ES2249302T3 - Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y sus metodos de uso relacionados. - Google Patents

Abstract

Un compuesto y sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: A se selecciona independientemente entre N o CR4; B se selecciona independientemente entre N o CR5; Q es un enlace directo o -(CR8aR8b)r-Z-(CR10aR10b)s-; m, r y s son iguales o diferentes y se seleccionan de un número entero de 0 a 6; Z es un enlace directo o -O-, -S-, ¿NR9-, -SO-, -SO2-, - OSO2-, -SO2O-, -SO2NR9-, -NR9SO2-, -CO-, -COO-, -OCO-, - CONR9-, -NR9CO-, -NR9CONR9a, -OCONR9- o -NR9COO-; R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -C(R1a(=NR1b), o - C(NR1aR1c)(=NR1b); R2 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o R1 y R2 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido; R3a y R3b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, CONR14R15, o - COOR14; o R3a y R3b considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo homocíclico de 3-6 miembros, un anillo homocíclico sustituido, un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido; o R3a y R3b considerados juntos forman =NR3c.

Description

Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y sus métodos de uso relacionados.

Campo técnico

Esta invención se refiere en general a los antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), y a métodos de tratamiento de trastornos mediante la administración de tales antagonistas a un animal de sangre caliente que necesite los mismos.

Antecedentes de la invención

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), conocida también como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}) que desempeña un importante papel en la reproducción humana. La GnRH es liberada desde el hipotálamo y actúa sobre la hipófisis para estimular la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimuladora del folículo (FSH). La LH liberada desde la hipófisis es responsable de la regulación de la producción gonadal de esteroides tanto en los machos como en las hembras, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en los machos y el desarrollo folicular en las hembras.

Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos de la GnRH han sido el centro de considerable atención, particularmente en el contexto del cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino, y pubertad precoz. Por ejemplo, los agonistas peptídicos de la GnRH, tales como la leuprorelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt) han sido usados para tratar tales enfermedades. Dichos agonistas parece que funcionan mediante la unión al receptor de la GnRH en las gonadotropinas de la hipófisis, con lo que inducen la síntesis y liberación de las gonadotropinas. La administración crónica de los agonistas de la GnRH agota las gonadotropinas y posteriormente regula por disminución al receptor, dando como resultado la disminución de las hormonas esteroidales después de algún periodo de tiempo (por ejemplo, del orden de 2-3 semanas después de la iniciación de la administración crónica).

Por contraste, se cree que los antagonistas de la GnRH disminuyen las gonadotropinas desde el comienzo, y por tanto han recibido la máxima atención a lo largo de las dos últimas décadas. Hasta la fecha, algunos de los principales obstáculos para el uso clínico de tales antagonistas han sido su biodisponibilidad relativamente baja y los efectos secundarios adversos causados por la liberación de histamina. Sin embargo, se han descrito varios antagonistas peptídicos con propiedades de baja liberación de histamina, aunque deben ser administrados a través de vías de liberación sostenida (tales como inyección subcutánea o pulverización intranasal) debido a la limitada biodisponibilidad.

A la vista de las limitaciones asociadas con los antagonistas peptídicos de la GnRH, se han propuesto una serie de compuestos no peptídicos. Por ejemplo, Cho et al., (J. Med. Chem. 41; 4190-4195, 1998) describen tieno[2,3-b]piridin-4-onas para uso como antagonistas del receptor de la GnRH; las patentes de Estados Unidos números 5.780.437 y 5.849.764 presentan indoles sustituidos como antagonistas del receptor de la GnRH (como también los presentan las PCT publicadas WO 97/21704, 98/55479, 98/55470, 98/55116, 98/55119, 97/21707, 97/21703 y 97/21435); la PCT publicada WO 96/38438 describe diazepinas tricíclicas como antagonistas del receptor de la GnRH; las PCT publicadas WO 97/14682, 97/14697 y 99/09033 describen derivados de quinolina y tienopiridina como antagonistas de la GnRH; las PCT publicadas WO 97/44037, 97/44041, 97/44321 y 97/44339 presentan quinolin-2-onas sustituidas como antagonistas del receptor de la GnRH; y la PCT publicada WO 99/33831 describe ciertos compuestos bicíclicos condensados, que contienen nitrógeno, sustituidos con fenilo, como antagonistas del receptor de la GnRH. La PCT WO 99/51232 describe antagonistas de la GnRH que tienen estructura bicíclica. N. Cho et al., describen en J. Med. Chem. 1998, 41, 4190-4195 antagonistas no peptídicos del receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante humana (LHRH).

Aunque se han dado pasos importantes en este campo, todavía existe la necesidad en la técnica de antagonistas eficaces del receptor de la GnRH de molécula pequeña. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contienen tales antagonistas del receptor de la GnRH, así como métodos relativos al uso de las mismas para tratar, por ejemplo, las enfermedades relacionadas con las hormonas sexuales. La presente invención cubre estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.

Sumario de la invención

En resumen, esta invención se refiere en general a los antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más específicamente, los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención son compuestos que tienen la siguiente estructura general (I):

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incluyendo sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Ar, A, B, Q, R_{1}, R_{2}, R_{3a}, R_{3b}, R_{6}, R_{7} y m son como se definen más adelante.

Los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención tienen utilidad en un amplio campo de aplicaciones terapéuticas, y se pueden usar para tratar una variedad de enfermedades relacionadas con las hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres, así como en un mamífero en general (denominado también aquí el "sujeto"). Por ejemplo, tales enfermedades incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad de ovarios policísticos, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, de mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida tal como la fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención son útiles también como un adjunto al tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento y de la corta estatura, y para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. Los compuestos son útiles también en asociación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de la endometriosis, fibroides, y en la anticoncepción, así como en asociación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un antagonista del receptor de la angiotensina II, o un inhibidor de la renina para el tratamiento de los fibroides uterinos. Además, los compuestos se pueden utilizar en asociación con bifosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de trastornos del calcio, fosfatos y metabolismo óseo, y en asociación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o tratamiento de la pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales como los sofocos durante la terapia con un antagonista de GnRH.

Los métodos de esta invención incluyen administrar una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de GnRH preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica, a un mamífero que lo necesite. Por tanto, en una realización adicional, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH de esta invención en asociación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes con relación a la siguiente descripción detallada. Con este fin, se indican aquí diferentes referencias que describen en más detalle cierta información básica, procedimientos, compuestos y/o composiciones.

Descripción detallada de la invención

Como se ha mencionado antes, la presente invención se refiere en general a compuestos útiles como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Los compuestos de esta invención tienen la siguiente estructura (I):

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incluyendo sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

A se selecciona independientemente entre N o CR_{4};

B se selecciona independientemente entre N o CR_{5};

Q es un enlace directo o -(CR_{8a}R_{8b})_{r}-Z-(CR_{10a}R_{10b})_{s}-;

m, r y s son iguales o diferentes y se seleccionan de un número entero de 0 a 6;

Z es un enlace directo o -O-, -S-, -NR_{9}-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -SO_{2}NR_{9}-, -NR_{9}SO_{2}-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR_{9}-, -NR_{9}CO-, -NR_{9}CONR_{9a}, -OCONR_{9}- o -NR_{9}COO-;

R_{1} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -C(R_{1a}(=NR_{1b}), o -C(NR_{1a}R_{1c})(=NR_{1b});

R_{2} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;

o R_{1} y R_{2} considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;

R_{3a} y R_{3b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, CONR_{14}R_{15}, o -COOR_{14};

o R_{3a} y R_{3b} considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo homocíclico de 3-6 miembros, un anillo homocíclico sustituido, un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;

o R_{3a} y R_{3b} considerados juntos forman =NR_{3c};

R_{4} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo heterocicloalquilo sustituido, -COR_{11}, -COOR_{11}, -CONR_{12}R_{13}, -OR_{11}, -OCOR_{11}, -OSO_{2}R_{11}, -SR_{11}, -SO_{2}R_{11},
-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}COR_{12}, -NR_{11}CONR_{12}R_{13}, -NR_{11}SO_{2}R_{12}, o -NR_{11}SO_{2}NR_{12}R_{13};

o R_{4} y R_{1}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico sustituido;

o R_{4} y R_{3a}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo homocíclico de 5-7 miembros, un anillo homocíclico sustituido, un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;

R_{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro;

R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;

R_{7} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo o alquilamino;

Ar es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido; y

R_{1a}, R_{1b}, R_{1c}, R_{3c}, R_{8a}, R_{8b}, R_{9}, R_{9a}, R_{10a}, R_{10b}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} son iguales o diferentes y en cada aparición son independientemente hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

o R_{1a} y R_{1b}, R_{8a} y R_{8b}, R_{10a} y R_{10b}, o R_{12} y R_{13} considerados junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo homocíclico, un anillo homocíclico sustituido, un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido.

