PT1255738E - Antagonistas do receptor da hormona de libertação da gonadotrofina e métodos relacionados com os mesmos - Google Patents

Antagonistas do receptor da hormona de libertação da gonadotrofina e métodos relacionados com os mesmos Download PDF

Info

Publication number
PT1255738E
PT1255738E PT01910362T PT01910362T PT1255738E PT 1255738 E PT1255738 E PT 1255738E PT 01910362 T PT01910362 T PT 01910362T PT 01910362 T PT01910362 T PT 01910362T PT 1255738 E PT1255738 E PT 1255738E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
substituted
compound
alkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
PT01910362T
Other languages
English (en)
Inventor
Chen Chen
Zhiqiang Guo
Yun-Fei Zhu
Fabio C Tucci
Timothy D Gross
Martin Rowbottom
R Scott Struthers
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Publication of PT1255738E publication Critical patent/PT1255738E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DE)
U.ÇAG
DECLARAÇAO DE INTERESSE DO GOVERNO O trabalho aqui descrito foi parcíalmente financiado peio Governo dos EUA sob a Subvenção No, E43-HD38625 concedida pelos Institutos Nacionais de Saúde. 0 Governo dos EUA pode ter certos direitos na presente invenção.
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se, ein gerai, aos antagonistas do receptor da hormona de libertação de gonadotrofina (GnRH), e aos métodos de tratamento de perturbações por administração de tais antagonistas a um animal de sangue quente com necessidade dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hormona de libertação de gonadotrofina (GnRH), também conhecida como hormona libertadora da hormona luteinizante (LiBA.H) , é um decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Prc-Giy-NH?) que desempenha um papel importante na reprodução humana. A GnRH é libertada a partir do hipotálamo e actua sobre a glândula pituitária para estimular a biossíntese e a libertaçá.o da. hormona lutei ni.za.nte (LH) e hormona folículo-estimulante (ESH). A EH libertada pela glândula pituitária é responsável peia regulação da produção de esteróides gonadais 1 em machos e fêmeas, enquanto a. FSH regula, a. espermatogénese em machos e desenvolvimento folicular em fêmeas.
Devido à suai importância biológica, os antagonistas e agonistas sintéticos da GnRH têm sido o foco de atenção considerável, particularmente no contexto do cancro da próstata, cancro da mama, endometriose, leiomioma uterino, e puberdade precoce. Por exemplo, agonistas da GnRH peptídicos, tai.s como 1 e u. p r o r e 1 i n a (p G1 u - H i s - T r p - S e r - T y r - D - L e n - L e n - Ar g -
Pro-NHEt), têm sido usados para tratar essas situações. Tais agonistas parecem funcionar por meio de ligação ao receptor de GnRH nas gonadotrof inas hipofisárias, induzindo assim a síntese e libertação de gonadotrofinas. A administração crónica de agonistas de GnRH consome as gonadotrof inas e subsequentemente reduz a activida.de do receptor, resultando na supressão de hormonas esteróides ao fim de algum tempo (por exemplo, na ordem de 2-3 semanas após o início da administração crónica).
Em contraste, crê-se que os antagonistas de GnRH suprimem as gonadotrofinas desde o início, e, por isso, têm recebido mais atenção ao longo das duas últimas décadas. Até à data, alguns dos principais obstáculos para o uso clínico de tais antagonistas têm sido a sua biodi spon ibi1idade relativamente baixa e os efeitos colaterais adversos causados pela libertação de histamina. No entanto, vários antagonistas peptídicos com propriedades de libertação de 'histamina. reduzida têm sido relatados, embora ainda devam ser administrados através de vias de administração sustentada (tais como injecção subcutânea ou pulverização intranasal) devido a biodi spon ibi1idade limitada.
Tendo em vista as limitações associadas com antagonistas de GnRH peptídicos, tem sido proposto um conjunto de compostos não peptídicos. Por exemplo, Cho et al. (J. Med. Chem. 41 : 4190-4195, 1.998) divulga tieno [2,3-b] piridin-4-onas para o 2
Li O O como ant. aq oní st :.a.s d.c a r 0 0 eptor da. Gn .RH; Pí atentes d. os E UA No s b ί q n r 1 ^ v A "j " , ^ ! e 5, 349, 7 b 4 indo! o c: su bstítui .dos c o mo an ta gonist .as CIO rec eptor Gni RH (tal como Ο ίο PCI ’s publ içado s WO 9 7 / 2 17 0 4, 98, / / 0 /1 '/ 0 i ! -· s 9 8/ 554 "í 0 , 98/ 5511.6, 9! 8/5: o i 1 r) , 97/21 7 0 ' f q 7 / 2 1 703 Θ 9 7 ? / 214 35) ; PC T publ i ca. d. o WO 94 7/38438 d.iv ui oa di az epínas ; t r i c : í c 1 í cas c orno c; .ntagor 11S t ò- s do v- 0 ceptor da G nE .Li f Os í ?CTs t >ubl 1C eidos W 0 9 7 /14 68 2, 97 /14637 0 r\ r\ A /09033 dí vu ig tim .0 P1 r i v a d o s qi linol 1. Γ; 8 Θ t i en opirid ínicos como οι i. i. t, cl 0 O 8 .1. b 1.8 Gn RH / 0 S PCT pub: Liçado s WO 97/4· 4037, 9 7/ 44 C :41, 97 74431 > 1 0 97/44339 ensinam quinolin-2-onas substituídas como
antagonistas do receptor da GnRH; e o PCT publicado WO substituídos contendo átomos de azoto como antagonistas do receptor de GnRH, A Patente US 5,859,014 refere-se a derivados de pirimidinadiona, pirimidinatriona, triazinadiona e tidos Ci0 a a. r i 1. o age nnes saído í 3 da rç f-' a J. 1". a ; ca: mpo, pequenas ie G nRH. i c a. s 01 1 dl >em ar, P Ο Γ sexual. A 0 O .í 0 0 ^ tetrahidroquina.zolinadiona como antagonista do receptor αχ-adrenérgico. Ά Patente WO 96/24597 descreve derivados de tienopirimidina. A Patente WO 00/69833 refere-se policiciico e uracilos heteroarilo substituídos como agent anti-ooagulantes. A Patente WO 00/29386 revela derivados pirimidinadiona para uso como antagonista adrenoc*
Embora tenha havido avanços significativos nest ua a ex \ tí r uma ..la s eíica Z Θ s como . t .ambém n; ta. n e o e s s r .ha m t a i s a agonis Q relaclo na .70 ;s com ---- ? si tuas ções rei as necessidade na arte de ttagonistas dos receptores exemplo, situações reia.cion.adas com a. hormon; presente invenção atende a essas necessidades, outras vantagens relacionadas. 3
SUMARIO DA INVENÇÃO
Em resumo, esta invenção é geralmente dirigida aos antagonistas do receptor da hormona de libertação da gonadotrofina (GnRH), bem como aos métodos para a sua preparação e ut i 1 í zaça.o, Θ 3 composições farmaceut Ϊ. c s s contendo os mesmos. Mais especificamente, os antagonistas dos receptores de GnRH da presente invenção são compostos que possuem a. seguinte estrutura gera.l (I): r
N
incluindo estereoisómeros, pró-fármacos e os sais farmaceuticamente aceitáveis, em que A, Q, Ri, R2, R3a, R3b, R4, Rs, Rô, e n são como definido abaixo.
Os antagonistas dos receptores de GnRH da presente invenção têm utilidade numa vasta. gama de aplicações terapêuticas, e podem ser usados para tratar uma variedade de situações relacionadas com a hormona sexual tanto nos homens como na s mult ieres, bem como num mamífero, em g e r ai, (também aqui re: ferido como um "sujeito"). Por exemplo, tais s: ituações incluem a end ometri .ose, miomas uterinos, sindrc >me dos ovários policisticos, hirsutismo, puberdade precoce, neoplasia dependente do esteróide gonadal, tais como cancros da próstata, mama e ovário, adenomas gonadotróficos da pituitária, apneia do sono, srndrome do intestino irritável, sindrome pré-menstrual, hipertrofia prostática benigna, contracepção e infertilidade (por exemplo, a terapia de 4 reprodução assistida, tais como a. fertilização in vitro) . Os compostos da presente invenção também são úteis como um adjuvante no tratamento da deficiência de hormona de crescimento e baixa, estatura, e para. o tratamento de lúpus eritematoso sistémico. Os compostos são também úteis em combinação com androgénios, estrogénios, progesteronas, e anti-estrogénios e antiprogestinas para o tratamento de endometriose, mi ornas, e na contracepção, bem como em combinação com um inibidor da enzima conversora de angiotensina, um antagonista receptor da angiotensina II, ou um inibidor de renina para o tratamento de miornas uterinos. Além disso, os compostos podem ser usados em combinação com bisfosfonatos e outros agentes para o tratamento e/ou prevenção de perturbações do metabolismo do cálcio, fosfato e ósseo, e em combinação com estrogénios, progesteronas e/ou androgénios para a prevenção ou tratamento da perda de osso ou sintomas hipogonadais como ondas de calor durante o tratamento com um antagonista de GnRH,
Os métodos da presente invenção incluem a administração de uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor da GnRH, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica, a um mamífero com necessidade da mesma, Assim, numa outra forma de realização, são divulgadas composições farmacêuticas contendo um ou mais antagonistas do receptor da GnRH da presente invenção, em combinação com um transportador e/ou diluente farmaceuti.cam.ente aceitável.
Estes e outros aspectos da invenção serão evidentes mediante referência à descrição detalhada seguinte. Para este fim, diversas referências são aqui apresentadas as qua.is descrevem mais pormenorizadamente certa informação, procedimentos, compostos e/ou composições de fundo. 0 problema da presente invenção é resolvido com base nas Reivi.nd.icações N°i a N°.48, 5
DESCRIÇÃO DETALHADA. DO INVENTO
Como mencionado acima, a presente invenção é dirigida geralmente a compostos úteis corno antagonistas do receptor da hormona de libertação de gonadotrof ina (GnRH) . Os compostos da presente invenção têm a seguinte estrutura (I):
incluindo estereoisómeros, pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Q é uma ligação directa; ú o S NP-· i. J. v.· } u-* / v.- ί Ό L ·. / f n é 2 f 3 ou 4;
Ri e Ry são o mesmo ou diferente e, independentemente, hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclilo, heterociclilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído, -C(Ria) (=NRib) ou ~C(NRiaRic) (===NRib) ; ou Ri e R2 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído; R;3a e R3b são o mesmo ou diferente e, em cada ocorrência, independentemente, hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclilo, 6 heterocicliIo substituído heterocicloalqui1o heterocicloalquilo substituído, -COOR14 ou -CONRi4R3s; ou R3a e Rjb tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel homocíclíco, um anel homocíclico substituído, um. anel heterociclico ou um anel heterocíclico substituído; ou e Rbb em conjunto formam = NR3G; ou R3a e o átomo de carbono ao qual está. ligado, em conjunto com RG e o átomo de azoto ao qual está. ligado formam um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído; R/j é arilo ou heterociclilo substituído;
Rj é hidrogénio, haiogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilaíquiío substituído, alcoxi, alquiltio, alquila.mino, dano ou nitro;
Re é alquilo superior, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarílo, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo ou neteroarilalquilo substituído; R7 é hidrogénio, -SO2R11, ciano, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo ou heteroarilalquilo substituído; e
Ria, Rib, dc, dc? hftãf Rsbf Ro? da? doa, Riob, R;if Rm, ba R14 e Rib são o mesmo ou diferente e, em cada ocorrência, independentemente, hidrogénio, acilo, alquilo, a.lquílo substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclilo, heterociclilo substituído, heterocícloalquíIo ou heterocicloalquilo substituído; GU Ra í"' R-1 h ? od RiOa e Riob, bi2 e RjUc OU R14 e Ri 5 tomados em conjunto com o átomo ou átomos aos quais estão ligados formam. um anel homocíclico, um. anel homocíclico 7 substituído, um anel heterocíolico ou um anel heterocíclico substituído.
Como aqui utilizado, os termos acima têm o seguinte signifiçado: ''Alquilo” significa um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada, não cíclico ou cíclico, insaturado ou saturado, contendo de 1 a 10 átomos de carbono, enquanto que o termo "alquilo inferior" tem o mesmo significado que alquilo, mas contém de i a 6 átomos de carbono. O termo "alquilo superior" tem o mesmo significado que alquilo, mas contém de 2 a 10 átomos de carbono. Alquilos de cadeia linear saturados representativos incluem metilo, etilo, n-propilo, n-butiio, n-pentilo, e n-hexilo; enquanto os alquilos saturados ramificados incluem isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, e isopentilo. Alquilos cíclicos saturados representativos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclo-hexilo; enquanto os alquilos insaturados cíclicos incluem ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. Os alquilos cíclicos são também aqui referidos como um "homocíclos" ou "anéis homociciicos," Os alquilos insaturados contêm, pelo menos, uma ligação dupla ou tripla entre átomos de carbono adjacentes (referidos como um "alcenilo" ou "alcinilo", respectivamente!. Os alcenílos de cadeia linear ou ramificada representativos incluem etileni Io, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, l-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo; enquant o os alcinílos de cadeia linear ou ramificada representativos incluem acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo. "Arilo" significa uma porção carbocíclica aromática tal como fenilo ou naftilo. 8 "Arilalquilo" significa um alquilo tendo peto menos um átomo de hidrogénio do alquilo substituído por um radical arilo, tal como benzilo, - (GH2} ;-fenilof - (CH2) sfenilo, -CH (fenil)2·. "Heteroarilo" significa um anel heterocíclico aromático de 5 a 10 membros e tendo pelo menos um. heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre, e contendo pelo menos 1 átomo de carbono, incluindo ambos sistemas de anel mono- e bicíclico. Heteroa.r i. ios representativos são o benzofuranilo, furilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolíio, azaindoiilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, foenzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, e quinazolinilo. "Heteroarilalquilo" significa um alquilo tendo pelo menos um átomo d.e hidrogénio do alquilo substituído por um radical heteroarilo, tal como -CH2pí ridínilo, -CH2piri.mldi.nllo. "Heterociclo" (também aqui referido como um "anel heterocíclico") significa um amei monocíclico de 4- a 7-membros, ou bicíclico de 7- a 10 membros, um anel heterocíclico que é ou saturado, insaturado, ou aromático, e que contém desde 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, e em que os heteroátomos de azoto e de enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado, incluindo anéis bicíclicos em que qualquer um dos heterociclos acima referidos são fundidos com um anel de benzeno. O heterociclo pod.e estar ligado através de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Os heterociclos incluem heteroarilos, tal como definidos acima. Assim, para além dos heteroarilos listados acima, os heterociclos também incluem morfol i n i 1 o, pi. r r o 1 i d i. η o n i. 1 o, p i. r r o 1 i d i. n i 1 ο, ρ i p e r i d i. n i 1 o, 9 hidantoinilo, valerolactamilo, oziranilo, ozetanilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetrahidrotíotenilo, tetrahidropirimidini1o, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrothiopiranlio, tetrahidrot iofenílo, "Heterocicloalquilo" significa um alquilo tendo pelo menos um átomo de hidrogénio do alquilo substituído por um heterociclo, tal como -CH?morfolinilo. "Homociclo" (também aqui referido como "anel homocíclico") significa um anel carbocíclico saturado ou insaturado (mas não aromático) contendo desde 3-7 átomos de carbono, tais como ciclopropano ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, cicloisexeno, e semelhantes, 0 termo "substituído”, tal como aqui utilizado, significa qualquer dos grupos acima (isto é, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, homociclo, heterociclo e/ou heterocicloalquilo), em que pelo menos um átomo de hidrogénio é substituído por um substituinte. No caso de um substituinte ceto (”-C(=0)-") são substituídos dois átomos de hidrogénio. Quando um ou ma is dos grupos acima referidos são substituídos, os "substituintes", no contexto da presente invenção, incluem halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, amino, aiquiiaminc, diaiquílamino, alquilo, aicoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hecerociclilo e heterocicloalquilo, bem como —NRaRb, —NRaC(=0)Rb, — NRaC (=0)NRaNRb, — NRaC (=0) ORb-NRaS02Rb · -C (=0) Ra, -C (=0) 0Ra, -C (=0) NRaRb, -0C (=0) NRaRb, -0Ra, -SRa, -S0Ra, - S(=0)2Ra, -0S(=0)2Rae -S (=0) 2Ra .
Além disso, os substituintes acima referidos podem ser ainda substituídos com um ou mais dos substituintes acima mencionados, de tal modo que o substituinte alquilo substituído, arilo substituído, arilalquilo substituído, 10 heterociclilo, heterociclilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído.
Ra e Rb, neste contexto, podem ser o mesmo ou diferentes e, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alquilo subst í tuído, 3. jf .i. i. o; ar i i f', substituído, arilaiqu11 o, arirai quilo a L1 li) S L 1. L u 1 Ci 0 f b-| 1“ ; erociclilo. heterociclilc substi L- Li 1 Ci Ci f heterocicloal quilo ou het erocícloaiquíIc substí γ- -J ri r·', "Halogéneo" significa flúor, cloro, bromo e iodo. "Haloalquilo" significa um alquilo tendo pelo menos um átorn lo de hi xlrc ·’ ‘''Ó ;nio subst ituído por halogéneo. tal com trif luoroí me 11 i C', " A.l.Ci oxi" o J .gr u.íica um ] radical alqi alio ligado através d uma ρ o n r 6' de C·1 -d. íq éní o (isto 6' / CTU ílo) , tal c omo metoxi etoxi. "Alquiltio" significa um radical alquilo ligado através de uma ponte de enxofre (isto é, -S-aiquiio), tais como metiltio, "Alquilsulfonilo" significa um radical alquilo ligado através de uma ponte de sulfonilo (ie, -SOv-aiquilo) , tal como met i 1 su 1 f oni 1 o, et. 11 su 1 f on 11 o . "Alquilamino" e "dialquilamino" significa um ou dois radicais alquilo ligados através de uma ponte de azoto (isto é, -N-alquilo) tal como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, e semelhantes.
Numa forma de realização da presente invenção, A é 0 e os antagonistas do receptor da GnRH representativos da. presente invenção incluem compostos que têm a seguinte estrutura (II): 11
(II)
Noutra torma cie realização, A é 8, tal como representado peia S6QUint e escarutura. *v iV) i
Do mesmo ro
\ R
.uma outra iorma como representado pela seguinte estrutura. realização, (V) :
12 pela seguinte estrutura (VI) (em que Y representa um ou trtais substituintes opcionais tal como definidos acima) :
duma formai de realização maís es peei ficai da estrutura (VI) r A é 0, n é 2f e cada oeora rência de R.m e Fqb é H, tal como repr ' Θ S θ Π l B d. 0 ΡΘ j..c i. seguinte estua rl· Cl>
No que respeita, ao radical "RiR2N (CRs^b) n~" de estrutura. n pode ser '2, 3 ou 4. Assim, este radicai pode ser representado pela seguinte estrutura (i) quando n é 2, pela estrutura (ii) quando n é 3, e pela estrutura (iii) quando n é 13
em que cada. ocorrência de R3a e R3b acima pode ser a mesma ou diferente, e são como definidas acima. Por exemplo, quando cada ocorrência de R3a e R3b nas estruturas (i) , (ii) e (iii) é hidrogénio, o radical "R1R2N (CR3aR3£>) n~" tem a estrutura.
RjR2N(CH2) 2-, RiR3N (C'H2) 3- e R|R2N(CH2) 4-, respect iva.mente ,
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas conhecidas de sintese orgânica, incluindo os métodos descritos em mais pormenor nos Exemplos. No entanto, em gerai, os compostos de estrutura (1} acima podem ser feitos pelos seguintes Esquemas de Reacção. Especifícamente, os compostos de estruturai (I) em que A é oxigénio podem ser feitos pelos Esquemas de Reacção A a E, Os Esquemas de Reacção
F a. K são a dequa dOS para os c ompostos de est irutur a ( ) em que A é en xofre ou ΝΪ ' bem como A é oxigér ; i 0 . 0 ' Esquer; aa de Reacção L mo st ra as cond. içÕG ;s para a < aonversão de ti. ouraci .lose (em que θ Θ r; uofre ) em. for; mas de rea. iiza.ção em que A é i JR7. i rod.CS OS substituintes nos seguintes Esquemas de Reacção são como definidos acima, a menos que indicado em contrário.
