WO2002074743A1 - Compose alicyclique a substitution aryle et composition medicale contenant ce compose - Google Patents

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WO2002074743A1
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amino
aminophenyl
tetrahydropyrimidine
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Toshiya Morie
Seiji Iwama
Mitsue Notake
Tomoko Kitano
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to aryl substituted alicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same.
  • the present invention relates to a novel aryl substituted alicyclic compound having an inhibitory action on V] 33 integrin and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Integrins are a type of receptor that uses cell adhesion molecules as ligands, and are involved in adhesion between cells and extracellular matrix, or between cells. At that time, integrins are directly responsible for maintaining cell morphology, scaffolding cell migration, transmitting information inside and outside the cell, and in addition, are important in vital phenomena such as cell survival, movement, growth, development, and differentiation. Plays a role.
  • Integrin is a transmembrane glycoprotein composed of ⁇ -chain and / 3 chain heterodimer.
  • many types of ⁇ chains and] 3 chains have been known, and more than 20 types of integrins are known by their combination [Trends Pharracol. ScI., 21, 29 (2000)].
  • cell adhesion molecules as ligands include extracellular matrix constituent proteins such as collagen and vitronectin, proteins involved in the adhesion of immunoinflammatory cells such as VCAM-1 and ICAM-1, and fibrinogen and von Will brand. Factors and other proteins involved in blood coagulation are known [Cell, 69, 11 (1992)].
  • V jS 3 integrin consisting of the ⁇ V chain and the / 33 protein, is also called the vitronectin receptor.
  • ligands that bind to ⁇ V] 33 integrin include not only vitronectin but also several proteins having an RGD sequence, such as fibronectin, fibrinogen, and osteobontin.
  • ⁇ 3 integrin is known to be expressed in a wide variety of adherent cells.
  • the pathophysiological role of V3 integrin in cells that activate cell adhesion, migration, or proliferation during pathological conditions Attention has been paid.
  • the abnormal migration and proliferation of vascular smooth muscle cells often results in the formation of intimal thickening and restenosis.
  • angiogenesis is promoted by abnormal migration and proliferation of vascular endothelial cells.
  • the expression of ⁇ V] 33 integrin was enhanced in the cells in question, and the symptoms were suppressed by administration of antibodies or synthetic peptides that inhibit vj33 integrin. [Curr. Pharm. Des., 3, 545 (1997)].
  • ⁇ 3 integrin is thought to play an important role in the development and progression of vascular restenosis and angiogenesis.
  • osteoporosis, rheumatoid arthritis, cancer metastasis, diabetic retinopathy, inflammation, and viral infection are also known as diseases involving av j33 integrin [Curr. Biol., 3, 596 (1993); Cell. Mol. Life Sci., 56, 427 (1999); Drug Discovery Today, 5, 397.
  • V ⁇ 3 integrin inhibitors are a new type of vascular restenosis inhibitor It is expected to be useful as an anti-atherosclerotic drug, anti-cancer drug, osteoporosis drug, anti-inflammatory drug, immuno-inflammatory disease drug, and eye disease drug.
  • lib ⁇ 3 integrin also known as GP IIb / IIIa
  • a II b jS3 integrin is highly involved in platelet aggregation, so if ⁇ V3 integrin inhibitor also inhibits lib ⁇ 3 integrin, it may cause bleeding side effects, making frequent administration difficult It is expected that. Therefore, ⁇ ⁇ ] 3 3 integrase phosphorus inhibitor alpha II b 3 having a high alpha V 3 integrin selectivity compared to the integrin is desired.
  • WO 99/52872 discloses (2S) -2-benzenesulfonylamino-3- [3-fluoro-4- [] represented by the following formula ( ⁇ -2, Example 52). 4- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-12-yl) amino] piperidine-11-yl] benzoylamino] propanoic acid is described, and this compound is a powerful ⁇ V] 33 intedarin It is reported to have an inhibitory action (IC 5, value: 1. OrlM or less) and a GPIIb / IIIa inhibitory action (IC 5, value: 1. OnM or less).