Como se usan aquí, los términos anteriores tienen los siguientes significados:

"Alquilo" significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, cíclico o no cíclico, saturado o no saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que el término "alquilo inferior" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, mientras que los alquilos saturados de cadena ramificada incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo. Los alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, Los alquilos cíclicos también se denominan aquí "anillos homocíclicos". Los alquilos insaturados contienen al menos un doble o triple enlace entre átomos de carbono adyacentes (denominados aquí "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Los alquenilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo; mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo.

"Arilo" significa un resto carbocíclico aromático tal como fenilo o naftilo.

"Arilalquilo" significa un alquilo que tiene al menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto arilo, tal como bencilo, -(CH_{2})_{2}fenilo, -CH_{2})_{3}fenilo, -CH(fenil)_{2}.

"Heteroarilo" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos un átomo de carbono, incluyendo tanto los sistemas de anillos monocíclicos como los bicíclicos. Son heteroarilos representativos furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.

"Heteroarilalquilo" significa un alquilo que tiene al menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto heteroarilo, tal como -CH_{2}piridinilo, -CH_{2}pirimidinilo.

"Heterociclo" (denominado también aquí "anillo heterocíclico") significa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10 miembros, que puede ser saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo los anillos bicíclicos en los que ninguno de los anteriores heterociclos está condensado a un anillo bencénico. El heterociclo puede estar unido mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se han definido antes. Por tanto, en adición a los heteroarilos listados anteriormente, los heterociclos incluyen también morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxctanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo.

"Heterocicloalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un heterociclo, tal como -CH_{2}morfolinilo.

"Homociclo" significa un anillo carbocíclico saturado o insaturado (pero no aromático) que contiene 5-7 átomos de carbono, tal como ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclohexeno.

El término "sustituido" como se usa en esta memoria, significa cualquiera de los grupos anteriores (esto es, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, homociclo, heterociclo y heterocicloalquilo) en el que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un sustituyente. En el caso de un sustituyente ceto ("-C(=O)-") están reemplazados dos átomos de hidrógeno. Cuando hay un grupo sustituido, los "sustituyentes" dentro del contexto de esta invención incluyen halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}C(=O)NR_{a}NR_{b}, -NR_{a}C(=O)OR_{b}, -NR_{a}SO_{2}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)OR_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -OC(=O)NR_{a}R_{b}, -SH, -SOR_{a}, -OS(=O)_{2}R_{a}, -S(=O)_{2}OR_{a}, donde R_{a} y R_{b} son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.

"Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.

"Haloalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado con halógeno, tal como trifluorometilo.

"Alcoxi" significa un resto alquilo unido por medio de un puente de oxígeno (esto es, -O-alquilo), tal como metoxi, etoxi.

"Alquiltio" significa un resto alquilo unido por medio de un puente de azufre (esto es, -S-alquilo), tal como metiltio, etiltio.

"Alquilsulfonilo" significa un resto alquilo unido por medio de un puente sulfonilo (esto es, -SO_{2}-alquilo), tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo.

"Alquilamino" y "dialquilamino" significa uno o dos restos alquilo unido por medio de un puente de nitrógeno (esto es, -N-alquilo), tal como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino.

En una realización de esta invención, Q es un enlace directo y los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención representativos incluyen los compuestos que tienen la siguiente estructura (II):

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En otra realización de la estructura (II), Ar es fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

En otra realización, Q es -(CR_{8a}R_{8b})_{r}-Z-(CR_{10a}R_{10b})_{s}-, r y s son los dos cero, y los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención representativos incluyen los compuestos que tienen la siguiente estructura (III):

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En otra realización de la estructura (II), A es CR_{4} y B es N, como se representa por la siguiente estructura (IV):

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Similarmente, en otra realización de la estructura (II), A es CR_{4} y B es CR_{5}, como se representa por la siguiente estructura (V):

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En otras realizaciones de la estructura (II), A es N y B es R_{5} o ambos, A y B son N, como se representa por las siguientes estructuras (VI) y (VII) respectivamente:

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En otras realizaciones adicionales de la estructura (II) de esta invención, Q es un enlace directo, R_{6} es bencilo (sustituido o sin sustituir), A es CR_{4} y B es N o CR_{5}, como se representa por las siguientes estructuras (VIII) y (IX) respectivamente (donde X representa uno o más sustituyentes opcionales como se han definido antes):

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En una realización más específica de las estructuras (VIII) y (IX), m es 1 y tanto R_{3a} como R_{3b} son hidrógeno, como se representan por las siguientes estructuras (X) y (XI):

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En otras realizaciones más específicas, R_{7} en las estructuras (X) y (XI) es metilo, como se representa por las siguientes estructuras (XII) y (XIII) respectivamente:

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Una clase de compuestos representativos que tienen las estructuras (XII) o (XIII) incluye aquellos compuestos en los que Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, tal como fenilo sustituido o sin sustituir, piridilo, pirimidinilo.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos con más detalle en los Ejemplos. Sin embargo, en general, los compuestos de la estructura (I) anterior se pueden preparar por los siguientes esquemas de reacción. Específicamente, los compuestos en los que A es CR_{4} y B es N, se pueden preparar por el esquema de reacción A, los compuestos en los que A es CR_{4} y B es CR_{5}, se pueden preparar por el esquema de reacción B, los compuestos en los que A es N y B es CR_{5}, se pueden preparar por el esquema de reacción C, y los compuestos en los que A es N y B es N, se pueden preparar por el esquema de reacción D. Todos los sustituyentes de los siguientes esquemas de reacción son como se han definido antes a menos que se indique otra cosa. A este fin, R_{3} y R_{6} en los siguientes esquemas de reacción son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, un sustituyente como se ha definido antes, o el resto -Q-Ar.

Esquema de reacción A

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Por ciclación de \alpha-bromocarbonilo o \alpha-bromocarboxilato (i) con 2-aminopirimid-4-ona (iia) en presencia de una base tal como hidruro de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio o carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como DME, dimetilformamida, etanol a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 12-24 horas, se obtiene la imidazolo[1,2-a]pirimidona (iiia). El compuesto (iiia) se puede modificar por alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como TBAF, hidruro de sodio u óxido de plata en un disolvente inerte tal como DME, THF o DMF a una temperatura de 0-100ºC durante un periodo de 1-24 horas para dar la imidazolo[1,2-a]pirimidona alquilada en 7 (va).

Alternativamente, la imidazolopirimidona (va) se puede sintetizar a partir del imidazol (iva). La reacción del compuesto (iva) con una amina primaria con o sin un disolvente tal como DMF, DMSO, tolueno o glicol a una temperatura de 25-180ºC durante un periodo de 2-24 horas, da el 2-aminoimidazol (iv'), que reacciona con un derivado acetoacetato en un disolvente tal como dioxano, etanol o DMF a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 2-24 horas, para dar el compuesto deseado (va).

Esquema de reacción B

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Por reacción de \alpha-bromocarbonilo (i) con 2-hidroxipiridina (iib) en presencia de una base tal como hidruro de sodio, TBAF, o carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como DMF, THF o etanol a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas, se obtiene la pirimidona N-alquilada (iiib). El compuesto (iiib) se puede ciclar en presencia de una base tal como etóxido de sodio, metóxido de sodio o t-butóxido de potasio en un disolvente inerte tal como etanol, THF o DMF a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 0,5 a 16 horas para dar la pirrolo[1,2-a]pirimidona (ivb). La alquilación del compuesto (ivb) se puede llevar a cabo con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, TBAF o carbonato de potasio a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas, para dar el compuesto alquilado (vb).

Esquema de reacción C

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Por reducción del 4-nitroimidazol (ic) con hidrogenación catalizada por un catalizador tal como paladio sobre carbono, en atmósfera de hidrógeno, en un disolvente tal como metanol, ácido acético o acetato de etilo a temperatura ambiente durante un periodo de 1-16 horas, se obtiene el 4-aminoimidazol (iic). Por reacción del compuesto (iic) con beta-etoxiacrilato en un disolvente tal como benceno o metanol con o sin un catalizador tal como ácido toluenosulfónico a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-16 horas, se obtiene la enamina (iiic). Cuando se calienta el compuesto (iiic) una temperatura de 200-280ºC en un disolvente tal como éter fenílico durante un periodo de 0,25 a 2 horas se obtiene el compuesto ciclado (ivc). El compuesto (ivc) se puede modificar por alquilación en presencia de una base tal como hidruro de sodio, TBAF, o carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como THF, DME, o DMF a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-16 horas, para dar el compuesto (vc).

