JP4328617B2 - 1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリオンの性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストとしての調製および使用 - Google Patents
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Description
本明細書中に記載される研究の一部の資金は、National Institute of Healthにより提供された助成金番号R43−HD38625の下で米国政府によりもたらされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
(発明の分野)
本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)レセプターアンタゴニスト、およびこのようなアンタゴニストを、その必要がある温血動物に投与することによって、障害を処置する方法に関する。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)((黄体化ホルモン放出ホルモン)(LHRH)としても公知)は、デカペプチド(pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2)であり、ヒトの生殖において重要な役割を果たす。GnRHは、視床下部から放出され、黄体化ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)の生合成および放出を刺激するように、下垂体に作用する。下垂体から放出されるLHは、雄性および雌性の両方において、性腺ステロイド産生の調節を担う一方で、FSHは、雄性では精子形成を調節し、雌性では卵胞発育を調節する。
簡潔には、本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製および使用のための方法、ならびにそれらを含む薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明のGnRHレセプターアンタゴニストは、以下の一般構造(I):
上記のように、本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン−放出ホルモン(GnRH)レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造(I):
nは、2、3、または4であり;
RlおよびR2は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環置換複素環、複素環(cycle)アルキル、置換複素環アルキル、−C(R8)(=NR9)もしくは−C(NR10R11)(=NR9)であるか;あるいは
R1およびR2は、該R1およびR2が結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し;
R3aおよびR3bは、同じであるかまたは異なり、各存在時に、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−COOR12もしくは−CONR10R11であるか;あるいは
R3aおよびR3bは、該R3aおよびR3bが結合する炭素原子と一緒になって、単素環、置換単素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか;あるいは
R3aと該R3aが結合している炭素とが、R1および該R1が結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し;
R4は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R5は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
R8は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり;
R9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり;
R10およびR11は、同じであるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり;そして
R12は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の、非環式または環式の、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味する。その一方、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、1〜6個の炭素原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、2〜10個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる;一方、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる;一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキシニルなどが挙げられる。環式アルキルはまた、本明細書中で「単素環」または「単素環式環」ともいわれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む(それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」という)。代表的な直鎖および分枝鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどが挙げられる;一方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルなどが挙げられる。
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−クロロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−クロロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン ;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−クロロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−クロロ−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−クロロ−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−クロロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−6−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−フルオロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン;および