  • an aryl substituted alicyclic compound represented by the following formula (I), a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, an N-oxide derivative thereof, a hydrate or a solvate thereof Provided are a method for producing them, and a medicine and a composition containing the same.
  • A represents the following group,
  • Z is — CONR 4 (CH 2 ) q —, one NR 4 CO (CH 2 2) n q — or — COCH 2 (CH J
  • T represents —CH 2 —, an oxygen atom, a zeo atom, or —NR d —
  • X represents an oxygen atom or a zeo atom
  • W 3 and W 4 are the same or different and represent —CH— or a nitrogen atom;
  • D and E represent the same or different and represent —CH— or a nitrogen atom;
  • R a may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy group, 6 ⁇ alkyl group, ⁇ 3 _ 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, Ariru group, Ararukiru group , CI_ 6 Arukiruokishi group, 6 Arukiruokishi force carbonyl group, a formyl group, CI_ 6 alkylcarbonyl group, a carboxyl group, C x _ 6 alkylcarbonyl O alkoxy group, an amino group, 0 DOO 3 alkylamino groups, di (C ⁇ alkyl) Represents an amino group, a formylamino group, an alkylcarbonylamino group, an arylcarbonylamino group, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or
  • Ra when two Ra are bonded on the same carbon atom, they may form an oxo group or a thioxo group together, or may form a spiro ring together with the carbon atom,
  • R b are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy group, 0 6 ⁇ alkyl group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 6 alkynyl group, Ariru group, Ararukiru group , 6 Arukiruokishi group, 6 Arukiruokishi force Ruponiru group, a formyl group, an alkylcarbonyl group, a carboxyl group,.
  • R c is the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, C ⁇ i. Alkyl group, C 3 _ 7 consequent opening alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, Ariru group, Araru kill group, an alkylcarbonyl group,. ⁇ 6 alkyl O propoxycarbonyl group, or represents C alkylsulfonyl group or ⁇ Li one Rusuruhoniru group,
  • R 1 and R 2 may together form one (CR ⁇ R 11 ) !! — or one (CH 2 ) vY (CH 2 ) w—
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom; It represents Bok 6 alkyl group, C 3 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, a Ariru group or Araru kill group,
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, C ⁇ e alkyl group, C 3 7 cycloalkyl group,
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy group, alkyl group, C 3 7 cyclo alkyl groups, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, Ariru group, ⁇ La alkyl group, C ⁇ e Arukiruokishi groups, C 3 7 cycloalkyl O alkoxy groups, C 2 6 ⁇ Rukeniruokishi groups, C 2 6 Arukiniruokishi group, Ariruokishi group, Ararukiru Okishi group, an alkylcarbonyl O alkoxy groups, C 3 7 cycloalkyl carbonylation Ruokishi groups, C 2 _ 6 alkenylcarbonyl O alkoxy group, C 2 _ 6 alkynyl carbonylation Ruokishi group, ⁇ reel carbonyl O alkoxy group, ⁇ Lal kill carbonyl O alkoxy group, ⁇ amino group or a mono-substituted
  • R 7 represents a hydrogen atom, C ⁇ e alkyl group, C 3 - 7 cycloalkyl group, Ariru group or represents a Ararukiru group,
  • R 8 , R 9 , ⁇ and! ⁇ Represents the same or different and represents a hydrogen atom, a 3 alkyl group or an aryl group,
  • Y represents an oxygen atom, a zeo atom or one NR 12 —,
  • R 12 is a hydrogen atom, alkyl group, C 3 - 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 alkenyl Le group, C 2 - 6 alkynyl group, Ariru group, Ararukiru group, C - 6 alkylcarbonyl alkenyl group or a C E _ 6 represents an alkyloxycarbonyl group,
  • g represents an integer of 1 to 4,
  • h represents an integer from 0 to 3
  • k represents an integer of 1 to 3
  • n are the same or different and each represents an integer of 0 to 3,
  • n is an integer from 1 to 3
  • p represents an integer of 1 to 4,
  • t represents an integer of 1 to 3
  • u represents an integer of 3 to 7
  • V and w are the same or different and represent an integer of 1 to 4, The sum of v and w is an integer from 2 to 6.
