, neuropeptid Y og CLIP (Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Krager, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV, Regul. Pept., 49,133,1993; Wetzel, W., Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes, Neuropeptides, 31,41,1997). Således kan DPP-IV-inhibitorer også være nyttige midler for regulering eller normalisering av neurologiske forstyrrelser.
Flere forbindelser er påvist å inhibere DPP-IV. Ikke desto mindre eksisterer de fremdeles for nye DPP-IV-inhibitorer som har fordelaktig potens, stabilitet, selektivitet, toksisitet, og/eller farmakodynamiske egenskaper. I denne forbindelse tilveiebringes her en ny klasse DPP-IV-inhibitorer.
Oppsummering av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som har aktivitet for inhibering av DPP-IV. Det er bemerket at disse forbindelser også kan ha aktivitet for å inhibere andre S9- proteaser og således benyttes mot disse andre S9-proteaser så vel som DPP-IV. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også preparater.
Det er imidlertid mulig å fremstille gjenstander og sett omfattende nevnte forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse omfatter et farmasøytisk preparat omfattende en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan eventuelt omfatte 0,001 - 100 % av en eller flere DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen. Disse farmasøytiske preparater kan administreres eller koadministreres via et vidt spektrum av veier inkludert for eksempel oralt, parenteralt, intraperitonialt, intravenøst, intraarterielt, transdermalt, sublinguallt, intramuskulært, rektalt, transbukkalt, intranasalt, liposomalt, via inhalering, vaginalt, intraocculart, via lokal avlevering (for eksempel ved kateter eller stent), subkutant, intraadiposalt, intra-artrikulært eller intratekalt. Preparatene kan også administreres eller koadministreres i doseringsformer for langsom frigivning.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelse som omfatter:
hvor
R2er (Ci.io)alkyl;
R3er valgt fra gruppen bestående av 3-amino-piperidinyl-l-yl, 3-aminometyl-pyrrolidin-l-yl, 2-aminoazetidin-l-yl, 3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-aminometylcyklopent-1 -yl, 3-aminometylcykloheks-1 -yl, 3-aminoheksahydroazepin-1 - yl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, R-3-aminopiperidin-l-yl, R-3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-amino-cykloheks-l-yl, 3-amino-cyklopent-l-yl, og 3-amino-pyrrolidin-l-yl; og
-L-X sammen er valgt fra gruppen bestående av: -(CH2)-(2-cyano)fenyl; -(CH2)-(3-cyano)fenyl; -(CH2)-(2-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(3-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(2-metoksy)fenyl; -(CH2)-(3-metoksy)fenyl; -(CH2)-(2-nitro)fenyl; -(CH2)-(3-nitro)fenyl; -
(CH2)-(2-karboksy)fenyl; -(CH2)-(3-karboksy)fenyl; -(CH2)-(2-karboksamido)fenyl; -
(CH2)-(3-karboksamido)fenyl; -(CH2)-(2-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(3-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(2-tetrazolyl)fenyl; -(CH2)-(3-tetrazolyl)fenyl; -(CH2)-(2-aminometyl)fenyl; -(CH2)-(3-aminometyl)fenyl; -(CH2)-(2-hydroksymetyl)fenyl; -
(CH2)-(3-hydroksymetyl)fenyl; -(CH2)-(2-fenyl)fenyl; -(CH2)-(3-fenyl)fenyl; -(CH2)-(2-halo)fenyl; -(CH2)-(3-halo)fenyl; -(CH2)-(2-CONH2)fenyl; -(CH2)-(3-CONH2)fenyl; -
(CH2)-(2-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-NH2)fenyl; -(CH2)-(3-NH2)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)cykloalkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)cykloalkyl)fenyl; -(CH2)-2-brom-5-fluor fenyl; -(CH2)-2-klor-5-fluor fenyl; -(CH2)-2-cyano-5-fluor fenyl; -(CH2)-2,5-diklor fenyl; -(CH2)-2,5-difluor fenyl; -(CH2)-2,5-dibrom fenyl; -(CH2)-2-brom-3,5-difluor fenyl; -(CH2)-2-klor-3,5-difluor fenyl; -(CH2)-2,3,5-trifluor fenyl; -(CH2)-2,3,5,6-tetrafluorfenyl; -(CH2)-2-brom-3,5,6-trifluor fenyl; -(CH2)-2-klor-3,5,6-trifluor fenyl; -
(CH2)-2-cyano-3,5-difluor fenyl; og -(CH2)-2-cyano-3,5,6-trifiuor fenyl;
eller et akseptabelt salt derav.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse farmasøytisk sammensetning som omfatter, som en aktiv ingrediens, en forbindelse i følge et hvilke som helst av kravene 1-10.
Det er også mulig å fremstille sett og andre fremstillingsgjenstander for behandling av sykdomstilstander assosiert med DPP-IV der foreliggende oppfinnelse inngår.
Et eksempel på et sett kan være sett som omfatter et preparat som omfattende minst en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med instruksjoner. Disse instruksjoner kan indikere sykdomstilstanden for hvilken preparatet skal administreres, lagringsinformasjon, doseringsinformasjon og/eller instruksjoner hva angår hvordan preparatet skal administreres. Settet kan også omfatte emballasjematerialer. Emballasje-materialet kan omfatte en beholder for å inneholde preparatet. Settet kan også eventuelt omfatte ytterligere komponenter, slik som sprøyter for administrering av preparatet. Settet kan omfatte preparatet i enkle eller multiple doseformer.
Videre er det mulig å fremskaffe en gjenstand som omfatter et preparat omfattende minst en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med innpakningsmateriale. Innpakningsmateriale kan omfatte en beholder for å inneholde preparatet. Beholderen kan eventuelt omfatte en merknad som indikerer sykdomstilstanden mot hvilken preparatet skal administreres, lagringsinformasjon, doseinformasjon og/eller instruksjoner hva angår hvordan preparatet skal administreres. Settet kan også eventuelt omfatte ytterligere komponenter som sprøyter for administrering av preparatet. Settet kan omfatte preparatet i enkelt- eller multippel doseform.
Metoder for fremstilling av forbindelser, preparater og sett er også mulig å tilveibringe. For eksempel tilveiebringes det flere synteseskjemaer for syntetisering av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Videre kan det tilveiebringes metoder for å benytte forbindelser, preparatet, sett og gjenstander.
Forbindelsene, preparatene, settene og gjenstandene kan benyttes for for å inhibere
DPP-IV.
Forbindelsene, preparatene, settene og gjenstandene kan også benyttes for å behandle symptomtilstanden mot hvilken DPP-IV har aktivitet som bidrar til patologi og symptomologien for sykdomstilstanden.
Videre kan en forbindelse administreres til et individ der DPP-IV aktiviteten i individet endres og fortrinnsvis reduseres.
Et prodrug av en forbindelse kan administreres til et individ, som så konverteres til en forbindelse in vivo der den inhiberer DPP-IV.
Det er også mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for inhibering av DPP-IV som omfatter å bringe DPP-IV i kontakt med en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Videre kan det tilveiebringes en fremgangsmåte for inhibering av DPP-IV som omfatter å bringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen til å være til stede i et individ for å inhibere DPP-IV in vivo.
En metode for inhibering av DPP-IV som omfatter administrering av første forbindelse til et individ og som så konverteres in vivo til en andre forbindelse der den andre forbindelsen inhiberer DPP-IV in vivo er også mulig. Det skal påpekes at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være den første og andre forbindelse.
En annen mulighet kan være å tilveiebringe en terapeutisk metode som omfatter administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det kan også tilveiebringes det en fremgangsmåte for å inhibere celleproliferering og som omfatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Videre kan det tilveiebringes en fremgangsmåte for inhibering av celleproliferering i en pasient omfattende administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det er mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av en tilstand til en pasient der tilstanden er kjent å være mediert av DPP-IV eller som er kjent for å kunne behandles med DPP-IV-inhibitorer, omfattende administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det kan også tilveiebringes en fremgangsmåte for inhibering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for å fremstille et medikament for bruk ved terapi av en sykdomstilstand som er kjent for å være mediert av DPP-IV, eller som er kjent for å kunne behandles med DPP-IV-inhibitorer.
Det kan også tilveiebringes en fremgangsmåte for behandling av en sykdomstilstand mot hvilken DPP-IV har aktivitet som bidrar til patologien eller symptomologien til sykdomstilstanden idet metoden omfatter å forårsake at en forbindelse ifølge oppfinnelsen er til stede i et individ i en terapeutisk effektiv mengde mot sykdomstilstanden.
Det er også mulig å frembringe en fremgangsmåte for behandling av en sykdomstilstand mot hvilken DPP-IV har aktivitet som bidrar til patologien og symptomologien for sykdomstilstanden idet fremgangsmåten omfatter: administrering av en første forbindelse til et individ som konverteres in vivo til en andre forbindelse slik at den andre forbindelse er til stede i individet i en terapeutisk effektiv mengde mot sykdomstilstanden. Det skal påpekes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være første og andre forbindelse.
Videre er det mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av en sykdomstilstand for hvilken DPP-IV har aktivitet som bidrar til sykdomstilstandens patologi og/eller symptomologi og der metoden omfatter administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et individ slik at forbindelsen er til stede i individet i en terapeutisk effektiv mengde for sykdomstilstanden.
Det er også mulig å frembringe en fremgangsmåte for behandling for en celleproliferativ sykdomstilstand omfattende behandling av celler med en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med et antiproliferativt middel der cellen behandles med forbindelsen ifølge oppfinnelsen før, samtidig med, og/eller etter at cellen er behandlet med det proliferative middel idet det her refereres til en kombinasjonsterapi. Det skal påpekes at behandling av et middel før et annet her angis som sekvensiell terapi, selv om midlene også administreres sammen. Det skal påpekes at kombinasjonsterapi er ment å dekkes når midlene administreres før eller etter hverandre (sekvensiell terapi) så vel som når midlene administreres samtidig.
Eksempler på sykdommer som kan behandles ved administrering av forbindelser og preparat ifølge oppfinnelsen kan inkludere tilstander som er mediert av DPP-IV og særlig diabetes, mer spesielt type 2 diabetes mellitus, diabetisk epidemi, tilstander av forringet glukosetolleranse (IGT), tilstander med forringet fastplasmaglukose (IFG), metabolsk asidose, ketose, appetittregulering, obesitet, immunosupresanter eller cytokin frigivningsregulering, autoimmune sykdommer som inflammatorisk tarmsykdom, multippel sklerose og hemmatoid artritt, aids, cancere (hindring av metastase, for eksempel bryst- og prostrattumor til lungene), dermatologiske sykdommer som psoriasis og lichen planus, behandling av kvinnelig infertilitet, osteoporose, mannlig kontracepsjon og neurologiske forstyrrelser.
Det skal påpekes at i forbindelse med alle de ovenfor nevnte utførelsesformer kan de omfatte alle farmasøytisk akseptable, ioniserte former (for eksempel salter) og solvater (for eksempel hydrater) av forbindelsen, uansett hvorvidt slike ioniserte former og solvater er spesifisert fordi det er kjent i teknikken å administrere farmasøytiske midler i en ionisert eller solvatisert form. Det skal også bemerkes at hvis ikke en spesiell stereokjemi er spesifisert er angivelsen av en forbindelse ment å kunne omfatte alle mulige stereoisomerer (for eksempel enantiomerer eller diasteromerer avhengig av antall chirale sentra), uavhengig av hvorvidt forbindelsen er til stede i en individuell isomer eller en blanding av isomerer. Videre og hvis ikke annet er sagt er angivelsen av en forbindelse ment å kunne omfatte alle mulige resonansformer og tautomerer. Når det gjelder kravene er uttrykket "forbindelse med formelen" ment å kunne omfatte forbindelsen og alle farmasøytisk akseptable, ioniserte former og solvater, alle mulige stereoisomerer og alle mulige resonansformer og tautomerer hvis ikke annet er spesielt spesifisert.
Det skal videre påpekes at prodrugs kan administreres for endring in vivo og bli en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Forskjellige metoder for å benytte forbindelsen i følge oppfinnelsen er ment, uansett hvorvidt prodrug avlevering er spesifisert og omfatte administrering av et prodrug som konverteres in vivo til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Det skal videre påpekes at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen in vivo før inhiberingen av DPP-IV og således i seg selv være prodrugs for en annen forbindelse. Slike prodrugs av en annen forbindelse behøver ikke i seg selv uavhengig av DPP-IV-inhibitorisk aktivitet.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 illustrerer en diagramoversikt av strukturen av DPP-IV og fremhever sekundær-strukturene elementer av proteiner.
Definisjoner
Hvis ikke annet er sagt skal de følgende termer som benyttes i beskrivelse og krav ha de følgende betydninger for det forliggende søknadsformål.
"Alisyklisk" betyr en del omfattende en ikke-aromatisk ringstruktur. Alisykliske deler kan være mettet eller delvis umettet med en, to eller flere doble eller triple bindinger. Alisykliske deler kan også eventuelt omfatte heteroatomer slik som nitrogen, oksygen og svovel. Nitrogenatomene kan eventuelt være kvaternære eller oksidiserte og svovelatomene kan eventuelt være oksiderte. Eksempler på alisykliske deler inkluderer, men er ikke begrenset til deler med C3-C8ringer slik som syklopropyl, sykloheksan, syklo-peptan, syklopenten, syklopentadien, sykloheksen, sykloheksadin, sykloheptan, syklo-hepten, syklopetadien, syklooktan, syklookten og syklooktidien.
"Alifatisk" betyr en del som karakteriseres ved en rett eller forgrenet kjede av bestand-delskarbonatomer og kan være mettet eller delvis umettet med en, to eller flere doble eller triple bindinger.
"Alkenyl" betyr per se en rett eller forgrenet, umettet alifatisk rest med en kjede av karbonatomer med minst en dobbelbinding mellom karbonatomer. Cx alkenyl og Cx-y alkenyl benyttes typisk der X og Y indikerer antallet karbonatomer i kjeden. For eksempel inkluderer C2-6alkenyl slike som har en kjede på mellom 2 og 6 karbonatomer.
"Alkoksy" betyr en oksygendel med en ytterligere alkylsubstituent. Alkoksygruppene ifølge oppfinnelsen kan være eventuelt substituert.
"Alkyl" betyr per se en rett eller forgrenet, mettet eller umettet alifatisk rest med en kjede av karbonatomer, eventuelt med oksygen (se "oksaalkyl") eller nitrogenatomer (se "aminoalkyl") mellom karbonatomene. Cx alkyl og Cx-y alkyl benyttes typisk der X og Y indikerer antallet karbonatomer i kjeden. For eksempel Ci_6alkyl slike som har en kjede med 1 og 6 karbonatomer (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tertbutyl, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2 butenyl, 3-butenyl, 2-metylallyl, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl og lignende). Alkyl som repre-senterer sammen med annen rest (for eksempel som i arylalkyl, heteroarylalkyl) betyr en rett eller forgrenet, mettet eller umettet, alifatisk toverdig rest med det antall karbonatomer som er antydet eller, når ingen karbonatomer er antydet, betyr en binding (for eksempel inkluderer (C6-io)aryl(Ci-3)alkyl, benzyl, fenetyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 2-tienylmetyl, 2-pyridinylmetyl og lignende).
"Alkylen" betyr, hvis ikke annet er sagt, en rett eller forgrenet, mettet eller umettet alifatisk, toverdig rest. Cx alkylen og Cx-y alkylen er typisk benyttet der X og Y indikerer antallet karbonatomer i kjeden. For eksempel inkluderer C1-6alkylen, metylen (-CH2-), etylen (-CH2CH2-), trimetylen (-CH2CH2CH2-), tetrametylen (-CH2CH2CH2CH2-) 2-butylen(-CH2CH=CHCH2-), 2-metyltetrametylen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentame-tylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) og lignende.
"Alkyliden" betyr en rett eller forgrenet mettet eller umettet, alifatisk rest forbundet til dens mormolekyl med en dobbelbinding. Cx alkyliden og Cx-y alkyliden er typisk benyttet der X og Y indikerer antall karbonatomer i kjeden. For eksempel inkluderer C1-6
alkyliden metylen (=CH2), etyliden (=CHCH3), isopropyliden (=C(CH3)2), propyliden (=CHCH2CH3), allyliden (=CH-CH=CH2) og lignende.
"Alkynyl" betyr per se en rett eller forgrenet, mettet eller umettet alifatisk rest med en kjede av karbonatomer som har minst en trippelbinding mellom nabokarbonatomer. Cx alkynyl og Cx-y alkynyl benyttes typisk der X og Y indikerer antallet karbonatomer i kjeden. For eksempel inkluderer C2-6alkyler slike som har en kjede med mellom 2-6 karbonatomer.
"Amino" betyr en nitrogendel med ytterligere substituenter der et hydrogen- eller karbonatom er festet til nitrogenet. For eksempel inkluderer representative aminogrupper -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCi.3-alkyl, -N(Ci.3-alkyl)2og lignende. Hvis ikke annet er sagt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inneholder aminodeler inkluderer beskyttede derivater derav. Egnede, beskyttende grupper for aminodeler inkluderer acetyl, tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og lignende.
"Amionoalkyl" betyr en alkyl som definert ovenfor, bortsett fra der en eller flere substituerte nitrogenatomer (-N-) er posisjonert mellom et karbonatom i alkyl. For eksempel henviser en (C2-6)aminoalkyl til en kjede omfattende mellom 2 og 6 karbonatomer og ett eller flere nitrogenatomer posisjonert mellom karbonatomene.
"Dyr" inkluderer mennesker, ikke-humane pattedyr (eksempelvis hunder, katter, kaniner, kveg og hester, sauer, geiter, svin, hjort, rådyr og lignende) og ikke-pattedyr (eksempelvis fugler og lignende).
"Aromatisk" betyr en del der bestanddelsatomene utgjør et umettet ringsystem der alle atomene i ringsystemet er sp<2->hybridisert og det totale antall elektroner er lik 4n+2. En aromatisk ring kan være slik at ringatomene kun er karbonatomer eller kan inkludere karbon- og ikke-karbonatomer (se heteroaryl).
"Aryl" betyr en monosyklisk eller polosyklisk ringenhet der hver ring er aromatisk eller fusert med en eller flere ringer for å utgjøre en aromatisk ringenhet. Hvis en eller flere ringatomer ikke er karbon (for eksempel N, S), er aryl en heteroaryl. Cx-aryl og Cx-y-aryl benyttes typisk der X og Y antyder antallet atomer i ringen.
"Bisykloalkyl" betyr en mettet eller partiell umettet, fusert, bisyklisk eller broslått polysyklisk ringenhet.
"Bisykloaryl" betyr en bisyklisk ringenhet der ringene er forbundet med en enkelt ring eller fusert og minst en av ringene som utgjør enheten er aromatisk. Cx-bisykloaryl og Cx-Y-bisykloaryl er typisk benyttet der X og Y antyder antallet karbonatomer i den bisykliske ringenheten og direkte feset til ringen.
"Broslåttring" slik uttrykket benyttes her henviser til en ring som er bundet til en annen ring for å gi en forbindelse med en bisyklisk struktur der to ringatomer som er felles for begge ringer ikke er direkte forbundet med hverandre. Ikke-utelukkende eksempler på felles forbindelser gir en broslåttring som inkluderer borneol, norbornan, 7-oksabisyklo-[2.2.1]heptan og lignende. En eller begge ringer i det sykliske ringsystemet kan også omfatte heteroatomer.
"Karbamoyl" betyr en rest -C(0)NRaRbder Ra og Rbbegge uavhengig er to ytterligere substituenter der et hydrogenatom eller et karbonatom er festet til nitrogenet.
"Karbosyklisk" betyr en ring bestående av karbonatomer.
"Karbosykliske ketonderivater" betyr et karbosyklisk derivat der ringen inneholder en CO-del.
"Karbonyl" betyr resten -CO-. Det skal påpekes at karbonylresten ytterligere kan substitueres med et antall substituenter for å danne forskjellige karbonylgrupper inkludert syrer, syrehalogenider, aldehyder, amider, estere og ketoner.
"Karboksy" betyr resten -CO2-. Det skal påpekes at forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder karboksideler kan inkludere beskyttede derivater derav, dvs. der oksygenet er substituert med en beskyttende gruppe. Egnede, beskyttende grupper for karboksideler inkluderer benzyl, tert-butyl og lignende.
"Cyano" betyr resten -CN.
"Sykloalkyl" betyr en ikke-aromatisk, mettet partiell umettet, monosyklisk, fusert bisyklisk eller broslått polysyklisk ringenhet. Cx-sykloalkyl og Cx-Y-sykloalkyl benyttes
typisk der X og Y antyder antallet karbonatomer i ringen. For eksempel inkluderer C3-io-sykloalkyl syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, 2,5-sykloheksadienyl, bisyklo[2.2.2]octyl, adamantan-l-yl, dekahydronaftyl, oksosyklo-heksyl, dioksosykloheksyl, tiosykloheksyl, 2 oksobisyklo[2.2.1]hept-l-yl og lignende.
"Sykloalkylen" betyr en toverdig, mettet eller umettet partielt umettet, monosyklisk eller polysyklisk ringenhet. Cx sykloalkylen og Cx-y sykloalkylen er typisk benyttet der X og Y antyder antallet karbonatomer i ringenheten.
"Sykdom" inkluderer særlig enhver usunn tilstand i et pattedyr eller del derav og inkluderer en usunn tilstand som kan være forårsaket av eller være gjenstand for medisinsk eller veterinær terapi som anvendes på dyr, dvs. "bivirkninger" av slik terapi.
"Fusert ring" slik uttrykket benyttes her, henviser til en ring som er bundet til en annen ring for å danne en forbindelse med en bisyklisk struktur med atomer som er felles for begge ringer eller er direkte bundet til hverandre. Ikke-eksklusive eksempler på felles-fuserte ringer inkluderer naftalen, antracen, fenantren, indol, furan, benzofuran, quinolin og lignende. Forbindelser med fuserte ringsystemer kan være mettet, partielt mettet, karbosykliske, heterosykliske, aromatiske, heteroaromatiske og lignende.
"Halo" betyr fluor, klor, brom eller jod.
"Halo-substituert alkyl" som en isolert gruppe eller en del av en større gruppe betyr "alkyl" substituert med et eller flere "halo"-atomer, slik termen er definert her. Halo-substituert alkyl inkluderer haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, perhaloalkyl og lignende (for eksempel halosubstituert (Ci_3)alkyl inkluderer klormetyl, diklormetyl, difluor-metyl, trifluormetyl, 2,2,2 trifluoretyl, perfluoretyl, 2,2,2 trifluor-1,1 dikloretyl og lignende).
"Heteroatom" henviser til et atom som ikke er et karbonatom. Særlig eksempler på heteroatomer inkluderer, men er ikke begrenset til nitrogen, oksygen og svovel.
"Heteroatomdel" inkluderer en del der atomet ved hjelp av hvilken delen er festet, ikke er karbonatom. Eksempler på heteroatomdeler inkluderer -N=, -NRC-, -N<+>(0") =, -O-, - S- eller -S(0)2- der Rc er ytterligere substituert.
"Heterobisykloalkyl" betyr bisykloalkyl som definert her, forutsatt at ett eller flere av atomene i ringen er et heteroatom. For eksempel inkluderer hetero(C9-i2)bisykloalkyl slik uttrykket benyttes her, men er ikke begrenset til 3-azabisyklo[4.1.0]hept-3-yl, 2-aza-bisyklo[3.1.0]heks-2-yl, 3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-3-yl, og lignende.
"Heterosykloalkylen" betyr sykloalkylen som definert her, forutsatt at et eller flere av ringkarbonatomene er erstattet med et heteroatom.
"Heteroaryl" betyr en syklisk, aromatisk gruppe med fem eller seks ringatomer der minst ett ringatom er et heteroatom og det gjenværende ringatomet er karbon. Nitrogenatomet kan eventuelt være kvaternisert og svovelatomene kan eventuelt være oksidert. Heteroarylgrupper kan inkludere, men er ikke begrenset til de som er avledet fra furan, imidazol, isotiazol, isoksazol, oksadiazol, oksazol, 1,2,3-oksadiazol, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyrrolin, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol og tetra-zol. "Heteroaryl" kan også inkludere , men er ikke begrenset til bisykliske eller trisykliske ringer, der heteroarylringene er fusert til en eller to ringer uavhengig valgt blant gruppen bestående av en arylring, en sykloalkylring, en sykloalkenylring og en annen monosyklisk heteroaryl- eller sykloalkylring. Disse bisykliske eller trisykliske heteroaryler inkluderer, men er ikke begrenset til de som er avledet fra benzo[b]furan, benzo[b]tiofen, benzimidazol, imidazo[4,5-c]pyridin, quinazolin, tieno[2,3-c]pyridin, tieno[3,2-b]pyridin, tieno[2,3-b]pyridin, indolizin, imidazo[l,2a]pyridin, quinolin, isoquinolin, ftalazin, quinoksalin, naftyridin, quinolizin, indol, isoindol, indazol, indolin, benzoksazol, benzopyrazol, benzotiazol, imidazo[l,5-a]pyridin, pyrazolo[l,5-a]pyridin, imidazo[l,2-a]pyrimidin, imidazo[l,2-c]pyrimidin, imidazo[l,5-a]pyrimidin, imidazo[l,5-c] pyrimidin, pyrrolo[2,3-b]pyridin, pyrrolo[2,3-c]pyridin, pyrrolo[3,2-c] pyridin, pyrrolo[3,2-b]pyridin, pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, pyrrolo[2,3-b]pyrazin, pyrazolo[l,5-a]pyridin, pyrrolo[l,2-b]pyridazin, pyrrolo[l,2-c]pyrimidin, pyrrolo[l,2-a]pyrimidin, pyrrolo[l,2-a]pyrazin, triazo[l,5-a]pyridin, pteridin, purin, karbazol, acridin, fenazin, fenotiazen, fenoksazin, 1,2-dihydro-pyrrolo[3,2,l-fø]indol, indolizin, pyrido[l,2-a]indol og 2(lH)-pyridinon. De bisykliske eller trisykliske heteroarylringene kan være festet til opphavsmolekylet gjennom enten heteroarylgruppen selv eller aryl-, sykloalkyl, sykloalkenyl eller heterosykloalkylgruppen til hvilken de er fusert. Heteroarylgruppene kan være substituerte eller usubstituerte.