H
O O Q-V M
1. ) HCt.EtOH 2. ) KOH, MeOH
X-R* R« 14
A lilu rei l a (]) -H ac< stoacc tato C’ -i 1 abstiti irdo (ii) c- .'"i vU '_A U c ond en sado c; SOb condiçõe S cl cidas num sol v θ n c o tal como et anol 0 u r )MÍ '•Λ Γ- Z 0 a 100 0 C e, err i segu ida. c i cl i za.d.t as em condi ções f ort em ente t >a s i c a s ρ a r a da r 3-ai i. 1 - 2, 4- •pir imi dínadíona ( i i i ) s ubs ti CUÍG a 0 Q composto (r: 1 í) pode entã íO ser modificado por a iqu 11 ação Ci am um haioge; netc ) CiO cl. Iqui lo c ipropri ado (em que X é u alo gú neo i rr um solvente tal como DMF ou et ano 1. durante 1 hora a. 2 di . 3. S f na. pr c; pt» rá C' 3 pi um; s base tal cor; to hídr ' e t o de s o d r o ou fluoreto de tetrabutilamónio para dar (iv) . A oxidação da funcionalidade alilo, utilizando tetróxido de ósmio e/ou periodato de sódio num solvente tal como THF e/ou água. durante 1-2 4 horas, d.á o aldeído (V) . Bromação de (v) usando bromo ou N-bromossuccinimida num solvente tal como ácido acético ou clorofórmio durante 1-24 horas resultou no composto bromado (vi), A aminação redutiva de (VI) com uma amina apropriada utilizando um agente redutor tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio num solvente tal como dicloroetano. a ( ) até 100°C durante I .-24 horas dá ( víi)f que quando acoplad .0 c om um ácido borónico apropriado num solvente tal como o et a .nol ou tolueno a 2 5 a. li )0°C durante 1- 24 horas, na presença de um. c a talisador de Pd(0) dá (viií), 15
Os dois últimos passos da síntese acima podem também ser invertidos, sendo, nesse caso, o acoplamento de Suzuki a penúltima etapa e aminação redutora o passo final. Alternativamente, o composto (iii) pode ser sintetizado pelo procedimento do Exemplo 2. a 2!
sintetizado to (iii) do Esqut ?ma de Reacçâo Ai também por condensação e cic lização de isoci e ester ao amznc 'ai ceno apropriado (ix), ato de etilo num solven te tal como toluer -2 4 hor; c ourante
»4
R.R^RAQJSr .. ο .x dl i i
16 ciízaçao de (XI) 4 - tp \ s rii) num. solvente tal como e t a η o J 25 a 150° C, dur :ante I a 24 horas, dá oxazina (xiii). o de (xiii) num solve rnte, tal como DMI ou etan oi a 2f a 150 °C durante 1-24 horas rendeu derivado de uracilo (xiv). A alquilaçâo de (xiv) por um brometo de alquilo apropriado, na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou hidróxido de sódio, n rum solvente tal como THF ou 1 DMI ’ f â 0 £ ité IQ 0°C du: rante 1-2 4 t :.or as dá uraci 1 o s u bstituído {x-< oi) . A orc lem do esquer aa de rea.cça. .O pode ser al terad a permiti n d o qr ί.θ 3. OXc tzína (x i. i i ) seja. <3. i O u ]__h a o' .a primeiro, sob > as condíçõ b:1 S aci ma refer í cias, parai (XV; , S 0 guindo-se a amí n; ação para o p 0' G( auto (x^ 7Í) „
O. h,
Rs O xviií O composto (XVII) ou (XVIII) reage com. um isocianato apropriadamente substituído, num solvente tal como tolueno ou clorofórmio, à temperatura ambiente a 100° C durante 1-24 horas, como uma síntese alternativa para oxazina intermédia (xv; . A amínação com uma arrima substituída num solvente tal como DMF ou etanol, a uma temperatura de 25 a 100° C durante um. períod.o de 1-24 horas, resulta, num produto uracilo (xvi) . 17
xxii 0 intermediário (xvi) pode ser bromado utilizando um agente de bromação tal como N-bromossuccinimida ou bromo num solvente tal como ácido acético ou o clorofórmio, a 0 até 100°C durante um período de 1-24 horas para produzir o composto bromo (IXX). O composto de bromo pode ser submetido a várias reacções de acoplamento cruzado catalisadas por paládio. Pode fazer-se reagir o composto (IXX) tomado no solvente, tal como etanol ou THE sob atmosfera de azoto usando um catalisador Pd(0) apropriado, tal como tetraquis (trrfenilfosfina)Pd(0}, durante 1-24 horas a 25 até 150°C, quer com ácido borónico arilo (ARB(OH) 2, em que Ar é arilo ou heteroarilo substituído) , para dar o produto (xx) , ou com um ácido vinil borónico substituído para dar o composto (XXI). O composto (IXX) tomado no solvente tal como etanol ou THF usando um catalisador Pd(0) apropriado, na presença de 18
mon ó X 1 d. O de ( zarfc ; p, tÇ , o e ácido O c hor a s a 0 Cl 15 o f 1. Mais uma Pd ( 0), o cf > q 3 3 o (XX III) é si; THF ou dioxan . 0 ci p; irt. "ί- 1Γ Cl d. ô. Iqu d.e haleto r \ c: ; meta 1 apropri adc 150 0 η Γ) c ompc -·' S X. o (IXX) im sub C; t i- d (_' · f do Ccl’ tal isador Ci0 com o Cul, e um a .0 cl c a e t: a .1. c c apr opriado, t a.l cor no acetoní t r i i-2 4 horas dá al< cir io (xxii). (_} ser selem ti·' 7 ame 0 reduzi; .j- d cat alisador t ai cor o paládio./ ;3a: num sol vent :e 0 ΟΓί 1 o a.cetz !.tO rónico produz (XXIV) após 1-24 vez, utilizando a química de itetizado num solvente tal como ilação de (IXX) com um reagente > durante 1-2 4 horas a 0 até i presença de um acetileno Pd(0), de haleto de metal tal ;mo trietilarnina, num solvente lo ou DMF a 2 5 a. 150°C durante uracilo de alcinilo (XXII) pode para o alceno usando um S04 sob atmosfera de hidrogénio, d.e etilo ou metanol para dar (XXI).
H X H NHj
T » OH, OMe, Cl, dialquílamína
O
19 Éster de vinilo (xxvi) e (XXV) pode ser ciclizado num solvente tal como DMF' ou EtOH a 25 a 150°C durante 1-24 horas, para dar (XXVII). A alquilação de (XXVII) com um halogeneto de alquilo ou arilo apropriado, num solvente tal como DMF ou THF na. presença de uma base tal como hidreto de sódio ou hidróxido de sódio, durante 1-24 horas de 0 a 150°C, dá r v I v I) .
E s t. e i. d e vi nu. 1 o (.XXV. rode s Θ rc eondensad com uma a .mina. s ub st I r :jiC: a num CJ Q ~i vente l. a .1 como dm: F ou etani D a 2 5 até 150 0 C dur antG 1 -2 4 hor as para da r (XXI tX) A c 1 c 1: ·; V ação cie (Λ :xix) C ora um . isoci anat 0 , isot ioc. rran ô. L o / c )U outro com| ao sto ; ipropr .ί. aao n um S 0 íven j~ £1 t a. ]. COl mo DMF, TH F ou dioxano, com O u ser i uma .06 S Θ t 3 Ί '_A _L c o mo € ító XÍdO de C* r~\ /V 1 k-J d- '-J 0 " ^ hidr e to de sódio a 0 st-ca (_a o é 10 0 O O ν~· Ϊ '.u. ur ant e 1- 24 0 JÉ í as, dá o p rodi. ito (X XV] [II) .
20 0 composto {XXX) pode ser alquilado por um. halogeneto de alquilo apropriado na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou hidróxido de sódio, num solvente tal como THF ou DMF a 0 a 50 °C durante 1-24 horas, para dar (XXXI) , que sob alquilaçâo adicional por um segundo halogeneto de alquilo dá o produto (XXVIII) ,
Rt\
R,RjNH
O
A NR R, 6 xxvm ante 1-24 horas, para dar ( XXX 1 1 ) .. A -11- Cj 3. Ç ci O é o sidada usando um re agente de c xidação -\p~j ζ', tetróxido de ósmio ou periodato d e sódio como THF e/ou água durant e 1-24 horas de 0 a (XXXIII) aminacão redutiva de O composto (XXXI) pode ser alquilado por um halogeneto de alquilo apropriado na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou hidróxido de sódio, num solvente tal como 1HF ou DMF a 0 a 100cC d apropriado tal com num solvente t 100 °C para dar o aldeid 21 com um tal amma apropriada :i 11 zando im agente como cianoboro-td idreto de sódio, num solvente tal tano ou acetonitz ; i 1 o a 0 até 100 0C, durante 1-24 'VIII) {XXXIII) redutor, como dicl horas, dá
XXXÍi xxxiv xxviu O o omposto (XXX 11) pode ser oxi dado rara o cl 1. c o O i—1 (XXX IV) prime iro por hidrobor 3 p, r··, '_A -y' Cv U-· com um comp lexo de bora no num solve nte tal como THr h seg uido p or o X L Cl 3. Ç cl O r o z ono ou peros i ri n de hidroaér i 0 n.um f 'oive tal como ueta, 10 i, θ r„ a no.l e/ou água. a -2 5 pa. r a 100 ΰ C, c ín r a nte r mi per iodo de 0, 5 -2 4 noras • 1 ) tratamento 5 (XXX IV) com c a c r et o de me s 11 o ou tosil Kj em cloreco õ · s me t ileno, com uma ta I c orno t r i e t ria mina ou pi ri dir ί a f a 0 at fii Ί 0 0 c C durar 1 tf. β a xi τ' as, segui da por reacçâo con um.a a .mina nu B co O rente tal como DMF ou tolue durante 0,5- ~ L· Á horas a 2 j '3. 10 0 0 C dá ( XXIX II) . 22
0 composto (XXXI) apropriado num solvente tal como DMF ou etanol, na presença d uma base tal como hidreto de sódio ou etóxido de sódio, a um
S aσυ.ι.:. aac rm um ΘΓ teme erat ;.ura 25 a 1 50 0C por um QÇX riodo de 1-2 4 hoi as f P a. ra dar (xx: kv) . Ç) éster (XXX V) num s> 0 1 Λ· ente tal como cm oroí :ór m I. o ou I oenz eno com amina sub stituida 0 ác:id o de Lewis tal c mo tríe til£ •lumi nio dá arruda (XXXV1) apr is 1 - 24 horas de 0 CÍ 1 0 0 °C. reduf cão de (XXXVI) com hid y- çx to de alumínio e lit ·; ou comp OJ.exc ) bor ano num solven ΤΓ. Θ L 3. .1. C · ome ) THE ou eto.ir u. 0 a 1 G 0 °c Cí U. 1.' ci .nte 1-12 ho: ras dá o pr CdutO (X) (VI II) , 23
% R \ / 2
N / R\4 ' o \
6 xxxvíii W, j! q
R^SOjNÇQ
0 composto tiouracilo (XXXVII) na. presença de um sulfonílisocianato substituído no seio de um solvente tal como benzeno ou tolueno, por 1-48 horas de 25 a 125 °C dá sulfonamida (XXXVIII) . Tiouracilo (XXXVII) clorado por cloreto d.e tionilo ou oxí cloreto de fósforo a -25 a 100 °C, durante 1-24 horas, seguida por aminação com uma amína apropriada num solvente tal como benzeno ou tolueno, a 25 a 150 °C durante 1-24 horas, dá o composto (xxxix). 24
Ureia, HzO HC1, refluxo
xi
HOAc, refluxo, 40 mio.
xtí
O
O
xtiii 5. de ureia ou tioureia é °C durante 0,5 a 12 horas com diceteno em 50-150 °C ético ou fórmico, durante A amina substituída na presenç. aquecida a uma temperatura de 50-125 para dar (xl) . A ciclização de (xl) em meios acídícos tais como ácido ac 5 minutos a 4 horas, dá uma mistura de isómeros (xri) e (xlii). A halogenação de (xlii), utilizando um reagente de halogenação tal como N-halosuccinimida em clorofórmio ou bromo em ácido acético durante 5 minutos a 24 horas dá o produto halogenado (xliii).
25 (3 c c )mpc )St.O Ο.Θ ara< silo (xij !. 1.1 ) e um álc : o o.'. 1. a de quada ment. Θ subs ti tui do são condensados sob c onc lições di s Mítsonobu, tai c; como axodi carb( :íxí1· ato de d iet :ilo ou de di butil 0 e trif en iii o s 1. ina. ] a um 'o O .1. vente ta.l c omo THF a. 0 j 1.00 °C du rant Θ W } sj a. 10 ho ras ] para id r o comp o st (xl i v) , Um acop. ain0 π' to d Suzu ]r G1 O (xliv) € 3 U im ácido oró nico ou é ster de ácid O boróni co nun a sol vent tal como 0 et; anol ou ti tolue : i 10 Ui b. J a 150 °c d.u rante 1 -2 4 hor as, na pi í β S enç :a. d.e um C 8 tal is a g ο τ Pd (0 ) G 3. ( X 1 v) t de sp.ro tec ção d. a atrni .na protegi .da dá (xi vi \ amin aç ão re dut i \ ra o ! ^ {xl vi) c om un x aldeído apropriado nu m solv en te t: a 1 c orno v... _ Loreto d e me tileno OU ace tonit r 11 o t util i z and 0 '! ΧΠη. 3Λ 3'enti m γ edutor t ai co •mo triacet oxibo ro-hi dret ,-'Ί ps cç ód. i o O Li boro -h id. r p f- o d.e sódi a 0 a t e i 0 0 0 C d.u ran te ... 3 /j. n 0 T. α s d. α x X.L vii}
CA. /·*·> •j··' GX az- ~ c: / v.; °C Mi Γ.. ib G
Ceto ou aldeído xlviii, na presença. de ssulfonilisocianato ou cíorocarbonilisocianato produz 2,4-diona xlix após agitação durante 1-24 horas a 0 °C a Z, num. solvente tal como THE' ou éter. A condensação de nobu com um álcool apropriado dá I o qual, quando na
xtviii
26 presença de am.ína R^NHs, à temperatura ambiente a. 125 °C, com ou sem solvente tal como DMF ou um catalisador tal como ácido acético ou clorídrico, durante 1/2 a 24 horas, dá xlvii.
Os compostos da presente invenção podem geralmente ser utilizados como o ácido livre ou base livre, Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sob a forma de sais de adição de ácidos ou de bases. Sais de adição de á.cidos dos compostos amimo livres da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos na arte, e podem ser formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, metanossulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, raandélico, cinâmico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico, e benzenossulfónico. Ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, bromídrieo, sulfúrico, fosfórico, e nítrico. Sais de adição de base incluídos os sais que formam com o anião carboxilato e incluem sais formados com catióes orgânicos e inorgânicos tais como os escolhidos de entre os metais alcalinos e alcalino-terrosos (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio), como bem como o ião amónio e seus derivados substituídos (por exemplo, dibenzilamónio, benzilamónio, 2-hidroxietilamónio). Assim, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” de estrutura (I) destina-se a englobar qualquer e todas as formas de sal aceitáveis.
Além disso, os pró-fármacos também estão incluídos no âmbito da presente invenção. Os pró-f ármacos são qua.isquer transportadores ligados covalentemente que libertam um composto de estrutura (I) in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um paciente. Os pró-fármacos são geralmente preparados por modificação dos grupos funcionais de tal modo 27 cru Θ a rnodific< 3.çao Θ sliva.da, quer por ma nipulação d.e rotina ou ín vivo, pro< duz índo o composto princij )al. Os pró-fármacos incl miem, por exemple os compost os da presente invenção nos quau .s grupos h ídrox i, amina ou su1fid r; i '1 o 0 s t; 3 0 J Ί 00/1 O 3 14 qual quer grup o qu e, quando admin: í.strado a. um pa ciente, cliva para formar os grupos hidroxí, amina ou sulfídrilo. Assim, exemplos representativos de pró-fármacos incluem (mas não estão Iimita.dos a) derivados acetato, formato e benzoato de álcool e grupos amina funcionais dos compostos d.e estrutura. (I) . Além disso, no caso de um ácido carboxílico (-COOR) , podem ser utilizados ésteres, tais como ésteres metálicos e ésteres etílicos.
No que respeita aos estereoisómeros, os compostos de estrutura (I) podem ter centros quirais e podem ocorrer como r a unam o í m:
Auras π :emj :omo ndividua: ou diastereómeros. Todas as formeis isoméricas estão incluídas na presente invenção, incluindo as suas misturas. Os compostos de estrutura (I) podem também possuir quiralidade axial que pode resultar em atropísómeros. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos de estrutura (I) podem existir como poiimorfos, que estão incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos de estrutura (I) podem também formar solvatos com água ou outros solventes orgânicos. Taís solvatos estão igualmente incluídos dentro do da presente invenção. e r í c a. ci í a g θ um composto cc )mo um antago u i s t a do r0ncsr)t 0^ Ί pode ser determinada p D ]/ V cl Z' Í O S 11 ίΘ todos 0 ^ ensaio *
Antagonistas adequados de GnRH da presente invenção são capazes de inibir a ligação específica de GnRH ao seu receptor e antagonizar as actividades associadas com a GnRH. Por exemplo, a inibição da libertação de LH estimulada pela GnRH, em ratos imaturos, podem ser medida de acordo com o método de Vilche z-Mart ine z (Endocrinology 96:1130-1134, 1975;. 28
Resumidamente, ratos Spraque Dawley, machos, cora 25 dias de idade, são administrados com um antagonista de GnRH em solução
salina ou outro formulação adequada, por gavagem o ral, injeeção sufo-cutânea ou intre .venosa. Isto é seguido por .1 Ώ Í Θ C Ç ã G sub-cutânea de 200 ng d.e GnRH em 0, ( ml de sol uçao salina. Trinta minutos após a ú Itima injeeção, G S cl n G ΠΙ cl 1 3 C’ 5 CL decapitados e o sangue do tronco recolhido. Após centrifugação, o plasma separado é armazenado a -20 °C até à determinação da LH e FSH por radioimunoensaío, Outras técnicas para a determinação da actividade dos antagonistas do re C0' ptor do GnRH são bem conhecida s no cama >o, tais como a ut 11 G Z cl Ç' 3.0 Cl 0 culturas : de células de pítuitári; a para a medição da a ctividade do GnRH (Vaie et ai., End.oc.r 1 η o logy 91:562-572, 1 5 7 2 ) , e uma. técnica para medir a .1 igação d.o rad.iol igand.o às membranas pituitárias do rato (Perrin et al., Mol. Pharmacol. 23:4 4-51, 1S83) .
Por exemplo, a eficácia de um composto como um antagonista do receptor do GnRH podem ser determinadas por um ou ma is dos seguintes ensaios.
js · ]·-] cç 0 j ("λ cj úo Γ' ;j Itura da Células Pi tuitár sias Ant zeriores f-j p G t O S Antagonistas de GnRH
As glândulas pituitárias anteriores são colectadas a partir de ratos Sprague Dawley fêmeas com 7 semanas de idade e as glândulas colhidas são digeridas com colagenase num baião de dispersão durante 1,5 hr a 37 °C. Após a digestão com cola gena 1S β / 3 S giándi λ 13. S S cl G c linda digeridas com neur •aminic ia 8Θ dura nte 9 min a 3 7 0 c. 0 tec •ido diger: ido é então 1 av a .do c ora RS A %/meio McCoy' S G j. 1, e as célula? 3 lava idas sus] pen s a s em "p1 |~s 0 3 % /1 ISA 0,1 %/melo McC oy' s 5A e plagi ueadas em pla.c s a s ri p 96 poço S Ga; ? cultu: r a de teci dos a uma densi xlade celular de 4 0 0 0 0 célu las por poço err i 20 0 μΐ de meio. As c éiulas ; a 3. Q UZ ão j_ Ti p bade ; c· p P u o Cl -j vc d uran f 0 g dias. Ur ia crie induia r >itl Lr ia 29 'm rp -Q Q f'» o s em de dose para determina çâo d· e/ou LH e stímu o me i o é reco 1 .Ici Θ Θ Π S 3. i. 3 0 3. 0ΓΠ 3 Π1. v Θ le do se- resposta para Ação < ola r i o e r r s ç a o d e I 4 hr (.10 incubação a 37° e/ou 3 ÍC1 o u segregada para normalmente dá para uma placa de 96 poços de células, que pode ser utilizada para ensaiar três compostos. Para o ensaio de um antagonista de GnRH, as células incubadas são primeiro lavadas uma. vez com BSA 0,1%/ meio McCoy' s 5A, seguido pela. adição da. amostra de ensaio mais GnRH lnM em 200 μΐ BSA 0,1%/meio McCoy's em. triplicado. Cada am ao e o nrvei ae meio determinado por RIA.
RiA de LH e PSH
Para a determinação dos níveis de LH, cada meio de amostra é ensaiado em duplicado e todas as diluições são feitas com tampão RIA (tampão fosfato de sódio 0,01M /NaCl 0,15M/BSA !%/NaN3 0,01%, pH 7,5) e o kit de ensaio é obtido a partir do Nation Hormone and Pi.tuitary Program suportado pelo NIDDK. Para um tubo de ensaio de polietileno de 12x75 milímetros é adicionado 100 μΐ da amostra do meio diluído a 1:5 ou padrão rLH em Tampão RIA e 100 μΐ de RLH marcado com [1251], (-30,000 cpm) , mais 100 μΐ de anticorpo de coelho antirLH diluído a 1:187,500 e 100 μΐ de tampão RIA. A mistura é inc ubada à temperatura ambie nte di irante a noite. No dia seguinte, 10 0 μΐ de IgG de cabra antí-c ::oeiho diluída a 1:20 e 100 μΐ 0 S 0 0 normal de coelho dilui .do 1:1000 são adicionados e a mistura foi incubada cor mais 3h a temperatura ambiente. Gs tubos incubados são então centrifugados a 3000 rpm. durante 30 rnin e o sobrenadante foi removido por sucção. O pellet restante nos tubos é contado num contador gama. A R.IA da FSH é feita de uma forma semelhante ao ensaio para LH com substituição do 30 anticorpo LH peio anticorpo FSH marcada pela rFSH rotulada. cii luído a 1 SOO, a RLH.