Esquema de reacción D

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Por ciclación de la tiourea (id) con un derivado acetoacetato en presencia de una base tal como metóxido de sodio, o t-butóxido de potasio en un disolvente inerte tal como metanol, etanol a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 2-24 horas, se obtiene la pirimidona (iid) como uno de los dos isómeros. La reacción del compuesto (iid) con hidrazina en un disolvente apropiado tal como etanol o agua a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la hidrazinopirimidina (iiid), que se cicla después de tratamiento con un trietoxialcano o un derivado de ácido carboxílico a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 2-24 horas para dar la 1,2,4-triazolo[1,2-a]pirimidona (vd).

Alternativamente, el compuesto (vd) se puede obtener por alquilación del compuesto (ivd) con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, TBAF o carbonato de potasio a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas.

Esquema de reacción E

15

El compuesto amino (vii) se puede preparar por tratamiento del material de partida (via) con una amina secundaria y un aldehído tal como formaldehído o acetaldehído en un disolvente apropiado tal como etanol, dioxano o ácido acético a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas.

La pirimidona (vib) se puede modificar por tratamiento con un reactivo de halogenación tal como N-bromosuccinamida en un disolvente inerte tal como tetraclorometano o DMF a una temperatura de 50-100ºC durante un periodo de 2-16 horas para dar un compuesto haluro, que reacciona con una amina primaria o secundaria con o sin una base amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina en un disolvente inerte tal como cloroformo, tetraclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura de 25-80ºC durante un periodo de 1-16 horas para dar el análogo amino (viii).

Esquema de reacción F

16

La bromopirimidona (ix) se puede convertir en el correspondiente arilo (Ar = fenilo o fenilo sustituido) o heteroarilo (anillo aromático heterocíclico con o sin sustituyentes), compuesto (x), mediante una reacción de acoplamiento cruzado, catalizado por paladio, del compuesto (ix) con un ácido organoborónico en presencia de una base tal como carbonato de sodio, fluoruro de cesio o acetato de sodio en un disolvente inerte tal como benceno, etanol, agua o sus mezclas a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-72 horas. Alternativamente, el compuesto heteroarilo tal como el oxazol (xiv) se puede preparar por ciclación de un éster (xiii) con un resto de amonio tal como acetato de amonio en un disolvente apropiado tal como ácido acético a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas. El éster (xiii) se puede sintetizar por la alquilación de un ácido (xii) con una alfa-bromocetona en presencia de una base tal como carbonato de potasio o trietilamina en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas (donde X^{1} y X^{2} son sustituyentes como se definen en esta memoria).

Esquema de reacción G

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17

El compuesto ciano (xv) se puede convertir en los correspondientes análogos de heteroarilo tales como oxodiazol o triazol. La reacción del compuesto (xv) con hidroxilamina en un disolvente tal como metanol, etanol, agua, dioxano o sus mezclas a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la N-hidroxilamidina (xvi), que se trata con trietoxialcano con o sin un disolvente tal como etanol, dioxano o un ácido carboxílico apropiado, a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas para dar el 1,2,3-oxodiazol (xvii) (donde X^{1} es un sustituyente como se define en esta memoria). La reacción de (xv) con hidrazina, incluyendo alquilhidrazina y arilhidrazina en un disolvente apropiado tal como etanol, dioxano, agua o una mezcla de los mismos durante un periodo de 1-24 horas, da la N-aminoamidina (xviii) o (xix) (donde X^{1} es un sustituyente como se define en esta memoria), que se convierte en el correspondiente 1,2,3-triazol (xx) por reacción con trietoxialcano (donde X^{2} es un sustituyente como se define en esta memoria), con o sin un disolvente tal como dioxano, etanol, tolueno o un ácido carboxílico apropiado, a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas.

Esquema de reacción H

18

La bromopirimidona (xxi) se puede modificar mediante una reacción de acoplamiento cruzado, catalizada por paladio, con un vinilestaño en un disolvente tal como THF, tolueno o DMF a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas para dar la cetona (xxii) (en la que X^{1} es un sustituyente). La condensación de la cetona (xxii) con trietoxialcano o dimetoxidimetilaminoalcano con o sin un disolvente tal como tolueno, dioxano o DMF a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la \alpha, \beta-cetona insaturada (xxiii) (en la que X^{2} es un sustituyente). La ciclación del compuesto (xxiii) con hidrazina, incluyendo alquilhidrazina y arilhidrazina en un disolvente tal como etanol, dioxano, agua o una mezcla de los mismos, a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da el pirazol (xxiv) (donde X^{3} es un sustituyente). La ciclación del compuesto (xxiii) con hidroxilamina en un disolvente tal como etanol, dioxano, agua o una mezcla de los mismos, a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da el isoxazol (xxv). La ciclación del compuesto (xxiii) con amidina, urea, tiourea o guanidina en un disolvente tal como etanol, dioxano, agua o una de sus mezclas a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la pirimidina (xxvi) (en la que X^{3} es un sustituyente).

Esquema de reacción I

19

La ciclación del compuesto (xxvii) (en el que X^{1} y X^{2} son sustituyentes) con cianoacetamida en presencia de una base tal como carbonato de potasio, terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio en un disolvente apropiado tal como dioxano, etanol, DMF a una temperatura de 50-150ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la piridona (xxviii). El compuesto (xxviii) se puede convertir en el correspondiente cloruro (xxix) por reacción con POCl_{3} con o sin un disolvente tal como acetonitrilo o tolueno, a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas. El compuesto (xxix) se puede modificar por la reacción con una variedad de nucleófilos ("Nu^{-}") tales como mono o dialquilamina, alcóxido, nucleófilos de tiol o carbono para dar el compuesto (xxx).

Esquema de reacción J

20

El compuesto bromado (xxxi) (véase el esquema de reacción H) se puede convertir en los correspondientes análogos de carbono por diferentes reacciones de acoplamiento cruzado, catalizadas por paladio. La reacción catalizada por paladio del compuesto (xxxi) con monóxido de carbono en la presencia de un alcohol en un disolvente tal como alcohol o DMF a una temperatura de 25-60ºC durante un periodo de 1-24 horas, da el éster (xxxii). La reacción del éster (xxxii) con una amina primaria o secundaria y trietilaluminio en un disolvente tal como diclorometano o tolueno a una temperatura de 0-100ºC durante un periodo de 1-16 horas, da la amida (xxxiii).

El acoplamiento catalizado por paladio del compuesto (xxxi) con arilacetileno en presencia de CuI y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como trietilamina, dioxano o DMF a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-16 horas, da el alquino (xxxiv). La hidrogenación selectiva del alquino (xxxiv) catalizada por paladio/BaSO_{4} bajo atmósfera de hidrógeno en un disolvente tal como metanol, acetato de etilo o DMF a temperatura ambiente durante un periodo de 1-24 horas, da el alqueno (xxxv). La posterior reducción con un catalizador tal como paladio sobre carbono bajo atmósfera de hidrógeno en un disolvente tal como metanol, etanol o acetato de etilo a temperatura ambiente durante un periodo de 1-24 horas, da el correspondiente alcano (xxxix).

El acoplamiento cruzado catalizado por paladio del compuesto (xxxi) con un ácido arilborónico en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio o fluoruro de cesio en atmósfera de monóxido de carbono en un disolvente tal como benceno, etanol, agua, DMF o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la cetona (xxxvi).

La reacción del alquino xxxiv con HgSO_{4} en agua a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la correspondiente cetona (xxxvii) y/o (xxxviii).

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Esquema de reacción K

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21

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Por oxidación de la cetona (xl) con ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo a una temperatura de 0-60ºC durante un periodo de 1-72 horas se obtiene el éster (xli). La reacción del compuesto (xli) con un reactivo de haluro de arilo, tal como fluoronitrobenceno sustituido o sin sustituir, 2- o 4-cloropiridina o 2- o 4-cloropirimidina, en presencia de una base tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, en un disolvente inerte tal como THF, DME o DMF a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da el compuesto ariloxi (xlii). La alquilación del compuesto (xli) con un haluro de arilalquilo en presencia de una base tal como etóxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como THF, DMF o DMSO a una temperatura durante un periodo de 1-24 horas, da el correspondiente compuesto alcoxi (xliii). El tratamiento del éster (xli) con una base tal como metóxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a temperatura ambiente durante un periodo de 0,5 a 2 horas, seguido por cloruro de sulfonilo a una temperatura de 0-60ºC durante un periodo de 1-16 horas, da el sulfonato (xliv).

