KR20020039266A

KR20020039266A - 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제로서의 이미다조-및 피롤로［1,2-ａ］피리미드-4-온

Info

Publication number: KR20020039266A
Application number: KR1020017014487A
Authority: KR
Inventors: 주윤훼이; 윌콕슨케이스엠.; 알.스콧 스트루더스; 첸첸; 패트릭쥬니어. 코노스; 잉홍 가오; 파비오시. 투치
Original assignee: 추후기재; 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 2000-05-12
Publication date: 2002-05-25
Also published as: CA2372044A1; AU767440B2; AU4845700A; NZ515460A; JP2002544278A; MXPA01011634A; EP1185530A1; WO2000069859A1

Abstract

본 발명은 남성 및 여성 모두에서 각종 성 호르몬 관련 증상을 치료하는데 사용되는 GnRH 수용체 길항제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는다.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

Ar, B, R₁, R₂, R_3a, R_3b, R₄, R₅, R₆및 m은 본원 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제로서의 이미다조- 및 피롤로［1,2-Ａ］피리미드-4-온{IMIDAZO- AND PYRROLO［1,2-Ａ］PYRIMID-4-ONES AS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS}

황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH)라고도 또한 공지되어 있는 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH)은 사람 생식에 중요한 역활을 하는 데카펩타이드(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂)이다. GnRH는 시상하부로부터 방출되며 뇌하수체에서 황체 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH)의 생합성 및 방출을 자극한다. 뇌하수체로부터 방출된 LH는 남성 및 여성 모두에서 생식선 스테로이드 생산의 조절에 관여하는 반면, FSH는 남성에서 정자형성을 조절하고 여성에서 여포 발달을 조절한다.

이의 생물학적 중요성으로 인하여, GnRH에 대한 합성 길항제 및 효능제가 특히, 전립성암, 유방암, 자궁내막증, 자궁 평활근종 및 조발 청춘기와 관련하여 관심이 크게 집중되어 왔다. 예를 들어, 류프로렐린(pGlu-His-Trp-Ser- Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)과 같은 펩타이드 GnRH 효능제가 이러한 증상을 치료하는데 사용되어 왔다. 이러한 효능제는 하수체성 고나도트로핀에서 GnRH 수용체와 결합하여 작용함으로써 고나도트로핀의 합성 및 방출을 유도하는 것으로 여겨진다. GnRH 효능제의 만성적인 투여는 고나도트로핀을 고갈시키고 계속하여 수용체를 하향-조절함으로써 일정 시간 경과후(즉, 만성적인 투여 개시 후 2 내지 3주 후) 스테로이드 호르몬의 억제를 초래한다.

대조적으로, GnRH 길항제는 투여시로부터 고나도트로핀을 억제하는 것으로 여겨지며, 따라서 과거 20여년에 걸쳐 가장 관심이 집중되어 왔다. 지금까지, 이러한 길항제의 임상적 사용에 있어 주요 장애중의 일부는 이들의 비교적 낮은 생이용성 및 히스타민 방출에 의해 유발되는 부작용이었다. 그러나, 히스타민 방출 특성이 낮은 몇개의 펩타이드 길항제가 보고되었으나, 이들은 여전히 제한된 생이용성으로 인하여 지속적인 수송 경로(예: 피하 주사 또는 비강내 분무)를 통해 수송되어야만 한다.

펩타이드 GnRH 길항제와 관련된 제한 측면에서, 다수의 비펩타이드 화합물이 보고되었다. 예를 들어, 초(Cho) 등의 문헌(참조: J. Med. Chem. 41: 4190-4195, 1998)에서는 GnRH 수용체 길항제로서 사용하기 위한 티에노[2,3-b]피리딘-4-온을 기술하고 있고, 미국 특허 제5,780,437호 및 제5,849,764호는 GnRH 수용체 길항제 로서 치환된 인돌을 개시하고 있으며(참조: 국제특허출원 공개번호 제WO 97/21704호, 제98/55479호, 제98/55470호, 제98/55116호, 제98/55119호, 제97/21707호, 제97/21703호 및 제97/21435호로 공개됨), 공개된 국제특허출원 공개번호 제WO96/38438호는 GnRH 수용체 길항제로서 트리사이클릭 디아제핀을 기술하고 있고, 공개된 국제특허출원 공개번호 제W097/14682호, 제97/14697호 및 제99/09033호는 GnRH 길항제로서 퀴놀린 및 티에노피리딘 유도체를 기술하고 있으며, 공개된 국제특허출원 공개번호 제WO97/44037호, 제97/44041호, 제97/44321호 및 제97/44339호는 GnRH 수용체 길항제로서 퀴놀린-2-온을 교시하고 있고, 공개된 국제특허출원 공개번호 제WO99/33831호는 GnRH 수용체 길항제로서 특정의 페닐-치환된 융합 질소 함유 비사이클릭 화합물을 기술하고 있다.

당해 분야에서 현저한 발전이 이루어졌다고 해도, 당해 분야에는 효과적인 소분자의 GnRH 수용체 길항제가 요구되고 있다. 또한 GnRH 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 조성물 및 성-호르몬 관련 증상을 치료하기 위한 이의 용도와 관련된 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키며 기타 다른 관련된 장점을 제공한다.

발명의 요약

요약하면, 본 발명은 일반적으로 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

보다 구체적으로는, 본 발명의 GnRH 수용체 길항제는 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:

상기 화학식 I에서, Ar, B, R₁, R₂, R_3a, R_3b, R₄, R₅, R₆및 m은 하기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 GnRH 수용체 길항제는 광범위한 치료학적 적용에 사용되며, 남성 및 여성 모두에서뿐만 아니라, 일반적으로 포유동물(또한, 본원에서 "환자"로 언급함)에서 각종의 성-호르몬 관련 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 증상은 예를 들어, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소병, 조모증, 조발 청춘기, 생식선 스테로이드 의존성 신형성(예: 전립선, 유방 및 난소암), 고나도트로프 하수체 선종, 무호흡 수면, 자극성 장 증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 피임 및 불임증(예: 실험관내 수정과 같은 보조된 생식 치료요법)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 성장 호르몬 결핍 및 왜소증의 치료 및 전신 홍반성 낭창의 치료시 보조제로써 유용하다. 본 화합물은 또한 자궁내막증 및 유섬유종의 치료 및 피임시 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론 및 항에스트로겐과 함께 사용되고, 또한, 자궁 유섬유종의 치료를 위해 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II-수용체 길항제 또는 레닌 억제제와 함께 사용된다. 또한, 본 화합물은 칼슘, 포스페이트 및 골 대사 장해의 치료 및/또는 예방을 위해 비스포스포네이트 및 기타 제제와 함께 사용될 수 있고, GnRH 길항제를 사용한 치료요법동안 골 손실 및 핫 플레쉬(hot flash)와 같은 성기능부전 증후군의 예방 또는 치료를 위해 에스트로겐, 프로게스테론 및/또는 안드로겐과 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 약제학적 조성물 형태의, 유효량의 GnRH 수용체 길항제를 이를 필요로하는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 즉, 추가의 양태로서, 본 발명의 하나 이상의 GnRH 수용체 길항제를 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.

본 발명의 상기 및 기타 측면은 하기 발명의 상세한 설명을 참조로 명확해질 것이다. 이러한 목적으로, 본원에 더욱 상세한 특정의 배경 정보, 공정, 화합물 및/또는 조성물을 기술하는 각종의 참조문헌이 기재되어 있으며, 이들 각각은 전체 내용이 본원에서 참조 문헌으로 인용된다.

본 발명은 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제 및 이러한 길항제를 이를 필요로하는 온혈동물에게 투여하여 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH) 수용체 길항제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 이의 입체이성체, 이의 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

m은 1 내지 6의 정수이고;

R₁은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 아릴 (CR_3cR_3d)_n, 치환된 아릴 (CR_3cR_3d)_n, 헤테로아릴(CR_3cR_3d)_n또는 치환된 헤테로아릴(CR_3cR_3d)_n이며;

R₂는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이거나;

R_l과 R₂는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 환 또는 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;

R_3a, R_3b, R_3c및 R_3d는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티오알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, -C(=O)OR₇또는 -C(=O)NR₇R₈이거나;

R_3a와 R_3b또는 R_3c와 R_3d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보사이클릭 환또는 치환된 카보사이클릭 환을 형성하거나;

R_3a와 R₁은 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자 각각과 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며;

R₄는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₅는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티오알킬, 또는 모노- 또는 디-알킬아민이며;

R₆은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, -OR₇, -SR₇, -SOR₇, -S0₂R₇, -OS0₂R₇, -S0₂OR₇, -SO₂NR₇R₈, -NR₉SO₂R₇, -C (=O)R₇, -C(=O)OR₇, -OC(=O)R₇, -NR₇R₈-C(=O)NR₇R₈, -OC(=O)NR₇R₈, -NR₉C(=O)R₇, -NR₉C (=O)NR₇R₈, -NR₈C(=O)OR₇또는 -C(OH)R₇R₈이고;

R₇, R₈및 R₉는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나;

R₇과 R₈은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 환 또는 치환된 헤테로사이클 환을 형성하며;

n은 1 내지 6의 정수이고;

Ar이 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴일 경우, B는 질소 또는 CR₁₀(여기서, R₁₀은 수소이다)이거나;

Ar이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴일 경우, B는 CR₁₀(여기서, R₁₀은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 알킬이다)이다.

본원에 사용된 것으로써, 상기 용어들은 하기 의미를 갖는다:

"알킬"은 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 또는 측쇄의, 비사이클릭 또는 사이클릭인 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소인 반면, 용어 "저급 알킬"은 알킬과 동일한 의미를 지니지만 탄소수가 1 내지 4이다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미하는 반면,포화된 측쇄 알킬은 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 이소펜틸을 의미한다. 대표적인 포화된 사이클릭 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하는 반면, 불포화된 사이클릭 알킬은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 의미한다. 불포화된 알킬은 인접한 탄소 원자사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함한다(각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 언급함). 대표적인 직쇄 및 측쇄 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 및 2,3-디메틸-2-부테닐을 포함하는 반면, 대표적인 직쇄 및 측쇄 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐,1-펜티닐, 2-펜티닐 및 3-메틸-1- 부티닐을 포함한다.