Radio-iodação do néptid.o de GnRH Ç) anal o go o le Gr: RH é marcado pe lo método de cl o r am ina u-T, A 10 μσ de péptídc ; em 20 μΐ de tampã o fosfato de só dio Od JM, pH 7,6, « í: adie íonado 1 . m Ci de Nai25( I, seguido por 22, μρ de olor ait ina-T mist ura agitada em vórtex durante f, Γ\ ^ rí \J Lo egundo s« A reacçao é par ada ; pel a adição de 6 0 μα de metab rssu. if i F O G0 sódio •-‘d A-· iodo li vre é removido por passagem da m: -Stu ra iodina da atr "âvéi ο Π P> um cartucho Se np-Pak C-8 (Mil 1 ipo] Ϊ'Θ Cor 0 í Milord , MA} í o pép ti d. o é eiuíd.o com um pequen 0 vc )1.U: re r \ cí aceton i t r i 1 o q n ‘ O o/ o / oiCJUcl » 0 péptido r nareado recuper ado é ain da purifi 00.il ϋ p or I- 1PLC p P fase reversa sobre uma colu na a na] . i t i ca V yd ci. 0 C---18 (The Sep cl cl. tions Group, Hesperia, CA) num s.i ..ste ma Beekma n de ( HPLC de gre ídiente 330 utilizando um ; grad; Lente Ο.Θ aceton i t r i 1 o em TF A r\ '\J / 1%„ 0 péptíd .o radioactivo ; purific 3. G. G é armaze nado ε ;m B BA 0 /acetonitrilo 20%/ TF A 0,1 % a -8 o°c .O pode s Θ T. U S ã: d o a r_. e 4 sei nanas, io Ge 11 -qaç. ão dc r m· embrana do 3·'· f' C. iptor de Gnl 1H Sã 0 coil ndas c 01 \i 1 a s transfe» atadas es tavel 0' tran sit or i an nen t e, c OITI. vectores ( i p n xpre: ssão d< V" ps ,·'·« eptore cg GnRH f r 6 S suspen s a s « em sacarose a 5% e h o: togene.i . zadas ; usa.no io u: homo gen ei z ac poli tre to (2x15 seg) . Γ) C; núcleo: 3 .3 cl O remos ndo por C 0 iJ γ. if ugaç ão ( 3 0 Q 0 x g dure m te 5 min,), e : 0 s c 7 0001101. lant cent rif ug ade > (2 0 0 01 0 x : g durante 3 0 min, 4 “ O ) para recoih .ΘΓ T. T cl C ç a o cia membra na . A preps i.raçe 1.0 0 i.e mem Jbrana f i n a 1 ress uspen sa no tamj ?áo de ligaçã o (: L Omm ίΙΘΡΘ s (PH ~7 Γ~ \ 1 · O ; f A T O 1\ Cld.· 150 mM, r 0 Ci Q ?\ Jl3 rd. 0, 1 %) e armazen ada a - 70 °C. As r< eacçõe: g n, liga ção c; > clO T Θ í alize í í X cl; s numa uni d. a de de placa de f i itra.ç dio uma Mu It i S c ·ρ 0 cí ] a Mí d. 1: i cni-p rip 96 } poços com rnembi nanas GF/ reve st i da Ci com pol .íet nilenimina. A reacçao é inic siada pel 31 adição de membranas (40 ug de proteína, em 130 ul de tampão de ligação) para 50 ul de péptido de GnRH marcado com [1Z'"1] (-100 000 cpm) , e 20 uL de competidor em concentrações variadas. A reacção é terminada após 90 minutos por aplicação de vácuo e lavagem (2X) com solução salina tamponada com fosfato. A radioactividade ligada é medida usando contagem de cintilação de 96-poços (Packard Topcount) ou através da remoção dos filtros da placa e da contagem gama directa. Os valores de i Td. L « ã.o cu d i. Q ulados a pa comp •etiçâo U £ an d. o a re gressâo i 3 3.0 · ut í 1 izando O pa cote de software Pr A activ: idade c los cl Π V.- 3. Cj O lli rstí tipi cainent e c :ai culac la í 3 partir da. um comp o; 310 nece ssa ria. par Ό. -ΙΓ 3 d I. OTT:.3.irC3 do do ; r8C or da Gr iRHf calo ulado "k-j. ΪΪ atra vpO V d o da segu int< deslc com 1igando j.tii valor
Kj 1+ L/ Kjj
Em que L = radioligando e KD= afinidade do radioligando para o receptor (Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973). Antagonistas de receptores de GnRH da presente invenção têm um Ki de 100 μΜ ou menos. Numa forma de realização preferida da presente invenção, os antagonistas do receptor de GnRH têm ura K-, inferior a 10 μΜ, e mais preferencialmente inferior a 1 μΜ, e ainda mais preferivelmente inferior a 0, 1. μΜ ( i s t o éf 1.0 0 nM) . Para este fim, os antagonistas ri n p receptores de GnRH r e p r e s e n t a t i v o s da presen te invenção, que têm um K; inferior a 100 nM quando :> se util iza o ensaio de ligação à membrana do receptor de GnRH, t c il como descr ito acima, incluem o seguinte Composto N‘ 32
Tabela No, Composto No. 1 3 f i ϋ f j-1 f ± Z f j- J P •P 1, 4 6 1, 2, 3, S '7 2, 3, 4, '7, 9, 10, 11 0 2, j, 4, /, x2, ia, 1^, ao, lo, 1 /, o 9 — o o, 2a, 25, 27-29, 31-36, 38-39, 42, 44, 51, 58, 59, 61 , 63-66, 68, 70, 75, 77-97, 100, 106, 107, 109-113, 115-117, 124-135, 137-140 3, 4, 6, 7, 10, 14-16, 19, 24, 26, 32, 35, 37, 39, 40, 42, 46-49, 51-53, 55, 56, 58, 61, 63, 64, 66-63, 70, 72-78, 80-82, 85, 86, 89-93, 95, 96, 98-102, 107, 109, 110, 11.2, 138, 140, 142, 143, 14; 3, 14 6, 149, 151- - 155 , 157 -1 62 164, 16 6 — . 168, 170- 1 “7 c 1 1 G p ± / O f -L / >j loo , 191 , 194 -1 ^ / 199, 200, 20 2-207 214, 215, 2 19 224, 225, 22' 7, 22 9, 232-234, ? 3 ‘7 ? 4 n o 42 244, 2 45, 2 4 -· o ' ¥ 4 9, 2 51-256, 258- -261, 2 63 265- 267, il / Vj g o 7 7 , 277-279, 2 81, 2 8 6, Á O “ 67 / 2 9 5- 301, 3 0 4, 305 7 Q 7... 7 Q q 312, 318, 3 2 0 321, 325-3 329, 331- 336, 338-346 3 4 0 O p !b ^ ¥ p 7 ·? 359, 361, 36 7 3 64-385, 387- 397, 399, A 02 508 , 5 0 9, 51.2, 5: 553-560, 565-568, 0 602, 606-609, 612, 6 6 6 ϋ"" 6 6 2 f 681, 68! Í64, , Q/: 415, 417, 419 424, 427 i43, 4 46, 4- f\ O z 6·· f 454, 455 4 8 7, 4 9 0 - 4 9 '< g A 0 7 s.^ g 502 51.' ' ¥ 51.: 7 524, 5 4 7- -5 52 , 58: 1 - ' sj U 7 } Γ- 389, 595, 596 ;i3, 6 18, 6i 21, o 2 z, 62 4 6 4 8, 6 52, 6 53, 6 55- -653 6 6 8 - i ο Ί ' O b, g Ό ! 17 ' ¥ 6 78, 6 8 0 6 9 8- 702, 70 4, 7 06- -708 33 711, 712, 714, 718-726, 729-741, 745, 747-750, 755-756, 759-763, 774 10 1, 10, 14, 21-23, 25, 52, 54-56, 60, 61, 64, 6 5 12 1, 4, 5, 10, 20-22, 24, 27, 32 13 2, 4 i 0 1, 2
Como mencionado acima, os antagonistas do receptor de GnRH da presente invenção têm utilidade sobre uma vasta gama de aplicações terapêuticas, e podem ser usados para tratar uma variedade de situações relacionadas com a.s hormonas sexuais, tanto nos homens como nas mulheres, bem como nos mamíferos em geral. Por exemplo, essas condições incluem a endometriose, miomas uterinos, síndrome dos ovários policísticos, hirsutismo, puberdade precoce, neoplasias dependentes do esteróide gonadal, tais como cancro da próstata, mama e ovário, adenomas gonadotróficos da pituitária, apneia do sono, síndrome do intestino irritável, síndrome pré-menstrual, hipertrofia prostática benigna, contracepção e infertilidade (por exemplo, a terapia da reprodução assistida, tais como a fertilização in vitro) ,
Os compostos dai presente invenção também são úteis como um adjuvante para o tratamento da deficiência da. hormona de crescimento e baixa estatura, e para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico.
Além disso, os compostos são úteis em combinação com androgénios, estrogénios, progesteronas, e anti-estrogénios e antiprogestinas para o tratamento da endometriose, miomas e na contracepção, bem como em combinação com um inibidor da enzima conversora da angiotensina, um antagonista do receptor da angiotensina II, ou uru inibidor da renína, para o tratamento de miomas uterinos. Os compostos podem também ser usados em 34 combinação com bisfosfonatos e outros agentes para o tratamento e/ou prevenção cie perturbações do metabolismo do cálcio, fosfato e ósseo, e em combinação com estrogénios, progesteronas e/ου androgénios, para a prevenção ou tratamento da perda óssea, ou sintomas hipogonadais como ondas de calor durante a terapia com um antagonista de GnRH,
Noutra forma de realização da invenção, são reveladas composições farmacêuticas que contêm um ou mais antagonistas do receptor de GnRH. Para. efeitos de administração, os compostos da presente invenção podem ser formulados como composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um antagonista do receptor de GnRH da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, e/ou diluente. 0 antagonista do receptor da GnRH está presente na composição numa quantidade que é eficaz para tratar um distúrbio particular - isto é, numa quantidade suficiente para atingir a actividade do antagonista do receptor de GnRH, e de preferência com toxicidade aceitável para o paciente. Tipicamente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir um antagonista do receptor de GnRH numa quantidade de 0,1 mg a 250 mg por dose, dependendo da via de administração, e mais tipicamente de 1 mg a 60 mg. As concentrações e dosagens apropriadas podem ser facilmente determinadas por um perito no ramo.
Um veículo e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são familiares para os peritos no ramo. Para composições formuladas como soluções líquidas, os veículos aceitáveis e/ou diluentes incluem solução salina e água esterilizada, e podem opcionalmente incluir antioxidantes, tampões, bacte.riosta.tos e outros aditivos comuns. As composições podem também. ser formuladas como pílulas, cápsulas, grânulos, ou comprimidos que contêm, para além de um antagonista do receptor de GnRH, diluentes, dispersantes e agentes tensoactivos, aglutinantes e 35 lubrificantes. Um perito neste ramo pode ainda formular o antagonista do receptor de GnRH de um modo adequado, e em conformidade, o uso de um composto ou de uma composição farmacêutica da presente invenção para a prepa.raçâ.o de ura medicamento para o tratamento de situações relacionadas com a hormona sexual, como discutido acima. Tais utilizações incluem a administração de um composto da presente invenção a um animal de sangue quente numa quantidade suficiente para tratar a situação. Neste contexto, "tratar" inclui a administração profilática. Tais utilizações incluem a administração sistémica de um antagonista do receptor de GnRH da presente invenção, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica, tal como discutido acima. Tal como aqui utilizado, a administração sistémica inclui métodos de administração orai e parentérica. Para a administração orai, composições farmacêuticas adequadas de antagonistas do receptor de GnRH incluem pós, grânulos, pílulas, comprimidos, e cápsulas, bem como líquidos, xaropes, suspensões, e emulsões. Estas composições também podem incluir aromatizantes, conservantes, agentes de suspensão, espessantes e emuistonantes e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Para a administração parentérica, os compostos da presente invenção podem ser preparados em soluções aquosas para injecção que podem conter, para além do antagonista do receptor de GnRH, tampões, antioxidantes, bacteriostatos, e outros aditivos vulgarmente utilizados em tais soluções. 0 exemplo seguinte é fornecido para fins de ilustração. Em resumo, os antagonistas dos receptores de GnRH da presente invenção podem ser testados pelos métodos gerais divulgados acima, enquanto que os Exemplos que se seguem descrevem a síntese dos compostos representativos desta invenção. 36 EXEMPLO 1 Síntese de 1-(2, β-difluorobenzil) -5- (3-metoxífeníl) -6-metiI-3-[N-metil-N-(2-Piridiletil)aminoetil)uracilo
$ 6
Passo 1Ά. 3 - A1 i 1 - 6 - rne t i 1 u r a c 11 o À alilureia (25g, 0,25 mol), em etanol (10 mL), foi adicionado de acetoacetato de etilo (31,86 mL, 0,25 mol) e 10 gotas de HC1 conc, Após 12 dias à temperatura ambiente, a concentração da mistura, deu um óleo que foi. dissolvido em MeOH. Adicionou-se KOH (22,5ç, 0,3 4 mol) e a solução deixada 37 em refluxo dura.nte 1 hora. Após a neutralizaç; resultante foi recolhido. Rendimento . RMN (CDC1) δ: 2.16 (3 H, s) , 4,52 (2H,d) , 5.18(lH,d> , 5.23(lH,d) , 5.60 (1H, s) , 5.82-5.9 3 (1H f mi, 10,3(iHfsi, Passo 1B 3-ali.l-l-(2,6-difluorobenzil}-6-metiluracilo nora o sonao i 2f7g (7%)
Ao sólido 1 (2,6 g, 15, 7 mmol) , em DMF (20 mL) , loi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (25 mmol) e brometo ,Η p 2,6-dif iuo: robensilo (4, 14 '9 f 2 0 rr rnol) • Após dl . cl 8 ί X 8 agi taçâ.o à L Θ mperatura amb Í.0 nte, a cr :omat oc iraria 0' m c O ]- u na, ut i. 1 izando ao mtato de m i~ il o/hex d.J. O ; r i 2, 7 g { 0 \ -w/ ''J tl r \ cn ren oimento) de 2, MS 293 (Mi i) * Pas so ic 3^ ace r a Ί ri e i ri η - 1 / 0 V <· ! 6 - dif luorobenz í i ) - -6 -met — ildM 11o A uma S 0 -L ução de 2 (1, 46 9 f 0 mmol ) , e m THF ( f, r\ mL) e HpQ (10 mL) , f oi adicionado te er óxido do ósmi Q (200 mg ) e Ní iI04 (3, 2 g, 15 mir 0 3.) . A.pó s 2 1: toras, foi adi r'· . ti i i cl ti ti ma i. s 1 g C10 NalChj. Fora .m a idd.ci onados ac Θ L ato d P 0 11o cn H20 e a 8 C ama d. as for am separ •ada s. A evapo raç; ãO da cr rrrtada org ân rca de 5U 3 c omo U.il ί sói rdo em b »rut 1 ·'. r\ 1 -b F V 0 F 68%) * MS 2 9 5 (MI I) d
Passo 1D metiluracilo 3-Acet.a.ideído-5-bromo-1 - (2,6-dif luorobenzi 1) -6 3 (294 mg, 1 mmol) foi dissolvido em ácido acético e foi adicionado bromo (1,2 equivalentes) . A mistura d.e reacção foi agí t ac ía à t emperatura ambiente d Mirante 1 nora, evaporada e 0 residi 10 foi dissolvido em EtOAc, lavada com uma solução de KOH IN e concer itrada para dar 4 con 10 um óleo em bruto (295 mcg 79%) . MS 3 7 3/375 (MH) , RMN (CDC. .13) δ: 2 . h5 (3'H, s) , 4.8 / (zH, d) , (2 H,s), 7,26-7.33 (3H,2m), 9.5S (lh,d) 38
Passo 1E 5-bromo-l- (2, 6-ci.if luorobenz.íI) -6--metll-3-- [K-metil-K-(2-piridiletil)aminoetil]uracilo A 4 (295 mg, 0, 8 mmol), em dicloroetano, foi adicionado 2-(metilaminoetil)piridina (200 mg, 1,5 mmol) e NaBH(OAc)3 (636 mg, 3 mmol) . Após agitação durante a noite, a mistura de reacção foi concentrada, dissolvida em EtOAc, lavada com H2O, e purificada por TLC prep para dar 190 mg· de 5 (48%) .
Passo 1F 1- (2,6-Sif luorobenzil') - 5- ( 3-metoxif enil) -6-meti 1-3- [N-metil-N-(2-piridiletil)aminoetil]uracilo ("Comp. No.1”) 5 (150 mg, 0,3 mmol) , ácido 3-metoxifenilborónico (92 mg, 0,6 mmol) , K2CO3 (100 mg, 0, 72 mmol), e Pd (ΡΡΙρ)4 (20 mg) em H20 (5 mL) e toluenc (10 mL) foi aquecida num tubo selado a 10 0 °C durante 12 hr. A purificação por HPLC deu 40 mg de 6 ("Comp. No.1") como o sai de TFA (21% de rendimento) . MS 521 (MH) h'RMN(CDC13)8:2.14(3H,s) , 3.02(3H,s) , 3.50(2H,m) , 3.63 (2H,m) , 3.71(2H,m), 3.81(3H,s) , i.37(2H,m), 5.25(2H,s) , 6.81- 6.83(2R,m), 6.88-6.95 (3H,m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.63(lH,m), 7.89(lH,d), 8.13(1H,t}, 8.62(1H, br s) . EXEMPLO 2
OS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS
Seguindo os procedimentos como descrito no Exemplo 1 acima, foram preparados os compostos da Tabela 1 seguinte. 39
Tabela 1 o r2 o Ccmp. No. R1 r2 MS {ΜΗΓ 1-1 2-PyCH2Ç'H2 H 507 1-2 2-PyGB2 H 493 1-3 2-PyCHg Me 597 1-4 Bz Me 506 1-5 PbCHjGR, Me 520 1-6 2-PyCH2CHg Pr 549 1-7 PhCHCHg Μβ 520 1-8 PhCHCHj Me 520 1-9 Bz (CHg)2N{GH2í2 563 1-10 2-PyCH2CH2 a 535 1-11 2-(6-GPPy}pH2CH2 Me 416,555 1-12 2-PyCH2CH2 CtdopfopliCH;; 561 1-13 1-Et-3-p!rfQÍidíos! Et; 527 1-14 1 H 557 1-15 Qr0' H 541 1-16 {CH3)2CHOCH2CH2CH2 H 502 1-17 EtgNCHgCHg Me 515 1-1S Cr^y H 513 1-19 C HgOG H2CH í GHg. H 474 1-20 {EÍQ}2CHCH2CH2 H 532 1-21 gh3och2ch2 Me 474 1-22 < Me 575 40 (cont i nua.ção}
Comp. fio. R1 % MS {ΜΗΓ 1-23 Me 575 1-24 H 550 1-2S ch3och2ch2ch2 Me 488 1-28 (EtO)2CHCH2CH2 Me 548 1-27 cc^ Me 564 1-28 Me 571 1-29 Q—v Me 555 1-30 (CH3)2CHQCHgCH2OH2 Me 518 1-31 cr^y Me 527 1-32 XX Me 513 1-33 0-y Me 502 1-34 Et2NCHgGH2 Me 4y7 1-35 M e2N G h2 C H2C H 2 Me 501 1-38 Et2NCH2CH2CH2 Me 529 1-37 1 , v^ys Me 499 1-38 EtOCH--. Me 474 1-39 çxy Me 516 1-40 cr1- fyle 550 1-41 CCy H 513 1-42: O-r H 496 1-43 0^ H 529 1-44 Me#CH2CH20H2 H 487 1-45 EtgNCHjCHgCH;. H 615 41 (continuaçào)
Comp. No, R.j Ra MS (ΜΗΓ 1-46 Nr* H 510 1-47 H 541 1-48 «PgC.HCHsOCHgCHgCHjj H 516 1-40 Q~y H 502 1-50 *Oy. H 471 1-51 Ov > H 471 1-52 H 536 1-53 H 516 1-54 PyCHgCHg HOéHgCHg 551 1-55 cCv Me 527 1-56 Ow" Me 510 1-57 <U» Me 543 1-58 Me2CHN(Ma}CM2ÇH2CH2 Me 529 1-58 cr^" Me 524 1-6:0 Me 555 1-61 ye2CHCH2OCH2CH2CH2 Me 530 1-62 8uOCH2CHaeH2 Me 530 1-63 —»CL·· Me 499 1-64 1 2 p Me 409 1-65 Me 550 42 (continuaçào) Comp. No. R1 % MS (MH)* 1-88 Me 530 1 -67 PhCHíCH-CH·;. <0 A. A, H 506 1-68 .JÍX-y Me 535 EXEMPLOS 3 OUTROS COMPOSTOS REPRESEM! : ãiivos A o inverter o Passo 1 E e o Pi asso acoplamento de ácido 1 sorónico é aminação redutiv r clI’ ϋ L' ÓiiT i também prep tabelas sequinte 8 2 - 7 * IF no Exemplo 1, em que o realizado seguido peia irados nos compostos das 2 r2 o Comp. No. R:i r2 MS(MHf 2-1 2-PyGH2CH:2 Ma 519 2-2 8z Mb S04 2-3 2-PyCH2 H 491 2-4 2-PyC:H2OH2 H 505 2 5 PhCH2GH2 Me 518 43
Corap. Mo.. Ri 1 R, A-. MSfMHf j 3-1 2-PyCHjCHj j Me· 535 | Λ Λ PhCHjGH-, j Mô. 534 j 3-3 4PyCH2CH? j Me 535 | 3-4 2-PyGH2CHj | Et 543 |
44
45 (continuaçào)
Comp< No, % MS 6-4 j> v^G 481 6-6 Referência 6-6 'ο 551 — 495 6-7 /cr 519 8-S ί T » ο Λ ^ 608 Referência 6-9 γ'^/Ν,/'Χ 497 .6-10 ifji ν%/"Ρ 525 6-11 γά-α 559/58:1 6-12 CÍSn^^iSà. Ρ 525 8-13 519 6-14 ρ. 505 8-15 "Ρ-Ο' 551 6-16 ΡΛ 648 Referência 6-17 73 490 46 (continuaçào)
Comp, Mo. D »/!S (δ/!Η)+ 6-18 504. 6-19 SI 6 6-20 575 6-21 ff 543 6-22 •jO0^ \ 535 6-23 vCcp 581 6-24 AO 541 6-25 A»-, 575 0-26 yCX^OÍí 521 6-27 A- 519 6-28 6-29 531 533 6-30 •A° 567 47 (continuaçào)
48 (continuaçào)
49
50
51 ontinu?
52 EXEMPLO ^
INTESE DE 5-BROMO-1 - (2,6-DIFLUOROBENZIL)-6-METIL-URACILO
2 , 6-Dif iuorobenzrlamrna (25, Og, 0,175moi) foi adicionada gota a gota a uma solução com agitação de ureia (d 1Λ 92cyf 0,699 moí), em água (70 mL) , e HC1 concentrado (20,3 mL) . A mistura resultan te foi subme tida a r 3fl apó; ó O qual í oi ar' refec. .da 3. t; í: sói. . d O S que se xorm .iram fo: :a m .1 S V “ idos <--<-! 1 q| r jsament Θ c on Ί 3 gr ia . sol: .dos foram recris t a 11 z 3 0 !~ ;s er pro: iuto 1, em forma de igu 11 :as mo 1. ) - ixo durante 2,5 horas, tempo à temperatura ambiente. Os iltrad.os sob vácuo, e foram Após a secagem sob vácuo, os partir de EtOAc para dar o brancas leves (24,Og, 0,129
Passo B 1 -- (2,6-D.lf luorobenzil) -6-n.et i 1-uraoilo
Diceteno (9,33 mL, 0,121 mol) foi adicionado numa porção a uma solução em refluxo de 2,6-difluorobenzil ureia 1 (20,46 g, 53 0,110 mol) e ácido acético glaciai (110 mL) . Depois de 40 minutos sob refluxo, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida sobre água (600 mL) . O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar uma mistura 1:3 de isómeros 2 e 3, respectivamente (19,07 g, 0, 076 mol, 69%) . A mistura foi recristalizada a partir de acetonitrilo (-600 mL) para dar o composto do título puro 3, como prismas brancos (Ia colheita - 7,85 g, 0,031 mol, 28%).
Passo C 5-bromo-l- (2,6-dif luorobenzil') -6-met.i 1-ur acilo 1-(2,β-Difluorobenzil)-6-metil-uracilo 3 (7,56 g, 30 nmol) foi suspenso em ácido acético glacial (100 mL) e, a essa mistura, foi adicionado, gota a gota, bromo (1,93 mL, 37,5 mmol). A solução cor de laranja resultante transformou-se numa suspensão em cerca de 5 minutos. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado sob vácuo e lavado com água. Os sólidos foram triturados com éter dietílico e seco sob vá.cuo para. dar 4 (8,6g, 0, 026 mmol, 8 7%) . EXEMPLO 5
OUTROS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS 54
2-BOC-(S)-amino-3-fenil-1-propanol (2,51g, 10 mmol) e trifenilfosfina (3.14g, 12 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-bromo-l-(2, 6-difluorobenzíl)-6-metil-uracílo 1 (3.31g, 10 mmol) , em THE (50 mL) . Azodícarboxilato de di-terc-butilo (2,76 g, 12 mmol) foi adicionado em várias porções ao era clara. Após 1 hora, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna (cartucho) de sílica (hexano/EtOA.c como eiuente) . A concentração das fracções semelhantes deu 6,8g de um material oleoso que foi precipitado a partir de hexano para dar o produto 2 (4,95 g, 88%). 55 3- (1 -- [ 2 -BOC- (S ? -amino-3 - f eni 1propii) - 1- (2,6-difluorobenzil-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metil-uracilo
Passo B-l 0 composto 2 (4,95g, 8,78 mmol) e carbonato de SÓdiO (2,12g, 20 mmol) foram suspensos em tolueno (50 mL) e dimetoxietano (10 mL) . Foi adicionada água (20 mL) e Ni foi borbulhado através da mistura de reacção . Após 0 minutos ^ ambas as camadas eram claras e Pd(OAc)2 (394 mg, 0.2 eq) e trifenilfosfina ((921 mg, 0.4 eq) foram adicionados. O ácido boronico (l,7g, 10 mmol) foi adicionado e o recipiente de
reacção foi selado e aquecido durante a noite a 100 °C. A camada orgânica foi separada, evaporada e purificada por cromatografia em sílica. As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar 3 como um óleo castanho (1,5g, rendimento 28%).