  • Z is one CONR 4 (CH 2 ) q — or —COCH 2 (CH 2 ) q —
  • an alkyl group, a cycloalkyl group, a The alkyl moiety in the alkenyl group, alkynyl group and aralkyl group may be substituted by one to three atoms or groups selected from halogen, alkyloxy, amino and hydroxy, and the aryl group and aryl moiety It is halogen, C alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, Ariru, Ararukiru, Amino, Amino
  • Formula (I) compounds represented by, R 7 in formula (I) Is a compound in which the carbonyl group in a compound in which is a hydrogen atom is modified and enzymatically or chemically cleaved in a living body to convert it into a carboxyl group, for example, when the carboxyl group is esterified.
  • esterified carboxyl group preferably those conventionally used for the purpose of making prodrugs in the pharmaceutical art, for example, C ⁇ e-alkyl O propoxycarbonyl alkenyl group, C 3 - 7 cycloalkyl O alkoxycarbonyl group, ⁇ reel O propoxycarbonyl group, ⁇ La Ruki Ruo alkoxycarbonyl group, an optionally substituted C E _ 3 Arukiruokishi force Lupo sulfonyl group [here, the substituent carboxyl, - 3 alkyl Oxycarbonyl, C 3 alkylaminocarbonyl, di (C ⁇ salkyl) aminocarbonyl, — 3 alkylamino, di (C ⁇ 3 alkyl) amino, alkyloxy or dioxorenyl] or group: one COOCHR e OCOR f (wherein, R e represents 3 alkyl group, and R f 0 6 alkyl group, C 3
  • physiologically acceptable salts of the compound represented by the formula (I) are physiologically acceptable salts of the compound of the formula (I) or a prodrug thereof having a group capable of forming an acid addition salt in the structure. It means an acid addition salt or a salt of a compound of the formula (I) or a prodrug thereof having a group capable of forming a salt with a base in the structure with a physiologically acceptable base.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate, and oxalate, malonate, Maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate
  • Organic acid salts such as salts, glutamic acid salts, and amic acid salts such as aspartate are exemplified.
  • the salt with a base include salts with an organic base such as sodium salt, potassium salt or alkaline earth metal salt such as calcium salt or calcium salt, pyridine salt, salt with an organic base such as triethylamine salt, lysine And salts with amino acids such as arginine.
  • the N-oxide derivative of the compound of the formula (I) means an N-oxide derivative of the compound of the formula (I) having a pyridine skeleton.
  • the compound of the formula (I), or a prodrug thereof, a salt thereof and an N-oxide derivative thereof may exist in the form of a hydrate or a solvate. These hydrates and solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of the formula (I) optionally has one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism.
  • the compounds of formula (I) may optionally exist as several stereoisomers. These stereoisomers, mixtures thereof, and racemates are included in the compounds of the present invention.
  • R 3 is a hydrogen atom, because sometimes exist as tautomers represented by the following formula (I t), these tautomers are also included in the compounds of the present invention c
  • the compounds of the present invention will be represented by the notation of formula (Is).
  • the number of carbon atoms is defined as in “. ⁇ 6 alkylcarbonyloxy”, but this number of carbon atoms modifies only the group or moiety immediately following. Therefore, in the above case, since C ⁇ e modifies only alkyl, “Ci alkylcarbonyloxy j corresponds to acetoxy.
  • R a, R al, R a2, R e, R cl, R c2, R c3 and R. 4 can be bonded at any position, for example, R a , R al or R a2 is attached to the carbon atom in place of the hydrogen atom when T, ⁇ 1 or ⁇ 2 is —CH 2 — Can be combined.
  • the alkyl group and the alkyl moiety may be linear or branched.
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine, but fluorine and chlorine are preferred, and fluorine is particularly preferred.
  • 0 16 alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isobutynole, sec-butynole, tert-butylinole, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexinole, octinole, noninole, 3,7 —Dimethyloctyl, decyl, and hexadecyl.