Esquema de reacción L

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El compuesto nitro (xlv) puede ser reducido a la correspondiente amina (xlvi) mediante 1) hidrogenación en presencia de un catalizador tal como níquel Raney en un disolvente tal como metanol, etanol o acetato de etilo a temperatura ambiente durante un periodo de 1-24 horas; 2) reducción química tal como SnCl_{2} en un disolvente tal como agua a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas. La amina (xlvi) puede ser alquilada con 1) un haluro de alquilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, trietilamina o metóxido de sodio en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo, etanol o cloroformo a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas; 2) un aldehído en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol, diclorometano o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25-80ºC durante un periodo de 1-72 horas para dar el compuesto (xlvii). La reacción de la amina primaria (R^{9}= H) o secundaria (xlvii) con un reactivo de cloruro de arilo tal como cloronitrobenceno, cloropiridina o cloropirimidina con o sin una base tal como carbonato de potasio, trietilamina o hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como THF, DMF o dioxano a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da el compuesto arilamino (xlviii). La alquilación posterior de (xlvii) con un haluro de arilalquilo con o sin una base tal como carbonato de potasio, trietilamina o hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo, THF o DMF a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas, da el compuesto amino (xlix). La reacción del compuesto amino (xlvii) con cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina, piridina o carbonato de potasio en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo o benceno a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la sulfonamida (1). La acilación de la amina (xlvii) con 1) un cloruro de ácido en presencia de una base tal como trietilamina, piridina o carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como diclorometano, THF o DME a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-16 horas; 2) un ácido carboxílico con un reactivo de acoplamiento tal como DCC o EDC en un disolvente apropiado tal como cloroformo o DMF durante un periodo de 1-16 horas, da la correspondiente amida (li). La reacción de la amina (xlvii) con un isocianato en un disolvente tal como benceno, cloroformo o dioxano a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas, da el compuesto de urea (lii).

Esquema de reacción M

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23

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El tratamiento del compuesto (liii) con bromo en presencia de tioisocianato de amonio o isotiocianato de potasio en un disolvente tal como ácido acético, cloroformo o etanol a una temperatura de 0-80ºC durante un periodo de 1-24 horas, da el tioisocianato (liv). La alquilación del compuesto (liv) con un alcohol en presencia de tributilfosfina en un disolvente tal como benceno, cloroformo o dioxano a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas da, el sulfuro (lv). La oxidación del sulfuro (lv) con un reactivo de oxidación tal como mCPBA o peróxido de hidrógeno en un disolvente apropiado tal como diclorometano, etanol, agua o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0-60ºC durante un periodo de 1-48 horas, da los correspondientes sulfóxido (lvi) y sulfona (lvii).

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Esquema de reacción N

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El compuesto (lviii) se puede convertir en el correspondiente aldehído (lix) por reacción con POCl_{3} y DMF a una temperatura de 0-120ºC durante un periodo de 1-24 horas. La aminación reductora del aldehído (lix) con una amina primaria o secundaria en presencia de un reactivo reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como metanol, diclorometano, THF o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0-80ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la amina (lxv). La condensación del aldehído (lix) con nitroalcano en presencia de una base tal como acetato de amonio en un disolvente tal como ácido acético, a una temperatura de 40-100ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la nitroolefina (lx), que se puede reducir al correspondiente compuesto carbonilo (lxi) con un agente reductor tal como aluminio en presencia de un catalizador tal como cloruro de níquel en un disolvente tal como DMF, THF o etanol a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 1-24 horas. La aminación reductora del carbonilo (lxi) con una amina y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol, diclorometano, o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0-80ºC durante un periodo de 1-16 horas, da el compuesto amino (lxii). Alternativamente, la nitroolefina (lx) puede ser reducida a la correspondiente amina (lxiii) utilizando un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio en un disolvente apropiado tal como éter o THF a una temperatura de 0-80ºC durante un periodo de 1-16 horas, o por hidrogenación con un catalizador tal como paladio sobre carbono en atmósfera de hidrógeno en un disolvente tal como metanol o acetato de etilo a temperatura ambiente durante un periodo de 1-16 horas. La amina (lxiii) se puede convertir en la amina secundaria (lxiv) o en la amina terciaria (lxii) mediante 1) alquilación con un haluro de alquilo en un disolvente tal como diclorometano o acetato de etilo a una temperatura de 0-80ºC durante un periodo de 1-16 horas; o 2) aminación reductora con un aldehído y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol, diclorometano, o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0-80ºC durante un periodo de 1-16
horas.

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Esquema de reacción O

25

El compuesto (lxv) se puede convertir en el correspondiente alcohol (lxvi) por reacción con un aldehído con o sin un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico en un disolvente inerte tal como etanol, dioxano o ácido acético a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas. Alternativamente, el alcohol (lxvi) se puede formar en primer lugar por condensación de un apropiado ácido o cloruro de ácido partiendo de (lxv) para dar una cetona, seguido por la reacción con un reactivo de Grignard o reactivo de organolitio. El alcohol (lxvi) se puede modificar después hasta la correspondiente amina (lxviii) por reacción en primer lugar con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como piridina, trietilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo o piridina a una temperatura de 25-60ºC durante un periodo de 1-24 horas, seguido por reacción con amoniaco o con una amina primaria. Alternativamente, la bromación del compuesto (lxvii) con un reactivo de bromación tal como N-succinamida en un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono o DMF a una temperatura de 25-100ºC durante un periodo de 2-16 horas, da el correspondiente bromuro (lxviii) que reacciona con una amina para dar el compuesto amino (lxviii). El compuesto amino (lxviii) se puede convertir en el derivado de guanidina (lxix) por reacción con una S-metiltiourea en un disolvente apropiado tal como DMF, THF, etanol o acetonitrilo a una temperatura de 25-120ºC durante un periodo de 1-24 horas. El compuesto amino (lxviii) se puede convertir también en el correspondiente derivado de amidina (lxx) por reacción con un imidato en un disolvente apropiado tal como etanol, acetonitrilo o DMF durante un periodo de 2-24 horas.

Esquema de reacción P

26

El compuesto (lviii) se puede convertir en el correspondiente aldehído (lix) por reacción con POCl_{3} y DMF a una temperatura de 0-120ºC durante un periodo de 1-24 horas. El aldehído (lix) puede formar después la cetona (lxxi) en primer lugar mediante la reacción con un apropiado reactivo de Grignard o reactivo de organolitio en un disolvente tal como THF o éter etílico a una temperatura de 78-60ºC seguido por una oxidación usando condiciones de Swern o MnO_{2} o PCC en un disolvente tal como cloruro de metileno a una temperatura de 0-75ºC. Por aminación reductora de la cetona (lxxi) con una amina primaria o secundaria en presencia de un reactivo reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como metanol, diclorometano, THF o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0-80ºC durante un periodo de 1-24 horas, se obtiene la amina (lxxii). La condensación del aldehído (lxxi) con nitroalcano en presencia de una base tal como acetato de amonio en un disolvente tal como ácido acético a una temperatura de 40-100ºC durante un periodo de 1-24 horas, da la nitroolefina (lxxiii).

Los compuestos de la presente invención generalmente se pueden utilizar como la base libre. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en la forma de sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido de los compuestos amino libres de la presente invención se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica, y se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico, y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y nítrico. Por tanto el término "sal farmacéuticamente aceptable" de la estructura (I) pretende englobar todas y cada una de las formas salinas aceptables.

Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de la estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. Todas estas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la estructura (I) pueden existir como polimorfos, que están incluidos dentro de la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la estructura (I) pueden también formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. Tales solvatos están igualmente incluidos dentro del alcance de esta inven-
ción.