"아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 카보사이클릭 잔기를 포함한다.

"아릴알킬"은 벤질, -(CH₂)₂페닐, -(CH₂)₃페닐 및 -CH(페닐)₂과 같은 아릴 잔기로 치환된 하나 이상의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 지니며 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 모노- 및 비사이클릭 환 시스템을 포함하는 5원 내지 10원의 방향족 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오펜, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐이다.

"헤테로아릴알킬"은 -CH₂피리딜 및 -CH₂피리미디닐과 같은 헤테로아릴 잔기로 치환된 하나 이상의 알킬 수소를 갖는 알킬을 의미한다.

"헤테로사이클"은 다음의 헤테로사이클중 어느 것이 벤젠 환에 융합된 비사이클릭 환을 포함하는, 포화되거나 불포화되거나 방향족이고, 질소, 산소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 7- 내지 10원의 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 여기서, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로사이클은 어떠한 헤테로 원자 또는탄소 원자를 통해서도 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 즉, 상기 나열한 헤테로아릴외에, 헤테로사이클은 또한 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피라닐을 포함한다.

"헤테로사이클알킬"은 -CH₂모르폴리닐과 같은 헤테로사이클로 치환된 하나 이상의 알킬 수소를 갖는 알킬을 의미한다.

본원에 치환된 것으로서 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 치환된 상기 그룹중 어느 하나(즉, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬)을 의미한다. 케토 치환체("C (=O)")의 경우 2개의 수소 원자가 치환되어 있다. 치환체는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -NR'R", -NR"'C(=O) R', -NR"'C(=O)NR'R", -NR"'C(=O)OR'-NR"'SO₂R', -C(=O)R'-C(=O)OR', -C(=O)NR'R", -OC (=O)R', -OC(=O)OR', -OC(=O)NR'R" 또는 -NR"'SO₂R'(여기서, R' 및 R"는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 할로겐화 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬또는 치환된 헤테로사이클이거나, R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성한다)이다.

"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸 등을 의미한다.

"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 알킬 잔기(즉, -O-알킬), 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등을 의미한다.

"아릴옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 아릴 잔기(즉, -O-알킬), 예를 들면, 페녹시 등을 의미한다.

"티올"은 -SH를 의미한다.

"티오알킬"은 황 브릿지를 통해 부착된 알킬 잔기(즉, -S-알킬), 예를 들면, -SCH₃, -SCH₂CH₃등을 의미한다.

"티오아릴"은 황 브릿지를 통해 부착된 아릴 잔기(즉, -S-아릴), 예를 들면, -S-페닐 등을 의미한다.

"모노- 또는 디알킬아민"은 각각 -NH(알킬) 또는 -N(알킬)(알킬)을 의미한다.

"설포닐알킬"은 설포닐 브릿지를 통해 부착된 알킬 잔기(즉, -SO₂-알킬), 예를 들면, -SO₂CH₃및 -SO₂CH₂CH₃등을 의미한다.

"설포닐아릴"은 설포닐 브릿지를 통해 부착된 아릴 잔기(즉, -S0₂-아릴), 예를 들면, -S0₂-페닐 등을 의미한다.

화학식 I의 B잔기의 선택에 따라, 본 발명의 화합물은 B가 질소인 하기 화학식 II의 구조 및 B가 CR₁₀인 화학식 III의 구조를 갖는다.

상기 화학식 II에서, Ar은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 유사하게, 화학식 III에서 R₁₀이 수소인 경우, Ar은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 그러나, 화학식 III에서 R₁₀이 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 알킬인 경우, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.

하나의 양태에서, R₆은 -C(=O)OR₇이고, 본 발명의 대표적인 화합물은 다음 화학식 IV의 구조를 갖는다.

또 다른 양태에서, R₆은 -C(=O)NR₇R₈이고, 본 발명의 대표적인 화합물은 다음 화학식 V의 구조를 갖는다.

다른 양태에서, R₆은 -C(=O)R₇, -C(OH)R₇R₈또는 -OR₇이고, 본 발명의 대표적인 화합물은 각각 다음 화학식 VI, VII 및 VIII의 구조를 갖는다.

추가의 양태에서, R₆은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 티오알킬 또는 설포닐알킬이고, 본 발명의 대표적인 화합물은 각각 화학식 IX 내지 XIV의 구조를 갖는다.

화학식 I의 한가지 양태에서, R₁과 R₂는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 다음 화학식 XV로 나타내는 헤테로사이클 환을 형성한다.

유사하게, 화학식 V의 더욱 특정한 양태로서, R₇과 R₈은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 다음 화학식 XVI로 나타내어지는 헤테로사이클 환 또는 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고, 임의로 R_l및 R₂와 함께 다음 화학식 XVII로 나타내어지는 헤테로사이클 환 또는 치환된 헤테로사이클 환을 형성한다.

다른 화학식 I의 양태에서, R₁은 헤테로아릴(CR_3cR_3d)_n또는 치환된 헤테로아릴(CR_3cR_3d)_n이다. 본 양태의 한 측면에서, 헤테로아릴 (CR_3cR_3d)_n잔기에서 헤테로아릴 부분은 피리딜(예: 피리딘-2-일)이며, 본 발명의 화합물은 다음 화학식 XVIII을 갖는다.

상기 화학식 XVIII에서,

R_E및 R_f는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 디알킬아미노, 할로 및 시아노중에서 선택된 임의의 치환체를 나타낸다.

화학식 I의 추가의 양태로서, (CR_3aR_3b)_m잔기는 다음 화학식 XIX로 나타내어지는 알킬리덴 잔기이다.

상기 화학식 XIX에서,

알킬리덴은 메틸렌(예: -CH₂-) 및 에틸렌(예: -CH₂CH₂-)과 같은 2가 직쇄 알킬 라디칼, -CH(CH₃)- 및 -C(CH₃)₂-과 같은 이가 측쇄 알킬 및 사이클로헥실렌과 같은 이가 사이클로알킬렌을 의미한다.

본 발명의 더욱 특정한 양태로서, Ar 잔기는 다음 화학식 XX로 나타내어지는 헤테로아릴 잔기이다.

상기 화학식 XX에서,

A₁, A₃및 A₄는 동일하거나 상이하고 독립적으로 질소 또는 CH이고;

A₂는 산소, 황, NH, N=N 또는 N=CH이며;

R_a, R_b, R 및 R_d는 동일하거나 상이하고 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, -COO알킬, -COO아릴, -CONH알킬, -CONH아릴, -CON(알킬)₂, -CON(아릴)₂, -NHCO알킬,-NHCO아릴, -N(알킬)CO알킬, -N(알킬)CO아릴, -NHSO₂알킬, -NHSO₂아릴, N(알킬)SO₂알킬, -N(알킬)S0₂아릴, -NHCONH알킬 또는 -NHCONH아릴인 임의의 치환체이거나;

R_a및 R_b는 이들이 부착된 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성한다.

따라서, 화학식 XX에서 A₁, A₂, A₃및 A₄의 선택에 따라, A₁, A₂, A₃및 A₄을 함유하는 헤테로사이클릭 환은 다음의 헤테로아릴을 포함한다.

상기 헤테로아릴외에, 본 발명은 또한 R_a및 R_b가 이들이 부착된 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하는 헤테로아릴이며, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라노[3,4-b]피롤릴, 인독사지닐, 벤족사지닐, 안트라닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 안트라닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리디닐, 피리도[3,2-b]피리디닐 및 피리도[4,3-b]피리디닐 을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 실시예에 더욱 상세히 기술된 방법을 포함하는 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조할 수 있다. 그러나, 일반적으로 화학식 II의 화합물은 다음 반응식 A 및 B에 의해 제조할 수 있으며 화학식 III의 화합물은 반응식 C 및 D에 의해 제조할 수 있다. 반응식 E 내지 M은 일반적으로 화학식 I의 화합물에 적용가능한 추가의 합성 공정을 나타낸다. 다음 반응식에서, 모든 치환체는 달리 제시하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.

반응식 A에 나타낸 바와 같이, 이미다졸로[1,2-a]피리미돈(iva)은 알파 브로모헤테로아릴 케톤(R=알킬)으로부터 제조할 수 있다. 따라서, 25 내지 120℃의 온도에서 1 내지 72시간 동안 디포름아미드와 적합한 용매중에서케톤(ia)을 아세틸 구아니딘과 폐환반응시켜 2아세트아미도이미다졸(iia)을 수득하고 이를 60 내지 120℃에서 2 내지 24시간 동안 물 또는 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 황산과 같은 산으로 가수분해시켜 2-아미노이미다졸(iiia)을 수득할 수 있다. 2-아미노이미다졸(iiia)은 메탄올, 디옥산 또는 페닐에테르과 같은 불활성 용매중 60 내지 260℃에서 0.5 내지 16시간 동안 치환된 아크릴레이트로 폐환시킴으로써 개질시켜 이미다조[1,2-a]피리미돈(iva)을 수득한다.

또한, 이미다조[1,2-a]피리미돈(iva)을 반응식 B에 따라 2-아미노피리미딘(viia)을 DME, 디메틸포름아미드 및 에탄올과 같은 용매중 수소화나트륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 탄산칼륨의 존재하에 25 내지 100℃의 온도에서 12 내지 24시간 동안 알파-브로모헤테로아릴 케톤(ia)으로 축합시킴에 의해 제조할 수 있다.

반응식 C에서는, 나트륨 에톡사이드의 존재하에 25 내지 100℃의 온도에서 에탄올과 같은 유기 용매중에서, 바람직하게는 에탄올중에서 환류시키면서, 2 내지 12시간 동안 아미딘 하이드로클로라이드(ib)를 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트로폐환시켜 상응하는 피리미돈(iib)을 수득한다. 피리미돈(iib)은 1,2-데메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 용매중 0 내지 25℃에서 30분 동안 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 수소화나트륨 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 염기로 처리한 후 알파-브로모케톤으로 0 내지 25℃에서 12 내지 24시간 동안 처리함으로써 알킬화시켜 알킬화된 피리미돈(iiib)을 수득할 수 있다. 피리미돈(iiib)은 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨 또는 LiN(SiMe₃)₂로 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 25 내지 80℃로 2 내지 4시간 처리하여 페환시킴으로써 피롤로[1,2-a] 피리미돈(ivb)을 수득할 수 있다.

