ES2344546T3 - Compuesto aliciclico sustituido con arilo y composicion farmaceutica que lo contiene. - Google Patents

Compuesto aliciclico sustituido con arilo y composicion farmaceutica que lo contiene. Download PDF

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Toshiya Morie
Seiji Iwama
Mitsue Notake
Tomoko Kitano
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de la siguiente fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos. **(Ver fórmula)** donde U es un grupo de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** A es un grupo de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** B es un grupo de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** Z es -CONR4(CH2)q-, -NR4CO(CH2)q- o -COCH2(CH2)q-, T es -CH2-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NRd-, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, W1, W2, W3 y W4 son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno, D y E son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno, Ra es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C1-C6)oxi, un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C1-C6)carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C3)amino, un grupo dialquil(C1-C3)amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C1-C3)carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi, o cuando dos Ra grupos se anclan al mismo átomo de carbono, estos se combinan para formar un grupo oxo o un grupo tioxo, o junto con dicho átomo de carbono para formar un anillo espiro, Rb es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C1-C6)oxi, un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C1-C6)carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C3)amino, un grupo dialquil(C1-C3)amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C1-C3)carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi, Rc es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C1-C6)oxi, un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C1-C6)carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C3)amino, un grupo dialquil(C1-C3)amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C1-C3)carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi, o dos Rc grupos se pueden combinar para formar -(CR8R9)(-), Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo o un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo, R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo, un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo o un grupo arilsulfonilo, o R1 y R2 se pueden combinar para formar -(CR10R11))u- o -(CH2)vY(CH2)w-, R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo o un grupo aralquilo, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo o un grupo aralquilo, R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquil(C3-C7)oxi, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alquinil(C2-C6)oxi, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo alquil(C1-C6)carboniloxi, un grupo cicloalquil(C3-C7)carboniloxi, un grupo alquenil(C2-C6)carboniloxi, un grupo alquinil(C2-C6)carboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo aralquilcarboniloxi, un grupo amino o un grupo amino monosustituido (en el que el sustituyente del mismo es formilo, alquil(C1-C10)carbonilo, cicloalquil(C3-C7)carbonilo, alquenil(C2-C10)carbonilo, alquinil(C2-C10)carbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, policiclo(C7-C15)alquil(C0-C3)carbonilo, alquil(C1-C16)oxicarbonilo, polifluoroalquil(C1-C16)oxicarbonilo, cicloalquil(C3-C7)oxicarbonilo, alquenil(C2-C16)oxicarbonilo, alquinil(C2-C16)oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquil(C3-C7)alquil(C1-C6)oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquil(C1-C10)aminocarbonilo, cicloalquil(C3-C7)aminocarbonilo, alquenil(C2-C10)aminocarbonilo, alquinil(C2-C10)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquil(C1-C10)sulfonilo, cicloalquil(C3-C7)sulfonilo, alquenil(C2-C10)sulfonilo, alquinil(C2-C10)sulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, policiclo(C7-C15)alquil(C0-C3)sulfonilo, alquil(C1-C10)aminosulfonilo, cicloalquil(C3-C7)aminosulfonilo, alquenil(C2-C10)aminosulfonilo, alquinil(C2-C10)aminosulfonilo, arilaminosulfonilo o aralquilaminosulfonilo), R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo o un grupo aralquilo, R8, R9, R10 y R11 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo, Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR12-, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo o un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo, g es un número entero de 1 a 4, h es un número entero de 0 a 3, k es un número entero de 1 a 3, m y n son iguales o diferentes, y cada uno es un número entero de 0 a 3, pero la suma de m y n debe ser un número entero de 1 a 3, p es un número entero de 1 a 4, q es 0 o 1, t es un número entero de 1 a 3, u es un número entero de 3 a 7, v y w son iguales o diferentes, y cada uno es un número entero de 1 a 4, pero la suma de v y w debe ser un número entero de 2 a 6, siempre que (i) cuando E es un átomo de nitrógeno, Z es -CONR4(CH2)q- o -COCH2(CH2)q-, (ii) en la definición anterior el grupo arilo es un grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, fluorenilo, antolilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, benzo[b]-tienilo, benzimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo y tetrahidroquinolilo, (iii) en la definición anterior el grupo aralquilo es un grupo seleccionado entre bencilo, fluorobencilo, clorobencilo, feniletilo, fenilpropilo, fluorofeniletilo, clorofeniletilo, cinamilo, fluorocinamilo, tienilmetilo, tieniletilo, tienilpropilo, piridilmetilo, piridiletilo, piridilpropilo y estirilo, y, (iv) en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, y el radical alquilo del grupo aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquiloxi C1-C6, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, aralquilo, amino, aminoalquilo C1-C6, formilamino, alquil(C1-C3)carbonilamino, alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)aminoalquilo C1-C6, dialquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)aminoalquilo C1-C6, arilcarbonilamino, alquil(C1-C6)aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, alquil(C1-C4)oxi, alquil(C1-C4)tio, alquil(C1-C4)sulfonilo, alquil(C1-C4)oxialquilo C1-C6, carboxilo, carboxilalquilo C1-C6, alquil(C1-C4)oxicarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(C1-C4)carboniloxi y nitro.

Description

Compuesto alicíclico sustituido con arilo y composición farmacéutica que lo contiene.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto alicíclico sustituido con arilo novedoso que tiene actividad inhibidora de la integrina \alphav\beta3, etc., y una composición farmacéutica que lo contiene.
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Técnica anterior
Las integrinas constituyen una familia de receptores que tienen moléculas de adherencia celular como ligandos, y median las adherencias célula-a-célula y célula-a-matriz extracelular. Las integrinas participan directamente en la conservación de la forma celular, el anclaje para la migración celular, y la transducción de la señal intra- y extracelular. Por lo tanto, las integrinas juegan papeles importantes en una gama de eventos biológicos incluyendo la supervivencia, el movimiento, la proliferación, el desarrollo y la diferenciación celulares.
Las integrinas son glicopropeínas transmembrana heterodiméricas que consisten en cadenas \alpha y \beta. Hasta la fecha, se conocen varias clases de cadenas \alpha y \beta, y de esta manera se han identificado más de 20 integrinas basándose en la combinación de las cadenas \alpha y \beta (Trends Pharmacol., Sci., 21, 29 (2000)). Además de las integrinas, se han identificado varias moléculas de adherencia celular incluyendo, proteínas que constituyen la matriz extracelular tales como, colágeno y vitronectina, proteínas implicadas en la adherencia de células inmunitarias y/o inflamatorias tales como, VCAM-1 e ICAM-1, y proteínas implicadas en la coagulación de la sangre tales como, el fibrinógeno y el factor de von Willebrand como ligandos de integrinas (Cell, 69, 11 (1992)).
La integrina \alphav\beta3 que comprende cadenas \alphav y \beta3 también es conocida como receptor de vitronectina. Si bien la vitronectina es el ligando principal para la integrina \alphav\beta3, algunas otras proteínas con secuencia RGD tales como la fibronectina, el fibrinógeno y la osteopontina también se conocen como ligandos de la integrina \alphav\beta3.
Se sabe que la integrina \alphav\beta3 es expresada en una amplia variedad de células adherentes. Entre ellas, se ha prestado mucha atención al papel fisiológico de la integrina \alphav\beta3 expresada sobre las células en las que la adherencia, la migración, o la proliferación celulares se activan con el desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, después de la angioplastia, la migración y la proliferación anómalas de las células de la musculatura lisa vascular ocasionan a menudo hiperplasia de la neoíntima dando como resultado reestenosis. De un modo similar, en tejidos cancerosos, la migración y la proliferación anómalas de las células endoteliales vasculares aceleran la angiogénesis. Por otra parte, se ha demostrado en modelos animales de enfermedades progresivas que la expresión de la integrina \alphav\beta3 aumenta en células defectuosas, y que los síntomas de enfermedad se pueden evitar mediante la administración de anticuerpos o péptidos sintéticos que inhiben la integrina \alphav\beta3 (Curr. Pharm. Des., 3, 545 (1997)). Por lo tanto, se sugiere que la integrina \alphav\beta3 puede jugar un papel importante en el inicio y el progreso de la reestenosis y la angiogénesis. Además de estas dos afecciones, también se ha demostrado que la integrina \alphav\beta3 está implicada en otras enfermedades incluyendo la osteoporosis, la artritis reumatoide, la metástasis cancerosa, la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias y las infecciones virales (Curr. Biol., 3, 596 (1993); Cell. Mol. Life Sci., 56, 427 (1999); Drug Discovery Today, 5, 397 (2000)).
A partir de la información anterior, se supone que la inhibición de la integrina \alphav\beta3 podría curar enfermedades que están acompañadas de adherencia, migración o proliferación celulares. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de la integrina \alphav\beta3 puedan ser útiles como un tipo novedoso de agentes antirestenóticos, agentes antiarterioscleróticos, agentes anticancerosos, agentes antiosteoporosis, agentes antiinflamatorios, agentes antiinmunitarios, y agentes para enfermedades oculares.
Además de la integrina \alphav\beta3, se ha demostrado que la integrina \alphaIIb\beta3 o GPIIb/IIIa, otra integrina íntimamente relacionada con la integrina \alphav\beta3, está muy implicada en la agregación plaquetaria. Como los inhibidores de la integrina \alphav\beta3 que también suprime la integrina \alphaIIb\beta3 pueden causar efectos adversos en la reproducción, y pueden ser no apropiados para su administración repetida, se han deseado inhibidores de la integrina \alphav\beta3 con alta selectividad por la integrina \alphav\beta3 en oposición a la integrina \alphaIIb\beta3.
Por lo que saben los autores de la presente invención, hasta ahora no se ha desarrollado ningún agente terapéutico con actividad inhibidora de la integrina \alphav\beta3 altamente selectivo. Por lo tanto, en la situación actual en la que las enfermedades que implican a la integrina \alphav\beta3 han aumentado con el envejecimiento de la población, es necesario desarrollar inhibidores con alta selectividad para la integrina \alphav\beta3 en oposición a la integrina \alphaIIb\beta3.
Hasta la fecha, se ha informado sobre muchos compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrina \alphav\beta3 (véanse. el documento USP 5990145, el documento WO 98/18461, el documento WO 99/38849, el documento WO99/52872, etc.)
Por ejemplo, el documento WO 99/38849 describe ácido (2S)-2-bencenosulfonil-amino-3-[3-cloro-4-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)piperazin-1-il]benzoilamino]propanoico representado mediante la fórmula general (A-1,
Ejemplo 59), e informa de que este compuesto tiene una potente actividad inhibidora de la integrina \alphav\beta3 (valor CI_{50}: 3,5 nM) y actividad inhibidora de GPIIb/IIIa (valor CI_{50}: 0,2 nM o menor).
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Además, el documento WO 99/52872 describe ácido (2S)-2-bencenosulfonil-amino-3-[3-fluoro-4-[[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]-piperidin-1-il]benzoilamino]propanoico representado mediante la fórmula general (A-2, Ejemplo 52), e informa de que este compuesto tiene una potente actividad inhibidora de la integrina \alphav\beta3 (valor CI_{50}: 1,0 nM o menor) y actividad inhibidora de GPIIb/IIIa (valor CI_{50}: 1,0 nM o menor).
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No obstante, las estructuras químicas de estos compuestos son completamente diferentes de las de los compuestos de la presente invención descritos más abajo, y estos compuestos tienen una potente actividad inhibidora de GPIIb/IIIa, que también es diferente de los compuestos de la presente invención.
Los autores de la presente invención han estudiado intensamente, y han encontrado que un compuesto alicíclico sustituido con arilo de fórmula (I) novedoso tiene una potente actividad inhibidora de la integrina \alphav\beta3, y que es útil como agente preventivo o terapéutico para enfermedades en las que está implicada la integrina \alphav\beta3, y han completado la presente invención.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto alicíclico sustituido con arilo de la siguiente fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos, un procedimiento para preparar estos compuestos, y una composición farmacéutica que lo contiene.
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donde U es un grupo de la siguiente fórmula:
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A es un grupo de la siguiente fórmula:
5
B es un grupo de la siguiente fórmula:
6
Z es -CONR^{4}(CH_{2})_{q}-, -NR^{4}CO(CH_{2})_{q}- o -COCH_{2}(CH_{2})_{q}-,
T es -CH_{2}-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR^{d}-,
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno,
D y E son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno,
R^{a} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi, o cuando dos R^{a} grupos se anclan al mismo átomo de carbono, estos se combinan para formar un grupo oxo o un grupo tioxo, o junto con dicho átomo de carbono para formar un anillo espiro,
R^{b} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi,
R^{c} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{6}), un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi,
o dos grupos R^{c} se pueden combinar para formar -(CR^{8}R^{9})_{t}-,
R^{d} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo o un grupo arilsulfonilo,
o R^{1} y R^{2} se pueden combinar para formar -(CR^{10}R^{11})_{u}- o -(CH_{2})_{v}Y(CH_{2})_{w}-,
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo o un grupo aralquilo,
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo o un grupo aralquilo,
R^{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxi, un grupo alquenil(C_{2}-C_{6})oxi, un grupo alquinil(C_{2}-C_{6})oxi, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})carboniloxi, un grupo alquenil(C_{2}-C_{6})carboniloxi, un grupo alquinil(C_{2}-C_{6})carboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo aralquilcarboniloxi, un grupo amino o un grupo amino monosustituido (en el que el sustituyente es un grupo formilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{16})oxicarbonilo, polifluoroalquil(C_{1}-C_{16})oxi-carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo, alquenil(C_{2}-C_{16})oxicarbonilo, alquinil(C_{2}-C_{16})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})aminocarbonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})sulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})amino-sulfonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino-sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})aminosulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})aminosulfonilo, arilaminosulfonilo o aralquilaminosulfonilo),
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo arilo o un grupo aralquilo,
R^{8} R^{9}, R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo arilo,
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR^{12}-,
R^{12} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
g es un número entero de 1 a 4.
h es un número entero de 0 a 3.
k es un número entero de 1 a 3.
m y n son iguales o diferentes, y cada uno es un número entero de 0 a 3, pero la suma de m y n debe ser un número entero de 1 a 3.
p es un número entero de 1 a 4.
q es 0 o 1.
t es un número entero de 1 a 3.
u es un número entero de 3 a 7.
v y w son iguales o diferentes, y cada uno es un número entero de 1 a 4, pero la suma de v y w debe ser un número entero de 2 a 6.
siempre que (i) cuando E es un átomo de nitrógeno, Z es -CONR^{4}(CH_{2})_{q}- o -COCH_{2}(CH_{2})_{q}-, (ii) en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, y el radical alquilo del grupo aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{6}, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, aralquilo, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, formilamino, alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})oxialquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, carboxilalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})oxicarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi y nitro.
