ES2256522T3 - 1,3,5-triazin-2,4,6-trionas, preparacion y uso como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonatropina. - Google Patents

1,3,5-triazin-2,4,6-trionas, preparacion y uso como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonatropina.

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ES2256522T3 ES02759239T ES02759239T ES2256522T3 ES 2256522 T3 ES2256522 T3 ES 2256522T3 ES 02759239 T ES02759239 T ES 02759239T ES 02759239 T ES02759239 T ES 02759239T ES 2256522 T3 ES2256522 T3 ES 2256522T3
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Zhiqiang Guo
Dongpei Wu
Chen Chen
Fabio C. Tucci
Collin Regan
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura (1) o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, n es 2, 3 ó 4; R1 y R2 son el mismo o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C(R8)(=NR9) o -C(NR10R11)=(NR9); o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R3a y R3b son el mismo o diferente y, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR12 o -CONR10R11; o R3a y R3b tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un homociclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R3ay el átomo de carbono al que está unido tomados junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que está unido forman un heterociclo o heterociclo sustituido; R4 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R5 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R10 y R11 son el mismo o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y R12 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; donde ¿Alquilo¿ significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, ¿Arilo¿ significa un resto carbocíclico aromático, ¿Arilalquilo¿ significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto arilo.

Description

1,3,5-triazin-2,4,6-trionas, preparación y uso como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina.
Antecedentes de la invención Campo técnico
La presente invención se refiere de forma general a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y a métodos para tratar trastornos mediante la administración de tales antagonistas a un animal de sangre caliente que lo necesita.
Descripción de la técnica relacionada
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), también conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}) que tiene un papel importante en la reproducción humana. La GnRH se libera del hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimulante del folículo (FSH). La LH liberada por la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción gonadal de esteroides tanto en machos como en hembras, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en machos y el desarrollo folicular en hembras.
Debido a su importancia biológica, los agonistas y antagonistas sintéticos de la GnRH han sido el centro de considerable atención, particularmente en el contexto del cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino y pubertad precoz. Por ejemplo, para tratar tales estados se han utilizado agonistas peptídicos de la GnRH, tales como la leuprorelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt). Parece que tales agonistas funcionan mediante el enlace al receptor de la GnRH en las gonadotropinas de la pituitaria, induciendo de ese modo la síntesis y la liberación de gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de la GnRH satura las gonadotropinas_{1} y subsiguientemente disminuye el número de receptores, produciendo la supresión de las hormonas esteroides después de cierto periodo de tiempo (por ejemplo, del orden de 2-3 semanas después del inicio de la administración
crónica).
Por el contrario, se cree que los antagonistas de la GnRH suprimen las gonadotropinas desde el principio y por lo tanto han recibido la mayor atención durante las dos últimas décadas. Hasta el momento, algunos de los principales obstáculos para la utilización clínica de tales antagonistas han sido su relativamente baja biodisponibilidad y los efectos colaterales adversos causados por la liberación de la histamina. Sin embargo, se ha informado de varios antagonistas peptídicos con propiedades de baja liberación de histamina, aunque todavía se deben administrar mediante vías de administración prolongada (tales como inyección subcutánea o pulverización intranasal) debido a su limitada biodisponibilidad.
A la vista de las limitaciones asociadas con los antagonistas peptídicos de la GnRH, se han propuesto varios compuestos no peptídicos. Por ejemplo, Cho et al. (J. Med. Chem. 41: 4190-4195, 1998) describe tieno[2,3-b]piridin-4-onas para su utilización como antagonistas del receptor de la GnRH; las patentes estadounidenses Nº 5.780.437 y 5.849.764 presentan indoles sustituidos como antagonistas del receptor de la GnRH (como en las PCT publicadas WO 97/21704, 98/55478, 98/55470, 98/55116, 98/55119, 97/21707, 97/21703 y 97/21435); la PCT publicada WO 96/38438 describe diazepinas tricíclicas como antagonistas del receptor de la GnRH; las PCT publicadas WO 97/14682, 97/14697 y 99/09033 describen derivados de la quinolina y tienopiridina como antagonistas de la GnRH; las PCT publicadas WO 97/44037, 97/44041 97/44321 y 97/44339 muestran quinolin-2-onas sustituidas como antagonistas del receptor de la GnRH; y la PCT publicada WO 99/33831 describe algunos compuestos bicíclicos condensados que contienen nitrógeno sustituidos con fenilo como antagonistas del receptor de la
GnRH.
Aunque se han hecho avances significativos en este campo, todavía hay una necesidad en la técnica de una molécula pequeña eficaz como antagonista del receptor de la GnRH. También se necesitan composiciones farmacéuticas que contengan tales antagonistas del receptor de la GnRH, así como métodos relacionados con su utilización para tratar, por ejemplo, estados relacionados con la hormona sexual. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.
Breve resumen de la invención
En resumen, esta invención se refiere de forma general a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), así como a métodos para su preparación y utilización y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más específicamente, los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención son compuestos que tienen la estructura general siguiente:
1
incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3a}, R_{3b}, R_{4}, R_{5} y n son como se definen a continuación.
Los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención tienen utilidad en un amplio espectro de aplicaciones terapéuticas y puede utilizarse para tratar varios estados relacionados con la hormona sexual tanto en hombres como en mujeres, así como en un mamífero en general (denominado como "sujeto" en este texto). Por ejemplo, tales estados incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad policística de los ovarios, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia gonadal dependiente de esteroides, tales como cánceres de próstata, mama y ovarios, adenomas gonadotropos de la pituitaria, apnea del sueño, síndrome del colon irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia benigna de la próstata, contracepción e infertilidad (por ejemplo, terapia de reproducción asistida tal como fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención también son útiles como suplemento para el tratamiento de deficiencia de la hormona del crecimiento y estatura pequeña y para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. Los compuestos también son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antriprogestógenos para el tratamiento de la endometriosis, fibroides y en contracepción, así como en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un antagonista del receptor de la angiotensina II o un inhibidor de la renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Además, los compuestos se pueden utilizar en combinación con biofosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo del calcio, el fosfato y los huesos, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o el tratamiento de pérdida ósea o síntomas hipogonadales, tales como sofocos durante la terapia con un antagonista de la GnRH.