반응식 D에서는, 헤테로아릴케톤(vb)을 브롬화제(II)구리, 브롬 등과 같은 브롬화시약과 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 브롬 등과 같은 브롬화 시약으로 클로로포름, 에틸아세테이트, 에테르 또는 이의 혼합물과 같은 유기 용매중에서 25 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 클로로포름 및 에틸 아세테이트의 혼합물중에서2 내지 12시간 동안 환류하에 처리하여 상응하는 알파-브로모케논(vib)을 수득한다.

또한, 헤테로아릴케톤 (SiMe₃)₂을 AIBN과 같은 라디칼 개시제와 함께 사염화탄소 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매중에서 환류하에 처리하여 브로모케톤(vib)을 수득한다. 브로모케톤(vib)은 나트륨 아지드, 칼륨 아지드와 같은 아지드 염으로 DMF, 테트라하이드로푸란, 에테르, 물 또는 이의 혼합물과 같은 불활성용매중에서 0 내지 50℃의 온도로 2 내지 12시간동안 처리함으로써 치환시킨다. 아지도 그룹은 에탄올 또는 메탄올과 같은 적절한 용매중에 용해시키는 경우 아미노 그룹으로 전환시키고 (a) 이 용액에 촉매로서 팔라듐-탄소 또는 라니 니켈을 가하고 이 혼합물을 실온에서 1 내지 12시간 동안 질소 대기하에 반응시키거나, (b) 이 용액에 트리에틸 포스파이트를 가하고 이 혼합물을 0 내지 25에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 아미노 케톤 하이드로클로라이드(viib)를 수득한다. 아미노 케논(viib)은 아세토니트릴, 물, 에탄올 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 25 내지 100℃로 2 내지 24시간 동안 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 산 염기로 처리하여 말로노니트릴로 폐환시킴으로써 아미노피롤(viiib)를 수득한다. 아미노피롤(viiib)은 에탄올 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중 25 내지 100℃에서 12 내지 24시간 동안 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 같은 이친핵성 시약으로 농축시킨 후 페닐 에테르와 같은 고 비등 용매중에서 200 내지 265℃로 0.5 내지 2시간 동안 폐환시켜 피롤로[1,2-a]피리미돈(ixb)을 수득한다.

반응식 E에 나타낸 바와 같이, 중간체(ix)는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 수소화나트륨 또는 산화은(I)과 같은 염기의 존재하에 DMF, DME, THF 등과 같은 불활성 용매중 25 내지 80℃에서 1 내지 72 시간 동안 알킬 할라이드로 처리함으로써 개질시켜 상응하는 4-치환된 중간체(x)를 수득한다. 달리는, 화합물(x)는 또한 출발 물질(ix)을 알콜 및 디에틸 아조디카목실레이트 및 트리페닐포스핀의 혼합물과 같은 커플링 시약과 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 에테르와 같은 불활성 용매중에서 0 내지 100℃의 온도로 1 내지 24시간 동안 미츠노부 커플링 반응(Mitsunobu coupling reaction)시켜 제조할 수 있다.

반응식 F에 나타낸 바와 같이, 중간체(x)(여기서, R은 알킬 그룹이다)는 AIBN 또는 벤조일 퍼옥사이드와 같은 라디칼 개시제의 존재하에 사염화탄소 및 클로로포름과 같은 불활성 용매중에서 25 내지 100℃ 범위의 온도로 1 내지 24시간 동안 N-브로모석신아미드와 같은 브롬화 시약으로 처리함으로써 개질시켜 상응하는 브로모알킬 중같체(xi)를 수득할 수 있으며, 브로모알킬 중같체(xi)는 0 내지 50℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 16시간 동안 1급 또는 2급 아민(1 내지 5당량)과 반응시켜 화합물(xii)을 수득한다. 이 반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에탄올, 테트라하이들푸란, 크로로포름 또는 사염화탄소와 같은 적절한 용매중에서 교반하에 수행할 수 있다. 이 반응에서, 경우에 따라, 트리에틸아민, DBU 또는 피리딘과 같은 염기가 사용될 수 있다.

반응식 G에 나타낸 바와 같이, 중간체(xa)는 알킬아민 또는 디알킬아민과 같은 아민 및 포름알데하이드, 파라포름알데하이드 또는 아세트알데하이드와 같은 알데하이드로 에탄올, 클로로포름, 디옥산, 아세트산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매중에서 25 내지 100℃의 온도로 0.5 내지 16시간 동안 처리함으로써 개질시켜 상응하는 동족체(xiia)를 수득한다.

반응식 H에 나타낸 바와 같이, 중간체의 에틸 에스테르(xiii)는 과량의 알콜(R₇OH) 및 부틸리튬, LiN(SiMe₃)₂, LDA 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 강 염기로 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 25 내지 100℃에서 0.5 내지 16 시간 동안 처리함으로써 다른 에스테르(xiv)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (xii)의 에틸 에스테르 그룹은 또한 출발 물질을 적절한 용매(예: 디클로로메탄 또는 디클로로에탄)중에 용해하고 1급 또는 2급 아민(R₇R₈NH) 및 트리에틸암모늄 또는 디부틸알루미늄 하이드라이드의 혼합물에 가함으로써 아미드 그룹으로 전환시키고 이 혼합물을 20 내지 100℃에서 1 내지 12시간 동안 질소 대기하에 반응시켜 아미드 동족체(xv)를 수득할 수 있다. 화합물(xiii)의 에스테르 그룹은 또한 출발 물질이 알킬 리튬(R₇Li), 알킬마그네슘할라이드 또는 유기아연과 같은 적절한 유기금속성 시약과 테트라하이드로푸란, 에테르, 헥산 또는 이의 혼합물중에서 0 내지 25℃의 온도로 1 내지 16시간 동안 반응시키는 경우 케톤(xvi)로 전환될 수 있다. 또한, 추가의 유기금속성 시약(R₈Li)을 사용하여 케톤(xvi)과 반응시키는 경우, 상응하는 알콜(xvii)이 수득된다.

반응식 I에 나타낸 바와 같이, 화합물(xvi)의 케톤 유도체는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 등과 같은 적절한 용매중에서 1 내지 16시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화 시약으로 처리함으로써 산화시켜 카복실산 에트테르 동족체(xviii)를 수득할 수 있다. 에스테르(xviii)는 에탄올, 물, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 수산화나트륨, 수산화리튬 등과 같은 염기로 25 내지 100℃에서 2 내지 24시간 동안처리함에 의해 상응하는 하이드록시 화합물(xix)로 가수분해시킬 수 있다. 에테르 유도체(xx)는 화합물(xix)을 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 DMSO와 같은 불활성 유기 용매중에서 20 내지 100℃의 온도로 1 내지 72시간 동안 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기 및 알킬할라이드(R₇X)로 처리하여 생성물 (xx)을 수득함으로써 제조할 수 있다.

반응식 J에 나타낸 바와 같이, 치환체로서의 니트로 그룹은 출발 화합물(xxi)이 적절한 용매(예: 에탄올 또는 메탄올)에 용해되는 경우 아미노 그룹으로 전환될 수 있으며, (a) 이 용액에 팔라듐-탄소 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 가하고 이 혼합물을 실온에서 1 내지 12 시간 동안 수소 대기하에 반응시키거나 (b) 이 용액에 철 분말 및 염산을 가하고 이 혼합물을 실온에서 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 아미노 화합물(xxii)을 수득한다. 모노- 또는 디알킬아미노동족체(xxiii 및 xxiv)는 아미노 화합물(xxii)을 알데하이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제로 아세트산, 에탄올, 아세토니트릴, 물 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 0 내지 100℃로 1 내지 24시간 동안 환원적 아민화시킴에 의해 제조할 수 있다. 달리는 화합물(xxiii) 및 (xxiv)는 화합물(xxii)을 알킬 할라이드 및 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 염기로 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 DMSO와 같은 불활성 용매중에서 25 내지 100℃로 2 내지 24시간 동안 처리함에 의해 제조할 수 있다.

우레아 유도체(xxv)는 아민(xxii)을 카바모일 클로라이드(R'YCOX, Y=NR", X=CI)로 처리하거나, 달리는 이소시아네이트 시약 및 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴리닐 등과 같은 아민 염기로 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 0 내지 65℃의 온도로 1 내지 72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다. 화합물(xxii)은 또한 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이들푸란 등과 같은 불활성 용매중 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 아민 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디석신이미딜 키보네이트와 같은 이(친전자) 시약으로 -20 내지 0℃의 온도에서 0.5 내지 16시간 동안 처리함에 의해 개질시킬 수 있다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 적절한 일 또는 이치환된 아민으로 -20 내지 25℃에서 1 내지 16시간 동안 처리하여 우레아 동족체(xxv)를 수득한다.

아미노 동족체(xxii)는 또한 각종 조건하에 아실화시켜 개질시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물(xxii)을 산 클로라이드(R'YCOX, Y=CH₂, X=CI), 산 무수물, 활성 에스테르 또는 알킬 클로로포르메이트(R'YCOX, Y=O, X=Cl) 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 아민 염기로 0℃ 내지 실온에서 1 내지 12시간 동안 처리하여 상응하는 아미드(우레탄 유도체(xxv)를 수득할 수 있다. 달리는, 화합물(xxii)을 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 같은 탈수화 시약으로 촉진된 카복실산과 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민 염기의 존재 또는 부재하에 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드 등고 같은 불활성 용매중에서 2 내지 24시간 동안 커플링시킴으로써 상응하는 아미드(xxv)를 수득할 수 있다.

아미노 화합물(xxii)은 또한 적절한 설포닐 클로라이드 또는 설파밀 클로라이드와 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 연기로 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활서 용매중에서 -20 내지 25℃의 온도로 0.5 내지 12 시간 동안 처리함으로써 개질시켜 상응하는 N- 설폰아미드 또는 N-설파밀아미드 유도체(xxvi)를 수득할 수 있다.