La eficacia de un compuesto como antagonista del receptor de GnRH se puede determinar por diferentes métodos de ensayo. Los antagonistas adecuados de GnRH de esta invención son capaces de inhibir la unión específica de GnRH a su receptor y antagonizar las actividades asociadas con GnRH. Por ejemplo, la inhibición de la liberación de LH estimulada por GnRH en ratas inmaduras se puede medir según el método de Vilchez-Martinez (Endocrinology 96: 1130-1134, 1975). Resumiendo, se administra a ratas Sprague-Dawley machos de veinticinco días de edad, un antagonista de GnRH en solución salina u otra formulación adecuada por sonda oral, inyección subcutánea o inyección intravenosa. Seguidamente se les administra por inyección subcutánea 200 ng de GnRH en 0,2 ml de solución salina. Treinta minutos después de la última inyección, se decapita a los animales y se recoge la sangre del tronco. Después de centrifugación, se conserva el plasma separado a -200ºC hasta la determinación de las LH y FSH por radioinmunoensayo. Otras técnicas para determinar la actividad de los antagonistas del receptor de GnRH son bien conocidas en el campo, tales como el uso de células hipofisarias cultivadas para medir la actividad de GnRH (Vale et al., Endocrinology 91: 562-572, 1972), y una técnica para medir la unión de radioligandos a las membranas hipofisarias de la rata (Perrin et al., Mol. Pharmacol. 23: 44-51, 1983)

La actividad de los antagonistas del receptor de GnRH se calcula típicamente a partir de la IC_{50} como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor de GnRH, y se registra como el valor "K_{i}" calculado por la siguiente ecuación:

K_{i} = \frac{IC_{50}}{1 + L/K_{D}}

donde L = radioligando y K_{D} = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973). Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención tienen un K_{i} de 100 \muM o menor. En una realización preferida de esta invención, los antagonistas del receptor de GnRH tienen un K_{i} menor que 10 \muM, y más preferiblemente menor que 1 \muM. Los compuestos más preferidos incluyen: 1-1, 1-2-5, 12, 13-15, 19, 21, 27, 31, 32, 34, 37, 55, 58, 64, 73, 2B, 2D, 3A, 3B, 3D, 4A, 4B, 4C, 4D, 4G, 4H, 5ª y 5B (véanse los ejemplos que siguen).

Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención representativos incluyen los siguientes compuestos:

(a) 3-(N-bencil-N-metil)aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

(b) 3-(N-(2-piridilmetil))aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]
pirimid-4-ona

(c) 3-(N-(2-piridilmetil)-N-metil)aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

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(d) 3-[N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo
[1,2-a]pirimid-4-ona

(e) 3-[N-(2-furanmetil)-N-metil]aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

(f) 3-[N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(etoxicarbonilmetil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)
imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

(g) 1-(N-bencil-N-metil)aminometil-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-(3-fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

(h) 1-[(N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-(3-fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

(i) 1-[(N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

(j) 1-(N-bencil-N-metil)aminometil-2-(t-butil)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]piri-
mid-7-ona

(k) 1-[N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-ona

(l) 1-[N-(2-furanmetil)-N-metil]aminometil-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-ona

(m) 3-(N-bencil-N-metil)aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazolo[3,4-a]pirimid-4-ona

(n) 3-[N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazolo[3,4-a]pirimid-4-ona

(o) 3-[N-(2-furanmetil)-N-metil]aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazolo[3,4-a]pirimid-4-ona

(p) 1-(N-bencil-N-metil)aminometil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7-(2-fluorobencil)-6-metil-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

(q) 1-[N-(2-piridiletil)-N-metil]aminometil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7-(2-fluorobencil)-6-metil-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona.

Como se ha mencionado antes, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención tienen utilidad en un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, y se pueden usar para tratar una variedad de enfermedades relacionadas con las hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres, así como en los mamíferos en general. Por ejemplo, tales enfermedades incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad de ovarios policísticos, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, de mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida tal como en la fertilización in vitro).

Los compuestos de esta invención son útiles también como un adjunto al tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento y de la corta estatura, y para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico.

En adición, los compuestos son útiles en asociación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de la endometriosis, fibroides, y en la anticoncepción, así como en asociación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un antagonista del receptor de la angiotensina II, o un inhibidor de la renina para el tratamiento de los fibroides uterinos. Además, los compuestos se pueden utilizar en asociación con bifosfonatos y otros agentes para el tratamiento de trastornos del calcio, fosfatos y metabolismo óseo, y en asociación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o tratamiento de la pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales como los sofocos durante la terapia con un antagonista de GnRH.

En otra realización de la invención, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH. Con el fin de poder ser administrados, los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista del receptor de GnRH y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagonista del receptor de GnRH está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un particular trastorno, esto es en una cantidad suficiente para alcanzar la actividad de antagonista del receptor de GnRH, y preferiblemente con toxicidad aceptable para el paciente. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista del receptor de GnRH en una cantidad de 0,1 mg a 250 mg por dosis dependiendo de la vía de administración, y más típicamente de 1 mg a 60 mg. Las concentraciones y las dosis apropiadas pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica.

Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son familiares para los expertos en la técnica. Para las composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones se pueden formular también como píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que contienen, además del antagonista del receptor de GnRH, diluyentes, agentes dispersantes, y agentes tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en la técnica puede formular también el antagonista del receptor de GnRH de una manera apropiada, y de acuerdo con prácticas aceptadas, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.

En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades relacionadas con las hormonas sexuales como se ha expuesto antes. Tales métodos incluyen administrar un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar la enfermedad. En este contexto, "tratar" incluye la administración profiláctica. Tales métodos incluyen la administración sistémica de un antagonista del receptor de GnRH, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica como se ha expuesto antes. Como se usa aquí, la administración sistémica incluye métodos de administración orales y parenterales. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de los antagonistas del receptor de GnRH incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos y cápsulas así como líquidos, jarabes, suspensiones, y emulsiones. Estas composiciones pueden incluir también aromatizantes, conservantes, agentes de suspensión, espesantes y agentes emulsionantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención se pueden preparar en soluciones acuosas inyectables que pueden contener, en adición al antagonista del receptor de GnRH, tampones, antioxidantes, basteriostáticos, y otros aditivos comúnmente empleados en tales soluciones.

Ensayo de los antagonistas de GnRH en cultivo de células de la hipófisis anterior de rata

Se recogen las glándulas anteriores de la hipófisis de ratas Sprague-Dawley hembras de 7 semanas de edad y las glándulas recogidas se digieren con colagenasa en un matraz de dispersión durante 1,5 horas a 37ºC. Después de la digestión con colagenasa, se digieren también las glándulas con neuraminidasa durante 9 minutos a 37ºC. Se lava después el tejido digerido con BSA al 0,1%/medio 5A de McCoy, y las células lavadas se suspendieron en FBS al 3%/BSA al 0,1%/medio 5A de McCoy y se distribuyeron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una densidad celular de 40.000 células por pocillo en 200 \mul de medio. Se cultivan después las células a 37ºC durante 3 días. Una glándula hipofisaria normalmente llena una placa de 96 pocillos de células, que se puede utilizar para ensayar tres compuestos. Para el ensayo de un antagonista de GnRH, se lavan en primer lugar las células incubadas con BSA al 0,1%/medio 5A de McCoy una vez, seguido por la adición de la muestra de ensayo más GnRH 1 nM en 200 \mul de BSA al 0,1%/medio 5A de McCoy en pocillos triplicados. Cada muestra se ensaya a 5 niveles de dosis para generar una curva dosis-respuesta para la determinación de su potencia de inhibición de la liberación de LH y/o FSH estimulada por GnRH. Después de 4 horas de incubación a 37ºC, se recoge el medio y se determina por RIA el nivel de LH y/o FSH segregadas en el medio.

Radioinmunoensayo (RIA) de LH y FSH

Para la determinación de los niveles de LH, cada medio de muestra se ensaya por duplicado y todas las diluciones se hacen con tampón RIA (tampón de fosfato de sodio 0,01 M/NaCl 0,15 M/BSA al 1 %/NaN_{3} al 0,01%, pH 7,5) y el kit del ensayo se obtiene del Nation Hormone and Pituitary Program apoyado por NIDDK. A un tubo de ensayo de polietileno de 12x75 mm se añaden 100 \mul del medio de la muestra diluido 1:5 o rLH estándar en tampón RIA y 100 \mul de rLH marcada con ^{125}I (\sim 30.000 cpm) más 100 \mul de anticuerpo de conejo anti-rLH diluido 1:187.500 y
100 \mul de tampón RIA. Se incuba la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, se añaden 100 \mul
de IgG de cabra anti-conejo diluida 1:20 y 100 \mul de suero normal de conejo diluido 1:1000 y se incuba la mezcla durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Los tubos incubados se centrifugan después a 3.000 rpm durante 30 min y se separa el sobrenadante por succión. El sedimento que queda en los tubos se cuenta en un contador gamma. El ensayo RIA de la FSH se realiza de forma similar a la del ensayo de la LH con la sustitución del anticuerpo LH por el anticuerpo FSH diluido 1:30.000 y la rLH marcada por la rFSH marcada.

