MXPA01011634A

MXPA01011634A - Imidazo- y pirrolo [1,2-a]pirimid-4-onas como antagonistas receptores de la hormona liberadora de gonadotropina.

Info

Publication number: MXPA01011634A
Application number: MXPA01011634A
Authority: MX
Inventors: Yun-Fei Zhu
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 2000-05-12
Publication date: 2002-07-30
Also published as: KR20020039266A; NZ515460A; EP1185530A1; AU4845700A; CA2372044A1; WO2000069859A1; AU767440B2; JP2002544278A

Abstract

Se describen antagonistas receptores de gen RH que tienen utilidad en el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con la hormona sexual tanto en hombres como en mujeres. Los compuestos de la presente invencion, tienen la estructura (I) que incluye estereoisomeros profarmacos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar, B, R"subindice 1", R"subindice 2", R"subindice 3a", R"subindice 3b", R"subindice 4", R"subindice 5", R"subindice 6" y m son tal como aqui se define.

Description

IMIDAZO- Y PIRROLO[1 ,2-A] PIRIMID-4-ONAS COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES DE LA HORMONA LI BERADORA DE GONADOTROPINA Campo del I nvento La presente invención , se refiere generalmente a antagonistas receptores de la hormona liberadora de gonadotropina (Gn RH) y a métodos para tratar padecimientos a través de la adm inistración de tales antagonistas a un animal de sangre caliente q ue necesita de los mismos. Antecedentes del Invento La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) , también conocida como hormona liberadora de la hormona lutein izante (LH RH) , es u n decapéptido (pGlu-H is-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-N H2) que juega u n papel importante en la reprod ucción humana. La Gn RH es liberada del h ipotálamo y actúa en la glándula pituitaria para estimu lar la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculostimuladora (FSH) . La LH liberada de la glánd ula pituitaria es responsable de la regulación de la producción esteroide gonadal tanto en machos como en hembras, aunque la FSH reg ula la espermatogénesis en machos y el desarrollo folicular en hembras. Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos para Gn RH , han sido el enfoque de u na atención considerable, particularmente dentro del contexto de cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino y pubertad precoz. Por ejemplo, los agonistas GnRH peptídicos, tales como leuoprorrelín (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N H Et) , se han utilizado para tratar tales condiciones. Tales agonistas parecen fu ncionar mediante ligación al receptor Gn RH en las gonadotropinas pituitarias, induciendo de este modo a la síntesis y liberación de gonadotropinas. La administración crónica de agonistas Gn RH , dism inuye las gonadotropinas y subsecuentemente desactiva el receptor, dando como resultado la supresión de hormonas esteroidales después de algún período de tiempo (por ejemplo, del orden de dos a tres semanas después de la iniciación de la administración crónica) . En contraste, se considera que los antagonistas Gn RH suprimen las gonadotropinas desde la presentación , y por lo tanto han recibido la mayor parte de atención durante las ú ltimas dos décadas. Hasta la fecha, algu nos de los principales obstáculos para el uso clínico de tales antagonistas, han sido su biodisponibilidad relativamente baja y efectos secu ndarios adversos causados por la liberación de histamina. Sin embargo, se han reportado varios antagonistas peptídícos con propiedades de baja liberación de histam ina, au nq ue todavía deben ser suministrados por medio de rutas de administración sostenida (tales como inyección subcutánea o rocío intranasal) debido a la biodisponibilidad limitada. En vista de las lim itaciones asociadas con los antagonistas Gn RH peptídicos, se han propuesto un número de compuestos no pépticos. Por ejemplo, Cho y asociados (Revista de Medicina Química 41 : páginas 41 90-41 95 , 1 998) describe tieno[2,3-o]piridín-4-onas para utilizarlas como antagonistas receptores de GnRH ; las Patentes Norteamericanas N úmeros 5, 780,437 y 5,849,764, enseñan índoles substituidas como antagonistas receptores de Gn RH (como lo publicaron las PCTs WO •atoa----- 97/21 704, 98/55479, 98/55470, 98/551 16, 98/551 19, 97/21 707, 97/21 703 y 97/21435) ; la PCT publicada WO 96/38438 describe diazepinas tricíclicas como antagon istas receptores de Gn RH ; las PCT publicadas WO97/14682, 97/14697 y 99/09033, describen derivados de qu inolina y tienopiridina como antagonistas de Gn RH ; las PCTs publicadas WO 97/44037, 97/44041 , 97/44321 y 97/44339, enseñan quinolín-2-onas substituidas como antagonistas receptoras de Gn RH ; y la PCT publicada WO 99/33831 describe ciertos compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno fusionado substitu ido por fenilo como antagonistas receptores de GnRH . Au nq ue se han realizado progresos significativos en este campo, permanece la necesidad en la técnica de antagonistas efectivos receptores de Gn RH de molécula pequeña. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contienen tales antagon istas receptores de Gn RH , así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo, condiciones relacionadas con la hormona sexual. La presente invención cumple con estas necesidades, y proporciona otras ventajas relacionadas. Sumario del Invento En resumen , la presente invención está dirigida de manera general a antagonistas receptores de la hormona liberadora de gonadotropina (Gn RH) , así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

; Mas específicamente, los antagonistas receptores de Gn RH de la presente invención , son compuestos q ue tienen la siguiente estructura general (I) : 0) I ncluyendo esteroisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar, B, R^ R2, R3a, R3b R4 > Rs, Rß y m son como se definirá más adelante. Los antagonistas receptores de GnRH de la presente invención , tienen utilidad con respecto a un amplio rango de aplicaciones terapéuticas, y pueden utilizarse para tratar una variedad de condiciones relacionadas con la hormona sexual tanto en hombres como en mujeres, así como en u n mam ífero en general (también referido en la presente invención , como a un "sujeto") . Por ejemplo, tales cond iciones incluyen endometriosis, fibroides uterinos enfermedad de ovarios poliqu ísticos, h irsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependiente de esteroide gonadal, tal como cánceres de próstata , de mama y ovarios, adenomas de pituitaria gonadotrofa, apnea del sueño, sínd rome de intestino irritado, sínd rome premenstrual, hipertrofia prostática benig na , anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida tal como fertilización in vitro) . Los compuestos de la presente invención , también son útiles como un adyuvante para el tratamiento de deficiencia de hormona de crecimiento y baja estatura , y para el tratamiento de lupus eritematoso crónico. Los compuestos también son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestogenes para el tratamiento de endometriosis, fibroides y anticoncepción , así como en combinación con u n inhibidor de enzima para convertir la angiotensina , u n antagonista receptor de antiotensina I I o u n inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinas. Además, los compuestos pueden ser utilizados en combinación con bisfosfonatos y otros agentes para tratam ientos y/o prevención de disturbios de calcio, fosfato y metabolismo óseo, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o and rógenos, para la prevención o tratamiento de desgaste óseo o síntomas hipogonadales tales como sofocos de calor durante la terapia con un antagonista de GnRH . El método de la presente invención , incluye la administración de u na cantidad efectiva de un antagonista receptor de Gn RH , preferentemente en la forma de una composición farmacéutica a un mam ífero que necesita del mismo. Por lo tanto, aún en una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas se describen conteniendo uno o mas antagon istas receptores de Gn RH de la presente invención en combinación con un transportador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos y otros aspectos de la presente invención , se apreciarán en la referencia a la siguiente descripción detallada. Hasta este punto, se han establecido varias referencias en la presente invención , las cuales describen con mayor detalle cierta información , procedimientos compuestos y/o composiciones de antecedente, y cada una está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia . Descripción Detallada del Invento Tal como se mencionó anteriormente, la presente invención está d irigida, generalmente a compuestos útiles como antagonistas receptores de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) . Los compuestos de la siguiente invención tienen la siguiente estructu ra . (I) : (0 incluyendo estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde m es un entero de 1 a 6; Ri es hidrógeno, alquilo, alquilo substitu ido, arilo, arilo substituido, arilalq uilo, arilalquilo substituido, heteroarilo , heteroarilo substituido, heteroarilalq uilo, heteroarilalquilo substituido, arilo (C cR3d)n, arilo (CR3cR3d)p substituido, heteroarilo (CR3cR3d)n ó heteroarilo (CR3cR3d)n substituido; R2 es h idrógeno, alquilo o alqu ilo substituido; ó R-i y R2, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo de heterociclo o un anillo de heterociclo substituido; R3a, R3b, R3c y R3 , son el mismo o diferentes y surge de manera independientemente en cada uno hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, alcoxi, tioalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, halógeno, -C(=O)NR7R8 ó -C(=O)NR7R8; ó R3a y R3b> o R3c y R3d, tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un anillo carbocíclico o anillo carbocíclico substituido; ó R3a y Ri, tomados en conjunto con el átomo de carbono y átomo de nitrógeno, respectivamente, al cual están adheridos forman un anillo heterocíclico, o anillo heterocíclico substituido; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo substituido; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, alcoxi, tioalquilo o mono- o di-alquilamino; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7 -OSO2R7, -SO2OR7, -SO2NR7R8, -NR9SO2R7, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -OC(=O)R7, - NR7R8 -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -NR9C(=O)R7, -NR9C(=O)NR7R8, - NR8C(=O)OR7 ó -C(OH)R7R8; R7, R8 y R9 son los mismos o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalq uilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substitu ido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo substituido; ó R7 y R8 tomados en conju nto con el átomo de n itrógeno al cual están adheridos, forman un anillo de heterociclo o u n anillo de heterociclo substituido; n es un entero de 1 a 6; y B y Ar son tal como sigue: B es n itrógeno ó CR10 cuando Ar es heteroarilo o heteroarilo substituido y R10 es hidrógeno; o B es CR10 cuando Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido y R-?0 es halógeno, ciano, nitro, am ino, mono- o d ialquilamino o alqu ilo. Tal como se utiliza en la presente invención , los términos anteriores tienen el siguiente significado: "Alq uilo", sig nifica un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada, cíclico o no cíclico, saturado o no satu rado q ue contiene de 1 a 8 átomos de carbono, en tanto que el término "alquilo inferior" tiene el mismo sign ificado que alquilo, aunque contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilos representativos saturados de cadena recta incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; en tanto que los alquilos ram ificados saturados incluyen isopropilo, seg-butilo, isobutilo, ter-butilo, isopentilo y similares. Los alqu ilos cíclicos satu rados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares; en tanto que los alqu ilos cíclicos no saturados incluyen ciclopentenilo y ciciohexenilo, y similares. Los alquilos no •^A^^ saturados contienen por lo menos un enlace doble o triple entre los átomos de carbono adyacentes (referidos como u n "alquenilo" o "alquinilo" , respectivamente) . Los alquenilos representativos de cadena recta y ramificada incluyen etilenilo, propilenilo, 1 -butenilo, 2-buten ilo, isobutilenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1 -butenilo, 2-met¡l-2-butenilo, 2 ,3-dimetil-2-butenilo, y similares; en tanto que los alquinilos representativos de cadena recta y ramificada incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1 butinilo, y similares. "Arilo" sign ifica una porción carbocíclica aromática, tal como fen ilo o naftilo. "Arilalqu ilo" significa un alqu ilo que tiene por lo menos u n átomo de hidrógeno de alquilo reemplazado con una porción arilo, tal como bencilo, -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, -CH(fenilo)2 l y sim ilares. "Heteroarilo" sig nifica un anillo heterocíclico aromático de 5 a 1 0 elementos y que tiene por lo menos u n heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene por lo menos un átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillo tanto mono- como bicíclicos. Los heteroarilos representativos son pirid ilo, fu rilo, benzofu ranilo, tiofen ilo, benzotiofenilo, q uinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidin ilo, pirazin ilo, triazinilo, cinolin ilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.

