KR20040058307A - 비만 및 ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 피페리딘계 ｍｃｈ길항제 - Google Patents

비만 및 ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 피페리딘계 ｍｃｈ길항제 Download PDF

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KR20040058307A
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쉐링 코포레이션
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Abstract

본 발명은 멜라닌-농축성 호르몬(MCH)에 대한 신규한 길항제인 다음 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
또 다른 양태에서는, 본 발명이 상기 MCH 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 이를 사용하여 비만, 대사성 장애, 섭식 장애(예: 다식증) 및 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

비만 및 ＣＮＳ 장애를 치료하기 위한 피페리딘계 ＭＣＨ 길항제{Piperidine-based MCH antagonists for treatment of obesity and CNS disorders}
관련 출원에 대한 참조
본원은 2001년 11월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제60/333,367호의 이권을 청구하고 있다.
사이클릭 펩티드인 MCH는 십여년 전에 경골 어류(teleost fish)에서 처음으로 동정되었는데, 여기서 이는 색상 변화를 조절하는 것으로 여겨진다. 보다 최근에, MCH는 포유류에서 섭식 장애의 조절인자로서의 역할이 예상되어 이에 대한 연구 대상이 되었다. 문헌[참조: Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 Dec. 1998), pp. 670-673]에 보고된 바와 같이, MCH-결핍 마우스는 소식증(hypophagia)(음식물 섭취 저하)으로 인해 체중이 감소되고 마른다. 이러한 발견에 근거하여, 상기 저자는 MCH의 길항제가 비만을 치료하는데 유효할 수 있다고 제안하였다. 미국 특허 제5,908,830호에는 대사율 증가제와 음식물 섭취 행위 변형제(이의 한 예가 MCH 길항제이다)를 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한 조합 치료법이 기재되어 있다. 추가로, MCH 수용체 길항제는 우울증 및/또는 불안증을 치료하는데 유용할 수도 있다[참조: Borowksy et al., Nature Medicine, 8, pp.825-830 (01 Aug 2002)].
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기식에서,
Ar1은 아릴, 헤테로아릴, (R7)p-치환된 아릴 또는 (R7)p-치환된 헤테로아릴인데, 여기서 p는 1 내지 5의 수이고, p가 1을 초과하게 되면, R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각 수소이거나, OH, 알콕시, CN, 할로겐, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5및 C(O)R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R7은 함께 결합하여,중에서 선택된 알킬렌디옥시를 형성할 수 있거나, 또는
Ar1은 (R7)p-치환된 아릴인데, 여기서 R7과, 화학식 I에서 Ar1에 부착되어 있는 페닐 환은 Y에 의해 브릿지되어,로써 제시될 수 있으며;
R1은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, (스티레닐)메틸, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬[여기서, 상기 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 각각, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R7잔기에 의해 임의로 치환될 수 있다], -S(O2)NR8R9, S(O2)R5, C(O)OR8, C(O)R5, C(O)NR8R9, (R7)p-치환된 아릴 또는 (R7)p-치환된 헤테로아릴[여기서, p는 1 내지 5의 수이고, p가 1을 초과하게 되면, R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각 수소이거나, 알킬, 사이클로알킬, OH, 알콕시, CN, 할로겐, 헤테로아릴, OC(O)OH; 아릴옥시, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, SR5, S(O2)R5및 C(O)R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R7은 함께 결합하여,중에서 선택된 알킬렌디옥시를 형성할 수 있다]이며;
R2, R3, R8및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
R2와 R3은 함께 알킬렌이고, 이들에 부착된 탄소와 함께, 3 내지 7원 환을 형성하고;
R4는 H, 알킬, 아르알킬, R5C(O), R5S(O2) 또는이며;
R5는 알킬 또는 아릴이고;
R6은 알킬, 아르알킬 또는 (R7)p-치환된 아르알킬인데, 여기서 p는 1 내지 5의 수이고, p가 1을 초과하게 되면, R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은각각 수소이거나, 또는 OH, 알콕시, CN, 할로겐, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, -S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5및 C(O)R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R10은 아릴, 헤테로아릴, (R7)p-치환된 아릴 또는 (R7)p-치환된 헤테로아릴[여기서, p는 1 내지 5의 수이고, p가 1을 초과하게 되면, R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각 수소이거나, 또는 OH, 알콕시, CN, 할로겐, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5, C(O)R5및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]이거나, 또는 R10은 알킬렌 또는 헤테로알킬렌[여기서, 상기 알킬렌 또는 헤테로알킬렌은 NR10의 N에 부착되어로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릴 환을 형성하며;
X는 N(R4), O, S, S→O, S(O2), C(O) 또는 CH2이고;
Y는 O, CH2, C(O), N(H), N(R6) 또는 S이며;
k는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0 또는 2이고;
상기 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R7잔기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 대사성 장애(예: 비만) 및 섭식 장애(예: 다식증)를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 한 국면에 있어서, 본 발명은 또한, 비만 치료량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 멜라닌-농축성 호르몬(MCH)의 길항제; 비만, 섭식 장애 및 당뇨병 치료에 있어서의 이의 용도; 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이러한 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I로써 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 각종 잔기는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 라세믹 혼합물 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물로서 투여될 수 있다.
바람직한 화합물 그룹은 다음 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
q는 1 또는 2이고;
R1은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이며;
R4는 H 또는 알킬이고;
Z는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, CF3및 OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
또 다른 바람직한 양태는 다음 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
q는 1 또는 2이고;
Z는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, CF3및 OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
추가의 바람직한 양태는 다음 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
q는 1 또는 2이고;
R은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이며;
Z는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, CF3및 OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
추가의 바람직한 양태는 다음 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
q는 1 또는 2이고;
R1은 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, CF3및 OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
추가의 바람직한 양태는 다음 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
q는 1 또는 2이고;
Z는 동일하거나 상이할 수 있고 Cl, CF3및 F로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
추가의 바람직한 양태는 다음 화학식 If의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
R은 CH3C(O), CH3S(O2), CH3CH2OC(O), (CH3CH2)2NC(O), (CH3)2NS(O2), CH3CH2NHS(O2) 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직한 화합물 세트가 다음 표 1에 열거되어 있다.