1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(2−メチルスルホニル−ベンジル)−5−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン。
下垂体前葉が、7週齢の雌Sprague−Dawleyラットから収集され、そして採集された下垂体が、分散フラスコ中で37℃にて1.5時間、コラゲナーゼで消化される。コラゲナーゼ消化の後、下垂体は、37℃にて9分間、ノイラミニダーゼでさらに消化される。その後、消化された組織は、0.1% BSA/McCoy’s 5A培地で洗浄され、そして洗浄された細胞は、3% FBS/0.1 BSA/McCoy’s 5A培地中に懸濁され、そして96ウェル組織培養プレート中に、200μlの培地中に1ウェルあたり40,000細胞の細胞密度にてプレートされる。その後、細胞は、37℃にて3日間インキュベートされる。1つの下垂体は、通常、1つの96ウェルプレートの細胞をもたらし、この細胞は、3つの化合物をアッセイするために使用され得る。GnRHアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートされた細胞は、まず、0.1% BSA/McCoy’s 5A培地で1回洗浄され、その後、200μlの0.1% BSA/McCoy’s 5A培地中にある試験サンプル+1nM GnRHが3連のウェルで添加される。各サンプルは、GnRH刺激性LH放出および/またはFSH放出の阻害に対するそのサンプルの効力の決定のための用量応答曲線を作成するために、5つの用量レベルでアッセイされる。37℃で4時間のインキュベーションの後、培地が採集され、そして培地中に分泌されたLHおよび/またはFSHのレベルが、RIAによって決定される。
LHレベルの決定のために、各サンプル培地が2連でアッセイされ、そしてすべての希釈物が、RIA緩衝液(0.01Mリン酸ナトリウム緩衝液/0.15M NaCl/1% BSA/0.01% NaN3,pH 7.5)を用いて行われ、そしてそのアッセイキットは、NIDDKにより支援されているNation Hormone and Pituitary Programから入手可能である。12x75mm ポリエチレン試験管に、1:5希釈された100μlサンプル培地またはRIA緩衝液中のrLH標準物と、100μlの[125I]標識化rLH(約30,000cpm)+1:187,500希釈された100μlのウサギ抗rLH抗体と、100μlのRIA緩衝液とが、添加される。その混合物は、室温で一晩インキュベートされる。翌日、1:20希釈した100μlのヤギ抗ウサギIgGと、1:1000希釈された100μlの正常ウサギ血清とが、添加され、そしてその混合物は、室温でさらに3時間インキュベートされる。その後、インキュベートされた試験管は、3,000rpmで30分間遠心分離され、そして上清が、吸引によって除去される。試験管中の残りのペレットが、ガンマ計数管にて計数される。FSHのRIAが、LHについてのアッセイと同様の様式で行われる。但し、LH抗体が、1:30,000希釈されたFSH抗体で置き換えられ、標識化rLHが、標識化rFSHで置換される。
GnRHアナログが、クロラミン−T法によって標識される。20μlの0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.6)中10μgのペプチドに、1mCiのNa125Iが添加され、その後、22.5μgのクロラミン−Tが添加され、そして混合物が20秒間ボルテックスされる。この反応は、60μgのメタ亜硫酸ナトリウムを添加することによって停止され、そして遊離ヨウ素が、ヨウ素化混合物をC−8 Sep−Pakカートリッジ(Millipore Corp.,Milford,MA)に通すことによって除去される。ペプチドは、少量の80%アセトニトリル/水を用いて溶出される。回収された標識化ペプチドは、Vydac C18分析カラム(The Separations Group,Hesperia,CA)における逆相HPLCによって、Beckman 334勾配HPLCシステムで0.1% TFA中のアセトニトリル勾配を使用して、さらに精製される。精製された放射性ペプチドは、0.1% BSA/20%アセトニトリル/0.1% TFA中に−80℃にて保存され、そして4週間まで使用され得る。
GnRHレセプター発現ベクターを用いて、安定してトランスフェクトした細胞、または一過性にトランスフェクトした細胞を回収し、5%スクロース中に再懸濁し、そしてポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズする(2×15秒)。核を、遠心分離(3000×5分間)により除去し、そして上清を遠心分離(30分間にわたり、4℃で20,000×g)して、膜画分を収集した。最終膜調製物を、結合緩衝液(10mM Hepes(pH7.5)、150mM NaCl、および0.1%BSA)中に再懸濁し、そして−70℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンコートされたGF/C膜を用いて、Millipore MultiScreen 96ウェルフィルトレーションプレートアセンブリ中で実施する。この反応を、50μlの[125I]標識GnRHペプチド(約100,000cpm)、および種々の濃度の20μlの競合物質に膜(130μlの結合緩衝液中の40μgのタンパク質)を添加することにより、開始させる。反応を、真空およびリン酸緩衝化生理食塩水での洗浄(2回)の適用により、90分後に終結させた。結合した放射活性を、96ウェルシンチレーションカウンティング(Packard Topcount)を用いるかまたはこのプレートからフィルターを除去して直接γ線計測することにより測定する。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software)を用いる非線型最小自乗回帰を用いて、競合物質結合データから算出する。
(1−[N−(2−ピリジルエチル)−N−メチルアミノエチル]−3−(3−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレートの合成)
無水ブロモベンゼン(15mL)中の1−アリル−3−(m−アニシル)尿素(2.06g、10mmol)およびエチルイソシアナトホルメート(1.43g、12.5mmol)の溶液を、1時間にわたり還流した。この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、そして揮発性物質をエバポレートした。残渣を、飽和NaHCO3/H2Oとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)そしてエバポレートして所望の化合物を得た(2.36g、85.8%)、MS(CI)m/z 276.30(MH+)。