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La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) incluye una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo que es capaz de producir una sal de adición de ácido dentro de su estructura o uno de sus profármacos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con una base del compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo que es capaz de producir una sal con una base dentro de su estructura o uno de sus profármacos. Las sales de adición de ácido adecuadas son, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, perclorato, fosfato, etc., y una sal con un ácido orgánico tal como oxalato, malonato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato, trifluoroacetato, acetato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, trifluorometano-sulfonato, etc., una sal de aminoácido tal como glutamato, aspartato, etc. Los ejemplos adecuados de una sal con una base son por ejemplo una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinotérreo (p. ej., sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, etc.), una sal con una base orgánica (p. ej., sal de piridina, sal de trietilamina, etc.), una sal con un aminoácido (p. ej., una sal con lisina, arginina, etc.). El derivado N-oxido del compuesto de fórmula (I) significa un derivado N-oxido del compuesto de fórmula (I) que tiene un núcleo de piridina.
El compuesto de fórmula (I), o uno de sus profármacos, o una de sus sales, y uno de sus derivados N-oxido (más adelante, referido a veces como el compuesto de fórmula (1)) puede existir en forma de un hidrato o un solvato, y estos hidratos y solvatos están incluidos también en los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, el compuesto de fórmula (I) puede tener opcionalmente uno o más átomos de carbono asimétricos, y puede tener isomería. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) puede existir en forma de varios estereoisómeros, y estos estereoisómeros, una de sus mezclas y sus compuestos racémicos están incluidos también en el compuesto de la presente invención.
El compuesto de fórmula (I) donde U es un grupo de la siguiente fórmula:
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(donde T, R^{a}, g y h se definen como antes),
y R^{3} es un átomo de hidrógeno que puede existir en forma de un tautómero de la siguiente fórmula (I_{t}), y el presente compuesto también incluye su tautómero. En la presente memoria, el compuesto de la presente invención se expresa mediante el sistema notacional de fórmula (Is).
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(el grupo A y la subestructura que se deduce de allí de los compuestos de fórmulas (I_{s}) y (I_{t}) se omiten en la fórmula anterior. T, R^{a}, g y h se definen como antes).
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Los términos de la presente memoria se explican más abajo.
En la presente memoria, el número de átomos de carbono se define de manera que "alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi", y el número de átomos de carbono se aplica sólo al grupo o radical inmediatamente posterior al mismo. Por lo tanto, en el caso anterior, C_{1}-C_{6} indica sólo el número de átomos de carbono del alquilo, y por tanto, "alquil(C_{1})carboniloxi" significa acetoxi.
Adicionalmente, los grupos: R^{a}, R^{a1}, R^{a2}, R^{c}, R^{c1}, R^{c2}, R^{c3} y R^{c4} se pueden anclar a cualquier posición, por ejemplo, cuando T, T^{1} y T^{2} son -CH_{2}-, R^{a}, R^{a1} o R^{a2} se pueden unir a dicho átomo de carbono en lugar de un átomo de hidrógeno.
El grupo alquilo y el radical alquilo pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada.
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El "átomo de halógeno" es flúor, cloro, bromo, yodo, y el preferible es flúor o cloro, y el especialmente preferible es flúor.
El grupo "alquilo C_{1}-C_{16}" es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, octilo, nonilo, 3,7-dimetiloctilo, decilo, hexadecilo, etc.
El grupo "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo. El "alquenilo C_{2}-C_{16}" incluye los de cadena lineal, cadena ramificada o cíclicos, que tienen al menos un enlace doble, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 2,6-dimetil-1,5-heptadienilo, 2-hexadecenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, y sus equivalentes.
Los grupos "alquinilo C_{2}-C_{16}" pueden ser los de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, que tienen al menos un enlace triple, por ejemplo, etinilo, 1- o 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-hexadecinilo, y sus equivalentes.
El grupo "arilo" incluye un grupo monocíclico policíclico que consiste en un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y cuando es un grupo policíclico, éste tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos del grupo arilo son fenilo, naftilo, fluorenilo, antolilo, bifenililo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, benzo[b]-tienilo, benzimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo, tetrahidroquinolilo, y sus equivalentes, y estos grupos arilo pueden tener de 1 a 5 sustituyentes como se ha mencionado antes. Los ejemplos del grupo arilo sustituido son 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, pentafluorofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2-bromo-4,6-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-nitrofenilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 2-, 3- o 4-trifluorometoxifenilo, 4-cianofenilo, 2-difluorometoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo y sus equivalentes.
Los grupos "aralquilo" son aquellos que tienen un grupo arilo como se ha definido antes en cualquier posición de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o una cadena de alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y adicionalmente su radical alquilo puede tener opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes como se ha mencionado antes. Los ejemplos del grupo aralquilo son bencilo, fluorobencilo, clorobencilo, feniletilo, fenilpropilo, fluorofeniletilo, clorofeniletilo, cinamilo, fluorocinamilo, tienilmetilo, tieniletilo, tienilpropilo, piridilmetilo, piridiletilo, piridilpropilo y sus equivalentes.
Los ejemplos del radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo que tienen el número de átomos de carbono definido, o el grupo complejo que contiene un radical arilo o aralquilo son aquellos en los que los ejemplos anteriores de cada grupo se aplican a los radicales correspondientes. Por ejemplo, el grupo alquiloxi C_{1}-C_{6} es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi.
Con respecto al grupo: U de fórmula (I), cuando dos grupos R^{a} se anclan al mismo átomo de carbono y junto con dicho átomo de carbono forman un anillo espiro, dicho anillo espiro es uno de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre.
Los ejemplos del sustituyente del grupo amino mono-sustituido para R^{6} es etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxi-carbonilo, neopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 5-metilhexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, 3,3-dimetiloctiloxicarbonilo, (CF_{3})_{2}CFCF_{2}(CH_{2})_{2}OCO, CF_{3}(CF_{2})_{3}CH_{2}CH_{2}OCO, CF_{3}(CF_{2})_{2}(CH_{2})_{3}OCO, CF_{3}CF_{2}(CH_{2})_{6}OCO, CF_{3}(CF_{2})_{8}CH_{2}OCO, ciclopentiloxicarbonilo, 2-ciclopentiletoxicarbonilo, ciclopentilmetoxicarbonilo, 3-ciclohexilpropoxicarbonilo, 3,7-dimetil-6-octenil-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 3-fenilpropoxicarbonilo, 5-fenilpentiloxicarbonilo, 6-fenilhexiloxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo, 4-bifenililmetoxicarbonilo, 4-butilbenciloxicarbonilo, 4-butoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,5-difluorobenciloxicarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropil-aminocarbonilo, butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, hexilaminocarbonilo, ciclopentil-aminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo, alilamino-carbonilo, fenilaminocarbonilo, 3,5-difluorofenil-aminocarbonilo, 4-trifluorometilfenilaminocarbonilo, 3-metilfenilaminocarbonilo, 4-metoxifenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, 4-fluorobencilaminocarbonilo, fenetilaminocarbonilo, 4-metoxibencilaminocarbonilo, 2-piridilcarbonilo, 3-piridilcarbonilo, 4-piridilcarbonilo, 2-piridilmetilcarbonilo, 3-piridilmetilcarbonilo, 4-piridilmetilcarbonilo, fenilsulfonilo, 3-clorofenilsulfonilo, 2,6-diclorofenilsulfonilo, 2-cloro-6-metilfenilsulfonilo, 4-metilfenilsulfonilo, 2-metilfenilsulfonilo, 2,4,6-trimetilfenilsulfonilo, 4-terc-butilfenilsulfonilo, 2-metil-5-nitrofenilsulfonilo, 4-metoxifenilsulfonilo, 4-terc-butoxifenilsulfonilo, 4-acetilaminofenilsulfonilo, 3-trifluorometilfenil-sulfonilo, 2,6-dimetil-4-bifenililsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, cinamilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, 8-quinolilsulfonilo, 2-tienilsulfonilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo, 5-cloro-3-metil-4-pirazolilo, fenilaminosulfonilo, (7,7-dimetil-2-oxobiciclo-[2,2,1]heptan-1-il)metilsulfonilo y sus equivalentes.
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Los ejemplos adecuados de U de fórmula (I) son los grupos descritos más abajo, y sus equivalentes.
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Con respecto al grupo B de fórmula (I), los ejemplos adecuados de -(CR^{8}R^{9})_{t}- formado combinando dos R^{c} se muestran más abajo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y una estructura que los rodea. También son preferibles los equivalentes de estos grupos.
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En la fórmula (I), los ejemplos adecuados del sustituyente del grupo amino mono-sustituido para R^{6} son un grupo policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0-3})carbonilo o un grupo policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})sulfonilo, por ejemplo de las fórmulas mostradas más abajo. También son preferibles sus equivalentes.
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Los ejemplos preferibles del grupo carboxilo esterificado de los profármacos del compuesto de fórmula (I) son un grupo metiloxicarbonilo, un grupo etiloxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo, un grupo butiloxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo, un grupo ciclopropiloxicarbonilo, un grupo ciclobutiloxicarbonilo, un grupo ciclopentiloxicarbonilo, un grupo ciclohexiloxicarbonilo, un grupo cicloheptiloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo piridiloxicarbonilo, un grupo carboximetiloxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilmetiloxicarbonilo, un grupo metilaminocarbonilmetiloxicarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilmetiloxicarbonilo, un grupo 2-metilaminoetiloxicarbonilo, un grupo 2-dimetilaminocarboniletiloxicarbonilo, un grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metiloxicarbonilo, un grupo acetoximetiloxicarbonilo, un grupo propioniloxi-metiloxicarbonilo, un grupo isobutiriloximetiloxi-carbonilo, un grupo pivaloiloximetiloxicarbonilo, un grupo ciclopentilcarboniloximetiloxicarbonilo, un grupo ciclohexilcarboniloximetiloxicarbonilo, un grupo benzoiloximetiloxicarbonilo, un grupo 1-acetoxietiloxicarbonilo, un grupo 1-etoxicarboniloxietiloxicarbonilo, un grupo 1-terc-butoxicarboniloxietiloxicarbonilo, un grupo 1-ciclopentiloxicarboniloxietiloxicarbonilo grupo y un grupo 1-ciclohexiloxicarboniloxietiloxicarbonilo.
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Los compuestos preferibles de la presente invención son los compuestos alicíclicos sustituidos con arilo de fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus derivados N-oxido, uno de sus hidratos o solvatos,
donde U es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos:
13
(T^{1} es -CH_{2}-, un átomo de oxígeno o -NR^{d1}-, R^{a1} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi, o cuando dos R^{a1} grupos se anclan al mismo átomo de carbono, estos se combinan para formar un grupo oxo o un grupo tioxo, o junto con dicho átomo de carbono para formar un anillo espiro, R^{d1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilo o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
R^{1}' y R^{2}' son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo arilo o un grupo aralquilo, o R^{1}' y R^{2}' se pueden combinar para formar -(CH_{2})_{u}- o -(CH_{2})_{v}Y^{1}(CH_{2})_{w}-, e Y^{1} es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR^{12}'-, R^{12}' es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o un grupo acetilo, X, g, h, u, v y w se definen como antes),
A es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
14
(R^{b1} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo arilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})oxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carboniloxi, un grupo amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, k se define como antes),
B es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
15 
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(R^{c1} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo, o dos -R^{c1} grupos se pueden combinar para formar -(CH_{2})_{t}-, m, n, p y t se definen como antes),
R^{3} es un átomo de hidrógeno,
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3},
Z, R^{5}, R^{6} y R^{7} se definen como antes.
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Entre los compuestos preferibles mencionados anteriormente, es más preferible un compuesto donde R^{6} es un grupo distinto de un átomo de hidrógeno.
Un compuesto más preferible es el compuesto alicíclico sustituido con arilo de fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos, donde U es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
16
(T^{2} es -CH_{2}-, un átomo de oxígeno o -NR^{d2}-, R^{a2} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo arilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})oxicarbonilo, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{3}, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carboniloxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, R^{d2} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo terc-butoxicarbonilo, g' es 1 o 2, h' es un número entero de 0 a 2),
B es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
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18
(R^{c2} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo fenilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{2})oxicarbonilo o un grupo carboxilo, o dos R^{c2} grupos se pueden combinar para formar -(CH_{2})_{t}-, p' es 1 o 2, t es un número entero de 1 a 3),
Z es -CONR^{4}'-, -NR^{4}'CO- o -COCH_{2}-, R^{4}' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R^{6} es un grupo amino monosustituido (su sustituyente es un grupo formilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{16})oxicarbonilo, polifluoroalquil(C_{1}-C_{16})oxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo, alquenil(C_{2}-C_{16})oxicarbonilo, alquinil(C_{2}-C_{16})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})aminocarbonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})sulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminosulfonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})aminosulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})aminosulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})aminosulfonilo, arilaminosulfonilo o aralquilaminosulfonilo),
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo aralquilo,
A y R^{3} se definen como antes,
R^{5} se define como antes.
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Un compuesto preferible adicionalmente es el compuesto alicíclico sustituido con arilo de la siguiente fórmula (Ia), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.
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donde A^{1} es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
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(R^{b2} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxi, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo fenilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo acetoxi, un grupo acetilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, k'' es 1 o 2),
Z^{1} es -CONH-, -NHCO- o -COCH_{2}-,
T^{3} es -NR^{d2}-, R^{d2} es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo terc-butoxicarbonilo,
D y E son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno, cuando E es un átomo de nitrógeno, Z^{1} es -CONH- o -COCH_{2}-,
R^{a3} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi,
g' es 1 o 2.
h' es un número entero de 0 a 2.
R^{c3} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o dos R^{c3} grupos se pueden combinar para formar -(CH2)_{t}-,
p' es 1 o 2.
t es un número entero de 1 a 3.
R^{5}' es un átomo de hidrógeno,
R^{13} es un grupo alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo polifluoroalquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo grupo, un grupo alquenil(C_{2}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo alquinil(C_{2}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})aminocarbonilo, un grupo alquenil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, un grupo alquinil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, un grupo arilaminocarbonilo, un grupo aralquilaminocarbonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo aralquilsulfonilo o policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})sulfonilo grupo,
siempre que en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo y el radical alquilo del grupo aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{3}, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, aralquilo, amino, formilamino, acetilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, arilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, carboxilo, alquil(C_{1}-C_{3})oxicarbonilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, nitro, trifluorometilo, acetoxi y trifluorometoxi.
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Un compuesto especialmente preferible es el compuesto alicíclico sustituido con arilo de la siguiente fórmula (Ib), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.