달리 언급되지 않는 한, 다음 정의가 본 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용된다. 이들 정의는 해당 용어가 그 자체로서 사용되었는지 아니면 다른 용어와 연계해서 사용되었는지에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "알콕시", "알킬아미노" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
상기 언급된 바와 같고 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 다음 용어들은 달리 지시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는다:
"환자"에는 사람과 기타 포유류 모두가 포함된다.
"포유류"는 사람과 기타 포유류 동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미하는데, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, -사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸이 포함된다.
"알케닐"은 쇄 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하고; 보다 바람직하게는 상기 쇄 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 쇄 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 의미하는데, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 용어 "치환된 알케닐"은 알케닐 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, -사이클로알킬, 시아노 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 3-메틸부트-2-에닐이 포함된다.
"알키닐"은 쇄 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하고; 보다 바람직하게는 상기 쇄 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 쇄 내에 약 2내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹을 의미하는데, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예에는 에티닐, 프로피닐 및 2-부티닐이 포함된다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
"알킬렌"은 2개의 탄소 원자 상에 통상 자유 원자가를 갖는 알칸디일 그룹을 의미한다. 비제한적인 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등이 포함된다. 용어 "치환된 알킬렌"은 알킬렌 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, -사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 환 상에서, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, -OCF3, -OCO알킬, -OCO아릴, -CF3, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오,아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, -사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다. "아릴" 그룹은 또한, 하나 이상의 탄소 원자와 하나 이상의 산소 원자의 조합물, 예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 통하여 이의 방향족 환 상에서 2개의 인접한 탄소를 연결시킴으로써 치환될 수 있다.
"아릴렌"은 2개의 환 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 비-제한적 예에는 페닐렌 등이 포함된다.
"알킬렌디옥시"는 하나 이상의 탄소 원자와 하나 이상의 산소 원자의 조합물을 의미하고, 이의 비-제한적 예에는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등이 포함된다.
"헤테로알킬"은 약 5 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 그룹을 의미하는데, 이러한 탄소 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 바람직한 헤테로알킬은 약 5 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 상기 환 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, -사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예에는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴 등이 포함된다.
"헤테로알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로알킬 그룹으로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 이작용성 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴렌"은 2개의 환 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 헤테로사이클릭 방향족 화합물로부터 유도된 2가 그룹, 예를 들면, 피리딘, 피롤 등으로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다.
"아르알킬"은 아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의비-제한적 예에는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다. 용어 "치환된 아르알킬"은 아르알킬 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, -사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
"알킬아릴"은 알킬 및 아릴이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해서이다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 적합한 폴리사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 1-데칼리닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 인다닐, 노르보르닐, 아다만틸 등이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 보다 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 또는 브롬이고, 보다 바람직한 것은 불소 및 염소이다.
"할로알킬"은 알킬 상의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 할로 그룹으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 포함된다. 적합한 폴리사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 여기서 상기 환 시스템 내의 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 상기 환 시스템 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐,아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 모르폴리닐 등이 포함된다.
"아르알케닐"은 아릴 및 알케닐이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 포함한다. 적합한 아르알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통해서이다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아르알킬 그룹의 비-제한적 예에는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다. "헤테로아르알킬"은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, -사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아르알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 2-(피리드-3-일)에테닐 및 2-(퀴놀린-3-일)에테닐이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통해서이다.
"알콕시알킬"은 알킬 및 알콕시가 앞서 정의된 바와 같은 알콕시-알킬- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시알킬 그룹의 비-제한적 예에는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시에틸이 포함된다.
"아릴옥시알킬"은 알킬 및 아릴옥시가 앞서 정의된 바와 같은 아릴옥시-알킬- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시알킬 그룹의 비-제한적 예에는 페닐옥시메틸, 페닐옥시메틸 및 벤질옥시메틸이 포함된다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹(여기서, 알킬은 앞서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예에는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 포함된다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)- 또는 사이클로알키닐-C(O)- 그룹[여기서, 각종 그룹은 앞서 기재된 바와 같다]을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예에는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일 및 사이클로헥사노일이 포함된다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다. 적합한 그룹의 비-제한적 예에는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일이 포함된다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시가 포함된다. 알킬 그룹은 에테르 산소를 통하여 인접한 잔기에 연결되어 있다. 용어 "치환된 알콕시"는 알콕시 그룹의 알킬 부분이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, -사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸이 포함된다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예에는 페녹시 및 나프톡시가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.
"알킬아미노"는 -NH2또는 -NH3 +그룹을 의미하는데, 여기서 질소 상의 수소 원자 중의 하나 이상이 앞서 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로 대체된다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 사이클로알킬알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해서이다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예에는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예에는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"알콕시카보닐"은 카보닐을 통하여 인접한 잔기에 결합된, 앞서 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예에는 C(O)-CH3-, -C(O)-CH2CH3등이 포함된다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해서이다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통해서이다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해서이다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통해서이다.
용어 "임의로 치환된"이란 특정의 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정의 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 성분들의 특정한 양의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 비롯되는 모든 생성물을 포괄한다.