Passo C-l 3- (1 - [ 2 — (S } -A.ini.no-3 -f eni Ipropi 1) --1- (2,6- dif 1 uorobenzil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metil-uracilo O composto 3 (1,5g, 2.5 mmol) em ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1, 50 mL) foi aquecido durante 4 horas. A evaporação deu um óleo vermelho que foi purificado por fase reversa HPLC preparativa utilizando água/CHsCN com ácido trifluoroacético a 0,05% como eluente. As fracções contendo produto foram concentradas e liofilizadas para dar o produto 4 (0, 56 g, 44%, MH’ ===: 510) . 56
mmol) numa solução de benzeno/etanol/dimetoxietano (10/1/11, 90 mL) foi aquecida a 90 °C num vaso de pressão sob atmosfera de N2 durante a noite, .A camada orgânica foi concentrada, in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexanos/acetato de etilo como eluente) para dar 3,0 g de 2, como uma espuma esbranquiçada. 57
Passo butox: B-2 1- (2, 6-Di.f luorobenzil-3- [ (2R) -terc- irboní lamino-2-f enil ] etil-6-metil-5 - í 4-hiclrcxíf ení I)
Uma. mistura de 2 (d, υ 94 4 , 6 mrno 1) e iii pi r idí n i.o-p- toluu snossulfonat0 (231 mç, 0,92 rmmol}, em etan ol ( 9 2 mL) , foi aoit; ada a 45°C durante 5 hors is. A mistura de reacção foi resíduo foi dissolvido em. cloreto de 3 cama.c ia orgân: .. c a -t oc 0 r ΐ centra, d. a res .ΐ. duo por c ::r 0 matogr 'afia em smca gel usando le etí io como eluente paira dar ai r i g do ia espu 111 a amare la. ;-Di.f iu r\ -p- obenzi 1.-3 - [ í 2R) - a.mino-2-f í sni 1 1 eti1-5- .lo concenoraoa in vaci me t i 1 e η o e H 2 0 . hexanos/acetato
Passo C-2 (4 - [4-toliloxilfenil)ur
Uraci j Q Substituí .do 3 (5 0 mç b 0,089 mmo i) , ác 10- ii- 101 iIborón i.co (18 mg, 0 , 133 mmo 1) , a c e t a t .0 d p r' :obr (II ) (16 mg, 0 DPC » 0/ >J _· í mmo i) e tr ietila mina (0,06 mL r\ í U / 445 mmi :d ) , 6' :m r'' 'r-l ^ 1 3 i 2 (1 mu) , foram agi . t eidos dura mte 3 d: Lais à t ernp era- tur 'a amb ΐ. θ n r_. θ * A mistura de .1 aeaoç ão foi ou. rl.fi cad a por cro matogra f. r a em siiic 3. C fel ut. λ q. 1 'O em CH2C 02 ; par '8. dar .3 0 mg 0 0 produto pro tecido :. Es te materi ai 1 :oí ais sol' v ÍG .O em CH2CI2 (1 mL· com 5 gotas fj p ácido tr iflu loroa iCét .ico Λ rd. pur il IC ò. Ç cl 0 H •γ-i Çr. pí ui 0-1 : fi ase re ver sí a deu 5, C 1 mg do pre odut v.3 4 m/ z (Cl) 5 5 4 (MH’). 58
Passo A-3 (S) -3-- (ácido 1-N-terc-butoxicarbonilamino-l carboxílico de etilo) -1- (2, 6-d.if Iiiorobenz.il) -5-3-metoxifenil) 6-metiluracilo A uma solução agitada de 1 {306 mgf 0, 55 mmol) , em tetrahidrofurano (15 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio (15 mL de uma solução I M, 15 mmol; . Após 2 h, a maior parte do tetrahidrof urano foi r •emov ic j in vacu !G e a s olução re; su Itante foi acidificada para um pH de 4 (com 1 u % de solução a.' qu osa de á c i. do cítrico). 0 pre CÍpitc 1 ,·-Λ result: ante foi extraído c: sm acet ato de etilo (2 x 15 mL} e a C ci.rQ3.cIci. org ânic a combina’ da foi 1 avac Ia com água, s a ]. mo ura e 3 0 c a (MqSG 4) . 0 s' olvente fc removic lo .1 n vacuo para dar 2 {283 mg. 0. Λ :í- ' como um óleo amarelo que não foi ma: purificado, δΒ (300 MHz; CDCI3) 7.26-7.34 (2 , m, Ar} , 6.71 95 (5H, m, Ar), 5.74 (1 R, brd, J 6, NH) , 5.37 (1 H, d, 59 η A w / CH nAr ) 9 5,22 (1 r Ί f G f τ i «r; u -L. w / CHnA.r) , 4,62 (1 H, c 1? 8 y CHN) 4.32 -4 . 49 í r > H, m, C í'J.2 N/ ,.· 3.80 ( ' o . ·-> 11 f S , 0 C U 3 í , 2.17 1 , 8 i 1 , s CH3, P 1. i 12 (9 H, 3 x C H 3), m/z : (Cl) 446 (MH T-Boc, 1 .0 Γ) 9- \ ° / • 0 o 8 S O B - 3 i S) -3- - ( 1 — A: nino- 1-NH-benzilca rboxamic ia de e L j-1 o! ) -1 (2,6 _,.-s í f 1' uor ebenzil;- 5- (3- -metoxif enil)- 6-metiluracílo, O 3 U-. <_A 1_d acid 0 triflu .oroac liib£ O A u ma C; Q J__ ução agitada d· e 2 (20 mg f ^ f 'K-; ^ 7 m mo 1 ; benz ir amí: Li a (15 pf, Cd 14 mmo 1) , ] l-(hidro xi) hr drat < d d benz otriazol e (9 mg, 0,06 6 mmo1) e tríetílamí na (10 Lli L·! ( 0,07 ramo 1 ) em f\T v / ímet .1 m.f on namida an id.ra (1 mL) A à te :m Ό Θ T atur GIIlIj I- en te, adicionou -se Ί_r 3_^ dimeti lamine) propi .1 Ί O ! w* -etr carb ocl iim ida . c 1 o ridru itO { 11 mg, 0f 0 56 mmo1). Após 10 h, mi s t ur cl ( .Ίβ reac ;ção foi vertid; n em água ( 5 ml; ( ra u ) P prec ip i ta< do resu.' Itant e fo: í extraí .do eoii n. acetat o d.e et lo (5 m ca . ) • ? t i c aamad a or q d η τ c 3 -p r··, - '_A -L C-· -C ia vad a com salmour. _A e sec (MgS Ca ) 0 sol v e foi removídi 8' 8 ΧΊ vácuo d ara dar um óle amarelo, que foi redissolvido numa. mistura de diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,5 tranol) e agitou-se à temperatura ambiente. Após 1 h, o solvente foi removido in vácuo para dar um óleo amarelo, o qual foi purificado por HPLC/MS de fase reversa para dar 3 (6 mg, 30%) como um sólido incolor, m/z (Cl) 535.2 (MH% 100%) .
Os compostos da seguinte Tabela 8 foram também preparados 60 .1. 3. .00 .i. 3. 8
Rt \ N / C%%Q j? f* Cemp. «o, __ -o-r4 MS (caie} 481,5 MS lon 482 8-2 cyx? •A,- F 508.5 510 8-3 κβ Sh*' vÇ^cT F 509.5 510 Referência ?; 4 Kj NHj* H 385:4 386 85 H>'Ay •Ar 415.4 416 8-8 hjw-v^V' 3 * Ao' F 433.4 434 Referência 8-7 ÇT Nti,*· H 385.4 38Θ 8-8 Λ' 415.4 416 8-9 HjNíi^Xy' Ao' 415.4 416 61 (continuaçào)
62 (continuaçào)
Corrtp. No, -q.r4 MS (caic) MS lof! 8-21 vÇX' F S01 5 502.2 8-22 Ηύ^Ύ^Ϋ MHj A,- F 465,5 450 8x23 Vyy * nh2' O \ •176.6 476,2 8-24 ff^o F 461.5 462,2 8-25 -Λ- F 461.5 482.2 8-26 HA çp" vO-çr F 487.5 488,2 8-27 C^"~^ % Jl jrtL rro F 487,5 488,2 8-28 dn? Ã>- F 527.5 528 8-29 > ^*0} O \ 6.23.6 .524 8-30 vÇW F 523.6 524 63 (continuaçào) | Comp. Mo, RlR2H(CR3aR3u)fí- -q-r4 MS (caio) MS Sop | >8-31 F 495.5 498 1 8-32 yÇV 475,5 476.2 | F I 8-33 (Xv ã * JX> 481.5 492 \ S~34 CU.· «H,* vOO 533.8 540 | 8-35 Oyy NH,' 481.9 482 | 8-30 493.6 494 I 8-37 OUv NH,’ jd% 525.8 526 | 8-38 469.5 480,2 | 8-33 ’ NH,' yÇ^o" F 475.5 476 2 | 8-40 ko^YN' **h Js^l0 449,4 450 1 841 HO Ύ>' NH, \ λΑα j o o j 445,4 *4í> 64 (Continuaçáo)
Comp, No, Referência 8-42 R -j R.-,N{C R;i;íR | -Q-R4 NHj MS (caie) 467. § MS Son 469 8-43 Ou.· j0 m. 449,5 450 8-44 cu vCC NHj' 479.5 480 8-45 0 ^ 'OJÍV'"‘V Js^An^ = . » « O NHj 459.4 460,2 8-46 9 1 r*i ηο'Ντ'Υ NHj * 445.4 446.1 8-47 i 1 534,6 535.2 8-48 _ju, fh NHj ’ 0 514,5 515.2 8-49 ÇXVy vO-o- K MHj 521,5 522.2 8-50 CX?V' '^0' 548.6 540.2 8-61 CXJU- Ά' H MH*' 529.3 521.2 8-® XfV>· I vO-0- ^ NHj, 512,6 513.2 65 (Continuaçáo)
Cornp, Na, -q-r4 MS (caSc) MS fon 8-53 527.6 528.2 8-54 O M Mi* •Ao^ 502.5 503.2 8-55 0 ^nVv' I 528,6 529.3 8-56 cw NMS H 371.4 372.1 S-5T Oyv y^ís* 480.6 491,2 Referência 8-SS OvN· ft»·' fY°' 478.5 478,1 8-58 C^y NHj jCl»-- 491.5 492 2 Referência 8-60 C^v NH.# A-O 515,5 516.2: 8-61 Cl-v NHj 493 6 494,1 8-62 Ow χτχχ 553 6 554.2 66
67 (Continuaçáo)
Comp. No. -0-1¾ MS ícaic) MS lon 8-73 Cl CF, 807,6 808.2 8-74 "l .* MH* õu ã * NHj Ã°Õ CI *α ’ 808,5 508.1 Referência 8-75 Cw Ah,' •Xr 488 488.1 8-78 (X-v $ / NH, 0 489.5 490.2 Referência 8-77 Qyy KHj yO 447.5 48.8,2 Referência .8-78 NHj jO 485.5 466.1 8-79 *Oyy NHj \jÍv. rpo r 513.5 514.1 8-80 *Oyy NHj Ao' 495,5 496,2 8-81 FtXv NHj' <α:> 509.S 510.1 Referência 8-82 CÇy 485.5 466 2 68 (Continuaçáo)
Comp. No, f^2N(CR3aRsbV -q-r4 MS (caic) MS íoo 8-83 NHj' , v O 495,5 498,2 8*34 CÇy NH2' ' F 513.5 514,2 8-85 CC^· MHj A^-O 5D9.5 51Q.2 8-86 Cw ΝΉ? 461,5 462 8-8? OyN' Ah3; 4? 477.5 478 8-88 GW 1 i NKj 4X 481.9 482 8-89 CU· » * NHj vOv 461.5 462 8-90 Cw Ά ¥ nh2 4X, 515.6 518 8*91 CU Ά i NH, * Of 489,8 490 8-92 CU' m; 'jC^k0XFj 531.5 532 69 (Continuaçáo)
Cornp, No. -q-r4 MS (caíc) MS Ιση 8-93 -^o 5236 524 8-94 (Xv jy 465.5 486 8-95 yyci 481.9 482 vLs^ fej' 8-96 Cl -/X 461 <6 462 VV>' s / HHj 8-97 •AJ 47δ. δ 476 mh/ 8-98 i 503,6 504 N^^^Syr* /γγ. m 8-99 Οχ 523,6 524 fej 8-100 fy°" 477.5 478 VV\' NH/ 8-101 οχ. ver·"1 531.5 532 tiMj 8-102 fs 491.5 432 Vv\' MH2’ 70 (Continuaçáo)
Comp. No. MS (catc) MS lon 8-103 Ol^v vCO 497.6 498 s * m2 8-104 fS O 516.4 516 ífl ΊΓ * NHj* S-1Ô5 1 475.S 476 rS nh/ V Referência 8-106 467.5 468 £ * mz j^S λλ 8-107 r^í s-\ 453.5 454 KÃy^/ ,A> MHSÍ 8*108 n ifV^ 476.5 474 X 1« a 8-109 n j 489.6 490 NHj Referência 8-T1Q Λ 465, S 466.1 NHj N/Xsi^ 8-111 n pi 495,5 496,2 ρΛΛ^γ’ MHj* 8-112 n A 513,5 514.2 ρ-^Χ^Χγ^Χγ# Ml/ 'Γγκ o" F 71 (Continuaçáo)
Comp. No. R^NíCR^R,^- -o-r4 MS (caíc) MS íort 8-113 XVy NMj Ao 509.5 510.1 8-114 ^-S NEj 4S8.5 498 8-115 NEj ' A- 548,5 54S.2 8-116 iAy NH, yÇ^o' P 563.5 564,2 8-117 ^ΧΐΧγΧ-γ o o 559,5 560:.2 8-1 IS NH/ yCX- 561,5 562.2 8-119 A»' F 579.5 580,2 8-1.20 ‘ Αύ EHj' w 575.5 578.2 Referência 8-121 axVv MH,' 481,9 482.1 8-122 atVv NH* w 525 9 528,1 72 (continuaçào)
Comp, No, R,jR2N{CR33R3jJ}/» -Q"R4 MS (çaíe) MS ion 8-123 NH/ 512 512.1 8-124 Ίχ., ΜΗ*' P 529.9 530.1 Reférêíicía 8-125 Ψ MHj' yO 483.5 484,1 8-126 F Nflj' Λ- 513.5 496,2 8-127 xw F HHj P 531.5 532.1 8-128 Cw N'Ha v(X> 491.5 492,2 8-129 f NHj' 4X- 513.5 514,2 8-130 NHj' jCr0> 527.5 5:28,1 8-131 NHj' Ά,- F 531.5 532,2 73 (Continuaçáo)
Comp, Mo, R,RsN{CR3aR3bv -q-r4 MS {caic} MS Jon Referência 8-132 X 483 5 484,1 8-133 MHj \CsX0^ * 513 5 514,2 8-134 F*Y^J nr°> 527,5 528,2 8-135 ’-lr} o V 531 5 532.2 Referência 8*138 XV> NHj yO 48:3,5 484.1 8-137 FO^. Mlí/ Λ- 513,5 514.1 8-138 Νϊ%' o p 527,5 528.2 8-13Ô T2Ç~y NKj* vÍn^Lq^· f 531,5 532,2 Referência 8-140 XCv NHj yO 483,5 484.1 74 EXEMPLO 6
SÍNTESE DE ÁCIDOS BORÓNTCOS
Passo A á.cl.do 2-fluoro-3-n.et.oxifeniIboronico deu um sólido dar o produto n-Butil-lítio (20 mL, 2, 5M) foi adicionado a uma solução de tetrametilpíperídina (8,44 mL, 50 inmol) em THF (125 mL) a ··· 7S°C, A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 1,5 horas. 2-f luoroanisole (6,31 g, 50 rrtmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 8 horas a -78°C. Trimetilborato (6,17 mL, 55 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em RC1 IN (250 mL). A extracção com EtOAc seguida por evaporação pegajoso que foi triturado com hexanos para (2,19 g, rendimento 26%). EXEMPLO 7
SÍNTESE DOS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS o
75
Passo A BOC- (S) -l-aTrÍÍno-2-propanol
Di-t-butil dicarbonato (6,76 g, 31 rnmol) foi adicionado em porções a uma sol ução agitada de (S) -l-atnino-2-propanol e trietilamina (4,4 mL, 31, 5 rnmol) em CR2CI2 (75 mL) a. 0 °C. A mistura de reacçâo foi agitada durante 1 hora a 0 °C e durante 30 minutos à temperatura ambiente. A evaporação deu o produto 1 que foi utilizado sem purificação adicional. benzil) B 3-(2-BOC-(R)-1-amínopropil')-5-bromo-l-(' 2 ,6-difluoro--6-meti1-uraci1o 5-Bron o-l-(2f6 -dif 1 L-! OI.' O O enzii! -6- metii uraci1c ( V —1 f 3‘. rnmol ) foi suspenso em IHF ( 200 mL)„ 0 compost 0 1 / 8 10,5 rnmol e tr ifeni .lfosf ina (3, 93 g , 15 mmo 1 ) adie ionados Θ cl ÍVljL st ura foi cl íj X 8 8(1 cl » DEAD (2,36 mL, 2 5 foi adicioi iado e a mis- ie rea.cçí ÍO to.’ :nou-se uma. Ai ! Após agita·; :ao durar te a noite, os voi áteis foram remoT 7 i. do resí duo fc·- _ cromatograt ado e 1 íl 81-]__L O ci ut ii irando EtOA he como eluen- :e para dar 0 S d 1 ido branco 2 (4,57 •30 r en di :oram 94%) . 10 XEMPLO 8
ÍNTESE DOS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS 76
jma )lu( de -butiloxicarbonil)-D-a-alaninol í ’ D c 5-bromo-1-mmol) e Tibiente, em : o (2, 7 6 g, temperatura aporados. O EtOAc. A vaporada e 10 iranol.) , em THF anidro (15 mL) , foi tratada com (2,6-difluorobenzil)-6-metiluracilo (3,31 g, 10 trifenilfosfina (3,15 g, 12 mmol), à temperatura ar seguida foi introduzido di-oerc-butilazodicarboxilat 12 mmol). A mistura de reacção foi agitada à ambiente durante 16 horas e os voláteis foram βνε resíduo foi repartido entre Na.HCCn sa.tura.do/HvO e camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), e 77 Ρ'ί u:if .:. c a d a por cromatografia f 3. S Ώ. { S a. .1. pj s r a d. ar o composto 1 (4,63 g y 9 ô o 1 % 330.0 (MH "-Boc) , uac/ ηexa.nos >
B A 0 composto 1 (1, 0 g, 2,05 ramo1), em benzen o/EtOH i/ét er dimeti 1. i. co de et i. leno glicol ( O ,a /o / p p ml,) , foi a d r c .1 .ona O ácido 2 -f luoro-3-m· e t o x i .f enilborór iico (43£ ) m :a 7 ;; d ϊ - f -- ) 6 mrnc ri) 0 Ba(OH) 2 saturado/ ag: aa (- -0 ,5 M, 15 mL) , Am: ístura de reacçã oi desoxi ge nada com K.2 durante 10 mi 11 f foi adiei '.o 11 d dO tetraqui s(trifeniIf osfint i) paládio (0) (24 2 m te], 0,21 ramo 1 ) e a raistur 3 oe reacçao T‘ 60 Ί a d-i 110 O -1. O. d. d :. 8 0 0 C d. ura nte a ; f) r\ ;· p. S ob a protec ça 0 G Θ 0:;. . A mi s fcura de reacçao foi repartida β Γ; t 220 2: O 1 U .. Cl C·1 salina e EtOAc. A camada orgânica f os . seca (sulfa .to de sódio) t evaporada, puri r: içada por croraatoç jraí :ia fia 8ii V Si lie a, 40% Et ;OAc/hexanos) p 3. li c: dar o co: mposto 2 (4 5 0 mg, 41,2% ) f MS (Cl) m ,/z 434,2 (MH" -Boc) . "Ο ο; ο 6"' a di 3 Γ0 3 c çao ror hora . Os roláteis en tr Θ NaHC03 1. 8 6 í c a (s i ml .fato de de f Cl S β reversa dar o coam rosto 3, TF A (2 mL) foi adicionado a. uma solução de 2 (267 mg, 0, 5 mmoli em diclorometano (2 mL) e a mistu agitada à temperatura ambiente durante 1 foram evaporados e o resíduo foi. repas saturado/água e EtOAc, A camada orgânica f; sódio), evaporada e purificada por HPLC (coluna C-18, 15-75% aeetonitrilo/água) par MS (Cl) m/z 434.2 (MH").
Jasso D Foi ac .onado 2-Piridinacarboxialdeído (80 mg, 0,75 mmoi) a uma solução de 3 (267 mg, 0,5 mmol) em MeOH (5 mL) e a 78 mistura, de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. Foi adicionado NaBH4 (56 mg, 1,5 mmol} e a mistura de reacção foi mantida à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os voláteis foram evaporados e o resíduo rol repartido entre NaHCTM saturado/água e diclorometano. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), evaporada e purificada por HPLC de fase reversa (coluna C-18, 15-75% acetonitrilo/água) para dar o composto 4, MS (Cl) m/z 525. 2 0 (MH*) .
E A uma solução de 4 (20 mg, 0,04 mmol), em dicloroetano (2 mL) , foi adicionada 1 gota de form.aid.eido (solução a 37% em água) e NaBH(OAc)3 (lô mg, 0,08 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi repartido entre água e drciorometa.no, a camaaa organ: r'· 7· 'sulfato d.e sód.io ada. e purificada HPLC de fase 15-75% acetonitrilo/água) para dar o comp moosto (coluna. C-.J.s, MS (CM) m/z >9.20 (MH*) EXEMPLO 5
INTESE DOS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS 79
Uma solução cie N - (t-butiloxicarbonil)-L-a- ciclohexíIglícina (2,0 g, 7,77 mmol), em THE anidro, (10 mL) foi arrefecida, até 0 °C. A solução de bora.no (1 M em THE, 15,5 mL, 15,5 mmol) foi. adicionada lentamente e, em seguida, aquecida até à. temperatura ambiente, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reacção foi interrompida com MeOH (5 mL} , os voláteis foram evaporados e o resid.no foi repartido entre água e EtOAc, A camada orgânica foi lavada com NaHCCA saturad.o/água e salmoura e, em. seguida foi seca (sulfato de sódio) e evaporada para dar o composto 1 (1,26g, 66,7%), MS (Cl) m/z 144.20 (MH+-Boc).