  • C 3 7 cycloalkyl includes cyclopropyl, Shikuropuchiru, cyclopentyl, Kishinore cyclohexane, cycloheptyl and the like cyclohexylene.
  • “C 2 - 16 ⁇ "Luenyl” means any of linear, branched or cyclic and having at least one double bond, for example, buryl, aryl, 1-propenyl, isopropenyl 1-, 2- or 3-butenyl, 2-, 3- or 4-pentenyl, 2-methinole 2-butul, 3-methinole 1-buteninole, 5-hexeninole, 2,6-dimethyl-1,5 —Heptagenyl, 2-hexadecenyl, 1-cyclopentenyl, 1-six-hexenyl, and their equivalents.
  • C 2 _ 16 alkynyl may be linear, branched or cyclic and has at least one triple bond, for example, ethur, 11 or
  • Examples include 2-propynyl, 1,2- or 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-hexadecynyl and equivalents thereof.
  • Aryl means a monocyclic or polycyclic group consisting of a 5- or 6-membered aromatic ring containing 0 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and an iodine atom, In the case of a polycyclic system, at least one ring must be an aromatic ring.
  • Specific examples include phenyl, naphthyl, fluorenyl, anthryl, biphenylyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthryl, furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxoxazolyl, isothiazopyryl, pyrazolyl, pyrazolyl Pyridazinyl, indolyl, quinolyl, benzo [b] chenyl, benzimidazolyl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridyl, tetrahydroquinolyl, and equivalents thereof. You may have 1-5. Specific examples are 2—,
  • Alkyl means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms or a chain alkenyl or a chain alkynyl having 2 to 6 carbon atoms having an aryl as defined above at any position. It may have 1 to 3 substituents described above, and may have 1 to 5 substituents described above in the aryl portion.
  • benzinole benzolene, benzene Nginore, feninolechinore, feninolepro pizore, fuenoleo phinenoleethyl, kurono phinenoleetinole, cinnaminole, fuenoleo cinnaminole, cheninolemethinole, cheninolechinore, cheninopyrezil, pyridinopyrile Lepropyl and their equivalents.
  • a complex group containing an alkyl, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl moiety or an aryl or aralkyl moiety having a defined number of carbon atoms include those in which the above specific examples of each group are applied to the relevant portion.
  • the alkyloxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentinoleoxy, isopentyloxy, and hexyloxy.
  • a spiro ring that can be formed together with the carbon atom is selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and an iodine atom. 3 to 7 members which may have 2 heteroatoms.
  • substituent in the mono-substituted amino group represented by R 6 include ethoxy zoleboninole, propoxyl / reponinole, isopropoxy canoleponinole, butoxycanoleponyl, isopoxycarbonyl, sec-butoxycarbo Binore, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 5-methylhexyloxycarbonyl, octyloxy Carbonyl, decyloxycarbonyl, 3,3-dimethyloctyloxycarbonyl, (CF 3 ) 2 CFCF 2 (CH 2 ) 2 OCO, CF 3 (CF 2 ) 3 CH 2 CH 2 OC 0, CF 3 ( CF 2 ) 2 (CH 2 ) 3 OCO, CF 3 CF 2 (CH 2 ) 6 OCO, CF 3 (CF 2 ) R CH 2 OCO
  • the substituent in the monosubstituted amino group represented by R 6 is C 7 ⁇ 5 polycyclic port C. _ 3 alkylcarbonyl group or C 7 _ 15 polycyclic mouth C. - shows a specific example of a three alkylsulfenyl Honiru group below. These equivalents are also suitable.
  • Preferred examples of the esterified carboxyl group in the prodrug of the compound of the formula (I) include a methyloxycarbonyl group, an ethyloxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, and an isopropyloxycarbo group.