21
donde A^{2} es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
22
(R^{b3} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, k'' es 1),
Z^{1} es -CONH-, -NHCO- o -COCH_{2}-,
D y E son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno, y cuando E es -CH-, Z^{1} es -CONH- o -NHCO-, y cuando E es un átomo de nitrógeno, Z^{1} es -CONH- o -COCH_{2}-,
R^{a4} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxi o un grupo metilo,
R^{c4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R^{5}' es un átomo de hidrógeno,
R^{13}' es un grupo alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo polifluoroalquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo grupo, un grupo alquenil(C_{2}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo alquinil(C_{2}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo o un grupo arilsulfonilo,
g' es 1 o 2,
h' es un número entero de 0 a 2,
p' es 1 o 2,
siempre que en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, y el radical alquilo del grupo aralquilo puedan estar sustituidos opcionalmente con un átomo o grupo seleccionado entre un halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{3}, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo puedan estar sustituidos opcionalmente con 1 o 2 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, aralquilo, amino, formilamino, acetilamino, dimetilamino, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, carboxilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, nitro, trifluorometilo, acetoxi y trifluorometoxi.
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En la fórmula (Ib), son preferibles las siguientes combinaciones.
(i)
Los casos en los que D es un átomo de nitrógeno, E es -CH-, Z^{1} es -CONH- o -NHCO-, y R^{c4} es un átomo de hidrógeno:
(ii)
Los casos en los que tanto D como E son simultáneamente -CH-, Z^{1} es -CONH- o -NHCO-, y R^{c4} es un átomo de hidrógeno:
(iii)
Los casos en los que D y E son ambos simultáneamente un átomo de nitrógeno, Z^{1} es -CONH- o -COCH_{2}-, y R^{c4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo: y
(iv)
Los casos en los que D es -CH-, E es un átomo de nitrógeno, Z^{1} es -CONH- o -COCH_{2}-, y R^{c4} es un átomo de hidrógeno:
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Los ejemplos del compuesto especialmente preferible son, los compuestos descritos antes, los compuestos enumerados en la Tabla 1, y los compuestos de los Ejemplos enumerados en la Tabla 2 que se han estudiado con respecto a su actividad inhibidora de la unión a las integrinas, uno de sus profármacos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos. Entre los siguientes compuestos, son muy preferibles los que tienen agregado un número de ejemplo después de cada nombre químico, uno de sus profármacos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 2),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 150),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo-
pentanoico (Ejemplo 121),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 145),
ácido (2S)-2-Isopropoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 44),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 10),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[2-metoxi-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-
il]-5-oxopentanoico (Ejemplo 154),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-metoxi-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 152),
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 92),
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 88),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminopiridin-2-il]piperidin-4-il]
carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 159),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 14),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-
4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 11),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 13),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-metil-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 153),
ácido (2S)-2-hexilaminocarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 117),
ácido (2S)-2-(2-metoxietoxicarbonilamino)-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]
carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 94),
ácido (2S)-2-butoxicarbonilamino-3-[[3-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonil-
amino]propanoico (Ejemplo 87),
ácido (2S)-2-octiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonil-
amino]propanoico (Ejemplo 89),
ácido (2S)-2-neopentiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]car-
bonilamino]propanoico (Ejemplo 93),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]ciclohexil]carbonil-
amino]propanoico (Estereoisómero A del Ejemplo 151),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[5-fluoro-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 156),
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo-
pentanoico (Ejemplo 137),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(2-imidazolin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 9),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminopiridin-2-il]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 160),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 12),
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo-
pentanoico (Ejemplo 138),
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin
-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 18),
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 19),
ácido (2S)-2-Isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplo 20),
ácido (2S)-2-etoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 86),
ácido (2S)-2-deciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 90),
ácido (2S)-2-aliloxicarbonilamino-3-[[1-p-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplo 96),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-
il]-5-oxopentanoico (Ejemplo 124),
ácido (2S)-2-Isobutoxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-
il]-5-oxopentanoico (Ejemplo 127),
ácido (2S)-2-hex-iloxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-
il]-5-oxopentanoico (Ejemplo 130),
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[2-fluoro-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-
il]-5-oxopentanoico (Ejemplo 155),
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[4-[3-(2-oxazolin-2-il)aminofenil]piperazino-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[4-[3-(7H-3,4,5,6-tetrahidroazepin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-3-[[1-[2-(bencilaminocarbonil)amino-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(bencil-
oxicarbonilamino)propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[N-[8-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamoil]-propanoico,
ácido (2S)-2-etoxicarbonilamino-3-[[8-[3-(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]-8-azabiciclo
[3,2,1]octan-3-il]-carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-3-[[1-[5-fluoro-3-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)-aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(isobutoxicarbonilamino)propanoico,
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-5-[4-[5-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)amino-2-metoxifenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-5-[4-[2-fluoro-5-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)-amino]piperazin-1-il]-2-(isobutoxicarbo-
nilamino)-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-butoxicarbonilamino-5-[4-[4-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminopiridin-2-il]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminopiridin-2-il]piperi-
din-4-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(2-imidazolin-2-il)aminopiridin-2-il]piperidin-4-il]carbonilamino]
propanoico,
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[4-[4-(2-imidazolin-2-il)-aminopiridin-2-il]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[2,6-dimetil-4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[2,5-dimetil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-Isobutoxicarbonilamino-5-[2,6-dimetil-4-[3-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[3,5-dimetil-4-[3-(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofe-
nil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[3,5-dimetil-4-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]
piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[2,2-dimetil-4-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[2-metil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico, y
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-5-[3-metil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico.
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TABLA 1
23
24
El procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) se explicará más abajo. El compuesto de fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el procedimiento para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (I'). El compuesto (I') se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción. Además, el compuesto de fórmula (I') se puede preparar también haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) donde el grupo: U-NR^{3}- se protege con un grupo protector adecuado, con el compuesto de fórmula (III), eliminando después dicho grupo protector del producto. Cuando se prepara el compuesto de fórmula (I') donde R^{7} es un átomo de hidrógeno, dicho compuesto se somete a hidrólisis o descomposición con ácido, si fuera necesario, para dar el compuesto de fórmula (I'). Además, cuando el compuesto de fórmula (II) y/o el compuesto de fórmula (III) tienen un átomo de carbono asimétrico, la configuración con respecto al átomo de carbono asimétrico de dichos compuestos se conserva en el compuesto de fórmula (I') obtenido de este modo.
25
(cuando E es -CH-, L^{1} y L^{2} son un grupo amino o carboxilo diferente, cuando E es un átomo de nitrógeno, L^{1} es un átomo de hidrógeno y L^{2} es un grupo alquil(inferior)oxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino o un grupo carboximetilo, o L^{1} es un grupo alquil(inferior)oxicarbonilo o un grupo ariloxicarbonilo, y L^{2} es un grupo amino, los R^{7}' son los mismos grupos que R^{7} como se ha mencionado antes excluyendo un átomo de hidrógeno, y U, W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, D, E, R^{b}, R^{c}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, k, p, m y n se definen como antes).
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La reacción del compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en condiciones de reacción convencionales para la formación del enlace amida. El compuesto de fórmula (II) donde L^{1} es un grupo carboxilo, o el compuesto de fórmula (III) donde L^{2} es un grupo carboxilo o un grupo carboximetilo se pueden hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (III) o el compuesto de fórmula (II), respectivamente, después de convertir estos compuestos en un derivado reactivo en el grupo carboxilo del mismo.
El derivado reactivo del compuesto de fórmula (II) donde L^{1} es un grupo carboxilo, o el compuesto de fórmula (III) donde L^{2} es un grupo carboxilo o un grupo carboximetilo es, por ejemplo, un éster alquílico inferior (especialmente, éster metílico), un éster activo, un anhídrido de ácido, un haluro de ácido (especialmente un cloruro de ácido). El éster activo es, por ejemplo, éster p-nitrofenílico, éster de N-hidroxisuccinimida, éster pentafluorofenílico. El anhídrido de ácido es, por ejemplo, un anhídrido de ácido simétrico o un anhídrido de ácido mixto con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, ácido isovalérico, ácido piválico, etc.
Cuando se utilizan el compuesto de fórmula (II) donde L^{1} es un grupo carboxilo, o el compuesto de fórmula (III) donde L^{2} es un grupo carboxilo o un grupo carboximetilo, la presente reacción se lleva a cabo usualmente en presencia de un agente condensante. El agente condensante es, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzotriazo-1-iloxitris-(pirrolidino)fosfonio. Estos agentes condensantes se utilizan solos, o una combinación de estos agentes condensantes y un reactivo de síntesis peptídica tal como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, etc.
La reacción del compuesto de fórmula (II) o uno de sus derivados reactivos con el compuesto de fórmula (III), o la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) o uno de sus derivados reactivos se lleva a cabo en un disolvente o sin disolvente. El disolvente utilizado se debe seleccionar de acuerdo con las clases de compuesto de partida, etc., e incluye, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter de etilenglicol, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida. Estos disolventes se pueden utilizar solos o en forma de una mezcla de dos o más disolventes. El compuesto de fórmula (II) donde E es un átomo de nitrógeno, y L^{1} es un átomo de hidrógeno, o el compuesto de fórmula (III) donde L^{2} es un grupo amino se pueden utilizar en forma de una sal de adición de ácido tal como hidrocloruro, etc., para producir un compuesto alcalino libre en el sistema de reacción.
Esta reacción se lleva a cabo usualmente en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, o una base orgánica tal como trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, etc. La temperatura de reacción puede variar de acuerdo con las clases de compuestos de partida utilizados, y se encuentra usualmente en el intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 50ºC. Cuando el compuesto (II) o el compuesto (III) tienen un grupo funcional que participa en la reacción dentro de su estructura, es preferible proteger tales grupos funcionales mediante un método convencional, y eliminarlos después de la reacción.
Cuando el producto en el que R^{7}' es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} se obtiene mediante la reacción del compuesto (II) con el compuesto (III), tales compuestos se someten a hidrólisis o descomposición con ácido, si fuera necesario, para dar el compuesto de fórmula (I') donde R^{7} es un átomo de hidrógeno. La hidrólisis se lleva a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, mediante reacción con un hidróxido de metal alcalino (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) en un disolvente adecuado. El disolvente utilizado incluye, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, y estos disolventes se pueden utilizar solos o en forma de una mezcla de dos o más de estos disolventes. La descomposición con ácido se lleva a cabo, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido orgánico (p. ej., ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, etc.) o un ácido inorgánico (p. ej., cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, etc.). El disolvente utilizado incluye, por ejemplo, éter dietílico, diclorometano, acetato de etilo, dioxano, metanol, etanol, etc., y estos disolventes se pueden utilizar solos o en forma de una mezcla de dos o más de estos disolventes. La temperatura de reacción se encuentra usualmente en el intervalo de -10ºC a 50ºC.
El compuesto de partida (III) de esta reacción puede ser uno de los asequibles comercialmente o se puede preparar mediante un método convencional. Por ejemplo, los derivados de ácido \alpha,\beta-diaminopropanoico se pueden preparar mediante los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., 114, 998 (1992); J. Med. Chem., 24, 554 (1981); J. Med. Chem., 40, 1779 (1997); Bioorg. Med. Chem., 5, 693 (1997); J. Org. Chem., 62, 6918 (1997), o uno de sus métodos modificados. Los derivados de ácido \beta-sustituido-\beta-aminopropanoico se puede preparar mediante el método descrito en J. Med. Chem., 42, 5254 (1999), o uno de sus métodos modificados. Los derivados de ácido aspártico o los derivados de ácido glutámico se pueden preparar mediante los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., 75, 4610 (1953); J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 855 (1999); Tetrahedron Lett., 35, 5243 (1994); Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1403 (1996), o uno de sus métodos modificados. \beta-Ariloxicarbonilamino-\alpha-aminopropanoico ácido derivados se puede preparar mediante los métodos descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett., Z, 1371 (1997); Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 853 (1999), o uno de sus métodos modificados.
Otro compuesto de partida (II) de esta reacción se prepara, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento (A) o Procedimiento (B).
Procedimiento (A)
El compuesto de fórmula (II) donde W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} son todos -CH-, D es un átomo de nitrógeno, E es -CH- o un átomo de nitrógeno se puede preparar, por ejemplo, mediante el método descrito en el siguiente Esquema de Reacción.
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26 
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(L^{12} es un grupo amino, un grupo amino protegido, un grupo carboxilo protegido, un grupo alquil(inferior)oxicarbonilo, o un grupo ariloxicarbonilo, y L^{1}, U, E, R^{b}, R^{c}, R^{3}, k, p, m y n se definen como antes).
Etapa 1
Esta etapa se lleva a cabo tratando el compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado con un agente reductor adecuado para la reducción de un grupo nitro a un grupo amino anilina, o mediante reducción catalítica. El agente reductor es, por ejemplo, una combinación de un metal (p. ej., hierro, cinc, estaño, etc.) o una sal metálica (p. ej., cloruro estánnico) y un ácido o una de sus sales (p. ej., ácido clorhídrico, ácido acético, o acetato de amonio). El cloruro estánnico se puede utilizar solo. La reducción catalítica se lleva a cabo en presencia de un catalizador (p. ej., paladio sobre carbono, platino). El disolvente utilizado se debe seleccionar de acuerdo con las clases de catalizador, etc., e incluye, por ejemplo, etanol, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, agua, ácido acético, ácido clorhídrico, etc., y este disolvente se puede utilizar solo, o en forma de una mezcla de dos o más de estos disolventes. La temperatura de reacción puede variar de acuerdo con las clases de agente reductor o catalizador que se vaya a utilizar, etc. y se encuentra usualmente en el intervalo de 30ºC a 150ºC.
En esta etapa, el compuesto de partida (IV) se puede preparar a partir de compuestos de ácido arilborónico no sustituidos o sustituidos, fenilpiperazina, fenilpiperidina o 3-nitrofluorobenceno mediante un método convencional, por ejemplo, mediante los métodos descritos en Tetrahedron Lett., 39, 7979 (1998); J. Med. Chem., 35, 4727 (1992); J. Med. Chem., 23, 1358 (1980); J. Med. Chem., 37, 2253 (1994); Tetrahedron, 55, 13285 (1999), o mediante una combinación de estos métodos.
Por otra parte, los compuestos de ácido arilborónico no sustituidos o sustituidos, fenilpiperazina, fenilpiperidina o 3-nitrofluorobenceno, que es un compuesto de partida del compuesto (IV), pueden ser los asequibles comercialmente o se puede preparar mediante un método convencional, por ejemplo, mediante los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., 54, 4415 (1932); J. Am. Chem. Sock, 53, 711 (1931); J. Med. Chem., 32, 1052 (1989); J. Med. Chem., 42, 3342 (1999); Tetrahedron, 55, 11399 (1999), o mediante uno de sus métodos modificados.