본 발명의 화합물의 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 연합물을 의미한다. 이러한 물리적 연합물은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 공유 및 이온 결합을 포함한다. 특정의 경우, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상과 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예에는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 MCH에 의해 매개된 질병 또는 질환이 있는 포유류(예: 사람)를 치료하는데 유효하므로, 목적하는 치료 효과를 가져다 주는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있는데, 이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 본원의 화학식 I의 화합물은 달리 지시되지 않는 한 이의 염을 포함하는 것으로 인지해야 한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기(예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)와 산성 잔기(예를 들어, 카복실산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다) 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 기타 염들도 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정 량의 산 또는 염기, 예를 들면, 등가 량의 산 또는 염기와, 매질, 예를 들면, 염이 침전되는 매질, 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예를 들면, 본원에 언급된 것), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로서 공지되기도 함), 운데카노에이트 등이 포함된다. 부가적으로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용함 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
염기성 염의 예에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기(예:유기 아민)와의 염, 예를 들면, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-클루카미드, t-부틸 아민, 및 아미노산(예: 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다. 염기성 질소 함유 그룹을 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등의 제제로 4급화시킬 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염이 본 발명의 범위 내에 속하는 약제학적으로 허용되는 염이고, 모든 산 및 염기 염이 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물은 이들의 호변이성체성 형태로 존재할 수 있다(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서 존재할 수 있다). 이러한 모든 호변이성체성 형태는 본 발명의 일부로서 본원에 포괄된다.
본 발명의 화합물(이러한 화합물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체 이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면, 에난티오머성 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 로타머성 형태, 아트로프아이소머(atropisomer), 및 부분입체이성체성 형태를 포함한, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 이성체가 본 발명의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들어, 다른 이성체가 실질적으로존재하지 않거나, 또는 예를 들어, 라세메이트로서 또는 기타 모든 또는 선택된 입체이성체와 혼합될 수도 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 규정된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체 또는 라세메이트의 염 및 용매화물에도 동등하게 적용된다.
특정 변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R2등)가 모든 구성분 또는 화학식에서 1회 이상 제시되는 경우, 각각의 변수에 대한 정의는 서로 독립적이다. 또한, 안정한 화합물을 가져다 주는 한은 치환체 및/또는 변수들의 조합물도 허용될 수 있다.
본원의 상세한 설명, 실시예 및 반응식 뿐만 아니라 본원에 부착된 표 모두에 대한 일반적인 주석으로서, 본원의 화학 구조 내의 충족되지 않은 원자가를 지닌 모든 개방-말단의 질소 원자는 NH를 지칭하거나, 또는 말단 질소의 경우에는, -NH2를 지칭한다. 유사하게, 본원의 화학 구조 내의 충족되지 않은 원자가를 지닌 모든 개방-말단의 산소 원자는 -OH를 지칭하고, 충족되지 않은 원자가를 지닌 모든 개방-말단의 탄소 원자는 -H로 적절하게 충족된다.
화학식 I의 화합물은 비만을 치료하는데 유용한, 고도로 선택적이면서, 고도로 친화적인 멜라닌 농축성 호르몬(MCH) 수용체 길항제일 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유류(예; 사람)에게투여함으로써, MCH에 의해 매개된 질병 또는 질환이 있는 상기 포유류(예: 사람)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 투여량은 1일 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 100mg/체중 kg이다. 특히 바람직한 투여량은 1일 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.01 내지 25mg/체중 kg이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 병적 기아 및 식욕 부진과 같은 섭식 및 대사성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 과지질혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 셀룰라이트 및 지방 축적을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 유형 II 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
MCH 아유형에 대한 본 발명의 화합물의 "직접적인" 효과 이외에도, 체중 감소, 예를 들면, 인슐린 내성, 장애 내당성(impaired glucose tolerance), 유형 II 당뇨병, 고혈압, 과지질혈증, 심혈관계 질환, 담석, 특정 암 및 수면성 무호흡 질병 및 질환에 유익할 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 정신적 장애, 예를 들면, 주요 우울증, 조증 우울증, 불안증, 정신분열증 및 수면 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비만 치료량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 다음 반응식, 제조예 및 실시예에 제시된 바와 같은 용액 상 또는 고체 상 합성을 이용하여 당업자에게 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다.
바람직한 화합물 그룹, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 다음 표 1에 열거되어 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류(예; 사람)에게 투여함으로써, MCH에 의해 매개된 질병 또는 질환이 있는 포유류(예: 사람)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 투여량은 1일 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 100mg/kg이다. 특히 바람직한 투여량은 1일 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 0.01 내지 25mg/kg이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 비만과 같은 대사성 장애, 및 병적기아 및 식욕부진과 같은 섭식 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 과지질혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 셀룰라이트 및 지방 축적을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 유형 II 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
MCH 아유형에 대한 본 발명의 화합물의 "직접적인" 효과 이외에도, 체중 감소, 예를 들면, 인슐린 내성, 장애 내당성, 유형 II 당뇨병, 고혈압, 과지질혈증, 심혈관계 질환, 담석, 특정 암 및 수면성 무호흡 질병 및 질환에 유익할 것이다.
본 발명은 또한, 일정 량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비만 치료량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 다음 반응식, 제조예 및 실시예에 제시된 바와 같은 용액 상 또는 고체 상 합성을 이용하여 당업자에게 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물은 반응식 1에 기재된 방법에 따라서 제조된다.
이들 신규한 화합물은 강력한 MCH 길항제이고, 또한 기타 수용체, 예를 들면, h-HT 수송체(transporter)인 M2수용체에 대해 선택적이다.
이들 화합물의 모든 입체 이성체 및 호변 이성체 형태가 고려된다. 화학식Ia, Ib 및 Ic의 화합물은 4-(4-브로모페닐)피페리디놀로부터 제조될 수 있다(반응식 1):
화학식 Id의 화합물은 4-(4-브로모페닐)피페리디놀로부터 제조될 수 있다(반응식 2):
X가 알킬렌인 수 많은 화합물이 반응식 3 및 4에 제시된 바와 같이 합성된다.