"Heterobisykloaryl" betyr bisykloaryl som definert her forutsatt at ett eller flere av atomene i ringen er et heteroatom. For eksempel inkluderer hetero(C4-io)bisykloaryl som benyttet her, uten begrensning, 2-amino-4-okso3,4-dihydroptreidin-6-yl, tetrahydroisoquinolinyl og lignende.
"Heterosykloalkyl" betyr sykloalkyl som definert her forutsatt at ett eller flere av atomene som utgjør ringen er et heteroatom, uavhengig valgt blant N, O eller S. Ikke-eksklusive eksempler på heterosykloalkyl inkluderer piperidyl, 4-morfolyl, 4-pipera-zinyl, pyrrolidinyl, perhydropyrrolizinyl, 1,4-diazaperhydroepinyl, 1,3-dioksanyl, 1,4-dioksanyl og lignende.
"Hydroksy" betyr resten -OH.
"Iminoketonderivater" betyr et derivat omfattende delen -C(NR)-, der R omfatter et hydrogen- eller karbonatom benyttet til nitrogenet.
"Isomerer" betyr enhver forbindelse med identisk molekylformel, men som skiller seg i egenskap eller sekvens av binding av atomene i arrangementet av atomer i rommet. Isomerer som skiller seg i arrangementet av atomene kalles "stereoisomerer". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre angis som "diastereomerer" og stereoisomerer som er speilbilder som ikke kan legges på hverandre kalles enantiomerer" eller noen ganger "optiske isomerer". Et karbonatom bundet til fire ikke-identiske substituenter angis som et "chiralt senter". En forbindelse med et chiralt senter har to enantiomerer som danner en motsatt chiraliet. En blanding av to enantiomerformer
angis som en "racemisk blanding". En forbindelse som har mer enn et chiralt senter har 2""<1>enantiomerpar, der n er antallet chirale senter. Forbindelser med mer enn ett chiralt senter kan foreligge som en individuell diastereomer eller en blanding av diasteromerer, angitt som en "diasteromer blanding". Når et chiralt senter er til stede kan en steroisomer karakteriseres ved den absolutte konfigurasjon av det chirale senter. Absolutt konfigurasjon henviser til arrangementet i rommet av substituentene festet til det chirale senter. Enantiomer karakteriseres ved den absolutte konfigurasjon av deres chirale senter og er beskrevet ved R- og S-sekvenseringsreglene i henhold Til Cahn, Ingold og Prelog. Konvensjoner for stereokjemisk nomenklatur, metoder for bestemmelse av stereokjemi og separering av stereoisomerer, er velkjent i teknikken (se for eksempel "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992).
"Nitro" betyr resten -N02.
"Oksaalkyl" betyr en alkyl som definert ovenfor, bortsett fra ett eller flere oksygenatomer (-0-) er posisjonert mellom karbonatomene i alkylen. For eksempel henviser en (C2-6)oksaalkyl til en kjede omfattende mellom 2 og 6 karboner og ett eller flere oksygenatomer sesjonert mellom karbonatomene.
"Oksoalkyl" betyr en alkyl, videre substituert med en karbonylgruppe. Karbonylgruppen kan være et aldehyd, et keton, en ester, et amid, en syre eller en syreklorid.
"Farmasøytisk akseptabel" betyr det som er nyttig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat og som er generelt sikkert, ikke-toksisk og verken biologisk eller på annen måte uønsket og inkluderer det som er akseptabelt for veterinærbruk så vel som annen humanfarmasøytisk bruk.
"Farmasøytisk akseptable salter" betyr salter av inhibitorer ifølge oppfinnelsen som er farmasøytisk akseptable som definert ovenfor og som har den ønskede farmakologiske aktivitet. Slike salter inkluderer syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer, som salt-, hydrobrom-, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende; eller med organiske syrer som eddik-, propion-, heksan-, heptan-, syklopentanpropion-, gykol-, pyruin-, melke-, maleon-, rav-, eple-, malein-, fumar-, avin-, sitron-, benzo-, o-(4-hydroksybenzoyl)-benzo-, kanel-, nadel-, metansulfon-, 1,2-ethandisulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, benzensulfon-,/>-klorobenzenesulfon-, 2-naftalenesulfon-,/>-toluensulfon-, kamfer-sulfon-, 4-metylbisyklo[2.2.2]okt-2-ene-l-karboksyl-, glukohepton-, 4,4'-metylenbis-(3-hydroksy-2-ene-l-karboksyl-), 3-fenylpropion-, trimetyleddik-, tertiarybutylacet-, laurylsvovel-, glukon-, glutamin-, hydroksynafto-, salicyl-, stearin-, eller muconsyre og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer også baseaddisjonssalter som kan dannes når syreprotoner som er til stede er i stand til å reagere med uorganiske eller organiske baser. Akseptable uorganiske baser, inkluderer natriumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumoksid, aluminiumhydroksid og kalsiumhydroksid. Akseptable organiske baser inkluderer etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metylglukamin og lignende.
"Prodrug" betyr en forbindelse som in vivo kan konverteres metabolsk til en inhibitor ifølge forbindelsen. Dette prodruget per se kan, men behøver ikke å ha noen DPP-IV-inhibitoraktivitet. For eksempel, kan en inhibitor omfattende en hydroksygruppe, administreres som en ester som er konvertert ved hydrolyse in vivo til hydroksyforbindelsen. Egnede estere som kan konverteres in vivo til hydroksyforbindelsen inkluderer acetat, citrat, laktater, tartrater, malonater, oksalater, salicylater, propionater, rav, fumarater, maleater, metylen-bis-b-hydroksynaftoater, gentisater, isetionater, di-/?-toluoyltartrater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluen-sulfonater, sykloheksylsulfamater, quinater, estere av aminosyrer og lignende. Tilsvarende kan en inhibitor omfattende en aminogruppe administreres som et amid konverteres ved hydrolyse in vivo til ainoforbindelsen.
"Beskyttede derivater" betyr derivater av inhibitorer hvori et reaktivt sete eller flere slike er blokkert med beskyttende grupper. Beskyttede derivater er brukbare ved fremstilling av inhibitorer eller kan i seg selv være aktører som inhibitorer. En utfyllende liste av egnede, beskyttende grupper finnes hos T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Substituert eller usubstituert" eller tilsvarende uttrykk betyr at en gitt del kan bestå av kun hydrogensubstituenter via tilgjengelige valenser (usubstituerte) eller kan videre omfatte ytterligere en eller flere ikke-hydrogensubstituenter gjennom tilgjengelige valenser (substituerte) som ikke ellers er spesifisert i navnet av en gitt del. For eksempel er iospropyl et eksempel på en etylendel som er substituert med -CH3-. Generelt kan en ikke-hydrogensubstituent være en hvilken som helst substituent som kan bindes til en annen Eksempler på substituenter inkluderer, men er ikke begrenset til aldehyd-, alisykliske-, alifatiske-, alkyl-, alkylen-, alkyliden-, amid- amino-, aminoalkyl-, aromatiske-, aryl-, bisykloalkyl-, bisykloaryl-, karbamoyl-, karbosyklyl-, karboksyl-, karbonylgruppe, sykloalkyl, sykloalkylen, ester, halo, heterobisykloalkyl, hetreosyklo-alkylen, geteroaryl, heterobisykloaryl, heterosykloalkyl, okso, hydroksy, iminoketon, keton, nitro, oksaalkyl, og oksoalkyldeler, hver av hvilke eventuelt også kan være substituerte eller usubstituerte.
"Sulfinyl" betyr resten -SO-. Det kan påpekes at sulfinylresten videre kan være substituert med et antall substituenter for å danne et antall sulfinylgrupper inkludert sulfin-syrer, sulfinamider, sulfinylester og sulfoksider.
"Sulfonyl" betyr resten -SO2-. Det skal påpekes at sulfonylresten kan være ytterligere substituert med et antall substituenter for å danne forskjellige sulfonylgrupper inkludert sulfonsyrer, sulfonamider, sulfonatestere og sulfoner.
"Terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden som, når den administreres til et dyr for å behandle en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling av sykdommen.
"Tiokarbonyl" betyr resten -CS-, Det skal påpekes at tiokarbonylresten kan være ytterligere substituert med et antall substituenter for å danne forskjellige tiokarbonylgrupper inkludert tiosyrer, tioamider, tioestere og tioketoner.
"Behandling" eller "terapi" betyr enhver administrering av en forbindelse og inkluderer: 1 prevensjon av sykdommen fra å opptre i et dyr som kan være predisponert for sykdommen, men som ennå ikke er erfarer eller viser den patologi eller symptomatologi
som er typisk for sykdommen,
2 inhiberer sykdommen i et dyr som erfarer eller viser patologien eller symptomatologien som er typisk for sykdommen (dvs. å stanse den ytterligere utviklingen av
patologien og/eller symptomatologien), eller
3 å lindre sykdommen hos et dyr som erfarer eller viser patologien eller symptomatologien for sykdommen (dvs. reversering av patologien og/eller symptomatologien).
Det skal påpekes at, i forbindelse med alle de definisjoner som er gitt her, skal defini-sjonene tolkes som åpenen det i den forstand at ytterligere substituenter utenfor dem som er spesifisert kan være inkludert. Således indikerer en Ci-alkyl at det er et karbonatom, men indikerer ikke hva substituentene på karbonatomet kan være. Således omfatter en Ci-alkyl metyl (eksempelvis -CH3) så vel som -RaRbRchvor Ra, Rbog Rchver uavhengig kan være hydrogen eller en hvilken som helst annen substituent der atomene er festet til karbonet er et heteroatom eller cyano. Således er CF3, CH2OH og CH2CN alle Q-alkyl.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser og preparater som kan benyttes for å inhibere dipeptidylpeptidase IV (her angitt som DPP-IV).
Det er også mulig å fremstille gjenstander og sett omfattende nevnte forbindelser.
DPP-IV (også kjent som DPP4, DP4, DAP-IV, adenosin deaminasekompleksprotein 2, adenosindeaminase bindende protein (ADAbp) eller CD26) er et 766 resters 240kDa-protein som er en høyspesifikk membranbundet ikke-klassisk serinaminopeptidase. DPP-Ivhar en serintypemekanisme av proteaseaktivitet, spalter av dipeptider fra amino-terminius av peptider med prolin eller alanin i den penultimate posisjon. I tillegg rapporteres den som en frigivning av dipeptid av typen X-Gly eller X-Ser for noen naturlig forekommende peptider. DPP-IV uttrykkes konstitivt på epitelial- og endotelialceller av et antall forskjellig vev (tarm, lever, lunge, nyre og placenta) og finnes også i kroppsfluider. DPP-IV uttrykkes også på sirkulerende T-lymfocytter og er påvist å være synonymt med celleoverflate-antigenet, CD-26. Villtypeformen av full lengde DPP-IV er beskrevet i GenBank Accession nr. NM_001935 ("Dipeptidyl peptidase IV (CD 26) gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 and Caco-2. Cloning of the complete human coding sequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levels during cell differentiation", Darmoul, D., Lacasa, M., Baricault, L., Marguet, D., Sapin, C, Trotot, P., Barbat, A. and Trugnan, G., J. Biol. Chem., 267 (7), 4824-4833, 1992).
DPP-IV er et medlem av S9 familien av serinproteaser, mer spesielt S9B-familien. Andre medlemmer av S9-familien inkluderer, men er ikke begrenset til: Subfamilie S9A: Dipeptidyl Dipeptidyl-peptidase; Oligopeptidase B (EC 3.4.21.83);
Oligopeptidase B; Prolyl-oligopeptidase (EC 3.4.21.26);
Subfamilie S9B: Dipeptidyl aminopeptidase A; Dipeptidylaminopeptidase B Dipeptidyl-peptidase IV (EC 3.4.14.5); Dipeptidyl-peptidase V
Fibroblast activeringsprotein alfa subenhet: Seprase
Subfamilie S9C: Acylaminoacyl-peptidase (EC 3.4.19.1)
Det skal påpekes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen også kan ha inhibitorisk aktivitet for de andre S9-familiemedlemmer og kan således benyttes for å ta sikte på sykdomstilstander forbundet med disse andre familiemedlemmer.
Krystallstruktur av DPP-IV
Syrrx Inc. (San Diego, California) har nylig løst krytsallstrukturen for DPP-IV. Kunnskap om krystallstrukturen ble benyttet for å veilede konstruksjonen av DPP-IV-inhibitorer som tilveiebringes her.
Figur 1 illustrerer en bånddiagramoversikt over strukturen DPP-IV og fremhever sekun-dære, strukturelle elementer av proteinet. DPP-IV er et sylindrisk formet molekyl med en omtrentlig høyde på 70 Å og en diameter på 60 Å. Den katalytiske triade av DPP-IV (Ser642, Asp720 and His752) er vist i sentrum av figuren som en "ball and stick"-presentasjon. Den triade av aminosyrer er lokalisert i peptidasedomenet eller det katalytiske domenet DPP-IV. Det katalytiske domenet er kovalent forbundet med P-propell-domenet. Det katalytiske domenet av DPP-IV inkluderer residuet 1-67 og 511-778. Det katalytiske domenet av DPP-IV adopterer en karakteristisk a/p-hydrolasefold. Kjernen for dette domenet inneholder et 8-trådet p-ark med alle tråder parallelle bortsett fra en. a-arket er signifikant krøllet og er flankert av 3 a-helikser på en side og 5 a-helikser på den andre. Topologien for p-tråden er 1,2,-lx, 2x og (lx) (J. S. Richardson: The anatomy and taxonomy of protein structure; (1981) Adv. Protein Chem. 269, 15076-15084.). Et antall rester blir identifisert og bidrar til form og ladningskarakteristika for det aktive setet. Kunnskap om disse rester har vært et viktig bidrag til designeringen av DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen.
DPP-IV-inhibitorer
I tillegg til foreliggende oppfinnelse kan DPP-IV-inhibitorene også omfatte:
der
M er N eller CR4;
Qi og Q2hver er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CO, CS, SO, SO2, og C=NR9;
Pv2 er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, (C3.i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci_io)alkyl, heteroaryl(Ci_5)alkyl, (C9_i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4.i2)bisykloaryl(Ci.5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci_3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert;
R3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Cl-3)alkyl, imino (Ci-alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, som hver eventuelt er substituert eller usubstituert, og en substituert eller usubstituert 3,4, 5, 6 eller 7 leddet ring;
R4er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci_io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, idet hver eventuelt er substituert eller usubstituert;
R9er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, bisykloaryl, og heterobisykloaryl, der alle eventuelt er substituert eller usubstituert;
L er a linker som forutsetter en 1,2 eller 3 atomseparering mellom X og ringen til hvilken L er bundet, der linkeratomene som gir separering er valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen, og svovel; og
X er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3_i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci_3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-3)alkyl, imino (Ci-alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert.
Videre kan DPP-IV-inhibitorene inkludere forbindelser omfattende:
der
M er N eller CR4;
R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3.i2)sykloalkyl, (C3_i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3_i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert;
R3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci_3)alkyl, tiokarbonyl (Ci_3)alkyl, sulfonyl (Ci_3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert, og en substituert eller usubstituert 3,4, 5, 6 eller 7 leddet ring;
R4er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci_3)alkyl, imino (C^alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert;
L er en linker som gir 1, 2 eller 3 atomsepareringer mellom X og ringen hvortil L er bundet, der atomene i linkeren som gir separering er valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen, og svovel; og
X er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (C1.3)-alkyl, imino (Ci.3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert.
Substituent L;
Som en variasjon av mulighetene presentert over kan DPP-IV-inhibitoren omfatte forbindelser der 1,2 eller 3 atomer som gir separering består av karbonatomer. I en annen variant er 1,2 eller 3 atomer i L som gir separeringen valgt fra gruppen av linker som består av minst ett oksygen- og minst ett nitrogenatom. I nok en variant skiller L X fra ringen med ett atom.
L kan videre også velges t fra gruppen bestående
av -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-, -CH2CH2C(0)-, -O-, -OCH2-, -CH20-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH20-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, - NH-C(O)-, -NCH3-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NCH3-, -NHC(0)CH2-, -C(0)NHCH2-, -C( 0)CH2NH-, -CH2NHC(0)-, -CH2C(0)NH-, -NHCH2C(0)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(0)S-, -C(0)SCH2-, -CH2C(0)S-, -C(0)CH2S-,
og -CH2SC(0)-, hver substituert eller usubstituert.
Videre er det mulig at L velges fra gruppen bestående
av -CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-,
and -CH2CH2C(0)-, hver substituert eller usubstituert.
I en spesiell variant av mulighetene ovenfor er -L-KS sammen valgt fra gruppen
bestående av: -(CH2)-(2-cyano)fenyl; -(CH2)-(3-cyano)fenyl; -(CH2)-(2-hydroksy)fenyl;
-(CH2)-(3-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(2-alkenyl)fenyl; -(CH2)-(3-alkenyl)fenyl; -(CH2)-(2-alkynyl)fenyl; -(CH2)-(3-alkynyl)fenyl; -(CH2)-(2-metoksy)fenyl; -(CH2)-(3-metoksy)-fenyl; -(CH2)-(2-nitro)fenyl; -(CH2)-(3-nitro)fenyl; -(CH2)-(2-carboksy)fenyl; -(CH2)-
(3-karboksy)fenyl; -(CH2)-(2-karboksamido)fenyl; -(CH2)-(3-karboksamido)fenyl; -
(CH2)-(2-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(3-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(2-tetrazolyl)fenyl; -
(CH2)-(3-tetrazolyl)fenyl; -(CH2)-(2-aminometyl)fenyl; -(CH2)-(3-aminometyl)fenyl; -
(CH2)-(2-hydroksymetyl)fenyl; -(CH2)-(3-hydroksymetyl)fenyl; -(CH2)-(2-fenyl)-fenyl; -(CH2)-(3-fenyl)fenyl; -(CH2)-(2-halo)fenyl; -(CH2)-(3-halo)fenyl; -(CH2)-(2-CONH2)fenyl; -(CH2)-(3-CONH2)fenyl; -(CH2)-(2-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-C02(Ci-7)alkyl)-fenyl; -(CH2)-(2-NH2)fenyl; -(CH2)-(3-NH2)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)sykloalkyl)-fenyl; -(CH2)-(2-aryl)fenyl; -(CH2)-(3-aryl)fenyl; -(CH2)-(2-heteroaryl)fenyl; -(CH2)-(3-heteroaryl)fenyl; -(CH2)-2-bromo-5-fluorfenyl; -(CH2)-2-klor-5-fluorfenyl; -(CH2)-2-cyano-5-lfuorfenyl; -(CH2)-2,5-diklorfenyl; -(CH2)-2,5-difluorfenyl; -(CH2)-2,5-dibromfenyl; -(CH2)-2-brom-3,5-difluorfenyl; -(CH2)-2-klor-3,5-difluorfenyl; -(CH2)-2.3.5- trifluorfenyl; -(CH2)-2,3,5,6-tetrafluorofenyl; -(CH2)-2-bromo-3,5,6-trifluorfenyl; -(CH2)-2-klor-3,5,6-trifluorfenyl;-(CH2)-2-cyano-3,5-difluorfenyl; -(CH2)-2-cyano-3.5.6- trifluorfenyl; -(CH2)-(2-heterosykloalkyl)fenyl; og -(CH2)-(3-heterosykloalkyl)-fenyl hver substituert eller usubstituert.
DPP-IV-inhibitorene kan også inkludere forbindelser omfattende:
der
n er 1, 2 eller 3;
M er N eller CR4;
Q<1>og Q<2>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av CO, CS, SO, SO2og C=NR9;
R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3.i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci.3)alkyl, tiokarbonyl (Ci.3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert;
R-3 er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert, og en substituert eller usubstituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
Pv4 er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert;
hver R5og R6er uavhengig hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av en substituert eller usubstituert (Ci-io)alkyl, en substituert eller usubstituert (Ci-io)alkoksy, cyano, og halo, eller der R5og R6sammen danner en ring;
R9er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, bisykloaryl, og heterobisykloaryl, hver substituert eller usubstituert; og
X er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci.3)alkyl, imino (C1.3) alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver substituert eller usubstituert.
Substituent X:
I forbindelse med spesielle variasjoner av mulighetene nevnt over kan X være en substituert (C3_7)sykloalkyl. Ifølge hver av variasjonene ovenfor er det mulig å tilveiebringe forbindelser der X er en substituert eller usubstituert aryl, eller usubstituert (C3-7)-heterosykloalkyl eller der X er substituert eller usubstituert aryl.
I henhold til hver av de ovenfor nevnte variasjoner er det mulig å frembringe forbindelser der X er en eventuelt substituert fenyl, eller der X er en substituert heteroaryl. I en annen variasjon ifølge variasjonen ovenfor er X en ring med en ikke-hydrogen substituent i 2- eller 3-posisjon på ringen.
I henhold til variasjonene ovenfor er det mulig å tilveiebringe forbindelser der X er en ring som har et ikke-hydrogen substituent i 2- eller 3-posisjon på ringen valgt blant gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9_i2)bisykloaryl, hetero(C4_i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci.3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci.3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, cyano, nitro, halo, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, alle eventuelt substituert. I en annen variasjon av det ovenfor angitte, er X et eventuelt substituert halofenyl eller dihalofenyl. I enda en annen variasjon er X en eventuelt substituert haloaryl, haloheteroaryl, dihaloaryl eller dihaloheteroaryl.
I henhold til variasjonene ovenfor kan X v velges fra gruppen bestående av (2-cyano)fenyl; (3-cyano)fenyl; (2-hydroksy)fenyl; (3-hydroksy)fenyl; (2-alkenyl)fenyl; (3-alkenyl)fenyl; (2-alkynyl)fenyl; (3-alkynyl)fenyl; (2-metoksy)fenyl; (3-metoksy)fenyl; (2-nitro)fenyl; (3-nitro)fenyl; (2-karboksy)fenyl; (3-karboksy)fenyl; -
(CH2)-(2-karboksamido)fenyl; (3-karboksamido)fenyl; (2-sulfonamido)fenyl; (3-sulfonamido)fenyl; (2-tetrazolyl)fenyl; (3-tetrazolyl)fenyl; (2-aminometyl)fenyl; (3-aminometyl)fenyl; (2-hydroksymetyl)fenyl; (3-hydroksymetyl)fenyl; (2-fenyl)fenyl; (3-fenyl)fenyl; (2-halo)fenyl; (3-halo)fenyl; (2-CONH2)fenyl; (3-CONH2)fenyl; (2-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; (3-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; (2-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; (3-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; (2-NH2)fenyl; (3-NH2)fenyl; (2-(C3-7)alkyl)fenyl; (3-(C3-7)alkyl)fenyl; (2-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; (3-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; (2-aryl)fenyl; (3-aryl)fenyl; (2-heteroaryl)fenyl; (3-heteroaryl)fenyl; 2-brom-5-fluorfenyl; 2-klor-5-fluorfenyl; 2-cyano-5-fluorfenyl; 2,5-diklor fenyl; 2,5-difluor fenyl; 2,5-dibrom fenyl; 2-brom-3,5-difluor fenyl; 2-klor-3,5-difluor fenyl; 2,3,5-trifluor fenyl; 2,3,5,6-tetrafluorfenyl; 2-brom-3,5,6-trifluor fenyl; 2-klor-3,5,6-trifluorfenyl; 2-cyano-3,5-difluorfenyl; 2-cyano-3,5,6-trifluorfenyl; (2-heterosykloalkyl)fenyl; og (3-heterosykloalkyl)fenyl, alle eventuelt substituert.
Når det gjelder de ovenfor angitte, spesielle variasjoner kan X velges fra gruppen bestående av:
der
A er S, O eller NR24;
B er CR23eller N;
R23er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, tio, cyano, CF3, nitro, (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-s)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(Cg.i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci_3)alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, iminogruppe, karbonylgruppe, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, og sulfinylgruppe hver eventuelt substituert; og
R24er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(Cg_i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci_3)alkyl, tiokarbonyl (Ci_3)alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, iminogruppe, karbonylgruppe, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, og sulfinylgruppe, alle eventuelt substituert.
I en variasjon av utførelsesformene og variasjonene er X valgt fra gruppen bestående av
der
terO, 1,2 eller 3; og
hver R7er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, syklo-
alkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe and sulfinylgruppe, alle eventuelt substituert.
I en annen variant av de ovenfor nevnte forbindelser er X valgt fra gruppen bestående av
der
s er 0, 1,2 eller 3; og
hver R.7 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe and sulfinylgruppe, alle eventuelt substituert.
I en spesiell variant av de ovenfor nevnte forbindelsene er R7uavhengig valgt fra gruppen bestående av -cyano,-metoksy,-nitro,-carboksy,-sulfonamido,-tetrazolyl,-aminometyl,-hydroksymetyl,-fenyl,-halo,-CONH2,-CONH(Ci-7)alkyl,-C02(Ci-7)alkyl,-NH2,-OH,-(Ci-5)alkyl,-alkenyl,-alkynyl,-(Ci-5)sykloalkyl,-aryl,-heteroaryl,-og-heterosykloalkyl, alle eventuelt substituert.
I en annen mulig variantinkluderer DPP-IV-inhibitorene forbindelser som omfatter
der
merO, 1,2, 3,4, eller 5;
n er 1, 2, eller 3;
M er N eller CR4;
Q<1>og Q<2>hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av CO, CS, SO, S02, og C=NR9;
R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (Cg.^bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4.i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert;
R3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, og en eventuelt substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R4er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (C^alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-3)alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert;
hver R5og R6uavhengig er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert (Ci-io)alkyl, eventuelt substituert (Ci-io)alkoksy, cyano, og halo, eller der R5og R6sammen danner en ring;
hver R7uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; og
Pv9 er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, bisykloaryl, og heterobisykloaryl, hver eventuelt substituert.