Etapa 2
Esta etapa se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (V) con un reactivo tal como 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona, éster alquílico de ácido 2-metiltio-3,4,5,6-tetrahidropirimidino-3-carboxílico, un derivado de ácido isociánico, un derivado de ácido isotiocinánico, etc., eliminando después el grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo, si fuera necesario.
El disolvente utilizado se debe seleccionar de acuerdo con las clases del compuesto de partida, etc., e incluye, por ejemplo, los mismos disolventes enumerados en la reacción del compuesto (II) y el compuesto (III).
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base o un catalizador si fuera necesario, y la base incluye, por ejemplo, lo enumerados en la reacción del compuesto (II) y el compuesto (III).
El catalizador incluye, por ejemplo, cloruro de mercurio (II), óxido de mercurio (II), cloruro de cobre (II), etc. La temperatura de reacción puede variar de acuerdo con las clases del compuesto de partida, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de -30ºC a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 70ºC.
El compuesto de fórmula (IIa) donde R^{3} es un grupo distinto de un átomo de hidrógeno se puede preparar introduciendo un grupo: R^{3} en el grupo aminoanilino del compuesto de fórmula (V), seguido de la introducción de un grupo U de una manera similar a la mencionada anteriormente. La introducción del grupo R^{3} en el grupo aminoanilino del compuesto (V) se lleva a cabo, por ejemplo, mediante una reacción de alquilación reductiva utilizando un compuesto aldehídico tal como formaldehído, o una reacción de alquilación utilizando un haluro de alquilo o un sulfato de dialquilo y una base.
Cuando el producto obtenido de este modo tiene un grupo protector tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, dicho grupo protector se elimina mediante hidrólisis o descomposición con ácido en un disolvente adecuado para dar el compuesto de fórmula (IIa). Además, el producto obtenido de este modo se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (III) sin tratamiento adicional, seguido de la eliminación del grupo protector, para dar el compuesto de fórmula (I').
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Procedimiento (B)
Los compuestos de fórmula (IIb), donde de 1 a 3 grupos W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4}, y D es un átomo de nitrógeno, y W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4} y D son todos -CH-, se puede preparar, por ejemplo, mediante el método descrito en el siguiente Esquema de Reacción.
27
(donde L^{12}, L^{1}, U, E, R^{b}, R^{c}, R^{3}, k, p, m y n se definen como antes, y W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4} y D se definen como antes).
El Procedimiento (B) se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de Etapa 2 del Procedimiento (A). La eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo de acuerdo con el método explicado en el Procedimiento
(A).
El compuesto de fórmula (VI) donde de 1 a 3 grupos W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4}, y D son un átomo de nitrógeno se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula: G^{1}-A-G^{2} (W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} en A se definen como antes, G^{1} es un átomo de halógeno, alquiltio, alquilsulfinilo, o alquilsulfonilo, G^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo nitro, etc.), por ejemplo, piridina halogenada, aminopiridina halogenada, N-oxido de piridina halogenada, N-oxido de nitropiridina halogenada, pirimidina halogenada, pirazina halogenada, o triazina halogenada, mediante un método convencional, por ejemplo, mediante los métodos descritos en J. Org. Chem., 64, 8576 (1999); Tetrahedron Lett., 39, 5725 (1998); J. Med. Chem., 15, 295 (1972); Acta Pol. Pharm., 54, 55 (1997); J. Org. Chem., 18, 1484 (1953), o mediante uno de sus métodos modificados.
La piridina halogenada, el N-oxido de piridina halogenada, la pirimidina halogenada no sustituidos o sustituidos, etc., que son los compuestos de partida para el compuesto (VI), pueden ser asequibles comercialmente, o se pueden preparar mediante un método convencional, por ejemplo, mediante los métodos descritos en Acta. Chem. Scand., 47, 805 (1993); J. Prakt. Chem., 330, 154 (1988); J. Org. Chem., 21, 1077 (1956), o uno de sus métodos modificados.
El compuesto de fórmula (VI) donde W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4} y D son todos átomos de carbono se puede preparar a partir de ésteres vinílicos de ácido trifluorometanosulfónico sustituidos o no sustituidos mediante un método convencional, por ejemplo, mediante los métodos descritos en Synthesis, 993 (1991); Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1625 (2000); Tetrahedron Lett., 41, 3705 (2000); J. Med. Chem., 43, 2703 (2000); J. Med. Chem., 16, 813 (1973), o mediante uno de sus métodos modificados.
Los ésteres vinílicos de ácido trifluorometanosulfónico sustituidos o no sustituidos se pueden preparar mediante un método convencional, por ejemplo, mediante los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., 111, 8320 (1989); Can. J. Chem., 71, 1867 (1993); Tetrahedron, 53, 1391 (1997), o mediante uno de sus métodos modificados.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar también de acuerdo con los métodos de los ejemplos de Referencia 1, 2, 3, 4 y 5, y los Ejemplos 1 y 2 como se menciona más abajo, esto es, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) donde L^{12} se convierte en L^{1}, con el compuesto de fórmula (III), convirtiendo después el grupo nitro del producto en un grupo: U-NR^{3}- de acuerdo con Procedimiento (A).
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar también de acuerdo con los métodos de los ejemplos de Referencia 11, 12 y 17, y los Ejemplos 51 a 120 y 136 a 143 como se menciona más abajo.
Otros compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante los procedimientos anteriores o un método convencional.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos mediante los Procedimientos anteriores o uno de sus métodos modificados se pueden aislar y purificar mediante un método convencional tal como cromatografía, recristalización, reprecipitación, etc. El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de una de sus sales de adición de ácido o de una sal con una base, de acuerdo con las clases de grupos funcionales dentro de su estructura, la selección de los compuestos de partida, y las condiciones de reacción, y estas sales se pueden convertir en el compuesto de fórmula (I) mediante un método convencional. Por otra parte, el compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo que es capaz de formar una de sus sales de adición de ácido dentro de su estructura se puede convertir en una de sus sales de adición de ácido mediante tratamiento con diferentes ácidos de una manera convencional. Además, el compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo que es capaz de formar una sal con una base dentro de su estructura se puede convertir en una sal con una base mediante tratamiento con diferentes bases de una manera convencional.
El compuesto de fórmula (I) que tiene un núcleo de piridina se puede convertir en un derivado N-oxido del núcleo de piridina mediante oxidación en condiciones de N-oxidación convencionales. La reacción de N-oxidación se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con un agente oxidante en un disolvente adecuado. El agente oxidante incluye, por ejemplo, peróxido de hidrógeno y un perácido orgánico tal como ácido peracético, ácido perbenzoico, ácido m-cloroperoxibenzoico, etc. El agente oxidante se utiliza usualmente en una cantidad de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 2 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula (I). El disolvente utilizado se selecciona de acuerdo con las clases de agentes oxidantes, etc., e incluye, por ejemplo, agua, ácido acético, metanol, acetona, dioxano, diclorometano, cloroformo. La temperatura de reacción puede variar de acuerdo con las clases de agente oxidante, pero se encuentra usualmente en el intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
30ºC.
Las actividades farmacológicas de los presentes compuestos se explican mediante los siguientes experimentos farmacológicos sobre los compuestos representativos de la presente invención.
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Experimento 1
Análisis de la inhibición de la unión a la integrina \alphav\beta3
Este experimento se llevó a cabo basándose en el método descrito en Coron. Artery Dis., 7, 767 (1996), utilizando vitronectina como ligando.
La integrina av\beta3 humana purificada (Chemicon International, Inc., USA) se ajusto a una concentración de 1 \mug/ml con TBS^{++} [Tris-HCl 20 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM], y la disolución diluida se añadió a placas (Labsystems, Finlandia) a 50 \mul/pocillo. La placa se dejó a 4ºC durante la noche para la inmovilización de la integrina \alphav\beta3. Todas las etapas subsiguientes se realizaron a 25ºC, y el procedimiento para cada pocillo se describe más adelante.
La disolución se descartó, y después se añadieron 200 \mul de TBS^{++} que contenía BSA al 1% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) al pocillo y se dejó durante una hora para su bloqueo. El pocillo se lavó con una disolución de lavado (TBS^{++} que contenía Tween 20 al 0,01%) 4 veces, y se añadieron al pocillo 50 \mul de una disolución de reacción (TBS^{++} que contenía BSA al 0,1% y Tween 20 al 0,01%). Con posterioridad, se añadieron 25 \mul de una disolución del compuesto de ensayo ajustada a cada concentración con una disolución de reacción, y después se mezcló con 25 \mul de vitronectina humana biotinilada (Amersham Pharmacia Biotech, UK) (Gibco BRL, USA) ajustada a 0,4 \mug/ml con una disolución de reacción. La mezcla se hizo reaccionar durante 2 horas. Después de lavar 4 veces con la disolución de lavado, se añadieron al pocillo 100 \mul de estreptavidina marcada con peroxidasa (Amersham Pharmacia Biotech, UK) diluida 1:500 con una disolución de reacción. Después de una reacción de 30 minutos, el pocillo se lavó 4 veces con la disolución de lavado, y se añadieron al pocillo 100 \mul de una disolución sustrato de TMB (Bio-Rad Laboratories, USA). Se desarrolló color durante 20 minutos y la reacción se detuvo añadiendo 100 \mul de ácido sulfúrico
0,5 M.
La absorbancia a 450 nm se midió con un lector de placas (Molecular Devices, USA) para obtener la unión total. Para obtener a unión no específica, se añadió EDTA ajustado a 20 mM con una disolución de reacción en lugar de la disolución del compuesto de ensayo. La unión específica se calculó restando la unión no específica de la unión total. La actividad inhibidora del compuesto de ensayo sobre la unión a la integrina \alphav\beta3 se expresó como el valor de CI_{50}, exhibiendo la concentración del compuesto de ensayo requerida para inhibir la unión específica de la vitronectina a la integrina \alphav\beta3 en 50%. Como referencia, cuando se sometió a ensayo un péptido RGD sintetizado (Gibco BRL, USA, GPenGRGDSPCA) en este sistema analítico, el valor de CI_{50} del péptido fue 3,0 nM.
Los resultados del análisis de inhibición de la unión a la integrina \alphav\beta3 se muestran en la siguiente Tabla 2 junto con los resultados de la unión a la integrina \alphaIIb\beta3.
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Experimento 2
Análisis de la inhibición de la unión a la integrina \alphaIIb\beta3
Este experimento se llevó a cabo basándose en el método descrito en Thromb. Haemostasis, 75, 339 (1996), Blood, 93, 2559 (1999), utilizando fibrinógeno como ligando. De acuerdo con el método descrito en las publicaciones anteriores, el análisis de la inhibición de la unión a la integrina \alphaIIb\beta3 se puede lograr capturando la integrina \alphaIIb\beta3 a partir de producto lisado plaquetario con el uso de un anticuerpo activado contra la integrina \alphaIIb\beta3.
Se aislaron plaquetas humanas de una manera convencional. A 25ºC, las plaquetas aisladas se ajustaron a una concentración de 1,25 x 10^{9}/ml con TBS^{+} [Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM], y luego se añadió 1/8 del volumen de TBS^{+} que contenía leupepsina 2 mM y PMSF 10 mM y se agitó suavemente. A continuación, se añadió 1/9 del volumen de TBS+ que contenía Triton X-100 al 10% y se agitó suavemente. Después de dejar estar en hielo durante 30 minutos, se preparó un producto lisado plaquetario a partir de la mezcla descartando la fracción insoluble mediante centrifugación (10.000 g, 15 minutos).
El anticuerpo IgG anti-ratón de cabra (Jackson Immunoresearch Laboratories, Inc., USA) se ajustó a una concentración de 5 \mug/ml con tampón de carbonato de sodio (pH 9,6) y se añadió a las placas a 50 \mul/pocillo. La placa se dejó a 4ºC durante la noche para la inmovilización del anticuerpo. Todas las etapas posteriores se realizaron a 25ºC, y el procedimiento para cada pocillo se describe más adelante.
El pocillo se lavó una vez con TBS^{+}, y después se añadieron 200 \mul de TBS^{+} que contenía BSA al 5% al pocillo y se dejó durante una hora para su bloqueo. El pocillo se lavó con una disolución de reacción (TBS^{+} que contenía BSA al 0,1% y Triton X-100 0,05%) 4 veces, y después se añadieron al pocillo 50 \mul del anticuerpo monoclonal activado anti-integrina humana \alphaIIb\beta3 (TAKARA SHUZO CO., LTD, Japan, cepa PT25-2) ajustado a 5 \mug/ml con una disolución de reacción. Después de una reacción de 1 hora, el pocillo se lavó 4 veces con una disolución de reacción, y se añadieron al pocillo 50 \mul del producto lisado plaquetario diluido 1:2 con una disolución de reacción. Al cabo de 2 horas reacción, el pocillo se lavó 4 veces con una disolución de reacción, y se añadieron al pocillo 50 \mul de una disolución de reacción. Con posterioridad, se añadieron 25 \mul de una disolución del compuesto de ensayo ajustada a cada concentración con una disolución de reacción, y después se mezcló con 25 \mul de fibrinógeno biotinilado (Calbiochem, Germany) ajustado a 2 \mug/ml con una disolución de reacción. La mezcla se hizo reaccionar durante una hora. Después de lavar 4 veces con una disolución de reacción, se añadieron al pocillo 100 \mul de estreptavidina marcada con fosfatasa alcalina (Gibco BRL, USA) diluida 1:500 con una disolución de reacción. Después de una reacción de 30 minutos, el pocillo se lavó 4 veces con la disolución de lavado. A continuación, se añadieron 50 \mul de la disolución de NaDPH (Invitrogen, antiguo nombre de la compañía: Gibco BRL, USA) y se hizo reaccionar durante 20 minutos, y después se añadieron 50 \mul de una disolución de amplificación que contenía diaforasa y alcohol deshidrogenasa (Invitrogen, antiguo nombre de la compañía: Gibco BRL, USA). Se desarrolló color durante 20 minutos y la reacción se detuvo añadiendo 50 \mul de ácido sulfúrico 0,5 M.
La absorbancia a 495 nm se midió con un lector de placas para obtener la unión total. Para obtener la unión no específica, se añadió EDTA ajustado a 20 mM con una disolución de reacción en lugar de la disolución del compuesto de ensayo. La unión específica se calculó restando la unión no específica de la unión total. La actividad inhibidora de los compuestos de ensayo sobre la unión a la integrina \alphaIIb\beta3 se expresó como el valor de CI_{50}, exhibiendo la concentración del compuesto de ensayo requerida para inhibir la unión específica del fibrinógeno a la integrina \alphaIIb\beta3 en 50%. Como referencia, cuando se sometió a ensayo un inhibidor de la integrina \alphaIIb\beta3, hidrocloruro de tirofibán, en este sistema de análisis, el valor de CI_{50} del inhibidor fue 0,28 nM.