"Heteroarilalqu ilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de h idrógeno de alquilo reemplazado con u na porción de heteroarilo, tal como , -CH2piridinilo, -CH2pirimidinilo, y sim ilares. "heterociclo" significa un anillo monocíclico de 5 a 7 m iembros o bicíclico de 7 a 1 0 m iembros, heterocíclico, el cual es ya sea saturado, no saturado o aromático, y el cual contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independ ientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados de manera opcional, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser cuatern izado de manera opcional, incluyendo an illos bicíclicos en los cuales cualesqu iera de los heterociclos anteriores están fusionados a un anillo de benceno. El heterociclo puede ser adherido a través de cualq uier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos tal como se defin ieron anteriormente. Por lo tanto, además de los heteroarilos descritos anteriormente, los heterociclos también incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactam ilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofu ranilo, tetrahid ropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetra h id roprim id inilo, tetrahidrotiofen ilo, tetrah id rotiopiran ilo, tetrah id ropirim id inilo, tetrahid rotiofen ilo, tetrah idrotiopiranilo, y similares. "Heterocicloalq uilo" significa u n alquilo que tiene por lo menos un átomo de hidrógeno de alq uilo reemplazado con un heterociclo, tal como, -CH2morfolinilo, y sim ilares. El término "substitu ido" tal como se utiliza en la presente invención , significa cualesquiera de los g rupos anteriores (por ejemplo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo) en donde por lo menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un substituyente. En el caso de un substituyente ceto ("C(=O)") están reemplazados dos átomos de hidrógeno. Los substituyentes incluyen halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, -NR'R", -NR"'C( = O)R\ -NR'"C( = O)NR'R", -NR'"C( = O)OR' -NR"'SO2R\ -C( = O)R' -C(=O)OR\ -C(=O)NR'R", -OC(=O)R\ -OC(=O)OR', -OC(=O)NR'R" ó -NR'"SO2R', en donde R' y R" son el mismo o diferentes e independientemente hidrógeno, amino, alquilo, alquilo halogenado, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo substituido, o en donde R' y R" tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterociclo o heterociclo substituido. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de hidrógeno reemplazado con halógeno, tal como trifluorometil y similares. "Alcoxi" significa una porción alquilo adherida a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, -O-alquilo) tal como metoxi, etoxi, y similares. "Ariloxi" significa una porción arilo adherida a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, -O-alquilo) tal como fenoxi y similares. "Tiol" significa -SH.

"Tioalquilo" significa una porción alquilo adherida a través de un puente de azufre (por ejemplo, -S-alquilo) tal como -SCH3, -SCH2CH3 y similares. "Tioarilo" significa una porción arilo adherida a través de un puente de azufre (por ejemplo, -S-arilo) tal como -S-fenilo y similares. "Mono- o dialquilamina" significa -NH(alquilo) ó -N (alq uilo) (alq uilo), respectivamente. "Sulfonilalquilo" significa una porción alquilo adherida a través de un puente sulfonilo (por ejemplo, -SO2-alquilo) tal como -SO2CH3, -SO2CH2CH3 y similares. "Sulfonilarilo" significa una porción arilo adherida a través de un puente de sulfonilo (por ejemplo, -SO2-arilo) tal como -SO2-fenilo y similares. Dependiendo de la elección de la porción B de la estructura (I), los compuestos de la presente invención, tienen la siguiente estructura (II) cuando B es nitrógeno, y la siguiente estructura (lll) cuando B es CR10: En la estructura (II), Ar es heteroarilo o heteroarilo substituido. De manera similar, cuando R10 es hidrógeno en la estructura (lll), Ar es heteroarilo o heteroarilo substituido. Sin embargo, cuando R?0 de la estructura (l l l) es halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino o alquilo, Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido.

En una modalidad , R6 es -C(=O)OR7, y los compuestos representativos de la presente invención tienen la sigu iente estructura (IV): En otra modalidad , R6 es -C(=O) N R7R8, y los compuestos representativos de la presente invención tienen la sigu iente estructura (V) En otras modalidades, R6 es -C(=O)R7, -C(OH)R7R8 ó -OR7, y los compuestos representativos de la presente invención tienen las siguientes estructuras (VI), (Vi l) y (VI I I) , respectivamente: (VT) (VH) (VED Aún en otras modalidades adicionales, R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, tioalquilo o sulfonilalquilo, y los compuestos representativos de la presente invención tienen las siguientes estructuras de la (IX) hasta la (XIV), respectivamente: (IX) (X) (XI) (xp) (x ) (XIV) En una modalidad de la estructura (I), R-, y R2, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo de heterociclo tal como se presenta a través de las siguientes estructuras (XV): (XV) De manera similar, en modalidades más específicas de la estructura (V), R7 y R8, tomadas en conjunto con el átomo de nitrógeno al 5 cual están adheridas, forman un anillo de heterociclo o anillo de heterociclo substituido tal como se representa a través de la siguiente estructura (XVI), opcionalmente en combinación con RT y R2, formando un anillo de heterociclo o un anillo de heterociclo substituido, tal como se representa a través de la siguiente estructura (XVII): (XVI) (xvp) En otra modalidad de la estructura (I), es heteroarilo (CR3cR3d)n o heterorarilo (CR3cR3d)p substituido. En un aspecto de esta modalidad, la porción de heteroarilo de la porción heteroarilo (CR3CR3c?)p es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), y los compuestos de la presente invención tienen la siguiente estructura (XVIII): (xvm) en donde Re y Rf son los mismos o diferentes y representan substituyentes opcionales seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, dialquilamino, halo y ciano. Aún en una modalidad adicional de la estructura (I), la porción (CR3aR3b)m es una porción de alquilideno, tal como se representa a través de la siguiente estructura (XIX): (XX) en donde alquilideno significa un radical alquilo bivalente, incluyendo alquilos bivalentes de cadena recta, tal como metileno (por ejemplo, -CH2-), etileno (por ejemplo, -CH2CH2-), y similares alquilos bivalentes ramificados tales como -CH(CH3)-, -C(CH3)2- y similares, y cicloalquilos bivalentes tales como ciclohexileno y similares. En modalidades más específicas de la presente invención, la porción Ar es una porción de heteroarilo, tal como se representa a través de la siguiente estructura (XX): (XX) en donde i, A3 y A4 son los mismos c diferentes independientemente nitrógeno o CH; A2 es oxígeno, azufre, NH, N = N, ó N = CH; y Ra, Rb, c y Rd son substituyentes opcionales que son los mismos o diferentes e independientemente halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiol, tioalquilo, tioarilo, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, amino, mono- o di-alquilamino, mono-o di-arilamino, -COOalquilo, -COOarilo, -CONHalquilo, -CONHarilo, -CON(alquilo)2, -CON(arilo)2, -NHCOalquilo, -NHCOarilo, N(alquilo)COalquilo, -N(alquilo)COarilo, -NHSO2alquilo, -NHSO2arilo, N(alquilo)SO2alquilo, -N(alquilo)SO2arilo, -NHCONHalquilo ó NHCONHarilo; ó Ra y Rb tomados en conjunto con los átomos a los cuales están adheridos forman arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido. Por lo tanto, dependiendo de la elección de A1f A2, A3 y A en la estructura (XX), el anillo heterocíclico que contiene A^ A2, A3 y A4, incluye los siguientes heteroarilos: p. ^R, IX? p&& Rd *A Rá / R"b?, Rb R Ra7 Rb R N Además de los heteroarilos anteriores, la presente invención también incluye heteroarilos en donde Ra y Rb tomados en conjunto con los átomos a los cuales están adheridos, forman arilo o heteroarilo, incluyendo (pero sin limitarse a) benzofuranilo, isobenzofuranilo, tionaftenilo, isotionaftenilo, indoilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirano[3,4-b]pirrolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranilo, cinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, prido[3,4-b]piridinilo, pirido[3,2-b]piridin ilo, pirido[4,3-b]piridinilo, y sim ilares. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por medio de técnicas de síntesis orgán ica conocidas, incluyendo los métodos descritos con mayor detalle en los ejemplos. En general, sin embargo, los compuestos de la estructura (I I) pueden ser elaborados a través de los siguientes Esquemas de Reacción A y B, y los compuestos de la estructu ra (l l l) , mediante los Esquemas de Reacción C y D . Los Esq uemas de Reacción del E al M , ilustran procedimientos sintéticos ad icionales, aplicables generalmente a los compuestos de las estructura (I) . En los siguientes Esquemas de Reacción , todos los substituyentes están defin idos como se indicó anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Esq uema de Reacción A (üa) (ia) H2SQ '4 (iva) (íüa) Tal como se muestra en el Esq uema de Reacción A, el imidazolo[1 ,2-a]pirimidona(iva) puede ser preparado a partir de cetona alfa-bromoheteroarilo (R=alquilo). Por lo tanto, la ciclación de bromocetona (ia) con guanidina de acetilo en un solvente adecuado tal como dimetilformamida a una temperatura de 25 a 120°C durante un período de 1 a 72 horas para producir 2-acetamidoimidazole (iia), el cual puede ser hidrolizado con un ácido, tal como ácido sulfúrico en un solvente adecuado tal como agua o etanol a una temperatura de 60 a 120°C durante un período de 2 a 24 horas para producir 2-aminoimidazole (iiia). El 2-aminoimidazole (iiia) puede ser modificado mediante ciclado con acrilato substituido en un solvente inerte, tal como metanol, dioxano o feniléter a una temperatura de 60 a 260°C durante un período de 0.5 a 16 horas para producir imidazolo[1 ,2-a]pirimidona(iva). Esquema de Reacción B (va) (via) (vi ¡a) (iva) De manera alternativa, el ¡midazolo[1 ,2-a]pirimidona (iva) puede ser preparado de acuerdo con el Esquema de Reacción B mediante condensación de 2-aminopirimidina (viia) con la cetona de alfa-bromoheteroarilo (ia) en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, carbonato de potasio en un solvente -•'^M inerte tal como DME , dimetilformamida, etanol a una temperatura de 25 a 1 00°C durante un período de 12 a 24 horas. Esq uema de Reacción C En el Esquema de Reacción C , el ciclado del clorh idrato de amidina (ib) con un reactivo bis-electrofílico, tal como malonato de etoximetileno dietilo en un solvente orgánico tal como etanol, en la presencia de etóxido de sodio a una temperatura de 25 a 1 00°C, preferentemente a reflujo en etanol durante u n período de 2 a 12 horas, prod uce la pirim idona correspondiente (iib). La pirimidona (iib) puede ser alquilada mediante tratamiento con una base tal como floruro de tetrabutilamonio, hidruro de sodio, o etóxido de sodio en un solvente inerte tal como 1 ,2-demetoxietano, tetrahidrofurano, o mezclas de los m ismos a una temperatura de 0 a 25°C d urante un período de 30 m inutos, seguido de una alfa-bromocetona a una temperatura de 0 a 25°C durante un período de 1 2 a 24 horas para producir la pirim idona alqu ilada (iiib). La pirimidona (iiib) puede ser ciclada al momento del tratamiento con una base fuerte, tal como etóxido de sodio, hidruro de sodio ó LiN(S¡Me3)2 en un solvente inerte tal como etanol a una temperatura de 25 a 80°C du rante de 2 a 4 horas para producir la pirrolo[1 ,2-a]pirimidona (ivb) . Esq uema de Reacción D O O CuBrVCHCU Br J N--N3/DMF or NBS/CC14 A* ü) HVPd-C/HCl R or BrVAlCl-j/éter (vb) " (vib) (viib) (viiib) En el Esq uema de Reacción D, la cetona de heteroarilo (vb) es modificada mediante tratamiento con un reactivo de brom inación tal como bromuro de cobre(l l) , bromo, o sim ilares en u n solvente orgán ico tal como cloroformo , acetato, éter o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 1 00°C , preferentemente a reflujo en u na mezcla de cloroformo y acetato de etilo durante un período de 2 a 12 horas, produce la correspondiente alfa-bromocetona (vib) . De manera alternativa, la cetona de heteroarilo (vb) puede ser tratada con N-bromosuccinamida, o bromo en un solvente inerte, tal como tetracloru ro de carbono o cloroformo con un iniciador radical, tal como AI BN , a reflujo para producir la bromocetona (vib) . La bromocetona (vib) es substituida mediante tratam iento con una sal de azido tal como azido de sodio, azido de potasio o similares en un solvente inerte tal como DM F, tetrahidrofurano, éter, agua o mezclas de los mismos a una temperatu ra de 0 a 50°C du rante un período de 2 a 1 2 horas. El g rupo azido se convierte a un grupo amino cuando es disuelto en un solvente adecuado, tal como etanol o metanol con ácido clorh ídrico y (a) se le agrega a la solución paladio sobre carbono o N íq uel Raney como el catalizador, y la mezcla se hace reaccionar a temperatura ambiente durante un período de 1 a 1 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, o (b) se le agrega a la solución forsfito de trietilo y se hace reaccionar la mezcla a una temperatura de 0 a 25°C durante de un período de 1 a 24 horas para producir el clorhidrato de cetona amino (viib) . La cetona amino (viib) es ciclada con malonon itrilo al momento del tratamiento con una base fuerte, tal como hidróxido de sodio o h id róxido de potasio, en un solvente inerte tal como acetonitrilo, agua, etanol o u na mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 1 00°C du rante un período de 2 a 24 horas, para producir la aminopirrola (viiib) . La am inopirrola (viiib) es condensada con u n reactivo biselectrofílico, tal como etoximetilenomalonato de dietilo en u n solvente inerte tal como etanol o dioxano a una temperatura de 25 a 1 00°C durante de 1 2 a 24 horas, posteriormente es ciclada en un solvente de alta ebullición tal como éter fenílico a una temperatura de 200 a 265°C durante de 0.5 a 2 horas para producir pirrolo[1 ,2-a]pirim idona (ixb) . Esq uema de Reacción E («) (x) Tal como se muestra en el Esquema de Reacción E, el intermediario (ix) puede ser mod ificado mediante tratamiento con u n haluro de alquilo en la presencia de una base tal como fluoru ro de tetrabutilamon io, hidruro de sodio u óxido de plata (I) en un solvente inerte tal como DMF, DM E, TH F o similares a una temperatura de 25 a 80°C d urante u n período de 1 a 72 horas para producir el intermediario 4-substituido correspondiente (x). De manera alternativa, el compuesto (x) también puede ser preparado mediante una reacción de acoplamiento Mitsu nobu del material de partida (ix) con un alcohol y un reactivo de acoplamiento tal como una mezcla de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, benceno o éter a una temperatura de 0 a 1 00°C du rante de 1 a 24 horas.