I en annen mulig variant inkluderer DPP-IV-inhibitorene forbindelser omfattende:
en enhet valgt fra gruppen bestående av
der
n er 1, 2, eller 3;
M er N eller CR*; ;Hver av T, U, V, W og Y uavhengig er nitrogen eller CRi6, forutsatt at ikke mer enn to T, U, V, W og Y er nitrogen; ;Q<1>og Q<2>hver er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CO, CS, SO, SO2, og C=NR9; ;R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4_i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci.3)alkyl, sulfinyl (Ci.3)alkyl, imino (Ci.3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-i0)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, og en eventuelt substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; ;R4er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;hver R5og R6uavhengig er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert (Ci-io)alkyl, eventuelt substituert (Ci-io)alkoksy, cyano, og halo, eller der R5og R6sammen danner en ring; ;R9er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, bisykloaryl, og heterobisykloaryl, hver eventuelt substituert; og ;hver Ri 6 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;I en ytterligere variant inkluderer DPP-IV-inhibitorene forbindelser omfattende: ; ; der ;Q<1>og Q<2>hver er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CO, CS, SO, SO2og C=NR9; ;Ri er hydrogen er eller uavhengig valgt gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (C^alkyl, imino (Ci-alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3.i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (C^alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci_3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, og en eventuelt substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; ;R9er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, bisykloaryl, og heterobisykloaryl, hver eventuelt substituert; ;L er en linker som gir en 1-, 2- eller 3-atomsepareringer mellom X og ringen til hvilken L er bundet, hvori atomet av linkeren som gir separering er valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen og svovel; og ;X er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci.3)alkyl, imino (Ci-alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;I en ennå en annen variant inkluderer DPP-IV-inhibitorene forbindelser omfattende: ; der ;Ri er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (C^alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci_3)alkyl, imino (C^alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci_3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci_3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, og en eventuelt substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; ;L er en linker som gir 1-, 2- eller 3-atomsepareringer mellom X og ringen til hvilken L er bundet, der atomene i linkeren som gir separeringen er valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen, og svovel; og ;X er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)-sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)-bisykloaryl, karbonyl (Ci_3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci.3)alkyl, imino (C^alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;Substiuent L; ;I en variant av kan det tilveiebringes forbindelser der 1-, 2- eller 3-L-atomet som gir separering består av karbonatomer. I en annen variant, er de 1,2 eller 3 atomer i L som gir separeringer valgt fra gruppen av linkere som består av minst ett oksygen- eller minst ett nitrogenatom. I en spesiell variasjon separerer L X fra ringen med ett atom. ;Når det gjelder en spesiell variant av oppfinnelsen er L valgt fra gruppen bestående av ;-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-, -CH2CH2C(0)-, -O-, -OCH2-, -CH20-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH20-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NCH3-, -NHC(0)CH2-, -C(0)NHCH2-, -C(0)CH2NH-, -CH2NHC(0)-, -CH2C(0)NH-, -NHCH2C(0)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(0)S-, -C(0)SCH2-, -CH2C(0)S-, -C(0)CH2S-og -CH2SC(0)-, hver eventuelt substituert. ;Når det gjelder andre varianter av de ovenfor angitte forbindelser er L valgt fra gruppen bestående av -CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-, and -CH2CH2C(0)-, hver eventuelt substituert. ;I nok en variant av forbindelsene ovenfor er L X sammen valgt fra gruppen bestående av -(CH2)-(2-cyano)fenyl; -(CH2)-(3-cyano)fenyl; -(CH2)-(2-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(3-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(2-alkenyl)fenyl; -(CH2)-(3-alkenyl)fenyl; -(CH2)-(2-alkynyl)-fenyl; -(CH2)-(3-alkynyl)fenyl; -(CH2)-(2-metoksy)fenyl; -(CH2)-(3-metoksy)- ;fenyl; -(CH2)-(2-nitro)fenyl; -(CH2)-(3-nitro)fenyl; -(CH2)-(2-karboksy)fenyl; -(CH2)-(3-karboksy)fenyl; -(CH2)-(2-karboksamido)fenyl; -(CH2)-(3-karboksamido)fenyl; - ;(CH2)-(2-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(3-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(2-tetrazolyl)fenyl; - ;(CH2)-(3-tetrazolyl)fenyl; -(CH2)-(2-aminometyl)fenyl; -(CH2)-(3-aminometyl)fenyl; - ;(CH2)-(2-hydroksymetyl)fenyl; -(CH2)-(3-hydroksymetyl)fenyl; -(CH2)-(2-fenyl)-fenyl; -(CH2)-(3-fenyl)fenyl; -(CH2)-(2-halo)fenyl; -(CH2)-(3-halo)fenyl; -(CH2)- ;(2-CONH2)fenyl; -(CH2)-(3-CONH2)fenyl; -(CH2)-(2-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-NH2)fenyl; -(CH2)-(3-NH2)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)alkyl)fenyl; - ;(CH2)-(3-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; -(CH2)-(2-aryl)fenyl; -(CH2)-(3-aryl)fenyl; -(CH2)-(2-heteroaryl)fenyl; - ;(CH2)-(3-heteroaryl)fenyl; -(CH2)-2-bromo-5-fluorfenyl; -(CH2)-2-kloro-5-fluorfenyl; - ;(CH2)-2-cyano-5-fluorfenyl; -(CH2)-2,5-dichloro fenyl; -(CH2)-2,5-difluorfenyl; - ;(CH2)-2,5-dibromo fenyl; -(CH2)-2-bromo-3,5-difluorfenyl; -(CH2)-2-kloro-3,5-difluorfenyl; -(CH2)-2,3,5-trifluorfenyl; -(CH2)-2,3,5,6-tetrafluorofenyl; -(CH2)-2-bromo-3,5,6-trifluorfenyl; -(CH2)-2-kloro-3,5,6-trifluorfenyl; -(CH2)-2-cyano-3,5-difluorofenyl; -(CH2)-2-cyano-3,5,6-trifluorofenyl; -(CH2)-(2-heterosykloalkyl)fenyl; og -(CH2)-(3-heterosykloalkyl)fenyl, hver eventuelt substituert. ;I en ytterligere variant inkluderer DPP-IV inhibitorene forbindelser omfattende: ; der ;n er 1, 2 eller 3; ;Q<1>og Q<2>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av CO, CS, SO, S02, og C=NR9; ;Ri er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci.3)alkyl, tiokarbonyl (Ci.3)alkyl, sulfonyl (Ci.3)alkyl, sulfinyl (Ci_3)alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3.i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3.i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9_i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R-3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, og en eventuelt substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7- leddet ring; ;hver R5og R6er uavhengig hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av en eventuelt substituert (Ci-io)alkyl, en eventuelt substituert (Ci-io)alkoksy, cyano, og halo, eller der R5og Résammen danner en ring; ;R9er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, bisykloaryl, og heterobisykloaryl, hver eventuelt substituert; og ;X er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)-sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-s)alkyl, (C9_i2)bisykloaryl, hetero(C4_i2)-bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-3)alkyl, imino (Ci_3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;Substituent X ;I henhold til variantene ovenfor er det mulig å tilveiebringe forbindelser der X er eventuelt substituert (C3-7)sykloalkyl. I en annen spesiell variant er X er substituert eller usubstituert (C3-7)heterosykloalkyl, der X er en eventuelt substituert aryl, eller der X er en eventuelt substituert fenyl. I en annen spesiell variant er X en eventuelt substituert heteroaryl. ;I en spesiell variant av forbindelsene ovenfor, er X en ring som har en ikke-hydrogensubstituent i 2- eller 3-posisjon på ringen. I en variant av forbindelsene ovenfor er X en ring som har en ikke-hydrogensubstituent ved 2- eller 3-posisjon på ringen valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9.i2)bisykloaryl, hetero(C4.i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci.3)alkyl, tiokarbonyl (Ci.3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci_3)alkyl, imino (Ci.3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, cyano, nitro, halo, iminogruppe, sulfonylgruppe eller sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;I en annen spesiell variant er X er en eventuelt substituert halofenyl eller dihalofenyl. I nok en spesiell variant, tilveiebringes det forbindelser der X er en eventuelt substituert haloaryl, haloheteroaryl, dihaloaryl eller dihaloheteroaryl. ;Når det gjelder spesielle variasjoner, kan det tilveiebringes forbindelser der X er valgt fra gruppen bestående av (2-cyano)fenyl; (3-cyano)fenyl; (2-hydroksy)fenyl; (3-hydroksy)fenyl; (2-alkenyl)fenyl; (3-alkenyl)fenyl; (2-alkynyl)fenyl; (3-alkynyl)fenyl; (2-metoksy)fenyl; (3-metoksy)fenyl; (2-nitro)fenyl; (3-nitro)fenyl; (2-karboksy)fenyl; (3-karboksy)fenyl; -(CH2)-(2-karboksamido)fenyl; (3-karboksamido)fenyl; (2-sulfonamido)fenyl; (3-sulfonamido)fenyl; (2-tetrazolyl)fenyl; (3-tetrazolyl)fenyl; (2-aminometyl)fenyl; (3-aminometyl)fenyl; (2-hydroksymetyl)fenyl; (3-hydroksymetyl)fenyl; (2-fenyl)fenyl; (3-fenyl)fenyl; (2-halo)fenyl; (3-halo)fenyl; (2-CONH2)-fenyl; (3-CONH2)fenyl; (2-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; (3-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; (2-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; (3-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; (2-NH2)fenyl; (3-NH2)fenyl; (2-(C3-7)-alkyl)fenyl; (3-(C3-7)alkyl)fenyl; (2-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; (3-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; (2-aryl)fenyl; (3-aryl)fenyl; (2-heteroaryl)fenyl; (3-heteroaryl)fenyl; 2-bromo-5-fluorfenyl; 2-chloro-5-fluorfenyl; 2-cyano-5-fluorfenyl; 2,5-dichloro fenyl; 2,5-difluorfenyl; 2,5-dibromo fenyl; 2-bromo-3,5-difluorfenyl; 2-chloro-3,5-difluorfenyl; 2,3,5-trifluorfenyl; 2,3,5,6-tetrafluorofenyl; 2-bromo-3,5,6-trifluorfenyl; 2-kloro-3,5,6-trifluorfenyl; 2-cyano-3,5-difluorfenyl; 2-cyano-3,5,6-trifluorfenyl; (2-heterosykloalkyl)fenyl; eller (3-heterosykloalkyl)fenyl, hver eventuelt substituert. ;I en variant av forbindelsene ovenfor er X valgt fra gruppen bestående av ; ; der ;A er S, O eller NR24; ;B erCR23eller N; ;R23uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, tio, cyano, CF3, nitro, (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-s)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(Cg.i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci_3)alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, iminogruppe, karbonylgruppe, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, and sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; og ;R24uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-^sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(Cg_i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci_3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, iminogruppe, karbonylgruppe, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;I en annen variasjon av forbindelsene ovenfor er X valgt fra gruppen bestående av ; ; der ;terO, 1,2, 3,4 eller 5; og ;hver R7uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci.io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;I enda en annen variasjon er X valgt fra gruppen bestående av ; ; der ;s er 0, 1,2 eller 3; og ;hver R7uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;I en spesiell variasjon av de ovenfor angitte forbindelser er R7uavhengig valgt fra gruppen bestående av cyano, -metoksy, -nitro, -karboksy, -sulfonamido, -tetrazolyl, - aminometyl, -hydroksymetyl, -fenyl, -halo, -CONH2, -CONH(Ci-7)alkyl, -C02(Ci-7)-alkyl, -NH2, -OH, -(Ci-5)alkyl, -alkenyl, -alkynyl, (Ci-5)sykloalkyl, aryl, heteroaryl, og heterosykloalkyl, hver eventuelt substituert. ;I en annen mulig variant inkluderer DPP-IV-inhibitorene forbindelser omfattende: ; der ;merO, 1,2, 3, 4 eller 5; ;Ner 1,2 eller 3; ;Q<1>og Q<2>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av CO, CS, SO, S02og C=NR9; ;Ri er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-3)alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;Pv2 er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (Cg.^bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4.i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-3)alkyl, imino (Ci-3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R-3 er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, og en substituert eller usubstituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; ;hver R? og R.6uavhengig er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av en substituert eller usubstituert (Ci-io)alkyl, en substituert eller usubstituert (Ci-io)alkoksy, cyano, og halo, eller hvor R5og R6sammen danner en ring; ;hver R7uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci.io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; og ;R9er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, bisykloaryl, og heterobisykloaryl, hver eventuelt substituert. ;I en annen variant, inkluderer DPP-IV-inhibitorene forbindelser som omfatter: ;et medlem valgt fra gruppen bestående av ; ; der ;n er 1,2 eller 3; ;Q<1>og Q<2>hver uavhengig er valgt fra gruppen bestående av CO, CS, SO, SO2, og C=NR9; ;hver av T, U, V, W og Y uavhengig er nitrogen eller CR16, forutsatt at ikke mer enn to av T, U, V, W og Y er nitrogen; ;Ri er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3.i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4.i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci_3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; ;R3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, og en substituert eller usubstituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; ;hver R5og R6uavhengig er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av en substituert eller usubstituert (Ci-io)alkyl, en substituert eller usubstituert (Ci-io)alkoksy, cyano, og halo, eller der R5og R6sammen daner en ring; ;R9er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, bisykloaryl, og heterobisykloaryl, hver eventuelt substituert; og ;hver Ri 6 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;Substituent R»: ;I forbindelse med hver av de ovenfor angitte utførelsesformer og variasjoner kan R3velges fra gruppen bestående av amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, og heteroaryl, hver eventuelt substituert, og en substituert eller usubstituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring. ;Videre, i henhold til hver av de ovenfor angitte varianter, tilveiebringer oppfinnelsen også forbindelser der R3omfatter formelen: ; der Rio og Rnhver uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, perhalo-(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)-alkyl, heteroaryl (Ci-s)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, sulfonylgruppe, og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, eller Ri0og Rnsammen danner en 4-, 5-, 6-, eller 7-leddet ring, hver eventuelt substituert. ;I henhold til andre varianter kan R3eventuelt være substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, der R3er eventuelt substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet sykloalkyl, eller der R3 er eventuelt substituert 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkyl. I en ytterligere variasjon av det ovenfor angitte er R3en eventuelt substituert aryl og R3er en eventuelt substituert heteroaryl. ;I en spesiell variant av variantene ovenfor er R3valgt fra gruppen bestående av: ; der p er 0-12 og hver R8er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo-(Ci-io)alkyl, CF3, cyano, nitro, hydroksy, alkyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. I en annen spesiell variasjon av utførelsesformene og variasjonene ovenfor er R3valgt fra gruppen bestående av ; der r er 0-13 og hver R8uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo-(Ci-io)alkyl, CF3, cyano, nitro, hydroksy, alkyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;I henhold til hver av de ovenfor angitte varianter og variasjoner av variantene kan DPP-IV-inhibitorene omfatte forbindelser der R3er en eventuelt substituert heteroaryl valgt fra gruppen bestående av furan, tiofen, pyrrol, pyrazol, triazol, isoksazol, oksazol, tiazol, isotiazol, oksadiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, triazin, benzofuran, isobenzofuran, benzotiofen, isobenzotiofen, imidazol, benzimidazol, indol, isoindol, quinolin, isoquinolin, cinnolin, quinazolin, naftyridin, pyridopyridin, quinoksalin, ftalazin, og benzotiazol, hver eventuelt substituert. ;Videre ifølge de ovenfor nevnte utførelser og variasjoner, kan R3være valgt fra gruppen bestående av (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-5)alkyl, (C9_i2)bisykloaryl, og hetero(C4.i2)bisykloaryl, hver eventuelt substituert. I en annen variasjon er R3en eventuelt substituert (C3-7)sykloalkylring som eventuelt omfatter O, N(O), N, S, SO, SO2eller en karbonylgruppe i ringen. ;Ifølge hver av de ovenfor nevnte utførelser og variasjoner kan R3også være substituert slik at R3omfatter en substituent valgt fra gruppen bestående av et primært, sekundært eller tertiært amin, en heterosykloalkyl omfattende et nitrogenringatom og en heteroaryl omfattende et nitrogenringatom. ;I spesielle variasjoner kan R3omfatte et basisk nitrogenatom som er i stand til å interagere med karboksylsyresidekjeden av en av aktiv seterest av et protein. I en variasjon blir det basiske nitrogen i R3separert fra ringatomet hvortil R3er festet med mellom 1-5 atomer. I en annen variasjon danner det basiske nitrogenatomet en del av et primært, sekundært eller tertiært amin. I nok en variasjon er det basiske nitrogenatomet et nitrogenringatom av en heterosykloalkyl eller en heteroaryl. ;I en variasjon av inkluderer R3et basisk nitrogen som er i stand til å interagere med en karboksylsyresidekjede av en rest i DP-4 aktive setet og således bidrar til bindingsaffiniteten av forbindelser DP-4. Basert på co-krystallstrukturer oppnådd av foreliggende søker, synes den observerte interaksjonen mellom den basiske nitrogensubstituent og karboksylsyre å skje via hydrogenbinding eller ved dannelse av en saltbro. ;Det basiske nitrogen av R3i denne variasjonen som gir den ønskede, karbosksylside-kjedeinteraksjon, er typisk direkte festet til ringatomet hvortil R3er bundet. I denne forbindelse kan det basiske nitrogen anses som en substituent på den totale R3-delen. I det tilfellet der R3for eksempel er 3-aminopiperidyl-l-yl er det basiske nitrogen 3 aminogrupper og ikke nitrogen i piperidinringen. Således kan R3betraktes som en substituert piperidinring som videre omfatter et amin som basisk nitrogensubstituent. I en spesiell variasjon er det basiske nitrogen R3eventuelt separert fra ringatomet hvortil R3er bundet med mellom 1-5 atomer. ;Den basiske nitrogenatomdelen av R3kan eventuelt velges fra gruppen bestående av et primært, sekundært eller tertiært amin, en heterosykloalkyl omfattende et nitrogenringatom, en heteroaryl omfattende et nitrogenringatom så vel som andre nitrogenholdige deler der nitrogenet kan virke som en Lewis-base. I tillegg til basisk nitrogenholdige deler tas det sikte på at andre Lewis-baser som oksygen med basiske ensomme par, kan være i stand til interagering med en karboksylsidekjede av en rest i det DP-4-aktive setet. ;I visse varanter sies R3å være substituert med en eller flere R» substituenter. Det skal påpekes at minst en av Rg substituentene kan omfatte det basiske nitrogenatomet som er i stand til å tilveiebringe interaksjonen med karboksylsyrekjeden. I denne forbindelse kan R8eventuelt omfatte en del valgt fra gruppen bestående av et primært, sekundært, eller tertiært amin, et heterosykloalkyl omfattende et nitrogenringatom, en heteroaryl omfattende et nitrogenringatom så vel som andre nitrogenholdige deler hvor nitrogenatomet kan virke som en Lewis-base. ;Spesielle eksempler på deler i basiske nitrogen ifølge denne variasjonen kan inkludere, -NH.2, -NH(Ci-5alkyl), -N(Ci-5alkyl)2, piperazin, imidazol, og pyridin. Ytterligere, spesielle R3-grupper som kan omfatte et basisk nitrogen inkluderer, men er ikke begrenset til 3-amino-piperidinyl-l-yl, 3-aminometyl-pyrrolidin-l-yl, 3-aminoazetidin-1-yl, 3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-aminosyklopent-l-yl, 3-aminometylsyklopent-l-yl, 3-aminometylsykloheks-l-yl, 3-aminoheksahydroazepin-l-yl, 3-amino-sykloheks-l-yl, piperazin-1-yl, homopiperazin-l-yl, 3-amino-pyrrolidin-l-yl, R-3-aminopiperidin-l-yl, R-3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-amino-sykloheks-l-yl, 3-amino-syklopent-l-yl, og 3-amino-pyrrolidin-l-yl, hver eventuelt videre substituert. ;Når det gjelder en spesiell variasjon omfatter minst en Rg et basisk nitrogenatom som er i stand til interagering med en karboskylsideskjede av en aktiv seterest av et protein. I en annen, spesiell variasjon danner det basiske nitrogenatomet en del av et primært, sekundært eller tertiært amin. I en ytterligere variasjon av forbindelsene ovenfor er det basiske nitrogenatom et nitrogenatom av et heterosykloalkyl omfattende et nitrogenringatom eller et heteroaryl omfattende et nitrogenringatom. ;I en variasjon av hver av variantene er minst en R8et primært, sekundært eller tertiært amin. I en annen variasjon er minst en Rg en eventuelt substituert heterosykloalkyl omfattende et nitrogenringatom eller en eventuelt substituert heteroaryl omfattende et nitrogenirngatom. I nok en spesiell variasjon er minst en Rg valgt fra gruppen bestående av -NH.2, -NH(Ci-5alkyl), -N(Ci-5alkyl)2, piperazin, imidazol og pyridin. ;I henhold til hver av variantene ovenfor er R3valgt blant gruppen bestående av 3-amino-pipeirdinyl-l-yl, 3-aminometyl-pyrrolidin-l-yl, 3-aminoazetidin-l-yl, 3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-aminosyklopent-l-yl, 3-aminometylsyklopent-l-yl, 3-aminometylsykloheks-1 -yl, 3-aminoheksahydroazepin-1 -yl, 3-amino-sykloheks- 1-yl, piperazin-1-yl, homopiperazin-l-yl, 3-amino-pyrrolidin-l-yl, R-3-aminopiperidin-l-yl, R-3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-amino-sykloheks-1-yl, 3-amino-syklopent-l-yl, og 3-amino-pyrrolidin-l-yl, hver eventuelt substituert. ;I en spesiell variasjon er minst en av Q<1>og Q<2>CO. I en annen variasjon av forbindelsene ovenfor er Q<1>og Q<2>CO. ;Substituent M; ;I en annen, spesiell variasjon kan det tilveiebringes forbindelser der M er nitrogen. I nok en spesiell variasjon er M CR4og der R4er valgt fra gruppen bestående av: ; der ;A er S, O eller NR24; ;B er CR23eller N; ;R23er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, tio, cyano, CF3, nitro, (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl-(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-s)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(Cg.i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, iminogruppe, karbonylgruppe, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; og ;R24uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-^sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl ;(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C8-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, iminogruppe, karbonylgruppe, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;I nok en annen spesiell variasjon er M CR4og Pm er valgt fra gruppen bestående av: ; der u er 0,1,2,3,4, eller 5; og hver Ri8uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, imingruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. I nok en variasjon tilveiebringes det forbindelser der M er CR4og der R4er valgt fra gruppen bestående av ; der s er 0,1,2, eller 3; og hver R7uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert. ;Substituent R s og R* :
I spesielle varanter kan det tilveiebringes forbindelser der R5og R6er hydrogen. I ytterligere variasjoner er R5og R6tatt sammen for å danne en ring. I nok en variasjon er minst en av R5og R<5et halogenid som fluor.
I ytterligere variasjoner kan det tilveiebringes forbindelser der minst en av R5og R6er en substituert eller usubstituert -(Ci.g)alkyleneRi3, der RJ3er valgt fra gruppen bestående av (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C4-i2)sykloalkyl, (C6-i2)aryl, hetero(C5-i2)aryl, (C9-i2)bisykloalkyl, hetero(C9-i2)bisykloalkyl, (C9-i2)bisykloaryl og hetero-(C4.i2)bisykloaryl, hver eventuelt substituert.
I en annen, spesiell variasjon av forbindelsene ovenfor kan R5og R6være hydrogen, m er 1 eller 2, hver R7uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, cyano, nitro, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert.
Når det gjelder spesielle variasjoner er det også mulig å fremskaffe forbindelser der to R7sammen danner en eventuelt substituert fusert eller broslått ring.
I nok en spesiell variasjon kan det tilveiebringes forbindelser der n er 1, 2 eller 3; og R5og R<5 er hydrogen. I nok en variasjon er n lik 1 eller 2; R3er valgt blant gruppen bestående av amino, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, og en eventuelt substituert 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; og R5og Réer hydrogen.
I en spesiell variasjon av forbindelsene ovenfor kan R5og R6være hydrogen og R7er 2-cyano. I en annen variant av forbindelsene ovenfor er n lik 1.1 nok en spesiell variasjon av forbindelsene ovenfor er n lik 1,2 eller 3; R5og R6er hydrogen; og R3er valgt fra gruppen bestående av (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-s)alkyl, (C9_i2)bisykloaryl, og hetero(C4_i2)bisykloaryl, hver eventuelt substituert.
I henhold til en spesiell variasjon av forbindelsene ovenfor kan n være 1,2 eller 3; R5og Pv6 er hydrogen; og her R7er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)- alkyl, alkenyl, alkynyl, CF3, cyano, nitro, hydroksy, heteroaryl, aryloksy, heteroaryloksy, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert.
Substituent R7:
I en spesiell variasjon av det ovenfor angitte kan det videre tilveiebringes forbindelser der to R7sammen danner en eventuelt substituert, fusert ring. I en annen, spesiell variasjon, tas to R7sammen for å danne en eventuelt substituert broslått ring.
I henhold til en spesiell variasjon av forbindelsen ovenfor tas to av T, U, V, W og Y sammen og substitueres via tilgjengelige valenser for å danne en eventuelt substituert ring som er fusert eller broslått til ringen som dannes av T, U, V, W og Y.
Substituent R2:
Foreliggende oppfinnelse tilveibringer forbindelser der R2er en substituert (Ci-io)alkyl. R2kan imidelrtid også være en eventuelt substituert (Ci^t)alkyl. I nok en variasjon kan R2-Y-Z der Y være en linker som tilveiebringer 1-, 2- eller 3-atomsepareringer mellom Z og ringen, hvortil Y er festet og der atomene i linkeren som tilveiebringer separeringen er valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen, og svovel; og Z er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4_i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci_3)alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci.3)alkyl, sulfinyl (Ci_3)alkyl, imino (Ci_3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, hetroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert.
I nok en variant kan R2velges fra gruppen bestående av
der A er S, O eller NR24; B er CR23eller N; R23uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, tio, cyano, CF3, nitro, (C1-10)-alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-s)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(Cg_i2)bisykloaryl, karbonyl (C^alkyl, tiokarbonyl (C1.3)-
alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, iminogruppe, karbonylgruppe, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; og R24uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-s)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C8-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci_3)alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, iminogruppe, karbonylgruppe, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert.
I nok en variasjon er R2valgt fra gruppen bestående av
der t er 0,1,2, 3, 4, eller 5; og hver Rig uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, (Ci-io)alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy, karbonylgruppe, imingruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert.