기타 관련된 경로/화학이 또한 고려된다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 다음에 예시된 바와 같은 화합물 중에서 선택된 한 가지 이상의 화합물과의 조합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 국면은
a. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 제1 화합물의 일정 량과,
b. β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물의 일정 량(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)
을 포유류(예: 여성 또는 남성)에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 하나 이상의 제1 화합물;
β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물; 및/또는
임의의 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 제1 단위 투여 형태 중의 일정 량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태 중의 일정 량의, β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 상기 제1 투여 형태와 제2 투여 형태를 함유(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)하기 위한 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 조합 방법, 조합 조성물 및 조합 키트에서 바람직한 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제(단독으로 포함되거나 이의 어떠한 조합으로도 포함된다)는 다음과 같다:
페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 콜레시스토키닌-A(CCK-A로서 후술됨) 효능제, 모노아민 재섭취 억제제(예: 시부트라민), 교감신경 흥분제, 세로토닌 작동제(예: 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민), 도파민 효능제(예: 브로모크립틴), 멜라닌 세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사체, 멜라닌 세포-자극 호르몬 동족체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축성 호르몬 길항제, OB 단백질("렙틴"으로서 후술됨), 렙틴 동족체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제 또는 G1 리파제 억제제 또는 감소제(예: 오를리스타트). 기타 식욕감퇴제에는 봄베신 효능제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 동족체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글리카곤-유사 펩티드-1 수용체의 효능제, 예를 들면, 엑센딘, 및 섬모상 향신경성 인자, 예를 들면, 아족킨이 포함된다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 제1 화합물의 일정 량과,
b. 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 또는 클로르프로파미드인 제2 화합물의 일정 량(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)을 포유류(예: 여성 또는 남성)에게 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 제1 화합물;
알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 또는 클로르프로파미드인 제2 화합물; 및
임의의 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 제1 단위 투여 형태 중의 일정 량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태 중의 일정 량의, 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 또는 클로르프로파미드, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 상기 제1 투여 형태와 제2 투여 형태를 함유(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)하기 위한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 제제 용량 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 치료 기간 동안 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 50mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
본 발명은 또한, 비만과 같은 대사성 장애, 및 다식증과 같은 섭식 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로서 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 피하 전달할 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여한다.
본원에 기재된 본 발명은 다음 제조예 및 실시예에 의해 예시되지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조물이 당업자에게는 명백할 수 있다.
NMR 데이터가 제시되는 경우,1H 스펙트럼은 바리안(Varian) VXR-200(200MHz,1H), 바리안 제미니(Gemini)-300(300MHz) 또는 XL-400(400MHz) 상에서 수득하였고, 이는 괄호 안에 지시된 헤르츠의 커플링 상수, 양성자 수, 및 다중도로 Me4Si로부터 다운 필드 ppm로서 기재된다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, Applied Biosystems API-100 질량 분광계 및 Shimadzu SCL-10A LC 칼럼을 사용하여 분석을 수행한다: Altech 백금 C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유량: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 7분 - 95% CH3CN, 7.5분 - 10% CH3CN, 9분 - 중지. 잔류 시간 및 관찰된 모 이온이 제시된다.
다음 용매 및 시약이 괄호 안의 이의 약어로써 지칭될 수 있다:
박층 크로마토그래피(TLC);
에틸 아세테이트(AcOEt 또는 EtOAc);
디-t-부틸 카보네이트(BOC2O);
트리플루오로아세테이트(TFA);
티타늄 테트라이소프로포시세(Ti(O-iPr)4;
N,N'-디이소프로필에틸아민(iPr2NEt);
트리에틸아민(Et3N 또는 TEA);
부톡시카보닐(n-Boc 또는 Boc);
1,2-디메톡시에탄(DME);
1,2-디클로로에탄(DCE);
아세트산(AcOH);
트리플루오로아세트산 무수물(TFAA);
1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt);
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl);
m-클로로퍼벤조산(MCPBA);
트리에틸아민(Et3N);
4-디메틸아미노피리딘(DMAP);
3급-부톡시카보닐(Boc);
트리에틸아민(TEA);
핵 자기 공명 분광법(H NMR);
액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS);
고 해상 질량 분광법(HRMS);
헥산(hex);
밀리리터(ml);
밀리몰(mmol);
마이크로리터(㎕);
그램(g);
밀리그램(mg);
약 25℃의 실온(주위 온도)(rt).
본 발명에 유용한 화합물이 다음 제조 실시예에 의해 예시되지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 본 발명의 범위 내의 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조물이 당업자에게는 명백할 수 있다.
출발 물질은 공지된 방법 및/또는 제조예에 기재된 방법에 의해 제조한다. 다음 실시예는 본 발명의 몇 가지 화합물의 제조를 예시한 것이며, 이로써 본원에 기재된 본 발명이 제한되지 않는다.
화학식 Ia
화합물 6A 내지 6E(화학식 Ib) 및 7A 내지 7G(화학식 Ic)는 다음에 기재된 실험 과정에 따라서 제조된다:
화학식 Ib
화학식 Ic
과정 A:
디클로로메탄 30ml 중의 4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀 2.61g(10mmol), 사이클로펜타논 0.925g(11mmol) 및 아세트산 0.6ml(10mmol)의 교반된 현탁액에 NaBH(OAc)32.9g(13mmol)을 실온에서 여러 분획으로 나누어 가한다. 이 교반을 65시간 동안 지속시킨다. 이를 포화 NaHCO3용액 120ml로 급냉시킨 다음, 디클로로메탄(150ml)으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(80ml)로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 3% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 1A를 2.36g 수득한다. C16H23BrNO에 대한 계산치 m/z = 324; 실측치 m/z = 324.
과정 B:
아세토니트릴 1ml 중의 화합물 1A 0.32g(1.0mmol)의 교반된 현탁액에 진한 H2SO40.3ml(4.8mmol)을 0℃에서 가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 40시간 동안 교반시킨다. 이를 포화 NaHCO3용액 40ml로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(40ml)로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(30ml)로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 3% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 2A를 0.33g 수득한다. C18H26BrN2O에 대한 계산치 m/z = 365; 실측치 m/z = 365.