Los métodos de esta invención incluyen administrar una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de la GnRH, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica a un mamífero que lo necesite. Así, en un modo de realización adicional, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención en combinación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención se refiere de forma general a compuestos útiles como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Los compuestos de esta invención tienen la estructura siguiente (I):
2
incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables,
en la que:
n es 2, 3 ó 4;
R_{1} y R_{2} son el mismo o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C(R_{8})(=NR_{9}) o -C(NR_{10}R_{11})(=NR_{9});
o R_{1} y R_{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido;
R_{3a} y R_{3b} son el mismo o diferente y, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR_{12} o -CONR_{10}R_{11};
o R_{3a} y R_{3b} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un homociclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
o R_{3a} y el átomo de carbono al que está unido tomados junto con R_{1} y el átomo de nitrógeno al que está unido forman un heterociclo o heterociclo sustituido;
R_{4} es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;
R_{5} es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R_{8} es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R_{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R_{10} y R_{11} son el mismo o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y
R_{12} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.
Como se utiliza en este texto, los siguientes términos tienen los significados siguientes:
"Alquilo" significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que el término "alquilo inferior" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo superior" tiene el mismo significado que alquilo, pero contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; mientras que alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, isopentilo y similares. Alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; mientras que alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo y similares. Los alquilos cíclicos también se denominan en este texto "homociclos" o "anillos homocíclicos". Los alquilos insaturados contienen al menos un doble o triple enlace entre átomos de carbono adyacentes (denominados "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente). Alquenilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentinilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo y similares; mientras que alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo y similares.
"Arilo" significa un resto carbocíclico aromático tal como fenilo o naftilo.
"Arilalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto arilo, tal como bencilo, -(CH_{2})_{2}-fenilo, -(CH_{2})_{3}-fenilo, -CH(fenil)_{2}- y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 eslabones y que tiene al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo tanto sistemas de anillo mono- como bicíclicos. Heteroarilos representativos son furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, iso-oxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
"Heteroarilalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto heteroarilo, tal como -CH_{2}-piridinilo, -CH_{2}-pirimidinilo y similares.
"Heterociclo" (también denominado "anillo heterocíclico" en este texto) significa un anillo heterocíclico, monocíclico de 4 a 7 eslabones o bicíclico de 7 a 10 eslabones, que bien es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternario, incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores está condensado con un anillo de benceno. El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se han definido anteriormente. Así, además de los heteroarilos listados anteriormente, los heterociclos incluyen también morfolinilo, pirrolidinonililo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Heterocicloalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un heterociclo, tal como -CH_{2}-morfolinilo y similares.
"Homociclo" (también denominado en este texto "anillo homocíclico") significa un anillo carbocíclico saturado o insaturado (pero no aromático) que contiene de 3-7 átomos de carbono, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclohexeno y similares.
El término "sustituido" como se utiliza en este texto significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, homociclo, heterociclo y/o heterocicloalquilo) en el que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo ("=O"), se reemplazan dos átomos de hidrógeno. Cuando uno o más de los grupos anteriores están sustituidos, los "sustituyentes" en el contexto de esta invención incluyen halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, así como -NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}C(=O)NR_{a}NR_{b}, -NR_{a}C(=O)OR_{b}, -NR_{a}SO_{2}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)OR_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -OC(=O)NR_{a}R_{b}, -OR_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -S(=O)_{2}R_{a} y -S(=O)_{2}OR_{a}. Además, los sustituyentes anteriores pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes anteriores, tales como el sustituyente alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heterociclo sustituido o heterocicloalquilo sustituido. En este contexto, R_{a} y R_{b} pueden ser el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado con un halógeno, tal como trifluorometilo y similares.
"Alcoxi" significa un resto alquilo unido a través de un puente de oxígeno (es decir, -O-alquilo), tal como metoxi, etoxi y similares.
"Alquiltio" significa un resto alquilo unido a través de un puente de azufre (es decir, -S-alquilo), tal como metiltio, etiltio y similares.
"Alquilsulfonilo" significa un resto alquilo unido a través de un puente de sulfonilo (es decir, -SO_{2}-alquilo), tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
"Alquilamino" y "dialquilamino" significan uno o dos restos alquilo unido a través de un puente de nitrógeno (es decir, -N-alquilo), tal como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y similares.
Con respecto al resto "R_{1}R_{2}N(CR_{3a}R_{3b})_{n}-" de la estructura (I), n puede ser 2, 3 ó 4. Consecuentemente, este resto puede representarse mediante la siguiente estructura (i) cuando n es 2, estructura (ii) cuando n es 3 y estructura (iii) cuando n es 4:
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3
en la que, en cada caso, los R_{3a} y R_{3b} anteriores pueden ser el mismo o diferentes y son como se han definido anteriormente. Por ejemplo, cuando en cada caso R_{3a} y R_{3b} en las estructuras (i), (ii), iii) y (iv) son hidrógeno, el resto "R_{1}R_{2}N(CR_{3a}R_{3b})_{n}-" tiene la estructura R_{1}R_{2}N(CH_{2})_{2}-, R_{1}R_{2}N(CH_{2})_{3}- y R_{1}R_{2}N(CH_{2})_{4}- respectivamente.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos con más detalle en los ejemplos. Sin embargo, en general, los compuestos de la estructura (I) anterior se pueden preparar mediante los esquemas de reacción siguientes. Todos los sustituyentes en los esquemas de reacción siguientes son como se han definido anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Esquema de reacción A
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4 
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Esquema de reacción B
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5 
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Esquema de reacción C
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6 
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Esquema de reacción D
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7 
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Esquema de reacción E
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8 
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Esquema de reacción F
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9 
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Esquema de reacción G
10
Esquema de reacción H
11
Compuestos representativos de esta invención incluyen los listados a continuación. Con respecto a la nomenclatura, los compuestos de estructura (I) pueden denominarse de forma general isocianuratos sustituidos o, más específicamente, [1,3,5]-triazinan-2,4,6-trionas sustituidas:
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-difluorobencil)-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-diclorobencil)-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-clorobencil)-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-
triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-bencil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-trifluorometil-bencil)-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-metilsulfonil-bencil)-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-difluorobencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-dicloro-bencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-bencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-trifluorometil-bencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-metilsulfonil-bencil)-5-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-difluoro-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-dicloro-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-trifluorometil-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-metilsulfonil-bencil)-5-(2-clorofenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-difluoro-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-dicloro-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-trifluorometil-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-metilsulfonil-bencil)-5-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-difluoro-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2,6-dicloro-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-fluoro-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona;
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-trifluorometil-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5]triazinan-2,4,6-triona; y
1-(2-amino-2-fenil-etil)-3-(2-metilsulfonil-bencil)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-[1,3,5] triazinan-2,4,6-triona.