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TABLA 2
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Como se muestra claramente en la Tabla 2, los compuestos de la presente invención mostraron marcadas actividades inhibidoras sobre la unión a la integrina \alphav\beta3. La mayoría de los compuestos sometidos a ensayo inhibieron potentemente la unión a la integrina \alphav\beta3, exhibiendo un valor de CI_{50} de 1 nM o menor. Por otra parte, estos compuestos exhibieron valores de CI_{50} de actividad inhibidora sobre la unión a la integrina \alphaIIb\beta3 mucho mayores que los de la unión a la integrina \alphav\beta3, y la diferencia entre los dos valores de CI_{50} fue de 100 veces o más en todos los compuestos sometidos a ensayo. Por lo tanto, se reveló que los compuestos de la presente invención tienen una selectividad excelente para la integrina \alphav\beta3 en oposición a la integrina \alphaIIb\beta3.
Como se ha mostrado en los resultados experimentales anteriores, los compuestos (I) de la presente invención, uno de sus profármacos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus N-oxidos, o uno de sus hidratos o solvatos (más adelante, referidos a veces como los compuestos de la presente invención) tienen una alta selectividad para la integrina \alphav\beta3 así como una potente actividad inhibidora y una baja toxicidad, y por tanto, el presente compuesto se puede utilizar como agente preventivo o/y terapéutico para enfermedades en las que está implicada la integrina \alphav\beta3, esto es, enfermedades en las que la inhibición de la adherencia, la migración y/o la proliferación celulares es eficaz para su tratamiento. Por ejemplo, el presente compuesto es útil como agente anti-reestenótico, agente antiarteriosclerótico, agente anticanceroso, agente anti-osteoporosis, agente antiinflamatorio, agente antiinmunitario, y agente terapéutico para enfermedades oculares, que está indicado para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con las células de la musculatura lisa (p. ej., reestenosis post-ACTP o injerto vascular, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis), enfermedades relacionadas con la angiogénesis (p. ej., cáncer, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis), enfermedades relacionadas con los osteoclastos (p. ej., osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteítis deformans, artritis, enfermedad periodontal), enfermedades relacionadas con los macrófagos (p. ej., enfermedades inflamatorias, aterosclerosis), enfermedades relacionadas con los fibroblastos (p. ej., adherencia intraperitoneal), metástasis cancerosa, o infecciones virales.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, rectalmente o intravaginalmente. La dosis de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo con las clases del compuesto, las rutas de administración, las condiciones, las edades de los pacientes, etc., pero se encuentra usualmente en el intervalo de 0,01-50 mg/kg/día, preferiblemente en el intervalo de 0,1-10 mg/kg/día, una vez al día o dividida en varias formas de dosificación.
Los compuestos de la presente invención se administran usualmente en forma de una preparación farmacéutica, que se prepara mezclándolos con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas son, por ejemplo, preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, etc., preparaciones externas tales como inhalantes, gotas nasales, pomadas, parches, etc., preparaciones inyectables tales como inyecciones intravenosas, inyecciones subcutáneas, inyecciones intramusculares, etc., infusiones para goteo, supositorios, etc. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante un método convencional.
El portador o diluyente farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquiera de los convencionales utilizados usualmente en el campo farmacéutico, y no reaccionan con los compuestos de la presente invención. Los ejemplos adecuados del portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para preparar comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos son, por ejemplo, excipientes tales como lactosa, almidón de maíz, azúcar refinada, manitol, sulfato de calcio, celulosa cristalina, etc., disgregantes tales como carmelosa sódica, almidón pregelatinizado, carmelosa cálcica, etc., aglutinantes tales como metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc., lubricantes tales como ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, talco, aceite hidrogenado, etc. Los comprimidos se pueden revestir de una manera convencional con un agente de revestimiento tal como cera de carnauba, hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, ftalato de hidroxipropilmetilo, ftalato acetato de celulosa, azúcar refinada, óxido de titanio, ésteres de ácidos grasos y sorbitán, fosfato cálcico, etc.
Los ejemplos adecuados del portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para preparar jarabes son agentes edulcorantes tales como azúcar refinada, glucosa, fructosa, etc., agentes suspensores tales como goma arábiga, tragacanto, carmelosa sódica, metilcelulosa, alginato sódico, celulosa cristalina, goma Vee, etc., agentes dispersantes tales como ésteres de ácidos grasos y sorbitán, laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, etc. Si fuera necesario se pueden añadir a los jarabes correctivos, aromas, conservantes. Los jarabes pueden estar en forma de un jarabe seco, que se disuelve o suspende cuando se utiliza.
Los ejemplos adecuados de las bases para supositorios son manteca de cacao, éteres de glicerina y ácidos grasos saturados, glicerogelatina, macrogol. Si fuera necesario, se pueden añadir a los supositorios tensioactivos, conservantes.
Las preparaciones inyectables se pueden preparar disolviendo una sal de adición de ácido del compuesto (I) de la presente invención en agua destilada para inyectables, pero si fuera necesario, se pueden añadir agentes solubilizantes, agentes tamponadores, agentes para el ajuste de pH, agentes isotónicos, agentes analgésicos, conservantes. Por otra parte, las preparaciones inyectables pueden estar en forma de una suspensión, que se prepara suspendiendo el compuesto de la presente invención per se en agua destilada para inyectables o un aceite vegetal. En esos casos, si fuera necesario, se pueden añadir a esto bases, agentes suspensores, agentes espesantes. Adicionalmente, las preparaciones inyectables pueden estar en forma de polvo o se pueden liofilizar, y se disuelven cuando se utilizan, y en estos casos, si fuera necesario, se pueden añadir a esto excipientes, etc..
El contenido del compuesto de la presente invención en las composiciones farmacéuticas puede variar basándose en las formas de dosificación, y se encuentra usualmente en el intervalo de 1 a 70% en peso, preferiblemente en el intervalo de 5 a 50% en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica. Estas preparaciones pueden contener también otros compuestos terapéuticamente efectivos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se ilustrará con más detalle mediante los ejemplos de Referencia y los Ejemplos, pero no se deberá considerar limitada por ellos. Los compuestos se identificaron mediante Análisis Elemental, Espectro de masas, Espectro IR, espectro RMN, HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución), etc.
Las condiciones para la HPLC son las siguientes:
Columna: CAPCELL PAK C_{18} SG 120 (fabricada por Shiseido Co., Ltd.), 4,6\Phi x 150 mm),
Temperatura: 40ºC,
Flujo: 1 ml/min.,
Eluyente: gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05% a lo largo de 25 minutos.
Detección UV a 254 nm.
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El eluyente para los productos de los Ejemplos 48, 105 y 120 fue acetonitrilo de 0% a 100%/solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05%.
Se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos con el fin de simplificar la descripción.
Boc: grupo terc-butoxicarbonilo
Bu: grupo butilo
Bu^{t}: grupo terc-butilo
Et: grupo etilo
Me: grupo metilo
i-Pr: grupo isopropilo
Isoxz: grupo isoxazolilo
Naph: grupo naftilo
Ph: grupo fenilo
Py: grupo piridilo
Rt: Tiempo de retención
TFA: ácido trifluoroacético
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Además, en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, el nombre de compuesto se puede expresar opcionalmente como "compuesto del Ejemplo de Referencia O" o "compuesto del Ejemplo \Delta" para simplificar. Tales expresiones se utilizan en lugar de los nombres químicos del compuesto del título del Ejemplo de Referencia O o del Ejemplo \Delta.
Ejemplo de Referencia 1
Preparación de éster etílico de ácido 1-(3-nitrofenil)piperidino-4-carboxílico
A una disolución de éster etílico de ácido 4-piperidinocarboxílico (25,0 g) y ácido 3-nitrofenilborónico (31,9 g) en diclorometano (1,0 L) se le añaden piridina (64,8 ml), acetato de cobre (II) anhidro (28,9 g) y Tamices Moleculares 4\ring{A} (500 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante 3 días. La disolución de reacción se vierte en una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 2
Preparación de ácido 1-(3-nitrofenil)piperidino-4-carboxílico
El compuesto del Ejemplo de Referencia 1 se disuelve en una mezcla de metanol (300 ml) y tetrahidrofurano (100 ml), y a esto se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (200 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante un día. El metanol y tetrahidrofurano se evaporan a presión reducida, y la capa acuosa se lava con tolueno. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico conc., y los precipitados se recogen mediante filtración para dar el compuesto del título (10 g).
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Ejemplo de Referencia 3
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-(3-nitrofenil)-piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 2 (10 g) en dimetilformamida (200 ml) se le añaden sucesivamente hidrocloruro éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (13,9 g), 1-hidroxibenzotriazol (6,1 g), etildiisopropilamina (27,7 ml) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (15,3 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 4
Preparación de éter metílico de ácido (2S)-3-[[1-(3-aminofenil)piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(benciloxicarbonil- amino)propanoico
32
El compuesto del Ejemplo de Referencia 3 se disuelve en una mezcla de etanol (300 ml) y agua (300 ml), y a esto se le añade hierro (6,7 g) y cloruro de amonio (6,4 g), y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas. La disolución de reacción se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, metanol 0% a 5%/cloroformo) para dar el compuesto del título (16,2 g).
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Ejemplo de Referencia 5
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-3-[[1-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 4 (16,2 g) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona (16,9 g) en dimetilformamida (100 ml) se le añaden trietilamina (9,9 ml) y cloruro de mercurio (II) (14,5 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se filtra, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, metanol 0% a 5%/cloroformo) para dar el compuesto del título (20 g).
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Ejemplo de Referencia 6
Preparación de éster etílico de ácido 1-(3-aminofenil)piperidino-4-carboxílico
El compuesto del Ejemplo de Referencia 1 (1,7 g) se disuelve en una mezcla de etanol (50 ml) y agua (50 ml), y a esto se le añade hierro (1,0 g) y cloruro de amonio (970 mg), y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas. La disolución de reacción se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 7
Preparación de ácido 1-[3-(bencilaminocarbonil)-aminofenil]piperidino-4-carboxílico
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 6 en diclorometano (50 ml) se le añaden etildiisopropilamina (1,5 ml) e isocianato de bencilo (1,1 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se disuelve en una mezcla de metanol (100 ml) y tetrahidrofurano (100 ml), y a esto se le añade después una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (50 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra a presión reducida, y el resultante se acidula. El sobre-
nadante se elimina mediante decantación, y el compuesto gomoso resultante se seca para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 8
Preparación de éster etílico de ácido 1-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperidino-4-carboxílico
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 6 (1,68 g) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona (3,8 g) en dimetilformamida (50 ml) se le añaden trietilamina (3,36 ml) y cloruro de mercurio (II) (3,28 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se filtra, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/ hexano) para dar el compuesto del título (2,1 g).
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Ejemplo de Referencia 9
Preparación de ácido 1-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperidino-4-carboxílico
35
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 8 (2,1 g) en metanol (100 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (100 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante un día. El metanol se evapora a presión reducida, y la capa acuosa se lava con tolueno, y se acidula con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título (780 mg).
\newpage
Ejemplo de Referencia 10
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-3-[1-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(isopropoxicarbonilamino)propanoico 
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36 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 9 (180 mg) en dimetilformamida (2 ml) se le añaden sucesivamente hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(isopropoxicarbonilamino)propanoico (172 mg), 1-hidroxibenzotriazol (54 mg), etildiisopropilamina (0,31 ml) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (200 mg), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 11
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-amino-3-[[1-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico 
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37 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 5 (2,0 g) en etanol (50 ml) se le añade paladio sobre carbono al 10% (húmedo, 2,0 g), y la mezcla se agita a 25ºC en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El catalizador se elimina mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, metanol de 0% a 15%/cloroformo) para dar el compuesto del título (700 mg).
\newpage
Ejemplo de Referencia 12
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-3-[[1-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(etoxicarbonilamino)propanoico 
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38 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 11 (150 mg) en diclorometano (5 ml) se le añaden etildiisopropilamina (0,25 ml) y cloroformiato de etilo (0,1 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 13
Preparación de hidrocloruro de 1-(3-nitrofenil)-piperazina
Una disolución de 3-fluoronitrobenceno (250 g) y piperazina (900 g) en dimetilsulfóxido (1,5 L) se agita a 100ºC durante 18 horas. La disolución de reacción se diluye con agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, y a la capa orgánica se le añade una disolución 4M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Los precipitados resultantes se recogen mediante filtración para dar el compuesto del título (408 g).
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Ejemplo de Referencia 14
Preparación de éster terc-butílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-(3-nitrofenil)-piperazin-1-il]-5-oxopentanoico 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 13 (800 mg) en dimetilformamida (20 ml) se le añaden sucesivamente éster \alpha-terc-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (1,30 g), 1-hidroxibenzotriazol (591 mg), etildiisopropilamina (2,0 ml) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,47 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (1,4 g).
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Ejemplo de Referencia 15
Preparación de éster terc-butílico de ácido (2S)-5-[4-(3-aminofenil)piperazin-1-il]-2-benciloxicarbonilamino-5-oxopentanoico
40
El compuesto del Ejemplo de Referencia 14 (1,0 g) se disuelve en una mezcla de etanol (100 ml) y agua (100 ml), y a esto se le añade hierro (313 mg) y cloruro de amonio (302 mg), y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas. La disolución de reacción se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (800 mg).
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Ejemplo de Referencia 16
Preparación de éster terc-butílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico
41
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 15 (300 mg) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona (381 mg) en dimetilformamida (10 ml) se le añaden trietilamina (0,336 ml), cloruro de mercurio (II) (327 mg), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (230 mg).
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Ejemplo de Referencia 17
Preparación de éster terc-butílico de ácido (2S)-2-amino-5-[4-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico
42
Utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 16 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 5, el compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo de Referencia 11.
\newpage
Ejemplo de Referencia 18
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-(3-nitrofenil)-piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico 
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43 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 13 (300 mg) y etildiisopropilamina (0,656 ml) en diclorometano (10 ml) se le añade éster p-nitrofenílico de ácido clorofórmico (273 mg), y la mezcla se agita a 25ºC durante 6 horas. A una disolución de reacción se le añade una disolución de hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (709 mg) y etildiisopropilamina (0,65 ml) en dimetilformamida (20 ml), y la mezcla se agita a 60ºC durante la noche. La disolución de reacción se diluye con acetato de etilo, y después la mezcla se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (120 mg).