Passo B
Uma solução de 1 (6.38 mg, 2,62 mmol), em THE (10 mL) , foi tratada com. 5-bromo-l-(2,6-difluorobenzil)-6-metiluracílo (869 mg, 2,62 mmol) e trif enilfosf ina (l.,03g, 3,33 mmol) à 80 temperatura ambiente e, em seguida, foi introduzido di butilazodicarboxílato (906 mg, 3,93 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e os voláteis foram evaporados. O resíduo foi repartido entre KaHCOa saturado/BOO e EtOAc, A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), evaporada e purificada por cromatografia flash (sílica, 25% EtOAc/ hexanos) para d.ar o composto 2 (1,39 g, 95,4%), MS (Cld m/z 456.10, 458.10 (MH+-Boc).
Passo C O composto 2 (1,0 g, 1,79 mmol), em benzeno/EtOH/éter dimetrlico de etiieno glicol (20/2/22 ml) , foi adicionado 2-f luoro-3-metoxiferiilborónico ácido (382 mg, 2,24 mmol) e Ba(OH)2 saturado/água (-0,5 M, 15 mL). A mistura de reacção foi desoxigenada com N2 durante 10 min, tetraquis(trifenilfosina) paládio (0) (208 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi aquecida a 80° C durante a noite sob a protecção de N2. A mistura de reacção foi repartida entre solução salina e EtOAc. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio;, evaporada e purificada por cromatografia flash (sílica, 30% EtOAc/hexanos; para dar o composto 3 (348 mg, 32,3%) , MS (Cl) m/z 502.20 (Mih-Boc) .
Passo D
Uma solução de 3 (300 mg, 0,5 mmol) , em. diciorometano (2 mL), foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi repartido entre NaHCCu saturado/água e EtOAc. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), evaporada e purificada por HPLC de fase reversa (coluna C-18, 81 15-75% ACN/água) para dar (ΜΙ-Γ) , omposto
MS d i.) 2 0 pelo
Os compostos c processo acima a seguinte de S ΟΓ1LO v :oram ambém preparados
Tabela 9
82
Continuação
Comp. Mo. Rs r« MRjRr | -Q-% <CRaaCR3b3„- | fi«W foaJc.) íeb&.í 8-2 Mè Q-^Ί,· | γ^Χ*. 588.8 590 8-3 Me | vOl. n^o < 1 í) j 526.6 527 «Φ | u? ώ | ΐΤ; Me Ms cC I A- | -JU 1 jQl / | \ i X^^QMe v^s . 1 VnoA s l i 485.5 513.5 486 514 9-6 Me 1 Υ'^'^ΟΜβ H | 528.5 530 9-7 Me | yO-^ <^fh\A I 512.5 513 9-8 9-9 Me Me Q~^w | yCX 0¾^ A.’ 518.6 532.6 519 533 9-10 Me 42? 428 83
Continuação
84 | Comp. No, 1 8-20 Me nr,r2- HO I -Q-R, Λ. Mi (ca!c.) 549,6 V j {obs.} 550 j | 9-21 Me S £ vCL_ 554,6 555 | 9-22 Me X -XX 554,6 S55 | 8-23 Me * jOl £75 6 576 I 8-24 Me CV-V^^v f 538,6 539 j I 9-25 Me X / \ vO^ 537.6 538 J | 8-26 Me ! ^ '-rXXoMe 441,5 442 j I 9 27 Me 7Ó c^cr· V^Xote 546.6 547 j | 9-28 Mê Ovty XX X OM« 538,6 539 j 85
Continuação 1 Coffip, No, | Rs NR,Rr íCR3aCR3t^ -q-r4 MW (calo.) fobs.) | 9-2$ | Me fksy ^CAD 579,6 447 1 9-30 j Me 567.8 447 | 9-3.1 | Me «Vv ,xro \ 533.6 534 | 9-32 | Mé ,fXy~^ CP, ^ro 689.6 690 | 9-33 | Ms [ 3-34 | Me . ""C /Nv N ^ ~Í hwn^V jCAO \ "jOXT 590.7 617 8 591 518 I 9-3δ | Me CO> tXry XAO \ 666,7 667 | 9-36 | Me -Ò „0*0 561.8 562 | 9-3? | Ms Ιί>Ν*ψΌ ΧΤΌ % 574,6 575 86
Continuação
87
Continu
Comp. No. 9-47 Rs I R* NR-,Rr (CR:SÍ1CR,b)„- )^~{ η\Λ’’ -q-r4 m (café.) 459,5 (obs.) 373 9-48 M® p CF, 615,5 616 9-49 Me *Kt~\ X HV7 516,6 517 9-50 Φ % o 443.5 373 9-51 Me J ^ P 592.6 593 9-52 Me | ^ -Ó F 487.5 373 9-53 Me Η,η-ψ·0 X-tív^s' 500 5 SOI 9-54 Me | j ^9 485.5 373 9-55 Mé j Í ^ ../x/v·' F 569.6 372 88
Continu
89
Continu
90
Continuação
Comp. No» Rs r6 NRtRr ÍCRs«CIWn- -q-r4 MV (caic.) V (ôbs.) 9-74 Me OQ IK^y 529,8 397 9-75 Me cx 517.8 397 9-78 Ms H\/>' 483.6 397 9-77 Me * f F,C / 839.6 640 9-78 Me A/X A» §νγ 540.7 541 9-79 Me o +* 467,8 468 9-80 Me 618.7 817 J 9-81 Me ‘ à Jfs 511.6 512 9-82 Me kJL KjN^O rA 524.6 525 ,ju -AJ j 91
Continuação
92
93
Continuação
94
Continuação
95
Comp, Mo. Rg Rfí j NR^-r 1 (CR^CRmA,- -q-r4 MW (caíc.) (obs.) 9-118 Me ÔOw 560.42 5611 9-120 Me v<C^OMe 540.00 640.2 ψ | <o M j fO IvS j -- 1 m- Ms f i B H-^JL Λ) Λ. 574.45 563,64 574.0 564.2 9 123 Me jOl 497.68 498.2 3-124 Me í í* i j/" \ u ^ Ck^ Χ'^'^ΟΜ* 483.55 484.2 9-125 Me í__ f r"\ r ^0j L/ nn/v •A» 489.52 470 9-126 Me ^ OUCy yO» 519.55 520.2 9-127 Me ^f) OUCy Υ^0^ΟΜί 520,57 521.2 96
97
Continu
Cornp. No, Rs R6 | NR,Rr I -Q-R4 | ÍC^CR-^. I MW (caíc.) (obs.) 9-13? Me χζ-'Λ Γ o 547,64 548.5 9-138 Mè μ.χ í FjCo f^r°Y^ \jO 1 W-v ^ 545,50 546.4 9-139 Me ^5......j................xro..... 585.62 586.4 3-140 8-141 Me Me 557.75 561.66 686.4 562.6 9-142 Me “j-CXAxy ^000 598.60 599.3 9-143 Me i_ f ! | fY°Y^í 70 ! * ^OLAxy vXX X-1 595.60 593.3 9-144 Me S>Y^hsy ^007 $49.57 550.4 9-145 Me . r 1 υίΑ rr°Ti | Μν/νγ γ^β KjP 839,59 640,4 98
Comp. No, j Rg Rg 1 NR^jr 1 íCR:iflCR?.bv -q-r4 mm (caíc.) (obs.) 9-146 j Ma ζχ^ vCFO 603.68 609.4 9-147 j Me , I 607,65 808.2 ' Vi ' 9-14β j Me Í ^o" 549,61 550.4 9-149 j m “KZH^V í° 485.54 436.4 9-150 | Me I 473.63 474 H\/")·'' 9-151 | Me f’c1 IK/y \ 471.39 472.2 9-162 j Me 56 .Sv, X) * 611.51 512.4- 9-153 | Me f :χ) 583,65 584,2 9-154 [ Me x> \ 437.66 488.2 _I J_ 99
100
Comp. fio. Rs Re NR^a- -<S-R4 ma ^caíc.J {obs.} 8-184 Me Hvy JÕC°> 497,41 498.3 9-165 Me £?\~, xo V 537.53 53.8.4 9-1 66 Me xo \ 609.67 610.3 9-167 XO 513.58 514,6 9-188 Me o XjO \ 550.51 551.3 9-169 Me xo V 550.51 581.2 9-170 Me χο 553.64 554.3 9-171 Me 0 xo V 501,48 502,3 9-172 Me «-XF, xo> s 591,58 692.4 101
Comp. No. Rs | Rfs NR1Rr ^^3a^^3b)f>* -a-R* mm (caie,) (obs.) 9-173 Me vCO 560.59 561.3 9-174 Me ^ Ol, XO % 659 57 560.4 9-175 Me I 1 vCX> 501 52 502.3 9-176 Me 500.63 5 T0.6 9-177 Me 5 497.62 498.5 9-178 Me Ik/y XJ^ \ 495.48 496.5 9-179 Me Isxy 535.60 5.36.6 9-180 Me ^v^vy 607.74 608.4 9-181 Me. ' - 511,65 512,5 102
Comp. No. «5 NRtRr ΚΑΛ,ν -Q-Rí MW icaic.j (obs.) 9-182 Me 1 o ^ -y# Λ θ'4 548.58 549.4 9-183 Me 9; \ cA 551.71 552.4 9-184 Me Hsl 499.55 500.4 kj 9-185 Me xo^y V" oA 589.57 59:0.5 9-186 Me AÒ 0^ w cA 558,66 559:3 9-187 Me f 557.64 558.3 Πτ^· r·^ *i^Lééé/ V" ♦ 9-188 Me 1 F Λ cA 499.59 500.4 9-189 Me f- _Α“Υΐ .. λ_/ yV ι^χ°ΐ 525.59 526.4 AÍ T 9-190 Me Aò Ac^ Sv-^y OQ 513,58 514:2 103
Continuação
Comp. No. % Re NR1R2‘ {ÍJR^CRj^!,- -q-r4 &SW {cato.} íobs,} 9-191 hV>' νΟΟ 511,44 512,5 9-192 Me XO \ 551.56 552,3 9-193 xí) XO 623.891 824,4 9-184 Me °Ί'Ό^^ύ 564,54 565.4 9-195 M:ê 1’ 564.54 565.4 9-196 Me χο 567.6? 568.S 9-19T fyTír· Ο 515.51 516,3 9-196 fxdc!3 605.53 806.4 9-199 Me ^6 α0 •ΧΟ 574.6 575,4 104
Continuação
Comp. No. % Rs NR.,Rr (CR3aCR3S>}„- Ό·«4 MW (cale.) (obs.) 9-200 Me O*, xo 573.8 574.3 9-201 9-202 :Me Me Q-v ° gv/y xo XTO 515,6 543.56 SI 6.3 ô44f; 9-203 Me cr X^*XXy xo 609.07 609.2 .9-204 Me P%~x ° Vl XO 59.3.54 595,2 9-205 Me çu XX. 498.62 499,3 9-206 Me Ou N -A» 484,59 485,2 9-207 Me a,. /j-^y XQ 595.64 598,4 9-208 Me Γ~χΗ V^n/s,· -A, 532.58 533,2 105
Continuação
Comp. No. Re Re | NR^Rj- | {CRJaCR3t.}.,- -O-R* mm {caie.) (obs.) 9-209 Me Λ 532.58 533,2 9-210 Me κι i cr· X) I νΛ cr rr> γΛΛο/ 574.62 575 Referência 9-211 Me i 9^ Br 584.42 458/4 84 Referência 9-212 Ma Kj. I Ovy Br 584.42 454/4 66 9-213 Me ÃTÕ 575.69 576.3 9-214 Me *^^3 I SO-' xrõ s 597.65 535.3 9-215 M.a 397.65 593,2 9-216 Me ΧΛ ! 00u pAvI | ° ΧΓΟ % 627.68 628.3 9-217 Me i \ \ N......- l“V Jk í i ; XOO \ 517 67 518.2 106
Comp. No, Rg Rg j NR^Rjr -q-r4 MW (cate.) (obs.) 9-218 Me «-"V ,xro \ 585.62 586.2 9-219 Ms XTO 617,69 618,2 9-220 Me ,ΧΓΟ 545,62 546.2 9-221 Ms ^“nJx —\ [ J ~j f^sy' r XTQ 576,68 577.3 9-222 Me i f i }- —. í Γ“\ ry^j f %*sy XAD 533.61 534.2 9-223 9-224 Ma Me ΐ_ I \ | Ycro 491,53 519.58 492.2 520.2 8-225 Me χτο 622.71 623.3 9-226 Me 1 ? £nnnnn, Ϊ r^v J gs-^y JÇ) 501.59 502.3 107
Continu
Comp. No. «5 Re {CR3aCR3b};,- -Q-R,í rsw (cafc.) (ofes.) 9-22? Me \ &-Ύ 460.49 461,2 9-228 Me lò Ç^g-^y 523.55 524.2 9-229 Me 553.57 554,2: 9-230 Me Γ\_„ 443,46 444.2 9-231 Me· F 511.51 512.2 9-232 Me Q-w P 543.5S 544.2 9-233 Me A ^~N-v/V 429.44 430.1 9-234 Me fíx^y ^9 471.52 472.2 8-235 Me S*"~l ~~J β*^χγ F . 2 57 503.3 108
109 j Comp, No, Rs HRi-,Rs- l -Q-R4 | MW (CR5ilCR3t))n- | J {calc.j (obs.) j 9-245 j 9-246 Me Me ^....... t^v I jOO í I I δΐί?·δ3 | jOq 470 2 538,2 j 9-247 m I ,n 569,80 | yOO 570.2 j 9-248 Me t ! 497·53 Λ i jOq * ί I 498.2 | 9-249 M« y>_ | xo 52858 629.2 | 9-250 Me '^ò | xo 4S55i 488,2 j 9-251 Má \ I (*Ύ% 44344 444,1 I 9-252. Ms | XO 472.2 9-253 Me «o- | JX> "* 678,2 110
Continu
Comp. No. % | R* NR,Rr <CR3sCR 5^)tl- «q-r4 mi (cate.) (ot>s.) 9-254 Me ^ VX*Xáí'’"\ $26.56 527.2 9-255 Me ^ 'y^J 525.68 526.3 9-258 Mé ^ \ -Nn-^ 484,58 485,2 9-257 M© j ^ X Sh-O' 547.64 548.3 9-258 Me | ÍXX-- s-^y 577,86 578.3 9-259 Μβ I ó f^Swvww χΑ 467.55 488,2 9-260 Me r"" ó 2s^V p « * 535.60 536.2 9-261 \ Xa 567.67 568.3 9-262 ώίν^'' 495.81 498.2 111
Continu
112
Continuação | Comp. Nd. R« % HRftr {CRgaCR3bV -Q-R4 MW (eaíc.) {obs.) Me ^'^ΛνΑ ° g*-^y vOO 593.62 594.2 | 9-273 Me fv g%^y \~~t o o \_/ 483.51 484.2 | 9-274 Me 8^y 551.56 552.2 | 9-275 Me Too 533.63 534.2 I 9-276 [ 9-277 Mé Me '«w* vOO 511.56 542.62 512.2 543.3 \ 9-278 Me /VA. r~\ ' b^v 498.65 500.3 1 9-279. Me '^ó \ /k/y £0 457.47 458.2 | 9-280 Me ^ £ ~}n-«^v>' ( · jOO 485,52 486.2 113
Continuação
Comp. No. 9-281 Me NR,Rr (CF^CRs^- -Q-R4 yOO m (este,) 588,65 v | (abs,) | 5890 | 9-282 Me f\ 560,42 580 | 9-283 Me jfl 539,66 540 | 9-284 Me Λ Λ. 509,69 510 | Refefénciíi 3-288 Me í tssJí yi\ 510,60 511,5 | 9-286 Me Xó” ! Çj^»N^y Λ» 538.56 539,5 | Referência 9-28? Me ! v-V-O V 516,58 517,4 | 9-28S Me rpi jOl 547.64 547 | 9-289 Me H Y^<A^v^y £ 519,56 534 | 114
Comp. No, f?s (CR^CR^v -q-r4 MW j {calc.J (obs.) 9-280 Me Quy-y f 523.55 S24.2 J 9-291 Me 70 Xssx P 815,65 818.3 9-292 Me 7Ó CUJy yJ«ÇjI F 507,65 508,2 9-283 Me ! ! P 522.58 523.6 9-2S4 Me ¥ 508,54 509.5 I 9-296 Me 7ó 0UUy i JL ( T OMt 1 537.57 538,7 9-299 Me P 552.59 553.2 J 9-297 Me 7ώ £ 538.56 539.5 9*23.8 Me Tó Os/W 469,58 479.3 j 115
Comp. No, R§ Rg | NR^j- | ÍCR^CR^g- -Q-R* «ft (calo.) ¥ (obs.) 9-289 Me I—^ | X^OMí 484.59 485.3 8-308 Me i f | >^y A 470.57 471,3 9-301 Me I-V-A 1 jjQj | U* 546.65' 547 9-382 Mè μ^Ι 1 to JT j i r~\ | x^s/y A. 513,53 514 9-303 Me HvX | çA M | <yy -A». 495.56 496 9-304 Me ΧΛ I O-, » Jl* % QMe F 523.55 524 9-305 Me X^^^^OtVte F 537.67 638 9-306 Me 8 ^ | vÇlo, F 572.62 573 9-307 Me yJ^XQMe 1 537.57 538.3 116
Continuação
117 lont inuaçãc
Comp. No, r5 «e NR^R;,- ^Rsa^^aíòti'· -Q-R.{ MW {eaíc.) (o&s.) 9-317 Me Í C^N JL yXX0Mt 183,55 484 9-31S Me X f\^ \=-N ^R«y^V rO-_ 534.60 535.3 9-319 Me rv·^ Χ»Ν JX. 534,60 535,3 9-320 9-321 Me Me H XK> F 51:1,58. 578,63 512,5 598 9-322 Me F ‘70 Oy XX 427,44 428,1 9-323 Me F CTOy '•<XX0MC 517,.57 518.2 9-324 Me QTGy \XXoMe 51.8,56 519,2 9-325. Me >£a íky χηο 848.70 849.5 118
Continuação
Comp. No. Rs R* NR,Rr Í^^Cía^^SbÍ!!” *G*R« MW (t-âSc,) (obs.) 9-326 Mó HK-s^Y 561,66 562,5 9-32? Me "^Gy xrci \ 602, G? 447,3 9-328 Me ^0 X^^Y' XfO % 491,53 447.4 9-329 Me xrõ SÓ3.S4 447.3 9-330 fyte DÒ ^Λ^ΙΙ^ν,.* vero 519,58 447,2 9-331 Me xro 676.68 677,5 9-332 Me ! ^ XTO \ 604,65 606.3 9-333 Me .cro 595,68 596,4 9-334 Me ç£(X^ 632,70 633.4 119
120
Continuação
121
Continuação
Comp. No. % R* NR^Ra- (CR33CR3{5)„- -q-r4 MW (caie.) {obs.} 5x353 Me «ν' ΧλΛ S-θ' XX > 600.61 801.3 9-354 Me X» Y ν03> 504,62 505,2 9-355 Me X ,χχ} 616,06' 201,3 9-356 Me -'Λ/'γ·' vH^sy χχ> \ 513,68 393,2 9-357 Me X α~Ογ· ,χτ> 553 69 393.2 9-358 Me X x*JL/y X» 443.44 393,3 9-359 Me yOO 455,45 399.2 9-360 Me 55 XO 471,50 339.3 9-301 Me fX-H^ w-zy 828.59 829.6 122
123
Continu
124
Continuação
125
Continuação
126
Continu
Comp. No, 9-398 R& ~Μ*Γ Re PAV -q-r4 jOl Μι (caíc.) 520,57 ¥ | (obs.í 9-399 Me Vrrr0/ HX ' V^^-OMe. F 503,58 504,2 j 9-400 Me . «Η A. 532.S8 5:33.2 j 9-401 Me | KNsy*··./ Ά*. 508.55 507 9-492 Me 0"* I hn^A,-· jOl 508,55 507 9-403 Me Jyo SÁ- α 515,55 418 9-404 Me {iy~\ cr 531.6 532 9-405 Me cy~\ cr 549.5 550: 8*406- Me W^yy \ξιί^^^ΝΟΜ«· 550,57 550 127
Continu
128
Continuação
Comp. No, Re [ NfyRr | {CRíc,CR3b)„- •o-R* mm feaic,} (obs.) -9.-416 M© jíss^y^o^ V-XJ \ 534,60 535,5 9-417 Mé yXXw* 520,57 521 5 9-418 Me 'ί^^^ΧοΜ* f 557.89 558 9-419 Me ^ "XUyV r 539,55 540 9-420 Me I OXj-^v fA^ \ J* l F 553.57 554 9-421 M© F 537.57 538 9-422 Ms vÇ^OMe P 539,55 540 '9-423 Μβ s_ f ^°Y^| H ^X^X-OMe F 553.57 554 9-424 Me F (· 541.54 542 129
Continu
Comp. No. % K* NR^Rj- {CS^CR^- -q-r4 MV {caie,} V (otas.) 8-425 Mb 1 541.54 542 9-426 Me r~^^( rOL. 568.66 569 9-427 Mé ΐ ύ αΛ^ vCTO 6:84,14 684,2 9-428 Me vO^ 814.13 514.2 8-428 Me i o P 590.04 590.2 9-430 Me Ϊ í ^ ύ Quko' cr^ r^T0'] 630,08 630.2 9-431 Me I_s ύ 458.46 A10.2 9-432 Me í N ò fr, *00 482.48 48.3.1 9-433 Me \)ò ! KHK^-N-v/>' 466.52 467.2 130
131
Continuação
Comjs. No, Rs Re | NR,Rr | -Q-R4 j MW | (CR2fiR3t)n- | í«3lc,} iobs.) 9.443 Me kx 1 cor 1 χχ Γ" 530 9-445 Φ \ Oj | S ^ I "Οί-λ ·Α_ ( F | HQ | >*n. 521 -56 522.2 522.2 9-446 9.447 Me Me KJs I ΟνΛ I XX 152155 55 ·°νν -Ã_ 524.2 524.2 9-448 Me f-vJL 1 1 1 Λ I JT 1 I / ΐΆ·’ | Y^^OMe 524,2 9-449 Me . I ^ | 5®0·57 531.2 9-450 Me t F | NC | ^ I 530,5? L 1 w],, 1, I r^» | \ 531.2 9-451 Me F | f~% ! ^ss. | 530.57 j[^jj | **** | 531,2 132
Continuação
133
Continu
134
Continu
Comp. Mo. R* R* m&r {CR^CR^. -Q-R4 j MW j {calc.} (obs.) 9-470 Me A | ««< 539 9-471 Me 3Ò CUlJy 495.52 j£X 498.2 9-472 Me ja s^V^-ojíe 520.2 9-473 Me 5ó &Vy v^ys. 1 519.58 520.2 9-474 Me “**0^ i W N^Ay- {íi^N,. 519.58 520.2 9475 Me x OH xx 152,56 535.2 947¾ Me ^ ;6 -th 1 XX — 534,2 9477 Me "V, i g^-O' 535.58 jcx 636,2 8479 Me F v°~^3~* I W xx 184961 550.2 135 | Comp, No. % % NR^Rj- (CRgsCR -q-r4 MW {caie.} {obs.} | 9-479 Me Λ. 551.65 552.2 | 3-480 Ms gl-A 555,62 556,3 \ S-481 Mé \ssí» | Y"^^OMe f 552,59 553 | 9-482 Mô Q^Jy Y'^Y^N»fc 537,57 538,2 I 9-483 Me Y^^^OMe f 539.55 540,2 I 9-484 Me -ΟνΛ r 539.55 540,2 I 9-485: Me __J* ZV-Λ i H f 541,54 542 2 I 9-4.86 Me lò -Ovv b 541,54 542,2 I 9-407 Me t>vx H ' f 541,54 542,2 136
Continuação
Comp, No. % »e | «**,% -q-r4 MW (eaSe.) ÇoS>s,} 9-488 Mg F 548.56 549:2 9-489 Me * ^ ......€3^*^ F 548.56 649.3 9-490 9-491 Me Me Me C ! c c '< 1 f P OM* F 551.60 551.60 553.57 552,3 552:2 554,2 9-493 Μβ 7ó i f 553.57 554,2 9494 Me kJ^ | -t>vV F 553.57 554.2 9-495 Me 1 i ^XJ | w £KV F 565.56 588,2 9-498 Me F 565.63 588,3 137
138
Continu
Comp, No, NR,Rr -Q-R, (caSc..) fobs,) $). 50ô
Me
Nv, α m