Además, los compuestos representativos de la presente invención también incluyen aquellos compuestos en los que la amina primaria de los compuestos citados anteriormente está sustituida con un grupo alquilo sustituido o un grupo cicloalquilo. Como se describe en los ejemplos, un método de alquilación de aminas y amidas es mediante alquilación reductora. Hay muchos métodos alternativos bien conocidos en las técnicas químicas para realizar el procedimiento de alquilación reductora, y hay muchos métodos de alquilación alternativos. Cuando se trata un aldehído, cetona, ácido carboxílico o cloruro de ácido con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente reductor puede tener lugar la alquilación reductora. Agentes reductores adecuados incluyen (sin estar limitados a ellos) borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, gas hidrógeno y un catalizador de hidrogenación, zinc y ácido clorhídrico, pentacarbonilo de hierro e hidróxido de potasio alcohólico, ácido fórmico y borohidruro de piridina. Las aminas y amidas también pueden alquilarse mediante la reacción del formaldehído y una base de Mannich o mediante el desplazamiento nucleofílico de un haluro de alquilo u otros grupos salientes. Por ejemplo, la reacción de Mitsunobu permite la alquilación de aminas con alcoholes primarios o secundarios y ácidos carboxílicos mediante la activación del grupo hidroxilo con trifenilfosfina para formar el grupo saliente óxido de trifenilfosfina. Otros métodos de alquilación utilizados generalmente se describen en March, Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed., págs. 1276-1277 (1992).
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse de forma general como ácido libre o base libre. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en forma de sales de adición ácida o básica. Las sales de adición ácida de los amino-compuestos libres de la presente invención se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica, y se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición básica incluyen las sales formadas con el anión carboxilato e incluyen las sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos, tales como los elegidos entre los metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ión amonio y sus derivados sustituidos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio y similares). Así, el término "sal farmacéuticamente aceptable" de estructura (I) pretende incluir cualquiera y todas las formas aceptables de sales.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enatiómeros o diasterómeros individuales. Los compuestos de estructura (I) también pueden tener quiralidad axial, que puede dar lugar a atropisómeros. Todas estas formas isómericas están incluidas en de la presente invención, incluyendo sus mezclas. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos que están incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de estructura (I) también pueden formar solvatos con el agua u otros disolventes orgánicos. Tales solvatos están igualmente incluidos en el alcance de esta invención.
La efectividad de un compuesto como antagonista del receptor de la GnRH se puede determinar por varios métodos de ensayo. Los antagonistas de la GnRH de esta invención son capaces de inhibir el enlace específico de la GnRH a su receptor y antagonizar las actividades asociadas con la GnRH. Por ejemplo, la inhibición de la liberación de LH estimulada por la GnRH en ratas inmaduras se puede medir según el método de Vilchez-Martínez (Endocrinology, 96: 1130-1134, 1975). De forma resumida, se administra a ratas Spraque-Dawley macho de veinticinco días de edad un antagonista de la GnRH, en disolución salina u otra formulación adecuada, mediante sonda oral, inyección subcutánea o inyección intravenosa. Esto se sigue por inyección subcutánea de 200 ng de GnRH en 0,2 ml de disolución salina. Treinta minutos después de la última inyección, los animales son decapitados y se recoge la sangre del tronco. Después de centrifugación, el plasma separado se almacena a -20ºC hasta la determinación de la LH y la FSH por análisis radioinmune. Otras técnicas para determinar la actividad de los antagonistas del receptor de la GnRH son bien conocidas en el campo, tales como la utilización de células de pituitaria cultivadas para medir la actividad de la GnRH (Vale et al., Endocrinology, 91: 562-572, 1972) y una técnica para medir el enlace de un radioligando a membranas de pituitaria de rata (Perrin et al., Mol. Pharmacol. 23: 44-51, 1983).
Por ejemplo, se puede determinar la efectividad de un compuesto como antagonista del receptor de la GnRH por uno o más de los ensayos siguientes.
Ensayo de antagonistas de la GnRH en cultivo de células de la pituitaria anterior de ratas
Se recogen las glándulas pituitaria anterior de ratas Sprague-Dawley hembras de 7 semanas de edad y se digieren las glándulas recogidas con colagenasa en un matraz de dispersión durante 1,5 horas a 37ºC. Después de la digestión con colagenasa, las glándulas se digieren adicionalmente con neuraminidasa durante 9 minutos a 37ºC. El tejido digerido se lava entonces con medio BSA/Mc Coy's 5A al 0,1%, y las células lavadas se ponen en suspensión en medio FBS/0,1 BSA/Mc Coy's 5ª al 3% y se colocan en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos, con un densidad celular de 40.000 células por pozo en 200 \mul de medio. Las células se incuban entonces a 37ºC durante 3 días. Una glándula pituitaria produce normalmente una placa de 96 pozos de células, que puede utilizarse para ensayar tres compuestos. Para el ensayo de un antagonista de la GnRH, las células incubadas se lavan primero una vez con medio BSA/Mc Coy's 5A al 0,1%, seguido por adición de la muestra de ensayo más GnRH 1 nM en 200 \mul de medio BSA/ Mc Coy's 5A al 0,1% en pozos por triplicado. Cada muestra se analiza a 5 niveles de dosis para generar una curva de dosis-respuesta para la determinación de su potencia en la inhibición de la liberación de LH y/o FSH estimulada por la GnRH. Después de 4 horas de incubación a 37ºC, el medio se cosecha y el nivel de LH y/o FSH secretado en el medio se determina por RIA.
RIA de la LH y la FSH
Para la determinación de los niveles de LH, cada medio muestra se analiza por duplicado y todas las diluciones se hacen con disolución tampón de RIA (tampón de fosfato de sodio 0,01 M/NaCl 0,15 M/BSA al 1%/NaN_{3} al 0,01%, pH 7,5) y el kit de ensayo se obtiene del Nation Hormone and Pituitary Program financiado por el NIDDK. En un tubo de ensayo de polietileno de 12x75 mm se añaden 100 \mul de medio de muestra diluido a 1:5 o patrón rLH en disolución tampón de RIA y 100 \mul de rLH marcado con ^{125}I (\sim 30.000 cpm) más 100 \mul de anticuerpo anti-rLH de conejo diluido a 1:187.500 y 100 \mul de tampón de RIA. La mezcla se incuba a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente se añaden 100 \mul de anti- de conejo obtenido de cabra diluido a 1:20 y 100 \mul de suero normal de conejo diluido a 1:1.000 y la mezcla se incuba durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Los tubos incubados se centrifugan entonces a 3.000 rpm durante 30 minutos y el sobrenadante se elimina por succión. El precipitado que permanece en los tubos se mide en un contador gamma. El RIA de la FSH se hace de una forma similar al ensayo de la LH con sustitución del anticuerpo de la LH por el anticuerpo de la FSH diluido a 1:30.000 y la rLH marcada por la rFSH marcada.