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Ejemplo de Referencia 19
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-3-[[4-(3-aminofenil)piperazin-1-il]carbonilamino]-2-(benciloxicarbonil- amino)propanoico 
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El compuesto del Ejemplo de Referencia 18 (100 mg) se disuelve en una mezcla de etanol (50 ml) y agua (50 ml), y a esto se le añade hierro (34 mg) y cloruro de amonio (33 mg), y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas. La disolución de reacción se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, metanol de 0% a 15%/cloroformo) para dar el compuesto del título (30 mg).
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Ejemplo de Referencia 20
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]-piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 19 (30 mg) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona (42 mg) en dimetilformamida (5 ml) se le añaden trietilamina (0,036 ml) y cloruro de mercurio (II) (35 mg), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se filtra, y el disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, metanol de 0% a 15%/cloroformo) para dar el compuesto del título (25 mg).
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Ejemplo de Referencia 21
Preparación de éster terc-butílico de ácido N-[1-(3-nitrofenil)piperidin-4-il]carbámico 
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A una disolución de éster terc-butílico de ácido N-(4-piperidil)carbámico (2,0 g) y ácido 3-nitrofenilborónico (2,5 g) en diclorometano (100 ml) se le añaden piridina (4,07 ml), acetato de cobre (II) anhidro (1,82 g) y Tamices Moleculares 4 \ring{A} (100 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante 3 días. La disolución de reacción se vierte en una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título (2,6 g).
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Ejemplo de Referencia 22
Preparación de trifluoroacetato de 4-amino-1-(3-nitrofenil)piperidina
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 21 (1,0 g) en diclorometano (10 ml) se le añade ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante 3 horas. El disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 23
Preparación de éster terc-butílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-4-[[1-(3-nitrofenil)-piperidin-4-il]amino]-4-oxobutanoico 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 22 en dimetilformamida (50 ml) se le añaden sucesivamente éster \alpha-terc-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico (elaborado convirtiendo una sal de diciclohexilamina (1,72 g) en un ácido carboxílico libre utilizando una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%), 1-hidroxibenzotriazol (476 mg), etildiisopropilamina (1,62 ml) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (1,19 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (900 mg).
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Ejemplo de Referencia 24
Preparación de éster terc-butílico de ácido (2S)-4-[[1-(3-aminofenil)piperidin-4-il]amino]-2-(benciloxicarbonilami- no)-4-oxobutanoico 
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El compuesto del Ejemplo de Referencia 23 (900 mg) se disuelve en una mezcla de etanol (50 ml) y agua (50 ml), y a esto se le añade hierro (282 mg) y cloruro de amonio (271 mg), y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas. La disolución de reacción se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (500 mg).
\newpage
Ejemplo de Referencia 25
Preparación de éster terc-butílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-4-[[1-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperidin-4-il]amino]-4-oxobutanoico
49
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 24 (500 mg) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona (632 mg) en dimetilformamida (10 ml) se le añaden trietilamina (0,556 ml), cloruro de mercurio (II) (542 mg), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se filtra, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/ hexano) para dar el compuesto del título (600 mg).
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Ejemplo de Referencia 26
Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminofenil)piperidin-1-carboxílico
50
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 1,2,3,6-tetrahidro-4-(3-nitrofenil)piridino-1-carboxílico (1,7 g), que se prepara de acuerdo con el método descrito en Synthesis, 993 (1991), en etanol (100 ml) se le añade paladio sobre carbono al 10% (húmedo, 1,7 g), y la mezcla se agita a 25ºC en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El catalizador se elimina mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (1,1 g).
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Ejemplo de Referencia 27
Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]piperidino-1-carboxílico
51
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 26 (830 mg) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona (1,90 g) en dimetilformamida (10 ml) se le añaden trietilamina (1,66 ml) y cloruro de mercurio (II) (1,63 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se filtra, y el disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (1,1 g).
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Ejemplo de Referencia 28
Preparación de trifluoroacetato de 4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]-piperidina 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 27 (600 mg) en diclorometano (10 ml) se le añade ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 29
Preparación de éster etílico de ácido 1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)piperidino-4-carboxílico 
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Una disolución de éster etílico de ácido 4-piperidinocarboxílico (6,6 g), 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (5,0 g) y trietilamina (4,2 g) en etanol (50 ml) se agita a 90ºC durante 3 horas. El etanol se evapora a presión reducida, y el residuo se disuelve en cloroformo, y se lava con agua. La capa orgánica se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 30
Preparación de ácido 1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)piperidino-4-carboxílico
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 29 en metanol (30 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (28 ml), y la mezcla se agita a 70ºC durante una hora. El metanol se evapora a presión reducida, y la capa acuosa se acidula con ácido clorhídrico conc.. Los precipitados resultantes se recogen mediante filtración para dar el compuesto del título (3,0 g).
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Ejemplo de Referencia 31
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-3-[[1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico
54
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 30 (1,0 g) en dimetilformamida (200 ml) se le añaden sucesivamente hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (1,2 g), hexafluorofosfato de benzotriazo-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (2,2 g) y etildiisopropilamina (2,1 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se vierte en agua, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 32
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico
55
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 31 (1,2 g) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-hexahidropirimidinotiona (1,66 g) en dimetilformamida (10 ml) se le añaden trietilamina (1,1 ml) y cloruro de mercurio (II) (2,11 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se filtra, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (2,0 g).
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Ejemplo de Referencia 33
Preparación de éster etílico de ácido 4-(3-nitrofenil)-3-ciclohexenocarboxílico
56
(1)
A una disolución de éster etílico de ácido 4-oxociclohexanocarboxílico (8,0 g) y 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina (14,4 g) en diclorometano (200 ml) se le añade anhídrido trifluorometanosulfónico (8,73 ml) a -78ºC, y la mezcla se templa gradualmente a 25ºC, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante la noche. La disolución de reacción se vierte en una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar éster etílico de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-3-ciclohexenocarboxílico.
(2)
A una mezcla del compuesto de trifluorometanosulfoniloxi anterior y ácido 3-nitrofenilborónico (10,0 g), cloruro de litio (6,4 g) en dimetiléter de etilenglicol (160 ml) y carbonato de sodio 2 M (60,0 ml) se le añade tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) (2,88 g), y la mezcla se agita a 90ºC en atmósfera de argón durante 3 horas. La disolución de reacción se vierte en hielo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (10,0 g).
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Ejemplo de Referencia 34
Preparación de éster etílico de ácido 4-(3-aminofenil)ciclohexanocarboxílico 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 33 (10,0 g) en etanol (300 ml) se le añade paladio sobre carbono al 10% (húmedo, 10,0 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante 6 horas en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se elimina mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título (5,8 g).
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Ejemplo de Referencia 35
Preparación de éster etílico de ácido 4-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]ciclohexanocarboxílico 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 34 y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona (11,18 g) en dimetilformamida (50 ml) se le añaden trietilamina (9,84 ml), y cloruro de mercurio (II) (9,59 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se filtra, y el producto filtrado se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, acetato de etilo de 0% a 100%/hexano) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 36
Preparación de ácido 4-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]ciclohexanocarboxílico
El compuesto del Ejemplo de Referencia 35 se disuelve en una mezcla de metanol (100 ml) y tetrahidrofurano (200 ml), y a esto se le añade una disolución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (100 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante un día. Metanol y tetrahidrofurano se evaporan a presión reducida, y la capa acuosa se lava con tolueno, y se acidula con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada. El disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 37
Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenil]-ciclohexano]carbonilamino]propanoico
59
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 36 en dimetilformamida (100 ml) se le añaden sucesivamente hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (2,38 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,26 g), etildiisopropilamina (6,3 ml) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,38 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título (500 mg).
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Ejemplo de Referencia 38
Preparación de éster etílico de ácido 1-(2-metoxifenil)piperidino-4-carboxílico
A una disolución de éster etílico de ácido 4-piperidinocarboxílico (5,0 g) y ácido 2-metoxifenilborónico (5,0 g) en diclorometano (100 ml) se le añaden piridina (12,9 ml), acetato de cobre (II) anhidro (5,78 g) y Tamices moleculares 4\ring{A} (100 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante 2 días. La disolución de reacción se filtra, y el producto filtrado se vierte en una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la capa orgánica se lava sucesivamente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera saturada. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, hexano de 0% a 100%/acetato de etilo) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo de Referencia 39
Preparación de ácido 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperidino-4-carboxílico
60
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 38 en ácido sulfúrico conc. (20 ml) se le añade ácido nítrico conc. (0,52 ml) a 0ºC, y la mezcla se agita a alrededor de 10ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se vierte en agua fría, y el valor de pH de la disolución se ajusta a pH 3 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, hexano de 0% a 100%/acetato de etilo) para dar éster etílico de ácido 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperidino-4-carboxílico (1,0 g).
A una disolución de éste compuesto éster en metanol (10 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra, y se diluye con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se acidula con ácido clorhídrico conc., y los precipitados resultantes se recogen mediante filtración para dar el compuesto del título (0,70 g).
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Ejemplo de Referencia 40
Preparación de hidrocloruro de 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina 
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61 
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(1)
A una disolución de 1-(2-metoxifenil)piperazina (30 g) en diclorometano (500 ml) se le añaden trietilamina (22,9 ml) y cloroformiato de etilo (15,8 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapora a presión reducida para dar 4-(2-metoxifenil)piperazino-1-carboxilato de etilo.
(2)
A una disolución del producto anterior (5 g) en ácido sulfúrico conc. (18 ml) se le añade ácido nítrico conc. (1,31 ml) a 0ºC, y la mezcla se agita a alrededor de 10ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se vierte en agua fría, y su valor de pH se ajusta a pH 3 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M. Los precipitados resultantes se recogen mediante filtración para dar 4-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazino-1-carboxilato de etilo.
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(3)
El producto anterior (5 g) se disuelve en una mezcla de metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml), y a esto se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (50 ml), y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. La disolución de reacción se diluye con agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio. A la capa orgánica se le añade una disolución al 30% de cloruro de hidrógeno en etanol, y los precipitados resultantes se recogen mediante filtración para dar el compuesto del título (3,52 g).
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Ejemplo de Referencia 41
Preparación de hidrocloruro de 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)piperazina
El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo de Referencia 40 excepto que 1-(2-fluorofenil)piperazina se utiliza en lugar de 1-(2-metoxifenil)piperazina en el Ejemplo de Referencia 40.
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Ejemplo de Referencia 42
Preparación de N-oxido de 2-(4-etoxicarbonil-1-piperidinil)-4-nitropiridina 
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A una disolución de N-oxido de 2-bromo-4-nitropiridina (1 2 g), que se prepara de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 21, 1077 (1956), en etanol (300 ml) se le añaden éster etílico de ácido 4-piperidinocarboxílico (22 g) y trietilamina (11,6 ml), y la mezcla se agita a 80ºC durante 5 horas. La disolución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título (18 g).
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Ejemplo de Referencia 43
Preparación de ácido 1-(4-amino 2-piridil)piperidino-4-carboxílico 
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El compuesto del Ejemplo de Referencia 42 (10 g) se añade a una disolución de titanio (0) (500 ml) (preparada a partir de magnesio (20 g) y cloruro de titanio (40 ml)) en tetrahidrofurano a 0ºC. Quince minutos después de eso, a la disolución de reacción se le añade una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y los precipitados resultantes se recogen mediante filtración. El producto filtrado se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, metanol de 0% a 25%/cloroformo) para dar éster etílico de ácido 1-(4-amino-2-piridil)piperidino-4-carboxílico (5 g).
A una disolución de este producto (5 g) en metanol (100 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (100 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se neutraliza con ácido clorhídrico 2M, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 1 Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 5 (10 g) en diclorometano (100 ml) se le añade ácido trifluoroacético (100 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. El disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 2 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico 
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A una disolución del producto obtenido en el Ejemplo 1 en metanol (100 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (100 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se neutraliza con ácido trifluoroacético, y se purifica mediante CHP-20 (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation, resina de estireno altamente porosa: 75-150 \mum) (eluyente: gradiente, metanol de 30% a 100%/solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05%) para dar el compuesto del título (6,5 g). RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta): 1,84 (4H, m), 1,98 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,91 (2H, m), 3,37 (4H, t), 3,45 (1H, m), 3,71 (3H, m), 4,39 (1H, dd), 5,08 (2H, dd), 6,78 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 7,34 (6H, m). HPLC, Rt: 9,04 min.
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Ejemplos 3 a 14
En lugar de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona en el Ejemplo de Referencia 5, el compuesto de 1,3-Bis(terc-butoxicarbonil)-2-tiona se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5 para dar un producto condensado, que se trata con ácido trifluoroacético de una manera similar al Ejemplo 1 para dar éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-(3-guanidinofenil cíclico)piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplos 3 a 8).
Adicionalmente, los compuestos de los Ejemplos 3 a 8 obtenidos de este modo se tratan de una manera similar al Ejemplo 2 para dar los ácidos (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-(3-guanidinofenil cíclico)piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico enumerados en la Tabla 3 (Ejemplos 9 a 14).
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TABLA 3
65 
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Ejemplos 15 a 20
El éster metílico de ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-(3-nitrofenil)piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico se prepara de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 excepto que se utiliza p-toluenosulfonato de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(isobutoxicarbonilamino)propanoico en lugar de hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico en el Ejemplo de Referencia 3.
Después, este producto se reduce de una manera similar al Ejemplo de Referencia 4 para dar éster metílico de ácido (2S)-3-[[1-(3-aminofenil)piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(isobutoxicarbonilamino)propanoico. Este producto y el compuesto de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-tiona correspondiente se tratan de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5, y el producto resultante se trata de una manera similar al Ejemplo 1 para dar éster metílico de ácido (2S)-3-[[1-(3-guanidinofenil cíclico)piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(isobutoxicarbonilamino)propanoico (Ejemplos 15 a 17).
Los compuestos de los Ejemplos 15 a 17 obtenidos de este modo se tratan de una manera similar al Ejemplo 2 para dar los ácidos (2S)-3-[[1-(3-guanidinofenil cíclico)piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(isobutoxicarbonilamino)-propanoicos enumerados en la Tabla 4 (Ejemplos 18 a 20).