  • Binole group butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, cyclopropyloxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarboyl group, cyclohexyloxy force Norebonyl group, cyclo Heptyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, pyridyloxycarbonyl group, carboxymethyloxycarbonyl group, methoxycarbonylmethyloxycarbonyl group, methylaminocarbonylmethyloxycarbonyl group, dimethylaminocarbonylmethyl Oxycarbonyl group, 2-methylaminoethyloxycarbinole group, 2-dimethylaminocarbonylethyloxycarbonyl group, (5-methyl-1-oxo-1, 3-dioxolen-14-1 M) methyloxycarbonyl, acetomethyloxycarbonyl, propionyloxymethyl
  • T 1 represents one CH 2 —, an oxygen atom or one NR dl —
  • R al are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy group, ⁇ alkyl group, C 3 - 7 cycloalkyl group, Ariru group, Ararukiru group, alkyl Ruokishi group, Ji E alkyl O alkoxycarbonyl group, a carboxyl group , C Bok 6 Al kill carbonyl O alkoxy group, an amino group, di (C ⁇ 3 alkyl) amino group, Al kill carbonyl ⁇ amino group, a nitro group, Shiano group, triflate Ruo Russia methyl, triflumizole Ruorometokishi group or Torifuruoroe Represents a toxic group,
  • R dl represents a hydrogen atom, a 3 alkyl group, a C- 3 alkyl carbonyl group or a 6- alkyloxycarbonyl group;
  • Shaku Yui! ⁇ Are the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group, C 3 - 7 consequent opening alkyl group, or represents a Ariru group or Ararukiru group,
  • R 1 ′ and R 2 ′ may be linked to form — (CH 2 ) U— or — (CH 2 ) VY CH ⁇ w —, wherein Y 1 is an oxygen atom, a zeo atom or Represents NR 12 ′, R 12 ′ represents a hydrogen atom, a methyl group, a C 4 alkyloxycarbonyl group or an acetyl group, and X, g, h, u, v and w are the same as described above.)
  • A is a group selected from the following group,
  • R bl is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group,
  • B is a group selected from the following group
  • R cl are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, alkyl group, C 3 - 7 cycloalkyl group, Ariru group, Ararukiru group, C, _ 6 Arukiruokishi group, alkyl O alkoxycarbonyl group, formyl group, carboxyl group, Ji alkylcarbonyl O alkoxy group, an amino group, di (C ⁇ 3 alkyl) amino group, CI- 3 alkylcarbonyl ⁇ amino group, or represents a Shiano group or Torifuruoromechi group, or 2 R cl may together form — (CH 2 ) t —, where m, n, p and t are the same as above.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • Z, R 5 , R 6 and R 7 are the same as described above.
  • T ⁇ —CH 2 —, an oxygen atom or one NR d2 —, and Ra 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxy group, an alkyl group, an aryl group,
  • C 3 alkyloxy group Cis alkyloxycarbonyl group, di (C 3 alkyl) amino group, alkylcarbonylamino group, hydroxy 0 1-3 alkyl group, carboxyl group, Represents an alkylcarbonyloxy group, a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group, and R d2 represents a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group, a propionyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group; Represents a group, g 'represents 1 or 2, h' represents an integer of 0 to 2)
  • B is a group selected from the following group,
  • R c2 are the same or different, a hydrogen atom, a methyl group, phenylene Honoré group, the C x _ "alkyl O carboxymethyl force or two R c 2 represents a carbonyl group or force Rupokishiru groups together a connexion one (CH 2) may form a t-, p, is 1 or 2, t is an integer from 1 to 3)
  • Z is one CONR 4 '-, one NR 4' CO- or single COCH 2 - a, R 4 'is also hydrogen atom or a methyl group,
  • R 6 in the mono-substituted amino group (wherein the substituents are formyl, alkylcarbonyl two Honoré, C 3 -. 7 cycloalkylcarbonyl, C 2 - 10 ⁇ Honoré Ke alkenyl carbonyl, C 2 _ 10 alkynylcarbonyl, ⁇ Li one Rukaruponiru, ⁇ Lal kill carbonyl, c 7 _ 15 Porishiku port C._ 3 alkyl force Ruponiru, c 1 _ 16 alkyl O alkoxycarbonyl, port Rifuruoro C 1 one 16 Arukiruokishi force carbonyl, c 3 _ 7 cycloalkyl O alkoxy force carbonyl , c 2 - 16 alkenyl O alkoxycarbonyl, c 2 - 16 alkynyl O carboxy Cal Boniru, Ryo reel O alkoxycarbonyl, C 3 _ 7 cycloalkyl Arukiru
  • Luque sulfonyl ⁇ amino carbonitrile alkenyl, C 2 ⁇ 0 alkynyl ⁇ Mino Cal ! Cycloalkenyl, ⁇ reel ⁇ amino carbonyl, ⁇ La Le kills aminocarbonyl, C _ 10 alkylsulfonyl, C 3 -. 7 cycloalkyl sulfonyl, C. ⁇ ⁇ Luque sulfonyl sulfonyl, C 2 ⁇ 0 alkynylsulfonyl, ⁇ reel sulfonyl, ⁇ Lal kill sulfonyl, C 7 -..