반응식 K에 나타낸 바와 같이, 벤질옥시 동족체(xxvii)는 에탄올, 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매중에서 팔라듐-탄소 또는 라니 니켈과 같은 촉매로 수소 대기하에 실온에서 1 내지 24시간 동안 처리함으로써 하이드록시 화합물(xxviii)로 전환시킬 수 있다. 하이드록시 화합물(xxviii)은 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중 0 내지 65℃의 온도에서 1 내지 12시간 동안 산 클로라이드, 산 무수물, 알킬 클로로포르메이트, 모노-알킬 또는 디알킬아미노 카보닐 클로라이드 및 트리에틸메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매로 처리함에 의해 다른 동족체(xxix)로 추가 개질시킬 수 있다. 하이드록시 화합물(xxviii)은 또한 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중 25 내지100℃에서 12 내지 72시간 동안 알킬 또는 치환된 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기로 처리함에 의해 에테르(xxx)로 개질시킬 수 있다.

반응식 L에 나타낸 바와 같이, 에틸 에스테르(xxxi)는 에스테르(xxxi)를 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 탄산칼륨과 같은 염기로 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 물 또는 이의 혼합물과 같은 수성 용매중에서 0 내지 100℃로 1 내지 24시간 동안 처리함에 의해 상응하는 산 동족체(xxxii)로 가수분해시킬 수 있다. 산(xxxii)은 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 알콜(R70H)의 존재하에 25 내지 120℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 디에틸 아지도 포스포레이트(DPPA) 및 트리에틸아민과 같은 염기로 처리하여 카바메이트(xxxiii)를 수득할 수 있다.

반응식 M에서 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물은 적절한 아세토헤테로아릴을 브로모아세탈(xxxiv)로 전환시킨 후 이를 2-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-4-올(xxxv)와 반응시켜 상응하는 이미다졸로피리미드-4-온(xxxvi)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 다음 화합물(xxxvi)는 R₄-치환된 화합물(xxxvii)에 이어 R₆-치환된 화합물(xxxviii)로 전환시킨 다음 이를 이용하여 화합물(xxxvix)를 형성시킨다. 이 반응은 또한 반응식 C를 통해 상응하는 중간체(xxxvi)를 형성시킨 후, 화학식 III의 화합물에 사용할 수 있다.

본 발명의 대표적인 GnRH 수용체 길항제는 다음 화합물 (a) 내지 (p)를 포함한다:

(a) 2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-3-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-5-(3-펜톡시카보닐)-7-(2-플루오로벤질)이미다졸로[ 1,2-a]피리미드-4-온;

(b) 2-(1-메틸피롤-3-일)-3-{N-[2-(2-피리딜)에틸]-N-메틸아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

(c) 2-(티오펜-2-일)-3-{N-[2-(2-피리딜)에틸]-N 메틸아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

(d) 2-(2,5-디메틸푸르-3-일)-3-{N-[2-(2-피리딜)에틸]-N-메틸아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

(e) 2-(피리드-3-일)-3-{N-[2-(2-피리딜)에틸]-N-메틸아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

(f) (1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4-(2-플루오로벤질)-6-(3-펜톡시카보닐)피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

(g) 1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4- (2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a] 피리미드-7-온;

(h) 1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

(i) 1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2-시아노벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

(j) 1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2-메톡시벤질)-6-에톡시카보닐피롤로 [1,2-a]피리미드-7-온;

(k) 1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2,4-디플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

(I) 1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-이소부톡시페닐)-3-시아노-4-(2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

(m) 1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(2,5-디메틸푸란-3-yl)-4-(2-플루오로벤질)-6-(3-펜톡시카보닐)피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

(n) 1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4-(2-플루오로벤질)-6-(3-펜톡시카보닐)이미다졸로[1,2-a]피리미드-7-온;

(o) 1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-이소부톡시페닐)-3-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온; 및

(p)1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(4-이소부톡시페닐)-3-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온.

본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 염기로서 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 산 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 아미노 화합물의 산 부가 염은 당해 분야에 잘 공지된 방법으로 제조할 수 있으며 유기산 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리사이클산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 적합한 무기산은염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 따라서, 용어 화학식 I의 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 어떠한 및 모든 허용되는 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

또한, 프로드럭은 또한 본 발명의 영역내에 포함된다. 프로드럭은 환자에게 투여된 경우 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 어떠한 공유결합된 담체이다. 프로드럭은 일반적으로 작용 그룹을 개질시킴으로써 이러한 개질이 통상의 조작에 의해 또는 생체내에서 분해되어 모 화합물을 형성하도록 제조된다. 프로드럭은 예를 들면, 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴 그룹이, 환자에게 투여되는 경우, 분해되어 하이드록시 아민 또는 설프하이드릴 그룹을 형성하는 어떠한 그룹에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 프로드럭의 대표적인 예는 화학식 I의 화합물의 알콜 및 아민 작용 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 카복실산(-COOH)의 경우, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 사용될 수 있다.

입체이성체와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 지닐 수 있으며 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개개의 에난티오머 또는 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 형 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부 결정형은 본 발명에 포함되는 다형체로 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 물 또는 기타 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 영역에 유사하게 포함된다.

GnRH 수용체 길항제로서의 화합물의 효능은 각종 검정법으로 측정할 수 있다. 본 발명의 적합한 GnRH 수용체 길항제는 GnRH이 자체의 수용체에 특이적으로 결합하는 것을 억제할 수 있고 GnRH과 연관된 활성을 길항할 수 있다. 예를 들어, 성숙한 랫트에서 GnRH 자극된 LH 방출의 억제는 빌체츠-마르티네츠(Vilchez-Martinez)의 방법(참조: Endocrinology 96: 1130-1134, 1975)에 따라 측정할 수 있다. 요약하면, 25일된 수컷 스플라그 다울리 랫트(Spraque-Dawley rat)에 염수 또는 기타 적합한 제형의 GnRH 길항제를 구강 주입, 피하 주사 또는 정맥내 주사로 투여한다. 이후, 0.2mL의 염수중 200ng의 GnRH를 피하 주사한다. 마지막으로 주사한지 30분 후 동물을 참수시켜 혈액을 수집한다. 혈액을 원심분리한 후, 분리된 혈장을 -200℃에서 방사선면역검정에 의해 LH 및 FSH를 측정할 때까지 저장한다. GnRH 수용체 길항제의 활성을 측정하기 위한 다른 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, GnRH 활성을 측정하기 위한 배양된 하수체 세포의 사용(참조; Vale et al., Endocrinology 91: 562-572, 1972), 및 랫트 하수체 막에 대한 방사선리간드 결합의 측정(참조: Perrin et al., Mol. Pharmacol. 23: 44-51, 1983)이 있다.

GnRH 수용체 길항제의 활성은 통상적으로 GnRH 수용체로부터 방사선표지된 리간드의 50%를 교체하는데 요구되는 화합물의 농도인 IC₅₀으로부터 계산하며 하기 수학식 1로부터 계산된 "K_i" 값으로 나타낸다.

상기식에서, L은 방사선리간드이고, KD는 수용체에 대한 방사선리간드의 친화도이다(참조:Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973). 본 발명의 GnRH 수용체 길항제의 Ki는 10 μM 이하이다. 본 발명의 바람직한 양태에서 GnRH 수용체 길항제의 Ki는 1 pM 미만이고 더욱 바람직하게는 100 nM 미만이다.

본 발명의 화합물은 대사 효소에 대해 더욱 내성이며 증가된 생이용성과 더욱 긴 작용기간을 제공하며, 더욱 잘 흡수되고, 더욱 효능이 있으며/있거나 존재하는 GnRH 수용체 길항제와 비교하여 증진된 가용성을 지닌다. GnRH 수용체 길항제로서, 본 발명의 화합물은 광범위한 치료학적 적용에 걸쳐 사용될 수 있으며 남성 및 여성 모두에서뿐만 아니라, 일반적으로 포유동물에서 각종의 성 호르몬 관련 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 증상은 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소병, 조모증, 조발 청춘기, 전립선암, 유방암 및 난소암과 같은 생식선 스테로이드 의존성 신형성, 고나도트로프 하수체 선종, 무호흡 수면, 자극성 장 증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 피임 및 불임증(예: 실험관내 수정과 같은 보조된 생식 치료요법)을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 성장 호르몬 결핍 및 왜소증의 치료 및 전신 홍반성 낭창의 치료용 보조제로서 유용하다.

또한, 본 화합물은 자궁내막증 및 유섬유종의 치료 및 피임시 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론 및 항에스트로겐과 함께 사용되고, 또한, 자궁 유섬유종의 치료를 위해 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II-수용체 길항제 또는 레닌 억제제와 함께 사용된다. 또한, 본 화합물은 칼슘, 포스페이트 및 골 대사 장해의 치료 및/또는 예방을 위해 비스포스포네이트 및 기타 제제와 함께 사용될 수 있고, GnRH 길항제를 사용한 치료요법동안 골 손실 및 핫 플레쉬와 같은 성기능부전 증후군의 예방 또는 치료를 위해 에스트로겐, 프로게스테론 및/또는 안드로겐과 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 GnRH 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 GnRH 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다. GnRH 수용체 길항제는 특정 질병을 치료하는데 효과적인 양, 즉 GnRH 수용체 길항제 활성을 달성하며 바람직하게는 환자에게 허용되는 독성의 양으로 조성물중에 포함된다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라 1회 용량당 0.1 mg 내지 250 mg 및 더욱 통상적으로 1 mg 내지 60 mg의 GnRH 수용체 길항제를 포함할 수 있다. 적절한 농도 및 용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당해 분야의 숙련가에게 친숙하다. 액제로 제형화된 조성물의 경우, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하며 임의로 항산화제, 완충제, 세균억제제 및 기타 일반적인 첨가제를 포함한다. 당해 조성물은 또한 GnRH 수용체 길항제외에, 희석제, 분산제 및 표면 활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 필제, 캅셀제, 입제 또는 정제로 제형화될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 적절한 방식으로 및 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990)에 기술된 바와 같이 허용되는 방식에 따라 적절한 방법으로 GnRH 수용체 길항제를 제형화할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 상기 기술한 성 호르몬 관련 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 온혈 동물에게 당해 증상을 치료하는데 충분한 양으로 투여함을 포함한다. 이와 관련하여, "치료"는 예방학적 투여를 포함한다. 이러한 방법은 바람직하게는 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 조성물 형태의 본 발명의 GnRH 수용체 길항제의 전신계적 투여를 포함한다. 본원에 사용된 것으로써, 전신계적 투여는 경구 및 비경구 투여 방법을 포함한다. 경구 투여의 경우, 적합한 GnRH 수용체 길항제의 약제학적 조성물은 산제, 입제, 환제, 정제 및 캅셀제외에 액제, 시럽, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 조성물은 또한 풍미제, 방부제, 현탁제, 증점제 및 유화제와 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 GnRH 수용체 길항제외에, 완충제, 항산화제, 세균억제제 및 이러한 액제에 통상적으로 사용되는 기타 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사액제로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다음 기술에 따라 GnRH 수용체 길항제로서 평가될 수 있다.