Radio-yodación del péptido de la GnRH
El análogo de la GnRH se etiqueta por el método de la cloramina-T. A 10 \mug del péptido en 10 \mul de disolución tampón de fosfato de sodio 0,5 M, pH 7,6, se le añaden 1 mCi de Na^{125}I, seguido por 22,5 \mug de cloramina-T y la mezcla se centrifuga durante 20 segundos. La reacción se detiene por adición de 60 \mug de metabisulfito de sodio y se elimina el yoduro libre pasando la mezcla yodada a través de un cartucho C-8 Sep-Pak (Millipore Corp., Milford, MA). El péptido se eluye con un volumen pequeño de acetonitrilo/agua al 80%. El péptido marcado recuperado se purifica adicionalmente por HPLC en fase inversa en una columna analítica Vydac C-18 (The Separations Group, Hesperia, CA) en un sistema de HPLC en gradiente Beckman 334, utilizando un gradiente de acetonitrilo en TFA al 0,1%. El péptido radioactivo purificado se almacena en BSA al 0,1%/acetonitrilo al 20%/TFA al 0,1% a -80ºC y se puede usar durante hasta 4 semanas.
Ensayo de enlace a la membrana del receptor de la GnRH
Se cultivan células transfectadas de forma estable o transitoria con vectores de expresión del receptor de la GnRH, se vuelven a poner en suspensión en sacarosa al 5% y se homogenizan utilizando un homogenizador polytron (2 x 15 s). Se eliminan los núcleos por centrifugación (3.000 x g durante 5 minutos) y el sobrenadante se centrifuga (20.000 xg durante 30 minutos, 4ºC) para recoger la fracción de las membranas. La preparación de membranas final se vuelve a poner en suspensión en disolución tampón de enlace (Hepes 10 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM y BSA al 0,1%) y se almacena a -70ºC. Las reacciones de enlace se realizan en un conjunto de placa de filtración de 96 pozos Millipore MultiScreen con membranas de GF/C revestidas con polietilenimina. La reacción se inicia añadiendo membranas (40 \mug de proteína en 130 \mul de disolución tampón de enlace) a 50 \mul de péptido GnRH marcado con ^{125}I (\sim 100.000 cpm) y 20 \mul de competidor a concentraciones variables. La reacción se finaliza después de 90 minutos por aplicación de vacío y lavado (2x) con disolución salina tamponada con fosfato. La radiactividad enlazada se mide utilizando un contador de centelleo de 96 pozos (Packard Topcount) o eliminando los filtros de la placa y por recuento gamma directo. Los valores de K_{i} se calculan a partir de los datos del enlace competitivo mediante una regresión de mínimos cuadrados no lineal, utilizando el programa Prism (GraphPad Software).
La actividad de los antagonistas del receptor de la GnRH se calcula típicamente a partir de la IC_{50} como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar al 50% del ligando marcado radiactivamente del receptor de la GnRH, y se expresa como valor "K_{i}" calculado a partir de la siguiente ecuación:
K_{i} = \frac{IC_{50}}{1 +L/K_{D}}
en la que L = radioligando y K_{D} = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973). Los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención tienen una K_{i} de 100 \muM o menos. En un modo de realización preferido de esta invención, los antagonistas del receptor de la GnRH tienen una K_{i} menor que 10 \muM, y más preferiblemente menor que 1 \muM, e incluso más preferiblemente menor que 0,1 \muM (es decir,
100 nM).
Como se he mencionado anteriormente, los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención tienen utilidad en un amplio espectro de aplicaciones terapéuticas, y se pueden utilizar para tratar varios estados relacionados con la hormona sexual tanto en hombres como en mujeres, así como en mamíferos en general. Por ejemplo, tales estados incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad policística de los ovarios, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia gonadal dependiente de esteroides, tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas gonadotropos de la pituitaria, apnea del sueño, síndrome del colon irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia benigna de la próstata, contracepción e infertilidad (por ejemplo, terapia de reproducción asistida tal como fertilización in vitro).
Los compuestos de esta invención también son útiles como suplemento para el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento y la pequeña estatura y para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico.
Además, los compuestos son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de la endometriosis, fibroides y en contracepción, así como así como en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un antagonista del receptor de la angotensina II o un inhibidor de la renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Los compuestos también se pueden utilizar en combinación con biofosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo del calcio, el fosfato y los huesos, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o el tratamiento de la pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales como los sofocos durante la terapia con un antagonista de la GnRH.
En otro modo de realización de la invención, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de la GnRH. Para los propósitos de su administración, los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista del receptor de la GnRH de la presente invención y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagonista del receptor de la GnRH está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular, es decir, en una cantidad suficiente para alcanzar la actividad antagonista del receptor de la GnRH, y preferiblemente con aceptable toxicidad para el paciente. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista del receptor de la GnRH en una cantidad de 0,1 mg a 250 mg por dosis dependiendo de la vía de administración y más típicamente de 1 mg a 60 mg. Las concentraciones y dosificaciones adecuadas pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica.
Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son familiares para los expertos en la técnica. Para composiciones formuladas como disoluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen disolución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, disoluciones tampón, bacterioestáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que contienen, además de un antagonista del receptor de la GnRH, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos, aglomerantes y lubricantes. Un experto en la técnica puede formular adicionalmente el antagonista del receptor de la GnRH en una forma apropiada y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como las descritas en Remginton's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
En otro modo de realización, la presente invención proporciona un método para tratar estados relacionados con la hormona sexual como se ha indicado anteriormente. Tales métodos incluyen la administración de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar el estado. En este contexto, "tratar" incluye la administración profiláctica. Tales métodos incluyen la administración sistémica de un antagonista del receptor de la GnRH de esta invención, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente. Como se utiliza en este texto, la administración sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de los antagonistas del receptor de la GnRH incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y emulsionantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención se pueden preparar en disoluciones acuosas para inyección que pueden contener, además de los antagonistas del receptor de la GnRH, disoluciones tampón, antioxidantes, bacterioestáticos y otros aditivos comúnmente empleados en tales disoluciones.
El ejemplo siguiente se proporciona con fines ilustrativos, no limitativos. En resumen, los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención se pueden ensayar mediante los métodos generales descritos anteriormente, mientras que los ejemplos siguientes describen la síntesis de compuestos representativos de esta invención.