과정 C:
2N HCl 10ml 중의 화합물 2A 0.3g(0.82mmol)의 현탁액을 110시간 동안 환류시킨다. 이를 묽은 NH4OH 용액 40ml을 사용하여 염기성화한 다음, CH2Cl2(40ml)로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(30ml)로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 3% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 3A를 0.2g 수득한다. C16H24BrN2에 대한 계산치 m/z = 323;실측치 m/z = 323.
과정 D:
2N Na2CO35ml 및 톨루엔-MeOH(1:1) 용액 20ml 중의 화합물 3A 1.46g(4mmol), 3-시아노페닐보론산 0.88g(6.0mmol) 및 Pd(PPh3)40.46g(0.4mmol)의 혼합물을 N2대기 하에 18시간 동안 환류시킨다. 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드 내로 통과시킨 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 3% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 4A를 1.32g 수득한다. C23H28N3에 대한 계산치 m/z = 346; 실측치 m/z = 346.
과정 E:
CH2Cl220ml 중의 3,5-디클로로아닐린 1.62g(10mmol) 및 트리에틸아민 2g의 교반된 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드를 0℃에서 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 100ml로 희석시킨다. 이 용액을 묽은 NaOH 50ml로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 50ml로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수 50ml로 세척하고, 농축시켜 화합물 5A를 2.95g 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ8.15(br, 1H), 7.51(s, 2H), 7.16(s, 1H), 4.02(s, 2H).
화합물 5B, 5C, 5D 및 5E를 유사하게 제조할 수 있다.
과정 F:
CH3CN 3ml 중의 화합물 4A 0.17g(0.5mmol), 화합물 5A 0.85g(0.3mmol) 및 K2CO30.083g(0.6mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 이를 H2O 25ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30ml)로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(25ml)로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 10% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 조제적 TLC함으로써 정제하여 화합물 6A를 0.089g 수득한다. C31H33Cl2N4O에 대한 계산치 m/z = 548; 실측치 m/z = 547.
다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
과정 G:
CH2Cl22ml 중의 화합물 6A 0.023g(0.004mmol), 수성 HCHO(37%) 0.01ml 및 NaBH(OAc)3의 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반시킨다. CH2Cl2중의 10% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 직접적으로 조제적 TLC하여 화합물 7A를 0.022g 수득한다. C32H35Cl2N2O에 대한 계산치 m/z = 561; 실측치 m/z = 561.
다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
화합물 13A 내지 13D(화학식 Id)는 다음에 기재된 실험 과정에 따라서 제조된다:
화학식 Id
과정 A:
메탄올 75ml 중의 4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀 15.46g(59mmol)의 교반된 용액에 디-t-부틸 디카보네이트 15.65g(71mmol)을 여러 분획으로 나누어 가한다. 교반을 밤새 지속시킨다. 이를 농축시키고, 포화 NaHCO325ml와 CH2Cl250ml로 분별시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(50ml)로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(25ml)로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 10%EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 8을 20.8g 수득한다. C16H23BrNO3에 대한 계산치 m/z = 356; 실측치 m/z = 356.
과정 B:
톨루엔/물/에탄올(4:2:1) 60ml 중의 9.75g(27mmol)의 화합물 8의 교반된 용액에 3-시아노페닐보론산 4.91g(32mmol), 탄산칼륨 11.2g(81mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 1.56g(1.3mmol)을 가한다. 이 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반시킨다. 이를 셀라이트 패드 상으로 여과시키고, 농축시킨 다음, NaHCO320ml와 CH2Cl220ml로 분별시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(20ml)로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(20ml)로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 20 내지 35% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 9를 5.7g 수득한다. C23H27N2O3에 대한 계산치 m/z = 379; 실측치 m/z = 379.
과정 C:
THF 20ml 중의 수소화칼륨(35%) 15.1g(132mmol)의 교반된 용액에 THF 50ml 중의 8.3g(22mmol)의 화합물 9의 용액을 0℃에서 서서히 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, THF 20ml 중의 브로모아세트산 6.3g(44mmol)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 도입한다. 이를 교반시키고, 밤새 실온으로 가온시킨 다음, 물 20ml로 급냉시킨다. 이를 농축시키고, 포화 NaHCO325ml로 희석시킨 다음, CH2Cl25ml로 4회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(25ml)로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 2 내지 5% MeOH + 1% HOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 10를 8.7g 수득한다. C25H28N2O5에 대한 계산치 m/z = 437; 실측치 m/z = 437.
과정 D:
THF 10ml 중의 0.5g(1.14mmol)의 화합물 10, 1,3-디사이클로헥실 카보디이미드 0.36g(1.7mmol), 3,5-디클로로아닐린 0.23g(1.4mmol) 및 DMAP 0.013g의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 이를 농축시키고, 포화 NaHCO310ml로 희석시킨 다음, CH2Cl2(10ml)로 5회 추출한다. 합한 유기 층을 염수(10ml)로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 5 내지 35% EtOAc + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 11을 0.44g 수득한다. C31H32Cl2N3O4에 대한 계산치 m/z = 580; 실측치 m/z = 580.
과정 E:
CH2Cl22.5ml 중의 0.44g(0.75mmol)의 화합물 11의 교반된 용액에 TFA 2.5ml를 0℃에서 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 2 내지 3% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 13D를 0.31g 수득한다. C26H24Cl2N3O2에 대한 계산치 m/z = 480; 실측치 m/z = 480.
과정 F:
CH2Cl22ml 중의 0.035g(0.073mmol)의 화합물 13D, 수성 HCHO(37%) 0.012g(0.15mmol) 및 NaBH(OAc)30.049g(0.22mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 CH2Cl2중의 5% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 조제적 TLC함으로써 정제하여 화합물 13A를 0.03g 수득한다. C27H26Cl2N3O2에 대한 계산치 m/z = 494; 실측치 m/z = 494.