Spesielle eksempler DPP-IV- kan være:2-(6-Klor-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl)-benzonitril;
2-(6-Klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-benzonitril;
2- {6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 - ylmetyl} -benzonitril;
2-{6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-etyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl} -benzonitril;
2-{6-[3-Amino-pipeirdin-1 -yl]-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} - benzonitril;
2-{6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-5-klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl} -benzonitril;
6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-brom-benzyl)-l H-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-iodo-benzyl)- lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-l -yl]-1 -(2-brom-5-fluoro-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3-Amino-piperidin-l -yl]-1 -(2-klor-5-fluoro-benzyl)-3-metyl- lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-l -yl]-1 -(2-klor-4-fluoro-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-brom-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion; 2-{6-[Azepan-3(±)-ylamino]-3-rnetyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl}-benzonitril (14);
2-{6-[3(+)-Arnino-azepan-l-yl]-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl} -benzonitril;
2-[6-(2-Amino-etylamino)-3-etyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-benzonitril;
2-{6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-(3-cyano-benzyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3 - Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(2-cyano-benzyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3 - Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(4-cyano-benzyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2-[6-(3 - Amino-piperidin-1-yl)-3-( 1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl]-benzonitril;
2-{6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-2,4-diokso-3-(4-pyrazol-l-yl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-2,4-diokso-3-(3-pyrrol-l-yl-benzyl)-3,4-diriydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl] -tiophene-3 -karbonitril;
3- {4-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzosyremetylester;
3-{4-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzosyre;
6- [3 -Amino-piperidin-1 -yl]-1,3 -bis-(2 -brom-5 -fluoro-benzyl)-1 H-pyrimidin-2,4-dion; 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-5-klor-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 - ylmetyl} -benzonitril;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2,5-^/'-klor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-klor-3,6-<#-fluoro-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion;
(R)-2-((6-(3-amino-3-metylpipeirdin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)metyl)-4-fluorobenzonitril; og
2-[6-(3-Amino-pipeirdin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmety 1] -4-fluoro-benzonitril.
Spesielle eksempler på DPP-IV-inhibitorer kan videre være:2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-yl]-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl}-benzonitril; 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-3-etyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 - ylmetyl} -benzonitril;
2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} - benzonitril;
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-yl]-5-klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-brom-benzyl)-1 H-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-iodo-benzyl)-1 H-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-brom-5-fluoro-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-klor-5-fluoro-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-klor-4-fluoro-benzyl)-3 -metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-l-(2-brom-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion; 2- {6- [3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(3 -cy ano-benzy l)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(2-cy ano-benzy l)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(4-cy ano-benzy l)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2-[6-(3-Amino-piperidin-l-yl)-3-(lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl]-benzonitril
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-yl]-2,4-diokso-3-(4-pyrazol-l-yl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-2,4-diokso-3-(3-pyrrol-1 -yl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl]-tiophene-3-karbonitril;
3-{4-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzosyremetylester;
3-{4-[3(R)-Amino-piperidin-1-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzosyre;
6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1,3-bis-(2-brom-5-lfuoro-benzyl)-1 H-pyrimidin-2,4-dion; og
2-[6-(3(R)-Amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmety 1] -4-fluoro-benzonitril.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelsene i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelsen i en blanding av stereoisomerer. I nok en annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsene en enkelt stereoisomer.
Foreliggende oppfinnelsen tilveibringer også et farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen i følge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel.
Det farmasøytiske preparater kan være en fast formulering tilpasset oral administrering. I nok en spesiell variasjon er det farmasøytiske preparater en tablett. I en ytterligere variasjon er det farmasøytiske preparatet en flytende formulering, tilpasset oral administrering. I nok en spesiell variasjon er det farmasøytiske preparatet en flytende formulering tilpasset parenteral administrering.
I nok en spesiell variasjon er det mulig å tilveiebringe et farmasøytiske preparatet omfattende forbindelser ifølge oppfinnelsen der preparatet er ment for administrering på en måte valgt fra gruppen bestående av oral, parenteral, intraperitonial, intravenøst, intraarterielt, transdermalt, sublingvalt, intramuskulært, rektalt, transbukkalt, intranasalt, kiposomalt, via inhalering, vaginalt, intraokulært, via lokal avlevering, (for eksempel ved kateter eller stent), subkutant, intraadiposalt, intraartiklulært og intratekalt.
Det er også mulig å fremskaffe et sett omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og instruksjoner som omfatter en eller flere former av informasjon valgt fra gruppen bestående av indikering av sykdomstilstander mot hvilke forbindelsen skal registreres, lagringsinformasjon for forbindelsen, doseringsinformasjon og instruksjoner hva angår administrering av forbindelsen. Settet kan omfatte forbindelsen i en multippeldoseform.
videre erd et mulig å fremstille en gjenstand bestående av forbindelser ifølge oppfinnelsen, og emballeringsmateriale. I nok en variasjon omfatter emballasje-materialet en beholder for å inneholde forbindelsen. I nok en variasjon kan den produserte gjenstanden fremstilles, der beholderen omfatter en merkelapp som indikerer et eller flere av medlemmene av gruppen bestående av en sykdomstilstand mot hvilken forbindelsene skal administreres, videre lagringsinformasjon, doseringsinformasjon, og eller instruksjoner hva angår hvordan preparatet skal administreres.
I nok en variasjon er det mulig å fresmtille en produksjonsgjenstand som omfatter oppfinnelsen i en multippel doseform.
Det er også mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for å inhibere DPP-IV omfattende å bringe DPP-IV i kontakt med en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Fremgangsmåten for inhibering av DPP-IV kan omfatte å bringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen til å være til stede i et individ for å inhibere DPP-IV in vivo.
I nok en en fremgangsmåte for å inhibere DPP-IV kan denne omfatte: administrering av en første forbindelse til et individ, som konverteres in vivo til en andre forbindelse der den andre forbindelsen inhiberer DPP-IV in vivo, der den andre forbindelsen er en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det er også mulig å utvikle en terapeutisk metode som omfatter å administrere en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et individ.
En fremgangsmåte for behandling av en sykdomstilstand for hvilken DPP-IV har aktivitet og som bidrar til patologien og/eller symtomologien for sykdomstilstanden kan utvikles idet metoden kan omfatte å bringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen til å være til stede i et individ i en terapeutisk effektiv mengde for sykdomstilstanden.
Fremgangsmåten kan behandle cancer i en pasient som trenger det, omfattende administrering til pasienten til en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Fremgangsmåte for behandling av type I eller type II diabetes er også mulig.
Videre kan fremgangsmåten for å behandlee autoimmune forstyrrelser, slike som, for eksempel, reumatoid artritt, psoriasis og multippel sklerose, hos en pasient som trenger det, omfatte administrering til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Også behandling av cancer, der det dreiser seg om colorektal, prostata-, bryst-, skjoldbruskkjertel-, hud-, lunge-, eller hode og halscancer kan være mulig.
En ytterligere mulig fremgangsmåte for behandling av en tilstand som karakteriseres ved en inadekvat lymfocytt- eller hematopoetisk celleaktivering eller -konsentrering i en pasient som trenger det, omfattende administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan utvikles.
Videre kan fremgangsmåten behandle HIV-infeksjon i en pasient som trenger det, omfattende administrering til pasienten av en terapeutisk mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
En mulig fremgangsmåte kan være behandling av en tilstand som karakteriseres ved en inadekvat lymfocytt- eller hematopoetisk celleaktivering eller -konsentrering i en pasient som trenger det, der tilstanden er en bivirkning av kjemoterapi eller strålingsterapi.
Fremgangsmåten kan også være behandling av en tilstand som karakteriseres ved inadekvat lymfocytter eller hematopoetisk celleaktivering eller -konsentrasjon i en pasient som trenger det, der tilstanden er et resultat av nyresvikt.
Det er også mulig at fremgangsmåten er behandling av en tilstand som karakteriseres ved inadekvat lymfocytt- eller hematopoetisk celleaktivering eller -konsentrering i en pasient som trenger det, der tilstanden er et resultat av en benmargsforstyrrelse.
En mulig fremgangsmåte kan være behandling av en tilstand som karakteriseres ved immunodefektivitetssymptomer i en pasient som trenger det, omfattende administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det er videre mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for å fremstille et pyromidindion med formelen:
hvor
M er N eller CR4;
R2er hydrogen eller valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3_i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci_3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert;
R3er valgt fra gruppen bestående av perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci-alkyl, imino (Ci.3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, og en eventuelt substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R4er hydrogen eller er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, cyano, tio, (Ci-io)alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (C^alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (Ci_3)alkyl, imino (Ci_3)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert;
L er en linker som tilveiebringer 1-, 2- eller 3-atomsepareringer mellom X og ringen til hvilket L er bundet, der atomene i linkeren som gir separeringen er valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen, og svovel; og
X er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (Cg-^bisykloaryl, hetero(C4_i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (C1.3)-alkyl, imino (Ci-3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert;
Og der fremgangsmåten erkarakterisert vedat den omfatter trinnene:
(i) å bringe en forbindelse med formel A
der Hal er halogen; i kontakt med en forbindelse med formel B
hvor LG er a halvspaltbar gruppe;
L er en linker som gir 1-, 2- eller 3-atomsepareringer mellom X og ringen hvortil L er bundet, der atomene i linkeren som gir separeringen er valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen, og svovel; og
X er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-alkyl, tiokarbonyl (Ci-alkyl, sulfonyl (Ci-alkyl, sulfinyl (C1.3)-alkyl, imino (C^alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, alkenyl, alkynyl, karbonylgruppe, cyano, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert;
Under betingelser som er tilstrekkelige til å gi en forbindelse med formel C
(ii) å bringe en forbindelse med formel C i kontakt med en forbindelse med formel D der LG' er a halvspaltbar gruppe; under betingelser tilstrekkelig til å gi en forbindelse med formel E; der Pv2 er valgt fra gruppen bestående av (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, (C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl(Ci-5)alkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl(Ci-5)alkyl, (C9.i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, hetero(C4.i2)bisykloaryl(Ci-5)alkyl, karbonyl (Ci_3)alkyl, tiokarbonyl (Ci.3)alkyl, sulfonyl (Ci-3)alkyl, sulfinyl (Ci-3)alkyl, imino (Ci-3)alkyl, amino, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert; og (iii) å bringe en forbindelse med formel E i kontakt med en forbindelse med formel R-3-H under betingelser tilstrekkelig til å gi pyrimidin-dion.
I en variasjon blir pyrimidin-dion videre konvertert til et syreaddisjonssalt. I en spesiell variasjon er syreaddisjonssaltet valgt fra gruppen bestående av acetat, citrat, hydro klorid, L-laktat, suksinat, sulfat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, benzoat, metan-sulfonat, nafthylen-2-sulfonat, propionat, hydrobromat, hydroiodat, R-mandelat, og L-tartrat.
I en annen variasjon av hver av de ovenfor nevnte varianter er Hal valgt fra gruppen bestående av Br, Cl og F i en forbindelse med formel A.
I nok en variasjon er den avspaltbare gruppen LG valgt fra gruppen bestående av Br, Cl og I.
I en ytterligere variasjon omfatter trinn (ii) videre tilsetting av en base. Basen kan være kaliumkarbonat.
I nok en variasjon av hver av variantene ovenfor blir produkt E renset videre før det underkastes trinn (iii). I en spesiell variasjon blir rensing av produkt E gjennomført ved oppløsningsmiddelvasking og/eller ved kromatografi.
I en annen variasjon ovenfor er R3-H et sekundært amin eller et aminhydroklorid. I en spesiell variant er R3-H valgt fra gruppen bestående av
der p er 0-12 og hver Rg uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halo, perhalo(Ci-io)alkyl, CF3, cyano, nitro, hydroksy, alkyl, aryl, heteroaryl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, amino, tio, alkoksy, karbonylgruppe, iminogruppe, sulfonylgruppe og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, eller mono-eller di-hydrokloridsaltet.
I en ytterligere variasjon omfatter trinn (iii) videre rensing av produktet ved vasking av produktet med ett eller flere organiske oppløsingsmidler eller blandinger av slike og/eller ved kolonnekromatografi.
I en ytterligere variasjon er L valgt fra gruppen bestående av -
CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C( 0)CH2CH2-, -CH2CH2C(0)-, -O-, -OCH2-, -CH20-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH20-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NCH3-, -NHC(0)CH2-, -C(0)NHCH2-, -C(0)C H2NH-, -CH2NHC(0)-, -CH2C(0)NH-, -NHCH2C(0)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(0)S-, -C(0)SCH2-, -CH2C(0)S-, -C(0)CH2S-,
og -CH2SC(0)-, hver eventuelt substituert. I en spesiell variasjon er L valgt fra gruppen bestående av -CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-, og -CH2CH2C(0)-, hver eventuelt substituert.
I en ytterligere variasjon er, -L-X tatt sammen, fra gruppen bestående av -(CH2)-(2-cyano)fenyl; -(CH2)-(3-cyano)fenyl; -(CH2)-(2-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(3-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(2-alkenyl)fenyl; -(CH2)-(3-alkenyl)fenyl; -(CH2)-(2-alkynyl)fenyl; -(CH2)-(3-alkynyl)fenyl; -(CH2)-(2-metoksy)fenyl; -(CH2)-(3-metoksy)fenyl; -(CH2)-(2-nitro)fenyl; -(CH2)-(3-nitro)fenyl; -(CH2)-(2-karboksy)fenyl; -(CH2)-(3-karboksy)fenyl; -(CH2)-(2-karboksamido)fenyl; -(CH2)-(3-karboksamido)fenyl; -(CH2)-(2-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(3-sulfonamido)fenyl; -
(CH2)-(2-tetrazolyl)fenyl; -(CH2)-(3-tetrazolyl)fenyl; -(CH2)-(2-aminometyl)fenyl; -
(CH2)-(3-aminometyl)fenyl;-(CH2)-(2-hydroksymetyl)fenyl; -(CH2)-(3-hydroksymetyl)fenyl; -(CH2)-(2-fenyl)fenyl; -(CH2)-(3-fenyl)fenyl; -(CH2)-(2-halo)fenyl; -(CH2)-(3-halo)fenyl; -(CH2)-(2-CONH2)fenyl; -(CH2)-(3-CONH2)fenyl; -
(CH2)-(2-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-C02.
(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-NH2)fenyl; -(CH2)-(3-NH2)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)sykloalkyl)fenyl; -(CH2)-(2-aryl)fenyl; -
(CH2)-(3-aryl)fenyl; -(CH2)-(2-heteroaryl)fenyl; -(CH2)-(3-heteroaryl)fenyl; -(CH2)-2-brom-5-fluorfenyl; -(CH2)-2-klor-5-fluorfenyl; -(CH2)-2-cyano-5-fluorfenyl; -(CH2)-2,5-diklorfenyl; -(CH2)-2,5-difluorfenyl; -(CH2)-2,5-dibromo fenyl; -(CH2)-2-brom-3,5-difluorfenyl; -(CH2)-2-klor-3,5-difluorfenyl; -(CH2)-2,3,5-trifluorfenyl; -(CH2)-2,3,5,6-tetrafluorofenyl; -(CH2)-2-bromo-3,5,6-trifluorfenyl; -(CH2)-2-klor-3,5,6-trifiuorfenyl; -
(CH2)-2-cyano-3,5-difluorfenyl; -(CH2)-2-cyano-3,5,6-trifluorfenyl; -(CH2)- (2-heterosykloalkyl)fenyl; og -(CH2)-(3-heterosykloalkyl)fenyl, hver eventuelt substituert.
I en ytterligere variasjon er M CH og R3omfatter formelen
der Rio og Rnhver er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, perhalo(Ci-io)alkyl, amino, (Ci-io)alkyl, (C3-i2)sykloalkyl, hetero(C3-i2)sykloalkyl, aryl(Ci-io)alkyl, heteroaryl (Ci-s)alkyl, (C9-i2)bisykloaryl, hetero(C4-i2)bisykloaryl, karbonyl (Ci-3)alkyl, tiokarbonyl (Ci_3)alkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, karbonylgruppe, sulfonylgruppe, og sulfinylgruppe, hver eventuelt substituert, eller Ri0og Rner tatt sammen for å danne en 4-, 5-, 6-, eller 7-leddet ring, hver eventuelt substituert.
I nok en variasjon er M CH og R3er valgt fra gruppen bestående av 3-amino-piperidinyl-l-yl, 3-aminometyl-pyrrolidin-l-yl, 2-aminoazetidin-l-yl, 3-amino-3-metylpiperi-din-l-yl, 3-aminosyklopent-l-yl, 3-aminometylsyklopent-l-yl, 3-aminometylsykloheks-1-yl, 3-aminoheksahydroazepin-l-yl, 3-amino-sykloheks-l-yl, piperazin-1-yl, homopiperazin-l-yl, 3-amino-pyrrolidin-l-yl, R-3-aminopiperidin-l-yl, R-3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-amino-sykloheks-l-yl, 3-amino-syklopent-l-yl, og 3-amino-pyrrolidin-1 -yl, hver eventuelt substituert.
I nok en variasjon er M CH og R2er en eventuelt substituert (Ci-io)alkyl
En mulig fremgangsmåte for fremstilling av et pyrimidindion med formelen er:
omfattende:
(i) å blande 6-klor-lH-pyrimidin-2,4-dion med et arylhalogenid med formelen der Hal er Br, Cl, eller I, under betingelser tilstrekkelige til å gi en forbindelse med formelen: (ii) alkylering av produktet ovenfor med et metylhalogenid under betingelser tilstrekkelige til å gi en forbindelse med formelen (iii) kondensere produktet ovenfor med en forbindelse med formelen
I en variasjon av utførelsesformen ovenfor omfatter fremgangsmåten for fremstilling av et pyrimidin-dion videre dannelse av et syreaddisjonssalt. En spesiell variasjon er syreaddisjonssaltet et benzoatsalt.
For variantene over kan pyrimidin-dion velges fra gruppen bestående av: 2-(6-Klor-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-benzonitril; 2-(6-Klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-benzonitril; 2- {6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 - ylmetyl} -benzonitril;
2-{6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-etyl-2,4-diolcso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3-Amino-pipeirdin-1 -yl]-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} - benzonitril;
2- {6- [3 - Amino-piperidin-1 -yl]-5 -klor-3 -metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 - ylmetyl} -benzonitril;
6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-brom-benzyl)-l H-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-iodo-benzyl)- lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-brom-5-fluor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-klor-5-fluor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-klor-4-fluor-benzyl)-3-metyl- lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-brom-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion; 2-{6-[Azepan-3(±)-ylamino]-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl} -benzonitril (14);
2-{6-[3(+)-Amino-azepan-l-yl]-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl} -benzonitril;
2-[6-(2-Amino-etylamino)-3-etyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-benzonitril;
2-{6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-(3-cyano-benzyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3 - Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(2-cyano-benzyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3 - Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(4-cyano-benzyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2-[6-(3 - Amino-piperidin-1-yl)-3-( 1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl]-benzonitril;
2-{6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-2,4-diokso-3-(4-pyrazol-l-yl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-2,4-diokso-3-(3-pyrrol-l-yl-benzyl)-3,4-diriydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
6-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl] -thiophene- 3-karbonitril;
3- {4-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmetyl}-benzosyre metyl ester;
3-{4-[3-Amino-piperidin-l-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzosyre;
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-yl]-5-klor-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl} -benzonitril;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2,5-£//'-klor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-klor-3,6-£//'-fluor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin 2,4-dion;
(R)-2-((6-(3-amino-3-metylpipeirdin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)metyl)-4-fluorbenzonitril; og
6-[3-Amino-piperidin-1 -yl]-1,3-bis-(2-brom-5-fluor-benzyl)-1 H-pyrimidin-2,4-dion.
Det er også mulig å velge pyrimidin-dionet fra gruppen bestående av: 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyirmidin-1 - ylmetyl} -benzonitril;
2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-3-etyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 - ylmetyl} -benzonitril;
2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} - benzonitril;
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-yl]-5-klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-brom-benzyl)-1 H-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-iodo-benzyl)-1 H-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-brom-5-fluor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-klor-5-fluor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-klor-4-fluor-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl]-l-(2-brom-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion; 2- {6- [3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(3 -cy ano-benzy l)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(2-cy ano-benzyl)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6- [3 (R)-Amino-piperidin-1 -yl] -3 -(4-cy ano-benzy l)-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-2,4-diokso-3-(4-pyrazol-1 -yl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-2,4-diokso-3-(3-pyrrol-1 -yl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzonitril;
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl]-thiophene-3-karbonitril;
3-{4-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzosyre metyl ester;
3-{4-[3(R)-Amino-piperidin-1-yl]-3-(2-cyano-benzyl)-2,6-diokso-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl} -benzosyre; og
6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -yl]-1,3-bis-(2-brom-5-fluor-benzyl)- lH-pyrimidin-2,4-dion.
I ytterligere varianter av hver av de ovenfor angitte varianter er pyrimidindion til stede som en blanding av stereoisomerer. I nok en annen variant omfatter pyrimidin-dionet en enkelt stereoisomer.
Det skal påpekes at hva angår alle utførelsesformer og andre ytterligere utførelsesformer og variasjon, eller individuelle forbindelser som beskrevet eller omfattet av foreliggende krav, at alle slike utførelsesformer, variasjon og/eller individuelle forbindelser er ment å omfatte alle farmasøytisk akseptable saltformer uansett om de foreligger i form av enkeltstereoisomerer eller blandinger av stereoisomerer hvis ikke annet spesifikt er sagt. Når tilsvarende en eller flere potensielle chirale celler er til stede i en av utførelsesformene, variantene og/eller individuelle forbindelser som er spesifisert eller krevd, er begge de chirale sentra ment å være omfattet hvis ikke annet spesifikt er sagt.
A. Salter, hydrater og prodrugs av DPP-IV-inhibitorer
Det skal erkjennes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være tilstede og eventuelt administreres i form av salter, hydrater og prodrugs som in vivo konverteres til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. For eksempel ligger det innenfor rammen av oppfinnelsen å konvertere forbindelsene ifølge oppfinnelsen til, og bruke dem i form av deres farmasøytisk akseptable salter avledet av forskjellige organiske og uorganiske syrer og baser i henhold til i og for seg kjente prosedyrer.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en fri baseform kan forbindelsene fremstilles som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning av den frie baseform av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, for eksempel hydrohalogenider som hydrogenklorid og hydrogenbromid eller hydrojodid, andre mineralsyrer eller deres tilsvarende salter som sulfat, nitrat, fosfat osv.; og alkyl- og monoarylsulfonater som etansulfonat, toluensulfonat og benzensulfonat; og andre organiske syrer og deres tilsvarende salter som acetat, tartrat, maleat, suksinat, benzoat, salicylat og ascorbat. Ytterligere syreaddisjonssalter kan inkluderer for eksempel er ikke begrenset til adipat, alginat, arginat, aspartat, bisulfat, bisulfitt, bromid, butyrat, camforat, camfersulfonat, caprylat, klorid, klorbenzoat, syklopentanpropionat, diglukonat, dihydrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecylsulfat, fumarat, galacterat (fra slimsyre), galacturonat, glukoheptaoat, glukonat, glutamat, glyserofosfat, hemisuksinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hippurat, hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, 2-hydroksyetansulfonat, jodid, isetionat, iso-butyrat, laktat, laktobionat, malat, malonat, mandelat, metafosfat, metanesulfonat, metylbenzoat, monohydrogenfosfat, 2-nafthalen-sulfonat, nicotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pectinat, persulfat, fenylacetat, 3-fenyl-propionat, fosfat, fosfonat og ftalat. Det skal påpekes at de frie baseformer typisk vil skille seg fra de respektive saltformer i en viss grad når det gjelder fysiske egenskaper som oppløsninger til polare oppløsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalent med deres respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en fri syreform kan et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt fremstilles ved omsetning av en fri syreform av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel, uorganisk eller organisk base. Eksempler på slike baser er alkaliemetallhydroksid som kalium-, natrium- og litiumhydroksider; jordalkalimetall-hydroksider som barium og kalsiumhydroksider; alkalimetalloksider som kaliumetano-lat og natriumpropanolat; og forskjellige, organiske baser som ammoniumhydroksid, piperidin, dietanolamin og N-metylglutamin. Også inkludert er aluminiumssalter av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Ytterligere basesalter ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til kobber-, jern III-, jern II-, litium-, magnesium-, mangan IV-, mangan II-, kalium-, natrium og sinksalter. Organiske basesalter inkluderer, men er ikke begrenset til salter av primær-, sekundær- og tertiær amin, substituerte aminer inkludert naturlig forekommende, substituerte aminer, sykliske aminer, basiske ionebytterharpiks, som arginin, betain, kaffein, klorprocain, kolin, N,N'-dibenzyletylendiamin (benzatin), disykloheksylamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, iso-propylamin, lidocain, lysin, meglumin, N-metyl-D-glucamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyamin resins, procain, purins, teobromin, trietanolamin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin og tris-(hydroksymetyl)-metylamin (trometamin). Det skal påpekes at de frie syreformer typisk vil skille seg fra de respektive saltformer når det gjelder de fysiske egenskaper oppløst i polare oppløsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalent med de respektive frie syreformer for oppfinnelsens formål.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter basiske, nitrogenholdige grupper kan kvater-niseres med midler som (Ci^t)alkyl halogenider, for eksempel metyl, etyl, iso-propyl og tert-butyl klorider, bromider og jodider; di (Ci-alkyl sulfater, for eksempel dimetyl-, dietyl- og diamylsulfater; (Cio-is)alkyl halider, for eksempel decyl, dodecyl, lauryl, myristyl og stearyl klorider, bromider og jodider; og aryl(Ci-4)alkyl halider, for eksempel benzylklorid og fenetylbromid. Slike salter tillater fremstilling av både vannopp-løselige og oljeoppløselige forbindelser ifølge oppfinnelsen.
N-oksider av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved metoder som i og for seg er kjente for fagmannen. For eksempel kan N-oksider fremstilles ved behandling av en ikke-oksidert form av forbindelsen med et oksidasjonsmiddel (for eksempel trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, pereddiksyre, metaklorperodidbenzosyre, eller lignende) i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel (for eksempel et halogenert hydrokarbon som diklormetan) ved rundt 0 °C. Alternativt kan N-oksidene av forbindelsene fremstilles fra en oksid av et egnet utgangsmateriale.