Ejemplo 1 Síntesis del isocianurato de 1-[n-(2-piridiletil)-n-metilaminoetil]-3-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
12
Etapa 1A
Isocianurato de 1-alil-3-(3-metoxifenilo)
Se calienta a reflujo durante 1 hora una disolución de 1-alil-3-(m-anisil)urea (2,06 g, 10 mmoles) e isocianatoformato de etilo (1,43 g, 12,5 mmoles) en bromobenceno anhidro (15 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles. El residuo se repartió entre NaHCO_{3}/H_{2}O saturado y diclorometano. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar el compuesto deseado (2,36 g, 85,8%), MS (Cl) m/z 276,30 (MH^{+}).
Etapa 1B
Isocianurato de 1-alil-3-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
Una disolución del compuesto isocianurato de 1-alil-3-(3-metoxifenilo) (275 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 2 mL) durante 1 hora. Luego se añadió bromuro de 2,6-difluorobencilo (310 mg, 1,5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los volátiles y el residuo se repartió entre NaHCO_{3}/H_{2}O saturado y EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por cromatografía ultra-rápida (sílice, 1:3 EtOAc/mezcla de hexanos como eluyente) para dar el compuesto (350 mg, 87,3%), MS (Cl) m/z 402,0 (MH^{+}).
Etapa 1C
Isocianurato de carbonilmetil-3-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorometilo)
Una disolución del compuesto isocianurato de 1-alil-2-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo) (282 mg, 0,7 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (10 mL/5 mL) se trató con peryodato de sodio (750 mg, 3,5 mmoles) seguido por adición de OsO_{4} (18 mg, 0,07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3}/H_{2}O saturado y EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar el compuesto del título (201 mg, 71,3%), MS (Cl) m/z 404,10 (MH^{+}).
Etapa 1D
Isocianurato de 1-[N-(2-piridiletil)-N-metilaminoetil]-3-(3-metoxifenil) -5-(2,6-difluorobencilo)
Una disolución de isocianurato de 1-carbonilmetil-3-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorometilo) (81 mg, 0,2 mmoles) en dicloroetano anhidro (3 mL) se trató con 2-(2-metilaminoetil)piridina (55 mg, 0,4 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3}/H_{2}O saturado y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, ACN/agua 15-75%) para dar el compuesto del título MS (Cl) m/z 524,20 (MH^{+}).
Ejemplo 2 Síntesis del isocianurato de 1-[(2r)-amino-2-feniletil]-3-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
13
Etapa 2A
1-(2,6-Difluorobencil)-3-(3-metoxifenil)urea
Una disolución de isocianato de 3-metoxifenilo (1,0 g, 6,7 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL) se trató con 2,6-difluobencilamina (960 mg, 6,7 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con diclorometano para dar un sólido blanco (1,46 g, 50,3%), MS (Cl) m/z 293,0 (MH^{+}).
Etapa 2B
Isocianurato de 5-(2,6-difluorobencil)-3-(3-metoxifenilo)
Se calentó a reflujo durante 1 hora una disolución de 1-(2,6-difluorobencil)-3-(3-metoxifenil)urea (292 mg, 1,0 mmol) e isocianatoformato de etilo (143 mg, 1,25 mmoles) en tolueno anhidro (3 mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles. El residuo se repartió entre NaHCO_{3}/H_{2}O saturado y diclorometano. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar el compuesto deseado (296 mg, 82,2%), MS (Cl) m/z 362,10 (MH^{+}).
Etapa 2C
Isocianurato de 1-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-3-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
Una disolución de N-(t-butoxicarbonil)-D-\alpha-fenilglicinol (119 mg, 0,5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) se trató con isocianurato de 5-(2,6-difluorobencil)-3-(3-metoxifenilo) (180 mg, 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (197 mg, 0,75 mmoles) a temperatura ambiente y luego se introdujo azodicarboxilato de di-terbutilo (173 mg, 0,75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporaron los volátiles. El residuo se repartió entre NaHCO_{3}/H_{2}O saturado y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por cromatografía ultra-rápida (sílice, 3:7 EtOAc/mezcla de hexanos como eluyente) para dar el compuesto protegido (267 mg, 92,1%), MS (Cl) m/z 481,10 (MH^{+}-Boc).
Etapa 2D
Isocianurato de 1-[(2R)-amino-2-feniletil]-3-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
A una disolución de isocianurato de 1-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-3-(3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo) (250 mg, 0,43 mmoles) en diclorometano (2 mL) se le añadió TFA (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron y el residuo se repartió entre NaHCO_{3}/agua saturado y EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, ACN/agua 15-75%) para dar el compuesto del título MS (Cl) m/z 481,10 (MH^{+}). También se sintetizó isocianurato de 1-[(2R)-amino-2-feniletil]-3-(2-fluorofenil)-5-(2,6-difluorobencilo). MS (Cl) m/z 469,44 (MH^{+}).
Ejemplo 3 Isocianurato de 1-[(2r)-amino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
14
Etapa 3A
N-(2-fluoro-3-metoxifenil)-N'-(2,6-difluorobencil)urea
Una disolución de azida de difenilfosforilo (3,19 g, 2,50 mL, 11,6 mmoles) en tolueno (3 mL) se añadió gota a gota a una disolución de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico (1,70 g, 10 mmoles) y trietilamina (1,17 g, 1,62 mL, 11,6 mmoles) en bromobenceno anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se calentó a 95ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una disolución de 2,6-difluorobencilamina (1,43 g, 10 mmoles) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora, se filtró y se lavó con diclorometano y éter para dar un sólido blanco (2,36 g, 76,1%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,77 (s, 3H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,69-7,70 (m, 6H), 7,07 (br s, 1H); 8,29 (br s, 1H). MS (Cl) m/z 311,0 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 3B
Isocianurato de 3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
Se añadió lentamente isocianato de N-clorocarbonilo (696 mg, 6,6 mmoles) a una disolución de N-(2-fluoro-3-metoxifenil)-N'-(2,6-difluorobencil)urea (1,86 g, 6,0 mmoles) en diclorometano (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió entonces con NaHCO_{3}/H_{2}O saturado y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar 2,12 g (93,0%) de sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,90 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,86-7,26 (m, 6H), 8,32 (br s, 1H); MS (Cl) m/z 380,2 (MH^{+}).