다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물은 MCH 수용체 길항제 활성을 입증하기 위해 고안된 시험 과정에서 약리학적 활성을 나타낸다. 당해 화합물은 약제학적 치료 용량에서 비-독성이다.
실험 과정 --- 반응식 3 및 4의 C-연결된 시리즈
과정 A:
CH2Cl2125ml 중의 4-시아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 20.20g(91mmol) 및 사이클로펜타논 8.94ml(100mmol)의 현탁액에 아세트산 5.25ml(91mmol), NaBH(OAc)326.8g(120mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2일동안 교반시킨다. 이를 포화 NaHCO3150ml로 희석시킨 다음, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 3% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 14를 20.6g 수득한다. C17H23N2에 대한 계산치 m/z = 255.19; 실측치 m/z = 255.1.
화합물 29G를 유사하게 제조할 수 있다. C31H32F2N3O에 대한 계산치 m/z = 500.2; 실측치 m/z = 500.1.
과정 B:
CH2Cl2100ml 중의 1-벤질-4-시아노-4-페닐피페리딘 8.0g(29mmol)의 교반된 용액에 톨루엔 중의 DIBAL 38ml(38mmol)을 가한다. 이 혼합물을 밤새 실온으로 가온시킨다. DIBAL 5.5ml(5.5ml)을 실온에서 더 가한다. 15분 후, 상기 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 이를 MeOH 15ml로 급냉시키고, 실온으로 가온시킨다. 이를 셀라이트 패드 상으로 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 3% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 21을 3.92g 수득한다. C19H22NO에 대한 계산치 m/z = 280.17; 실측치 m/z = 280.3.
화합물 15를 유사하게 제조할 수 있다. C17H24NO에 대한 계산치 m/z = 258.19; 실측치 m/z = 258.1.
과정 C:
THF 250ml 중의 NaH(60%) 1.8g(45mmol)의 현탁액에 트리메틸 포스포노아세테이트 7.28g(40mmol)를 0℃에서 가한다. 50분 동안 교반시킨 후, THF 40ml 중의 8.4g(30mmol)의 화합물 21의 용액을 0℃ 하에 도입한다. 이를 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 H2O 150ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 150ml 4 분획으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수 60ml로 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 3% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 22를 8.7g 수득한다. C22H26NO2에 대한 계산치 m/z = 336.2; 실측치 m/z = 336.1.
화합물 16을 유사하게 제조할 수 있다. C20H28NO2에 대한 계산치 m/z = 314.2; 실측치 m/z = 314.1.
과정 D:
MeOH 30ml 중의 0.67g(2mmol)의 화합물 22, HCOONH43.0g(47mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C 0.2g을 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이를 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH 50ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 60ml 4 분획으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수 50ml로 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 4% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 23을 0.42g 수득한다. C15H22NO2에 대한 계산치 m/z = 248.17; 실측치 m/z = 248.3.
화합물 17을 유사하게 제조할 수 있다. C20H30NO2에 대한 계산치 m/z = 316.2; 실측치 m/z = 316.3.
과정 E:
CH2Cl250ml 중의 5.4g(21.8mmol)의 화합물 23의 용액에 MeSO3H 7.5g(78mmol)을 0℃ 하에 가한다. 10분 후, 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, Na2S2O32g으로 급냉시킨다. 이를 CH2Cl2100ml로 희석시키고, 1N NaOH 100ml로 세척한다. 수성 층을 CH2Cl2120ml 2분획으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수 80ml로 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 4% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 24를 3.82g 수득한다. C15H21BrNO2에 대한 계산치 m/z = 326.1; 실측치 m/z = 326.1.
화합물 18을 유사하게 제조할 수 있다. C20H29BrNO2에 대한 계산치 m/z = 394.1; 실측치 m/z = 394.1.
과정 F:
MeOH-톨루엔(1:1) 30ml 중의 2.4g(6.1mmol)의 화합물 18, 3-시아노페닐보론산 1.5g(9.3mmol) 및 Pd(PPh3)40.67g(0.6mmol)의 용액에 2N Na2CO36ml를 가한다. 이 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 포화NaHCO350ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 80ml 3분획으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수 50ml로 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 1 내지 3% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 19를 1.42g 수득한다. C27H33N2O2에 대한 계산치 m/z = 417.3; 실측치 m/z = 417.4.
화합물 27을 유사하게 제조할 수 있다. C32H34F2N3O3에 대한 계산치 m/z = 546.2; 실측치 m/z = 546.1.
과정 G:
톨루엔 2ml 중의 0.05g(0.12mmol)의 화합물 19의 용액에 NaH(60%) 0.12g(3mmol)을 가한다. 10분 동안 교반시킨 후, 톨루엔 1ml 중의 4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린 0.04g(0.2mmol)의 용액을 가한다. 이 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨다. 이를 얼음 20g에 따라 붓고, 에틸 아세테이트 30ml 2분획으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수 20ml로 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 10% MeOH + 1% NH4OH로 용출시키면서 조제적 TLC함으로써 정제하여 화합물 20A를 0.018g 수득한다. CHNO에 대한 계산치 m/z = ; 실측치 m/z = 580.3.
다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
다음 화합물을 유사한 화학에 의해 제조할 수도 있다:
과정 H:
MeOH 60ml 중의 3.8g(11.7mmol)의 화합물 24, 및 (Boc)2O 3.0g(13.8mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 5 내지 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 25를 3.45g 수득한다. C20H29BrNO4에 대한 계산치 m/z = 426.1; 실측치 m/z = 426.2.