Esq uema de Reacción F Tal como se muestra en el Esquema de Reacción F, el intermediario (x) (R es un grupo alquilo), puede ser modificado mediante tratamiento con un reactivo de brominación, tal como N-bromosuccinamida, en la presencia de un iniciador radical tal como AIBN o peróxido de benzoilo, en un solvente inerte tal como tetracloruro de carbono, cloroformo a una temperatura que fluctúa de 25 a 100°C durante un período de 1 a 24 horas, para producir el intermediario bromoalquilo correspondiente (xi)m, el cual se hace reaccionar con una amina (1-5 eq) primaria o secundaria a una temperatura que fluctúa de 0 a 50°C durante un período de 0.5 a 16 horas para producir el compuesto (xii). La reacción se puede llevar a cabo bajo agitación en un solvente apropiado tal como dimetilformamida, acetonitrilo, etanol, tetrahidrofurano, cloroformo o tetracloruro de carbono. En esta reacción, si es necesario, se puede utilizar una base como trietilamina, DBU o piridina.

Esquema de Reacción G (xiia) Tal como se muestra en el Esquema de Reacción G , el intermediario (xa) puede ser modificado mediante tratamiento con una amina, tal como alquilamina y dialq uilamina y u n aldehido tal como formaldeh ído, paraformaldehído o acetaldeh ído en u n solvente adecuado tal como etanol, cloroformo, dioxano, ácido acético o acetonitrilo, a una temperatura de 25 a 1 00°C durante un período de 0.5 a 1 6 horas para producir el análogo de amina (xiia). Esquema de Reacción H (xiia) Tal como se m uestra en el Esq uema de Reacción H , el éster etílico del intermediario (xiii) , puede ser convertido a otro éster (xiv) mediante el tratam iento con un exceso de alcohol (R7OH) y una base fuerte tal como butil-litio, LiN(SiMe3)2, LDA o t-butóxido de potasio con o sin un solvente inerte tal como dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de 25 a 100°C durante un período de 0.5 a 16 horas. El grupo de éster etílico del compuesto (xiii) también puede ser convertido a un grupo amida, disolviendo el material de partida en un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano o dicloroetano) y agregando a una mezcla de una amina (R7R8NH) primaria o secundaria y trietilaluminio o hidruro de dibutilaluminio, y la mezcla se hace reaccionar a una temperatura de 20 a 100°C durante de 1 a 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno para producir el análogo de amida (xv). El grupo éster del compuesto (xiii), también puede ser convertido a cetona (xvi) cuando el material de partida se hace reaccionar con un reactivo organometálico adecuado, tal como litio de alquilo (R Li), alquilmagnesiohaluro u organozinc, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter, hexanos o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 25°C durante un período de 1 a 16 horas. Además, cuando se utiliza más reactivo organometálico (R8Li) para hacer reacción con cetona (xvi), se obtiene el alcohol (xvii) correspondiente. Esquema de Reacción I (xx) (xix) Tal como se muestra en el Esquema de Reacción I, el derivado de cetona del compuesto (xvi) puede ser oxidado para producir el análogo de éster carboxílico (xviii), mediante tratamiento con un reactivo de oxidación tal como ácido m-cloroperbenzóico en un solvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo o similares durante un período de 1 a 16 horas o hasta que se ha consumido el material de partida. El éster (xviii) puede ser hidrolizado al compuesto hidroxi correspondiente (xix), mediante tratamiento con una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o similares en un solvente adecuado tal como etanol, agua, tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 100°C durante un período de 2 a 24 horas. El derivado de éter (xx) puede ser preparado mediante el tratamiento de (xix) con un haluro de alquilo (R X) y una base tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un solvente orgánico inerte tal como acetona, dimetilformamida o DMSO a una temperatura de 25 a 100°C durante un período de 1 a 72 horas para producir el producto (xx). Esquema de Reacción J Tal como se muestra en el Esquema de Reacción J , el grupo n itro como el substituyente puede ser convertido a un grupo amino cuando el compuesto de partida (xxi) es disuelto en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol o metanol) y (a) se agrega a la solución un catalizador, tal como paladio sobre carbono o n íquel Raney, y la mezcla se hace reaccionar a temperatura ambiente durante de 1 a 1 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, ó (b) se agrega a la solución polvo de hierro y ácido clorh ídrico, y la mezcla se hace reaccionar a temperatura ambiente du rante de 1 a 1 2 horas, para producir el compuesto amino (xxii) . Los análogos mono- o dialquilam ino (xxiii y xxiv) pueden ser preparados mediante am inación reductiva del compuesto am ino (xxii) con un aldehido y un agente de reducción , tal como cianoborohidruro de sodio, borohidru ro de sodio, en u n solvente adecuado tal como ácido acético, etanol , aceton itrilo, agua o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 1 00°C durante un período de 1 a 24 horas. De manera alternativa , (xxiii) y (xxiv) pueden ser preparados mediante el tratamiento de (xxii) con un haluro de alquilo y una base tal como h idru ro de sodio, carbonato de potasio o metóxido de sodio en un solvente inerte tal como tetrah idrofurano, dimetilformam ida o DMSO a una temperatu ra de 25 a 1 00°C durante un período de 2 a 24 horas. Se pueden preparar derivados de urea (xxv) med iante el tratamiento de amina (xxii) con cloruro de carbamoilo (R'YCOX, Y=N R", X=CI) , o de manera alternativa con un reactivo de isocianato, y u na base am ina, tal como piridina, trietilam ina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o sim ilares, en un solvente inerte, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 65°C, durante un período de 1 a 72 horas. El compuesto (xxii), también puede ser modificado mediante tratamiento con un reactivo bis(electrofílico) tal como fosgen, trifosgen, 1,1'-carbonildiimidazole, carbonato N,N'-disuccinimidilo o similares con o sin la adición de una base amina, tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina en un solvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, o similares a una temperatura de -20 a 0°C durante un período de 0.5 a 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción es tratada con una amina mono- o disubstituida adecuada a una temperatura de -20 a 25°C durante un período de 1 a 16 horas, para producir el análogo de urea (xxv). También se puede modificar el análogo amino (xii), mediante acilación mediante una variedad de condiciones. Por ejemplo, el tratamiento de (xxii) con un cloruro de ácido (R'YCOX, Y=CH2, X=CI), anhídrido de ácido, éster activo o cloroformato alquilo (R'YCOX, Y=O, X=CI) y una base amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o similares en un solvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante un período de 1 a 12 horas, produce el derivado de amida/uretano correspondiente (xxv). De manera alternativa (xxii) puede ser acoplado con ácido carboxílico promovido por un reactivo de deshidratación tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (EDC), con o sin una base amina terciaria, tal como piridina o diisopropiletilamina en un solvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, dimetilformamida o similares a temperatura ambiente durante un período de 2 a 24 horas para producir la amida correspondiente (xxv). El compuesto amino (xxii), también puede ser modificado mediante tratamiento con cloruro sulfonilo adecuado o cloruro sulfamilo con una base amina, tal como piridina o trietilamina en un solvente inerte tal como diclorometano, cloroformo o tetrahidrofurano a una temperatura de -20 a 25°C, durante un período de 0.5 a 12 horas para producir los derivados de N-sulfonamida o N-sulfamilamida (xxvi) correspondientes. Esquema de Reacción K Tal como se muestra en el Esquema de Reacción K, el análogo benciloxi (xvii) puede ser convertido al compuesto hidroxi (xxviii) mediante tratam iento con un catalizador tal como palad io sobre carbono o n íq uel Raney en un solvente inerte tal como etanol, metanol o acetato de etilo, o mezcla de los mismos bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente d urante un período de 1 a 24 horas. El compuesto hid roxi (xxviii) puede ser modificado adicionalmente a otro análogo (xxix) med iante tratamiento con un cloruro de ácido, anh ídrido de ácido, cloroformato de alquilo, mono-alquilo o cloru ro carbon ilo dialquilamino y una base amina tal como trietilamina , piridina, o N-metilmorfolina en un solvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, o tetrah idrofurano a una temperatu ra de 0 a 65°C du rante un período de 1 a 1 2 horas para producir (xxix) . El compuesto hidroxi (xxviii) también puede ser modificado a éter (xxx) mediante tratamiento con un alquilo o haluro substituido y una base tal como carbonato de potasio en un solvente inerte tal como acetona , aceton itrilo, d imetilformamida a una temperatura de 25 a 100°C durante un período de 12 a 72 horas. Esquema de Reacción L ..-^.^ (xxxii) eat (xxxiii) Tal como se muestra en el Esq uema L, el éster etílico (xxxi) puede ser hidrolizado al análogo de ácido correspond iente (xxxii) mediante tratamiento del éster (xxxi) con una base tal como hid róxido de sodio, hidróxido de litio o carbonato de potasio en un solvente acuoso tal como etanol, metanol , tetrahidrofurano, agua o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 1 00°C durante de 1 a 24 horas. El ácido (xxxii) puede ser modificado mediante tratamiento con fosforato azido de dietilo (DPPA) y una base tal como trietilam ina en la presencia de un alcohol (R7OH) en un solvente inerte tal como tolueno, dioxano o dimetilformamida a una temperatura de 25 a 1 20°C durante un período de 1 a 24 horas para producir el carbamato (xxiii).