OMe 575.98 574.2: Ô-507 a-sss 9-510 9-511 9-512 9-513 9-514
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
'GMs
-N j OMe F §75.98 §81.54 578.2 592.2
AÀ CUUy
a
OMe
x^Y' 'CíMs f
OMc
OM« OMe OMt 562.58 513.51 513.51 §24.54 547.64 557.99 563.2 514,2 514,2 525.Í 548,3 558,2 139
140
141
Continuação
142
143
Continuação Çomp, Ho, Rs Rs RR-jRj- {CRjgCRjjj}^- -Q-R 4 (caie.) {obs.} j 9-551 Me HC T ♦* rP F *"*ΟΜ« 538 58 549,2 | 9-552 Me X rK }— F T ' j3 F XMt 541.54 542.2 | 9--S53 Me x~H Γ j} 513.51 514,2 | ' xò ‘Λ JLJ s T f vOMe | 9-S54 Me | jOl F 'OMe 543,68 544,2 ] 9-555 Me XX «Ny>' J0. Λ T F 'ÔM« 543.60 544.2 | 9-556 Me X O-, HN^/V ..XX Λ j F 'OM« 529.56 530,1 | 9-557 Me X Px^- ^ --/'V' /1 \ T F *OM« 439,53 490.2 | 8-558 Me s /1 ν-'-ΧΧ'' v T F “OMe 557,85 558,2 | 8-558 Me vU*·/)' jQ. % j F ‘©Me 503,56 504,2 | 144
Continuação
145
146
147
Continuação
148
Continu
149
Comp. No, | R5 ..........................|.............. NR^Rr (CR^CP,^),. -Q-r4 MW (caie.) (ofas.) 9-605 | Me í Xf \ 524.99 525 9-606 | Me /\ H “γ*γγ γ·^Υ^ΟΜί 501.54 562.2 9-607 | Mô F 557,99 568.2 9-608 | Mô 9-609 | Me 1 F. . j5^\ HO í ✓Ο^γν F F r 541.54 539.55 601,74 542.2 540.3 '602.4 9-611 | Me 1 í Y> Ύ^^όΜ* P 573,69 574.3 9-612 | Μβ F 545,64 546 3 9-613 | Me Λγ HN^^y' F 503.66 504,2 150
Continu
Comp, No. R* Rg | NR^a- j CCR:iaCRJb)n- -q-r4 MW {C3ÍC..} (obs.) 9-814 9-815 Me Mô h-nJL X) ^yy t7)Ò | X7 U fl# I I O © 54161 475.50 542.3 476.2 9-818 Ma yjç^ r 489.5.3 490,3 9-617 9-818 Ma· Me 1 J, ΓΛ*ηι 1 1 1 O ! O Q-* 1Ch* /** 1 /* §05.53 526.56 506.30 527.2 9-819 Me ^0 ^ F 639.55 540.2 9-620 Me l—v í 1 J y- 1 0 O™" 533.55 540.2. 9-621 Me F 529.58 530.2 9-822 Me f ! 8r Λ) \ | OMt F 608.47 608.1 151
Continuação
152
Continuação
Comp. Mo, % R6 | NR.5R2- I -Q-R4 1 MW | (CRjgGRg^f,- | (caie.) {obs.j 9-6:32 Me 1 ? | I 52s 54 526.2 9-633 Me f 1 . « ! 54199 ηΛ 1 i 1 m^yf \ % j. 542.2 9-634 Me 1 1 53757 j 1 536.3 9-635 Me j, ! ^ | I 581SS 582,2 S-636 Me ^80 ! O-λ 1 vÇ^~ IT | HN^Ay' | p 552.3 9-637 Me ^ ^ ®235δ 524.2 9-638 .9.-639 Me Me 1 t ^ζΧ. 57555 I ^ 1 | 576.2 522.2 9-840 Mb ^ ^ | ^JÍ^X J 57355 574,2 153
Continu
154
Comp. No, R* NR,Rr Í^Raa^Rabín’ -q-r4 mi (caic,) (obs.) $-650 Me ( 6 0^3*^ Y^Ç^OMe Ψ 524,34 5:23,2 9-651 Μβ "VÍ ' Nw-* hX- I o C#~* P' 505,53 505,2 $-652 Me 2ò ζΚ^ν \]Pfí.^ F 513,51 514.2 9-653 Me ϊ f COJy ''ΐ^^^ΟΜε 537,57 538.3 8-6SA MS í Ρίτλ \J / r 513,51 514.2 9-655 Me Vç OM« 1 475,50: 476.2 9-656 Me )-£, X í ψ 503,5$ 504.3 $-657 Me C| f 487.51 488,3 9-658 Me K / l?-\ s % F 501,54 502,2 155
Continu
Cotnp. No. % Rs NRt Rr -q-r4 MW (caio.) (obs.) 9-659 9-680 Me Me "X HO ly F F 524.54 543,53 ÍS^v.á 544,2 ! 9-661 9-662 Me Me Γ~\β Ν·γ / F V^^OMe F 469,53 541,56 430.3 542.3 9-663 Me /V\ a*~\aJ N-.|^ F 557.99 §58.2 9-664 Me \ \J V^^^OMe F 526.55 527,2 9-665 Me Ον»γΛ /Λβ ** γ F 541,58 542,3 9-666 Me Y^^^OMe F 559.53 560,2 9-667 m 'Ί0 Oi-^ / F 524.54 525,2 156 | Comp. No, NR,Rr I -Q-R4 ÍCR3aGR3b)n- mw {ctiíc,} (oba.) | 9-668 Me Ον XX i V 613,51 514,2 | 9-689 Me 617,58 518,2 | §-878 f 3-871 Me Me ^SY>' Y^X». F H | /νΝνΛ-'' Γ 1 U Τ' ν\Ν»* 524.54 501.54 $25.2 502 I 9-672 Me C5x Ih , jQ ’-r ηρ OMe 639.68 54Q. [ 9-673 Me fY"9^ f5^ çfH , JL JL QJ ' T OM* 678,73 680 | §-874 Me f~\-fH '/γ'θ.ν* * 669.70 66Q | 0-875 Me ζ~\~{ I '-'ηγ 'Çy^oMt V 1 543,62 544,3 | 9-676 Me O-S fl '-s »γ AV y * 543.62 544.3 157
158
Comp. No, «s | «s NR.,Rr (CRSaCR3b)(t- -Q-R4 MW (ca Sc.} (obs.) 9-686 Me | y'Ss^v'N'^‘ ¥ 609.77 610.3 9-687 Me [ t " JÕS; b 569.64 S7D.2 9'-ts88 Me | >-y.fL·* ' / Ψ 531.61 532.3 8-669 Mè | Y^Y^OMe f 66174 602.4 9-660 9-691 Me | F | Me | v y^Ç^OMe F ¥ 557,99 548 53 558.2 550.2 9-682 Me | H TY 'C F 517.58 518.2 9-69:3 Me | * H yJ^^X.0M* F 503.68 504.3 9-694 Me | ^ H F 503.56 504.3 159
Corop. No. % % NR.5Rr (CR33CR3b}n- «Q-R* MW (caie.) (obs.) 9-685 Me \)ò crS^" h<t P 503,51 504 8-696 Me QW F 537.53 538.2 9-697 Me u V JS 551.60 552.3 8-898 Me *30 / "^A,/ F 529.8 530,2 8-698 Me >4^, F 543.62 544,3 8-700 Me vjÇiLOMe p 5291$ 530,2 9-701 Me >%yy OM« F 543.62 544.3 Οyy N N g © .................................. 9-7153 Me ΗΟ'Ύ^’ ^or% V'^^^'kON4e P 548.64 450 160
Continu | Comp. No. Rs r6 NR.Rj- I -0-R4 jCR3aCR3^)r(- MW (caic.) (obs.) I 9-704 Me A YY>·' Xi ONt® f 503.56 504.3 | 9-705 Me A <>χ.ν yÇx* V 608.47 810.1 | 9-708 | 9-707 Me Me <\jr JX YYy I A. 'fYSjMe T I ‘ l 529.58 517.56 530.2 518.2 | 9-708 Me γγτ A νΥ^ΟΜ. 503 56 504,3 | 0-709 Me vXt „ jC jl V γ» O * 536.56 536.2 | 9-710 [ 9-711 Me Me \ J , ,Α i I -V/ ,I.A Λ ‘^l 480.53 489.53 490.2 490.2 | 9-712 Ma Υ a γ / X: OMe * 503.56 504.2 161
Continuação
Comp. No. Rs r6 NR.,Rr {CR33CR3b}tl- -q-r4 MW I (caSe.) (obs.) 9-713 9-714 Me Me F Ύ _ HN../"v’ X" ‘X^^^OMc P y^^0Me F 503.56 489.53 504 2 j 490.2 1 9-715 Me· "l ^ OMc P 489.53 490.2 9-718 Me V<^Y^OMe F 523.55 524.2 9-717 Me HN‘spW'‘NH, y^Y^OMe F 517.54 518.2 9-718 9-719 Me Me «***%«, X ^NH y F e 523.55 517.58 524 518.3 | 9-720 Me 'y^vsy ^F V^^^QMe F 535.57 536.3 9-721 Me 7)6 'y^sν'-γ v/H QM$- Φ 537.61 532.3 162
163
Comp, No. Rg »e N^Rj- (CR33ÇR3fc()n- *q*r4 MW ícaie.) (ofcs.i 9-731 Me 9-732 j Me yv>" cr8^ 1 F 518,56 467,519 520,2 483 8-733 J Me V^^^OMc F 503.562 504 j 8-734 Me V'^^VOMe P 517 6 616.2 8-735 Me >Y>·' 1 465 6 48.6:2 9-736 Me P 541.6 542 j 9-737 Me cx^ ^.NH F 509.5 510.2 9-738 Me O^y jQl x OM» 491.5 492.2 J 8-739 Me 7ώ F 543,6 544,3 164
Comp. No. 9-740 Rg Ms r6 NRtRr ÇCR^ÇR^- -Q-R4 F m (C.3ÍC.) 515.6 ¥ {obs.} 516,3 0-741 Me 2ó \_/ | m F 513.5 514 9-742 Mis 0~\ xr> 637,3 638 .9-7:43 Me 2ó ú-\ >s_2vy XO 637,7 833 9-744 9-745 Me M:e On w J m ί\™_ ρ>^γΥ HO'''*’ xo jOC> 625.7 553.8 828 554 9-746: Me 2ò ^y~~\ F xo % 661.6 862 0-747 Me ^ ;ó CXy J& xo 505.5 608,2 165 j Comp. No, % % NR,Rr íC^33^^3fe)rt' -Q-R4 j MW {caic.i (obs.) | 9-748 Me cw ^NH 519,5 vXX> | 520.2 9-749 Me HO^ 5^N 517.5 V^V^OMe j F 1 518 9-750 Me 489,5 ? 490.2 9-751 Me OjVy HQ | S41-® XO % 542 | Q~?52 Me <Xyy HD^ rt 538,5 vOO 337 I 9-753 Me 70 rvU, V | ' Λ ! 529,5 joq 530 9-7S4 Me OVv xo |“· I 54:3 | 9-755 Me A. 472.2 I 9-758 Me jOO 14855 n | 488.2 166
167
Continuação
168 EXEMPLO 10
INTESE DE COMPOSTOS REPRESENTATIVOS
A uma solução agitada de 2'-fluorofenilacetona 1 (7,Sg, 50 rnmol) , em éter (50 mL} , foi adicionado, gota a gota, clorossulfonilisocianato (CSI, 16,2 g, 115 mmol), à temperatura ambiente, A solução amarela foi agitada durante a noite, vertida em gelo (100 g) e basifiçada com carbonato de sódio. O produto foi extraído com acetato de etilo (2x200 mL) e o extracto foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato d.e magnésio e concentrado in vácuo para dar um. resíduo 169 amarelo (9,5 g, RMN de protão, cerca, de 70% de produto) . O produto bruto foi cristalizado a partir de éter-hexanos para dar o composto 2 como um sólido amarelo (3,6 g, rendimento de 33%); XH RMN (CDCI3) : 2.14 (s, 3H) , 7.16 (t, J === 9.0Hz, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.41 (m, 1H), 9.20 (brs, 1H).
Passo B 6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicar-foonilam1ηo-2-ieni1eti1oxaz-2, 4-diona DEAD (348 mg, 1,2 rrtmol) foi adicionado a uma solução de oxazina 2 (221 mg, 1,0 mmol) , trifenilfosfina (314 mg, 1,2 irmol) e N-Boc- (R) -fenilglisinol (249 mg, 1,05 mmol) em THE seco (5 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada, e purificada por cromatografia em gel de sílica com 1:3 acetato de etilo/nexanos para dar o produto 3 (380 mg, 87%) como um solido branco; ‘fí RMN (CDCI3) : 1.39 (s, 9H) , 2.14 (s, 3H) , 4.02 (m, 1H) , 4.28 (rrp 1H) , 5.21 (brs, 1H), 5,30 (m, 1H), 7.38 (m, SH); MS (341, MH+-BuOCO).
Passo C 6-Metil-5-(2-fluorofenil}-3-[2(R)-amino-2-feniletil]oxaz-2,4 diona sal de ácido 6-Meti1-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonil-amino-2-feniletil]oxaz-2,4-diona 3 (30 mg) foi tratado com ácido trifluoroacético (1 mL), à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A. concentração in vacuo deu o composto do título 4 como um óleo incolor em rendimento quantitativo; hi RMN ÍCDCls) : 2.05 e 2.08 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4.45 (m, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 7.40 (m, 6H) , 8,20 (brs, 3H) ; MS: 341 (MH3 , 170
Passo D 6-Meti 1-5-(2 — fluorofen.il?-3-[2(R?-terc-butoxicarbonil-amino-2-feniletil]-1-(2-metoxibenziI)uracilo
Uma mistura de 6-meti1-5-(2-fluororeni1}-3-[2(R)-terc--butoxicarbonilamino-2-feniletil]oxaz-2,4-diona, 3 (29 mg) , e 2-metoxibenzilamina (0,15 mL), foi aquecida num vaso de reacção selado a 100 °C durante I hora. A cromatografia em gel de sílica com 1:2 de acetato de etilo-hexanos deu o
composto 5 como um óleo incolor; di RMN (CDC13) : 1.40 (sf 9 H } 2.04 (s, 3H), 3.87 (sf 3H), 4.18 (m, 1H), 4.44 (m, 1H) , 5.2 ím. 2H) f 5.65 (brs, 1H) f 5.78 (m, 1H), 6.35-7,42 (m, 13H); MS 46 0 (MH1-BuOCQ) .
Os seguintes intermediários protegidos foram leitos usando o mesmo procedimento, mas substituindo 2-metoxÍbenzílamina por diferentes aminas. Pode ser utilizado ácido acético para catalisar a reacção. 6-MetiI-5-(2-1luorotenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]-1-(2,6-difluorobenziI}uracilo :;H RMN (CDCl-j) : 1.39 (s, 9H) , 2.13 (s, 3H) , 4.10 (m, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.90-5.80 (m, 4H) , 6,92 (m, 2H) , 7.10-7.42 (mf LOH} , MS: 466 (MH+-BuOCO). 6-Metil-5- (2-f luorotenil) -3- [2 (R.) - terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]-1-(2-clorobenzil)uracilo di RMN (CDCI.j) : 1,40 (s, 9H) , 2,02 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 4,50 (iír 1H) , 5,35 (m, 3H) , 5.62 (mf iH), 6,95 (m, 13H) ; MS: 464 (MH+-BuOCO), 6-Metil-5-(2-fluorotenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]-1-(2-metilbenzil)uracilo j'H RMK (CDCld : 1.40 (s, 9H) , 2.02 (sf 3H) , 2,37 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 5.72 (m, 1H) , 6.80-7,42 (m, 13H) ; MS: 444 (MH + -BuOCO) . 171
Pass /·*·« E 6- Met il- b — (2-fluorofen1 D --3--[ z ( k) -am .1 no- Gl fenil 0 G fi. .1. j " lpi2 Míbe t OXÍb 1.I.1 il) ur acil 0, sai de ácido +- riflu 2Σ2Ά cé co 6 -·. Me t i 1. ... '-\.... (2 - f 1 uoro fenil)-3- [2(R) - tf. 6 r c - .DG. toxi c a rboni 1- a.min o-2 -f eni let ilj / 'b - V Μ· me 10 x ibenz i1)u r ac i lo 5 3 mg ) foi trat aao com á cid .0 tr i fluoroacé tico (1 mb) , a G 0 mpe ratura ambi enc e dn; rant " 0 30 mi; lutos. A conce; nt: ração ±n ·>/ a c 1 u 0 deu 0 prod uto 6 o ( xmo um ieo incolor < dii mento Cf U cl nt rt ti -ί- Ί . ua 0. vo; 1H RMN { Γ' ; j ) 0 n 0 4 ( s Ο 3H), 3.82 & 3.85 / S ; .3 t d - Λ 20 (m , 1H) , 4 , bd (]í A 2H ) ϊ 5,: LO (np «G í i) y O « 82-7.4 A (m, 13 H) ί 8 . 05 (brs, 3H) ; MS : 460 (M • Os prod U G O s s & 0 — j uint es foram também P remar ados υ ti Irz ando 0 mesm 0 p roced i me Γ.Ι G O ' 6-: Met r 1. -5- (2- f 1 1 η p V- C'\ fenil)-3- [2(R) - am ino-2 -f en .11 0G i 1] -1-(2- 0 1. c r obe nzil) uracíi 0 f S cl G de ácido t r i f 1 u. O roacé troo J'H R. MN (CDCi , ) ; 2 , 01 (S, 3H), 4.2 '0 (m, li- D, 4 , 7 0 (m 2H) , 5,2 5 (np 2H) r (\ f J 0- 7 . 45 \ m? 1 3H), 8, 2 0 (brs f 3H) ; MS: L'i Xj Δ. (MH ) v 6 —Me ti 1 -5 - (2 -f 1 G. O T of en 11 ) -3- [2 (R) -amino -2 — r e n 1 1 e t r 1] - (2 met i Ibe nzil) ura cil '0 ? sai de ácido trif 1 G1G roacé tico di RMN (CDCI3) : 2 . 0( } (s , 3H), 2 ,27 e 0 .34 ( D ,.* G H) 4,: 15 (m, 4 H) , 4 . 62 (r n, : 2.H} í 5.15 (m, 2H) , 6.80 ... Ί ,40 ( m, 1 ..31 4) , ; Μ. S: 444 (MHf ) - 6-Me til -5-(2 -f 1 G O ΙΓ of enil )-3-[2(R) ~~ ci 1 íH 110 -2 — f e n i leti Ij -1 - (2 , 6- ciif iuorobenzil) uracilo, sal de ácido trifluoroacético RMN (CDCI3) ; 2,14 (5, 3H) , 4,18 (m, 1H), 4,62 (m, 2R), 5, 20 (m, 2H), 5, 62 (brs, 3H), 6.85-7.40 (m, 13H); MS: 466 (MHd ,
Os compostos da seguinte Tabela 10 foram também preparados pelo processo acima descrito. 172
Tabela 10
173
Continuação
174
175
Continuação
176
Continuação
Comp, No. -q~r4 } mm (c.aíc.) Cobs.) | 10:-4.0 Ύϊ 3814 y^s-4 385,2 | ....................| 10-41 s r ^ 424.5 70 408.5 | 10-42 10-43 s < > í 'S-^NMJ DO ΧχΤΧ \ 381.2 | 380.3 | .! 10-44 * f- >v 409,5 X) \ 393,3 | ....................| 1045 i ^a; 465-5 ;o c 1 449.4 | 1046 1047 ! i nrt v. 1 4.07 H X) % e ^ 1 395 5 X) 481,4 | 379,3 ] Referência 10-48 1Ό-40 f-x-0 450.6 451.3 | 395.2 | 1040 | irV :X3 377,3 | 10-51 hXí 1 444·5 -X) ψ 1 428.4 | 10-52 H^-c. F^S?SÍVS 463.9 X) 447,1 | 177
Continuação
178
Continuação
Comp. No. -q-r4 MW (cafc.) (obs.) 10-68 X) * 459.5 460.2 10-67 I X) * 443,5 434,2 10-68 443,5 444,2 10-69 i X) \ 451.6 452,3 10-70 HC X) V X 409,5 410.2 10-71 ryc X 409.5 410.2 10-72 f-O XX». 427.5 428.2 EXEMPLO 11
SÍNTESE DOS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS 179 ο
Uma solução cie 1-(2,β-difluorobenzil-3- [ (2R) -terc- butilcarbonilamino-2-fenil] etil-5-bromo-6-metiluracilo 1 (50 0
mg, 0,31 tranol), tributil (etoxivinil)estanho (0,39 mL) e (Ph-,Ρ) 4Pd(O) (105 mg), em dioxano (5 mL), foi aquecida a 100 °C sob azoto durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vácuo e o produto em bruto 2 foi utilizado para o passo seguinte, MS: 442 (MH+-Boc).
Passo B 1-(2,β-Difluorobenzil-3-[(2 R)-terc-butiloxicarbonil- airii.no --2-.1 enil ] etl l-5-acetll-6 -metiluraci1
Uma solução de 1-(2,6-dif buorobenzil-3-[í2R)-terc- bu t i 1 c a r b o n i 1 a m i. η o - 2 - f e η i 1 ] e t i 1 - 5 - (1 e t o x i v i n i 1) -6-metiluracilo 2 (490 mg}, em THF (10 mL) , foi tratada com HC1 aquoso 2,5M (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reacção foi neutralizada com Na.HCCn e concentrada. in vacuo para remover o THF. O produto foi 180 extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e salmoura, seco sobre MgSCA e concentrado in vácuo para dar um sólido castanho. A cromatografia em gel de síiica com 1:2 a 1:1 de acetato de etilo/hexanos deu o composto 3 como um sol ido branco (227 mg, 5 0 % de rendimento); 1H RMN : 1.37 (s 9 H) , 2 . 38 (s. 3H) , 2.58 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 4. 2, 10.0Hz 1H), 4. 65 (dd, J ^ 6,5, 10 . QHz, 1H), 5.20 (m, 1H) , 5.40 (d, - 12.OH z, 1H), 5. 49 (d, J === 12.0Hz, 1H), 5. 58 (d, J === 6.0Hz 1H), 6,32 (t, J - 3.0Hz, 2H), 7.38 (m, 6H); MS: 414 (MHf-Boc).