Radio-yodación del péptido GnRH

El GnRH análogo se marca por el método de la cloramina T. A 10 \mug de péptido en 20 \mul de tampón de fosfato de sodio 0,5 M, pH 7,6, se añade 1 mCi de Na^{125}I, seguido por 22,5 \mug de cloramina T y la mezcla se agita en vórtex durante 20 segundos. Se para la reacción por la adición de 60 \mug de metabisulfito de sodio y se separa el yodo libre pasando la mezcla yodada a través de un cartucho Sep-Pak C-8 (Millipore Corp., Milford, MA). Se eluye el péptido con un pequeño volumen de acetonitrilo al 80% en agua. El péptido marcado recuperado se purifica después por HPLC de fase inversa sobre una columna analítica Vydac C-18 (The Separations Group, Hesperia, CA) sobre un sistema de HPLC en gradiente Beckman 334 usando un gradiente de acetonitrilo en TFA al 0,1%. El péptido radiactivo purificado se conserva en BSA al 0,1 %/acetonitrilo al 20 %/TFA al 0,1% a -80ºC y se puede usar hasta 4 semanas después.

Ensayo de unión de la membrana al receptor de GnRH

Las células transfectadas, de forma estable o transitoria, con vectores de expresión del receptor GnRH se recogen, se resuspenden en sacarosa al 5% y se homogenizan utilizando un homogenizador politrón (2 x 15 segundos). Se separan los núcleos por centrifugación (3000 x g durante 5 min), y se centrifuga el sobrenadante (20.000 x g durante 30 min, 4ºC) para recoger la fracción de las membranas. La preparación final de las membranas se resuspende en tampón de unión (Hepes 10 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, y BSA al 0,1%) y se conserva a -70ºC. Las reacciones de unión se llevan a cabo en un conjunto de placas de filtración de 96 pocillos Millipore MultiScreen con membranas GF/C recubiertas con polietilenimina. Se inicia la reacción añadiendo las membranas (40 \mug de proteína en 130 \mul de tampón de unión) a 50 \mul de péptido GnRH marcado con ^{125}I (\sim 100.000 cpm) y 20 \mul de competidor a concentraciones variables. Se termina la reacción después de 90 minutos por aplicación de vacío y lavando (2X) con solución salina tamponada con fosfato. Se mide la radiactividad ligada usando un contaje por centelleo en 96 pocillos (Packard
Topcount) o separando los filtros de la placa y por contaje gamma directo. Los valores K_{i} se calculan a partir de los datos de unión de competición usando la regresión no lineal por los mínimos cuadrados utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Software).

Los siguientes ejemplos se incluyen con fines de ilustración. En resumen, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención se pueden ensayar por los métodos descritos antes, mientras que los ejemplos 1-4 describen la síntesis de los compuestos representativos de esta invención.

Ejemplo 1 Síntesis de 2-(terc-butil)-3-[N-metil-N-(2-piridiletil)aminometil]-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

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Etapa 1A

5-Bromo-6-metil-2-(terc-butil)-7H-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una solución de 2-amino-5-bromo-4-hidroxi-6-metilpirimidina (4,08 g, 20 mmol) en DMF seca (80 ml), se añadió cuidadosamente, bajo atmósfera de nitrógeno, hidruro de sodio (800 mg, 20 mmol, al 60% en aceite mineral). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas, seguido por la adición de bromometil-terc-butil-cetona (20 mmol). Se agitó después la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla resultante en vacío, y se disolvió el residuo en acetona (50 ml) y se diluyó con agua (100 ml). Concentrando lentamente a presión reducida se obtuvo como resultado una precipitación. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua, éter y se secó para obtener el producto deseado como un polvo blanco (4,16 g, 80% de rendimiento); MS: 284/286
(M+H)^{+}.

Etapa 1B

5-(3-Metoxifenil)-6-metil-2-(terc-butil)-7H-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

Se añadieron a un recipiente a presión, carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (1,06 g, 7,0 mmol), 5-bromo-6-metil-2-(terc-butil)-7H-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (1,42 g, 5 mmol), tolueno (20 ml), agua (5 ml). Se hizo burbujear gas nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos para eliminar el aire. Después se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (500 mg) y se selló el recipiente inmediatamente y se calentó a 110ºC durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró para dar un sólido amarillo. Se agitó éste con una mezcla de éter/acetato de etilo (50 ml/5 ml) y se recogió el sólido por filtración para dar el producto crudo (0,74 g); MS: 312
(M+H)^{+}.

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Etapa 1C

5-(3-Metoxifenil)-6-metil-2-(terc-butil)-7-(2-fluorofenilmetil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una solución de 5-(3-metoxifenil)-6-metil-2-(terc-butil)-7H-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (0,74 g, 2,4 mmol) en DME (5 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1,0 M en THF) seguido por la adición de bromuro de 2-fluorobencilo (0,45 ml, 1,5 equivalentes). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el producto deseado (0,55 g) como un polvo blanco; MS: 420 (M+H)^{+}; NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,38-6,77 (9H, 4m), 5,69 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,32 (9H, s).

Etapa 1D

3-{N-Metil-N-[2-(2-piridil)etil]aminometil}-5-(3-metoxifenil)-6-metil-2-(terc-butil)-7-(2-fluorofenilmetil)-imida- zolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una solución de N-[2-(2-piridiletil)]-N-metilamina (136 mg, 1,0 mmol) y formaldehído acuoso (0,1 ml) en ácido acético (2 ml), se añadió 5-(3-metoxifenil)-6-metil-2-(terc-butil)-7-(2-fluorofenilmetil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (210 mg, 0,5 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora y se purificó directamente por HPLC preparatoria para dar el producto puro (240 mg) como una sal de ácido trifluoroacético; MS: 568 (M+H)^{+}, 432. NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 9,16 (1H, brs), 8,21 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,36-6,86 (10H, m), 5,65 (2H, s), 4,85 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,66 (2H, brs), 3,28 (2H, t), 2,97 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,35 (9H, s).

Siguiendo un procedimiento similar al descrito antes, se prepararon los siguientes compuestos:

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 2.1

Síntesis de 1-(N-bencil-N-metilaminometil)-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona (intermedio)

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Etapa 2A

5-Etoxicarbonil-2-metil-3-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)pirimid-4-ona

A una suspensión de 5-etoxicarbonil-2-metilpirimid-4-ona (2,7 g, 14,75 mmol) en DME (20 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (22 ml, 22,0 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente hasta que se disolvieron los sólidos, y después se añadió 1-bromopinacolona (2,2 ml, 1,1 equiv., 16,22 mmol). Se agitó la solución durante la noche y se concentró hasta un aceite de color pardo. Se purificó la mezcla cruda por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 100/0 a 0/100). Se eluyó en primer lugar un subproducto O-alquilado menos polar (1,8 g) y después el producto N-alquilado deseado (1,1 g); MS (281, M+H)^{+}. NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,57 (1H, s), 5,06 (1H, s), 4,35 (2H, q), 2,42 (3H, s), 1,34 (3H, t), 1,30 (9H, s).

Etapa 2B

6-Etoxicarbonil-2-(terc-butil)-4H-pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

Se añadió 5-etoxicarbonil-2-metil-3-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)pirimid-4-ona (1,1 g, 3,9 mmol) a una solución de etóxido de sodio, preparada in situ a partir de sodio (200 mg) y etanol seco (50 ml). Después de agitar durante 2 horas, se acidificó la mezcla lentamente con HCl 6 N dando como resultado una precipitación. Se recogieron los precipitados por filtración y se lavaron con agua (2 x 20 ml), éter (3 x 20 ml), y se secaron para dar el producto deseado (0,8 g); MS (263, M+H)^{+}.

Etapa 2C

6-Etoxicarbonil-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

A la 6-etoxicarbonil-2-(terc-butil)-4H-pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona (0,5 g, 1,9 mmol) en DME (5 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 4,0 M en THF), y se formó un material espumoso blanco. Se añadió bromuro de 2-fluorobencilo (0,38 ml, 3 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Por concentración de la mezcla de reacción en vacío se produjo un aceite que se disolvió en acetona (20 ml) y se diluyó con agua hasta que la solución se volvió ligeramente turbia. La concentración parcial para separar la acetona mediante flujo de nitrógeno dio como resultado una precipitación. Se recogieron los precipitados por filtración y se lavaron con agua (2 x 20 ml), éter (3 x 20 ml), y se secaron. Se obtuvo el producto deseado (0,57 g) con excelente pureza; MS: 371 (M+H)^{+}, 325; NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,29 (1H, s), 7,43-7,14 (5H, 2m), 5,99 (1H, s), 5,18 (2H, s), 4,35 (2H, q), 1,37 (3H, s), 1,26
(9H, s).