Esq uema de Reacción M Tal como se muestra en el Esq uema de Reacción M , los compuestos de la estructura (I I) pueden ser elaborados mediante la conversión del acetoheteroarilo adecuado a bromoacetal (xxxiv), el cual posteriormente se hace reaccionar con 2-amino-5-bromo-6-metilpirimidin-4-ol (xxxv) para producir la imidazolpirimid-4-ona correspondiente (xxxvi) . Posteriormetne, el compuesto (xxxvi) es convertido al compuesto (xxxvii) R4-substitu ido, seguido del compuesto (xxxviii) R6-substituido, el cual posteriormente es utilizado para formar el compuesto (xxxvix) . Esta reacción , también puede emplearse para compuestos de la estructura (l l l) , después de la formación del intermediario correspond iente (xxxvi) a través del Esq uema de Reacción C . Los antagonistas receptores de Gn RH representativos de la presente invención , incluyen los siguientes compuestos del (a) al (p): (a) 2-(2 ,5-Dimetilfu ran-3-il)-3-[N-metil-(2-piridiletil)]aminometil- 5-(3-pentoxicarbonil)-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1 ,2- a]pirimid-4-ona; (b) 2-(1 -Metilpirrol-3-il)-3-{N-[2-(2-piridil)etil]-N- metilaminometil}-5-(3-metoxifen il)-6-metil-7-(2- fluorofen ilmetil) i m id azo lo [1 ,2-a]pirimid-4-ona; (c) 2-(Tiofen-2-il)-3-{N-[2-(2-piridil)etil]-N-metilaminometil}-5-(3- metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorofen ilmetil)im idazolo[1 ,2- a]pirim id-4-ona; (d) 2-(2,5-Dimetilfur-3-il)-3-{N-[2-(2-piridil)etil]-N- metilaminometil}-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2- fluorofen ilmetil) imidazolo[1 ,2-a]pirim id-4-ona; (e) 2-(Pirid-3-il)-3-{N-[2-(2-piridil)etil]-N- metilaminometil}-5-(3- metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorofenilmetil)imidazolo[1 ,2- a]pirimid-4-ona; (f) (1 -[N-Metil-(2-piridiletil)]am¡nometil-2-(2 ,5-dimetilfuran-3-il)- 4-(2-fluorobencil)-6-(3-pentoxicarbonil)pirrolo[1 , 2-a] piri mid-7- ona ; ^,^•«1. (g) 1 -[N-Metil-(2-piridiletil)]aminometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano- 4-(2-fluorobencil)-6-etoxicarbon ilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona ; (h) 1 -(N-Bencil-N-metil)am inometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano-4- (2-fluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona ; (i) 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano-4- (2-cianobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona; (j) 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano-4- (2-metoxibencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona; (k) 1 -(N-Bencil-N-metil)am inometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano-4- (2 ,4-difluorobencil)-6-etoxicarbon ilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona; (I) 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-isobutoxifenil)-3-ciano-4- (2-fluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona ; (m) 1 -[N-Metil-(2-piridiletil)]aminometil-2-(2,5-dimetilfuran-3-il)-4- (2-fluorobencil)-6-(3-pentoxicarbonil)pirrolo[1 , 2-a] piri mid-7- ona; (n) 1 -[N-Metil-(2-pyridiletil)]aminometil-2-(2 ,5-dimetílfu ran— 3-il)- 4-(2-fluorobencil)-6-(3-pentoxicarbonil)imidazolo[1 ,2- a]pirimid-7-ona; (o) 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-isobutoxifen il)-3-fluoro- 4-(2-fluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona; y (p) 1 -[N-Metil-(2-piridiletil)]aminometil-2-(4- isobutoxifenil)-3- fluoro-4-(2-fluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid- 7-ona. Los compuestos de la presente invención generalmente pueden ser utilizados como la base libre. De manera alternativa , los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido de los compuestos de amino libres de la presente invención, pueden ser preparados a través de métodos bien conocidos en la técnica, y pueden ser formados a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succin ico, metanosulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, g lucón ico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palm ítico, g licólico, glutám ico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorh ídrico, brom h ídrico, sulfú rico, fosfórico y n ítrico. Por lo tanto, el término "sal farmacéuticamente aceptable" de la estructu ra (I) , pretende comprender cualesqu iera y todas las formas de sal aceptables. Además, los profármacos también están incluidos dentro del contexto de la presente invención . Los profármacos son cualesquiera portadores en lazados en forma covalente q ue liberen un compuesto de la estructu ra (I) in vivo cuando tal profármaco se admin istra a u n paciente. Los profármacos, generalmente son preparados modificando los grupos funcionales en u na forma tal , que la mod ificación sea disociada, ya sea mediante manipulación de rutina o in vivo, produciendo el compuesto paterno. Los profármacos incluyen , por ejemplo, los compuestos de la presente invención en donde los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo, están en lazados a cualq uier grupo que, cuando son administrados a un paciente, se disocian para formar los g rupos hid roxi , amino o sulfhidrilo. Por lo tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a) derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina de los compuestos de la estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden emplear esteres, tal como esteres metílicos, esteres etílicos y similares. Con respecto a estereoisómeros, los compuestos de la estructura (I) pueden tener centros quirálicos y pueden surgir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas de tales formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de los mismos. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la estructura (I) pueden existir como polimorfas, las cuales están incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la estructura (I), también pueden formar solvatos con agua u otros solventes orgánicos. Tales solvatos se incluyen de manera similar dentro del alcance de la presente invención. La efectividad de un compuesto como un antagonista receptor de GnRH puede ser determinada a través de varios métodos de ensayo. Los antagonistas GnRH adecuados de la presente invención, tienen la capacidad de inhibir el enlace específico de GnRH a su receptor y a actividades de antagonización asociadas con GnRH. Por ejemplo, la inhibición de liberación LH estimulada por GnRH en ratas maduras, puede medirse de acuerdo el método de Vilchez-Martinez (Endocrinología 96: páginas 1130 a 1134, 1975). En resumen, se administró a ratas macho Sprague-Dawley de 25 días de edad, un antagonista de GnRH en solución salina u otra formulación adecuada mediante gavaje oral, inyección subcutánea o inyección intravenosa. Esto es seguido de la inyección subcutánea de 200 ng de GnRH en 0.2 mL de solución salina. Treinta minutos después de la última inyección, los animales son decapitados y se recolectó sangre del tronco. Después de la centrifugación, el plasma separado se almacenó a una temperatura de -200°C, hasta la determinación de la LH y FSH mediante radioinmunoensayo. Otras técnicas para determinar la actividad de antagonistas receptores de GnRH son bien conocidas en este campo, tal como el uso de células pituitarias cultivadas para medir la actividad GnRH (Vale y asociados, Endocrinología 91: páginas 562 a 572, 1972), y una técnica para medir el enlace radioligando a membranas pituitarias de rata (Perrin y asociados, Mol. Farmacol.23: páginas 44 a 51, 1983). Normalmente, la actividad de los antagonistas receptores de GnRH se calcula a partir del IC50 como la concentración de un compuesto necesario para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor de GnRH, y se reporta como un valor "K," calculado por la siguiente ecuación: IC K; 50 1 1+L/KD en donde L=radioligando y KD=afinidad del radioligando para el receptor (Cheng y Prusoff, Bioquím. Farmacol. 22: página 3099, 1973). Los antagonistas receptores de GnRH de la presente invención, tienen un K, de 10µM o menos. En una modalidad preferida de la presente invención, los antagonistas receptores de GnRH tienen un K, menor a 1µM, y más preferentemente menor a 100nM.