Prodrugderivater av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å modifisere substituenter av forbindelser ifølge oppfinnelsen som så konverteres in vivo til en annen substituent For eksempel kan prodrugs fremstilling ved omsetning av en forbindelse i et karbamyleirngsmiddel (for eksempel 1,1-acyloksyalkylkarbonkloridat, />ara-nitrofenylkarbonat, eller lignende) eller en acyleringsmiddel. Ytterligere eksempler på metoder for fremstilling av prodrugs er beskrevet i Saulnier et a/.(1994), Bioorganic ogMedicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985.
Beskyttende derivater av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også tildannes. Eksempler på teknikker som kan anvendes for å danne beskyttende grupper og deres fjerning kan finnes i T.W. Greene, Protectinggruppes in Organic Synthesis, 3. utgave, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles konvensjonelt, eller dannes under en fremgangsmåte som tidligere nevnt , som solvater (for eksempel hydrater). Hydrater av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan konvensjonelt fremstilles ved omkrystallisering fra en vandig/organisk løsningsmiddelblanding, ved bruk av organisk oppløsningsmiddel som dioksin, tetrahydrofuran eller metanol.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" som beskrevet her, er ment å omfatte enhver forbindelse ifølge oppfinnelsen som benyttes i form av et salt derav, særlig der saltet gir forbindelsen, forbedrede, farmakokinetiske egenskaper sammenlignet med den frie form av forbindelsen eller en annen saltform av forbindelsen. Den farmasøytisk akseptable saltform kan også i utgangspunktet gi ønsket, farmakoinetiske egenskaper for forbindelsen som denne ikke tidligere hadde, og kan sågar positivt påvirke forbindelsen med henblikk på dens terapeutiske aktivitet i kroppen. Et eksempel på en farmako-kinetisk egenskap som gunstig kan påvirkes på denne måte i hvilken forbindelsen trans-porteres gjennom cellemembraner, som i sin tur direkte og positivt påvirker absorpsjon, fordeling og biotransformasjon og ekskresjon av forbindelsen. Mens administrerings-veien for det farmasøytiske preparatet er viktig og forskjellig anatomiske, fysiologiske og patologiske faktorer kritisk kan påvirke biotilgjengelighet, er oppløseligheten for forbindelsen vanligvis avhengig av arten av den spesielle saltform i hvilken den brukes. Fagmannen på området vil erkjenne at en vandig oppløsning av forbindelsen vil gi den hurtigste absorpsjon av forbindelsen i kroppen hos et individ som behandles mens lipid-oppløsninger og suspensjoner, så vel som faste doseringsformer, vil resultere i mindre hurtig absorpsjon av forbindelsen.
Indikasjoner for bruk av DPP-IV-inhibitorer
DPP-IV er antatt å bidra til patologien og/eller symptomologien for flere forskjellige sykdommer slik at en reduksjon av aktiviteten av DPP-IV hos et individ ved inhibering kan benyttes for terapeutisk å behandle disse sykdomstilstander. Eksempler på forskjellige sykdommer som kan behandles ved bruk av DPP-IV-inhibitoer ifølge oppfinnelsen er beskrevet her. Det skal påpekes at ytterligere sykdommer utover disse som er beskrevet kan identifiseres senere etter hvert som de biologiske roller DPP-IV spiller i forskjellige veier, forstås bedre.
Et sett av indikasjoner som DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å behandle, er de som involverer prevensjon eller terapi av diabetes obesitet og særlig type 2 diabetes mellitus, diabetisk dislipedimi, tilstander av forringet glukosetolleranse (IGT), tilstander med forringet faste plasma glukose (IFG), metabolsk acidose, ketose, appetittregulering og obestitet.
DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan også benyttes som immunosupresanter (eller cytokinfrigivingssupressantmedikamenter) for behandling av blant annet: organ-transplantatrejeksjon; autoimmune sykdommer som inflammatoriske tarmsykdom, multippel sklerose, reumatoid artritt; og behandling av AIDS.
DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for behandling av forskjellige cancere, inkludert bryst-, lunge- og prostatacancer.
DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å behandle dermatologiske sykdommer som psoriasis, reumatoid artritt (RA) og lichen planus.
DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å behandle infertilitet og amenoré.
DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å modulere spalter av forskjellige cytokiner (stimulering av hematopoietiske celler), vekstfaktorer og neuropeptider. For eksempel opptrer slike tilstander hyppig i pasienter som er immunosupres-serte, for eksempel som en konsekvens av kjemoterapi og/eller strålingsterapi for cancer.
DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å forhindre eller redusere spalting av N-terminal Tyr-Ala fra veksthormonfrigivningsfaktoren. I henhold til dette kan disse inhibitorer benyttes i terapi av kortvekst som skyldes en veksthormondefekt (dvergvekst) og for å fremme GH-avhengig vev-vekst eller ny vekst.
DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å behandle sykdomstilstander som er assosiert med spalting av neuropeptider og som således kan være nyttige for reguleringer eller normalisering av neurologiske forstyrrelser.
For onkologi-indikasjoner kan DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen benyttes i forbindelse med andre midler for å inhibere uønsket og/eller ukontrollert celleproliferering. Eksempler på andre anti-celleprolifereringsmidler som kan benyttes i forbindelse med DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til retinosyre og derivater derav, 2-metoksyestradiol, ANGIOSTATIN™ protein, ENDOSTATIN™ protein, suramin, squalamin, vevinhibitor av metallo proteinase-I, vevinhibitor av metalloproteinase-2, plasminogen aktivator inhibitor-1, plasminogen aktivator inhibitor-2, bruskavledet inhibitor, paclitaksel, blodplate-faktor 4, protaminsulfat (clupein), sulfatert kitinderivativer (fremstilt fra dronningkrabbeskall), sulfatert polysakkarid peptidoglykankompleks (sp-pg), staurosporin, modulatorer av matriksmetabolisme, inkludert for eksempel prolinanaloger ((l-azetidin-2-karboksylsyre (LACA)), cishydroksyprolin, d,l-3,4-dehydroproline, tiaprolin, beta.-aminopropio-nitrilfumarat, 4-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(3H)-oksazolon, metotreksat, mitoksantron, heparin, interferons, 2 makroglobulin-serum, chimp-3, kymostatin, beta.-syklodekstrin tetradecasulfat, eponemycin; fumagillin, gullnatriumtiomalat, d-penicillamin (CDPT), beta.-1-anticollagenase-serum, alfa.2-antiplasmin, bisantren, lobenzaritdinatrium, n-2-karboksyfenyl-4-kloroantronilsyre dinatrium eller "CCA", thalidomid; angostatisk steroid, karboksyaminoimidazol; metalloproteinaseinhibitorer som BB94. Andre anti-angiogenesiske midler som kan benyttes inkluderer antistoffer, særlig monoklonalanti-stoffer mot disse angiogeniske vekstfaktorer: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF isoformer, VEGF-C, HGF/SF og Ang-l/Ang-2. Ferrara N. og Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growt factors og their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
Preparater omfattende DPP-IV-inhibitorer
Et vidt spektrum av preparater og administreringsmetoder kan benyttes i forbindelse med DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen. Slike preparater kan, i tillegg til DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen, omfatte konvensjonelle farmasøytiske eksipientens og andre konvensjonelle, farmasøytisk inaktive midler. I tillegg kan preparatene inkludere aktive midler i tillegg til DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen. Disse ytterligere aktive midler kan inkludere ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen og/eller ett eller flere andre farmasøytisk aktive midler.
Preparatene kan foreligge i gassform, væske, halvt-flytende eller fast form, formulert på en måte egnet for den valgte administreringsvei. For oral administrering benyttes typisk kapsler og tabletter. For parenteral administrering benyttes typisk rekonstituering av et lyofilisert pulver, fremstilt som beskrevet her.
Preparater omfattende DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan administreres eller koadministreres oralt, parenteralt, intraperitonialt, intravenøst, intraarterielt, transdermalt, ublingualt, intramuskulært, rektalt, transbukkalt, intranasalt, liposomalt, via inhalering, vaginalt, intraokkulært, via lokal levering (for eksempel ved kateter eller stent), subkutant, intraadiposalt, intraartikulært, eller intratekalt. Forbindelsene og/eller preparatene ifølge oppfinnelsen kan også administreres eller koadministreres i en doseringsform for langsom frigivning.
DPP-IV-inhibitoren og preparatene som omfatter disse kan administreres eller koadministreres i en hvilken som helst konvensjonell doseringsform. Koadministrering innen oppfinnelsens kontekst er ment å bety administrering av mer enn et terapeutisk middel hvorav ett inkluderer DPP-IV-inhibitor, eller i løpet av en koordinert behandling for å oppnå et forbedret, klinisk utbytte. Slike koadministreringer kan også være koekstensiv, dvs. skje under overlappende tidsrom.
Oppløsninger eller suspensjoner som benyttes for parenteral, intradermal, subkutan eller topisk applikering kan eventuelt inkludere en eller flere av de følgende komponenter: en steril diluent som vann for injeksjon, saltoppløsning, fiksert olje, polyetylen glykol, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmiddel; antimikrobielle midler som benzylalkohol og metylparabener; antioksidanter, slik som askorbinsyre og natriumbisulfit; gelateringsmiddel som etylendiamintetraeddiksyre (EDTA); buffere som acetater, citrater og fosfater; midler for justering av tonesiteten som natriumklorid eller dekstrose og midler for å justere aciditeten og alkaliniteten for preparater som er alkaligjørende og surgjørende midler eller buffere som karbonater, bikarbonater, fosfater, hydrokloridsyre og organiske syrer som eddik- og sitronsyre. Parenterale preparater kan eventuelt være lukket i ampuller, engangssprøyter eller enkel- eller multippel doseringsrør av glass, plast eller annet egnet materiale.
Når DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen viser utilstrekkelig oppløselighet kan det benyttes metoder for oppløseliggjøring av forbindelsene. Slike metoder er velkjente for fagfolk og inkluderer, men er ikke begrenset til bruken av solventer som dimetylsulfoksid (DMSO) ved bruk av surfaktanter som TWEEN, eller oppløsning i vandig natriumbikarbonat. Derivater av forbindelsene som prodrugs av forbindelsene, kan også benyttes som formulering av effektive farmasøytiske preparater.
Ved blanding eller tilsetting av DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen til et preparat, kan det dannes en oppløsning, suspensjon, emulsjon eller lignende. Formen for det resulterende preparat vil avhenge av et antall faktorer inkludert den tilsiktede admini-streringsmodus og oppløseligheten for forbindelsen i den valgte bærer eller vehikkel. Den effektive konsentrasjonen som behøves for å forbedre sykdommen som behandles, kan bestemmes empirisk.
Preparater ifølge oppfinnelsen er eventuelt tilveiebrakt for administrering til mennesker og dyr i enhetsdoseformer som tabletter, kapsler, piller, pulver, tørrpulvere for inhalatorer, granuler, sterile, parenterale oppløsninger eller suspensjoner og orale opp-løsninger eller suspensjoner og olje-vann emulsjoner inneholdende egnede mengder av forbindelsene, særlig de farmasøytisk akseptable saltene, fortrinnsvis natriumsaltet derav. De farmasøytiske, terapeutisk aktive forbindelser og derivater derav formuleres og administreres typisk i enhetsdoseformer eller multippeldoseformer. Enhetsdoseformer som benyttet her, henviser til fysisk diskret enheter som er egnet for human- og animalindivider og pakket individuelt som velkjent i teknikken. Hver enhetsdose inneholder en på forhånd bestemt mengde av den terapeutisk aktive forbindelsen tilstrekkelig til å gi den ønskede, terapeutiske effekt, i forbindelse med den krevde farma-søytisk bærer, vehikkel eller diluent. Eksempler på enhetsdoseformer inkluderer ampuller og sprøyter, individuelt pakkede tabletter eller kapsler, enhetsdoseformer kan administreres i fraksjoner eller multipler derav. En multippeldoseform er et flertall av en identisk enhetsdoseform, pakket i en enkelt beholder for administrering i segregert enhetsdoseform. Eksempler på multippeldoseformer inkluderer rør, flasker med tabletter eller kapsler eller flasker med fastslått antall cm3 eller tilsvarende. Således er multippel doseformen et multippel av enhetsdoser som ikke er segregert ved pakking.
I tillegg til en eller flere DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan preparatet omfatte: en diluent som laktose, sakkarose, dikalsiumfosfat, eller karboksymetylcellulose; en lubrikant, slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat og talkum; og et bindemiddel som stivelse, naturgummi, som gummi akasiageltain, glukose, melasser, polyvinylpyrrolidon, cellulose og derivater derav, povidon, krospovidoner og andre slike bindemidler som er velkjente for fagmannen. Flytende, farmasøytisk administrerbare preparater kan for eksempel fremstilles ved oppløsning, dispergering eller på annen måte blander av en arkivforbindelse som definert ovenfor og eventuelle, farmasøytiske adjuvanter i en bærer, for eksempel vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glyserol, glykoler, etanol og lignende, for å gi en oppløsning eller suspensjon. Hvis ønskelig kan det farma-søytiske preparat som skal administreres også inneholde mindre mengder hjelpestoffer som fuktemidler, emulgeringsmidler eller løsgjørende midler, pH-buffermidler og lignende, for eksempel acetat, natriumsitrat, syklodekstrin derivater, sorbitan mono-laurat, trietanolaminnatriumacetat, trietanolamin oleat, og andre slike midler. Metoder for fremstilling av slike doseringsformer er velkjente i teknikken eller vil være åpenbare for fagfolk på området, se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. utgave, 1975. Preparatene eller formuleringene som skal administreres vil i et hvert tilfelle inneholde en tilstrekkelig mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen for å redusere DPP-IV-aktiviteten in vivo for derved å behandle sykdomstilstanden hos individet.
Doseringsformer eller preparater kan eventuelt omfatte en eller flere DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen innen området 0,005 % til 100 % (vekt) der resten eventuelt utgjør ytterligere stoffer som de som er beskrevet her. For oral administrering kan et farma-søytisk akseptabelt preparat eventuelt omfatte en hvilken som helst en eller flere vanligvis benyttede eksipienter som for eksempel farmasøytisk kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumsterat, talkum, cellulosederivater, natriumcrosskarmellose, glukose, sakkarose, magnesiumkarbonat, natriumsakkarin eller talkum. Slike preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner, tabletter, kapsler, pulvere, tørrpulvere for inhalatorer og formuleringer vedvarende frigivning som, men ikke begrenset til, implantater og mikroinnkapslede avleveringssystemer og bionedbrytbare, biokompatible polymerer som kollagen, etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, polyortoestere, polymelkesyre og andre. Metoder for fremstilling av disse formuleringer er velkjente på området. Preparatene kan eventuelt inneholde 0,01 % - 100 % (vekt) av en eller flere DPP-IV-inhibitorer, eventuelt 0,1-95 % og eventuelt 1 - 95 %.
Salter og særlig natriumsalter av DPP-IV-inhibitorene kan fremstilles med bærere som beskytter forbindelsen mot hurtig eliminering fra kroppen som tidsfrigiviningsformule-ringer eller -belegg. Formuleringene kan videre inkludere andre aktive forbindelser for å oppnå ønskede kombinasjoner av egenskaper.
A. Formuleringer for oral administrering
Orale, farmasøytiske doseringsformer kan foreligge som faststoff, geler eller væske. Eksempler på faste doseringsformer inkluderer, men er ikke begrenset til tabletter, kapsler, granuler og bulkpulvere. Mer spesifikke eksempler på orale tabletter inkluderer komprimerte, tyggbare pastiller og tabletter som kan være enterisk belagte, sukkerbelagte eller filmbelagte. Eksempler på kapsler inkluderer hard- og mykgelatinkapsler. Granuler og pulvere kan tilveiebringes i ikke-effervesent eller effervesent form. Hver kan kombineres med en annen bestanddel som er velkjent for fagmannen.
DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes som faste doseringsformer og fortrinnsvis kapsler eller tabletter. Tabletter, kapsler, piller, trosjeer og lignende kan eventuelt inneholde en eller flere av de følgende bestanddeler, eller komponenter av tilsvarende art: en binder; diluent; disintegrator; lubrikanter; smøremiddel; søtningsmiddel; og smaksstoff.
Eksempler på bindere som kan benyttes er mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant, glukoseoppløsning, akasiemucilage, gelatinoppløsning og stivelsespasta.
Eksempler på lubrikanter som kan benyttes, er talkum, stivelse, magnesium- eller kalsiumstearat, lycopodium og stearinsyre.
Eksempler på diluenter som kan benyttes er laktose, sakkarose, stivelse, kaolin, salt, mannitol og dikalsiumfosfat.
Eksempler på glidemidler som kan benyttes, er kolloidsilikondioksid.
Eksempler på disintegreirngsmidler som kan benyttes, er krosskarmellosenatrium, natriumstivelsesglukolat, alginsyre, maisstivelse, potetstivelse, bentonitt, metylcellulose, agar og karboksymetylcellulose.
Eksempler på fargestoffer som kan benyttes er de som er godkjente som vannoppløselige FD- og C-fargestoffer, blandinger derav; og varmløselige FD- og C-argestoffer som er suspendert på aluminiumhydrat.
Eksempler på søtningsmidler som kan benyttes er n sakkarose, laktose, mannitol og kunstige søtere som natriumcyklamat og sakkarin og et hvilket som helst antall av spraytørkede smaksstoffer.
Eksempler på smaksstoffer som kan benyttes er naturlige smaksstoffer ekstrahert fra planter som frukter og syntetiske blandinger av forbindelser som gir en behagelig følelse som, som for eksempel peppermynte og metylsalicylat.
Eksempler på fuktemidler som kan benytteser propylenglykolmonostearat, sorbitanmonooleat, dietylenglykolmonolaurat og polyoksyetylenlauryleter.
Eksempler på antiemetiske belegg som kan benyttes er fettsyrer, fett, voks, sjellakk, ammoniakert skjellakk og celluloseacetatftalater.
Eksempler på filmbelegg som kan benyttes er hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyetylenglykol 4000 og celluloseacetatftalat.
Hvis oral administrering er ønsket, kan saltet av forbindelsen eventuelt tilveiebringes i et preparat som beskytter det mot sure omgivelser i magen. For eksempel kan preparatet formuleres i et enterisk belegg som bibeholder integritet i magen og frigir den aktive forbindelsen i tarmen. Preparatet kan også formuleres i kombinasjon med et antacid eller annen slik bestanddel.
Når doseringsenheten er en kapsel, kan den eventuelt i tillegg omfatte en flytende bærer som en fettolje. I tillegg kan doseringsformene eventuelt omfatte forskjellig andre stoffer som modifiserer den fysiske formen av doseringsenheten, for eksempel belegg av sukker eller annet enterisk middel.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også administreres som en komponent av et eliksir, suspensjon, sirup, brikke, dusj, tyggegummi eller lignende. En sirup kan eventuelt, i tillegg til de aktive bestanddeler, omfatte sakkarose som et søtningsmiddel og visse preserveringsmidler, fargestoffer, farge- og smaksmidler.
DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan også blandes med andre aktive materialer som ikke forringer den ønskede effekt, eller med materialer som supplerer den ønskede virkning som antacider, H2-blokkere og diuretika. Hvis for eksempel en forbindelse benyttes for behandling av astma eller hypertensjon, kan den benyttes med andre bronkodilatorer og henholdsvise antihypertensive midler.
Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere som kan inkluderes i tabletter som omfatter DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen er bindere, lubrikanter, diluenter, disintegreirngsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og fuktere. Enterisk belagte tabletter motstår, på grunn av det enteriske belegg, virkningen av magesyre og oppløses eller disintegreres i de nøytrale eller alkaliske tarmer. Sukkerbelagte tabletter kan være komprimerte tabletter på hvilke det er lagt forskjellige sjikt av farmasøytisk akseptable substanser. Filmbelagte tabletter kan være komprimerte tabletter som er belagt med polymerer eller armet egnet belegg. Multippel komprimerte tabletter som er tildarmet med mer enn en kompresjonssyklus som benytter de farmasøytisk akseptable substanser som tidligere er nevnt. Fargestoffer kan også benyttes i tabletter. Smaks- og søtningsmidler kan benyttes i tabletter og er spesielt brukbare ved dannelse av tyggbare
tabletter og losengere.
Eksempler på flytende og orale doseringsformer som kan benyttes er vandige oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, oppløsning og/eller suspensjoner som er ikke-effervesente granuler og effervesente preparater som er rekonstruerte fra effervesente granuler.
Eksempler på vandige oppløsninger som kan benyttes er eliksirer og siruper. Som benyttes her, henviser eliksirer til klare, søtgjorte, hydroalkoholiske preparater. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere som kan benyttes i eliksirer inkluderer, men er ikke begrenset til oppløsningsmidler. Spesielle eksempler på oppløsningsmidler som kan benyttes, inkluderer glyserin, sorbitol, etylalkohol og sirup. Som benyttet her, henviser siruper til konsentrerte, vandige oppløsninger av et sukker, for eksempel sakkarose. Siruper kan eventuelt videre omfatte et preserveringsmiddel.
Emulsjoner henviser til et tofasesystem der en væske er dispergert i form av små globuler i en annen væske. Emulsjoner kan eventuelt være olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjoner. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere som kan benyttes i emulsjoner er ikke-vandige væsker, emulgeringsmidler og preserveringsmidler.
Eksempler på farmasøytisk akseptable substanser som kan benyttes i ikke-effervesente granuler for senere rekonstituering til flytende, orale doseringsformer, inkluderer diluenter, søtere og fuktere.
Eksempler på farmasøytisk substanser som kan benyttes i effervesente granuler som skal rekonstitueres til en flytende, oral doseringsform, inkluderer organiske tilsetninger og en kjerne av karbondioksid.
Farge- og smaksstoffer kan eventuelt benyttes i alle de ovenfor angitte doseringsformer.
Spesielle eksempler på preserveringsmidler som kan benyttes er glyserin, metyl og propylparaben, benzosyre, natriumbenzoat og alkohol.
Spesielle eksempler på ikke-vandige væsker som kan benyttes i emulsjoner inkluderer mineraloljer og bommulsfrøolje.
Spesielle eksempler på emulgeringer som kan benyttes inkluderer gelatin, akasie, traganter, bentonitt og sufraktanter som polyoksyetylensorbitanmonooleat.
Spesielle eksempler på suspenderingsmidler som kan benyttes inkluderer natriumkarboksymetylcellulose, pektin, tragant, Veegum og akasie. Diluenter inkluderer laktose og sakkarose. Søtere inkluderer sakkarose, sirup, glyserin og kunstige søtere som natriumcyklamat og sakkarin.
Spesielle eksempler på fuktere som kan benyttes inkluderer propylenglykolmonostearat, sorbitanmonooleat, dietylenglykolmonolaurat og polyoksyetylenlauryleter.
Spesielle eksempler på organiske syrer som kan benyttes inkluderer sitron- og vinsyre.
Kilder for karbondioksid som kan benyttes i effervesente preparater inkluderer natriumbikarbonat og natriumkarbonat. Fargemidler inkluderer hvilke som helst av de godkjente, vannoppløselige FD- og C-fargestoffer og blandinger derav.
Spesielle eksempler på smaksstoffer som kan benyttes inkluderer naturlige smaker som er ekstrahert fra planter som frukter, og syntetiske blandinger av forbindelser som gir en behagelig smakssoppfatning.
For en fast doseringsform, en oppløsning eller suspensjon, i for eksempel propylenkarbonat, er vegetabilske oljer eller triglyserider fortrinnsvis innkapslet i en gelatin-kapsel. Slike oppløsninger og fremstilling og kapsling derav er beskrevet i US-patenter nr. 4,328,245; 4,409,239; og 4,410,545. For en flytende doseringsform, kan for eksempel oppløsningen for eksempel i en polyetylenglykol fortynnes med en tilstrekkelig mengde av en farmasøytisk akseptabel, flytende bærer, for eksempel vann, for så enkelt å måles for administrering.
Alternativt kan flytende eller halvfaste, orale formuleringer fremstilles ved oppløsning eller dispergering av den aktive forbindelsen eller salt i vegetabilske oljer, glykol, triglyserider, propylenglykolestere (for eksempel propylenkarbonat) og andre slike bærere, og innkapsling av disse oppløsninger eller suspensjoner i hard- eller myk-gelatinkapselskall. Andre brukbare formuleringer inkluderer dem som er angitt i US-patent nr. RE 28819 og US 4358603.
B. Injeksjoner, oppløsninger og emulsjoner
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot preparater som er tildannet for administrering av DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen. Administreringen kan skje ved parenteral administrering, genereltkarakterisert vedinjisering, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injeksjonene kan fremstilles i en hvilken som helst hensiktsmessig form, for eksempel som flytende oppløsninger eller suspensjoner, faste former som er egnet for oppløsning eller suspensjoner i væske før injeksjon, eller som emulsjoner.
Eksempler på eksipienter som kan benyttes i forbindelse med injeksjoner kan være varm, saltoppløsning, dekstrose, glyserol eller etanol. De injiserbare preparater kan også eventuelt omfatte mindre mengder av ikke-toksiske hjelpestoffer som fukt- eller emulgeringsmidler, pH-buffere, stabilisatorer, oppløselighetsforsterkere og andre slike midler som for eksempel natrium acetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat og syklodekstriner. Implantering av langsom frigivende eller opprettholdende frigivende systemer, slik at et konstant nivå av dose opprettholdes (se for eksempel US-patent nr. 3710795) er også omfattet. Prosentandelen av aktive forbindelser som inneholder slike parenterale preparater er sterkt avhengig av den spesifikke art derav så vel som aktiviteten for forbindelsen og individets behov.
Parenteral administrering av formuleringen inkluderer intravenøs, subkutan og intra-muskulær administrering. Preparater for parenteral administrering inkluderer sterile oppløsninger som er injeksjonsferdige, sterile tørroppløsningsprodukter, for eksempel lyofiliserte pulvere som beskrevet her ferdige for kombinering med et oppløsnings-middel akkurat før bruk, inkludert hypodermiske tabletter, sterile suspensjoner som er injeksjonsklare, sterile tørruoppløselige produkter som lett kan kombineres med en bærer akkurat før bruk og sterile emulsjoner. Oppløsningene kan være vandige eller ikke-vandige.