GnRH 길항제의 랫트 전엽 하수체 세포 배양 검정

전엽 뇌하수체를 7주된 암컷 스프라그 다울리 랫트로부터 수집하여 수집한 뇌하수체를 분산 플라스크에서 콜라게나제로 분해한다. 콜라게나제 분해후, 뇌하수체를 추가로 뉴라미니다제로 9분 동안 37℃에서 분해한다. 다음, 분해된 조직을 0.1% BSA/맥코이 5A 배지로 세척하고 세척된 세포를 3% FBS/0.1 BSA/맥코이 SA 배지중에 현탁시키고 96웰 조직 배양 플레이트에 40,000 세포/웰의 세포 밀도로 200㎕의 배지에 플레이팅한다. 다음 이 세포를 37℃에서 3일동안 배항한다. 일반적으로 하나의 뇌하수체는 하나의 96웰 플레이트의 세포를 생성하며 이를 3개 화합물을 검정하는데 사용한다. GnRH 길항제를 검정하기 위해, 배양된 세포를 우선 0.1% BSA/맥코이 5A 배지로 1회 세척한 후, 3개 웰의 200 Al 0.1% BSA/멕코이 5A 배지에 샘플과 1nM GnRH를 첨가한다. 각각의 샘플을 5회 용량 수준으로 검정하여 GnRH 자극된 LH 및/또는 FSH 방출의 억제에 대한 이의 효능 평가용 용량-반응 곡선을 생성시킨다. 37℃에서 4시간 동안 항온처리한 후, 배지를 수거하고 배지내로 분비된 LH 및/또는 FSH의 수준을 RIA로 측정한다.

LH 및 FSH의 RIA

LH 수준을 측정하기 위해 각각의 샘플 배지를 2회 검정하고 모든 희석은 RIA 완충액(0.01M 인산나트륨 완충액/0.15M NaCl/1% BSA/0.01% NaN3, pH 7.5)으로 수행하며 검정 키트는 NIDDK에서 제공하는 프로그램(the Nation Hormone and Pituitary Program)으로부터 입수한다. 12x75 mm 폴리에틸렌 시험 튜브에 100㎕의 1:5로 희석된 샘플 배지 또는 RIA 완충액중의 rLH 표준물을 가하고 100㎕의 [¹²⁵I]-표지된 rLH(~30,000cpm)과 100㎕의 1:187,500으로 희석된 래빗 항 rLH 항체와 100㎕의 RIA완충액을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 항온처리한다. 다음날, 100㎕의 1;20으로 희석된 염소 항-토끼 IgG와 100㎕의 1:1000으로 희석된 정상 토끼 혈청을 가하고 이 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 항온처리한다. 다음 항온처리된 튜브를 3,000rpm에서 30분 동안 원심분리하고 감마-계수기내에서 계수한다. FSH의 RIA는 LH 항체를 1:30,000으로 희석시킨 FSH 항체로 치환시키고 rLH를 표지된 rFSH로 치환시킨 LH에 대한 검정물로서 유사한 양식으로 수행한다.

GnRH 펩타이드의 방사선-요오드화

GnRH 동족체를 클로라민-T 방법으로 표지한다. 20㎍의 0.5M 인산나트륨 완충액 pH 7.6 20㎕중 10㎍의 펩타이드레 1mCi의 Na125I를 가한 후, 22.5㎍의 클로라민-T를 가하고 이 혼합물을 20초 동안 와동시킨다. 60㎍의 나트륨 메타비스설파이트를 가하여 반응을 정지시키고 요오드화 혼합물을 C-8 Sep-Pak 카트리지(제조원: Millipore Corp., Milford, MA)를 통해 요오드화 혼합물을 통과시킴으로써 유리 요도드를 제거한다. 이 펩타이드를 소 용적의 80% 아세토니트릴/물로 희석시킨다. 회수된 표지 펩타이드를 벡크만(Beckman) 334 구배 HPLC 시스템상에서 0.1% TFA중 아세토니트릴 구배를 사용하여 바이닥 C-18 분석 컬럼(제조원: The Separation Group, Hesperia, CA)상에서 역상 HPLC로 정제한다. 정제된 방사성 펩타이드를 0.1% BSA/20% 아세토니트릴/0.1% TFA중에 -800℃로 저장하여 4주내에 사용할 수 있다.

GnRH 수용체 막 결합 검정

안정하게 또는 GnRH 수용체 발현 벡터로 일시적 형질감염된 세포를 수거하고 5% 슈크로즈중에 재현탁시키고 폴리트론 균질화기(2x15초)를 사용하여 균질화시킨다. 원심분리(3000xg, 5분)하여 핵을 제거하고 상층액을 원심분리(20,000xg, 30분, 4℃)하여 막 분획을 수집한다. 최종 막 제제를 결합 완충액(lOmM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCI 및 0.1% BSA)에 재현탁시키고 -70℃에서 저장한다. 결합 반응을 폴리에틸렌으로 피복된 GF/C 막으로 조립된 밀리포어 멀티스크린 96-웰 여과 플레이트(Millipore MultiScreen 96-well filtration plate)에서 수행한다. 막(130㎕의 결합 완충액중 40㎍ 단백질)을 50㎍의 [¹²⁵I]-표지된 GnRH 펩타이드(~100,000cpm)와 농도가 변하는 20㎕의 경쟁자에 가함으로써 반응을 개시한다. 90분 후에 진공을 적용시키고 포스페이트 완충 염수로 세척(2회)함으로써 반응을 종결시킨다. 결합된 방사성을 96웰 신틸레이션 카운팅(제조원: Packard Topcount)을 사용하거나 여과기를 플레이트로부터 제거하고 직접 감마 카운팅하여 측정한다. K_i값은 프리즘 소프트웨어 패키지(Prism software package, GraphPad Software 제조원)를 사용하여 비-선형 최소 제곱근 회귀법(non-linear least squares regression)을 사용하여 경쟁적 결합 데이타로부터 계산한다.

다음 실시예는 나열의 목적으로 제공한 것이며, 이에만 한정되지는 않는다.

요약하면, 다음 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 합성을 기술한다.이러한 화합물은 위에서 설정한 방법에 따라 GnRH 수용체 길항제로서의 활성에 대해 평가할 수 있다.

실시예 1 내지 20

3-시아노-6-(3-에톡시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[1,2-A]피리미드-7-온

단계 A4'-메톡시-2-브로모프로피오페논

CHCl₃(200mL) 및 에틸 아세테이트(200mL)의 혼합물을 함유하는 플라스크에 4'-메톡시프로피오페논(32.8g, 0.2mole)의 혼합물을 가하고 브롬화제이구리(89.4g, 0.4mole)을 수회 첨가한다. 다음 이 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 교반한다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(2x100mL)로 세척한다. 여과된 용액을 물(2x100mL)로 세척하고 Na₂SO₄위에서 건조시킨다. 농축시켜 갈색 오일을 수득한 후 이를 에테르(300mL)에 용해시키고 0℃에서 1일 동안 저장한다. 결정이 형성되면 이를 여과하고 에테르/헥산의 혼합물(1:1, 2x100mL)로 세척하고 공기 건조시켜 표제 화합물(35.5g, 73%)을 수득한다; 양성자 NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 5.27 (lH, q, J=6.6Hz), 3.88 (3H, s), 1.89 (3H,d, J=6.6Hz).

단계 B4'-메톡시-2-아미노프로피오페논 하이드로클로라이드

4'-메톡시-2-브로모프로피오페논(10g, 41mmol)을 THF(100mL) 및 물(20mL)에 용해한 후 나트륨 아지드(6.5g, 0.1mole)를 첨가한다. 이 슬러리를 5시간 동안 격렬히 교반하면 TLC는 4'-메톡시-2-아지도프로피오페논으로의 완전한 전환을 나타낸다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 추가로 에탄올(200mL)로 희석한다. 농축된 하이드로클로라이드(5mL, 약 60mmol) 및 탄소상 팔라듐(10%, 2g)을 가하고 수소화를 파르 장치를 사용하여 20psi에서 1시간 동안 수행한다. 수소화동안 침전된 생성물을 메탄올(100mL)을 첨가함에 의해 재용해한다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 용액을 농축시켜 고체를 형성시킨다. 이를 에테르(300mL)로 교반하고 고체를 여과한 후 진공하 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(8.8g, 100%)을 수득한다. MS: 180 (MH⁺), 162 (M-NH₃). 양성자 NMR (DMSO-d₆) δ: 7.96 (2H, brs), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 6.87 ( 2H, d, J=8.4Hz), 4.49 (lH, brs), 1.17 (2H, d, J=6.9Hz).

단계 C3-시아노-6-에톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-l-메틸-4H-피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

에탄올 및 물(7/3)의 환류하는 용액(150mL)에 NaOH (2.2g, 55mmol) 및 말로노니트릴(2.64g, 40mmol)을 가한다. 다음 4'-메톡시-2-아미노프로피오페논 하이드로클로라이드(5.9g, 27.2mmol)을 일부씩 가한다. 용액을 30분 동안 환류시키고, 추가의 말로니트릴(1.3g, 20mmol)과 NaOH (1.1g, 27.5mmol)을 가한다. 이를 추가로 30분 동안 환류시킨 후 물(100mL)을 부어 침전시킨다. 다음 이를 여과하고 색상이 씻겨지지 않을 때까지 물로 세척한다. 다음 고체를 진공하 50℃에서 밤새 건조시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-메톡시페닐)-5-메틸피롤(3.9g, 63%)을 수득한다. MS: 228 (MH⁺).