과정 I:
톨루엔 3ml 중의 3,4-디플루오로아닐린 0.37g(3mmol)의 용액에 톨루엔 중의 2M AlMe31.6ml(3.2mmol)을 가한다. 실온에서 20분 동안 교반시킨 후, 톨루엔 3ml 중의 1g(2.35mmol)의 화합물 25의 용액을 도입한다. 이 혼합물을 환류 하에 30분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨다. 이를 에테르 100ml로 희석시키고, 0.5N HCl 50ml, 염수 50ml로 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 5 내지 25% 에틸 아세테이트 + 1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 26을 0.64g 수득한다. C25H30BrF2N2O3에 대한 계산치 m/z = 523.1; 실측치 m/z = 523.1.
과정 J:
CH2Cl23ml 중의 0.17g(0.31mmol)의 화합물 27의 용액에 TFA 3ml를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 다음 농축시킨다. 이를 CH2Cl230ml로 희석시키고, 포화 NaHCO320ml 및 염수 15ml로 세척한다. 이를 농축시켜 조 화합물 28을 0.124g 수득한다. C27H26F2N3O에 대한 계산치 m/z = 446.2; 실측치 m/z = 446.1.
과정 K:
CH2Cl21.5ml 중의 0.02g(0.045mmol)의 화합물 28의 용액에 Et3N0.05g(0.5mmol) 및 Ac2O 0.02g(0.2mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. CH2Cl2중의 10% MeOH로 용출시키면서 직접적으로 조제적 TLC 정제하여 화합물 29A를 0.02g 수득한다. C29H28F2N3O2에 대한 계산치 m/z = 488.2; 실측치 m/z = 488.1.
다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.
MCH 수용체 결합 검정
세포를 4℃에서 15분 동안 5mM HEPES와 함께 용해시킴으로써, MCH 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터의 막을 제조한다. 세포 용해물을 원심분리시키고(12,500 xg, 15분)하고, 펠릿을 5mM HEPES에 재현탁시킨다. 각 96-웰 판(Microlite, Dynex Technologies)에 대해, 세포막 1mg을 결합용 완충액(25mM HEPES, 10mM MgCl2, 10mM NaCl, 5mM MnCl2, 0.1% BSA) 10ml의 용적에서 4℃ 하에 5분 동안 밀 배아 아글루티닌 SPA 비드(Amersham) 10mg과 함께 항온 배양한다. 상기 막/비드 혼합물을 원심분리시키고(1500 xg, 3.5분), 상등액을 탈기시킨 다음, 펠릿을 10ml 결합용 완충액에 재현탁시킨다. 이어서, 원심분리, 탈기 및 재현탁을 반복한다. 이어서, 막/비드 혼합물(100㎕)를, 50㎕의 500pM [125I]-MCH(NEN) 및 50ml의 적당한 농도의 화합물(4X 목적하는 최종 농도)를 함유하는 96-웰 판에 가한다. 1μM MCH를 상기 결합 반응에 포함시킴으로써 비특이적 결합을 결정한다. 이러한 결합 반응물을 실온에서 2시간 동안 항온 배양한다. 이어서, 판을 톱카운트(TOPCOUNT) 미세판 신틸레이션 계수기(Packard)에서 분석한다. 데이터를 분석하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 Ki 값을 결정한다.
본 발명의 화합물의 경우, 약 3nM 내지 약 1500nM 범위의 MCH 수용체 결합 활성(Ki 값)이 관찰되었다. 본 발명의 화합물은 결합 활성이 약 3nM 내지 약 1000nM의 범위이다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (29)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기식에서,
    Ar1은 아릴, 헤테로아릴, (R7)p-치환된 아릴 또는 (R7)p-치환된 헤테로아릴인데, 여기서 p는 1 내지 5의 수이고, p가 1을 초과하게 되면, R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각 수소이거나, OH, 알콕시, CN, 할로겐, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5및 C(O)R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R7은 함께 결합하여,중에서 선택된 알킬렌디옥시를 형성할 수 있거나, 또는
    Ar1이 (R7)p-치환된 아릴인 경우, 여기서 R7과, 화학식 I에서 Ar1이 부착되어 있는 페닐 환은 Y에 의해 브릿지되어로써 나타내어질 수 있으며;
    R1은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, (스티레닐)메틸, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬[여기서, 상기 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 각각, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R7잔기에 의해 임의로 치환될 수 있다], -S(O2)NR8R9, S(O2)R5, C(O)OR8, C(O)R5, C(O)NR8R9, (R7)p-치환된 아릴 또는 (R7)p-치환된 헤테로아릴[여기서, p는 1 내지 5의 수이고, p가 1을 초과하게 되면, R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각 수소이거나, 알킬, 사이클로알킬, OH, 알콕시, CN, 할로겐, 헤테로아릴, OC(O)OH; 아릴옥시, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, SR5, S(O2)R5및 C(O)R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R7은 함께 결합하여,중에서 선택된 알킬렌디옥시를 형성할 수 있다]이며;
    R2, R3, R8및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
    R2와 R3은 함께 알킬렌이고, 이들에 부착된 탄소와 함께, 3 내지 7원 환을 형성하고;
    R4는 H, 알킬, 아르알킬, R5C(O), R5S(O2) 또는이며;
    R5는 알킬 또는 아릴이고;
    R6은 알킬, 아르알킬 또는 (R7)p-치환된 아르알킬인데, 여기서 p는 1 내지 5의 수이고, p가 1을 초과하게 되면, R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각 수소이거나, 또는 OH, 알콕시, CN, 할로겐, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, -S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5및 C(O)R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R10은 아릴, 헤테로아릴, (R7)p-치환된 아릴 또는 (R7)p-치환된 헤테로아릴[여기서, p는 1 내지 5의 수이고, p가 1을 초과하게 되면, R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각 수소이거나, 또는 OH, 알콕시, CN, 할로겐, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5, C(O)R5및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]이거나, 또는 R10은 알킬렌 또는 헤테로알킬렌[여기서, 상기 알킬렌 또는 헤테로알킬렌은 NR10의 N에 부착되어로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릴 환을 형성한다]이며;
    X는 N(R4), O, S, S→O, S(O2), C(O) 또는 CH2이고;
    Y는 O, CH2, C(O), N(H), N(R6) 또는 S이며;
    k는 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 0 또는 2이고;
    상기 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R7잔기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 Ia
    상기식에서,
    q는 1 또는 2이고;
    R1은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이며;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    Z는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, CF3및 OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
  3. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 Ib
    상기식에서,
    q는 1 또는 2이고;
    Z는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, CF3및 OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
  4. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 Ic
    상기식에서,
    q는 1 또는 2이고;
    R은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이며;
    Z는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, CF3및 OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
  5. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 Id
    상기식에서,
    q는 1 또는 2이고;
    R1은 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    Z는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, CF3및 OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 치환체이다.