Etapa 2D

6-Etoxicarbonil-3-(N-bencil-N-metilaminometil)-2-(terc-butil)-7-(2-fluorobencil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

Se añadieron a ácido acético (1 ml), formaldehído en agua (1 gota) y N-bencil-N-metilamina (2 gotas) y se agitaron durante 5 minutos. Se añadió la 6- etoxicarbonil-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona (20 mg, 0,05 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta un aceite. Se neutralizó después con carbonato de potasio (saturado) y el producto crudo se purificó por TLC preparatoria usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (400/50/2) para dar el compuesto deseado (11,1 mg); MS: 504 (M+H)^{+}, 383. NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,18 (1H, s), 7,41-7,13 (9H, m), 5,93 (1H, s), 5,10 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,36 (2H, q), 3,62 (2H, s), 2,08 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,34 (3H, t).

Siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes intermedios:

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Ejemplo 2.2 Síntesis de 1-(N-bencil-N-metilaminometil)-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-[(3-fenilpropilamino)carbonil]pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

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Etapa 2E

6-(3-Fenilpropilaminocarbonil)-2-(terc-butil)-7-(2-fluorobencil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

A una solución de 3-fenil-1-propilamina (0,27 g, 2,0 mmol) en DME (3 ml), en atmósfera de nitrógeno, se añadió trietil-aluminio (0,5 ml, 1,9 M en tolueno). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 0,5 horas, seguido por la adición de 6-etoxicarbonil-2-(terc-butil)-7-(2-fluorobencil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona (135 mg, 0,5 mmol). Se calentó después la solución a 50ºC durante la noche y se vertió sobre una solución de HCl 6 N (5 ml). Se extrajo el producto crudo con acetato de etilo (50 ml). Se filtró la capa orgánica a través de un lecho de sílice (2 g) y se concentró para dar el compuesto deseado (100 mg) que, basándose en la TLC (hexano/acetato de etilo = 1/1), era puro y se usó en la siguiente etapa; MS: 460 (M+H)^{+}.

Etapa 2F

6-(3-Fenilpropilaminocarbonil)-2-(terc-butil)-3-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-(2-fluorobencil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona

A una solución de formaldehído (al 37% acuoso, 1 gota) y N-bencil-N-metilamina (1 gota) en ácido acético (1 ml), se añadió la 6-(3-fenilpropilaminocarbonil)-2-(terc-butil)-7-(2-fluorobencil)pirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona (14 mg, 0,03 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró en vacío. Se purificó el producto crudo sobre placas de TLC preparatoria usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (400/50/2) para dar el compuesto deseado (13 mg); MS: 593 (M+H)^{+}, 472; NMR (CDCl_{3}, \delta): 9,29 (1H, t), 8,43 (1H, s), 7,34-7,11 (14H, m), 5,95 (1H, s), 5,13 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,46 (2H, m), 2,73 (2H, t), 2,23 (3H, s), 2,01 (2H, m), 1,38 (9H, s).

Siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos:

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Ejemplo 3 Síntesis de 2-(terc-butil)-3-[N-(2-fluorofenil)etil)aminometil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo [1,2-a]pirimid-4-ona

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Etapa 3A

2-(terc-Butil)-3-formil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una solución de 2-(terc-butil)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (850 mg, 2,02 mmol) en DMF seca (2 ml), se añadió POCl_{3} (1 ml). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 10 minutos y se añadió acetato de etilo (200 ml), seguido por la adición lenta de bicarbonato de sodio saturado, hasta que la mezcla se hizo neutra. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar el producto crudo (910 mg) como un sólido amarillo; MS: 448 (M+H)^{+}.

Etapa 3B

2-(terc-Butil)-3-[N-(2-fluorofenil)etil]aminometil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una solución de 2-(terc-butil)-3-formil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (20 mg, 0,045 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml), se añadió 2-(2-fluorofenil)-etilamina (12,5 mg, 2,0 equivalentes), seguido por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (48 mg, 5 equivalentes). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto (12,9 mg) mediante placas de TLC preparatoria (0,5 mm de espesor, tamaño 20 x 20 cm) usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (400/50/2) como disolventes de elución; MS: 571 (M+H)^{+}, 432; NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,36-6,72 (12H, m), 5,63 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,05-2,87 (4H, m), 2,16 (3H, s), 1,40 (9H, s).

Siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos:

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Ejemplo 4.1 Síntesis de 2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-3-{N-[(2-piridil)etil]aminometil}-5-bromo-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (intermedio)

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Etapa 4.1A

5-Bromo-6-metil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7H-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una solución de 2-amino-5-bromo-4-hidroxi-6-metilpirimidina (4,06 g, 20 mmol) en DMF seca (80 ml), se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (800 mg, 20 mmol, al 60% en aceite mineral) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas, seguido por la adición de 4-bromo-2,2-dimetil-acetoacetato de metilo (20 mmol). Se agitó después la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla resultante en vacío y se disolvió el residuo en acetona (50 ml) y se diluyó con agua (100 ml). Por concentración lenta a presión reducida se obtuvo una precipitación. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado; MS: 328 (M+H); NMR protónica (CDCl_{3}): 1,64 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,40 (s, 1H).

Etapa 4.1B

5-Bromo-6-metil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7-(2-fluorofenilmetil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una solución de 5-bromo-6-metil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7H-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (2,4
mmol) en DME (5 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1,0 M en THF), seguido por la adición de bromuro de 2-fluorobencilo (0,45 ml, 1,5 equivalentes). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el producto deseado como un polvo blanco, MS: 436 (M+H); NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,59 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 7,00-7,38 (m, 4H), 7,51 (s, 1H).

Etapa 4.1C

3-{N-[2-(2-Piridil)etil]aminometil}-5-bromo-6-metil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7-(2-fluorofenilmetil)-imi- dazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una solución de 2-(2-piridil)-etilamina (12 mg, 0,1 mmol) y formaldehído acuoso (0,01 ml) en ácido acético (1 ml) se añadió 5-bromo-6-metil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7-(2-fluorofenilmetil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (22 mg, 0,05 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora y se purificó directamente por HPLC preparatoria para dar el producto; MS: 570 (M+H).

Ejemplo 4.2

Síntesis de 2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-3-(N-metil-N-bencilaminometil)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

41

Etapa 4.2A

2-(1-Metoxicarbonil-1-metiletil)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una mezcla de 2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-5-(bromo)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (200 mg, 458 \mumol), ácido 3-metoxifenilborónico (139 mg, 916 \mumol), carbonato de potasio (190 mg, 1,4 mmol), en tolueno (4 ml) y H_{2}O (2 ml), se añadió bajo N_{2} tetrakis(trifenilfosfinapaladio(0) (26 mg, 23 \mumol). Se agitó la solución resultante y se mantuvo a reflujo en un tubo a presión ChemGlass bajo N_{2} durante 2,5 horas. Se extrajo la solución con EtOAc y se purificó por cromatografía rápida en sílice (hexano a hexano/EtOAc, 7/3) para dar el producto deseado como un sólido crudo con un rendimiento del 83%; MS: 464 (M+H).

Etapa 4.2B

2-(1-Metoxicarbonil-1-metiletil)-3-(N-metil)-N-bencilaminometil)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)- imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

Se añadió 2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (17,7 mg, 38 \mumol), a una solución en agitación de formaldehído acuoso (una gota) y N-metil-bencilamina (0,1 ml, 775 \mumol), en ácido acético (1 ml), y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se secó la solución bajo N_{2}, se alcalinizó con NaHCO_{3}, se extrajo con diclorometano se purificó por TLC preparatoria sobre sílice (hexano/EtOAc, 6/4) para dar el producto como un aceite con un rendimiento del 94%. H^{1}-NMR (CDCl_{3}): 1,69 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,75 (m, 13H).

Siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos:

42

Ejemplo 5 Síntesis de 2-etoxicarbonilmetil-3-{N-metil-[2-(2-piridil)etil]aminometil}-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluoroben- cil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

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43

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Etapa 5A

2-Etoxicarbonilmetil-5-bromo-6-metil-7H-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

Una solución de 2-amino-5-bromo-6-metilpirimid-4-ona (8,16 g, 40 mmol) en DMF (30 ml) se enfrió con un baño de hielo-agua. Se añadió en porciones NaH (al 60% en aceite, 1,76 g, 44 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota 4-cloroacetoacetato de etilo (6,91 g, 42 mmol) en 50 ml de DMF en 3 horas y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se sofocó la mezcla de reacción con NH_{4}Cl saturado/H_{2}O, y se filtró el precipitado. Se concentró el filtrado en vacío y el residuo se sometió a reparto entre agua y diclorometano. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Se reunieron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el compuesto del epígrafe (3,05 g, 24%); MS: 314 (M+10^{+}.