Passo C I—(2,6-Difluorobenzil-3-[(2R-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilj etil-5-(3-dimetilamino-l-oxopropenil)-6-metiluracilo 1 - (2,6 - D1 f 1 u o r o b e n z i 1 -3-[(2 R)-1 e r c-butilcarbonilamiηo- 2-fenil]etil-5-acetii-6-metiiuracilo, 3, (44 mg) foi suspenso em
DMFDMA (1,0 rnL) e aquecido a 50 °C durante 1 hora. O produto foi purificado em gel de sílica. comi 1:1 acetato de etilo/hexanos para dar o composto 4 como um óleo amarelo; 1H RMN: 1.39 (s, 3 H) , 2.36 ( s , 3H), 2.84 (s , 6H) , 4.05 (m, 1H) , 4 . 3 0 (m, 1H) , 4.66 (d, J = 12.QHz 1H) , 5 . 0 3 (rn, 1H; , 5,20 (d, ,T :::: 12Hz, 1H) , 5,46 (d, J * :=: 12 H z , 1H) , !b O * 84 (d, J 7Hz, 1H), 6 . 6 4 (d, J - 12.0Hz, 1H), 6,87 (t , J = - E í.0Hz, 2H) , 7.20 - 7,4 0 (m, 6H) ; MS: 596 (MH*) .
Passo D 1-(2,6-dífluorobenzil-3-[(2R)-amlno-2-feni11 etil-5- (isoxazol-5-í1)- 6-metiluracilo
Uma mistura de 1-(2,β-difluorobenzil-3-[(2R)-terc-bu toxicar bon i 1 am i η o --- 2 - f e n i 1 ] --· e t i 1 - 5- (3 - d i me t i 1 am i η o ---1 -oxopropenil)-6-metiluracilo 4 (95 mg) , cloridrato de hídroxilamina (150 mg), carbonato de sódio (18 mg), em metanol (5 mL), foi acidificada com ácido acético até pH-4. A mistura foi então aquecida a 120 °C durante 1,5 horas, arrefecida para 181
at é à. ' tempera tura ambient e, f í .11 r i a α o., 0 ( aonce: ntr ci Ci cl .t.. n vã c ' Lí O pa ra d ^ Τ' '_A J- o produto pro' tegido. ]y: Q . 53Ç ) (MI 1+) 0 produto pr· otegi ν,Λν,Ι -L :oi dissolvido t ím diclor ornei :ano (2 m .Xj } f trat a.cio c om TF A (1 ml,} , p agitou-se ã temperara ara anuo τ e n t e dur: raivlce 1 hor a. íi concentre ação in vácuo,· seguida d.0 puriric? d ç a c n em gel r \ Si 1 i Γ· 3 J__L·. <_A elu: Lnd o com NH4OH 1% aq. em acet ato í de etilo deu o pr 0 d II to 5; MS : 439 (MHt); 1H RMN (CD- 50D) ; 3.0; { S ; 3 Μ ) , 4 . 7 0 (m 1H) , 4. 55 (rrp 2H! , 5P i8 í d. , J === 1 2 . OH: P 1H ) , 5.60 (d, J 1 v . GHz, 1H) f /, U 0 (t, J - 8.0Hz, / ΪΗ) , •'7 '5 / « ò r)... η f. 0 í m, 7H. ) s 8 * 5 0 ! Cl 6.0 H 2 p 1H) , Ea EMPLQ 12 c f NTESE DOS cc IMPOSTOS REPR3 SSENTA.TIV OS
Passo A 1- (2, 6-Dlr ru.Qrobenz.lI-3- [ (2R) -terc-butilcarbonilamino-2-fenil 1 -etil-5-brom.oacet 11 - 6-met iluracilo
Uma solução de 1-(2,β-difluorobenzil-3-[(2R)-terc- butilcarbonilamino-2-fení1]et 11-5-(1-etoxivinil)- 6 - 182 meti1ar acil o, 1, (3 f 68g, 6, 8 mr no.l) , em THF (12 0 ml. ,} e α ga a. (120 mL), foi t r a tada com N~ -bromossuccinimida (2,3 g) à tempera tara ambiente ; e a mistara i foi agitada duran1 L 0 4 h or as • 0 THF Τ' Oh Ί ren 1.0 v J. Ό O 1 n v '3. CU. Ο 0 O produto qu e pr« “C ipitou β rn repouso foi v- cz coihid .o por f i 11. r a ção e foi lava m éter P ar a dar o s O j. .J. (X O ranço 2 'v J. jr 1 Cj .· Lk U O ; ; 1H RMN: 1. 33 (s f 9.H) , * 4 0 (s, 3 H) Δ. f * .04 (ad, J - 3 * i; y I 3HZ, 1H) , 4.36 (d, >J ___ 7 r\ * u Hz f ϊ H) , 4 . 10 í, G1 r T ... 1 ϊ. 5 H z , 1H; , 4 ^ a (d, J === 5 . 5Hz, H) , õ: it o ff. 0 (m, 1H) í 5 · 2 4 vd, - 12. 0Hz, lí D , 5.40 (brs, 1H) , 5 . 50 (d y ,7 = 12.0H z, 1 .H) , 6.94 ít, J = 8.01 <7 1H), 7.36 (m, 6 H) * ! \/T O * 4 9 Á (MH-ι-}
Passo B 1-(2, 6-Pifluorobenzil-3- ί (2R) -ainino-2-£eriil] -etii-5-(5-m.etilt iazol-i-11) -6-metiluracilo
Uma solução cie 1- (2,6-dif luorobenzil-3- [ (2R) -terc-butilcarbonilamino-2-fenil] etil-5-bromoacetil-6-raetiluracilo (100 mg, 0,17 mmol) e tioacetamida (30 mg, 0,4 mmol) , em etanol (2 mL) , foi aquecida a 80 °C num vaso de reacção cOiaCiG, CIl.: rante 3 horas. A mistura cie reacç ã O "P Q Ί 0 3 q concentrada i n vé i C u O p cl fi cl d cl fi um 6 i e o e LCMS ind: Icou 0 produto protegido; MS: 5 6 9 (MH f) . 0 ( jreduto p: rotegído ( ;oi dissolvido em dícloros ΐθΡ 3. no (2 mL) e trat ado com T FA (1 mL) à temperatura ambiente durante 1 h o r ci, e c o n .centrada J. 11 Vcí C Lí O c 0 produto foi purificado em gel . de sílica el uindo com NH4OH aq. 5% em acetato G-ÍT 0 L í J- O P ara da .r o sólido ai mareio 3; 1H RMN: 2.12 (s, 3H) , 2.71 (s, 3 H), 4. 15-4.70 (m, 3H) , 5.66 (s, 2H) , 7.00 (t, J = 8.0 H z , 2 H} , 7.30 (m, 7 H} ; Mb: 469 (MH+). Passo C 1- (2,6-d .if laorobenzi 1- -3-[(2R)-í imino-2-fe: nil]eti1-5-(5- benzi.Ia.mi.noltiazoI-4- iI) -6-metί 1 uraci.Io
Uma solução V. J. tC 4 ^ C y Ό V.Í IL, Í. 1 1.1 orobe nzil-3-[ (2 R)-terc ..ca.rbon ilamino-2- f e n i. 11 e t i. I - 5 - br orno a ceti 1 -6-meti1 uracilo 183 (3 5 mg} e t ioisocianat o de amónio (1.0 mg) , em etanol (1 mi J / / foi aqueci d 3 ~ 8 0 0 C num vaso de reacçãc , cq o lado durante 1 hora. Foi adicionada benzilamina {0,2 rnL) a mistura f :oí aquecida a. 8 0 0 C du r a .nte a noite. A. mista ira de reaccao f o i Θ ΠΤΓ. 3.0 C Ο Π c entrada j n vácuo, e o produto protegid' ^ y- o i G1S S 0 Ivido em dicior omet e tratado com TFA (1 mL) à tem pe: ratura ambiente dur ante i hora . A mistura l foi conce nora Gel .2 Π Vã PUO P5 o residuo foi purifiçado em gel de sílica corr i NH4 OH aq, 5 % em a cetato de et i lo paira dar o produto 4 como um sóli tf ti
amar cio; d-l Rh LM : 2 » o b b ? 3 fi } f 4 . 0 5 ( dd, J = t 0 / « 5 H z, ÍH) , 4.28 (dd, 3' - O c: "7 * ^ f ’ * 5 Η z , 1H 4 , 42 (n F } ? 4 44 l b 2H) , b » b d (d, J - Ί O QHz, i H} t 5,3 ( ( 2. ^ J 2 u ^ vv 11 2j ^ -t H) , 6,54 (s, 1H) , 6.92 (t, u === 8, OH z, 2H), l ’. 8 . "/ ^ 5 0 (m, 11H) ; MS : 56 0 (MH p β C- 0 D 1 - l 2 f 6-Dif1 ’ ’ /'·, γ· ,"\ y\ Vi iy il- bl 2R) -amino-2-f em d] eti (irnit lazolo [1,2 -a] pirid- 2- 11)-6- me1- Ί ’i 1U' a.cí .L. O
Uma mistura de 1-(2,β-difluorobenzil-3-f(2R)-terc- butilcarbonilamino-2-fenil] etil-5-bromoacetil-6-metil uracilo, 2 (35 mg) , e 2-aminopiridina (7 mg) , em etanol, foi aquecida na 8 0 °C durante a noite. A mistura de reacçâo foi então concentrada in vácuo, e o produto protegido foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e tratado com TFA (1 mL) à temperatura am biente dur 3.Gt.0 . hora. Após concentr açào in va cu o, o pr odut 5 foi pi ;rif i c a d o em HPT. C preparativa; 1H RMN: O 2' O ( 3 ? 3H) A1 i± 0 0 4 (m, 1H) , 4.6 7 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 16 . 2Hz, 1H) , 5.4 I (d J - 16,2 Hz, 1H) , 6.92 ( r, J - 8.1Hz, 2H) , 7.24 -7,4 0 (m, 7 H) / . 73 (m, 1H , 7.8 0 (m, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 8.30 (br s r · j : : ) , 8 44 (d, J __ ΓΟ , 5Hz, 1H) ; M, 7: 488 (MH +). 184
Tabela 12 âHj f jT Comp. No. -q-r4 M (ealc.) W (obs.) Referência 12-1 ií~~s 468.5: 469.1 Referência 12-2 s Jl tf—'NHj 469 5 470 1 Referência 12-3 Γ -8 497 6 498 2 Referência 12-4 530 6 531 1 Referência 12 5 % 544 6 545 2 Referência 12 6 jCM r n 0— 526 6 527 2 12-7 ~/P 488 5 489 2 185
Continuação
Cemp. No. | -Q-R^ | M | | {cate.} w (obs.) Referência 12-8 | \ | 607.8 1 rò 1 1 ^ | 5Ô8.2 Refôrêndã 12-9 | | 505.6' 1 ^ Referência 12-10 | ^ 575.6 l j 509.1 578.2 Referência 12-11 | ^ | 545.6 546,2 Referênda 12-12 | | 563.8 684.2 Referência 12-13 j ^ | 590.8 | | 591,1 Referência 12-14 | | 558 8 580.2 12-16 | | 487.5 Referência 12-16 ! __ | 530,8 | v<K> I 488.2 540.2 Referência 12-17 j s, ... | 559.8 | yQ^Q \ 580,2 Referência 12-18 | f 1 573.7 574,2 Referênda 12-19 ! w M j 508,5 | ^ γγ\ | 510 Rsferêrtdrs 12-20 | _~s /&*< | 586.8 599.2 186
Continuação | Cornp. No, -q-R4 m (caie.) w fobs.) | Referência 12-21 ^ c/ ^ 565.0 565.2 | Referência 12-22 sss.o 565,1 | Referência 12-23 583,0 583,1 | Referência 12-24 XrHD~* 548.6 543.2 | Referência 12-25 559.6 560,2 | Referência 12-26 Χ^χζ 575.6 576.2 | Referência'i2-27 Χ^ΥΎ0' 805,7 606.3 I Referência 12-28 573,7 574.2 | Keferèn da 12-29 yX>^ 573.7 574,2 1 Referência 12-30 573,7 574,2 I Referência 12-31 573,7 574,2 | Referência 12-32 558,6 560,2 187 EXEMPLO 1
Um cl susoe n s cá O de DDL ornei: raci \. O ( 18, 45 g, 9 6,6 mrr Oi) , em 3 0 0 ir .1: de di zloi oeta no, fo .i trai a Ocí com K, c -bis (tr imet ilsíiil a cet amic ia ( 4 8 m T '5 — ! J f J g, 15 4 m TIO "i ) 7\ mi s tura cie reacçao xo: aqu ecic Λ CÁ CÁ 8 0 0 O durante 3 h sob o a zot -), A solação foi cl 1 ' i; 01 . e c .1. í X cá cl Γ.. 6 cl temp jerata: ra ambí e nt e. f o i. ad.ici.on ado bro ne L 0 de 2,6-* d.í f 1 aorof enzi Io (2 5 g '1 O d; ¥ ·;· ^ ma :.0 1 } e a. mistura de rea cç 3 ,'-Ν '_A foi CL Q U ecid a a 8 0 0 C dur ant( a a nc -i t e s ob a protecç ão de a zo ό 0 * A reac ção foi arre. Cecidz i. f ± nferre mr >ida com Me OH O 5 m.L i , β ΓΘ' aart ida ent.r e d. cio I orne ta . X O í 5 0 0 tr Ϊ, J e cl Cf LÁ 0 (250 ml .) . A c a.m.a da orgânica f o i. IaT> na d. a som salmo ur a * seca (suifat o de sódi 0 ; *· e Θ V cCÇ or ao a ;pa ra d ar urr solido. 0 pro duto bruto f oi trit ar ado co a ét L F f ilt i ado, 0 1 C .vad o com p. t ,er três 188 vezes para dar o composto 1 como um sólido branco (15, 2 g, 50%), MS (Cl) m/z 316.90, 318.90 (MH*) .
Passo B 1 -(2,6-Dlfluorobenz11-3-[(2R-terc-butllcarbonllamino-2--ren.il j etl 1-5-bromouracilo
Ursa solução de (R) -W-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilglicinol (14,97 g, 63,1 mmol), em THE anidro (300 mL) , rol tratada com 5-bromo-l-(2,δ-dífluorobenzil;uracilo, 1 (20 g, 63,1 mmol), e trifenilfosfina (20,68 g, 78,8 mmol) à temperatura ambiente, em seguida, di-isopropilazodicarboxilato {15,52 mL, 15,94 g, 78, 8 mmol), em THE (30 ml), foi introduzido através de uma ampola de adição gota-a-gota. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e os voláteis foram evaporados, O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, 25% EtOAc/hexanos) para dar o composto 2 (31, 15 g, 92,1%) como um. sólido branco, MS (Cl) m/z 436.0, 438.0 (MH+-
Boc) ,
Passo C 1-(2,6-Difluorobenzil-3-[(2R)-terc-butoxicarbonil-a.m.ino - 2-f enil ] et 11- 5 - (2, 4,6-trimetiif enil) uraci lo
Ao composto 2 (134 mg, 0,25 mmol), em tolueno/H20/Et0H (6/3, 75/0, 75 mL) , foi adicionado 2,4,β-trimetilfenil éster de ácido borónico (87 mg, 1,5 eq) , KaCQ-; (86 mg, 2,5 eq) , e
Ba (OH) 2 sa.tura.do/á.gua (0,1 mL) . A mistura, d.e rea.cção foi desoxigenada com n2 durante 10 min, foi adicionado tetraquis(trífeníifosfina)paládio(0) (29 mg, 0, 1 eq) e a mistura de reacção foi aquecida a 1.00 °C durante a noite sob a protecção de N2. A mistura de reacção foi repartida entre salmoura e EtOAc. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), evaporada, purificada por cromatografia flash (sílica, 189 (130 mg) como um óleo 25% EtOAc/hexanos) para dar o compostc amarelo pálido.
TFA (3 ml) foi adicionado a rnmol) , em dicloromefano (3 mL) agitada, à temperatura ambiente oram evaporadí os e o resida· atura .do./água e EtOAc. A camada ódio} f ít v 3- p ϋ r 3- ’ da e piu rifícada % em CHoCIo oar a dar o composto ama solução ae d (iou mg, or/.Z e a mistura de reacção foi durante 2 horas. Os voláteis foi repartido entre NaHCOs orgânica foi seca (sulfato de TLC prep eluindo com MS (Cl) m/z 476.2 (Mif)
;OH 190 a .De.La 13 γ· «A>9» f X N Tf ^ J O N F Comp. No. -q-r4 SV? (caic.) m (obs.) 13-1 ^çr 475,5 476.2 13-2 Άβ F 481,5 482 13-3 On iV' X^O» \ 0M« 528.6 529 13.-4 'XjíT7 \ OMe P 475,5 476.2 EXEMPLO 14
SÍNTESE DE COMPOSTOS REPRESENTATIVOS 191
Passo A 1-(2,6-difluorobenzil}-5-carbetoxiuracilo 5-Carbetoxiuracilo (5 g, 27,15 mmol) e N,0-bis (trimetilsilil)acetamida (13,4 mL, 2 eq), em dicloroetano (35 mL) , foram aquecidos a 80°C durante 2 horas. Foi adicionado brometo de difluorobenzilo (8,4 g, 1,5 eq) e a mistura de rea.cção foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A reacção foi interrompida com metanol e repartida entre cloreto de metileno e solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada in vácuo e o resíduo foi triturado com éter para dar o composto 1 como um sólido branco (3,26 a).
Passo B 1-(2,6-Difluorobenzil-3-[(2R)-tert-butoxicarbonil-amino-2-fenil]etil-5-carbetoxiuracilo
Uma solução de (R)-N- (terc-butoxicarbonil)-2-fenilçlicinol (316 mg, 1,33 mmol), em THF anidro (30 mL), foi tratada com l-(2,6-difluorobenzil)-5-carbetoxiuracil, 1 (413 mg, 1,33 mmol) 192 e trifeniIfosfina (525 mg, 2 mmoi) à temperatura ambiente, em seguida, diisopropilazodicarboxilato (460 mg, 2 mmoi), em THE (5 mL) , foi introduzido através de uma ampola de adição gota-a-gota. A. mistura de rea.cção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, e os voláteis foram evaporados. O residuo foi purificado por cromatografia flash (sílica, 35% EtOAc/ hexanos) para dar o composto 2 (427 mg) como uma espuma branca.