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TABLA 4
67
Ejemplo 21 Preparación de éster metílico de ácido (2S)-3-[[1-[3-(bencilaminotiocarbonil)aminofenil]-piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 4 (200 mg) en diclorometano (2 ml) se le añaden etildiisopropilamina (0,15 ml) e isotiocianato de bencilo (0,13 g), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, metanol 0% a 5%/cloroformo) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 22 Preparación de ácido (2S)-3-[[1-[3-(bencilaminotiocarbonil)aminofenil]-piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(bencil- oxicarbonilamino)propanoico
68
A una disolución del compuesto del Ejemplo 21 en metanol (2 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (2 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se neutraliza con ácido trifluoroacético, y se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, metanol 35% a 100%/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (40 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta); 2,03 (4H, m), 2,56 (1H, m), 3,43 (3H, m), 3,71 (3H, m), 4,43 (1H, dd), 4,82 (2H, s), 5,09 (2H, dd), 7,38 (13H, m), 7,98 (1H, s). HPLC, Rt: 13,41 min.
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Ejemplos 23 a 28
En lugar de isotiocianato de bencilo en el Ejemplo 21, los isocianatos adecuados se tratan de una manera similar al Ejemplo 21 para dar los ésteres metílicos de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-(3-ureidofenil sustituido)piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplos 23 a 25).
Los compuestos de los Ejemplos 23 a 25 obtenidos de este modo se tratan de una manera similar al Ejemplo 22 para dar los ácidos (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-(3-ureidofenil sustituido)piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoicos enumerados en la Tabla 5 (Ejemplos 26 a 28).
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TABLA 5
69
70 
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Ejemplo 29 Preparación de éster metílico de ácido (2S)-3-[[1-[3-(bencilaminocarbonil)aminofenil]-piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 7 (200 mg) en dimetilformamida (2 ml) se le añaden sucesivamente hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (400 mg), 1-hidroxibenzotriazol (108 mg), etildiisopropilamina (0,617 ml) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (404 mg), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente, metanol de 0% a 15%/cloroformo) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 30 Preparación de ácido (2S)-3-[[1-[3-(bencilaminocarbonil)aminofenil]-piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(benciloxi- carbonilamino)propanoico 
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A una disolución del compuesto del Ejemplo 29 en metanol (10 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se neutraliza con ácido trifluoroacético, se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, metanol de 35% a 100%/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título.
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, 6); 1,92 (4H, m), 2,44 (1H, m), 3,09 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,66 (3H, m), 4,39 (3H, m), 5,07 (2H, dd), 6,88 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 7,32 (11H, m), 7,57 (1H, s). HPLC, Rt: 12,54 min.
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Ejemplos 31 a 42
En lugar de hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico en el Ejemplo 29, los derivados de éster metílico de ácido 3-aminopropanoico adecuados se tratan de una manera similar al Ejemplo 29 para dar los compuestos éster metílico de ácido 3-[[1-[3-(bencilaminocarbonil)aminofenil]-piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplos 31 a 36).
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Los compuestos de los Ejemplos 31 a 36 obtenidos de este modo se tratan de una manera similar al Ejemplo 30 para dar los compuestos de ácido 3-[[1-[3-(bencilaminocarbonil)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico enumerados en la Tabla 6 (Ejemplos 37 a 42).
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TABLA 6
72
Ejemplo 43 Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico
74
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 10 en diclorometano (5 ml) se le añade ácido trifluoroacético (5 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 44 Preparación de ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico
75
A una disolución del compuesto del Ejemplo 43 en metanol (5 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (5 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se neutraliza con ácido trifluoroacético, y se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, metanol de 35% a 100%/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (40 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta); 1,20 (3H, d), 1,22 (3H, d), 1,99 (6H, m), 2,42 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,36 (4H, t), 3,45 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,77 (2H, m), 4,33 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, dd), 7,33 (1H, t). HPLC, Rt: 6,98 min.
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Ejemplos 45 a 50
En lugar de hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(isopropoxicarbonilamino)propanoico en el Ejemplo de Referencia 10, los derivados éster metílico de ácido 3-aminopropanoico adecuados se tratan de una manera similar al Ejemplo de Referencia 10, y los productos obtenidos de este modo se tratan de una manera similar al Ejemplo 43 para dar los éteres metílicos de ácido 3-[[1-(3-guanidinofenil cíclico)piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico (Ejemplos 45 a 47).
Los compuestos de los Ejemplos 45 a 47 obtenidos de este modo se tratan de una manera similar al Ejemplo 44 para dar los ácidos 3-[[1-(3-guanidinofenil cíclico)piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico enumerados en la Tabla 7 (Ejemplos 48 a 50).
TABLA 7
76
Ejemplos 51 a 120
En lugar de cloroformiato de etilo en el Ejemplo de Referencia 12, los derivados éster de ácido clorofórmico o los agentes acilantes adecuados se tratan de una manera similar al Ejemplo de Referencia 12 para dar los compuestos éster metílico de ácido 2-sustituido-aminopropanoico. Estos productos y el producto del Ejemplo de Referencia 12 se tratan de una manera similar al Ejemplo 1 para dar los ésteres metílicos de ácido (2S)-2-amino sustituido-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico (Ejemplos 51 a 85).
Los compuestos de los Ejemplos 51 a 85 obtenidos de este modo se tratan de una manera similar al Ejemplo 2 para dar los ácidos (2S)-2-amino sustituido-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]-carbonilamino]propanoico enumerados en la Tabla 8 (Ejemplos 86 a 120).
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TABLA 8
77
78
79
80
Ejemplo 121 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico
81
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 16 (130 mg) en diclorometano (10 ml) se le añade ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, 35% a 100% metanol/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (80 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta): 1,95 (3H, m), 2,25 (1H, m), 2,53 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,35 (4H, t), 3,62 (2H, t), 3,72 (2H, m), 4,23 (1H, dd), 5,07 (2H, dd), 6,71 (1H, dd), 6,79 (1H, t), 6,93 (1H, dd), 7,32 (6H, m). HPLC, Rt: 10,86 min.
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Ejemplos 122 a 125
En lugar de 1,3-bis (terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona en el Ejemplo de Referencia 16, el compuesto de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-tiona se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 16 para dar el producto condensado. El producto obtenido de este modo se trata de una manera similar al Ejemplo 121 para dar los ácidos (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-(3-guanidinofenil cíclico)piperazino-1-il]-5-oxopentanoicos enumerados en la Tabla 9.
TABLA 9
82
Ejemplos 126 a 135
El éster terc-butílico de ácido (2S)-2-Alkiloxicarbonilamino-5-[4-(3-nitrofenil)piperazin-1-il]-5-oxopentanoico se prepara de una manera similar al Ejemplo de Referencia 14 excepto que se utiliza éster terc-butílico de ácido N-alquiloxicarbonil-L-glutámico en lugar de éster \alpha-terc-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico en el Ejemplo de Referencia 14. Este producto se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 15 para dar los compuestos de 3-aminofenilo, que se tratan adicionalmente junto con un compuesto de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona adecuado de una manera similar al Ejemplo de Referencia 16 para dar el compuesto de 3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]aminofenilpiperazina correspondiente.
Este compuesto se trata de una manera similar al Ejemplo 121 para dar los ácidos (2S)-2-alquiloxicarbonilamino-5-[4-(3-guanidinofenil cíclico)-piperazin-1-il]-5-oxopentanoicos enumerados en la Tabla 10.
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TABLA 10
83 
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Ejemplos 136 a 143
En lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 11 y cloroformiato de etilo en el Ejemplo de Referencia 12, el compuesto del Ejemplo de Referencia 17 y los derivados éster de ácido clorofórmico o un agente acilante adecuados se tratan de una manera similar al Ejemplo de Referencia 12 para dar los compuestos éster terc-butílico de ácido 2-amino sustituido-5-oxopentanoico, que se tratan de una manera similar al Ejemplo 121 para dar los compuestos enumerados en la Tabla 11.
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TABLA 11
85 
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Ejemplo 144 Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]-propanoico
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 20 (25 mg) en diclorometano (5 ml) se le añade ácido trifluoroacético (5 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. El disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 145 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]-propanoico
86
A una disolución del compuesto del Ejemplo 144 en metanol (5 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (5 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se neutraliza con ácido trifluoroacético, y se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, metanol de 35% a 100%/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (8 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta): 1,97 (2H, m), 3,15 (4H, t), 3,36 (4H, t), 3,48 (5H, m), 3,66 (1H, dd), 4,35 (1H, dd), 5,06 (2H, dd), 6,69 (1H, dd), 6,77 (1H, t), 6,91 (1H, dd), 7,30 (6H, m). HPLC, Rt: 10,52 min.
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Ejemplo 146 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-4-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]amino]-4-oxobutanoico
87
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 25 (600 mg) en diclorometano (10 ml) se le añade ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, metanol de 35% a 100%/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (220 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta): 1,76 (2H, m), 1,98 (4H, m), 2,73 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,38 (4H, m), 3,68 (2H, m), 3,91 (1H, m), 4,59 (2H, m), 5,09 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 7,30 (8H, m). HPLC, Rt: 9,34 min.
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Ejemplo 147 Preparación de éster terc-butílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-1-il]-5-oxopentanoico
A una disolución de éster \alpha-terc-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (434 mg) y etildiisopropilamina (0,936 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade cloruro de pivaloilo (0,146 ml) a 0ºC, y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. A una disolución de reacción se le añade una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 28 en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 148 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-1-il]-5-oxopentanoico
88
A una disolución del compuesto del Ejemplo 147 en diclorometano (10 ml) se le añade ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, 35% a 100% metanol/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (200 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta): 1,59 (2H, m), 1,93 (5H, m), 2,38-2,82 (4H, m), 3,16 (1H, dd), 3,38 (4H, dd), 3,99 (1H, d), 4,22 (1H, m), 4,65 (1H, d), 5,07 (2H, d), 7,21 (10H, m). HPLC, Rt: 11,49 min.
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Ejemplo 149 Preparación de éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-({1-[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]-carbonilamino]propanoico
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 32 (240 mg) en diclorometano (2 ml) se le añade ácido trifluoroacético (2 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante 4 horas. El disolvente se evapora a presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 150 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]-carbonilamino]propanoico
89
A una disolución del compuesto del Ejemplo 149 en metanol (4 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (4 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, metanol de 35% a 100%/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (50 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta): 1,58 (2H, dd), 1,78 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,49 (1H, m), 2,97 (2H, dd), 3,49 (5H, m), 3,66 (1H, m), 4,35 (3H, m), 5,06 (2H, dd), 6,37 (1H, s), 7,32 (5H, m). HPLC, Rt: 10,81 min.
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Ejemplo 151 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]ciclohexano]carbonilamino]propanoico
90
A una disolución del compuesto del Ejemplo de Referencia 37 (500 mg) en diclorometano (10 ml) se le añade ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante 3 horas. El disolvente se evapora a presión reducida para dar éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]ciclohexano]carbonilamino]propanoico.
A una disolución de este compuesto éster en metanol (5 ml) se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (5 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante la noche. La disolución de reacción se neutraliza con ácido trifluoroacético, y se purifica mediante CHP-20 (eluyente: gradiente, 30% a 100% metanol/solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar el Estereoisómero A (30 mg) y el Estereoisómero B (30 mg) del compuesto del título.
Estereoisómero A; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta): 1,55 (4H, m), 1,98 (6H, m), 2,22 (1H, m), 2,54 (1H, m), 3,37 (4H, t), 3,47 (1H, m), 3,64 (1H, dd), 4,36 (1H, dd), 5,10 (2H, dd), 7,05 (2H, m), 7,19 (1H, dd), 7,34 (6H, m). HPLC, Rt: 11,70 min.
Estereoisómero B; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD, \delta): 1,67 (4H, m), 1,98 (6H, m), 2,52 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,32 (4H, t), 3,43 (1H, m), 3,71 (1H, dd), 4,41 (1H, dd), 5,00 (2H, s), 7,02 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,30 (6H, m). HPLC, Rt: 12,20 min.
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Ejemplo 152 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-metoxi-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)anilinofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico
91
El compuesto del Ejemplo de Referencia 39 se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 para dar éster metílico de ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-[(1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico. Este producto se trata adicionalmente de una manera similar a los ejemplos de Referencia 4 y 5 para dar éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[5-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]amino-2-metoxifenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico.
Este producto se trata de una manera similar al Ejemplo 1 para dar éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-metoxi-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico, que se trata adicionalmente de una manera similar al Ejemplo 2 para dar el compuesto del título. HPLC, Rt: 8,57 min.
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Ejemplo 153 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-metil-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]-carbonilamino]propanoico
92
El ácido 4-metil-3-nitrofenilborónico se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencias 1 a 5 para dar éster metílico de ácido (2S)-3-[(1-(3-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)hexahidropirimidin-2-ilideno]amino-4-metilfenil]-piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico.
Este producto se trata de una manera similar al Ejemplo 1 para dar éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[{1-[4-metil-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il)carbonilamino]propanoico, que se trata adicionalmente de una manera similar al Ejemplo 2 para dar el compuesto del título. HPLC, Rt: 8,92 min.
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Ejemplos 154 a 155
El compuesto del Ejemplo de Referencia 40 o 41 se trata de una manera similar a los ejemplos de Referencia 14 a 16, y el producto resultante se trata adicionalmente de una manera similar al Ejemplo 121 para dar los siguientes compuestos.
93
Ejemplos 156 a 157
El 3,5-difluoronitrobenceno o el 3-fluoro-4-metilnitrobenceno se tratan de una manera similar al Ejemplo de Referencia 13 para dar hidrocloruro de 1-(5-fluoro-3-nitrofenil)piperazina o hidrocloruro de 1-(2-metil-5-nitrofenil)-piperazina.
Este producto se trata de una manera similar a los ejemplos de Referencia 14 a 16, y el producto resultante se trata de una manera similar al Ejemplo 121 para dar los siguientes compuestos.
94
Ejemplo 158 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[5-fluoro-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico
95
El 3,5-difluoronitrobenceno se trata de una manera similar a los ejemplos de Referencia 13 a 16, y el producto resultante se trata de una manera similar al Ejemplo 121 para dar el compuesto del título. HPLC, Rt: 11,51 min.
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Ejemplos 159 a 161
El compuesto del Ejemplo de Referencia 43 se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 para dar éster metílico de ácido (2S)-3-[[1-(4-amino-2-piridil)-piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino o isobutoxicarbonilamino)propanoico. Este producto y el compuesto de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2(1H)-tetrahidropirimidinotiona correspondiente se tratan de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5 para dar el éster metílico de ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino o isobutoxicarbonilamino)-3-[[1-[4-[1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-hexahidropirimidin-2-ilideno]amino-2-piridil]piperidin-4-il]-carbonilamino]propanoico correspondiente.
Este producto obtenido de este modo se trata de una manera similar a los Ejemplos 1 y 2 para dar los compuestos enumerados en la Tabla 12.