2-아미노-3-시아노-4-(4-메톡시페닐)-5-메틸피롤을 에탄올중 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트(2.75g, 12.7mmol)로 24시간 동안 환류시키고 암갈색 오일로 농축시킨다. 이 오일을 다우텀(Dowtherm, 20mL)과 혼합한 후 240℃에서 30분 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 에테르(200mL)로 희석시켜 침전시킨다. 침전물을 여과하고 에테르(2x100mL)로 세척하고, 공기-건조시켜 황색 분말로서의 표제 화합물(2.8g, 63%)을 수득한다; 양성자 NMR (DMSO-d₆) δ: 8.08 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8. lHz), 6.84 (2H, d, J=8. lHz), 3.97 (2H, q, J=6.9Hz), 3.57 (3H, s), 2.36 (s, 3H), 1.03 (3H, t, J=6.9Hz); MS: 352 (MH⁺).

단계 D3-시아노-6-에톡시카보닐-4-(2-플루오로벤질)-2-(4-메톡시페닐)-l-메틸피롤로[1, 2-a]피리미드-7-온

N₂하의 무수 DMF(5mL)중의 3-시아노-6-에톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-4H-피롤로[1,2-a]피리미드-7-온(351mg, 1.0mmol)에 2-플루오로벤질 브로마이드(473mg, 2.5mmol) 및 산화은(I)(924mg, 4mmol)을 가한다. 이 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하고 물(10mL)에 붓는다. 조 산물을 물로부터 에틸 아세테이트(50mL)에 의해 추출한다. 유기 층을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)중에서 결정화시켜 회백색 결정(310mg, 52%)으로서의 표제 화합물을 수득한다. 양성자 NMR (DMSO-d₆): 8.67 (1H, s), 7.45-7.80 (6H, m), 7.00 (2H, d, J=7.8Hz), 5.70 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.6Hz), 3.74 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.23 (3H, t, J=6.6Hz); MS: 460 (MH⁺).

상기 공정에 의해 다음 화합물을 또한 제조한다.

실시예	Ar	R ₄	MS(MH ⁺ )
2	4-MeO-Ph	사이클로PrCH₂	406
3	4-MeO-Ph	PhCH=CHCH₂	468
4	4-MeO-Ph	Bn	442
5	4-MeO-Ph	2-F-Bn	460
6	4-MeO-Ph	2-MeO-Bn	472
7	4-Me0-Ph	2-NC-Bn	467
8	4-Me0-Ph	2-Cl-Bn	476
9	4-MeO-Ph	2,3-F-Bn	439
10	4-MeO-Ph	2,4-F-Bn	439
11	4-MeO-Ph	2,6-F-Bn	439
12	4-MeO-Ph	3,5-F-Bn	439
13	4-MeO-Ph	3,5-CF₃-Bn	478
14	4-iBuO-Ph	2-F-Bn	502
15	4-iBuO-Ph	2-MeO-Bn	514
16	4-iBuO-Ph	2-NC-Bn	509
17	4-iBuO-Ph	2,4-F-Bn	520
18	4-iBuO-Ph	2,5-F-Bn	520
19	4-iBuO-Ph	2,6-F-Bn	520
20	4-Br-Ph	2-F-Bn	508

실시예 21 내지 37

3-시아노-6-에톡시카보닐-4-(2-플루오로벤질)-2-(4-메톡시페닐)-1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

환류하는 CCl₄(30mL)중 3-시아노-6-에톡시카보닐-4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[1,2-a]피리미돈(460mg, 1.0mmol)(상기 실시예 1로부터의 화합물)에 NBS (235mg, 1.4mmol)및 벤조일 퍼옥사이드 3 분획을 가한다. 이를 30분 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 트리에틸아민(1mL) 및아세토니트릴(2mL) 및 2-(N-메틸아미노에틸)피리딘을 가한다. 다음 이를 실온에서 30분 동안 교반한다. 농축시켜 오일을 수득하고 이를 예비-TLC 플레이트 (CHCl₃/MeOH/NH₄0H=200/50/1)로 정제하여 순수한 생성물로서의 표제 화합물(220 mg, 37%)을 수득한다. 양성자 NMR (CDCl₃) δ: 8.23 (1H, d, J=4.5Hz), 8.19 (lH, s), 7.53-7.11 (9H, m), 6.95 (2H, d, J=8.4Hz), 5.61 (2H, s), 4.34 (2H, q, J=7.2Hz), 4.17 (2H, brs), 3.84 (3H, s), 2.95-2.75 (4H, m), 2.15 (3H, s), 1.34 (3H, t, J=7.2Hz); MS: 594 (MH⁺).

상기 공정에 의해, 하기 화합물을 또한 제조한다.

실시예	R ₁ NR ₂	MS (M+H)
22	BnNMe	579
23	4-피리딜CH₂NMe	594
24	3 4-Cl-PhCH₂NMe	662
25	프로파르길NMe	527
26	사이클로PrCH₂NPr	571
27	MeNMe	503
28	3-피리딜(CH₂)4NMe	622
29	2-피리딜(CH₂)2NMe	594
30	6-Me-2-피리딜CH₂NMe	594
31	2-푸르푸릴CH₂NMe	569
32	MeOCH₂CH₂NMe	547
33	2-피리딜CH₂NMe	580
34	알릴NMe	529
35	PhCH(OH)CH₂CH₂NMe	623
36	BnNCH₂CH₂NMe	636
37		635

실시예 38 내지 47

3-시아노-6-(3-펜틸옥시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)-2-(4-메톡시페닐)-1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜) 에틸] 아미노메틸피롤로[1, 2-a]피리미드-7-온

질소 대기하 무수 THF(2mL) 중 3-시아노-6-에톡시카보닐-4- (2-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸피롤로[1,2-a]피리미돈(59mg, 0.1mmol)에 톨루엔(0.5M, 3mL, 1.5mmol)중 3-펜타놀(0.5mL) 및 KN(TMS)₂를 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 에틸 아세테이트(30mL) 및 HCl(2N, 10mL)로 급냉시킨다. 유기 층을 분리하고, 농축 및 예비-TLC로 정제하여 표제 화합물(18mg, 수율 28%)을 수득한다. 양성자 NMR (CDCl₃) δ: 8.43 (1H, d, J=5. 1Hz), 8.16 (1H, s), 7.54-6.96 (9H, m), 6.98 (2H, d, J=8.7Hz), 5.62 (2H, s), 5.00-4.92 (1H, m), 4.12 (2H, s), 3.87 (3H, s), 2.90-2.80 (2H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.70-1.61 (4H, m), 0.92 (6H, t,J=7.2Hz); MS: 636 (MH⁺).

상기 공정에 의해, 다음 화합물을 또한 제조한다.

실시예	R _I NR ₂	R ₇	MS(M+H)
39	2-피리딜CH₂CH₂NMe	i-Pr	608
40	PhCH(OH)CH₂CH₂NMe	i-Pr	637
4l	2-피리딜CH₂CH₂NMe	(사이클로Pr)₂CH	660
42	2-피리딜CH₂CH₂NMe	(Et)₂CH	636
43	2-피리딜CH₂CH₂NMe	H	566
44	2-피리딜CH₂CH₂NMe	사이클로펜틸	634
45	2-피리딜CH₂NH	사이클로펜틸	606
46	2-피리딜CH₂CH₂NMe		636
47	2-피리딜CH₂CH₂NMe	(i-Pr)₂CH	664

실시예 48 내지 63

다음 화합물을 선행 실시예에 설정된 공정으로 제조한다.

실시예	R ₄	R ₇	MS(M+1)
48	Bn	에틸	576
49	2,6-F-Bn	에틸	612
50	2-F-Bn	에틸	594
51	PhCH=CHCH₂	에틸	602
52	사이클로PrCH2	에틸	540
53	2-Cl-Bn	에틸	610
54	3 5-CF₃-Bn	에틸	712
55	2-MeO-Bn	에틸	606
56	2-MeO-Bn	i-Pr	620
57	2-MeO-Bn	3-펜틸	648
58	3 5-F-Bn	에틸	612
59	2-F-Bn	(사이클로Pr)₂CH	660
60	2-NC-Bn	에틸	601
61	2-F-Bn	H	566
62	2 4-F-Bn	에틸	612
63	2 3-F-Bn	에틸	612

실시예 64

3-시아노-6-(3-펜틸옥시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)-2-[4-(3-펜틸)옥시페닐]-1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

단계 A3-시아노-6-(3-하이드록시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시페닐)-1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

N₂대기하의 -78℃에서 무수 DCM(2mL)중의 3-시아노-6-(3-에톡시카보닐)-4-(2- 플루오로벤질)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[1,2-a]피리미드-7-온(230mg,0.5mmol)의 교반 용액에 삼브롬화붕소(4mL, DCM중 1M)을 적가한다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하고 이 혼합물을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반한다. 다음 이를 교반 수(10mL)에 부어 침전시킨다. 침전물을 여과하고 물(2x20mL), 에테르(10mL)로 세척하고 건조시켜 표제 생성물(150mg, 72%)을 수득한다. MS: 418 (MH⁺), 400 (M-OH)⁺.

단계 B3-시아노-6-(3-페녹시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)-2-[4-(3-펜톡시페닐]-1-메틸피롤로[l,2-a]피리미드-7-온

N₂대기하 DMF(5mL)중 3-시아노-6-(3-하이드록시카보닐)-4-(2-플루오로벤질) -2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸피롤로[1,2-a]피리미드-7-온(83mg, 0.2mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(500mg, 3.6mmol)을 가하고, 3-브로모펜탄(0.5mL, 4.0mmol)을 가한다. 이 슬러리를 90℃에서 밤새 가열하고 에틸 아세테이트(20mL) 및 물(20mL)로 처리한다. 유기 층을 분리하고 실리카 겔 패드(10g)을 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 다음 이를 농축시켜 TLC에 의해 필수적으로 순수한 표제 생성물(85mg, 76%)을 수득한다. MS: 558 (MH⁺).