Når administrert intravenøst inkluderer eksempler på egnede bærere, uten begrensning, fysiologisk saltoppløsning eller fosfatbufret saltoppløsning (PBS), og oppløsninger inneholdende fortyknings- og oppløsningsgjørende midler som glukose, polyetylenglykol, polypropylenglykol og blandinger derav.
Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere som eventuelt kan benyttes i parenterale preparater, er vandige vehikler, ikke-vandige vehikler, anti-mikrobielle midler, isotoniske midler, buffere, antioksidanter, lokal amnestetika, suspenderings- og dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, kelaterende eller gelaterende midler og andre farmasøytisk akseptable substanser.
Eksempler på vandige vehikler som eventuelt kan benyttes inkluderer natriumklorid-injeksjon, Ringers injeksjon, isotonisk dekstroseinjeksjon, steril vanninjeksjon, dekstrose og laktat Ringers injeksjon.
Eksempler på ikke-vandige, parenterale vehikler som eventuelt kan benyttes inkluderer, fikserte oljer av vegetabilsk opprinnelse, bomullsfrø-, mais-, sesam- og jordnøttolje.
Antimikrobielle midler i bakteriostatiske eller fungistatiske konsentrasjoner kan settes til parenterale preparater, særlig når preparatet er pakket i multippeldosebeholdere og derfor designert til å lagres, og multippelalikvoter må fjernes. Eksempler på antimikrobielle midler som kan benyttes inkluderer fenoler eller kresoler, merkurialer, benzylalkohol, klorbutanol, metyl og propyl p-hydroksybenzosyreestere, timerosal, benzalkoniumklorid og benzetoniumklorid.
Eksempler på isotoniske midler som kan benyttes inkluderer natriumklorid og dekstrose. Eksempler på buffere som kan benyttes inkluderer fosfat og citrat. Eksempler på antioksidanter som kan benyttes inkluderer natriumbisulfat. Eksempler på lokal anestetika som kan benyttes inkluderer prokainhydroklorid. Eksempler på suspenderings- og dispergeringsmidler som kan benyttes inkluderer natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på emulgeringsmidler som kan benyttes inkluderer Polysorbat 80 (TWEEN 80). Et sekvenserings- eller gelateringsmiddel av metallioner inkluderer EDTA. Farmasøytiske bærere kan også eventuelt inkludere etylalkohol, polyetylenglykol og propylenglykol for vannblandbare vehikler og natriumhydroksid, saltsyre, sitronsyre eller melkesyre for pH-justering.
Konsentrasjonen av en DPP-IV-inhibitor i den parenterale formuleringen kan justeres slik at en injeksjon gir en farmasøytisk effektiv mengde som er tilstrekkelig til å gi den ønskede farmakologiske effekt. Den nøyaktige konsentrasjon av en DPP-IV-inhibitor og/eller dosering for anvendelser vil til slutt avhenge av pasientens eller dyrets, alder, vekt og tilstand, som velkjent i teknikken.
Enhetsdose-parenterale preparater kan pakkes i en ampulle, et rør eller en sprøyte med en nål. Alle preparater for parenteral administrering bør være sterile slik det er kjent og gjennomført i teknikken.
Injeksjoner kan designeres for lokal og systemisk administrering. Typisk blir en
terapeutisk effektiv dose formulert til å inneholde en konsentrasjon på minst 0,1 vekt-% og opp til 90 vekt-% eller mer, fortrinnsvis mer enn 1 vekt-% av DPP-IV-inhibitoren til det eller de behandlede vev. DPP-IV-inhibitoren kan administreres på en gang eller kan deles i et antall mindre doser for administrering i visse tidsintervaller. Det skal være klart at den nøyaktige dosering og varigheten for behandling vil være en funksjon av lokasjonen der preparatet administreres parenteralt og der bærere og andre variabler kan bestemmes empirisk ved bruk av kjente testprotokoller eller ved ekstrapolering fra in vivo eller in vitro testdata. Det skal påpekes at konsentrasjoner og doseringsverdier også kan variere med alderen for det individet som behandles. Det skal videre være klart at for hvert spesielt individ kan spesifikke doseringskrav være nødvendig. Med justering i tid i henhold til individets behov og den profesjonelle bedømmelse av person-administrering- eller overvåkning av administreringen av formuleringene. Således er konsentrasjonsområdet som angitt her kun ment som eksempel og er ikke ment å begrense rammen eller utøvelsen av de beskrevne formuleringer.
DPP-IV-inhibitoren kan eventuelt suspenderes i mikronisert eller annen egnet form eller kan derivatiseres for å gi et mer oppløselig, aktivt produkt eller for å gi et prodrug. Formen av den resulterende blandingen avhenger av et antall faktorer inkludert den tilsiktede administreirngsmodus og oppløseligheten for forbindelsen i den valgte bærer eller vehikkel. Den effektive konsentrasjon er tilstrekkelig for å lindre symptomene av sykdomstilstanden og kan bestemmes empirisk.
C. Lyofiliserte pulvere
DPP-IV-inhibitoren ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles som lyofiliserte pulvere som kan rekonstitueres for administrering som oppløsninger, emulsjoner og/eller andre blandinger. De lyofiliserte pulvere kan også formuleres som faststoffer eller geler.
Sterile, lyofiliserte pulvere kan fremstilles ved oppløsning av forbindelsen i natriumfos-fatbufferoppløsning inneholdende dekstrose eller annen egnet eksipient. Etterfølgende steril filtrering av oppløsningen fulgt av lyofilisering under standardbetingelser som er velkjente for fagfolk gir den ønskede formulering. Kort sagt kan det lyofiliserte pulveret eventuelt fremstilles ved oppløsning av dekstrose, sorbitol, fruktose, maissirup, xylitol, glyserin, glukose, sakkarose eller annet egnet middel, i en mengde rundt 1-20 % og særlig 5-15 %, i en egnet buffer, som citrat, natrium- eller kaliumfosfat eller en annen slik buffer som er velkjent for fagmannen og typisk ved nøytral pH-verdi. Deretter blir en DPP-IV-inhibitor satt til den resulterende blanding, fortrinnsvis ved temperatur over romtemperatur og særlig ved rundt 30-35 °C, og omrørt til oppløsning. Den resulterende blandingen fortynnes ved tilsetting av mer buffer til ønsket konsentrasjon. Den resulterende blanding sterilfiltreres eller behandles for å fjerne partikler og for å sikre sterilitet, og porsjoneres til rør for lyofilisering. Hver rør kan inneholde en enkelt dose eller flere doser av DPP-IV-inhibitoren.
D. Topisk administrering
DPP-IV-inhibitorene ifølge oppfinnelsen kan også administreres som topiske blandinger. Topiske blandinger kan benyttes for lokal og systemisk administrering. Den resulterende blanding kan være en oppløsning, en suspensjon, emulsjon eller lignende og formuleres som kremer, geler, salver, emulsjoner, oppløsninger, eliksirer, lotioner, suspensjoner, tinkturer, pastaer, skum, aerosoler, irrigasjoner, spray, suppositorier, omslag, dermalputer eller hvilke som helst andre formuleringer som er egnet for topisk administrering.
DPP-IV-inhibitorene kan formuleres som aerosoler for topisk applikasjon, slik som for eksempel ved inhalering (se US-patent nr. 4,044,126,4,414,209 og 4,364,923, som beskriver aerosoler for avlevering av steroid som er nyttig for behandling av inflammatoriske sykdommer og særlig astma). Disse formuleringer for administrering til åndedrettskanalen kan være i form av en aerosol eller en oppløsning for en forstøver, eller som et mikrofint pulver for insufflering, alene eller i kombinasjon med inert bærer som laktose. I slike tilfeller vil partiklene i formuleringen typisk ha diameter på mindre enn 50 mikron, fortrinnsvis mindre enn 10 mikron.
DPP-IV-inhibitorene kan også formuleres for lokal eller topisk applikasjon som for topisk applikasjon på huden og mukøse membraner som i øyet, i form av geler, kremer og lotioner for applikering på øyet eller for intercisternal eller intraspinal applikasjon. Topisk administrering er tatt sikte på for transdermal avlevering og også for administrering til øyet eller mukosa, eller for inhaleringsterapier. Nasaloppløsninger av DPP-IV-inhibitoren alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk akseptable eksipienter, kan også administreres.
E. formuleringer for andre veier for administrering
Avhengig av sykdomstilstanden som behandles, kan andre veier for administrering som topisk applikering, transdermale puter og rektal administrering også benyttes. For eksempel er farmasøytiske doseringsformer for rektal administrering rektalsuppositorier, kapsler og tabletter for systemisk effekt. Rektalsuppositorier som er benyttet her betyr fast legeme for innføring i rektum og som smelter eller blir myke i kroppstem-peratur og frigir en eller flere farmakologiske eller terapeutisk aktive bestanddeler. Farmasøytisk akseptable substanser som benyttes i rektalsuppositorier er baser eller vehikler og midler for å øke smeltepunktet. Eksempler på slike baser er kakaosmør (teoobromaolje), glycerin-gelatin, karbovoks, (polyoksyetylenglykol) og egnede blandinger av mono-, di- og triglyserider av fettsyrer. Kombinasjoner av de forskjellige basene kan benyttes. Midler for å øke smeltepunktet for suppositorier inkluderer spermasett og voks. Rektalsuppositorier kan fremstilles enten ved komprimeringsmetoden eller ved støping. Den typiske vekt for et rektalsuppositorium er rundt 2-3 g. Tabletter og kapsler for rektaladministrering kan fremstilles ved bruk av den samme farmasøytisk akseptable substans og ved de samme metoder for formuleringer for oral administrering.
F. Eksempler på formuleringer
Nedenfor følger spesielle eksempler på orale, intravenøse og tablettformuleringer som eventuelt kan benyttes ved forbindelser ifølge oppfinnelsen. Det skal påpekes at disse formuleringer kan varieres avhengig av den spesielle forbindelse som benyttes og indikasjonen for hvilken formuleringen skal benyttes.
ORAL FORMULERING
Forbindelse ifølge oppfinnelsen 10-100 mg Sitronsyremonohydrat 105 mg Natriumhydroksid 18 mg
Smaksstoff
Vann kvantum satis 100 mL
INTRAVENØS FORMULERING
Forbindelse ifølge oppfinnelsen 0,1 -10 mg Dekstrosemonohydrat kvantum satis til isotonisitet Sitronsyremonohydrat 1,05 mg Natriumhydroksid 0,18 mg
Vann for injeksjon kvantum satis 1,0 mL
TABLETT FORMULERING
Forbindelse ifølge oppfinnelsen 1 %
Mikrokrystallinsk cellulose 73 %
Stearinsyre 25 %
Kolloidal silisiumdioksid 1 %,
5. Sett omfattende DPP-IV-inhibitorer
Det er også mulig å fremstille sett og andre fremstillingsgjenstander for behandling av sykdommer assosiert med DPP-IV. Det skal påpekes at sykdommene er ment å dekke alle tilstander for hvilke DPP-IV har aktivitet som bidrar til patologien og/eller symptomologien for tilstanden.
Et sett kan omfatte et preparat omfattende minst en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med instruksjoner. Instruksjonene kan indikere sykdomstilstanden for hvilken preparatet skal administreres, lagringsinformasjoner og doseringsinformasjoner og/eller instruksjoner med henblikk på hvordan preparatet skal administreres. Settet kan også omfatte innpakningsmaterialer. Innpakningsmaterialet kan omfatte en beholder for å inneholde preparatet. Settet kan også eventuelt omfatte ytterligere komponenter som sprøyter for administrering av preparatet. Settet kan omfatte preparatet i enkelt- eller multippeldoseform.
Det kan også tilveiebringes en fremstillingsgjenstand som omfatter et preparat omfattende minst en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med innpakningsmaterialet. Irmpakningsmaterialet kan omfatte en beholder for å huse preparatet. Beholderen kan eventuelt omfatte en merkelapp som indikerer sykdomstilstanden for hvilken preparatet skal administreres, lagringsinformasjon, doseringsinformasjon og/eller instruksjoner hva angår hvordan preparatet skal administreres. Settet kan også eventuelt omfatte ytterligere komponenter som sprøyter for administrering av preparatet. Settet kan omfatte preparatet i enkelt- eller multippeldoseform.
Det skal påpekes at det innpakkede materialet som benyttes i sett og gjenstander kan danne et flertall av oppdelte beholdere som oppdelte flasker eller oppdelte foliepakker. Beholderen kan være i en hvilken som helst konvensjonell form eller en form som kjent i teknikken tildannet på farmasøytisk akseptabel måte med tilsvarende materialer, for eksempel papir eller papp, en glass- eller plastflaske eller en krukke, eller en forseglbar pose (for eksempel for å holde en "refill" for tabletter for erstatning til en annen beholder), eller en blisterpakke med individuelle doser for utpressing av pakken i henhold til en terapeutisk plan. Beholderen som benyttes vil avhenge av den nøyaktige doseform som involveres, for eksempel en konvensjonell pappboks vil benyttes for å inneholde en flytende suspensjon. Det er mulig at mer enn en beholder kan benyttes sammen i en enkel pakke for å markedsføre en enkelt doseringsform. For eksempel kan tabletter inneholdes i en flaske som i sin tur er holdt i en boks. Typisk inkluderer settet retningslinjer for administrering av de separate komponentene. Settformen er spesielt fordelaktig når de separate komponenter fortrinnsvis administreres i ulike doseringsformer (som oral, topisk, transdermal eller parenteral), og administreres til forskjellige tidspunkter, eller når titrering av de individuelle komponenter av kombinasjonen er ønsket av den ansvarlige lege.
Et eksempel på et sett er en såkalt blisterpakke. Blisterpakker er velkjente i emballasjeindustrien og er utstrakt benyttet for innpakning av farmasøytiske enhetsdoseformer (tabletter, kapsler og lignende). Blisterpakker består generelt av en folie av relativt stivt materiale dekket med en folie av forholdsvis transparent plast-materiale. Under emballeringsprosessen blir det dannet uthulninger i plastfolien. Disse har følelsen og formen til individuelle tabletter eller kapsler som skal forpakkes eller kan ha størrelsen og formen for å passe til flere tabletter og eller kapsler for innpakning. Deretter blir tablettene eller kapslene plassert i det tildannede rom og ark eller folie av relativt stivt materiale fordreies mot plastfolien ved overflaten av denne motsatt den retning i hvilken rommene er dannet. Som et resultat er tablettene eller kapslene individuelt forseglet eller kollektivt forseglet, etter ønske, i rommene mellom plastfolien og arket. Fortrinnsvis er stryken i arket slik at tablettene eller kapslene kan fjernes fra blisterpakken ved manuelt å legge trykket på rommene for derved å danne en åpning over rommet for tabletten eller kapselen. Disse kan så fjernes via åpningen.
Settet kan også omfatte en dispenser som er tildannet for å ha de daglige doser en gang ad gangen i rekkefølge for tilsiktet bruk. Fortrinnsvis er dispenseren utstyrt med en hukommelse for ytterligere å lette brukerens behov. Et eksempel på en slik hukommelse er en mekanisk teller som indikerer antallet daglige doser som er avgitt. Et annet eksempel på en slik hukommelseshjelp er en batteridrevet mikrobrikkehukommelse koblet med en flytende krystallutleser, eller et hørbart signal som for eksempel leser datoen den siste daglige dose er tatt og eller minner om når den neste dose må tas.
Eksempler
1. Fremstilling av DPP- IV- inhibitorer
Forskjellige metoder kan være utviklet for å syntetisere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Representative metoder for syntetisering av disse forbindelser er tilveiebrakt i eksemplene. Det skal imidlertid påpekes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen også kan syntetiseres ved bruk av andre synteseveier som andre kan angi.
Det vil erkjennes at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen har atomer med bindinger til andre atomer som gir en spesiell stereokjemi for forbindelsen (for eksempel chirale sentra). Det skal påpekes at syntese av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan resultere i å gi blandinger av forskjellige stereoisomerer (enantiomerer, diastereomerer). Hvis ikke en spesiell stereokjemi er spesifisert er angivelsen av en forbindelse ment å omfatte alle de forskjellige, mulige stereoisomerer.
Forskjellige metoder for å separere blandinger av forskjellige stereoisomerer er velkjent i teknikken. For eksempel kan en racemisk blanding av en forbindelse omsettes med et optisk aktivt oppløsningsmiddel for å danne et par av diastereoisomere forbindelser. Diastereomerene kan så separeres for å gjenvinne de optiske rene enantiomerer. Dissosierbare komplekser kan også benyttes for å oppløse enantiomer (for eksempel krystallinske diastereomere salter). Diastereomerer har typisk tilstrekkelig distinkte, fysiske egenskaper (for eksempel smeltepunkt, kokepunkt, oppløselighet, reaktivitet, osv.) til at de lett kan separeres ved å ta fordel av disse ulikheter. For eksempel kan diastereomerer typisk separeres ved kromatografi eller ved separerings-/oppløsningstek-nikker basert på forskjeller i oppløselighet. En mer detaljert beskrivelse av teknikker som kan benyttes for å oppløse stereoisomerer og forbindelser fra deres racemiske blandinger kan for eksempel finnes hos Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning av den frie baseform av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel, uorganisk eller organisk syre. Alternativt kan et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt av en forbindelse fremstilles ved omsetning av den frie syreform av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk base. Uorganiske og organiske syrer og baser som er egnet for fremstilling av de farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen er angitt i definisjonsdelen av foreliggende søknad. Alternativt kan saltformene av forbindelsene fremstilles ved bruk av salt av utgangs-materialet eller mellomprodukter.
Den frie syre- eller frie baseform av forbindelsen kan fremstilles fra de tilsvarende baseaddisjonssalt- eller syreaddisjonssaltformer. For eksempel kan en forbindelse i syre-addisjonssaltform konverteres tilsvarende frie baser ved behandling med egnet base (for eksempel ammoniumhydroksidoppløsning, natriumhydroksid og lignende). En forbindelse i baseaddisjonssaltform kan konverteres til en tilsvarende frie syre ved behandling med en egnet syre (for eksempel saltsyre osv.).
N-oksider av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte. For eksempel kan N-oksider fremstilles ved behandling av en ikke-oksidert form av forbindelsen med et oksidasjonsmiddel (for eksempel trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, pereddiksyre og metaklorperoksybenzosyre eller lignende). I et egnet inert organisk oppløsningsmiddel (for eksempel et halogenert hydrokarbon som diklormetan) ved rundt 0 °C. Alternativt kan N-oksidene av forbindelsen fremstilles fra N-oksid fra et egnet utgangsmateriale.
Forbindelser i ikke-oksidert form kan fremstilles fra N-oksid av forbindelser ved behandling med et reduksjonsmiddel (for eksempel svovel, svoveldioksid, trifenylfosfin, litiumborhydrid, natriumborhydrid, fosfortriklorid, eller -tribromid, eller lignende) i et egnet, inert organisk oppløsningsmiddel (for eksempel acetonitrill, etan, vandig dioksan eller lignende) ved 0 til 80 °C.
Prodrugderivater av forbindelser kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder (for ytterligere detaljer skal det henvises til Saulnier et a/.(1994), Bioorganic og Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). For eksempel kan egnede prodrugs fremstilles ved omsetning av en ikke-derivatisert forbindelse med et egnet karbamyleringsmiddel (for eksempel l,l-acyloksyalkylkarbonkloridat,/»ara-nitrofenylkarbonat eller lignende).
Beskyttede derivater av forbindelsene kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. En detaljert beskrivelse av teknikker som kan anvendes for å danne beskyttende grupper og deres fjerning, kan finnes hos T.W. Greene, Protectinggruppes in Organic Synthesis, 3. utgave, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig fremstilles eller tildarmes under prosessen ifølge oppfinnelsen, som solvater (for eksempel hydrater). Hydrater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig fremstilles ved omkrystallisering fra en vandig- organisk oppløsningsmiddelblanding ved bruk av organiske oppløsningsmidler som dioksiner, tetrahydrofuran eller metanol.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles som de respektive individuelle stereoisomerer i omsetning av en racemisk blanding av forbindelsen med et optisk aktivt oppløsningsmiddel for å danne et par diastereomere forbindelser, separering av diastereomerene og gjenvinning av de optisk rene enantiomerer. Mens oppløsning av enantiomerene kan gjennomføres ved hjelp av kovalente, diastereomere derivater av forbindelser, er disossierbare komplekser foretrukket (for eksempel krystallinske, diastereoisomere salter). Diastereomerer har distinkte, fysiske egenskaper (som smeltepunkt, kokepunkt, oppløselighet, reaktivtet osv.) og kan lett separeres ved å trekke fordel av disse ulikheter. Diastereomerene kan separeres ved kromatografi eller fortrinnsvis ved separerings-/oppløsningsteknikker basert på forskjeller i oppløselighet. De optisk rene enantiomerer blir så gjenvunnet sammen med oppløsningsmiddelet på en hvilken som helst praktisk måte som ikke resulterer i racemisering. Mer detaljert beskrivelse av teknikkene som kan anvendes for oppløsning av stereoisomerer av forbindelser fra de racemiske blandinger kan for eksempel finnes hos Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley «fe Sons, Inc. (1981).
Som benyttet her er symboler og konvensjoner som benyttes i prosessene, skjemaer og eksempler, konsistent med det som finnes i vitenskapelig litteratur, for eksempel "Journal of the American Chemical Society" eller "The Journal of Biological Chemistry". Standard enbokstavs- eller trebokstavsforkortelser benyttes generelt for å angi aminosyrerester, som er antatt å være i L-konfigurasjon hvis ikke annet er sagt. Hvis ikke annet er sagt er alle utgangsmaterialer oppnådd fra kommersielle leverandører og benyttet uten ytterligere rensing. Spesifikt kan de følgende forkortelser benyttes i eksemplene og i beskrivelsen: g (gram); mg (milligram);
L (liter); mL (milliliter);
uL (mikroliter); psi (pund pr kvadrattomme);
M (molar); mM (millimolar);
i.v. (intravenøs); Hz (Hertz);
MHz (megahertz); mol (mol);
mmol (millimol); RT (omgivelses- eller romtemperatur);
min (minutter); t (timer);
mp (smeltepunkt); TLC (tynnsjiktkromatografi);
Tr (retensjonstid); RP (revers fase);
MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol);
TEA (trietylamin); TF A (trifluoreddiksyre);
TFAA (trifluoreddikanhydrid); THF (tetrahydrofuran);
DMSO (dimetylsulfoksid); EtOAc (etylacetat);
DME (1,2-dimetoksyetan); DCM (diklormetan);
DCE (dikloretan); DMF (N,N-dimetylformamid);
DMPU (N,N'-dimetylpropyleneurea); CDI (1,1-karbonyldiimidazol);
IBCF (isobutylklorformat); HOAc (eddiksyre);
HOSu (N-hydroksysuccinimino); HOBT (1-hydroksybenzotriazol);
Et20 (dietyleter); EDCI (etylkarbodiiminohydroklorid);
BOC (tert-butyloksykarbonyl); FMOC (9-fluorenylmetoksykarbonyl); DCC (disykloheksylkarbodiimino); CBZ (benzyloksykarbonyl);
Ac (acetyl); atm (atmosfære);
TMSE (2-(trimetylsilyl)etyl); TMS (trimetylsilyl);
TIPS (triisopropylsilyl); TBS (t-butyldimetylsilyl);
DMAP (4-dimetylaminopyridin); Me (metyl);
OMe (metoksy); Et (etyl);
Et (etyl); tBu (tert-butyl);
HPLC (høytrykksvæskekromatografi);
BOP (bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyreklorid);
TBAF (tetra-n-butylammonium fluorid);
mCPBA (meta-klorperbenzosyre).
Alle referanser til eter eller Et20 er til dietyleter; saltoppløsning henviser til en mettet vandig oppløsning av NaCl. Hvis ikke annet er sagt er alle temperaturer uttrykt i °C. Alle reaksjoner ble gjennomført under en inert atmosfære ved romtemperatur hvis ikke annet er sagt.
<!>H NMPv spektra ble tatt oppe på et Bruker Avance 400. Kjemiske skift er uttrykt i deler pr. million (ppm). Koblingskonstanter er i hertz-enheter (Hz). Splittmønstre beskriver åpenbare multiplisiteter og er angitt med s for singlet, d for dublett, t for triplett, q for kvartett, m for multiplett og br for bred.
Lavoppløsningsmassespektra (MS) og forbindelsesrenhetsdata ble tatt opp på et Waters ZQ LC/MS enkeltkvadruopolsystem utstyrt med elektrosprayionisering (ESI)-kilde, UV-detektor (220 og 254 nm), og evaporative lysspredningsdetektor (ELSD). Tynnsjiktkromatografi ble gjennomført på 0,25 mm E. Mercksilikagelplater (60F-254), visualisert ved UV-lys, 5 % etanolisk fosfomolybdensyre, ninhydrin eller p-anisaldehydoppløsning. Flashkolonnekromatografi ble gjennomført på silikagel (230-400 mesh, Merck). 2. Synteseskjemaer for DPP- IV- inhibitorer ifølge oppfinnelsen. DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til en varietet av reaksjonsskjemaer. Noen illustrerende skjemaer er gitt her i eksemplene. Andre reaksjonsskjemaer kan settes opp av fagfolk.
I reaksjonene som beskrevet nedenfor kan det være nødvendig å beskytte reaktive, funksjonelle grupper, for eksempel hydroksy-, amino-, imino-, tio- eller karboksy-grupper, der disse er ønsket i sluttproduktene, for å unngå uønsket deltakelse i reaksjonene. Konvensjonelle, beskyttende grupper kan benyttes i henhold til standard praksis, som for eksempel beskrevet hos T.W. Greene og P. G. M. Wuts i " Protectivegruppes in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Ved å variere Q<1>og Q<2>, Ri, R2 og R3-grupper kan et vidt spektrum av forskjellige DPP-IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen, syntetiseres.
I hver av de ovenfor angitte reaksjoner kan de forskjellige substituenter velges blant de forskjellige substituenter som ellers er beskrevet her.
Beskrivelse av syntesen av spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen, basert på reaksjonsskjemaene ovenfor, er angitt her.
3. Eksempler på DPP- IV- inhibitorer
Foreliggende oppfinnelse eksemplifiseres videre med de følgende eksempler som beskriver syntese av de spesielle forbindelsene.