Etapa 3C
Isocianurato de 1-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
Una disolución de N-(t-butoxicarbonil)-D-\alpha-fenilglicinol (48 mg, 0,2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) se trató con isocianurato de 3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo) (76 mg, 0,2 mmoles) y trifenilfosfina sobre soporte de polímero (250 mg, cargando 1 mmol de PPh_{3}/g) a temperatura ambiente. Se introdujo azodicarboxilato de di-terbutilo (58 mg, 0,25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el material sólido se lavó con tetrahidrofurano adicional. Los filtrados orgánicos se combinaron y se evaporaron los volátiles. MS (Cl) m/z 499,10 (MH^{+}-Boc).
Etapa 3D
Isocianurato de 1-[(2R)-amino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo)
Se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a una disolución de isocianurato de 1-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2,6-difluorobencilo) en diclorometano (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporaron los volátiles y el residuo se repartió entre NaHCO_{3}/agua saturado y EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, ACN/agua 15-75%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,82 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 4,35-4,49 (m, 2H), 4,98 (dd, J = 25,5, 15,1 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 25,5, 14,78 Hz, 1H), 6,79-7,37 (m, 11H). MS (Cl) m/z 499,10 (MH^{+}).
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 3.
TABLA 1
15
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20
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Datos de RMN:
3-2 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,65 (br s, 2H), 4,06 (dd, J = 14,5, 2,6 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 14,5, 10,6 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,83-8-05 (m, 11H). MS (Cl) m/z 509,10 (MH^{+}).
Ejemplo 4 Isocianurato de 1-[(2r)-amino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2,6-diclorobencilo) 
\vskip1.000000\baselineskip
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22 
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Etapa 4A
1-Azido-N-(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletano
Una disolución de N-(t-butoxicarbonil)-D-\alpha-fenilglicinol-O-mesilato (3,15 g, 10 mmoles) en DMF anhidro (15 mL) se trató con azida de sodio (3,25 g, 50 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar el compuesto azido como un sólido blanco (2,31 g, 88,2%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,43 (s, 9H), 3,63 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,87 (br s, 1H), 5,07 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,26-7,39 (m, 5H).
\newpage
Etapa 4B
1-Amino-N-(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletano
Una suspensión de hidruro de litio y aluminio (270 mg, 7,1 mmoles) en tetrahidrofurano (16 mL) se enfrió a -40ºC y se añadió gota a gota una disolución de 1-azido-N-(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletano (1,03 g, 3,9 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla de reacción se calentó gradualmente de -40ºC a -10ºC en 3 horas. La mezcla se enfrió entonces a -50ºC, se detuvo la reacción con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se filtró a través de celita, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar la diamina deseada (886 mg, 96,2%). MS (Cl) m/z 311,0 (MH^{+}).
Etapa 4C
N-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-N'-(2-fluoro-3-metoxifenil)urea
Una disolución de azida de difenilfosforilo (1,266 g, 1,0 mL, 4,6 mmoles) en tolueno (3 mL) se añadió gota a gota a una disolución de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico (680 mg, 4 mmoles) y trietilamina (468 mg, 0,65 mL, 4,6 mmoles) en tolueno anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a 95ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una disolución de 1-amino-N-(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletano (886 mg, 3,75 mmoles) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora, se filtró y se lavó con diclorometano y éter para dar un sólido blanco (1,04 g, 68,8%). MS (Cl) m/z 304,10 (MH^{+}-Boc).
Etapa 4D
Isocianurato de N-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenilo)
Se mantuvo a reflujo durante 1 hora una disolución de N-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-N'-(2-fluoro-3-metoxifenil)urea (1,0 g, 2,48 mmoles) e isocianatoformato de etilo (356 mg, 3,1 mmoles) en bromobenceno anhidro (4 mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles. El resido se repartió entre NaHCO_{3}/H_{2}O saturado y diclorometano. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó sobre una columna de sílice eluida con EtOAc/mezcla de hexanos 1:1 para dar el compuesto deseado (937 mg, 80,1%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 3,86-4,03 (m, 2H), 4,22-4,34 (m, 1H), 5,22 (br s, 1H), 6,86-7,35 (m, 8H). MS (Cl) m/z 373,10 (MH^{+}-Boc).
Etapa 4E
Isocianurato de 1-[(2R)-amino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2,6-diclorobencilo)
Una disolución de isocianurato de N-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenilo) (47,2 mg, 0,1 mmoles) en DMF anhidro (2 mL) se trató con carbonato de potasio (35 mg, 0,25 mmoles) y bromuro de 2,6-diclorobencilo (28,8 mg, 0,12 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el compuesto protegido con Boc que se trató con TFA/DCM 1:1 (2 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, ACN/agua 15-75%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,82 (s, 3H), 4,03 (t, J = 15,5 Hz, 1H), 4,36-4,48 (m, 2H), 5,16 (dd, J = 25,5, 15,1 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 25,5, 14,6 Hz, 1H), 6,84-7,35 (m, 11H). MS (Cl) m/z 531,0 (MH^{+}).
Los compuestos de la tabla 2 se prepararon según los procedimientos descritos en el ejemplo 4.
TABLA 2
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25
26
Datos de RMN
4-2 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,930 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,57-1,66 (m, 2H), 3,82-3,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 1H). MS (Cl) m/z 312,30 (MH^{+}).
4-3 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 3,87 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 5,24-5,35 (m, 2H), 5,81-5,94 (m, 1H), 8,76 (br s, 1H). MS (Cl) m/z 226,4 (MH^{+}).
4-4 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,17-1,41 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 4H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,20-2,36 (m, 2H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,52-4,61 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 9,9, 1,2 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 17,1, 1,2 Hz, 1H), 5,80-6,00 (m, 1H), 8,40 (br s, 1H). MS (Cl) m/z 252,20 (MH^{+}).
4-6 RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, 3H), 1,20-1,60 (m, 4H), 3,30-3,40 (b, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,18-4,23 (b, 2H), 4,45 (d, 2H), 5,10-5,40 (m, 2H), 5,80-5,95 (m, 1H). MS (Cl) m/z 269,20 (MH^{+}).
4-7 RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,00 (d, 2H), 3,90 (br s, 1H), 4,00 (d, 1H), 4,10-4,20 (m, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,95-5,05 (m, 4H), 5,05-5,17 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,10-7,50 (m, 12H). MS (Cl) m/z 499,20 (MH^{+}).
4,8 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, 3H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,97 (d, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,05-5,17 (m, 2H), 6,95 (t, 2H), 7,20-7,45 (m, 6H). MS (Cl) m/z 431,10 (MH^{+}).