無水テトラヒドロフラン(furunan)(5mL)中の化合物1−アリル−3−(3−メトキシフェニル)イソシアヌレート(275mg、1mmol)の溶液を、テトラブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン中1M、2mL)を用いて1時間処理した。次いで、2,6−ジフルオロベンジルブロミド(310mg、1.5mmol)を、添加し、そして室温で1晩撹拌した。揮発性物質を、エバポレートし、そして残渣を、飽和NaHCO3/H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、抽出液として1:3のEtOAc/へキサン)により精製して所望の化合物を得た(350mg、87.3%)(MS(CI)m/z 402.0(MH+))。
テトラヒドロフラン/水(10mL/5mL)中の化合物1−アリル−3−(3−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレート(282mg、0.7mmol)の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(750mg、3.5mmol)を用いて処理し、次いでOsO4(18mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を、周囲温度で3時間、激しく撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3/H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートして表題の化合物を得た(201mg、71.3%)、MS(CI)m/z 404.10(MH+)。
無水ジクロロエタン(3mL)中の1−カルボニルメチル−3−(3−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレート(81mg、0.2mmol)の溶液を、2−(2−メチルアミノエチル)ピリジン(55mg、0.4mmol)およびトリアセトオキシ水素化ホウ素ナトリウム(85mg、0.4mmol)を用いて処理した。反応混合物を、周囲温度で、3時間、撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3/H2Oとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートし、逆相HPLC(C−18カラム、15〜75%ACN/水)により精製して表題の化合物を得た(MS(CI)m/z 524.20(MH+))。
(1−[(2R)−アミノ−2−フェニルエチル]−3−(3−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレートの合成)
無水ジクロロメタン(10mL)中の3−メトキシフェニルイソシアネート(1.0g、6.7mmol)の溶液を、2,6−ジフルオロベンジルアミン(960mg、6.7mmol)を用いて処理し、そして周囲温度で、1時間撹拌した。この反応混合物を、濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄して白色固体を得た(1.47g、50.3%)、MS(CI)m/z 293.0(MH+)。
無水トルエン(3mL)中の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−3−(3−メトキシフェニル)尿素(292mg、1.0mmol)およびエチルイソシアナトホルメート(143mg、1.25mmol)の溶液を、1時間にわたり還流した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、そして揮発性物質をエバポレートした。残渣を、飽和NaHCO3/H2Oとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)そしてエバポレートして所望の化合物を得た(296mg、82.2%)、MS(CI)m/z 362.10(MH+)。
無水テトラヒドロフラン(15mL)中のN−(t−ブチルオキシカルボニル)−D−α−フェニルグリシノール(119mg、0.5mmol)の溶液を、5−(2,6−ジフルオロベンジル)−3−(3−メトキシフェニル)イソシアヌレート(180mg、0.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(197mg、0.75mmol)を用いて周囲温度で処理し、次いで、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(173mg、0.75mmol)を導入した。反応混合物を、周囲温度で、16時間にわたり撹拌し、そして揮発性物質をエバポレートした。残渣を、飽和NaHCO3/H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、抽出液として3:7のEtOAc/へキサン)により精製して保護化した化合物を得た(267mg、92.1%)、MS(CI)m/z 481.10(MH+−Boc)。
ジクロロメタン(2mL)中の1−[(2R)−tertブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル]−3−(3−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレート(250mg、0.43mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加し、そして反応混合物を、周囲温度で、1時間にわたり撹拌した。揮発物質を、エバポレートし、そして残渣を、飽和NaHCO3/H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートし、逆相HPLC(C−18カラム、15〜75% ACN/水)により精製して表題の化合物を得た(MS(CI)m/z 481.10(MH+)。1−[(2R)−アミノ−2−フェニルエチル]−3−(2−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレートもまた合成した(MS(CI)m/z 469.44(MH+))。
(1−[(2R)−アミノ−2−フェニルエチル]−3−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレート)
トルエン(3mL)中のジフェニルホスホリルアジド(3.19g、2.50mL、11.6mmol)の溶液を、無水ブロモベンゼン(20mL)中の2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸(1.70g、10mmol)およびトリエチルアミン(1.17g、1.62mL、11.6mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を、室温で、30分間撹拌し、そして95℃で20分間加熱した。反応物を、周囲温度まで冷却し、そしてジクロロメタン(5mL)中の2,6−ジフルオロベンジルアミン(1.43g、10mmol)の溶液を添加した。混合物を、周囲温度で、30分間、撹拌し、濾過し、そしてジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して、白色固体を得た(2.36g、76.1%)。1H NMR (DMSO−d6)δ3.77(s、3H)、4.35(d、J=5.4Hz、2H)、6.69〜7.70(m、6H)、7.07(br s、1H)、8.29(br s、1H);MS(CI)m/z 311.0(MH+)。