Los compuestos de la presente invención , son más resistentes a enzimas metabólicas, proporcionan una biodisponibilidad incrementada y una d uración de acción más larga, se absorben mejor y son más potentes y/o tienen propiedades de solubilidad mejoradas comparadas con los antagonistas receptores de Gn RH existentes. Como antagonistas receptores de Gn RH , los compuestos de la presente invención tienen utilidad sobre un amplio rango de aplicaciones terapéuticas, y se pueden utilizar para tratar una variedad de cond iciones relacionadas con la hormona sexual, tanto en hombres como en mujeres, así como en mam íferos en general . Por ejemplo, tales condiciones incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad de ovarios poliq uísticos, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependiente de esteroide gonadal, tal como cánceres de la próstata , de mama y ovario, adenomas de la pituitaria gonadotrofa, apnea de sueño, síndrome de intestino irritable, sínd rome premenstrual, hipertrofia prostática ben igna , anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida , tal como fertilización in vitro). Los compuestos de la presente invención también son útiles como un adyuvante para el tratamiento de deficiencia de la hormona de crecimiento y baja estatu ra, y para el tratam iento de lupus eritematoso crónico. Además, los compuestos son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis , fibroides y en anticoncepción , así como en combinación con un inhibidor de la enzima para convertir angiotensina , un antagonista receptor de antiotensina I I o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Los compuestos también se pueden utilizar en combinación con bisfosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de disturbios de calcio, fosfato y metabolismo óseo, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o tratamiento de pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales como sofocos de calor d urante la terapia con un antagonista de Gn RH . En otra modalidad de la presente invención , se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas receptores de GnRH . Para los propósitos de administración , los compuestos de la presente invención pueden ser formu lados como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención , comprenden un antagon ista receptor de Gn RH de la presente invención y un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagon ista receptor de Gn RH está presente en la composición en u na cantidad que es efectiva para tratar un padecimiento en particular, esto es, en una cantidad suficiente para lograr la actividad del antagonista receptor de GnRH , y preferentemente con u na toxicidad aceptable para el paciente. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista receptor de Gn RH en u na cantidad desde 0.1 mg hasta .250 mg por dosis depend iendo de la ruta de admin istración , y más normalmente desde 1 mg hasta 60 mg . Las concentraciones y dosificaciones adecuadas, pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la materia .

„Mtt tt=tu I El portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable son familiares para los expertos en la materia. Para composiciones form uladas como soluciones líqu idas, los portadores y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y ag ua estéril, y pueden incluir de manera opcional antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y otros aditivos comunes. Las composiciones también pueden ser formuladas como pildoras, cápsulas, granulos o tabletas q ue contienen , además de un antagon ista receptor de Gn RH , diluyentes, dispersantes y agentes de superficie activa , enlazadores y lubricantes. U n experto en la materia puede formular además el antagon ista receptor de Gn RH en una forma adecuada, y de acuerdo con prácticas aceptadas, tales como las que se describen en la publicación de Ciencias Farmacéuticas de Rem ington (Remington's Pharmaceutical Sciences), Gennaro, Ed . , Mack Publishing Co. , Easton , PA 1 990. En otra modalidad , la presente invención proporciona u n método para tratar condiciones relacionadas con la hormona sexual, tal como se mencionaron anteriormente. Tales métodos incluyen la administración de un compuesto de la presente invención a un animal de sang re caliente en una cantidad suficiente para tratar la condición . Dentro de este contexto, el término "tratar" incluye administración profiláctica . Tales métodos incluyen administración sistémica de un antagon ista receptor de Gn RH de la presente invención , preferentemente en la forma de una composición farmacéutica tal como se mencionó anteriormente. Tal como se utiliza en la presente invención , la administración sistémica incluye métodos de administración orales y parenterales. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de antagon istas receptores de Gn RH incluyen polvos, gran ulos, pildoras, tabletas y cápsulas así como líqu idos, jarabes, suspensiones y em ulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes , conservadores, agentes de suspensión , de eng rosamiento y emu lsificación y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la adm inistración parenteral, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en soluciones de inyección acuosa que pueden contener, además del antagonista receptor de Gn RH , amortiguadores, antioxidantes, bacteriostatos, y otros aditivos comúnmente empleados en tales soluciones. Los compuestos de la presente invención , también son evaluados como antagonistas receptores de GnRH de acuerdo con las siguientes técn icas. Ensayo de Cu ltivo de Célula Pituitaria Anterior de Rata de Antagonistas de GnRH Las g lándulas pituitarias anteriores son recolectadas de 7 ratas hembras Sprague-Dawley de 7 semanas de edad , y las glándulas recolectadas son digeridas con colagenasa en u n matraz de dispersión durante 1 .5 horas a una temperatura de 37°C. Después de la digestión de colagenasa, las glándulas son digeridas adicionalmente con neu raminidasa du rante 9 m in utos a una temperatura de 37°C. Posteriormente, el tejido digerido es lavado con 0.1 % de un medio 5A BSA/McCoy's, y las célu las lavadas son suspendidas en un med io 5A FBS/0. 1 BSA/McCoy's y plaqueadas en placas de cultivo de tejido de 96 depósitos a una densidad celular de 40,000 células por depósito en un medio de 200 µl. Posteriormente, las células son incubadas a una temperatura de 37°C durante 3 días. Una glándula pituitaria, normalmente produce una placa de células de 96 depósitos, la cual puede ser utilizada para probar tres compuestos. Para el ensayo de un antagonista de GnRH, las células incubadas, primero son lavadas una vez con 0.1% de un medio 5A BSA/McCoy's, seguido de la adición de la muestra de prueba además de 1nM de GnRH en 200µl de 0.1% de un medio 5A BSA/McCoy's en depósitos por triplicado. Cada muestra es probada en niveles de 5 dosis para generar una curva de respuesta a la dosis para la determinación de su potencia en la inhibición de la liberación de LH y/o FSH estimulada por GnRH. Después de la incubación durante 4 horas a una temperatura de 37°C, el medio es recolectado y el nivel de la LH y/o FSH segregada en el medio es determinado mediante RÍA. SRIA de la LH y FSH Para la determinación de los niveles de LH, cada medio de muestra es probado en duplicados y todas las dilusiones se realizan con amortiguador RÍA (0.01M de amortiguador de fosfato de sodio/0.15M de NaCI/1% de BSA/0.01% de NaN3, pH 7.5) y el equipo de ensayo es obtenido en Nation Hormone and Pituitary Program apoyado por NIDDK. A un tubo de prueba de 12x75 mm de polietileno se le agrega 10Oµl del medio de muestra diluido 1:5 o estándar rLH en amortiguador RÍA y 100 µl de rLH marcado

[1251] (-30,000 cpm) además de 100µl de anticuerpo anti-rLH de conejo diluido a 1:187,500 y 100 µl de amortiguador RÍA. La mezcla es incubada a temperatura ambiente d urante la noche. Al siguiente día, se agregan 10Oµl ¡Gg de anti-conejo de cabra diluido a 1 :20 y 1 00 µl de suero de conejo normal d iluido a 1 : 1 000 y la mezcla es incubada du rante otras 3 horas a temperatura ambiente. Los tubos 5 incubados, posteriormente son centrifugados a 3,000 rpm durante 30 minutos y el sobrenadante es removido mediante succión . El pellet restante en los tubos es contado en un contador gama. El RÍA de FSH se lleva a cabo en un modo similar al del ensayo para LH , con la substitución del anticuerpo LH por el anticuerpo FSH diluido a 1 :30,000 y 10 el rLH marcado por el rFSH marcado. Radio-yodinación de Péptido Gn RH El análogo GnRH es marcado a través del método de cloram ina-T. A 1 0 µg de péptido en 20µl de 0.5M de amortiguador de acetato de sodio, pH 7.6, se le agrega 1 mCi de Nal25l , seg uido de 22.5 µg de cloramina-T 15 y la mezcla fue vortizada durante 20 segundos. La reacción se detuvo med iante la adición de 60 µg de metabisulfito de sodio y el yodo libre es removido pasando la mezcla yodinada a través de un cartucho C-8 Sep- Pak (Millipore Corp. , Milford , MA). El péptido es eluido con u n pequeño volumen de 80% de aceton itrilo/agua . El péptido marcado recuperado, es 20 purificado ad icionalmente mediante H PLG de fase inversa en una columna analítica Vydac C-1 8 (The Separations Group, Hesperia , CA) en un sistema H PLC de gradiente Beckman 334 utilizando un gradiente de aceton itrilo en 0.1 % TFA. El péptido radioactivo purificado es almacenado en 0.1 % BSA/20% aciton itrilo/0.1 % TFA a una temperatura 25 de -800°C y se puede utilizar hasta durante por 4 semanas .

•--'"-"—'"»-'••"' Ensayo de Enlace de la Membrana Receptora de Gn RH Se recolectan las células en forma estable o temporal, transfectadas con vectores de expresión del receptor Gn RH , resuspendidas en 5% de sacarosa y homogeneizadas utilizando u n homogeneizador politrón (2x1 5 seg undos) . Los núcleos son removidos mediante centrifugación (3000 x g du rante 5 m in) y el sobrenadante es centrifugado(20,000 x g durante 30 m in , 4°C), para recolectar la fracción de la membrana. La preparación de la membrana final es resuspendida en un amortig uador de enlace ( 1 0mM Hepes (pH 7.5) 1 50 mM NaCI, y 0.1 % BSA) , y es almacenada a una temperatu ra de -70°C. Las reacciones de enlace se llevan a cabo en u n ensamble de placa de filtración de 96 depósitos Millipore MultiScreen con membranas GF/C recubiertas con polietilenimino. La reacción se in icia agregando membranas (40 ug de proteína en 1 30 u l de amortiguador de enlace) a 50 ul de péptido Gn RH marcado [125l] (-1 00,000 cpm) , y 20 ul de competidor en concentraciones variantes. La reacción se termina después de 90 minutos mediante la aplicación de vacío y se lava (2X) con solución salina amortig uada por fosfato. La radioactividad enlazada se mide utilizando conteo de centelleo de 96 depósitos (Packard Topcount) o removiendo los filtros de la placa y recuento directo de gama. Los valores K, se calculan a partir de los datos de enlace de competición utilizando regresión de m ín imos cuadrados no lineales, utilizando el paquete del software Prism (GraphPad Software) . Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración , no de limitación .

EJEMPLOS En resumen , los siguientes ejemplos describen la síntesis de los compuestos representativos de la presente invención . Tales compuestos pueden ser evaluados para la actividad como antagonistas receptores de Gn RH de acuerdo con los métodos establecidos anteriormente. Ejemplos del 1 al 20 3-Ciano-6-(3-etoxicarbonil)-4-(2-fluorobencil)-2-(4-metoxifen il)-1 -metilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona Paso A 4'-Metoxi-2-bromopropiofenona A u n matraz que contiene una mezcla de CHCI3 (200 m L) y acetato de etilo (200 mL), se le agregó 4'-metoxipropiofenona (32.8 g, 0.2 mol), seguido de la adición de bromuro de cobre (I I) y (89.4 g , 0.4 mol) en varias porciones. La mezcla posteriormente fue sometida a reflujo durante 1 hora y agitada a temperatu ra ambiente du rante la noche. Los sólidos fueron filtrados y lavados con acetato de etilo (2x100 mL). Posteriormente, la solución filtrada fue lavada con ag ua (2x1 00 m L) y secada sobre Na2SO4. La concentración produjo un aceite café, el cual posteriormente fue d isuelto en éter (300 m L) y almacenado a una temperatura de 0°C durante 1 día. Los cristales fueron formados, filtrados y lavados con una mezcla de éter/hexano (1 : 1 , 2x1 00 mL) , secados con aire para producir el compuesto titulado (35.5 g, 73%); RMN de protón (CDCI3) d: 8.02 (2H, d, J = 9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 5.27 (1H, q, J = 6.6Hz), 3.88 (3H, s), 1.89 (3H, d, J = 6.6Hz). Paso B Clorhidrato de 4'-Metoxi-2-aminopropiofenona Se disolvió 4'-Metoxi-2-bromopropiofenona (10 g, 41 mmol) en una mezcla de THF (100 mL) y agua (20 mL), seguido de la adición de azido de sodio (6.5 g, 0.1 mol). La pasta fue agitada vigorosamente durante 5 horas, y el TLC indicó una conversión completa a 4'-metox¡-2-azidopropiofenona. La capa acuosa posteriormente fue removida y la capa orgánica posteriormente fue diluida con etanol (200 mL). Se agregó clorhidrato concentrado (5 mL, aproximadamente 60 mmol) y paladio sobre carbono (10%, 2 g) y se llevó a cabo la hidrogenación utilizando un aparato Parr a 20 psi durante 1 hora. El producto precipitado durante la hidrogenación fue re-disuelto mediante la adición de metanol (100 mL). Después de la filtración para remover el catalizador, la solución fue concentrada para formar un sólido. Fue agitada con éter (300 mL) y los sólidos fueron filtrados y secados bajo vacío a una temperatura de 50°C durante la noche para producir el compuesto de titulación (8.8 g, 100%) MS: 180 (MH+), 162 (M-NH3). RMN de protón (DMSO-d6) d: 7.96 (2H, brs), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 6.87 (2H, d, J=8.4Hz), 4.49 (1H, brs), 1.17 (2H, d, J=6.9Hz). Paso C 3-Ciano-6-etoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-1-met¡l-4-/- p i rro loí 1 ,2-a1pirimíd-7-ona A una solución de reflujo (150 mL) de etanol y agua (7/3), se le agregaron NaOH (2.2 g, 55 mmol) y malononitrilo (2.64 g, 40 mmol).