4-9 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,97 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 14,1, 9,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 9,3 Hz, H), 5,06 (s, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 7,19-7,37 (m, 8H), 7,70 (d, J = 8,70 Hz, 2H). MS (Cl) m/z 519,10 (MH^{+}).
4-11 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,25-2,40 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,90-4,20 (m, 8H), 4,42 (s, 2H), 7,10-7,40 (m, 20H). MS (Cl) m/z 629,30 (MH^{+}).
4-12 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40-1,80 (m, 4H), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,40 (d, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,90-4,30 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,80-4,95 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,16-7,38 (m, 17H). MS (Cl) m/z 633,30 (MH^{+}).
4-13 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,82-2,00 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,65-3,90 (m, 5H), 4,05-4,50 (m, 3H), 4,93-4,98 (m, 4H), 6,81 (t, 2H), 7,12-7,44 (m, 11H). MS (Cl) m/z 613,20 (MH^{+}).
4-14 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 1H), 3,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,91-4,13 (m, 2H), 4,48-4,93 (m, 7H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09-7,37 (m, 10H). MS (Cl) m/z 541,20 (MH^{+}).
4-15 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,20-1,40 (m, 5H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,60-2,80 (m, 1H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,30-4,47 (m, 3H), 4,65 (d, 2H), 4,87-4,92 (m, 2H), 7,07-7,39 (m, 14H). MS (Cl) m/z 597,20 (MH^{+}).
4-16 RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (d, 3H), 2,25-2,40 (m, 2H), 3,35 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,75-3,95 (m, 5H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,13-7,32 (m, 17H). MS (Cl) m/z 621,30 (MH^{+}).
4-17 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,81-3,84 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 4,05-4,12 (m, 2H), 4,40-4,58 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 5,38 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,784-7,63 (m, 11H).
4-20 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,305-2,416 (d, J = 33,3 Hz, 3H), 3,802-3,830 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 3,486 (s, 0,5H), 3,972-4,033 (m, 1H), 4,351-4,435 (m, 2H), 4,824-4,978 (m, 1H), 5,097 (s, 1H), 6,8924-7,345 (m, 11H).
4-29 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,814-3,838 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 4,054-4,125 (m, 2H), 4,439-4,584 (m, 2H), 5,033 (s, 1H), 5,190 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,775-7,632 (m, 11H).
Ejemplo 5 Isocianurato de 1-[(2r)-amino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-ciclobutilmetilo
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Etapa 5A
Isocianurato de 1-[(2R)-amino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-ciclobutilmetilo
Una disolución de isocianurato de 1-[(2R)-terbutoxicarbonilamino-2-feniletil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenilo) (30 mg, 0,064 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 mL) se trató con ciclobutanometanol (6,0 \muL,0,064 mmoles), Ph_{3}P (42,4 mg, 0,13 mmoles) y azodicarboxilato de di-t-butilo (21,97 mg, 0,95 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum y se evaporó para dar el compuesto protegido, que se trató con TFA/DCM 1:1 (2 mL) durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, ACN/agua 15-75%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,69-2,06 (m, 6H), 2,54-2,72 (m, 1H), 3,70-3,72 (m, 1H), 3,82-3,84 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 3,95-4,01 (m, 2H), 4,42-4,44 (m, 2H), 6,75-7-41 (m, 8H). MS (Cl) m/z 441,1 (MH^{+}).
Los compuestos de la tabla 3 se prepararon según los procedimientos descritos en el ejemplos 5.
TABLA 3
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Datos de RMN
5-11 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,00 (m, 2H), 2,603-2,689 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,949-3,980 (m, 3H), 4,379-4,508 (m, 2H), 6,80-7,388 (m, 13H). MS (Cl) m/z 491,1 (MH^{+}).
5-18 RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,832-3,849 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 4,093-4,166 (m, 1H), 4,472-4,634 (m, 2H), 5,129-5,218 (m, 2H), 6,808-8,394 (m, 11H).
Ejemplo 6 1-(2-ciclopentilamino-2-metil-propil)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-[1,3,5]-triazi- nan-2,4,6-triona
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Etapa 6A
1-(2-amino-2-metil-propil)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)urea
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se pusieron 2,0 g de ácido 2-fluoro-3-metoxi-benzoico en 80 mL de tolueno anhidro. Se añadió trietilamina (1,15 eq., 1,88 mL) después de secado sobre tamiz molecular. Después de la adición gota a gota de azida de difenilfosforilo (1,15 eq., 2,8 mL) en 12 mL de tolueno, la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC y se agitó luego durante 20 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente se añadió 1,2-diamino-2-metil-propano (1,15 eq., 1,42 mL) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2}. La formación de la urea se completó en 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se filtró sobre una almohadilla de sílice (65 x 40 mm), se eluyeron las impurezas con EtOAc al 100% y el producto se eluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 50%. El eluyente se concentró a vacío para dar 1,85 g (62%) de 1-(2-amino-2-metil-propil)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)urea como un sólido marrón. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,61 (dt, 1H), 7,0 (dt, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,75 (bs, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,14 (d, 2H), 1,12 (s, 6H). MS (Cl) m/z 256 (MH^{+}).
Etapa 6B
ter-butil éster del ácido {2-[3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-ureido]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
Se disolvió 1-(2-amino-2-metil-propil)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)urea (1,8 g) en 50 mL de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de fondo redondo de 100 mL. Se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (1,3 eq., 2,0 g) y la reacción se completó después de dos horas según se determinó por cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de H_{2}O y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultra-rápida en columna y se eluyó con EtOAc/mezcla de hexanos al 30% para producir 1,4 g (56%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,64 (dt, 1H), 6,98 (dt, 1H), 6,91 (bs, 1H), 6,63 (dt, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,24 (s, 6H).
Etapa 6C
ter-butil éster del ácido {2-[3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2,4,6-trioxo-[1,3,5]triazinan-1-il]-1,1-dimetil-etil}-carbá- mico
A 20 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se le añadieron 0,93 g de ter-butil éster del ácido {2-[3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-ureido]-1,1-dimetil-etil}-carbámico y trietilamina (1,0 eq., 0,36 mL). A la disolución se le añadió en una porción isocianato de N-clorocarbonilo (1,0 eq., 0,11 mL). La reacción se detuvo después de una hora, por lo que se añadió trietilamina (1,0 eq., 0,36 mL) e isocianato de N-clorocarbonilo adicionales. Se determinó por LC/MS que la reacción se había completado después de dos horas. El isocianato en exceso se suprimió mediante la adición gota a gota de H_{2}O (1 mL). La mezcla de reacción se diluyó entonces con 20 mL de H_{2}O y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultra-rápida en columna y se eluyó con EtOAc/mezcla de hexanos al 60% para dar 0,65 g (59%). R_{f} = 0,66 en EtOAC/mezcla de hexanos al 60%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,19 (dt, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,90 (dt, 1H), 5,15 (ds, 1H), 4,1 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (d, 6H).