N−(クロロカルボニル)イソシアネート(696mg、6.6mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中のN−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N’−(2,6−ジフルオロベンジル)尿素(1.86g、6.0mmol)の溶液に徐々に添加した。反応混合物を、周囲温度で、一晩、撹拌した。次いで、反応物を、飽和NaHCO3/H2Oを用いてクエンチし、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートして2.12g(93.0%)の白色固体を得た。1H NMR (CDCl3)δ3.90(s、3H)、5.22(s、2H)、6.86〜7.26(m、6H)、8.32(br s、1H);MS(CI)m/z 380.2(MH+)。
無水テトラヒドロフラン(3mL)中のN−(t−ブチルオキシカルボニル)−D−α−フェニルグリシノール(48mg、0.2mmol)の溶液を、3−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレート(76mg、0.2mmol)およびポリマー支持されたトリフェニルホスフィン(250mg、1mmol PPh3/gを充填)を用いて、周囲温度で処理した。ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(58mg、0.25mmol)を導入し、そして反応混合物を、周囲温度で、16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そして固体物質を、さらなるテトラヒドロフランで洗浄した。有機ろ過物を合わせ、そして揮発性物質をエバポレートした。MS(CI)m/z 499.10(MH+−Boc)。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(1mL)中の1−[(2R)−tertブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル]−3−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)イソシアヌレートの溶液に添加し、そして反応混合物を、周囲温度で、1時間、撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、そして残渣を、飽和NaHCO3/水とEtOAcとの間で分配した。有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートし、逆相HPLC(C−18カラム、15〜75%ACN/水)により精製した。1H NMR(CDCl3)δ3.82(s、3H)、3.99(dd、J=13.5、6.8Hz、1H)、4.35〜4.49(m、2H)、4.98(dd、J=25.5、15.1Hz、1H)、5.20(dd、J=25.5、14.7Hz、1H)、6.79〜7.37(m、11H);MS(CI)m/z 499.10(MH+)。
無水DMF(15mL)中のN−(t−ブチルオキシカルボニル)−D−α−フェニルグリシノール−O−メシレート(3.15g、10mmol)の溶液を、アジ化ナトリウム(3.25g、50mmol)で処理し、そして得られた混合物を、80℃で4時間加熱した。冷却後、この混合物を、EtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そしてエバポレートして、アジド化合物を白色固体として得た(2.31g、88.2%)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)、3.63(d,J=4.3Hz,2H)、4.87(br s,1H)、5.07(d,J=4.3Hz,1H)、7.26−7.39(m,5H)。
テトラヒドロフラン(16mL)中の水素化アルミニウムリチウム(270mg、7.1mmol)の懸濁物を、−40℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(10mL)中の1−アジド−N(2R)tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエタン(1.03g、3.9mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を、−40℃から−10℃まで3時間で次第に昇温させた。次いで、この混合物を−50℃に冷却し、水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、セライトを通して濾過し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)そしてエバポレートして、所望のジアミンを得た(886mg、96.2%)。MS(CI)m/z 311.0(MH+)。
トルエン(3mL)中のジフェニルホスホリルアジド(1.266g、1.0mL、4.6mmol)の溶液を、無水トルエン(20mL)中の2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸(680mg、4mmol)およびトリエチルアミン(468mg、0.65mL、4.6mmol)の溶液に滴下した。この反応混合物を、室温で30分間攪拌し、次いで、95℃で20分間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてジクロロメタン(5mL)中の1−アミノ−N−(2R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエタン(886mg、3.75mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、周囲温度で30分間攪拌し、濾過し、そしてジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して、白色固体を得た(1.04g、68.8%)。MS(CI)m/z 304.10(MH+−Boc)。