Posteriormente se agregó clorhidrato de 4'-metoxi-2-aminopropiofenona (5.9 g, 27.2 mmol) en varias porciones. Después de que la solución fue sometida a reflujo durante 30 minutos, se agregó malonitrilo adicional (1.3 g, 20 mmol) y NaOH (1.1 g, 27.5 mmol). Se sometió a reflujo durante 30 minutos adicionales y posteriormente se vertió en agua (100 mL) lo cual dio como resultado una precipitación. Posteriormente, fue filtrada y lavada con agua hasta que no se lavó color. Posteriormente, el sólido fue secado bajo vacío a una temperatura de 50°C durante la noche para producir 2-amino-3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metilpirrolo, (3.9 g, 63%). MS: 228 (MH+). Posteriormente se sometió a reflujo 2-amino-3-ciano-4-(4-metoxifenil)-5-metilpirrolo con malonato de etoximetileno de dietilo (2.75 g, 12.7 mmol) en etanol durante 24 horas y se concentró hasta obtener un aceite café profundo. El aceite fue mezclado con Dowtherm (20 mL) y posteriormente fue calentado a una temperatura de 240°C durante 30 minutos. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, fue diluido con éter (200 mL) dando como resultado una precipitación. Los precipitados fueron filtrados, lavados con éter (2x 100 mL) y secados con aire para producir el compuesto titulado en la forma de un polvo amarillo (2.8 g, 63%); NRM de protón (DMSO-d6) d: 8.08 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.1Hz), 3.97 (2H, q, J=6.9Hz), 3.57 (3H, s), 2.36 (s, 3H), 1.03 (3H, t, J=6.9Hz); MS: 352 (MH+). Paso D 3-Ciano-6-etoxicarbonil-4-(2-fluorobencil)-2-(4-metoxifen¡l)-1- metilpirroloM ,2-alpirimid-7-ona A 3-Ciano-6-etoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-1-metil-4/-/-pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (351 mg, 1.0 mmol.) en DMF seco (5 mL) bajo N2, se le agregó bromuro de 2-fluorobencilo (473 mg, 2.5 mmol) y óxido de plata (I) (924 mg, 4 mmol). La pasta fue agitada durante 2 días a temperatura ambiente y vertida en agua (10 mL). El producto crudo fue extractado del agua mediante acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica, posteriormente fue concentrada y purificada mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir un producto puro. Fue cristalizado en éter/acetato de etilo para producir el compuesto titulado en la forma de cristales incoloros (310 mg, 52%); NRM de protón (DMSO-d6): 8.67 (1H, s), 7.45-7.80 (6H, m), 7.00 (2H, d, J = 7.8Hz), 5.70 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.6Hz), 3.74 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.23 (3H, t, J=6.6Hz); MS: 460 (MH+). A través de los procedimientos anteriores, también se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo del 21 AL 37 3-ciano-6-etoxicarbonil-4-(2-fluorobencil)-2-(4-metoxifenil)-1 -{N-metil-N- [2-(2-piridil)etil]aminometilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona 21 A3-ciano-6-etoxicarbonil-4-(2-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)-1 -metilpirrolo[1 ,2-a]pirimidona (460 mg , 1 .0 mmol) (del ejemplo 1 anterior) en CCI4 a reflujo (30 mL), se le agregaron NBS (235mg, 1.4mmol) y 3 partículas de peróxido de benzoílo. Se sometió a reflujo durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina (1 mL) y acetonitrílo (2 mL) y 2-(N-metilaminoetil)piridina. Posteriormente fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración produjo un aceite que fue purificado mediante placa de TLC de preparación (CHCI3/MeOH/NH4OH=200/50/1), produciendo el compuesto titulado en la forma de un producto puro (220 mg, 37%). RMN de protón (CDCI3) d: 8.23 (1H, d, J=4.5Hz), 8.19 (1H,s), 7.53-7.11 (9H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.4Hz), 5.61 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.17 (2H, brs), 3.84 (3H, s), 2.95-2.75 (4H, m), 2.15 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz); MS: 594 (MH+). A través de los procedimientos anteriores, también se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplos del 38 AL 47 3-ciano-6-(3-pentiloxicarbonil)-4-(2-fluorobencil)-2-(4-metoxifenil)-1-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]aminometilpirrolo[1,2-a]pirimid-7-ona 38 A3-cia no-6-etoxicarbon i l-4-(2-f I uorofeni l)-2-(4-metoxife nil)- 1-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]aminometilpirrolo[1 ,2-a]pirimidona (59 mg, 0.1 mmol) en THF seco (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó 3-pentanol (0.5 mL) y KN(TMS)2 en tolueno (0.5 M, 3 mL, 1.5 mmol). La mezcla fue agitada durante 30 minutos, extinguida mediante acetato de etilo (30 mL) y HCl (2N, 10 mL). La capa orgánica fue separada, concentrada y purificada mediante TLC de preparación para producir el compuesto titulado (18 mg, producción 28%). RMN de protón (CDCI3) d: 8.43 (1H, d, J=5.1Hz), 8.16 (1H,s), 7.54-6.96 (9H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.7Hz), 5.62 (2H, s), 5.00-4.92, (1H, m), 4.12 (2H, s), 3.87 (3H, s), 2.90-2.80 (2H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.70-1.61 (4H, m), 0.92 (6H, t, J = 7.2Hz); MS: 636 (MH+).

A través del procedimiento anterior, también se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplos del 48 AL 63 Los siguientes compuestos fueron elaborados a través de los procedimientos establecidos en los ejemplos anteriores.