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TABLA 12
96
Ejemplo 162 Preparación de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]-piperidin-4-il]-N-metilcarbonilamino]propanoico
97
En lugar de hidrocloruro de éster metílico de ácido (2S)-3-amino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico en el Ejemplo de Referencia 3, el éster metílico de ácido (2S)-3-metilamino-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 para dar éster metílico de ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-(3-nitrofenil)piperidin-4-il]-N-metilcarbonilamino]propanoico. Este producto obtenido de este modo se trata de una manera similar a los ejemplos de Referencia 4 a 5 y los Ejemplos 1 a 2 para dar el compuesto del título. HPLC, Rt: 9,36 min.
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Aplicabilidad industrial
Como se ha mencionado antes, el compuesto (I) de la presente invención, uno de sus profármacos, una de sus sales farmacéuticas aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos tienen una alta selectividad para la integrina \alphav\beta3 y exhiben una potente actividad inhibidora de la misma con baja toxicidad, y por tanto, se puede utilizar como agente preventivo y/o terapéutico para una enfermedad en la que está implicada la integrina \alphav\beta3, tales como agentes anti-reestenóticos, agentes anti-arterioscleróticos, agentes anticancerosos, agentes anti-osteoporosis, agentes antiinflamatorios, agentes antiinmunitarios, y agentes terapéuticos para las enfermedades oculares.

Claims (14)

1. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de la siguiente fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.
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98 
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donde U es un grupo de la siguiente fórmula:
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99 
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A es un grupo de la siguiente fórmula:
100
B es un grupo de la siguiente fórmula:
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101 
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Z es -CONR^{4}(CH_{2})_{q}-, -NR^{4}CO(CH_{2})_{q}- o -COCH_{2}(CH_{2})_{q}-,
T es -CH_{2}-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR^{d}-,
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno,
D y E son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno,
R^{a} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi, o
cuando dos R^{a} grupos se anclan al mismo átomo de carbono, estos se combinan para formar un grupo oxo o un grupo tioxo, o junto con dicho átomo de carbono para formar un anillo espiro,
R^{b} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi,
R^{c} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo formilamino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi,
o dos R^{c} grupos se pueden combinar para formar -(CR^{8}R^{9})_{(}-_{)},
R^{d} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo formilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo o un grupo arilsulfonilo,
o R^{1} y R^{2} se pueden combinar para formar -(CR^{10}R^{11}))_{u}- o -(CH_{2})_{v}Y(CH_{2})_{w}-,
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo o un grupo aralquilo,
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo o un grupo aralquilo,
R^{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxi, un grupo alquenil(C_{2}-C_{6})oxi, un grupo alquinil(C_{2}-C_{6})oxi, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})carboniloxi, un grupo alquenil(C_{2}-C_{6})carboniloxi, un grupo alquinil(C_{2}-C_{6})carboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo aralquilcarboniloxi, un grupo amino o un grupo amino monosustituido (en el que el sustituyente del mismo es formilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{16})oxicarbonilo, polifluoroalquil(C_{1}-C_{16})oxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo, alquenil(C_{2}-C_{16})oxicarbonilo, alquinil(C_{2}-C_{16})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})aminocarbonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})sulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminosulfonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})aminosulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})aminosulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})aminosulfonilo, arilaminosulfonilo o aralquilaminosulfonilo),
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo arilo o un grupo aralquilo,
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo arilo,
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR^{12}-,
R^{12} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
g es un número entero de 1 a 4,
h es un número entero de 0 a 3,
k es un número entero de 1 a 3,
m y n son iguales o diferentes, y cada uno es un número entero de 0 a 3, pero la suma de m y n debe ser un número entero de 1 a 3,
p es un número entero de 1 a 4,
q es 0 o 1,
t es un número entero de 1 a 3,
u es un número entero de 3 a 7,
v y w son iguales o diferentes, y cada uno es un número entero de 1 a 4, pero la suma de v y w debe ser un número entero de 2 a 6,
siempre que (i) cuando E es un átomo de nitrógeno, Z es -CONR^{4}(CH_{2})_{q}- o -COCH_{2}(CH_{2})_{q}-, (ii) en la definición anterior el grupo arilo es un grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, fluorenilo, antolilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, benzo[b]-tienilo, benzimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo y tetrahidroquinolilo, (iii) en la definición anterior el grupo aralquilo es un grupo seleccionado entre bencilo, fluorobencilo, clorobencilo, feniletilo, fenilpropilo, fluorofeniletilo, clorofeniletilo, cinamilo, fluorocinamilo, tienilmetilo, tieniletilo, tienilpropilo, piridilmetilo, piridiletilo, piridilpropilo y estirilo, y, (iv) en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, y el radical alquilo del grupo aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{6}, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, aralquilo, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, formilamino, alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})oxialquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, carboxilalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})oxicarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi y nitro.
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2. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 1, donde U es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
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102 
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(T^{1} es -CH_{2}-, un átomo de oxígeno o -NR^{d1}-, R^{a1} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi, o cuando dos R^{a1} grupos se anclan al mismo átomo de carbono, estos se combinan para formar un grupo oxo o un grupo tioxo, o junto con dicho átomo de carbono para formar un anillo espiro, R^{d1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilo o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
R^{1}' y R^{2}' son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo arilo o un grupo aralquilo, o R^{1}' y R^{2}' se pueden combinar para formar -(CH_{2})_{u}- o -(CH_{2})_{v}Y^{1}(CH_{2})_{w}-, Y^{1} es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR^{12}'-, R^{12}' es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o un grupo acetilo, X, g, h, u, v y w se definen como en la reivindicación 1),
\newpage
A es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
103
(R^{b1} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo arilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})oxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carboniloxi, un grupo amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, k se define como en la reivindicación 1), B es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
104
(R^{c1} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi, un grupo amino, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo, o dos grupos R^{c1-} se pueden combinar para formar -(CH_{2})_{t}-, m, n, p y t se definen como en la reivindicación 1),
R^{3} es un átomo de hidrógeno,
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3},
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.
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3. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 2, donde U es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
105
(T^{2} es -CH_{2}-, un átomo de oxígeno o -NR^{d2}-, R^{a2} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo arilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})oxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})oxicarbonilo, un grupo dialquil(C_{1}-C_{3})amino, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{3}, un grupo carboxilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{3})carboniloxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, R^{d2} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo terc-butoxicarbonilo, g' es 1 o 2, h' es un número entero de 0 a 2),
B es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
106
(R^{c2} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo fenilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{2})oxicarbonilo o un grupo carboxilo, o dos R^{c2} grupos se pueden combinar para formar -(CH_{2})_{t}-, p' es 1 o 2, t es un número entero de 1 a 3),
Z es -CONR^{4}'-, -NR^{4}'CO- o -COCH_{2}-, R^{4}' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R^{6} es un grupo amino monosustituido (su sustituyente es formilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{16})oxicarbonilo, polifluoroalquil(C_{1}-C_{16})oxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}- C_{7})oxicarbonilo, alquenil(C_{2}-C_{16})oxicarbonilo, alquinil(C_{2}-C_{16})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})aminocarbonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})sulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminosulfonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino-sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{10})aminosulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})aminosulfonilo, arilaminosulfonilo o aralquilaminosulfonilo),
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo aralquilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.
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4. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula (Ia), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.
107
donde A^{1} es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
108
(R^{b2} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxi, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo fenilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo acetoxi, un grupo acetilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, k'' es 1 o 2),
Z^{1} es -CONH-, -NHCO- o -COCH_{2}-,
T^{3} es NR^{d2}-, R^{d2} es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo terc-butoxicarbonilo,
D y E son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno, cuando E es un átomo de nitrógeno, Z^{1} es -CONH- o -COCH_{2}-,
R^{a3} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi,
g' es 1 o 2,
h' es un número entero de 0 a 2,
R^{c3} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o dos R^{c3} grupos se pueden combinar para formar -(CH_{2})_{t}-,
p' es 1 o 2,
t es un número entero de 1 a 3,
R^{5}' es un átomo de hidrógeno,
R^{13} es un grupo alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo polifluoroalquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo grupo, un grupo alquenil(C_{2}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo alquinil(C_{2}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})aminocarbonilo, un grupo alquenil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, un grupo alquinil(C_{2}-C_{10})aminocarbonilo, un grupo arilaminocarbonilo, un grupo aralquilaminocarbonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo aralquilsulfonilo o un grupo policiclo(C_{7}-C_{15})alquil(C_{0}-C_{3})sulfonilo,
siempre que en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo y el radical alquilo del grupo aralquilo puedan estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{3}, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo puedan estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, aralquilo, amino, formilamino, acetilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, arilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, carboxilo, alquil(C_{1}-C_{3})oxicarbonilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, nitro, trifluorometilo, acetoxi y trifluorometoxi.
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5. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula (Ib), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.
109
donde A^{2} es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:
110
(R^{b3} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, k'' es 1),
Z^{1} es -CONH-, -NHCO- o -COCH_{2}-,
D y E son iguales o diferentes, y cada uno es -CH- o un átomo de nitrógeno, y cuando E es -CH-, Z^{1} es -CONH- o -NHCO-, y cuando E es un átomo de nitrógeno, Z^{1} es -CONH- o -COCH_{2}-,
R^{a4} es igual o diferente, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxi o un grupo metilo,
R^{c4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R^{5}' es un átomo de hidrógeno,
R^{13}' es un grupo alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo polifluoroalquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo grupo, un grupo alquenil(C_{2}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo alquinil(C_{2}-C_{10})oxicarbonilo, un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo o un grupo arilsulfonilo,
g' es 1 o 2,
h' es un número entero de 0 a 2,
p' es 1 o 2,
siempre que en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, y el radical alquilo del grupo aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con un átomo o grupo seleccionado entre un halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{3}, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 o 2 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, aralquilo, amino, formilamino, acetilamino, dimetilamino, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, carboxilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, nitro, trifluorometilo, acetoxi y trifluorometoxi.
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6. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 5, donde E es -CH-, Z^{1} es -CONH- o -NHCO-, y R^{c4} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus N-oxidos, o uno de sus hidratos o solvatos.
7. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 5, donde D y E son simultáneamente un átomo de nitrógeno, y Z^{1} es -CONH- o -COCH_{2}-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.
8. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 5, donde D es -CH-, E es un átomo de nitrógeno, Z^{1} es -CONH- o -COCH_{2}-, y R^{c4} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.
9. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo, que se selecciona entre
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-[1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il]aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo-
pentanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[2-metoxi-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-
il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-metoxi-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminopiridin-2-il]piperidin-4-il]
carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(4-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-
4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(4-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-metil-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-(N'-hexilureido)-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-(2-metoxietoxicarbonilamino)-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]
carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-butoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonil-
amino]-propanoico,
ácido (2S)-2-octiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-neopentiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]car-
bonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]ciclohexano]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[5-fluoro-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo-
pentanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(2-imidazolin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(4-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-aminopiridin-2-il]piperidin-4-il]carbonilaminolpropanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-13--(4,4-difluoro-1,4,56-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo-
pentanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-
4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-etoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-deciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-aliloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonil-
amino]-propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico, y
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[2-fluoro-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.
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10. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo, que se selecciona entre
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[4-[3-(2-oxazolidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]pro-
panoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[4-[3-(7H-3,4,5,6-tetrahidroazepin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-3-[[1-[2-(bencilaminocarbonil)amino-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]-carbonilamino]-2-(bencil-
oxicarbonilamino)propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[N-[8-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-aminofenil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamoil]propanoico,
ácido (2S)-2-etoxicarbonilamino-3-[[8-[3-(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]-8-azabiciclo
[3,2,1]octan-3-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-3-[[1-[5-fluoro-3-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(isobutoxicarbonilamino)propanoico,
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-5-[4-[5-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)amino-2-metoxifenil]-piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
(25)-5-[4-[2-fluoro-5-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)amino]piperazin-1-il]-2-(isobutoxicarbonilamino)-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-butoxicarbonilamino-5-[4-[4-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminopiridin-2-il]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminopiridin-2-il]piperi-
din-4-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(2-imidazolin-2-il)aminopiridin-2-il]piperidin-4-il]carbonilamino]-
propanoico,
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[4-[4-(2-imidazolin-2-il)aminopiridin-2-il]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[2,6-dimetil-4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[2,5-dimetil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-5-[2,6-dimetil-4-[3-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-aminofe-
nil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[3,5-dimetil-4-[3-(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofe-
nil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,
ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[3,5-dimetil-4-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]
piperazin-1-il]carbonilamino]-propanoico,
ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[2,2-dimetil-4-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-carbonilamino]propanoico,
ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[2-metil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]-piperazin-1-il]-5-oxopentanoico, y
ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-5-(3-metil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-aminofenil]pi-
perazin-1-il]-5-oxopentanoico,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica, que comprende como ingrediente activo un compuesto alicíclico sustituido con arilo como se ha mostrado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus N-oxidos, o uno de sus hidratos o solvatos.
12. composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que se utiliza en la prevención y/o tratamiento de una reestenosis tras ACTP o injerto vascular, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, cáncer, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteítis deformans, artritis, enfermedad periodontal, enfermedades inflamatorias, aterosclerosis, adherencia intraperitoneal, metástasis cancerosa o infecciones virales.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la reestenosis tras ACTP o injerto vascular, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, cáncer, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad Paget, osteítis deformans, artritis, enfermedad periodontal, enfermedades inflamatorias, aterosclerosis, adherencia intraperitoneal, metástasis cancerosa o infecciones virales.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la reestenosis tras ACTP o injerto vascular, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, cáncer, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad Paget, osteítis deformans, artritis, enfermedad periodontal, enfermedades inflamatorias, aterosclerosis, adherencia intraperitoneal, metástasis cancerosa o infecciones virales.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
JP4733120B2 (ja) 2005-05-26 2011-07-27 大日本住友製薬株式会社 医薬品組成物
JP2009516730A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アストラゼネカ アクチボラグ Ｌ−アラニン誘導体
CN103265495B (zh) * 2005-12-29 2016-11-16 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
TW200811164A (en) 2006-05-12 2008-03-01 Jerini Ag New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
AU2007332654B2 (en) 2006-12-13 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2009067493A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
US8217064B2 (en) * 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998018461A1 (en) 1996-10-30 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
AU2076299A (en) * 1998-01-30 1999-08-16 Meiji Seika Kaisha Ltd. Phenylpiperazine derivatives as integrin alphavbeta3 antagonists
NZ507222A (en) * 1998-04-09 2003-05-30 Meiji Seika Kaisha Aminopiperidine derivatives useful as integrin antagonists
WO2000006169A1 (en) 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US7119098B2 (en) 2000-06-15 2006-10-10 Pharmacia Corporation Heteroarylakanoic acids as intergrin receptor antagonists

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