  6. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 Ie
    상기식에서,
    q는 1 또는 2이고;
    Z는 Cl, CF3및 F로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 다음 화학식 If의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 If
    상기식에서,
    R은 CH3C(O), CH3S(O2), CH3CH2OC(O), (CH3CH2)2NC(O), (CH3)2NS(O2), CH3CH2NHS(O2) 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  9. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 주요 우울증, 조증 우울증, 불안증, 정신분열증 및 수면 장애를 치료하는 방법.
  10. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제8항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 주요 우울증, 조증 우울증, 불안증, 정신분열증 및 수면 장애를 치료하는 방법.
  11. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는것을 포함하여, 대사성 장애, 섭식 장애 또는 당뇨병을 치료하는 방법.
  12. 유효량의 하나 이상의 제8항의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 대사성 장애, 섭식 장애 또는 당뇨병을 치료하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 섭식 장애가 다식증인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 섭식 장애가 다식증인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 대사성 장애가 비만인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 대사성 장애가 비만인 방법.
  17. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만과 연관된 장애를 치료하는 방법.
  18. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제8항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만과 연관된 장애를 치료하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 비만과 연관된 장애가 유형 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증 및 고혈압인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 비만과 연관된 장애가 유형 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증 및 고혈압인 방법.
  21. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 일정 량; 및
    β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물의 일정 량(여기서, 상기 (a) 화합물과 (b) 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 섭식 장애를 치료하는 방법.
  22. 제8항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 일정 량; 및
    β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물의 일정 량(여기서, 상기 (a) 화합물과 (b) 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 섭식 장애를 치료하는 방법.
  23. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제8항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존,피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 및 클로르프로파미드 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제8항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 및 클로르프로파미드 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제8항의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 하나 이상의 제1항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
KR10-2004-7007712A 2001-11-26 2002-11-25 비만 및 ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 피페리딘계 ｍｃｈ길항제 KR20040058307A (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200487142Y1 (ko) 2017-05-31 2018-08-10 주식회사 에이치에스씨 2차코일이 일체로 형성된 트랜스포머용 가이더

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135425A1 (en) * 2001-05-04 2007-06-14 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
US6809104B2 (en) * 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
KR20040012851A (ko) * 2001-05-22 2004-02-11 뉴로젠 코포레이션 멜라닌 농축성 호르몬 수용체 리간드: 치환된1-벤질-4-아릴 피페라진 유사체
CA2468015A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 2-aminoquinoline compounds
JP2005532991A (ja) * 2002-01-10 2005-11-04 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
PL376659A1 (pl) * 2002-11-06 2006-01-09 Tularik Inc. Skondensowane związki heterocykliczne
AU2003284402A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor
JPWO2004069798A1 (ja) * 2003-02-10 2006-05-25 萬有製薬株式会社 ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
US7687625B2 (en) 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0310724D0 (en) * 2003-05-09 2003-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7345042B2 (en) * 2003-06-30 2008-03-18 Schering Corporation MCH antagonists for the treatment of obesity
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
BRPI0415051A (pt) 2003-10-01 2006-11-28 Procter & Gamble compostos antagonistas do hormÈnio concentrador de melanina e suas composições farmacêuticas
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1729772B8 (en) * 2004-03-24 2017-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine glycine transporter inhibitors
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US7361769B2 (en) * 2004-07-16 2008-04-22 Schering Corporation Heterocyclyls as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
EP1817032A2 (en) * 2004-11-29 2007-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7655644B2 (en) * 2004-12-21 2010-02-02 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine and azetidine derivatives as GlyT1 inhibitors
WO2006105035A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
US8247442B2 (en) 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
GEP20125701B (en) * 2006-09-13 2012-12-10 Takeda Pharmaceuticals Co Application of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl]-4-fluoro-benzonitrile
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
MX2009010854A (es) 2007-04-11 2010-01-28 Omeros Corp Composiciones y metodos para profilaxis y tratamiento de adicciones.
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US20170280749A1 (en) * 2011-06-09 2017-10-05 Requis Pharmaceuticals Antihistamines Combined with Dietary Supplements for Improved Health
JP2023509310A (ja) * 2019-12-18 2023-03-08 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． Ｇｅｍ－二置換ピペリジンメラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL267843A (ko) * 1960-08-03
DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
AU5135998A (en) 1996-12-03 1998-06-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives
US5953440A (en) 1997-12-02 1999-09-14 Sensar, Inc. Method of measuring the focus of close-up images of eyes
IL139913A0 (en) 1998-06-08 2002-02-10 Schering Corp Neuropeptide y5 receptor antagonists
US7115750B1 (en) 1999-09-20 2006-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonist
CA2407149C (en) 2000-04-28 2010-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
AU2001256733A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
EP1377293B1 (en) * 2001-04-12 2010-03-10 Pharmacopeia, LLC Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200487142Y1 (ko) 2017-05-31 2018-08-10 주식회사 에이치에스씨 2차코일이 일체로 형성된 트랜스포머용 가이더

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