Eiemplo 64 3-ciano-6-(3-pentiloxicarbonil)-4-(2-fluorobencil)-2-[4-(3-pentil)oxifenil]-1 {N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]aminometilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona 64 Paso A 3-cia no-6-(3-h id roxicarbo ni l)-4-(2-f luoro benci l)-2-(4-hidroxifenil)-1-{N-metil-N-r2-(2-p¡rid¡l)etil1aminometilpirroloH ,2-alpirimid-7-ona A una solución agitada de 3-ciano-6-(3-etoxicarbonil)-4-(2-fluorobencil)-2-(4-metoxifenil)-1-metilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (230 mg, 0.5 mmol) en DCM seco (2 mL) a una temperatura de -78°C bajo una atmósfera de N2, se le agregó en forma de gotas tribromuro de Boro (4 mL,1M en DCM). Después de completar la adición, se removió el baño de enfriamiento y la mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó a durante 5 horas. Posteriormente se vertió en agua en agitación (10 mL) dando como resultado una precipitación. Los precipitados fueron filtrados, lavados con agua (2x20 mL), éter (10 mL), secados para producir el producto titulado (150 mg, 72%), MS: 418 (MH+), 400 (M-OH)+. Paso B 3-cia no-6-(3-pentoxicarbon il)-4-(2-f luorobenci l)-2-í4-(3-pentoxifenill-1-metil irrolori .2-a1pirimid-7-ona A una solución agitada de 3-ciano-6-(3-hidroxicarbonil)-4-(2-fluorobencil)-2-(4-hidroxifenil]-1-metilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (83 mg, 0.2 mmol) en DMF seco (5 mL) bajo una atmósfera de N2, se le agregó carbonato de potasio (500 mg, 3.6 mmol.) seguido de la adición de 3-bromopentano (0.5 mL, 4.0 mmol.). La pasta fue calentada a una temperatura de 90°C durante la noche y tratada con acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica fue separada y filtrada a través de una almohadilla de gel de sílice (10 g), lavada con acetato de etilo. Posteriormente fue concentrada para producir el producto titulado, esencialmente puro por medio de TLC (85 mg, 76%), MS: 558 (MH+). Paso C 3-ciano-6-(3-pentoxicarbonil)-4-(2-fluorobencil)-2-r4-(3-pentox¡)fenil1-1-{N-metil-N-r2-(2-piridil)etil1am¡nometilpirrolori ,2-al irimid-7-ona A una solución en reflujo de tetracloruro de carbono (5mL) que contiene 3-ciano-6-(3-pentoxicarbonil)-4-(2-fluorobencil)-2-[4-(3-pentoxifenil]-1-metilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (85 mg, 0.15 mmol) se le agregaron en una porción NBS (43 mg, 1.5 eq) y 3 partículas de peróxido de benzoílo. Se sometió a reflujo durante 1 hora para producir el compuesto de bromo. Posteriormente, la solución fue dividida en cuatro porciones iguales. A una porción con agitación, se le agregó una gota de 2-(N-metiletil)piridina. Después de agitar durante 5 minutos fue purificada mediante placa de TLC de preparación (CHCI3/MEOH/NH4OH = 500/50/1) para producir el producto titulado puro en la forma de un aceite (9.0 mg, 35%). RMN (CDCI3, d): 8.42 (1H, d, J = 3.9Hz), 8.14 (1H, s), 7.52-6.92 (11H, m), 5.60 (2H, s), 4.96-4.89 (1H, m), 4.16-4.11 (2H, m), 2.90-2.70 (4H, m), 2.13 (3H, s), 1.75-1.59 (8H, m), 1.00-0.87 (12H, m), MS: 678 (MH+). Ejemplos 65 al 75 2-(2,5-dimetil-3-furil)-3-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]aminometil}-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorofen ilmetil) ¡midazolo[1 ,2-a]-pirimid-4-ona Paso A 3-(Bromoacetil)-2,5-dimet¡lfuráno Se agregó bromuro de cobre (17.9g, 2.0eq) a una solución de 3-acetofuráno de 2,5-dimetilo (5.52g, 40 mmol) en EtOAc/CHCI3 (1:1, 50 mL). La mezcla fue sometida a reflujo durante 2.5 horas, tiempo en el cual el material de partida fue casi totalmente consumido. Posteriormente se enfrió y filtró para remover el residuo de cobre. El filtrado verde fue concentrado para producir un aceite que fue diluido con éter, se filtró nuevamente hasta remover adicionalmente cualquier residuo insoluble negro. Posteriormente, el filtrado fue concentrado para producir un aceite (6.5g) en la forma del producto deseado, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Paso B 2-(2.5-dimetil-3-fur¡n-5-bromo-6-metilimidazolof1.2-alpirimid-4-ona Se suspendió 2-amino-5-bromo-6-metilpirimidin-4-ol (2.04 g, 10 mmol) en DMF, y se trató con NaH (60%, 520 mg, 1.3eq) con cuidado. Se generaron muchas burbujas. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó en forma de gotas (Bromoacetil)-2,5-dimetilfuráno disuelto en DMF. La solución café fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente se descargó en HCl 1N congelado. El precipitado generado fue filtrado y lavado con agua, éter y secado para producir un sólido en la forma del producto deseado (2.8 g); MS m/e 324 (M + H). Paso C 2-(2.5-Dimetil-3-furin-5-bromo-6-metil-7-(2-fluorofenilmetiDimidazoloM ,2-al irimid-4-ona Se suspendió 2-(2,5-Dimetil-3-furil)-6-metilimidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (1 g, 3.1 mmol) en DME (6 mL), se trató con TBAF (1M en THF, 4.65 mL, 1.5 eq) para producir una solución clara, posteriormente se agregó bromuro de 2-fluorobencilo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, el precipitado generado fue filtrado y lavado con agua (50 mL), éter (50 mL) para producir un sólido blanco (203 mg); MS: m/e 430 (M + H). Paso D 2-(2.5-Dimetil-3-furin-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorofen ilmetil) imidazoloH ,2-a1 irimid-4-ona Se cargaron 2-(2,5-Dimetil-3-furil)-5-bromo-6-metil-7-(2-fluorofen ilmetil)-imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (200mg , 0.466 mmol), ácido borónico (74 mg , 1 .05 eq .) , Pd(OAc)2 (5.2 mg , 0.05eq) , PPh3 (12 mg , 0.1 eq) , K2CO3 (129mg , 2.0eq) en un frasco de reacción , sin gas y protegido bajo una atmósfera N2. Posteriormente se agregó tolueno (4 mL) y H2O (1 m L) . La mezcla fue sometida a reflujo a u na temperatura de 1 1 0°C durante 6 horas. El MS indicó que aproximadamente % del bromuro aún permanecía sin cambio. La reacción fue detenida mediante filtración del catalizador Pd . El filtrado fue dividido entre EtOAc y agua . La capa orgánica fue concentrada para producir u n sólido amarillo claro en la forma del producto crudo, el cual se utilizó d irectamente en el siguiente paso sin purificación adicional (200 mg); MS: m/e 458 (M + H). Paso E 2-(2.5-dimetil-3-furil)-3-(N-met¡l-N-r2-(2-piridil)etil1am ¡nometil)-5-(3-metoxifen¡l)-6-metil-7-(2-fluorofenilmetiDimidazoloM ,2-a1 irimid-4-ona Se obtuvo el 2-(2 ,5-Dimetil-3-fu ril)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorofenilmetil)imidazol[1 ,2-a]pipmid-4-ona (30 mg) anterior, se suspendió en ácido acético y se trató con dos gotas de amina seguidas de dos gotas del formaldeh ído (37% de solución de agua). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora . El HOAc se evaporó y el resid uo fue diluido con DCM y se purificó mediante TLC de preparación para producir el producto deseado, el cual fue caracterizado mediante RM N de protón y espectro de masa. Siguiendo proced imientos similares al descrito anteriormente, también se prepararon los compuestos q ue se describen a continuación Ejemplos del 76 AL 77 2-(2,5-dimetil-3-furil)-1-{N-metil-N[2-(2-piridil)etil]aminometil}-6-etoxicarbonil-4-(2-fluorofenilmetil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona 76 Paso A 1-r2-(2.5-Dimetil-3-furil.-2-oxoet¡n-2-metil-5-etoxicarbonilpirimid-6-ona Se disolvió 5-etoxicarbonil-2-metilpirimid-4-ona (3.5g, 19 mmol) en DME (110 mL) y se agregó en forma de gotas TBAF (28.5 mL, solución 1M en THF, 28.5 mmol) a una temperatura de 0°C. La solución resultante se agitó 10 minutos y se agregó en forma de gotas una solución de 3-bromoacetil-2,5-dimetilfuráno (4.3 g, 20 mmol) en DME (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la solución fue concentrada in vacuo y se dividió entre EtOAc y NH CI acuoso saturado. La capa de EtOAc fue separada y concentrada. El producto fue purificado utilizando cromatografía de sílice instantánea (EtOAc/hexáno = 2:8 a 8:2), eluyendo el producto lateral o-alquilado en 4:6, y eluyendo el producto N-alquilado deseado en 8:2. El producto N-alquilado fue secado en la forma de un sólido amarillo, aislado en una producción del 31%; MS: 319 (M + H) y 273. Paso B 2-(2,5-Dimetil-3-fur¡l)-4H-6-etoxicarbon¡lpirroloM.2-alpirimid-7-ona Se disolvió 1-[2-(2,5-Dimetil-3-furil)-2-oxoetil]-2-metil-5-etoxicarbonil-pirimid-6-ona (1.94 g, 6.1 mmol) en EtOH y se agregó en forma de gotas a una solución de NaOEt, preparada in situ disolviendo sodio (280 mg) en EtOH seco (70 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora, concentrada y acidificada con HCl 6N a un pH=5. Esto dio como resultado un sólido amarillo naranja, el cual fue recolectado mediante filtración y secado para producir el producto en la forma de un sólido café medio; MS: 301 (M + H) y 255. Paso C 2-(2,5-D¡metil-3-furil)-6-etoxicarbonil-4-(2-fluorofen ilmetil) irroloH .2-a1pirimid-7-ona Se suspendió 2-(2,5-Dimetil-3-furilo)-4H-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (1.83 g, 6.1 mmol) en DME (10 mL), seguido de la adición de TBAF (12.2 mL, solución 1M en THF, 12.2 mmol) y posteriormente bromuro de 2-fluorobencilo. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se recolectó un precipitado sólido mediante filtración y se lavó con Et2O para producir el producto; MS: 409 (M + H) y 363. Paso D 2-(2,5-D¡metil-3-furilo)-1-fN-metilo-N-r2-(2-pir¡d¡l)etil1aminometil)-6-etox¡carbonil-4-(2-fluorofenilmetil)p¡rrolof1 ,2-a]pirimid-7-ona Se agregó 2-(2,5-Dimetil-3-furil)-6-etoxicarbonil-4-(2-fluorofenilmetil)-pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (50mg, 122umol) en una solución de formaldehído (5 µL, 184 µmol), y una amina secundaria (184 µmol) en ácido acético (2 mL). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos, y posteriormente a una temperatura de 50°C durante otros 10 minutos. Se evaporó el HOAc y el residuo fue diluido con DCM purificado mediante TLC de preparación (MeOH/DCM - 1:9) para producir el producto deseado, el cual fue caracterizado mediante RMN de protón y espectro de masa.

Después de los procedimientos anteriores, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplos del 78 AL 84 1 -{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]aminometíl-3-fluoro-4-(2-fluorobencil)-2-[4-(2-metilpropiloxi)fenil]-6-(etiloxicarbonil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona 78 Paso A Fluoroacetamidina NH -=N HCl EtOH - L •HCl NH- Se sometió a burbujeo gas de HCl en fluoroacetonitrilo (11 g, 186 mmol) a una temperatura de 0-20°C hasta que la mezcla de reacción se solidificó. Se agregó EtOH (40 mL) enfriado previamente al sólido a una temperatura de -50°C, y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó éter (200 mL) y el producto i sólido fue filtrado y lavado con éter para producir un total de 15.72 g de sólido blanco (producción = 75%). Paso B Etil-(2-fluorometilpir¡mid-4-ona)-5-carboxilato Se agregó hidróxido de sodio (4.0 g, 100 mmol) a una mezcla de amidina i (5.63 g, 50 mmol) y éster ii (11.1 mL, 55 mmol) EtOH (250 mL). La suspensión fue calentada a reflujo durante siete horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en agua y acidificada con una solución de HCl al 10%. La extracción con EtOAc seguida de la evaporación y trituración con éter, produjo pirimidona iii en la forma de un sólido (2.59 g, producción 26%). Paso C 4'-(2-metil ropiloxi)acetofenona IV Se disolvió 4'-Hidroxiacetofenona iv (6.81 g, 50 mmol) en EtOH (170 mL). Se agregó carbonato de potasio (13.8 g, 100 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (6 mL, 55 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 50 horas. Se agregó agua (500 mL) seguido de la extracción con EtOAc. La evaporación de la capa orgánica después de lavarse con hidróxido de sodio 1M y salmuera, produjo v en la forma de un aceite ámbar (3.95 g, producción 41%). Paso D 2-Bromo-4'-(2-metilpropiloxi)acetofenona Se calentaron a reflujo durante dos horas acetofenona v (3.5 g, 18.2 mmol) y CuBr2 (8.14 g, 36.5 mmol) en cloroformo/EtOAc (1;1, 35 mL).

Después de la filtración, la capa orgánica se lavó, se seco, se filtró y se evaporó para producir alfa-bromocetona vi (4.4 g, producción 89%). Paso E Et¡l-2-fluoroetil-3-r4-(2-metilpropiloxi)fenil1carbonilmetil- 6-(etiloxicarbonil)p¡rimid-4-ona-5-carboxilato III vu VIII Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio en THF (9.0 mL, 1 .0M) a una suspensión de iii (1 .0 g, 5 mmol) en dimetoxietano (30 mL). Después de 30 minutos, se agregó bromocetona vi (1 .49 g, 5.5 mmol) en DME (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La cromatografía de columna utilizando hexano/acetato de etilo como el eluyente, produjo el isómero vii (794 mg, producción 41 %) y el producto viii (434 mg, 22%). Paso F 3-Fluoro-2-f4-(2-metilpropiloxi)fen¡n-6-(etiloxicarboniDpirroloH ,2-a1pirimid-7-ona Se agregó éster de pirimidona viii (430 mg, 1.1 mmol) a una solución de etóxido de sodio (63 mg Na en 14 mL EtOH) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La acidificación de la mezcla de reacción con HCl al 10% dio como resultado un precipitado fino el cual fue filtrado y combinado con un lavado de EtOAc dando como resultado el sólido ix (410mg, producción 99%). Paso G 3-Fluoro-4-(2-fluorobencil)-2-r4-(2-metilpropiloxi)fenill-6- (etiloxicarbonil)pirrolofl ,2-a1pirimid-7-ona Se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF (1.21 mL) a una suspensión de ix (410 mg, 1.1 mmol) en DME (8 mL). La solución resultante fue agitada durante 30 minutos. Se agregó 2-Fluorobencilbromuro (0.16 mL, 1.3 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 19 horas. El estudio diagnóstico que comprende la extracción con EtOAc, lavado acuoso de la capa de EtOAc, y cromatografía con EtOAc/hexáno produjo x (116 mg, 22%).