단계 C3-시아노-6-(3-펜톡시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)-2-[4-(3-펜톡시)페닐]-1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

3-시아노-6-(3-펜톡시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)-2-[4-(3-펜톡시페닐]-l-메틸피롤로[1,2-a]피리미드-7-온(85 mg, 0.15 mmol)을 함유하는 환류 용액에, NBS(43mg, 1.5eq) 및 3개 입자의 벤조일 퍼옥사이드를 한번에 가한다. 이를 1시간 동안 환류시켜 브로모 화합물을 수득한다. 다음 이를 4개의 분획으로 균일하게 분리한다. 교반하면서, 1개 분획을 가하고, 1 방울의 2-(N-메틸에틸)피리딘을 가한다. 5분 동안 교반한 후, 이를 예비 TLC 플레이트(CHCl₃/MeOH/NH₄OH=500/50/1)로 정제하여 오일로서의 순수한 표제 화합물(9.0mg, 35%)을 수득한다. NMR (CDCl₃, δ): 8.42 (1H, d, J=3.9Hz), 8.14 (1H, s), 7.52-6.92 (11H, m), 5.60 (2H, s), 4.96-4.89 (1H, m), 4.16-4.11 (2H, m), 2.90-2.70 (4H,, m), 2.13 (3H, s), 1.75-1.59 (8H, m), 1.00-0.87 (12H, m). MS: 678 (MH⁺).

실시예 65 내지 75

2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-3-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]-피리미드-4-온

단계 A3-(브로모아세틸)-2,5-디메틸푸란

브롬화구리(17.9g, 2.0eq)를 EtOAc/CHCl₃(1: 1,50 mL)중 2,5-디메틸 3-아세토푸란 (5.52g, 40 mmol)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키면 출발 물질이 거의 모두 소모된다. 다음 이를 냉각시키고 여과하여 구리 잔기를 제거한다. 녹색 여액을 농축시켜 오일을 수득하고 이를 에테르로 희석하고 재 여과하여 일부의 검은색 불용성 잔기를 제거한다. 다음 여액을 농축시켜 목적 산물로서의 오일(6.5g)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용한다.

단계 B2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-5-브로모-6-메틸이미다졸로[l,2-a]피리미드-4-온

DMF중에 현탁된 2-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-4-올(2.04g, 10mmol)을 NaH (60%, 520mg, 1.3eq)로 조심스럽게 현탁한다. 다량의 거품이 생성된다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. DMF에 용해된 3-(브로모아세틸)-2,5-디메틸푸란을 적가한다. 다음 이를 빙냉된 1N HCl에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 에테르로 세척하고 건조시켜 목적 생성물로서의 고체(2.8g)를 수득한다; MS m/e 324 (M+H).

단계 C2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-5-브로모-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온

2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-6-메틸이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온(1g, 3.1mmol)을 DME(6mL)에 현탁시키고 TBAF(THF중 1M, 4.65mL, 1.5eq)로 처리하여 선명한 용액을 수득한 후 2-플루오로벤질 브로마이드를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고 물(50mL) 및 에테르(50mL)로 세척하여 백색 고체(203mg)을 수득한다; MS: m/e 430(M+H).

단계 D2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[l,2-a]피리미드-4-온

2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-5-브로로-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)-이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온(200mg, 0.466 mmol), 붕산(74 mg, 1.05 eq.), Pd(OAc)₂(5.2mg, 0.05eq), PPh₃(12 mg, O.leq), K₂CO₃(129mg, 2.0eq)을 반응 플라스크에 충전시키고, 탈기하며 N₂대기하에 보호한다. 다음 톨루엔(4mL) 및 H₂0(1mL)를 가한다. 이 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 환류시킨다. MS는 브로마이드의 1/4이 여전히 변하지 않았음을 나타낸다. Pd 촉매로 여과하여 반응을 정지시킨다. 여액을 EtOAc 와 물사이에 분배한다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물로서의 담황색 고체(200mg)를 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용한다;

MS: m/e 458 (M+H).

단계 E2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-3-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온

상기 수득된 2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온(30mg)을 아세트산중에 현탁하고 2 방울의 아민에 이어 2방울의 포름알데하이드(37% 물 용액)로 처리한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. HOAc를 증발시키고 잔사를 DCM으로 희석시키며 예비 TLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하고 이를 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼으로 특성화한다.

상기 기술한 바와 유사한 공정을 수행하여, 하기 나열한 화합물을 또한 제조한다.

실시예 화합물	-C(R _3a R _3b ) _m NR _l R ₂	MS(M+H)	양성자 NMR
65	-CH₂N(Me)(CH₂CH₂-2-Py)	606	2.24(s, 3H) 2.27(s, 3H) 2.97(m, 4H) 3.80(s, 3H) 4.11 (s, 2H) 5.62(s, 2H) 6.08(s, 1H), 6.80-7.58 (m, 11H), 8.41 (m, 1H)
66	-CH₂N(Me)(Bn)	591	2.18(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.82(s, 2H), 4.13(s, 2H), 5.64(s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.80-7.39 (m, 13H)
67	-CH₂N(Me)(CH₂CH₂NEt₂)	600	--
68	-CH₂N(Me)(CH₂CH₂OMe)	559	---

실시예 화합물	R ₁	R ₆	MS(M+H)
69	-Bn	3-EtOPh	605
70	-CH₂CH₂-2-Py	3-EtOPh	620
71	-Bn	3-FPh	579
72	-CH₂CH₂-2-Py	3-FPh	594
73	-Bn	3-Py	562
74	-CH₂CH₂-2-Py	3-Py	577
75	-CH₂CH₂NMe₂	2-Py	543

실시예 76 내지 77

2-(2-5-디메틸-3-푸릴)-1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸}-6-에톡시카보닐-4-(2-플루오로페닐메틸)피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

단계 A.1-[2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-옥소에틸]-2-메틸-5-에톡시카보닐피리미드-6-온

5-에톡시카보닐-2-메틸피리미드-4-온(3.5g, 19mmol)을 DME(110mL)에 용해하고 TBAF (28.5mL, THF중 1M 용액, 28.5mmol)를 0℃에서 적가한다. 수득되는 용액을 10분 동안 교반하고 DME(10mL)중 3-브로모아세틸-2,5-디메틸푸란(4.3g, 20mmol)을 적가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 용액을 진공중 농축시키고 EtOAc 및 포화된 수성 NH₄Cl사이에 분배시킨다. EtOAc 층을 분리하고 농축시킨다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 2:8 내지 8:2)를 사용하여 정제함으로써 4:6에서 용출하는 o-알킬화 부산물 및 8:2에서 용출하는 목적한 N-알킬화 생성물을 수득한다. 이 N-알킬화 생성물을 황색 고체로서 건조시키고 31% 수율로 분리한다; MS: 319 (M+H) 및 273.

단계 B2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-4H-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

1-[2-(2, 5-디메틸-3-푸릴)-2-옥소에틸]-2-메틸-5-에톡시카보닐-피리미드-6-온(1.94g, 6.1mmol)을 NaOEt 용액에 용해하고 N₂하에 무수 EtOH (70mL)중 나트륨(280mg)을 용해함으로써 반응계내에서 제조한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키며 6N HCl로 pH 5로 산성화시킨다. 이로써 황-오렌지색 고체가 수득되며 이를 여과로 수집하고 건조시켜 중간 갈색 고체로서의 생성물을 수득한다; MS: 301(M+H)) 및 255.

단계 C2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-6-에톡시카보닐-4-(2-플루오로페닐메틸) 피롤로 [1,2-a] 피리미드-7-온

2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-4H-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온(1.83 g, 6.1mmol)을 DME(10mL)중에 현탁시킨 후, TBAF(12.2mL, THF중 1M 용액, 12.2mmol)을 첨가한 후 2-플루오로벤질 브로마이드를 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 고체 침전물을 여과로 수집하고 Et₂0로 세척하여 생성물을 수득한다; MS: 409 (M+H) 및 363.

단계 D2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜) 에틸]아미노메틸}-6-에톡시카보닐-4-(2-플루오로페닐메틸)피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-6-에톡시카보닐-4-(2-플루오로페닐메틸)-피롤로[1,2-a]피리미드-7-온(50mg, 122μmol)을 아세트산(2mL)중 포름알데하이드(5㎕, 184 μmol) 및 2급 아민(184 μmol)의 용액에 가한다. 수득되는 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후 50℃에서 다시 10분 동안 교반한다. HOAc를 증발시키고 잔사를 DCM으로 희석하며 예비 TLC(MeOH/DCM-1:9)로 정제하여 목적 생성물을 수득하고 이를 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼으로 특성화한다.

상기 공정을 수행하여, 다음 화합물을 제조한다.

화합물 번호	-C(R ₃ R _3a ) _m NR _l R ₂	MS(M+H)
76	-CH₂N(Me)(CH₂CH₂-2-Py)	557
77	-CH₂N(Me)(Bz)	442

실시예 78 내지 84

1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸-3-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-2-[4-(2-메틸프로필옥시)페닐]-6-(에틸옥시카보닐)피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

단계 A플루오로아세트아미딘

HCl 가스를 0 내지 20℃에서 반응 혼합물이 고화될 때까지 플루오로아세토니트릴(llg, 186mmol)에 버블링한다. 예비냉각된 EtOH(40 mL)를 고체에 -50℃에서 가하고 이 반응물을 실온으로 밤새 가온시킨다. 에테르(200mL)를 가하고 고체 생성물을 여과하며 에테르로 세척하여 총 15.72g의 백색 고체(수율=75%)를 수득한다.

단계 B에틸-(2-플루오로메틸피리미드-4-온)-5-카복실레이트

수산화나트륨(4.0g, 100mmol)을 EtOH(250mL)중 아미딘(i)(5.63g, 50mmol) 및 에스테르(ii)(11.1mL, 55mmol)의 혼합물에 가한다. 이 현탁액을 7시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 10% HCl 용액으로 산성화한다. EtOAc로 추출하고 여과하며 에테르로 연마한 후 고체로서의 피리미돈(iii)(2.59g, 26% 수율)을 수득한다.

단계 C4'-(2-메틸프로필옥시)아세토페논

4-하이드록시아세토페놀(iv)(6.81g, 50mmol)을 EtOH(170mL)중에 용해한다. 탄산칼륨(13.8g, 100mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판(6mL, 55mmol)을 가하고 이 반응물을 50시간 동안 환류시킨다. 물(500mL)을 가한 후 EtOAc로 추출한다. 유기 물을 1M 수산화나트륨 및 염수로 세척한 후 증발시켜 호박색 오일(3.95g, 41% 수율)로서의 화합물(v)을 수득한다.

단계 D2-브로모-4'-(2-메틸프로필옥시)아세토페논

클로로포름/EtOAc (1; 1.35mL)중 아세토페논(v)(3.5g, 18.2mmol) 및 CuBr₂(8.14g, 36.5mmol)을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 여과후, 유기 층을 세척, 건조, 여과 및 증발시켜 알파-브로모케톤(vi)(4.4g, 89% 수율)을 수득한다.