Eksperimentelle metoder
2-(6-Klor-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-benzonitril (2).
Til en oppløsning av 6-kloruracil (20 g, 122 mmoi) i en blanding av 600 mL DMF-DMSO (6:1) ble det under nitrogen ved 0 °C, satt natriumhydrid (60 %), 535 g, 137 mmol) i porsjoner. Etter en halv time ble litiumbromid (8 g, 96 mmol) satt til blandingen og de hele omrørt i 15 min. ved 0 °C. En oppløsning av a-Bromo-ø- tolunitril (25,1 g, 128 mmol) i 30 mL DMF ble tilsatt dråpevis og omrørt ved denne temperatur i 11 og deretter ved romtemperatur over natten. Det skal være klart at alkyleringen av aminer kan gjennomføres under standard betingelser som er velkjent i teknikken, inkludert bruk av en base som NaH, LiH eller lignende i et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike. Oppløsningsmidler som inkluderer DMSO, THF, DMF og lignende, eller blandinger derav. I tillegg kan det benyttes additiver inkludert LiBr, Lii, Nal og lignende. Blandingen ble fordampet og kofordampet med varm under vakuum for å fjerne mesteparten av DMF, og så helt i 1 L isvann. Presipitatet ble samlet ved filtrering. Det urene produktet ble suspendert i varm AcOEt-CHC13 og sonikert i 5 min. satt hen ved 0 °C i 1 t. og så filtrert for å gi et hvitt fast stoff av tittelforbindelsen i en mengde av 19 g tilsvarende utbytte på 54 %. Fagmannen vil vite at rensingen kan gjennomføres ved bruk av forskjellige metoder som i og for seg er kjent, inkludert vasking med vandige/organiske oppløsningsmidler eller blandinger av slike, omkrystallisering og/eller kolonnekromatografi. Ikke-begrensende eksempler på organiske oppløsningsmidler og oppløsningsmiddel-blandinger kan inkludere etylacetat, isopropylacetat, aceton, THF og lignende. 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 5 11,82 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,06 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), MS (ES)
[m+H] beregnet for C12H9CIN3O2,262.0; funnet 262,0.
2-(6-Klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-benzonitril (3). Til en 0 °C oppløsning av benzylert 6-kloruaracil 2 (10 g, 38 mmol) i 300 mL DMF:THF 1:1 ble det under nitrogen satt en NaH (60 %, 1,6 g, 39,9 mmol) i porsjoner, fulgt av tilsetting av 2 g LiBr. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. Etter tilsetting av jodmetan (5,4 ml, 76 mmol), ble kolben forseglet og omrørt ved denne temperatur i 10 min, ved romtemperatur i 2 t og ved 35 °C over natten og så konsentrert i vakuum. Det skal være klart at alkyleringen av aminet kan gjennomføres under standard betingelser som er velkjente i teknikken, inkludert bruken av en base som NaH, LiH eller lignende i et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike. Oppløsningsmidlet kan inkludere DMSO, THF, DMF og lignende, eller blandinger derav. I tillegg kan det benyttes additiver inkludert LiBr, Lii, Nal og lignende. For eksempel kan alkylering gjennomføres ved bruk av etyljodid og KSC03i aceton. Reaksjonen kan gjennomføres ved rundt 15 - 45 °C og særlig ved 20- 43 °C og spesielt ved 35 - 41 °C inntil reaksjonen er ferdig. Resten oppløses i CHCI3og vaskes med vann og saltoppløsning, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres så under vakuum. Det urene produktet ble krystallisert fra THF:Heksan og ga 7,6 g, tilsvarende 72 % av tittel-
forbindelsen 3. Fagmannen vil forstå at benzonitril kan renses i et spektrum av organiske oppløsningsmidler eller blandinger derav. For eksempel kan benzonitril renses ved tilsetting av en blanding av diklormetan og heptan. Eventuelt kan benzonitril renses ytterligere i et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike som diklormetan, kloroform, acetonitril, THF, etylacetat, isopropylacetat og lignende. Fortrinnsvis renses produktet og vaskes med etylacetat.
<J>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,21 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), MS (ES) [m+H] beregnet for C13H11CIN3O2, 276.1; funnet 276,1.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-yl]-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl}-benzonitril (4).
2-(6-Klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2-H-pyrimidin-1 -ylmetyi)-benzonitril (330 mg, 1,08 mmol), (Æ)-3-amino-pipeirdindihydrokloride (246 mg, 1,4 mmol) og natriumbikarbonat (500 mg, 5,4 mmol) ble omrørt ved 200 mg aktive molekylsekt (4A) i 5 mL tørr MeOH ved 100 °C i 2 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kelitt, konsentrert under vakuum og så fortynnet med CHCI3og vasket med vann. Vannfasen ble ekstrahert i CHCI3og de kombinerte, organiske fasene vasket med vann, tørket over Na2S04og filtrert. 1 mL TFA ble satt til oppløsningen som så ble konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i en liten mengde MeOH og Et20 ble tilsatt for å fremtvinge presipitering. Blandingen ble satt hen ved romtemperatur over natten. Det skal være klart at kondenseringen med amin eller aminhydroklorid kan gjennomføres i et oppløsningsmiddel eller en blanding av slike med en base som kaliumkarbonat, natriumbikarbonat og lignende, eller blandinger derav. Oppløsningsmiddelet kan omfatte både protiske og aprotiske oppløsningsmidler eller blandinger derav. For eksempel kan oppløsningsmidlet omfatte en blanding av isopropylalkohol over vann. Videre kan reaksjonsblandingen varmes opp til rundt 30-100 °C og fortrinnsvis rundt 35 - 55 °C og spesielt rundt 45 - 50 °C inntil reaksjonen er ferdig. Oppløsningsmidlet dekanteres og faststoffet vaskes med Et20 to ganger for å gi 270 mg produkt som et hvitaktig pulver. Det skal videre være klart at produktet kan renses ytterligere i vasking med organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike. Ikke begrensende eksempler på oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblandinger inkluderer isopropylacetat, etylacetat, diklormetan, heptan og lignende. Videre kan produktet eventuelt renses ved kolonnekromatografi.
Benzonitrilproduktet kan isoleres som fri base hvis ønsket, men fortrinnsvis kan produktet konverteres videre til det tilsvarende syreaddisjonssalt som benzosyresalt. Fortrinnsvis blir benzonitrilproduktet behandlet med benzosyre for å danne 2-[6-(3-amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-benzonitrilbenzoat (4). Fremstilling og isolering av benzoatsaltet kan fremstilles ved konvensjonelle metoder for dannelse av syreaddisjonssaltet.
I hvert av trinnene ovenfor, kan isolering og/eller rensing av mellomproduktene unngås hvis mellomproduktene fra reaksjonsblandingen oppnås som relativt rene forbindelser og biprodukter eller urenheter fra reaksjonsblandingen ikke interfererer med de etter-følgende reaksjonstrinn. Der det er mulig kan ett eller flere isoleringstrinn elimineres for å gi kortere prosesseringstider og eliminering av ytterligere prosessering kan også gi høyere totale reaksjonsutbytte.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-yl]-3-etyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl}-benzonitril TFA salt (5).
Tittelforbindelsen, 5, ble fremstilt fra prøve 2 ved bruk av prosedyrer som beskrevet i fremstillingen av prøvene 3 og 4 bortsett fra at etylbromid ble benyttet i stedet for jodmetan.
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13-CD30D 10:1): 5 7,66 (d, 7=7,8 Hz, 1 H), 7,59 (td, 7=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, 7=7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, 7=7,6 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,13 - 5,23 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz), 3,91 (q, 7=7,1 Hz, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 2,87 - 2,98 (m, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,67 (m, 2 H), 1,15 (t, 7=6,9 Hz, 3 H), MS (ES) [m+H] beregnet for C19H24N5O2,354,2; funnet, 354,2.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-yl]-5-klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl}-benzonitril (7).
Forbindelse 4 (40 mg, 0.1 mmol) i 2 mL CHC13ble behandlet med 200uL SOCl2ved 100 °C i 30 min, konsentrert, og deretter renset ved LC-MS for å gi forbindelsen 7.
<1>H-NMR(400 MHz, CDCI3-CD3OD 10:1): 5 7,73 (d, 7=7,6 Hz, 1 H), 7,64 (t, 7=7,6 Hz, 1 H), 7,45 (t, 7=7,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, 7=8,1 Hz, 1 H), 5,32 - 5,42 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,33 - 3,40 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 2,87 (s, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,32
-1,43 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] beregnet for Ci8H2iClN502, 374,1; funnet, 374,1.
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-bromo-5-fluoro-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion (10).
Til en oppløsning av 6-kloruracil (220 mg, 1,5 mmol) i 5 mL blanding av tørr DMF:DMSO (6:1) ble det under nitrogen ved 0 °C, satt natriumhydrid (60 %, 61 mg, 1,8 mmol) i porsjoner. Etter 0,5 t ble litiumbromid (8, mg, 1 mmol) tilsatt og blandingen omrørt i 15 min ved 0 °C. En oppløsning av 2-brom-5-fluor-benzylbromid (497 mg, 1,8 mmol) i 30 mL DMF ble tilsatt dråpe vis og omrørt ved denne temperatur i 11 og så ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fordampet og kofordampet med varm under vakuum for å fjerne mesteparten av DMF, og så helt i isvann. Presipitatet ble samlet ved filtrering og så suspendert i iskald MeOH og filtrert. Oppløsningen ble konsentrert for å gi det urene monobenzylerte produkt.
Dette produktet ble behandlet med NaH og Mel under prosedyren som beskrevet ved fremstilling av forbindelse 3 fulgt av prosedyren som ble benyttet ved fremstilling av forbindelse 4 for å gi tittelforbindelsen.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3-CD3OD 10:1) 5 7,46 (dd, 7=8,7, 5,2 Hz, 1 H), 6,82 (td, 7=8,3, 2,9Hz, 1 H), 6,59 (dd, 7=9,1, 3,0 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1H), 4,99 - 5,06 (ABq,7 = 41,7,16,7 Hz, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,23 (s, 3 H), 3,13 - 3,21 (m, 1 H), 2,86 (bd, 7=12,6 Hz, 1 H), 2,71 (t, 7=10,5 Hz, 1 H), 2,47 (t, 7=11,0 Hz, 1 H), 2,00 - 2,08 (m, 1 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,42 - 1,53 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] beregnet for Ci7H2iBrFN402, 411,1; funnet, 411,1.
6-[3 (R)-Amino-pipeirdin-l-yl]-l-(2-klor-5-fluoro-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion (11).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 1 under samme prosedyre som ved fremstilling av forbindelse 10, bortsett fra at 2-klor-5-fluoro-benzylbromid ble benyttet i stedet for 2-brom-5-fluor-benzylbromid.
<1>H-NMR(400 MHz, CDCI3-CD3OD 10:1): 5 7,34 - 7,40 (dd, 7=8,5, 5,1 Hz, 1 H), 6,97 (td, 7=8,3, 2,9 Hz, 1 H), 6,72 (dd, 7=9,0,2,9 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,11 - 5,19 (ABq, 7 = 41,7,16,7 Hz, 2H), 3,37 (s, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 1 H), 2,96 (d, 7=12,1
Hz, 1 H), 2,81 (t, 7=10,2 Hz, 1 H), 2,59 (t, 7=11,1 Hz, 1 H), 2,13 (d, 7=10,4 Hz, 1 H), 1,76 - 1,86 (m, 1 H), 1,52 - 1,63 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] beregnet for Ci7H21ClFN402, 367,1; funnet 367,1.
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2-bromo-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dione (13).
Tittelforbindelsen ble fremstilt av forbindelse 1 ved å benytte samme syntesen som for forbindelse 10, bortsett fra at 2-brombenzylbromid ble benyttet i stedet for 2-brom-5-fluor-benzylbromid.
<!>H-NMR(400 MHz, CDCI3-CD3OD 10:1): 5 7,45 (d, 7=7,8 Hz, 1 H), 7,16 (t, 7=7,5 Hz, 1 H), 7,03 (t, 7=7,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, 7=7,3 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 4,93 - 5,05 (ABq, 2H, J = 36,4, 16,4 Hz), 3,22 (m, 1H), 3,19 (m, 3 H), 3,09 (m, 1 H), 2,84 (d, 7=12,6 Hz, 1 H), 2,63 (t, 7=10,5 Hz, 1 H), 2,42 (t, 7=10,9 Hz, 1 H), 1,97 (d, 7=11,1 Hz, 1 H), 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 1,38 - 1,48 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] beregnet for Cn^BrNÆ 393,1; funnet, 393,1.
6-[3 (R)-Amino-piperidin-l-yl]-l-(2,5-<fi-klor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion (28).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 1 ved bruk av den samme prosedyren som i fremstillingen av forbindelse 10, bortsett fra at 2,5-di-klor-benzylbromid ble benyttet i stedet for 2-brom-5-fluor-benzylbromid.
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13-CD30D 10:1): 8 ppm 7,50 (d, 7=8,6 Hz, 1 H), 7,39 (dd, 7=8,3, 2,526 Hz, 1 H), 7,22 (d, 7=2,5 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,01 - 4,93 (ABq, 7 = 41,9, 16,2 Hz, 2H), 3,25 (m, 2 H), 3,10 (s, 3H), 2,85 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,45 (m, 2 H), MS (ES) [m+H] beregnet for C17H21CI2N4O2, 383,1; funnet 383,1.
(R)-2-((6-(3-amino-3-metylpiperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-dioks o-3,4-dihydropyrimidin-l(2H)-yl)metyl)-4-fluorobenzonitril (30). 2-(6-Klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-4-fluor-benzonitril (300 mg, 1,0 mmol), (R)-3-amino-3-metyl-piperidin dihydroklorid (266 mg, 1,4 mmol) og natriumbikarbonat (500 mg, 5,4 mmol) ble omrørt i et forseglet rør i 3 mL EtOH ved 100 °C i 21. Sluttforbindelsen ble oppnådd som TF A salt etter HPLC rensing. 'H-NMR (400 MHz, CD30D): 5, 7,78-7,83 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,12-5,36 (ABq, 2H, J = 105,2, 15,6 Hz), 3,21 (s, 1H), 2,72-3,15 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 4H), 1,39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] beregnet for C19H22FN502, 372,41; funnet, 372,41.
4-Fluoro-2-metylbenzonitril (31).
En blanding av 2-brom-5fluortoluen (3,5 g, 18,5 mmol) og CuCN (2 g, 22 mmol) i 100 mL DMF ble brakt til tilbakeløp i 24 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med heksan. De organiske væsker ble tørket over MgSC>4og oppløsnings-midlet fjernet og man oppnådde 31 i et utbytte på 60 %.
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13): 5 7,60 (dd, J=5,6, 8,8 Hz, 1H), 6,93-7,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
2-Bromometyl-4-fluorbenzomtril (32).
En blanding av 4-fluor-2-metylbenzonitril (2 g, 14,8 mmol), NBS (2,64 g, 15 mmol) og 100 mg AIBN i CCI4ble brakt til tilbakeløp under nitrogen i 2 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Faststoffet ble fjernet ved filtrering. Den organiske oppløsningen ble konsentrert og man oppnådde urent produkt som en olje som ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR(400 MHz, CDCI3): 5 7,68 (dd, J= 5,2, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,6 (s,2H).
2-(6-Klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-4-fluor-benzonitril (33).
En blanding av urent 3-metyl-6-kloruracil (0,6 g, 3,8 mmol), 2-bromometyl-4-fluorobenzonitril (0,86 g, 4 mmol) og K2C03(0,5 g, 4 mmol) i 10 mL DMSO ble omrørt ved 60 °C i 2 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske væsker ble tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi og man oppnådde 0,66 g produkt tilsvarende 60 % utbytte.
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13): 5 7,73 (dd, J=7,2, 8,4Hz, 1H), 7,26 (d, J-4,0Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 6,94 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 6,034 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). MS (ES)
[m+H] beregnet for C13H9CIFN3O2,293,68; funnet 293,68.
2-[6-(3-Amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-4-fluor-benzonitril (34).
2-(6-Klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-4-fluor-benzonitril (300 mg, 1,0 mmol), (Æ)-3-amino-piperidindihydroklorid (266 mg, 1,5 mmol) og natriumbikarbonat (500 mg, 5,4 mmol) ble omrørt i et forseglet rør i 3 mL EtOH ved 100 °C i 2 t. Sluttforbindelsen ble oppnådd som TFA-salt etter HPLC-rensing.<1>H-NMR(400 MHz, CD3OD): 5,7,77-7,84 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,17-5,34 (ABq, 2H, J = 35,2, 15,6 Hz), 3,33-3,47 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 1H), 2,67-2,92 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,51-1,79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] beregnet for Ci8H2oFN502, 357,38; funnet, 357,38.
4. Eksempler på in vitro analyser
Proteaseinhibitoriske aktiviteter for DPP-IV-inhibitorer kan lett bestemmes ved i og for seg kjente metoder for egnede in vitro analyser for å måle proteaseaktivitet og inhibering derav med testforbindelser, er kjent. Eksempler på analyser som kan benyttes for å måle proteaseinhibitorisk aktivitet og selektivitet er angitt nedenfor.
DPP-IV-analyse
Oppløsninger av testforbindelser i varierende konsentrasjoner (<10 mM sluttkonsentrasjon) ble preparert i Dimetylsulfoksid (DMSO) og så fortynnet i analysebuffer omfattende: 20mM Tris, pH 7,4; 20mM KC1; og 0,lmg/mL BSA. Human DPP-IV
(0,1 nM sluttkonsentrasjon). Human DPP-IV (0,1 nM sluttkonsentrasjon) ble satt til fortynningen og pre-inkubert i 10 min ved omgivelsestemperatur før reaksjonen ble
initiert ved A-P-7-amido-4-trifluormetylcoumarin (AP-AFC; 10^M sluttkonsentrasjon). Totalvolumet for reaksjonsblandingen var 10 - 100 avhengig av analyseformatene som ble benyttet (384 eller 96 brønners plater). Reaksjonen fulgte kinetisk (eksitering X=400 nm; emisjon X=505 nm) i 5 - 10 min eller et sluttpunkt ble målt etter 10 min. Inhiberingskonstantene (IC50) ble beregnet fra enzymprogresjonskurvene ved bruk av matematiske standardmodeller.
FAPa-analyse
Oppløsninger av testforbindelser i varierende konsentrasjoner (<10 mM sluttkonsentrasjon) ble preparert i Dimetylsulfoksid (DMSO) og så fortynnet i analysebuffer omfattende: 20mM Tris, pH 7,4; 20mM KC1; og 0,lmg/mL BSA. Human FAPa (2 nM sluttkonsentrasjon) ble satt til fortynningen og pre-inkubert i 10 min ved omgivelsestemperatur før reaksjonen ble initiert med A-P-7-amido-4-trifluorometylcoumarin (AP-AFC; 40^M sluttkonsentrasjon). Totalvolumet for reaksjonsblandingen var 10 -
100 avhengig av benyttede analyseformater (384 eller 96 brønners plater). Reaksjonen ble fulgt kinetisk (eksitering X,=400 nm; emitering Å,=505 nm) i 5 - 10 min. eller et sluttpunkt etter 10 min. Inhiberingskonstanter (IC50) ble beregnet fra enzymprogresjonskurvene ved bruk av matematiske standardmodeller.
PREP-analyse
Oppløsninger av testforbindelser i varierende konsentrasjoner (<10 mM sluttkonsentrasjon) ble preparert i Dimetylsulfoksid (DMSO) og så fortynnet i analysebuffer omfattende: 20 mM Natriumfosfat, pH 7,4; 0,5 mM EDTA; 0,5mM DTT; og 0,1 mg/m L BSA. PREP (EC3.4.21.26 fra Flavobakterium meningoseptikum; 0,2 nM sluttkonsentrasjon) ble satt til fortynningen. PREP og forbindelse ble pre-inkubert i 10 min ved omgivelsestemperatur før reaksjonen ble initiert med Z-G-P-AMC (10^M sluttkonsentrasjon). Totalvolumet for reaksjonsblandingen var 10 - 100 avhengig av benyttede analyseformater (384 eller 96 brønners plater). Reaksjonen ble fulgt kinetisk (eksitering X,=375 nm; emitering Å,=460 nm) i 5 - 10 min. eller et sluttpunkt etter 10 min. Inhiberingskonstanter (IC50) ble beregnet fra enzymprogresjonskurvene ved bruk av matematiske standardmodeller.
Tryptase-analyse
Oppløsninger av testforbindelser i varierende konsentrasjoner (<10 mM sluttkonsentrasjon) ble preparert i Dimetylsulfoksid (DMSO) og så fortynnet i analysebuffer omfattende: 100 mM Hepes, pH 7,4; 0,01 % Brij35; og 10 % glyserol. Tryptase
(rhLung P; 0,1 nM sluttkonsentrasjon) ble satt til fortynningen og pre-inkubert med forbindelse i 10 min. ved omgivelsestemperatur. Den enzymatiske reaksjonen ble initiert med 25^M Z-lys-SBzl og 400^M DTNB. Totalvolumet for reaksjonsblandingen var 100 i Costar A/2 96 brønners plater. Reaksjonen ble fulgt kolorimetrisk ( X = 405 nm) i 10 min. Inhiberingskonstanter (IC50) ble beregnet fra enzymprogresjonskurven ved bruk av matematiske standardmodeller.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i henhold til de ovenfor beskrevne analyser for proteaseinhibering og observert til å vise selektiv DPP-IV-inhibitorisk aktivitet. For eksempel ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen funnet å inhibere DPP-IV-aktivitet ved konsentrasjoner som er minst 50 ganger mindre enn de konsentrasjoner som kreves for å gi en ekviaktiv inhibering av proteaseaktiviteten for FAPa. Den tilsynelatende inhiberingskonstant (K;) for forbindelser ifølge oppfinnelsen, mot DPP-IV, ligger i området rundt 10"<9>M til rundt 10"<5>M.

Claims (11)

1. Forbindelse som omfatter:
hvor R2er (Ci.io)alkyl; R-3er valgt fra gruppen bestående av 3-amino-piperidinyl-l-yl, 3-aminometyl-pyrrolidin-l-yl, 2-aminoazetidin-l-yl, 3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-aminometylcyklopent-1 -yl, 3-aminometylcykloheks-l-yl, 3-aminoheksahydroazepin-1 - yl, piperazin-1-yl, homopiperazin-l-yl, R-3-aminopiperidin-l-yl, R-3-amino-3-metylpiperidin-l-yl, 3-amino-cykloheks-l-yl, 3-amino-cyklopent-l-yl, og 3-amino-pyrrolidin-l-yl; og -L-X sammen er valgt fra gruppen bestående av: -(CH2)-(2-cyano)fenyl; -(CH2)-(3-cyano)fenyl; -(CH2)-(2-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(3-hydroksy)fenyl; -(CH2)-(2-metoksy)fenyl; -(CH2)-(3-metoksy)fenyl; -(CH2)-(2-nitro)fenyl; -(CH2)-(3-nitro)fenyl; - (CH2)-(2-karboksy)fenyl; -(CH2)-(3-karboksy)fenyl; -(CH2)-(2-karboksamido)fenyl; - (CH2)-(3-karboksamido)fenyl; -(CH2)-(2-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(3-sulfonamido)fenyl; -(CH2)-(2-tetrazolyl)fenyl; -(CH2)-(3-tetrazolyl)fenyl; -(CH2)-(2-aminometyl)fenyl; -(CH2)-(3-aminometyl)fenyl; -(CH2)-(2-hydroksymetyl)fenyl; - (CH2)-(3-hydroksymetyl)fenyl; -(CH2)-(2-fenyl)fenyl; -(CH2)-(3-fenyl)fenyl; -(CH2)-(2-halo)fenyl; -(CH2)-(3-halo)fenyl; -(CH2)-(2-CONH2)fenyl; -(CH2)-(3-CONH2)fenyl; - (CH2)-(2-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-CONH(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-C02(Ci-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-NH2)fenyl; -(CH2)-(3-NH2)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)alkyl)fenyl; -(CH2)-(2-(C3-7)cykloalkyl)fenyl; -(CH2)-(3-(C3-7)cycloalkyl)fenyl; -(CH2)-2-brom-5-fluor fenyl; -(CH2)-2-klor-5-fluor fenyl; -(CH2)-2-cyano-5-fluor fenyl; -(CH2)-2,5-diklor fenyl; -(CH2)-2,5-difluor fenyl; -(CH2)-2,5-dibrom fenyl; -(CH2)-2-brom-3,5-difluor fenyl; -(CH2)-2-klor-3,5-difluor fenyl; -(CH2)-2,3,5-trifluor fenyl; -(CH2)-2,3,5,6-tetrafluorfenyl; -(CH2)-2-brom-3,5,6-trifluor fenyl; -(CH2)-2-klor-3,5,6-trifluor fenyl; - (CH2)-2-cyano-3,5-difluor fenyl;og -(CH2)-2-cyano-3,5,6-trifluor fenyl; eller et akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse i følge krav 1, der R3is 3-amino-piperidinyl-l-yl.
3. Forbindelse i følge krav 1 eller 2, der R2er (Ci^t)alkyl.
4. Forbindelse i følge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: 2-{6-[3-amino-piperidin-l-yl]-3-etyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl} -benzonitril; 6-[3-amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-brom-5-fluor-benzyl)-3-metyl- lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-klor-5-fluor-benzyl)-3 -metyl- lH-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3-amino-piperidin-1 -yl]-1 -(2-brom-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion; 6-[3 (R)-amino-piperidin-1 -yl]-l-(2,5-c#-klor-benzyi)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion og (R)-2-((6-(3-amino-3-metylpiperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)metyl)-4-fluorbenzonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hvilke som helst av de tidligere nevnte forbindelsene.
5. Forbindelse i følge krav 1, der forbindelsen er 6-[3(R)-amino-piperidin-l-yl]-l-(2,5-di-klor-benzyl)-3-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse i følge krav 1, der forbindelsen er 6-[3(R)-amino-piperidin-l-yl]-l-(2,5-di-klor-benzyl)-3-metyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion benzoatsalt.
7. Forbindelse i følge krav 1, der forbindelsen er 2-[6-(3(R)-amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-4-fluor-benzonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-5 og 7, der forbindelsen er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
9. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-8, der forbindelsen er tilstede i en blanding av stereoisomerer.
10. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-8, der forbindelsen omfatter én enkelt isomer.
11. Farmasøytisk sammensetning som omfatter, som en aktiv ingrediens, en forbindelse i følge et hvilke som helst av kravene 1-10.
NO20064669A 2004-03-15 2006-10-16 Dipeptidylpeptidaseinhibitorer og farmasoytisk sammensetning inneholdende disse NO332232B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55357104P 2004-03-15 2004-03-15
US62952404P 2004-11-18 2004-11-18
PCT/US2004/042209 WO2005095381A1 (en) 2004-03-15 2004-12-15 Dipeptidyl peptidase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064669L NO20064669L (no) 2006-12-13
NO332232B1 true NO332232B1 (no) 2012-08-06

Family

ID=34930979

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064669A NO332232B1 (no) 2004-03-15 2006-10-16 Dipeptidylpeptidaseinhibitorer og farmasoytisk sammensetning inneholdende disse
NO2014004C NO2014004I1 (no) 2004-03-15 2014-02-24 Alogliptin i alle former beskyttet av patentet

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2014004C NO2014004I1 (no) 2004-03-15 2014-02-24 Alogliptin i alle former beskyttet av patentet

Country Status (35)

Country Link
US (8) US7807689B2 (no)
EP (1) EP1586571B3 (no)
JP (3) JP3895349B2 (no)
KR (2) KR101071390B1 (no)
CN (7) CN102134231B (no)
AR (1) AR048055A1 (no)
AT (1) ATE401320T1 (no)
AU (1) AU2004318013B8 (no)
BR (1) BRPI0418639B8 (no)
CA (1) CA2559302C (no)
CR (1) CR8595A (no)
CY (2) CY1108393T1 (no)
DE (1) DE602004015067D1 (no)
DK (1) DK1586571T6 (no)
EA (1) EA013427B1 (no)
ES (1) ES2310704T7 (no)
GE (1) GEP20094679B (no)
HK (1) HK1083338A1 (no)
HR (1) HRP20080509T4 (no)
HU (1) HUS1400007I1 (no)
IL (2) IL177629A (no)
LU (1) LU92374I2 (no)
MA (1) MA28469B1 (no)
MX (1) MXPA06010571A (no)
MY (1) MY146290A (no)
NL (1) NL300640I2 (no)
NO (2) NO332232B1 (no)
NZ (1) NZ549716A (no)
PL (1) PL1586571T6 (no)
PT (1) PT1586571E (no)
RS (1) RS50621B2 (no)
SI (1) SI1586571T1 (no)
TW (2) TWI344962B (no)
UA (1) UA85871C2 (no)
WO (1) WO2005095381A1 (no)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
CN1867560A (zh) * 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102134231B (zh) * 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7931661B2 (en) * 2004-06-14 2011-04-26 Usgi Medical, Inc. Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN102908351B (zh) * 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EA015169B1 (ru) * 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2622642C (en) * 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
MEP7609A (en) * 2005-12-28 2011-12-20 Therapeutic agent for diabetes
UA95789C2 (ru) * 2005-12-28 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Средство для защиты поджелудочной железы и его применение
EP1973886B1 (en) * 2005-12-29 2013-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor antagonists
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2649209A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
KR101257378B1 (ko) 2006-04-19 2013-04-23 삼진제약주식회사 항바이러스성 피리미딘디온 유도체 및 이의 제조 방법
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JO2934B1 (en) 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
JP5546860B2 (ja) * 2006-08-16 2014-07-09 ノバルティス アーゲー 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法
UA100497C2 (ru) 2006-09-07 2013-01-10 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
ATE522216T1 (de) * 2006-09-13 2011-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung von 2-6-(3-amin-piperidin-1-yl)-3- methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1- ylmethyl-4-fluor-benzonitril zur behandlung von diabetes, krebs, autoimmunerkrankungen und hiv- infektionen
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8697125B2 (en) * 2007-02-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
MY147596A (en) 2007-02-01 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090015A1 (es) * 2007-03-13 2009-01-30 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
AU2008276842C9 (en) 2007-07-19 2014-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20090082376A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched alogliptin
WO2009045476A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
WO2009055860A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery system
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009099172A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
WO2009099171A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009140685A2 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US20170149600A9 (en) * 2008-05-23 2017-05-25 Nader Asghari Kamrani Music/video messaging
US20110066940A1 (en) 2008-05-23 2011-03-17 Nader Asghari Kamrani Music/video messaging system and method
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
CA2736421A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
JP5712139B2 (ja) * 2008-12-23 2015-05-07 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 有機化合物の結晶形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
CN102361557A (zh) * 2009-03-26 2012-02-22 Mapi医药公司 制备阿格列汀的方法
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010279171A1 (en) 2009-07-28 2012-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
NZ598685A (en) 2009-09-11 2013-05-31 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2752368A1 (en) 2010-01-28 2014-07-09 Avery Dennison Corporation Label applicator belt system
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
EP2568985A4 (en) * 2010-05-12 2013-10-23 Mapi Pharma Ltd ALOGLIPTINBENZOAT-POLYMORPHS
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2427373C1 (ru) * 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
SG191772A1 (en) 2011-01-31 2013-08-30 Cadila Healthcare Ltd Treatment for lipodystrophy
US8907086B2 (en) 2011-03-03 2014-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013046229A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Hetero Research Foundation Novel salts of alogliptin
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103044391B (zh) * 2011-10-13 2015-11-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种高效的dpp-iv抑制剂
BR112014011254A2 (pt) 2011-11-11 2017-05-16 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
UY34847A (es) 2012-06-05 2014-01-31 Takeda Pharmaceutical Preparacion sólida
CN103664801A (zh) * 2012-08-30 2014-03-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备阿格列汀的方法
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
GEP201706663B (en) 2013-04-22 2017-05-10 Cadila Healthcare Ltd Novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
US9199945B2 (en) 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
TN2015000553A1 (en) 2013-06-21 2017-04-06 Myokardia Inc Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (no) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
IN2013MU02905A (no) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
WO2015092805A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Harman Finochem Limited A process for preparation of trelagliptin succinate
WO2015092739A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Process for preparation of alogliptin
CN104725350A (zh) * 2013-12-23 2015-06-24 湖北华世通生物医药科技有限公司 阿格列汀盐酸盐的多晶b型晶体、其制备方法及生产用途
CN104725349A (zh) * 2013-12-23 2015-06-24 湖北华世通生物医药科技有限公司 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105085475B (zh) * 2014-05-09 2019-05-21 上海科胜药物研发有限公司 一种合成阿格列汀中间体的方法
CN105315256B (zh) * 2014-07-07 2018-02-06 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN105384724A (zh) * 2014-09-01 2016-03-09 广东东阳光药业有限公司 一种氟代物的晶型及其制备方法
CN105693691A (zh) * 2014-11-25 2016-06-22 上海医药工业研究院 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016139677A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 Msn Laboratories Private Limited Improved process for the preparation of 2-({6-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihvdropvrimidin-1(2h)-yl}methyl)benzonitrile and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
US20190023683A1 (en) 2015-05-04 2019-01-24 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of alogliptin
MA42035A (fr) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer 2-thiopyrimidinones
CA2987850A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Hexal Aktiengesellschaft Alogliptin formulation
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017181924A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的嘧啶二酮化合物及其药物组合物
CN105837557A (zh) * 2016-05-05 2016-08-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于治疗ii型糖尿病的阿格列汀的制备方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN106039298B (zh) * 2016-07-14 2019-11-12 广东天普生化医药股份有限公司 含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途
CN108072709B (zh) * 2016-11-18 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 测定琥珀酸曲格列汀原料药中对映异构体含量的方法
JP6840853B2 (ja) 2016-12-09 2021-03-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN108017614A (zh) * 2018-01-25 2018-05-11 中国科学院海洋研究所 Dpp-4抑制剂及其在制备治疗2型糖尿病药物中的应用
CN108558836A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 东南大学 一类具有双重作用机制的dpp-4抑制剂及其用途
CN110950840B (zh) * 2019-12-31 2022-03-15 江苏天和制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN111646941A (zh) * 2020-07-17 2020-09-11 天津科技大学 一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
TR202022144A1 (tr) 2020-12-29 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar
TR202022612A2 (tr) 2020-12-31 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇ni̇n farmasöti̇k kapsül kompozi̇syonlari
AU2022204775B2 (en) * 2021-04-14 2023-03-30 National University Corporation Hokkaido University Triazine derivative having virus propagation inhibitory effect, and pharmaceutical composition containing same

Family Cites Families (323)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699812A (en) 1950-11-29 1953-11-18 British Ind Solvents Ltd Manufacture of substituted pyrimidones
DE1249281B (no) 1963-05-18
DE1670912C3 (de) 1967-08-18 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen
GB1377642A (en) 1971-01-14 1974-12-18 Koninklijke Gist Spiritus Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
DE2142317A1 (de) 1971-08-24 1973-03-01 Bayer Ag Hypnotisches mittel
DE2150686A1 (de) * 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
US3838128A (en) * 1971-11-22 1974-09-24 American Cyanamid Co Process for the preparation of certain n-3-substituted-6-(trichloromethyl)uracils
BE792206A (no) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AU5996573A (en) 1972-09-11 1975-03-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pyridinium salts
US3823135A (en) 1972-12-26 1974-07-09 Shell Oil Co Pyrimidone herbicides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
DE2361551A1 (de) 1973-12-11 1975-06-19 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
DE2500024A1 (de) 1975-01-02 1976-07-08 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
JPS535180A (en) 1976-07-01 1978-01-18 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives
DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
US4494978A (en) 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
DE3011809A1 (de) * 1980-03-27 1981-10-01 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyrimidyl-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
CH657851A5 (de) 1983-06-28 1986-09-30 Ciba Geigy Ag Chromogene chinazolonverbindungen.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
EP0237289A3 (en) 1986-03-14 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
SG59988A1 (en) 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4935493A (en) 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
JPH01143895A (ja) * 1987-11-30 1989-06-06 Meiji Seika Kaisha Ltd ピリミジン誘導体
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
USRE37979E1 (en) * 1989-09-29 2003-02-04 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
US5814460A (en) 1990-02-14 1998-09-29 Diatide, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5366862A (en) 1990-02-14 1994-11-22 Receptor Laboratories, Inc. Method for generating and screening useful peptides
JP3032844B2 (ja) * 1990-02-15 2000-04-17 武田薬品工業株式会社 ピリミジンジオン誘導体
CA2036304C (en) * 1990-02-15 2001-04-17 Takehiko Naka Pyrimidinedione derivatives, their production and use
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5387512A (en) 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
EP1050540B1 (en) 1991-10-22 2006-12-27 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4208050A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Bayer Ag Azolylmethyl-fluorcyclopropyl-derivate
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CZ181493A3 (en) 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
IL106998A0 (en) 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
JP3481984B2 (ja) * 1992-12-29 2003-12-22 武田薬品工業株式会社 ピリドピリミジン誘導体、その製造方法および用途
US5811281A (en) 1993-07-12 1998-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Immortalized intestinal epithelial cell lines
US5683966A (en) * 1993-08-11 1997-11-04 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted-benzyl)-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
US5391541A (en) * 1993-08-11 1995-02-21 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted-benzyl)-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1995024410A1 (fr) 1994-03-08 1995-09-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Derive de diester phosphonique
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
EP0764151A2 (en) 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
US5601986A (en) 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
US6325989B1 (en) 1995-06-01 2001-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum
US6265551B1 (en) 1995-06-01 2001-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof
EP0748800B1 (en) 1995-06-09 2001-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
JPH0928376A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖとその製造方法
DK1327662T3 (da) 1995-10-13 2005-07-25 Crompton Vinyl Additives Gmbh Stabilisatorkombinationer til chlorholdige polymerer
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US20030060434A1 (en) 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
EP0981630B1 (en) 1997-05-16 2008-11-19 Novozymes, Inc. Polypeptides having prolyl pipeptidyl aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
US6011786A (en) * 1997-06-06 2000-01-04 Ericsson Inc. Systems and methods for control channel communication in cellular radiotelephone systems
EP0897012A1 (en) 1997-07-05 1999-02-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
CN1163594C (zh) 1997-09-29 2004-08-25 尖端医疗有限公司 体外造血细胞的刺激
US6485955B1 (en) 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
US6342611B1 (en) 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
EP1043328B1 (en) 1997-11-18 2008-03-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
CA2315274C (en) 1997-12-16 2009-01-27 Novo Nordisk A/S Polypeptides having aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
US20020061839A1 (en) 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
ATE231512T1 (de) 1998-06-05 2003-02-15 Point Therapeutics Inc Cyclische boroprolinverbindungen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0967209B1 (de) 1998-06-26 2003-01-08 Crompton Vinyl Additives GmbH Neue NH2-modifizierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogenhaltige Polymere
EP0967208B1 (de) 1998-06-26 2002-08-14 Crompton Vinyl Additives GmbH In 5-Stellung substituierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogen-haltige Polymere
EP1510545A3 (de) 1998-06-26 2005-06-15 Wolfgang Dr. Wehner Oxaalkyl-6-Aminouracile zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
US6129911A (en) 1998-07-10 2000-10-10 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Liver stem cell
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6177437B1 (en) * 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
DE19915388A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Witco Vinyl Additives Gmbh 4-Aminopyrimidinone und Oxazolidino-4-amino-pyrimidinone, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
KR20000065885A (ko) * 1999-04-10 2000-11-15 최승주 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법
WO2000063209A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6329336B1 (en) 1999-05-17 2001-12-11 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6340705B1 (en) * 1999-09-10 2002-01-22 Monsanto Technology, Llc Use of α-linolenic acid metabolites for treatment or prevention of cancer
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
KR20020047185A (ko) 1999-09-28 2002-06-21 플레믹 크리스티안 퀴나졸리논
US6251391B1 (en) 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
WO2001027090A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. m-SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING INTEGRINαvβ3 ANTAGONISM
US6261794B1 (en) 1999-10-14 2001-07-17 Saint Louis University Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001041779A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 1149336 Ontario Inc. Combined use of glp-2 receptor agonist and chemotherapeutic agent in treatment
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
AU2001237321A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase - iv inhibitor
US6608197B2 (en) * 2000-01-25 2003-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
DE60102899T2 (de) 2000-01-27 2005-03-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur lösung von glucagon-ähnlichen peptid-1 (glp-1) verbindungen
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
JP4088011B2 (ja) * 2000-02-16 2008-05-21 株式会社東芝 半導体装置及びその製造方法
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
IL151368A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Probiodrug Ag Use of a dipeptidyl peptidase iv enzyme activity effector for the production of pharmaceutical compositions
US6573096B1 (en) 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AU5566701A (en) 2000-04-25 2001-11-07 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6783757B2 (en) 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6558188B1 (en) * 2000-06-22 2003-05-06 Hewlett Packard Development Company, L.P. Impedance controlled electrical connector assembly
KR20030014394A (ko) * 2000-07-04 2003-02-17 노보 노르디스크 에이/에스 효소 ｄｐｐ-ｉｖ의 억제제인 헤테로고리 화합물
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
JP2002042960A (ja) 2000-07-25 2002-02-08 Yazaki Corp コネクタ支持機構
WO2002010139A1 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
MXPA02011263A (es) 2000-08-04 2003-03-10 Warner Lambert Co 2-(4-piridil)amino-6-dialcoxifenil- pirido(2,3-d) pirimidin-7-onas.
HU227882B1 (hu) 2000-08-10 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinszármazékok és gyógyszerként való alkalmazásuk
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
WO2002026729A2 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
US20020064736A1 (en) 2000-09-27 2002-05-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye
CA2424600C (en) 2000-10-06 2008-12-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
JP2004528812A (ja) 2000-10-12 2004-09-24 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｄｐｐｉｖに関連する新規セリンプロテアーゼ遺伝子
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
CA2689012A1 (en) 2000-10-27 2002-05-02 Probiodrug Ag Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
WO2002064210A2 (en) 2000-10-30 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents
CA2427610A1 (en) 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
WO2002059343A2 (en) 2000-10-31 2002-08-01 Vanderbilt University Biological markers and diagnostic tests for angiotensin converting enzyme inhibitor- and vasopeptidase inhibitor-associated angioedema
AU2002225954A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dipeptidylpeptidases and methods of use
US20030055052A1 (en) 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20020155565A1 (en) 2000-11-10 2002-10-24 Pilar Garin-Chesa FAP-activated anti-tumor compounds
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002237664A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as AP2 inhibitors
NZ526622A (en) 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
CN1500080A (zh) 2001-02-02 2004-05-26 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 稠合杂环化合物
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
CN100408579C (zh) 2001-02-24 2008-08-06 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途
US6337069B1 (en) 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
JP4178816B2 (ja) 2001-03-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
IL157333A0 (en) 2001-03-19 2004-02-19 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
CA2441092A1 (en) 2001-03-27 2002-10-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
PE20021080A1 (es) 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6918736B2 (en) * 2001-05-14 2005-07-19 F.R. Drake Company Method and apparatus for stacking discrete planar objects
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
PL367527A1 (en) 2001-06-27 2005-02-21 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
JP2004534836A (ja) 2001-06-27 2004-11-18 プロバイオドラッグ アーゲー ジペプチジルぺプチダ−ゼｉｖ阻害剤の新規な使用
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200300833B (en) 2001-06-27 2004-02-10 Probiodrug Ag Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents.
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
TW524754B (en) 2001-07-24 2003-03-21 Nano Dynamics Inc Ink supplying cassette having under pressure regulation mechanism
US7279550B2 (en) 2001-08-13 2007-10-09 Probiodrug Ag Irreversible cysteine protease inhibitors of legumain
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP2003128551A (ja) 2001-08-15 2003-05-08 Sankyo Co Ltd 新規抗糖尿病医薬組成物
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DE60231414D1 (de) 2001-09-21 2009-04-16 Braband Friedrich Wilhelm 3-substituierte 4-pyrimidonderivate
AR036604A1 (es) 2001-09-21 2004-09-22 Mitsubishi Pharma Corp Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US7019010B2 (en) 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
NZ531870A (en) 2001-10-01 2005-08-26 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2003030946A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Novartis Ag Regulation of insulin production
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6673815B2 (en) 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030093697A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-15 Lin Wen Chi Method for preventing unauthorized persons from entering and using a computer facility
US20030089935A1 (en) 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
KR20040058307A (ko) 2001-11-26 2004-07-03 쉐링 코포레이션 비만 및 ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 피페리딘계 ｍｃｈ길항제
EP1487471A4 (en) 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
EP1458375A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compositions for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
US20050063935A1 (en) * 2001-12-25 2005-03-24 Fumiyasu Hirai Adsorbent for cytokine, method of adsorptive removal, and apparatus adsorptive removal
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1790353A1 (en) 2001-12-29 2007-05-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a GLP-1 compound and a modulator of diabetic late complications
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
US7192601B2 (en) * 2002-01-18 2007-03-20 Walker Edward B Antimicrobial and sporicidal composition
AU2003218969A1 (en) 2002-02-01 2003-09-02 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
MXPA04007743A (es) 2002-02-13 2004-10-15 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina y quinolina.
RU2293731C2 (ru) 2002-02-13 2007-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридина и пиримидина, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и применение
NZ534582A (en) 2002-02-27 2006-03-31 Pfizer Prod Inc ACC inhibitors
BR0215622A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Prosidion Ltd Inibidores da dpiv com base em glutaminila
EP1521746B1 (en) 2002-03-07 2011-04-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone modulators of nuclear receptors
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
WO2003084940A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Alangudi Sankaranarayanan Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
WO2003092605A2 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Trustees Of Tufts College Protease inhibitors
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1551834B1 (en) 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
KR100985160B1 (ko) 2002-06-06 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규한 축합된 이미다졸 유도체
WO2003106628A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
WO2003106416A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040054171A1 (en) 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
WO2004017989A1 (en) 2002-08-09 2004-03-04 Prosidion Ltd. Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
ES2283851T3 (es) * 2002-08-13 2007-11-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
RS52142B (sr) 2002-08-21 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. 8-[3-amino-piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US6998502B1 (en) 2002-09-05 2006-02-14 Sabinsa Corporation Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
JP2004123738A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
US20040058876A1 (en) 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
EP1543023B1 (en) 2002-09-18 2010-03-17 Prosidion Limited Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US6869966B2 (en) 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
WO2004037169A2 (en) 2002-10-18 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20040132732A1 (en) 2002-10-21 2004-07-08 Wei Han Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US6995180B2 (en) 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2502068A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US20050014732A1 (en) 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
KR20120035203A (ko) 2003-05-05 2012-04-13 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
DE602004026289D1 (de) * 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
EP1622870A2 (en) 2003-05-05 2006-02-08 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EA009591B1 (ru) 2003-06-20 2008-02-28 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридо[2,1-а]изохинолина в качестве ингибиторов dpp-iv
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
ATE428427T1 (de) * 2003-07-07 2009-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidin-2,4-dion-derivate als gonadotropin freisetzende hormon-rezeptor-antagonisten
ES2387495T3 (es) * 2003-07-07 2012-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Arilpirimidinas útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con las hormonas sexuales, tales como endometriosis, cáncer de próstata y similares
SI1646389T1 (sl) * 2003-07-07 2009-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Derivati pirimidin-2,4-diona kot antagonisti receptorja gonadotropin sproĺ äśajoäśega hormona
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7238107B2 (en) 2003-09-29 2007-07-03 Mcvay Iii Julian Clyde Consonant pain
AU2005210004B2 (en) * 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102134231B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
PT1778236E (pt) * 2004-07-02 2010-10-19 Corcept Therapeutics Inc Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN102908351B (zh) 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
PL1586571T3 (pl) 2008-12-31
BRPI0418639B1 (pt) 2020-07-28
CR8595A (es) 2008-03-18
EP1586571B3 (en) 2015-06-24
CA2559302C (en) 2012-06-19
ES2310704T3 (es) 2009-01-16
TW200531695A (en) 2005-10-01
NZ549716A (en) 2010-04-30
KR101071389B1 (ko) 2011-10-07
GEP20094679B (en) 2009-05-10
BRPI0418639A (pt) 2007-05-29
KR101071390B1 (ko) 2011-10-07
RS50621B2 (sr) 2018-01-31
NL300640I2 (nl) 2018-09-27
RS50621B (sr) 2010-06-30
HUS1400007I1 (hu) 2017-05-29
JP2006298933A (ja) 2006-11-02
EA200601701A1 (ru) 2007-02-27
LU92374I2 (fr) 2015-11-02
IL220480A0 (en) 2012-07-31
US20080188501A1 (en) 2008-08-07
AU2004318013B2 (en) 2011-09-08
PL1586571T6 (pl) 2016-01-29
US7781584B2 (en) 2010-08-24
BRPI0418639B8 (pt) 2021-05-25
CN102134230B (zh) 2019-06-28
CN102134229A (zh) 2011-07-27
US8173663B2 (en) 2012-05-08
MXPA06010571A (es) 2007-02-16
DK1586571T6 (en) 2015-10-12
DK1586571T3 (da) 2008-11-10
CY2014013I2 (el) 2015-12-09
CA2559302A1 (en) 2005-10-13
US20080161562A1 (en) 2008-07-03
JP4948298B2 (ja) 2012-06-06
JP3895349B2 (ja) 2007-03-22
US8188275B2 (en) 2012-05-29
US8288539B2 (en) 2012-10-16
TWI363757B (en) 2012-05-11
EA013427B1 (ru) 2010-04-30
CY2014013I1 (el) 2015-12-09
CN102134231B (zh) 2020-08-04
DE602004015067D1 (de) 2008-08-28
CN102127053A (zh) 2011-07-20
JP2005263780A (ja) 2005-09-29
ES2310704T7 (es) 2015-10-05
US20090012059A1 (en) 2009-01-08
IL177629A (en) 2012-06-28
US8329900B2 (en) 2012-12-11
MA28469B1 (fr) 2007-03-01
PT1586571E (pt) 2008-09-08
CY1108393T1 (el) 2014-02-12
CN102140090A (zh) 2011-08-03
CN102134231A (zh) 2011-07-27
JP2007314551A (ja) 2007-12-06
CN102127057A (zh) 2011-07-20
SI1586571T1 (sl) 2008-12-31
JP4068118B2 (ja) 2008-03-26
TWI344962B (en) 2011-07-11
HK1083338A1 (en) 2006-06-30
EP1586571A1 (en) 2005-10-19
IL177629A0 (en) 2006-12-31
MY146290A (en) 2012-07-31
NO2014004I2 (no) 2014-02-24
AR048055A1 (es) 2006-03-29
US20080108808A1 (en) 2008-05-08
US20080177064A1 (en) 2008-07-24
KR20070008620A (ko) 2007-01-17
CN102134229B (zh) 2020-08-04
HRP20080509T3 (en) 2008-11-30
US20080003283A1 (en) 2008-01-03
CN102079743A (zh) 2011-06-01
HRP20080509T4 (hr) 2015-10-09
UA85871C2 (uk) 2009-03-10
US7807689B2 (en) 2010-10-05
KR20110057274A (ko) 2011-05-31
US20050261271A1 (en) 2005-11-24
NO2014004I1 (no) 2014-06-02
ATE401320T1 (de) 2008-08-15
WO2005095381A1 (en) 2005-10-13
AU2004318013A1 (en) 2005-10-13
US7795428B2 (en) 2010-09-14
AU2004318013B8 (en) 2011-10-06
CN102079743B (zh) 2020-08-25
US20080108807A1 (en) 2008-05-08
US7906523B2 (en) 2011-03-15
NO20064669L (no) 2006-12-13
CN102134230A (zh) 2011-07-27
EP1586571B1 (en) 2008-07-16
TW201129553A (en) 2011-09-01
IL220480A (en) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332232B1 (no) Dipeptidylpeptidaseinhibitorer og farmasoytisk sammensetning inneholdende disse
US8093382B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7687638B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4945443B2 (ja) ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US20050065144A1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2011203217B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VIPIDIA; REG.NO./DATE: EU/1/13/844/001-0027 2013.10.10; FIRST REG.NO./DATE: EU/1/13/844 2013.09.23

Spc suppl protection certif: 2014004

Filing date: 20140224

Extension date: 20280923