Paso H 1 -(N-Metil-N-r2-(2-p¡r¡d¡l)etipaminometil-3-fluoro-4-(2-fluorobenc¡l)-2-r4-(2-met¡lpropiloxy)fenil-6-(et¡loxicarbonil)pirroloí1 ,2-alpirimid-7-ona Se agregó éster de pirrolopirimidona x (30 mg , 0.0625 mmol) a ácido acético glacial (1 mL), formaldehído (2 gotas), y 2-(2-metilaminoetil)piridina (2 gotas). Después de una hora, la extracción con EtOAc, la purificación mediante TLC de preparación utilizando CHCI3/MeOH/NH4OH, y la trituración con éter, produjo el producto titulado, 71 , en la forma de un sólido blanco (10 mg , 26%). Después de los procedimientos similares a los descritos anteriormente, también se prepararon los compuestos que se describen a continuación.

Se apreciará que, aunque las modalidades específicas de la presente invención han sido descritas en la m isma para propósitos de ilustración , se pueden realizar varias modificaciones sin apartarse del espíritu de alcance de la misma. Por lo tanto, la presente invención no está limitada, excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVI NDICACIONES 1 . Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
(D y esteroisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos, en donde: m es un entero de 1 a 6; Ri es hidrógeno, alquilo, alquilo substitu ido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalq uilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroalq uilo, heteroalquilo substituido, arilo(CR3cR3ci)n, arilo(CR3cR3d)n substituido, heteroarilo(CR3cR3 )n, o heteroarilo(CR3cR3d)n, substituido. R2 es hidrógeno, alq uilo o alq uilo substitu ido; o R-i y R2 tomados en conjunto con el átomo de n itrógeno al cual están adheridos, forman un anillo de heterociclo o un anillo de heterociclo substituido; R3a, R3b, R3c y R3d, son los mismos o diferentes independientemente en cada surgimiento de hidrógeno, alquilo, alq uilo substituido, hid roxi, alcoxi, tioalqu ilo, amino, alquilam ino, dialqu ilam ino, ciano, halógeno, -C(=O)OR7 ó -C(=O) N R7R8; o R3a, y R3b, o R3c y R3d, tomados en conj unto con el átomo de carbono al cual están adheridos, forman un anillo carboxíclico o un an illo carboxíclico substituido; o R3a y R-i , tomados en conjunto con el átomo de carbono y átomo de n itrógeno respectivamente, al cual están adheridos forman un an illo heterocíclico o un anillo heterocíclico substitu ido; R4 es hidrógeno, alquilo, alq uilo substitu ido, arilo, arilo substituido, arilalqu ilo, arilalq uilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroalqu ilo, o heteroalquilo substituido; R5 es h idrógeno, halógeno, ciano, alq uilo, alq uilo substituido, hidroxi , alcoxi , tioalq uilo o mono o di-alquilamina; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -OSO2R7,
-SO2OR7, -SO2NR7R8, -NR9SO2R7, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -OC(=O)R7, -NR7R8, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, NR9C(=O)R7, -NR9C(=O)NR7R8, - NR8C(=O)OR7 ó -C(OH)R7R8; R7, R8, y R9 son los mismos o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalq uilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substitu ido; o R y R8 tomadas en conjunto con el átomo de n itrógeno al cual están ad heridos forman un anillo de heterociclo o un anillo de heterociclo substitu ido; n es un entero de 1 a 6; y B y Ar son tal como sigue:
B es nitrógeno o CR10 cuando Ar es heteroarilo o heteroarilo substituido y R10 es hidrógeno; o B es CR10 cuando Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido y Río es halógeno, ciano, nitro, amino, mono o di-alqu ilamino o alquilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde B es nitrógeno o CR10; R-io es h idrógeno; y Ar es heteroarilo o heteroarilo substituido. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde B es C R10; R10 es halógeno, ciano, nitro, am ino, mono o d i-alq uilamino o alquilo; y Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substitu ido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde B es nitrógeno y Ar es heteroarilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, q ue tiene la siguiente estructura: en donde AL A3 y A4 son los mismos o diferentes e independientemente nitrógeno o CH; A2 es oxígeno, azufre, NH, N = N o N = CH; y Ra, Rb, Rc y R son substituyentes opcionales que son los mismos o diferentes e independientemente halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiol, tioalquilo, tioarilo, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, amino, mono o di-alquilamino, mono o di-arilamino, -COOalquilo, -COOarilo, -CONHalquilo, -CONHarilo, -CON(alquil)2, -CON(aril)2, - NHCOalquilo, -NHCOarilo, - N(alquil)COalquilo,
N(alquil)COarilo, -NHSO2alquilo, -NHSO2arilo, N(alquil)SO2alquilo, N(alquil)SO2arilo, -NHCONHalquilo o -NHCONHarilo; o Ra y Rb tomados en conjunto con los átomos a los cuales están adheridos forman arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido. « * f
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde B es CR10, Ar es heteroarilo, y R10 es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, que tiene la sigu iente estructura: 10
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 , en donde B es C R10 y A es heteroarilo.
9.- El compuesto de conform idad con la reivindicación 8, que 15 tiene la sig uiente estructura:
1 0.- El compuesto de conform idad con la reivind icación 1 , en donde R1 es arilalq uilo, arilalquilo substituido o heteroarilalquilo. *' * »
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde aralalquilo es bencilo y arilaquilo es bencilo substituido.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde heteroarilaquilo es -CH2(heteroaril) o -CH2CH2(heteroaril). 5
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es alquilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde alquilo es metilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en 10 donde R, y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterociclo o un heterociclo substituido.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación R3a, es hidrógeno.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en 15 donde R3b es hidrógeno.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R3 es hidrógeno.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde m es 1. 20
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 es arilaquilo o arilaquilo substituido.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde arilalquilo o arilaquilo substituido es bencilo o bencilo substituido.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en 25 donde R5 es hidrógeno. «t *
23.- El compuesto de conform idad con la reivindicación 1 , en donde R6 es -C = (O)OR7.
24.- El compuesto de conformidad con la reivind icación 23, en donde R7 es alqu ilo.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 es -C(=O)N R7R8.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 3, en donde R7 y R8 son los mismos o diferentes e independientemente alquilo o alqu ilo substituido. 10
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde R7 y R8, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterociclo o u n heterociclo substituido.
28. El compuesto de cualesqu iera de las reivind icaciones 5, 7 ó 9 en donde la porción de heteroarilo 15 20 tiene una de las sig uientes estructuras: 25 _=?sa=liíaÉ -M-M-j-Ét-aMg
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R10 es halógeno o ciano.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es: 2-(2,5-Dimetilfu ran-3-il)-3-[N-metil-(2-piridiletil)]aminometil-5-(3-pen toxica rbon i l)-7-(2-f luorobencil) imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona ; 2-(1 -Metilpirrol-3-il)-3-{N-[2-(2-piridil)etil]-N-metilaminometil}-5-(3-metoxifen i l)-6-metil-7-(2-fluorofen ilmetil) im idazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona; 2-(Tiofen-2-il)-3-{N-[2-(2-pirid il)etil]-N-metilaminometil}-5-(3-metoxifen i l)-6-metil-7-(2-fluorofen ilmetil) i m id azo lo [1 , 2-a] piri mid-4-ona; 2-(2,5-Dimetilfur-3-il)-3-{N-[2-(2-piridil)etil]-N- metilam inometil}-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorofen ilmetil)imidazolo[1 , 2-a] piri mid- 4-ona; 2-(Pirid-3-il)-3-{N-[2-(2-piridil)etil]-N- metilam inometil}-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-f I uorofen ilmetil) imidazolo[1 , 2-a]pirimid-4-ona; ( 1 -[N-Metil-(2-piridiletil)]aminometil-2-(2 ,5-d imetilfu ran-3-il)-4-(2-fluorobencil)-6-(3-pentoxicarbonil)pirrolo[1 ,2-a]pirim id-7-ona ; 1 -[N-Metil-(2-piridiletil)]aminometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano-4-(2-fluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona; 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano-4-(2-fluorobencil)-6-etoxicarbon ilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona; 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano-4-(2-cianobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirim id-7-ona ; 1 -(N-Bencil-N-metil)am inometil-2-(4-metoxifen il)-3-ciano-4-(2-metoxibencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona ; *** * 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-metoxifenil)-3-ciano-4-(2,4- difluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona ; 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-isobutoxifenil)-3-ciano-4-(2- fluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona; 1 -[N-Metil-(2-pipdiletil)]aminometil-2-(2 , 5-d ¡metilf u ran-3-M)-4-(2- fluorobencil)-6-(3-pentoxicarbonil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona; 1 -[N-Metil-(2-pyridiletil)]aminometil-2-(2,5-dimetilfuran— 3-il)-4-(2- fluorobencil)-6-(3-pentoxicarbonil)im idazolo[1 ,2-a]pipm id-7-ona; (q) 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(4-isobutoxifenil)-3-fluoro- 4-(2-fluorobencil)-6-etoxicarbon ilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona ; y 1 -[N-Metil-(2-piridiletil)]am inometil-2-(4- isobutoxifenil)-3-fluoro-4-(2- fluorobencil)-6-etoxicarbonilpirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona .
31 . U na composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
32. U n método para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina en un sujeto que necesita de la misma, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 .
33. U n método para tratar una cond ición relacionada con la hormona sexual de un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivind icación 31 . •*» t
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde la condición relacionada con la hormona sexual es cáncer, hipertropía prostática benigna o mioma del útero.
35. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el cáncer es cáncer prostático, cáncer uterino , cáncer de mama o adenomas gonadótrofos pituitarios.
36. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde la condición relacionada con la hormona sexual es endometriosis, enfermedad de ovarios poliq u ísticos, fibroides uterinos y pubertad precoz.
37. U n método para evitar el embarazo en u n sujeto que necesita del mismo, q ue comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 .
38. U n método para tratar lupus eritematoso, síndrome de intestino irritado, sínd rome premenstrual, hirsutismo, baja estatura o padecimientos de sueño en un sujeto que necesita del mismo, que comprende la adm inistración al sujeto de u na cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conform idad con la reivind icación 31 . ¿j "** * RESUMEN Se describen antagonistas receptores de gen RH que tienen utilidad en el tratamiento de u na variedad de cond iciones relacionadas con la hormona sexual tanto en hombres como en mujeres . Los compuestos de la presente invención , tienen la estructura (I) que incluye estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , en donde Ar, B , R-i , R2, R3a, R3b, R4, R5, Rß y rn son tal como aqu í se define.