Etapa 5B

2-Etoxicarbonilmetil-5-bromo-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

Una solución de 2-etoxicarbonilmetil-5-bromo-6-metil-7H-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (3,00 g, 9,55 mmol) en DME (35 ml) se trató con TBAF 1 M en THF (14,3 ml, 14,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió bromuro de 2-fluorobencilo (2,71 g, 14,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (sílice, EtOAc al 40% en hexano) para dar el compuesto indicado (356 mg, 9%); MS: 424 (M+H)^{+}.

Etapa 5C

2-Etoxicarbonilmetil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A 2-etoxicarbonilmetil-5-bromo-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (190 mg, 0,45 mmol) en benceno/agua (8 ml/5 ml), se añadieron K_{2}CO_{3} (155 mg, 1,12 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (86 mg, 0,56 mmol), y tetrakis(trifenilfosfinapaladio(0) (52 mg, 0,045 mmol). Se desoxigenó la mezcla de reacción con N_{2} y se calentó a 90ºC durante 16 horas. Se sometió a reparto la mezcla de reacción entre salmuera y EtOAc. Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se evaporó, se purificó por cromatografía rápida (sílice, EtOAc al 40% en hexano) para dar el compuesto del epígrafe (93 mg, 46%); MS: 450 (M+H)^{+}.

Etapa 5D

2-Etoxicarbonilmetil-3-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]aminometil}-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona

A una mezcla de formaldehído acuoso (al 37%, 1 gota) y amina (1 gota) en ácido acético (1,5 ml), se añadió 2-etoxicarbonilmetil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona (20 mg, 0,045 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre diclorometano y NaHCO_{3} saturado en agua, se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por TLC preparatoria (sílice, MeOH al 5% en diclorometano) para dar el compuesto del epígrafe; MS: 598 (M+H)^{+}.

Reemplazando el 2-(2-piridil)etilo en la posición R_{1} por bencilo, se obtuvo la 2-etoxicarbonilmetil-3-(N-metil-N-bencil)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2- fluorobencil)-imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona. MS: 583 (M+H)^{+}. H^{1}-NMR (CDCl_{3}): 1,23 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,30 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,78-7,65 (m, 13H).

Siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos:

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44

Claims (33)

1. \global\parskip0.940000\baselineskip

   1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:

   \vskip1.000000\baselineskip

   45

   \vskip1.000000\baselineskip

   y sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

   A se selecciona independientemente entre N o CR_{4};

   B se selecciona independientemente entre N o CR_{5};

   Q es un enlace directo o -(CR_{8a}R_{8b})_{r}-Z-(CR_{10a}R_{10b})_{s}-;

   m, r y s son iguales o diferentes y se seleccionan de un número entero de 0 a 6;

   Z es un enlace directo o -O-, -S-, -NR_{9}-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -SO_{2}NR_{9}-, -NR_{9}SO_{2}-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR_{9}-, -NR_{9}CO-, -NR_{9}CONR_{9a}, -OCONR_{9}- o -NR_{9}COO-;

   R_{1} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilosustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -C(R_{1a}(=NR_{1b}), o -C(NR_{1a}R_{1c})(=NR_{1b});

   R_{2} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;

   o R_{1} y R_{2} considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;

   R_{3a} y R_{3b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, CONR_{14}R_{15}, o -COOR_{14};

   o R_{3a} y R_{3b} considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo homocíclico de 3-6 miembros, un anillo homocíclico sustituido, un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;

   o R_{3a} y R_{3b} considerados juntos forman =NR_{3c};

   R_{4} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo heterocicloalquilo sustituido, -COR_{11}, -COOR_{11}, -CONR_{12}R_{13}, -OR_{11}, -OCOR_{11}, -OSO_{2}R_{11}, -SR_{11}, -SO_{2}R_{11},
   -NR_{12}R_{13}, -NR_{11}COR_{12}, -NR_{11}CONR_{12}R_{13}, -NR_{11}SO_{2}R_{12}, o -NR_{11}SO_{2}NR_{12}R_{13};

   o R_{4} y R_{1}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico sustituido;

   o R_{4} y R_{3a}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo homocíclico de 5-7 miembros, un anillo homocíclico sustituido, un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;

   R_{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro;

   R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;

   R_{7} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo o alquilamino;

   Ar es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido; y

   R_{1a}, R_{1b}, R_{1c}, R_{3c}, R_{8a}, R_{8b}, R_{9}, R_{9a}, R_{10a}, R_{10b}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} son iguales o diferentes y en cada aparición son independientemente hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

   o R_{1a} y R_{1b}, R_{8a} y R_{8b}, R_{10a} y R_{10b}, o R_{12} y R_{13} considerados junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo homocíclico, un anillo homocíclico sustituido, un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es un enlace directo y que tiene la siguiente estructura:

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   46

   \vskip1.000000\baselineskip

3. 3. Los compuestos de la reivindicación 1, en los que Q es -(CR_{8a}R_{8b})_{r}-Z-(CR_{10a}R_{10b})_{s}-.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que r es cero.
5. 5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que s es cero.
6. 6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Z es carbonilo.
7. 7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que A es CR_{4}, B es nitrógeno y que tiene la siguiente estructura:

   \vskip1.000000\baselineskip

   47

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8. 8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que A es CR_{4}, B es CR_{5} y que tiene la siguiente estructura:

   \vskip1.000000\baselineskip

   48

   \newpage

9. 9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que A es N, B es CR_{5} y que tiene la siguiente estructura:

   49
10. 10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que A es N, B es N y que tiene la siguiente estructura:

    50
11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} es arilalquilo o arilalquilo sustituido.
12. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R_{6} es bencilo o bencilo sustituido.
13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{7} es alquilo.
14. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R_{7} es metilo.
15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{5} es hidrógeno.
16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{5} es halógeno, nitro o ciano.
17. 17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{4} es alquilo o alquilo sustituido.
18. 18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{3a} y R_{3b} son ambos hidrógeno.
19. 19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1.
20. 20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es alquilo.
21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
22. 22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R_{1} es bencilo o bencilo sustituido.
23. 23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R_{1} es -CH_{2}(heteroarilo) o-CH_{2}CH_{2}(heteroarilo).
24. 24. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R_{1} y R_{2} considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido.
25. 25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

    3-(N-bencil-N-metil)aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]piri-
    mid-4-ona;

    3-(N-(2-piridilmetil))aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]piri-
    mid-4-ona;

    3-(N-(2-piridilmetil)-N-metil)aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo
    [1,2-a]pirimid-4-ona;

    3-[N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-
    a]pirimid-4-ona;

    3-[N-(2-furanmetil)-N-metil]aminometil-2-(terc-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona;

    3-[N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(etoxicarbonilmetil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona;

    1-(N-bencil-N-metil)aminometil-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-(3-fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]
    pirimid-7-ona;

    1-[(N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-(3-fenilpropilaminocarbonil)pirrolo
    [1,2-a]pirimid-7-ona;

    1-[(N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(terc-butil)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)pirrolo[1,2-a]
    pirimid-7-ona;

    3-(N-bencil-N-metil)aminometil-2-(t-butil)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-ona;

    1-[N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-
    ona;

    1-[N-(2-furanmetil)-N-metil]aminometil-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-
    ona;

    3-(N-bencil-N-metil)aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazolo[3,4-a]pirimid-4-ona;

    3-[N-metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazolo[3,4-a]pirimid-4-ona;

    3-[N-(2-furanmetil)-N-metil]aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazolo[3,4-a]piri-
    mid-4-ona;

    1-(N-bencil-N-metil)aminometil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7-(2-fluorobencil)-6-metil-5-(3-metoxifenil)i-
    midazolo[1,2-a]pirimid-4-ona; o

    1-[N-(2-piridiletil)-N-metil]aminometil-2-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-7-(2-fluorobencil)-6-metil-5-(3-metoxi-
    fenil)imidazolo[1,2-a]pirimid-4-ona.
26. 26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
27. 27. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en un método para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto.
28. 28. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, para uso en un método para tratar una enfermedad relacionada con las hormonas sexuales en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.
29. 29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en la que la enfermedad relacionada con las hormonas sexuales es cáncer, hipertrofia prostática benigna o mioma del útero.
30. 30. La composición farmacéutica de la reivindicación 29, en la que el cáncer es cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama o adenomas hipofisarios gonadotróficos.
31. 31. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en la que la enfermedad relacionada con las hormonas sexuales es endometriosis, enfermedad de ovarios policísticos, fibroides uterinos o pubertad precoz.
32. 32. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, para uso en un método para evitar el embarazo de un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.
33. 33. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, para uso en un método para tratar el lupus eritematoso, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hirsutismo, corta estatura o trastornos del sueño de un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.