無水ブロモベンゼン(4mL)中のN−[(2R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル]−N’−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ウレア(1.0g、2.48mmol)およびエチルイソシアナトフォルメート(356mg、3.1mmol)の溶液を、1時間還流した。この反応混合物を、周囲温度に冷却し、そして揮発物をエバポレートした。その残渣を飽和NaHCO3/H2Oとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、エバポレートし、そしてシリカゲルカラム(1:1 EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、所望の化合物を得た(937mg、80.1%)。1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)、3.92(s,3H)、3.86−4.03(m,2H)、4.22−4.34(m,1H)、5.22(br s,1H)、6.86−7.35(m,8H);MS(CI)m/z 373.10(MH+−Boc)。
無水DMF(2mL)中の1−[(2R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル]−3−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)イソシアヌレート(47.2mg、0.1mmol)の溶液を、炭酸カリウム(35mg、0.25mmol)および2,6−ジクロロベンジルブロミド(28.8mg、0.12mmol)で、周囲温度で処理した。この反応混合物を、周囲温度で16時間攪拌し、そしてジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を乾燥させ、そしてエバポレートして、BOC保護された化合物を得、この化合物を、1:1 TFA/DCM(2mL)で1時間処理した。この反応物をエバポレートし、逆相HPLC(C−18カラム、15−75% ACN/水)によって精製した。1H NMR(CDCl3)δ3.82(s,3H)、4.03(t,J=15.5Hz、1H),4.36−4.48(m,2H)、5.16(dd,J=25.5,15.1Hz,1H)、5.38(dd,J=25.5,14.6Hz,1H)、6.84−7.35(m,11H)、MS(CI)m/z 531.0(MH+)。
無水テトラヒドロフラン(1.0mL)中の1−[(2R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル]−3−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)イソシアヌレート(30mg、0.064mmol)の溶液を、シクロブテンメタノール(6.0μL、0.064mmol)、Ph3P(42.4mg、0.13mmol)およびジ−t−ブチル−アゾジカルボキシレート(21.97mg、0.95mmol)で、周囲温度で処理した。この反応混合物を、周囲温度で16時間攪拌した。この混合物を、0.2μmのフィルターを通して濾過し、そしてエバポレートして、保護された化合物を得、この化合物を、1:1 TFA/DCM(2mL)で1時間処理した。この反応混合物をエバポレートし、そして逆相HPLC(C−18カラム、15〜75% ACN/水)によって精製した。1H NMR(CDCl3)δ1.69−2.06(m,6H)、2.54−2.72(m,1H)、3.70−3.72(m,1H)、3.82−3.84(d,J=7.8Hz,3H)、3.95−4.01(m,2H)、4.42−4.44(m,2H)、6.76−7.41(m,8H)、MS(CI)m/z 441.1(MH+)。
(1−(2−シクロペンチルアミノ−2−メチル−プロピル)−3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン)
250mLの丸底フラスコに、80mLの無水トルエン中2.0gの2−フルオロ−3−メトキシ−安息香酸を充填した。モレキュラーシーブで乾燥した後に、トリエチルアミン(1.15当量、1.88mL)を添加した。12mLのトルエン中のジフェニルホスホリルアジド(1.15当量、2.8mL)を滴下した後に、この反応物を20分間周囲温度で攪拌した。この反応物を、95℃に加熱し、次いで20分間攪拌した。この反応物を周囲温度に冷却した後に、20mL CH2Cl2中の1,2−ジアミノ−2−メチル−プロパン(1.15当量、1.42mL)を添加した。尿素形成は、2時間で完了した。この反応混合物を、100mLのH2Oで希釈し、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカのパッド(65×40mm)で濾過し、不純物を100% EtOAcで溶出し、生成物を50% MeOH/CH2Cl2で溶出した。この溶出物を減圧下で濃縮して、1.85g(62%)の1−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ウレアを褐色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.61(dt,1H)、7.0(dt,1H)、6.61(dt,1H)、5.75(bs,1H)、3.87(s,3H)、3.14(d,2H)、1.12(s,6H);MS(CI)m/z 256(MH+)。
1−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ウレア(1.8g)を、100mL丸底フラスコ中で50mLのCH2Cl2に溶解した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.3当量、2.0g)を添加し、そしてこの反応は、薄層クロマトグラフィーによれば、2時間後に完了した。この反応物を50mLのH2Oで希釈し、そして有機層を収集した。水層をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして30% EtOAc/ヘキサンで溶出して、1.4g(56%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.64(dt,1H)、6.98(dt,1H)、6.91(bs,1H)、6.63(dt,1H)、6.05(bs,1H)、3.86(s,3H)、3.42(d,2H)、1.42(s,9H)、1.24(s,6H)。
20mLの無水CH2Cl2に、0.93gの{2−[3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびトリエチルアミン(1.0当量、0.36mL)を添加した。N−(クロロカルボニル)イソシアネート(1.0当量、0.11mL)を、この溶液に一度に添加した。この反応を、1時間後に停止させ、さらなるトリエチルアミン(1.0当量、0.36mL)およびN−(クロロカルボニル)イソシアネートを添加した。この反応は、LC/MSによって、2時間後に完了したことが決定された。過剰のイソシアネートを、H2O(1mL)を滴下することによってクエンチした。次いで、この反応物を20mL H2Oで希釈し、そして有機層を収集した。水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして60% EtOAc/ヘキサンで溶出して、0.65g(59%)を得た。60% EtOAc/ヘキサン中Rf=0.66。1H NMR(CDCl3)δ:7.19(dt,1H)、7.09(dt,1H)、6.90(dt,1H)、5.15(ds,1H)、4.1(q,2H)、3.92(s,3H)、1.42(s,9H)、1.38(d,6H)。