단계 E에틸-2-플루오로에틸-3-[4-(2-메틸프로필옥시)페닐]카보닐메틸-6-(에틸옥시카보닐)피리미드-4-온-5-카복실레이트

THF중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(9.0mL, l.OM)를 디메톡시에탄(30mL)중 화합물(iii)(1.0g, 5mmol)에 가한다. 30분 후, DME(2mL)중 브로모케톤(vi)(1.49 g, 5.5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 이성체(vii)(794mg, 41% 수율) 및 생성물(viii)(434mg, 22%)을 수득한다.

단계 F3-플루오로-2-[4-(2-메틸프로필옥시)페닐]-6-(에틸옥시카보닐) 피롤로 [1,2-a] 피리미드-7-온

피리미돈 에스테르(viii)(430mg, 1.1mmol)을 나트륨 에톡사이드(14mL의 EtOH중 63mg Na)의 용액에 가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% HCl로 산성화시켜 미세 침전물을 수득하고 이를 여과하고 EtOAc 세척액과 합하여 고체(ix)(410mg, 99% 수율)을 수득한다.

단계 G3-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-2-[4-(2-메틸프로필옥시)페닐]-6-(에틸옥시카보닐)피롤로[1,2-a]피리미드-7-온

THF(1.21mL)중 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 DME(8mL)중 화합물(ix)(410mg, 1.1mmol)의 현탁액에 가한다. 수득되는 용액을 30분 동안 교반한다. 2-플루오로벤질브로마이드(0.16mL, 1.3mmol)을 가하고 반응 혼합물을 19시간 동안 교반한다. EtOAc를 사용한 추출, EtOAc 층의 수성 세척 및 EtOAc/헥산을 사용한 크로마토그래피를 포함하는 후처리로 화합물(x)(116mg, 22%)를 수득한다.

단계 H1-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노메틸-3-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-2-[4-(2-메틸프로필옥시)페닐]-6-(에틸옥시카보닐)피롤로[1,2-al피리미드-7-온

피롤로피리미돈 에스테르(x)(30 mg, 0.0625 mmol)을 빙초산(1 mL), 포름알데하이드(2 방울) 및 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘(2 방울)에 가한다. 1시간 후, EtOAc로 추출, CHC1₃/MeOH/NH₄0H를 사용한 예비 TLC에 의한 정제 및 에테르를 사용한 연마로 백색 고체로서의 표제 생성물(71)(10mg, 26%)을 수득한다.

상기 기술한 것과 유사한 공정을 수행하여, 하기 나열한 화합물을 제조한다.

실시예 화합물	R	R ₁	MS(M+H)
79	4-(CH₃)₂CHCH₂0-	(2-피리딜)CH₂CH₂-	629
80	4-(CH₃)₂CHCH₂0-	Bn	614
81	4-(CH₃)₂CHCH₂0-	(2-푸릴)CH₂-	604
82	3-CH₃0-	Bn	572
83	3-CH₃0-	(2-푸릴)CH₂-	562
84	3-CH₃0-	(2-피리딜)CH₂CH₂-	587

본 발명의 특정 양태를 설명할 목적으로 본원에 기술하였으나, 본 발명의 영역 및 취지에 벗어남이 없이 본 발명에 각종의 변형이 이루어질 수 있음은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에만 한정되지 않는다.

Claims

다음과 같은 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기 식에서,

m은 1 내지 6의 정수이고;

R₁은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 아릴 (CR_3cR_3d)_n, 치환된 아릴(CR_3cR_3d)_n, 헤테로아릴(CR_3cR_3d)_n또는 치환된 헤테로아릴(CR_3cR_3d)_n이며;

R₂는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이거나;

R_l과 R₂는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 환 또는 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;

R_3a, R_3b, R_3c및 R_3d는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티오알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, -C(=O)OR₇또는 -C(=O)NR₇R₈이거나;

R_3a와 R_3b또는 R_3c및 R_3d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보사이클릭 환 또는 치환된 카보사이클릭 환을 형성하거나;

R_3a와 R₁은 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

R₄는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이며;

R₅는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티오알킬 또는 모노- 또는 디알킬아민이고;

R₆은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, -OR₇, -SR₇, -SOR₇, -S0₂R₇, -OS0₂R, -SO₂OR₇, -S0₂NR₇R₈, -NR₉SO₂R₇, -C (=O)R₇, -C(=O)OR₇, -OC(=O)R₇, -NR₇R₈-C(=O)NR₇R₈, -OC(=O)NR₇R₈, -NR₉C(=O)R₇, -NR₉C(=O)NR₇R₈, -NR₈C(=O)OR₇또는 -C(OH)R₇R₈이며;

R₇, R₈및 R₉는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나;

R₇과 R₈은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 환 또는 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;

n은 1 내지 6의 정수이며;

Ar이 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우, B는 질소 또는 CR₁₀(여기서, R₁₀은 수소이다)이거나;

Ar이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우, B는 CR₁₀(여기서, R₁₀은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 또는 알킬이다)이다.
제 1 항에 있어서, B가 질소 또는 CR_1O이고; R₁₀이 수소이며; Ar이 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, B가 CR_1O이고; R₁₀가 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 알킬이며; Ar이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, B가 질소이고 Ar이 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
다음과 같은 구조를 갖는 제 4 항에 따른 화합물.

여기서, A_l, A₃및 A₄는 동일하거나 상이하고 독립적으로 질소 또는 CH이고;

A₂는 산소, 황, NH, N=N 또는 N=CH이며;

R_a, R_b, R_c및 R_d는 동일하거나 상이하며 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, -COO알킬, -COO아릴, CONH알킬, -CONH아릴, -CON(알킬)₂, -CON(아릴)₂, -NHCO알킬, -NHCO아릴, N(알킬)CO알킬, -N(알킬)CO아릴, -NHSO₂알킬, -NHSO₂아릴, N(알킬)SO₂알킬, -N(알킬)SO₂아릴, -NHCONH알킬 또는 -NHCONH아릴인 임의의 치환체이거나;

R_a와 R_b는 이들이 부착된 원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
제 2 항에 있어서, B가 CR_1O이고, Ar이 헤테로아릴이며 R₁₀이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
다음과 같은 구조를 갖는 제 6 항에 따른 화합물.
제 3 항에 있어서, B가 CR_1O이고 Ar이 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
다음과 같은 구조를 갖는 제 8 항에 따른 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁이 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 10 항에 있어서, 아르알킬이 벤질이고 치환된 아릴알킬이 치환된 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 10 항에 있어서, 헤테로아릴알킬이 -CH₂(헤테로아릴) 또는 -CH₂CH₂(헤테로아릴)인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₂가 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13 항에 있어서, 알킬이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R_l과 R₂가 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R_3a가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R_3b가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 16 항에 있어서, R_3b가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, m이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₄가 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 14 항에 있어서, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이 벤질 또는 치환된 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₅가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₆이 -C(=O)OR₇인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 23 항에 있어서, R₇이 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₆이 -C(=O)NR₇R₈인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13 항에 있어서, R₇및 R₈이 동일하거나 상이하고 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 25 항에 있어서, R₇과 R₈이 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항, 제 7 항 및 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로아릴 잔기가

다음 화학식 중의 어느 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁₀이 할로겐 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서,

2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-3-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-5-(3-펜톡시카보닐)-7-(2-플루오로벤질)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

2-(1-메틸피롤-3-일)-3-{N-[2-(2-피리딜)에틸]-N-메틸아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

2-(티오펜-2-일)-3-{N-[2-(2-피리딜)에틸]-N-메틸아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

2-(2,5-디메틸푸르-3-일)-3-{N-[2-(2-피리딜)에틸]-N-메틸아미노메틸}-5- (3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루올로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

2-(피리드-3-일)-3-{N-[2-(2-피리딜)에틸]-N-메틸아미노메틸}-5-(3-메톡시페닐)-6-메틸-7-(2-플루오로페닐메틸)이미다졸로[1,2-a]피리미드-4-온;

1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]-아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4-(2-플루오로벤질)-6-(3-펜톡시카보닐)피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2-시아노벤질)-6-에톡시카보닐피롤로 [1,2-a]피리미드-7-온;

1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2-메톡시벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-시아노-4-(2,4-디플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-이소부톡시페닐)-3-시아노-4-(2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4-(2-플루오로벤질)-6-(3-펜톡시바르보닐)피롤로[1,2-피리미드a]피리미드-7-온; (3-펜톡시바르보닐)피롤로[1,2-a]피리미드-7-온;

1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4-(2-플루오로벤질)-6-(3-펜톡시카보닐)이미다졸로[1,2-a]피리미드-7-온;

1-(N-벤질-N-메틸)아미노메틸-2-(4-이소부톡시페닐)-3-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온; 또는

1-[N-메틸-(2-피리딜에틸)]아미노메틸-2-(4-이소부톡시페닐)-3-플루오로-4- (2-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐피롤로[1,2-a]피리미드-7-온인 화합물.
제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
고나트로핀 방출 호르몬의 길항작용을 필요로 하는 환자에게 제 1 항의 화합물 유효량을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 고나도트로핀 방출 호르몬을 길항시키는 방법.
성 호르몬 관련 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 제 31 항의 약제학적 조성물 유효량을 투여함을 포함하여, 상기 환자의 성 호르몬 관련 증상을 치료하는 방법.
제 33 항에 있어서, 성 호르몬 관련 증상이 암, 양성 전립선 비대증 또는 자궁 경색증인 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, 암이 전립선 암, 자궁암, 유방암 또는 하수체성 선종인 것을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서, 성 호르몬 관련 증상이 자궁내막증, 다낭성 난소병, 자궁 유섬유종 또는 조발청춘기인 것을 특징으로 하는 방법.
임신 방지를 필요로 하는 환자에게 제 31 항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 환자의 임신을 방지하는 방법.
홍반성 루푸스, 자극성 장 증후군, 월경전 증후군, 왜소증 또는 수면증의 치료를 필요로 하는 환자에게 제 31 항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 홍반성 루푸스, 자극성 장 증후군, 월경전 증후군 또는 수면증을 치료하는 방법.