Passo C 1 — (2,6-Difluorobenzí1-3-[(2 R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-n-butilamidouracilo
Uma solução de trietilalumínio (1,9 M em tolueno, 0,26 mL, 0,5 mmol) foi adicionada a n-butilamina (0,1 mL, 1 mmoi), em dicloroetano, e a mistura de reacçâo foi selada sob azoto e agitada durante d hora. Foi adicionado 1-{2,6-Difluorobenzil-3 - [ (2 R) - terc - b u tilcarbo n i. I a m. i. η o - 2 - f e n i. 1 ] e t i 1 - 5 - c a r be t o x i -uracilo, 2, e a mistura foi agitada a 70-80 °C durante 12 horas para dar 3. Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vácuo e o residuo foi repartido entre cloreto de metileno e solução de carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto 4 (56 mg, ΜΕΓ 457) . 193 abela 14 R*. JL, ¥ „ L O R, Ψ F X J Comp. No. m Rr(C RjgG R 3|>)Λ- -G-R^ tm (café.) (obs,) Referência 14-1 NHj A,— ’ H 456,5 457,2 Referência 14-2 NHj 456.5 457.2 Referência 14-3 Ou NHj sAA·/ v H 456,5 457 2 Referência 144 Ou fm, Λ * \ 413,4 414.1 Referência 14-5 >-s^y YjK yJU 523,6 424 2 Referência 14-6 V'O™V' Λ- 423.5 424.2 194 EXEMPLO 15
INTESE DOS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS
Passo A 1 - (2,6-Dif luorobenz 1.1-3-[(2R?-terc-butoxicarboni amino-2-fenil]etil-5-bromo-6-etiluracilo 1 - ( 2 g 3' Difluoro be nsil- 3- [ (2 -K} -terc- butoxicar •boni 1 am i η o ... 2 - fen i .1 3 et i 1 - 5 -bromo-6 -m. et i lu ra.cí 1 o 1 (1 ) 5 ϋ mg , 1 m mo 1} foi Ci. -L 3 S 0 Ive do € an THE ( 10 mL) e a solução foi arrf 2fecic Ia a Γ\ 0 O Líti Q bi c; / + ν' imetilsi li 1} ami da (] _,0 M em THE, mL, 1, 3 m mo 1} foi O. dic u.ona do gota a. o o t a p reacção foi agi t a o. a. d. ur ants s 40 mi nu t- OS a ( ) °c. F p g adi rU o--. pp Ί ρρρ-j netar :-0 { 'J y \J :) -J mL, 1,5 mmol ) , gota a gota, e der 30 ÍS de 3 0 m únut ( foi a di Cl. O nada água 0 a mistura ioi extr aiaa c o m a cetai :,o d. et ilo. Cone e ntr ação in va C· u. O G6 U O compost o 2 coo 10 um ia es puma amar p ia · 195 abela 15 v* q f owa. | n y Comp, No. NR.Rs-CCR^CR^},,- -q-r* mw (caic.) (obs.) 15-1 CV>' NHj P 509,5 510,2 15-2 Õ^y N«s •A. 491,5 492 15-3 QrJ^v yC\>m. 534,5 535 Referência 15-4 Q-N^nO,· H 428,5 42Ô 196
Cornp. No, NR1R2-(CR3aCR3b)n- -Q-% MW (calc.) {obs.) Referência 15-5 çkU jO * 504 6 505 15-6 I 546,65 15-7 cr^ XjC°> V 548 58 549,2 15 a γγγ r r 503 6 504 3 15-9 NH / f 523 6 524 197
IXEMPL síntese dos compostos representativos
Passo A 1- (2, 6-Di.f luorobenzil? -3- (4-metil~2R~guanidopentil) 5- (2-f luoro-3-metoxif enil'} -6-metiluracilo
Uma solução de 1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-metil-2R- aminopentil) -5- (2-f Iuoro-3-inetoxífeniI) -6-metiluracilo 1 (75 mg) , (1H)-pirazol-l-carboxamidina cloridrato (23 mg) :oi purificado em gel de sílica como eruenteí para dar O s 6 "l í cl 0 diisopropiletilamina (21 rnq) , em DMF anidro, foi aquecida a 40-50 °C durante a noite (0,5 mL) . A mistura de reacção foi tratada com água e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre MaSCo. filtrado e concentrado iii vácuo e o resíduo (E t.jN/MeOH/CHCls (2:5:93) branco 2. MS: 518 (MH1') ,
Lisboa, 6 de Junho de 2012 198

Claims (2)

  1. RE IVI ND I C.A COE; Um composto tendo seguinte ; rutura:
    um e reoisomero. pró- fármaco ou sal i arm aceucrca mente 11 ave J. d O mesmo, acteri zac o por: er uma li gação directf :l f 0, S ou UR·;; 2, 3 ou ^ f E'-'1 (I) Ro são o mesmo ou d iferente e são, : .ndep endenteir ente, rogénio, a 1 qu i 1 o, a 1 qu ilo substituído , a rilo, arilo ,st itui do, arilalq ui Io, arilalquíIo substit ur d o, erocic 1 d. .1 o, heterocic 1 lio substituído, ha ítero cicioalquilo, erocic r o a 1 qu 11 o s ubst LtUÍdO, -C (Ri a) (=R R, ib) , ou NRlaRiC :· ( = NRuJ ; C'· li F fli j" Γ) ^ em conjunto com o í t orno de aso z o a o .1. Θ S 8 ã 0 ligados forir .am um anel heteroci | f'' ( ou um έϋΠΘ J. erocic iic o substituídi Rja e Rãb são o mesmo ou diferente e, em caída ocorrência, independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo substituído, 1 substituído heterociclílo, heterocicloalquilo, -CONRi,jRi5; o átomo de carbono ac a r i ]. a I qu i I o, ar i. I a 1 qu ί 1 o heterociciilo substituído, heterocicloalquilo substituído, -CGORh o; ou R3a e R3b tomados em. conjunto com qual estão ligados formam um anel homocíclico, anel. homociclico substituído, anei heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído; OU R3a e R3í= tomados em conjura ro formam -NR3c; OU Râa e 0 átomo de carbono ao qual está ligado, tornados em conjunt 0 com f-'-: CD 0 átomo de azoto ao qual está ligado, forma um anel heterc .cí clico ou um anei heter ocíclico R^ é arilo ou heterociclilo substituído; Rs é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano ou nitro; R e é alquilo superior, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo ou heteroarilalquilo substituído; R7 é hidrogénio, -SO2R11, ciano, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo ou heteroarilalquilo substituído; e Ria? Robf Rio Rac/ Rsa; R%b, Rç, RlOar RlOt» Rll t Rl2í Rl3 > R] 4 e R ] a são o mesmo ou diferente e, em cada ocorrência, índependentemente, hidrogénio, acilo, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclilo, heterociclilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; 2 O u Ria e Rio, Rs. Θ —Bb? R.jQ.- 0 Rir 1b, R12 tomados em c onjunto cem o átomo 0 u. átomc ligados f orm am um anel homoeícl iic o, um subst i. tu. lido, anel ' heterocíclico ou um subst iti lido, e R ί 3, cl O S ou Ri/j e Rj.5 quais estão homocíclico heterocíclíco em que "alquilo" é uma cadeia de hidrocarboneto aiifático linear ou ramificada, não cíclico ou cíclico, insaturado ou saturado contendo de 1 a 10 átomos de carbono, carbono, e aiaui1c ci 0 0 0 ci 'C ϋ f amina de de ácido em que alquilo consiste em 1 a 1.0 átomos de alquilo inferior consiste de i a 6 átomos de carbono superior consiste de 2 a 10 átomos de carbono, em que o pró-fármaco consiste em derivados .forma, to e benzoato do álcool e grupos funcionais estrutura (I) e ésteres de grupos funcionais carboxiiico, em que o termo "substituído", como aqui usado, significa cada um dos grupos acima, em que pelo menos um átomo de hidrogénio é substituído por um substí tuinte, e, no ca.so do substituinte ceto ("-C(=0)-"), são substituídos dois átomos de hidrogénio, em que os substituintes são seleccionados de entre halogéneo, hídroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalouilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, heterociclilo e .etero cicloa 1 qu i 1 o, bem a ssim como “KR; R O , “KR o / ... a'-· V ~ O) P - ·--<) f •NRaC (=: ==0.íRb, -NRaC ( --O) Rb? --NR,C ( ' .-0 \ κμ , “O / n.U;j ;NRo, --NRaC (===o; 0Rb íRaCGmP b, -C( ^0)Ra, - C ( = b>) 0Ra, --C ( = 0) NRaR b, -0C (- 0) NR,Rb, Ra. f OR-a, - ~S(=0); )R.,, -OS ( =0) iRa e ... Q ( _ Γ' ' \ -bo i !lOrt, em que - os subst . U. í n 0 bi S .cima podem ! d' (ti ;·' - une ia su. bstiti lidos por um ou ir luís dos iibsti t u i n t e S cl C .1 fílo. ? e em qi i e Ra e R-g podem ser os m és® .) '0 ou diferentes e, independ.entem.ente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, arílalquilo, arilalquilo substituído, heterociclilo, 3 heterociclilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicioalquilo substituído, 2- 0 composto, cie acordo com a reivindicação N°. 1, caracteri.za.do por A ser 0. 3- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°. 1, caracterizaao por R ser hidrogénio ou alquilo inferior. 4- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°l, izado por Rz ser hidrogénio, alquilo ou alquilo substituído. 5- 0 composto, de acordo com a Reivindicação K°,1, izado por Rz ser hidrogénio ou metilo. reivindicação N°.l, alquilo, arilo ou reivindicação R°,1, metilo, isobutilo, 0 composto, de acordo com a .zado por R3a ser hidrogénio, ariialquiIo. 7“ 0 composto, de acordo com a caracterizado por R3a ser hidrogénio, ciclohexílo, fenilo ou benzilo. 8- 0 composto, de acordo com a reivindicação K° * -· r caracteriz ado por R3b ser, em cada ocorrência, hidrogénio 9- 0 composto, de acordo com a reivindicação N° e d. ^ caracterizado por n ser 2. 10- 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .1, caracteriz ado por (R3 aR3bRC)r;- ter a estrutura -C (R3a) (Rzt) C IHz- 11- 0 composto, de acordo com a reivindicação Nc . 10, caracterizado por R3a ser alquilo. 12- 0 composto, de acordo com a reivindicação M° . 11, caracteriz ado por R3a ser isobutilo ou ciclohexilo, 13- 0 composto, de acordo com a reivindicação N 0 . 10, caracterizado por R3b ser niarogénro ou metíIo. 14- 0 composto, de acordo com a reivindicação N° * í f caracterizado por R4 ser arilo substituído. 15- 0 composto, de acordo com a reivindicação N': por R4 ser fenilo substituído. 4 N 0 .15 16- 0 composto, de acordo cora car Ο '_Λ ·_· ter Ί zad O por r4 ser f en ilo substi alc ΟΧ — f cl u a: mi : 0 Po f halo génec 3 e a icoxi, 17” Q .... mpos to, de acor do com a car ac ter ui zad O por rq 5 0 v •Γ3. y alquilo inf er ior sub stítui do, 18- C) 'Ί r~· mpos to, de acor do com a C o, li ci C. ter ui z ao. O por R5 S< er hi d.roqí ánio ou met 19” 0 .... mpos to, de acor do com a car Ο '_Λ ·_· ter Ί zad o per Rg s er ai : i 1 o, arilo sub ar í Ia Iqn .i j Q Q ·] ibst: atuído, h eterc ) a r- r 1 o f i i e í het er o a r Ί i çd 1 QO iilo ou h eterc ') a r 11 alquilo su. reivindicação H°.l, ..nferior ou alquilo reivindicação R°,1, .1. o. reivindicação H°.l, reivind: UlUiUU. 20- 0 composto, de acordo com a reivindicação N° „ 1, caracterizado por Rs ser arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroaríialquilo ou heteroarilalquilo substituído, 21” 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.1, caracterizado por r6 ser benzilo ou benzilo substituído. 22” 0 composto, de acordo com a reivindicação K°,l, car act er i z ado por Re ser benzilo substituído com dois halogéneos- a, cm iracteriz :i Cl r por reivin ãicação 1 0 .1 e um eut icair ente a seítáv Ί s efica z de um compos to. c o mpos.· çao larii: 1- ct y 23” Uma composição farmacêut compreender um composto de acordo c; transportador ou diluente farrr 24” A utilização de uma quantid de acordo com a reivindicação N°,1 c de acordo com a. reivindicação N°. 23, caracterizada por se destinar à preparação de um medicamento para antagonizar a hormona libertadora de gonadotropina num sujeito com nec essidad O ei n mesmo, 25” A ut 1. ,ização de uma quantic ade erica z de um com. 10 S t O g de acordo com a reivindicação N° . 1 <: )u composi ção farmacê’ d. -L Cl f de acordo com a reivindicação N°.2 ii para. a preparação de um 5 medicamento para o tratamento de uma condição relacionada, com hormona sexual de um sujeito em necessidade do mesmo. 26~ A utilização, de acordo com a reivindicação N°.25, caracterizada por a condição relacionada com a hormona sexual ser o cancro, a hipertrofia, prostática benigna ου o mioma. do útero. 27- 0 uso, de acordo com a Reivindicação N° .26, caracterizado por o cancro ser o cancro da próstata, cancro do útero, cancro d.a mama ou adenomas gonadotróf icos ca glândula pituitária. 28- 0 uso, de acordo com a Reivindicação N°. 25, caracteri zado por a condição relacionada com: a hormona sexual ser a. endom.etri.ose, síndrome dos ovários poiicisticos, mi ornas uterinos ou puberdade precoce.
  2. 29- A utilização de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com a Reivindicação N°.1 ou composição farmacêutica, de acordo com. a Reivindicação N°„23, para a preparação de um medicamento para prevenir a. gravidez d.e um sujeito com necessidade deste, ou para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico, síndrome do intestino irritável, síndrome pré-menstrual, hirsutismo, estatura baixa ou distúrbios do sono, num sujeito com necessidade do mesmo. 30- 0 composto, de acordo com a reivindicação R°,2, caracteri zado por, tal como aplicado para R:; e R2, a cadeia linear ou a porção ramificada da porção alquilo ser saturada, 31™ 0 composto, d.e acordo com a reivindicação R° ,2, caracterizado por R2 ser hidrogénio, cadeia linear ou alquilo ramificado, ou de cadeia linear substituída ou alquilo ramificado. 32“ 0 composto, de acordo com a reivindicação K°,2, caracterizado por R2 ser hidrogénio ou metilo, 33" 0 composto, de acordo com a reivindicação N°,2, caracterizado por R3a ser hidrogénio, alquilo, arilo ou 6 car car 34“ Ç[ compor to, de acordo com a rei vindicaçã 0 N° • 2, acter X. £. a d o pcn S 6 r hid: :ogénio, me tilo, is ofo· itr lo, j V ', p, y i. i & f f enid o ou benz 1 lo. 35™ 0 compor to, ri acordo com a .Γ Θ .1 vindicaçã 0 N° acter ί Ξ a d o por R3Js S€ V, e m cada ocorrênc ia, hidrogén; .O . 36™ o compc sto, de acordo com a re: .vindicaçã Q N° • 2, acter .1. z cl C o por n s e r 2 . caracterizado por R4 ser fenilo substituído. 42“ 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.2, caracterizado por Pa ser fenilo substituído com halogéneo, aiooxi, ou ambos, halogéneo e alcoxi, 43“ 0 composto, de acordo com a reivindicação K°,2, caracterizado por R3 ser hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído, 44“ 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.2, CS r 3. C ter í z a ο O por Ru ser h idrogé u i. o ou rnet ilo. 45“ (7 co mpo sto , de a c o r d o com a rei v: .ndi cação Ν' * <-· / ca r ac ter i z ao 0 por Ru ser a r i 1 o, a ri lo subs t it uíc ari la i qu - 1 lã ^ a r i "1 o S 1 ;bst -j +- ído, ^ etero; :.i r 1 ] CL subst itu: ido, he eroar i 1 ad. qu í 2.0 O O v-, 01, e r o s r i. J. s l.qu i lo su.t st itu. .do , 46™ 0 co mpo sto , d.e a.cord 0 com a r Θ .1. v . n d i. cação N ã 9 CCS. r CL v. ter i z ac 0 por R.c ser arilab gui. - O ? ari iaiquiio subst ituido, 7:6 o ΘΓ o a. r. í 1 ad. i lo O Li heter o s r i. J. s .1. qu i lo sur. st it u. .do , c a r 37· ~ o c omposto, de acordo caracte rizado : por - ( R33R3; -/C)n- te: 38· ” o omposto, de acordo caracte rizadc i por R.u ser 33· “ 0 c omposto, de acordo caracte rizadc por R3b s e r hidrogér 40· “ 0 c omposto, ri p acordo caracte L. IL zi Λ Ci í, por R4 ser t ari lo su 41· - 0 c omposto, de acordo cora a reivindicação N° .36, a e s tr u ί L- U-Jl" CL C (R3 a) (R.3b) Cd h~ com s rei vinc dica ção N°. 3 7 s obu t rio ou Cl: cio-hexi lo com a reivinc 11- C cl ção Nb 9 7 LO ou me t : i 1 o , com b reivir idi.C: acão N° * 2 com a reivindicação K°.2f 7 47- 0 composto, caracterizado por 48- 0 composto, caracterizado por R haíogéneos, de acordo com a reivindicação KP2, de acordo com a reivindicação N°.2, ser benzi lo substituído com. dois Lisboa, 6 de Junho de 2012 8
PT01910362T 2000-01-25 2001-01-25 Antagonistas do receptor da hormona de libertação da gonadotrofina e métodos relacionados com os mesmos PT1255738E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17793300P 2000-01-25 2000-01-25
US23968300P 2000-10-11 2000-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1255738E true PT1255738E (pt) 2012-06-19

Family

ID=26873790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01910362T PT1255738E (pt) 2000-01-25 2001-01-25 Antagonistas do receptor da hormona de libertação da gonadotrofina e métodos relacionados com os mesmos

Country Status (15)

Country Link
US (4) US6608197B2 (pt)
EP (1) EP1255738B1 (pt)
JP (1) JP4931314B2 (pt)
KR (1) KR100814269B1 (pt)
AT (1) ATE548357T1 (pt)
AU (1) AU767585B2 (pt)
CA (1) CA2398018C (pt)
CY (1) CY1112815T1 (pt)
DK (1) DK1255738T3 (pt)
ES (1) ES2383954T3 (pt)
HK (1) HK1051042A1 (pt)
MX (1) MXPA02006848A (pt)
NO (1) NO20023525L (pt)
PT (1) PT1255738E (pt)
WO (1) WO2001055119A2 (pt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1255738B1 (en) * 2000-01-25 2012-03-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
SE0100567D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003011293A2 (en) 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
WO2003013528A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyridin-4-ones and their use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists.
CA2481391A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for hotflash
CN100376246C (zh) * 2003-07-07 2008-03-26 纽罗克里生物科学有限公司 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶-2,4-二酮衍生物
BRPI0412314B8 (pt) * 2003-07-07 2021-05-25 Neurocrine Biosciences Inc composto 3-[2(r)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-flúor-3-metoxifenil)-1-[2-flúor-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidina-2,4(1h,3h)-diona, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de uma condição relacionada ao hormônio sexual
WO2005007633A1 (en) 2003-07-07 2005-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
NZ549716A (en) * 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005113516A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Uracil-type gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods related thereto
EP1655288A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2007122634A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Jubilant Biosys Limited Pyrimidinediones as tyrosine kinase inhibitors
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
PE20090236A1 (es) 2007-04-06 2009-03-13 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
JP5735799B2 (ja) 2007-04-06 2015-06-17 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬およびそれに関連する方法
US20100130514A1 (en) * 2007-04-18 2010-05-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative, pharmaceutical composition comprising the derivative, and use of the composition for medical purposes
JP5352449B2 (ja) * 2007-04-18 2013-11-27 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2009062087A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the preparation of uracil derivatives
DE102008030091B4 (de) * 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
WO2010029299A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivaties for use as medicaments
ES2549502T3 (es) * 2009-11-20 2015-10-28 Sk Chemicals Co., Ltd. Antagonistas de receptores de gonadoliberina, método de fabricación de los mismos, y composición farmacéutica que los contienen
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US10881659B2 (en) 2013-03-15 2021-01-05 Abbvie Inc. Methods of treating heavy menstrual bleeding
CA3058639A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
AU2018254577A1 (en) 2017-04-21 2019-12-05 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
US20190054088A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Abbvie Inc. Pharmaceutical Formulations for Treating Endometriosis, Uterine Fibroids, Polycystic Ovary Syndrome or Adenomyosis
WO2019036713A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Abbvie Inc. SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS, UTERINE FIBROIDS, POLYKYSTIC OVARY SYNDROME AND ADENOMYOSIS
CA3097340A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Abbvie Inc. Methods of treating heavy menstrual bleeding
EP3826638A4 (en) 2018-07-23 2022-04-06 Abbvie Inc. ELAGOLIX SODIUM COMPOSITIONS AND RELATED METHODS
CN113543787A (zh) 2019-01-15 2021-10-22 鲁平股份有限公司 氘代噁拉戈利样组合物和方法
CN111333586A (zh) * 2020-02-19 2020-06-26 诚达药业股份有限公司 一种含有6-甲基尿嘧啶结构化合物的制备方法
CN111333587B (zh) * 2020-04-11 2023-04-07 东莞市东阳光新药研发有限公司 取代的嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮衍生物及其用途
CN113527213B (zh) * 2020-04-20 2023-01-03 上海英诺富成生物科技有限公司 促性激素释放激素受体拮抗剂及其用途
CN117820248A (zh) * 2021-04-14 2024-04-05 盐野义制药株式会社 具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
US5140029A (en) 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US5476855A (en) * 1993-11-02 1995-12-19 Mahmoud H. el Kouni Enzyme inhibitors, their synthesis and methods for use
UY23948A1 (es) * 1995-02-08 2001-10-25 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de anillos condensados de tiofeno su producción y uso.
US5866567A (en) 1995-06-01 1999-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diazepinones, their production and use
DE69612698T2 (de) * 1995-06-09 2001-12-06 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
EP0862573A1 (en) 1995-10-19 1998-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives as gonadotropin releasing hormone antagonists
EP0876349B1 (en) 1995-10-19 2002-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
JP3092947B2 (ja) 1995-12-14 2000-09-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
US5849764A (en) 1995-12-14 1998-12-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1997021707A1 (en) 1995-12-14 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
SK77598A3 (en) 1995-12-14 1999-01-11 Merck & Co Inc Nonpeptide derivatives, pharmaceutical composition containing them and their use
US5780437A (en) 1995-12-14 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1997021704A1 (en) 1995-12-14 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JPH09286786A (ja) * 1996-04-18 1997-11-04 Nippon Paper Ind Co Ltd ピリミジン誘導体及びその抗腫瘍剤としての用途
WO1997044321A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1997044037A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2254974A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Mark Goulet Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2000511532A (ja) 1996-05-20 2000-09-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト
WO1998055470A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU7806998A (en) 1997-06-05 1998-12-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0986385A4 (en) 1997-06-05 2001-05-16 Merck & Co Inc GONADOLIBERINE ANTAGONISTS
AU729663B2 (en) 1997-06-05 2001-02-08 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6313301B1 (en) 1997-08-13 2001-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, their intermediates and production thereof
US6194419B1 (en) 1997-12-26 2001-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds, their production and use
EP1067930A4 (en) 1998-04-02 2002-09-18 Merck & Co Inc GONADOLIBER'S ANTAGONISTS
WO2000029386A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
WO2000069859A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Imidazo- and pyrrolo[1,2-a]pyrimid-4-ones as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
CA2373610A1 (en) * 1999-05-19 2000-11-23 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
ES1043085Y (es) * 1999-06-03 2001-02-01 Nueva Ceramica Arb Sa Teja planoconvexa
ES2249302T3 (es) 1999-10-15 2006-04-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y sus metodos de uso relacionados.
EP1255738B1 (en) * 2000-01-25 2012-03-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2005007633A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
BRPI0412314B8 (pt) * 2003-07-07 2021-05-25 Neurocrine Biosciences Inc composto 3-[2(r)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-flúor-3-metoxifenil)-1-[2-flúor-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidina-2,4(1h,3h)-diona, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de uma condição relacionada ao hormônio sexual
CN100376246C (zh) * 2003-07-07 2008-03-26 纽罗克里生物科学有限公司 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶-2,4-二酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US6872728B2 (en) 2005-03-29
US20070208049A1 (en) 2007-09-06
NO20023525D0 (no) 2002-07-24
US6608197B2 (en) 2003-08-19
ES2383954T3 (es) 2012-06-27
US7179815B2 (en) 2007-02-20
AU767585B2 (en) 2003-11-20
ATE548357T1 (de) 2012-03-15
MXPA02006848A (es) 2002-12-13
US20040048884A1 (en) 2004-03-11
US7462625B2 (en) 2008-12-09
US20020132820A1 (en) 2002-09-19
HK1051042A1 (en) 2003-07-18
EP1255738B1 (en) 2012-03-07
CY1112815T1 (el) 2016-02-10
EP1255738A2 (en) 2002-11-13
JP2003520856A (ja) 2003-07-08
CA2398018C (en) 2011-10-18
AU3797501A (en) 2001-08-07
CA2398018A1 (en) 2001-08-02
KR100814269B1 (ko) 2008-03-18
WO2001055119A3 (en) 2002-02-14
KR20030012846A (ko) 2003-02-12
DK1255738T3 (da) 2012-06-25
US20050234082A1 (en) 2005-10-20
JP4931314B2 (ja) 2012-05-16
NO20023525L (no) 2002-07-24
WO2001055119A2 (en) 2001-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1255738E (pt) Antagonistas do receptor da hormona de libertação da gonadotrofina e métodos relacionados com os mesmos
EP1611133B1 (en) Condensed n-heterocyclic compound and use thereoff as crf receptor antagonist
JP5313883B2 (ja) 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
TW200813042A (en) Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
AU2008210266A1 (en) Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
DE60022769T2 (de) Gonadotropin freisetzenden hormon rezeptor antagonisten und ihre verwandten verwendungen
TW200827340A (en) Chemical compounds
AU2002324586B2 (en) 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
AU2020402940A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic autotaxin inhibitor, and composition containing same and use thereof
EP1644342B1 (en) Arylpyrimidines useful for the treatment of sex hormone-related conditions such as endometriosis, prostate cancer and the like
MXPA01011634A (es) Imidazo- y pirrolo [1,2-a]pirimid-4-onas como antagonistas receptores de la hormona liberadora de gonadotropina.
AU2002324586A1 (en) 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US6740656B2 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EP3259251A1 (en) N-phenyl-(morpholin-4-yl or piperazinyl)acetamide derivatives and their use as inhibitors of the wnt signalling pathways
AU2004200664B2 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
KR101508214B1 (ko) 신규한 아졸-접합 피리딜 우레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물