Etapa 6D
ter-butil éster del ácido {2-[3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(3-fluoro-6-trifluorometilbencil)-2,4,6-trioxo-[1,3,5]triazinan-1-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
Se disolvió ter-butil éster del ácido {2-[3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2,4,6-trioxo-[1,3,5]triazinan-1-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico (370 mg) en 7 mL de DMF anhidro. A esta disolución se le añadió K_{2}CO_{3} (2,0 eq., 226 mg) y bromuro de 2-fluoro-6-(trifluorometil)bencilo (1,0 eq., 222 mg). Se determinó por LC/MS que la reacción se había completado después de 14 horas. Se eliminó el DMF a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase de EtOAc se recogió y la fase acusona se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultra-rápida en columna y se eluyó con EtOAc/mezcla de hexanos al 30% para dar 399 mg (76%). R_{f} = 0,36 en EtOAC/mezcla de hexanos al 30%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,51 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,15 (dt, 1H), 7,06 (dt, 1H), 6,88 (dt, 1H), 5,42 (q, 2H), 5,15 (bs, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,39 (d, 6H).
Etapa 6E
Isocianurato de 1-(2-amino-2-metil-propil)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2-fluoro-6-trifluorometilbencilo)
Se disolvió ter-butil éster del ácido {2-[3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2,4,6-trioxo-[1,3,5]triazinan-1-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico (360 mg) en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} y 5 mL de ácido trifluoroacético. Se determinó por LC/MS que la reacción se había completado después de agitar durante una hora a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre una disolución saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se filtró a través de un tapón de sílice (33 x 30 mm) y el producto se eluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10%. El filtrado se concentró a vacío para dar 283 mg (94%) de un sólido blanco espumoso. R_{f} = 0,43 en MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,51 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,15 (dt, 1H), 7,05 (dt, 1H), 6,9 (dt, 1H), 5,4 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,5 (bs, 2H), 1,22 (d, 6H). MS (CI) m/z 501 (MH^{+}).
Etapa 6F
Isocianurato de 1-(2-ciclopentilamino-2-metil-propil)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2-fluoro-6-trifluorometilbencilo)
Se disolvió isocianurato de 1-(2-amino-2-metil-propil)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(2-fluoro-6-trifluorometilbencilo) (30 mg) en 1 mL de 1,2-dicloroetano. Se añadió ciclopentanona (2,0 eq., 11 \muL) y la disolución se agitó durante 10 minutos, tiempo después del cual se añadió Na(OAc)_{3}BH (2,0 eq., 25 mg). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió ciclopentanona (10 eq., 55 \muL) y Na(OAc)_{3}BH (2,0 eq., 25 mg) adicionales. Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante tres días. La mezcla de reacción se concentró en atmósfera de N_{2} gas, se diluyó con 1 mL de metanol y se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum. El producto se purificó por RP-HPLC para dar 5,4 mg (13%). MS (CI) m/z 569 (MH^{+}).
Los compuestos de la tabla 4 se prepararon según los procedimientos descritos en el ejemplo 6.
TABLA 4
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Claims (13)

1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables,
n es 2, 3 ó 4;
R_{1} y R_{2} son el mismo o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C(R_{8})(=NR_{9}) o -C(NR_{10}R_{11})=(NR_{9});
o R_{1} y R_{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido;
R_{3a} y R_{3b} son el mismo o diferente y, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR_{12} o -CONR_{10}R_{11};
o R_{3a} y R_{3b} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un homociclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
o R_{3a} y el átomo de carbono al que está unido tomados junto con R_{1} y el átomo de nitrógeno al que está unido forman un heterociclo o heterociclo sustituido;
R_{4} es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;
R_{5} es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R_{8} es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R_{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R_{10} y R_{11} son el mismo o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y
R_{12} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; donde "Alquilo" significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono,
"Arilo" significa un resto carbocíclico aromático,
"Arilalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto arilo,
"Heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 eslabones y que tiene al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo tanto sistemas de anillos mono- y bicíclicos,
"Heteroarilalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto heteroarilo,
"Heterociclo" significa un anillo heterocíclico, monocíclico de 4 a 7 eslabones o bicíclico de 7 a 10 eslabones, que bien es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternario, incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores están condensados con un anillo de benceno,
"Heterocicloalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un heterociclo,
"Homociclo" significa un anillo carbocíclico saturado o insaturado (pero no aromático) que contiene de 3-7 átomos de carbono,
donde el término "sustituido" como se utiliza en este texto significa que en cualquiera de los grupos anteriores al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un sustituyente, donde los sustituyentes se eligen entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, así como -NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}C(=O)NR_{a}NR_{b}, -NR_{a}C(=O)NR_{a}R_{b}, -NR_{a}SO_{2}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)OR_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -OC(=O)NR_{a}R_{b}, -OR_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -S(=O)_{2}
R_{a}, -OS(=O)_{2}R_{a} y -S(=O)_{2}OR_{a}, donde R_{a} y R_{b} pueden ser el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R_{4} es arilalquilo sustituido o heteroarilalquilo sustituido.
3. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R_{5} es arilo sustituido o heteroarilo sustituido.
4. El compuesto según la reivindicación 1 en el que n es 2 ó 3.
5. El compuesto según la reivindicación 4 en el que R_{4} es arilalquilo sustituido o heteroarilalquilo sustituido.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para antagonizar la hormona liberadora de la gonadotropina en un sujeto que lo necesita.
8. Utilización de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para tratar un estado relacionado con la hormona sexual en un sujeto que lo necesita.
9. La utilización según la reivindicación 8, en la que el estado relacionado con la hormona sexual es cáncer, hipertrofia prostática benigna o mioma del útero.
10. La utilización según la reivindicación 9, en la que el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama o adenomas gonadotropos de la pituitaria.
11. La utilización según la reivindicación 8, en la que el estado relacionado con la hormona sexual es endometriosis, enfermedad policística de los ovarios, fibroides uterinos o pubertad precoz.
12. Utilización de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para prevenir el embarazo en un sujeto que lo necesita.
13. Utilización de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para tratar lupus eritematoso, síndrome del colon irritable, síndrome premenstrual, hirsutismo, estatura pequeña o trastornos del sueño en un sujeto que lo necesita.
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