{2−[3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−2,4,6−トリオキソ−[1,3,5]トリアジナン−1−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(370mg)を7mLの無水DMF中に溶解した。この溶液に、K2CO3(2.0当量、226mg)および2−フルオロ−6(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(1.0当量、222mg)を添加した。この反応は、LC/MSによれば、14時間後に完了した。DMFを減圧下で除去した。その残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。このEtOAcの層を収集し、そして水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして30% EtOAc/ヘキサンで溶出して、399mg(76%)を得た。30% EtOAc/ヘキサン中でRf=0.36。1H NMR(CDCl3)δ:7.51(d,1H)、7.39(m,1H)、7.27(d,1H)、7.15(dt,1H)、7.06(dt,1H)、6.88(dt,1H)、5.42(q,2H)、5.15(bs,1H)、4.14(q,2H)、3.9(s,3H)、1.4(s,9H)、1.39(d,6H)。
{2−[3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−2,4,6−トリオキソ−[1,3,5]トリアジナン−1−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(360mg)を、5mL CH2Cl2および5mLトリフルオロ酢酸に溶解した。この反応は、LC/MSによれば、周囲温度で1時間攪拌した後に完了したと決定された。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を飽和NaHCO3溶液とCH2Cl2との間で分配した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカのプラグ(33×30mm)で濾過し、そして生成物を10% MeOH/CH2Cl2で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、283mg(94%)の白色発泡性固体を得た。10% MeOH/CH2Cl2中でRf=0.43。1H NMR(CDCl3)δ:7.51(d,1H)、7.39(m,1H)、7.27(d,1H)、7.15(dt,1H)、7.05(dt,1H)、6.91(dt,1H)、5.4(s,2H)、4.0(s,2H)、3.87(s,3H)、3.5(bs,2H)、1.22(d,6H);MS(CI)m/z 501(MH+)。
1−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)イソシアヌレート(30mg)を、1mLの1,2−ジクロロエタンに溶解した。シクロペンタノン(2.0当量、11μL)を添加し、そしてこの溶液を10分間攪拌し、このとき、Na(OAc)3BH(2.0当量、25mg)を添加した。得られた溶液を、周囲温度で一晩攪拌し、そしてさらなるシクロペンタノン(10当量、55μL)およびNa(OAc)3BH(2.0当量、25mg)を添加した。この反応物を、50℃で3日間加熱した。この反応物を、N2気体下で濃縮し、1mLのメタノールで希釈し、そして0.45μmのフィルターを通して濾過した。この生成物を、RP−HPLCによって精製して、5.4mg(13%)を得た。MS(CI)m/z 569(MH+)。
Claims (5)
- 以下の構造:
nは、2、3または4であり;
R1およびR2は、同じかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−C(R8)(=NR9)または−C(NR10R11)(=NR9)であるか;
あるいはR1およびR2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し;
R3aおよびR3bは、同じかまたは異なり、そして各場合において独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−COOR12または−CONR10R11であるか;
あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単素環、置換単素環、複素環または置換複素環を形成するか;
あるいはR3aおよびこれが結合する炭素は、R1およびそれが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し;
R4は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり;
R5は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R8は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり;
R9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり;
R10およびR11は、同じかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり;そして
R12は、水素、アルキル、または置換アルキルであり;
ここで、アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の、非環式または環式の、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素として規定され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、少なくとも1つの炭素を有する5〜10員環の芳香族複素環として規定され、単環式系および二環式系の両方が含まれ;
複素環は、4員環〜7員環の単環式の、または7員環〜10員環の二環式の、複素環として規定され、これは、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;そして
単素環は、3〜7個の炭素原子を含む、飽和または不飽和の炭素環式環として規定される、
化合物。 - R4が、置換アリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが2または3である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、置換アリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである、請求項4に記載の化合物。
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