  • R 7 is a hydrogen atom, C ⁇ e alkyl group, C 3 - 7 cycloalkyl group or Ararukiru group, A ⁇ Pi R 3 are as defined above, Ariru substituted cycloaliphatic ⁇ R 5 are the same supra A compound, a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, an N-oxide derivative thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • Still more preferred compounds are aryl-substituted alicyclic compounds represented by the following formula (Ia), prodrugs thereof, physiologically acceptable salts thereof, N-oxide derivatives thereof, or hydrates or solvates thereof. Things.
  • a 1 is a group selected from the following group
  • R b2 is the same or different and is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy group, a methyl group, a methoxy group, a phenyl group, a methoxycarbonyl group, a carboxy group, an acetoxy group, an acetylamino group, a nitro group Represents a group, a cyano group, a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group, and k "represents 1 or 2)
  • Z 1 represents one CONH—, one NHCO— or one COCH 2 —
  • T 3 represents one NR d2 —
  • R d2 represents a hydrogen atom, an acetyl group, a propionyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group;
  • D and E are the same or different and represent one CH— or a nitrogen atom, but when E is a nitrogen atom, Z 1 is one CONH— or one COCH 2 —,
  • R a3 is the same or different and represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group;
  • g ′ represents 1 or 2; Represents the integer of
  • R c3 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, or two Rc 3 may be joined together to form one (CH 2 ) t —, wherein p ′ represents 1 or 2, and t :! Represents an integer from 3 to 3,
  • R 5 ' represents a hydrogen atom
  • R 13 is. Alkyl O alkoxycarbonyl group, Porifuruoro Arukiruo alkoxycarbonyl group, C 3 7 cycloalkyl O alkoxycarbonyl group, C 2 1 0 Aruke sulfonyl O alkoxycarbonyl group, C n. Alkynyl O alkoxycarbonyl group, Ariruo alkoxycarbonyl group, C 3 _ 7 cycloalkyl alkyl O propoxycarbonyl group, ⁇ Lal Kill O propoxycarbonyl - le group, C. Alkylaminocarbonyl group, C 3 - 7 consequent opening alkyl ⁇ amino group, C 0 alkenyl ⁇ amino group, C 2 ⁇ .
  • alkyl part in the alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, alkynyl group and aralkyl group in the above definition is substituted by 1 to 3 atoms or groups selected from halogen, 3 alkyloxy, amino and hydroxy.
  • Ariru group and Ariru moiety is halogen, methyl, Echiru, propyl, butyl, C "_ 7 cycloalkyl, Ariru, Ararukiru, amino, formyl / Reamino, Asechiruamino, Jimechiruamino, dimethylaminomethyl, Ariru Karubonirua Mino, Arukiruokishi, carboxyl, 3 Arukiruoki deer Poninore, hydroxy, hydroxymethyl ⁇ , Shiano, nitro, Torifunoreo port methyl, by 1-3 atoms or groups selected from Asetokishi ⁇ Pi Torifuruorome butoxy May be conversion]
  • Particularly preferred compounds are aryl-substituted alicyclic compounds represented by the following formula (Ib), prodrugs thereof, physiologically acceptable salts thereof, and hydrates or solvates thereof. ) [Wherein, A 2 is a group selected from the following group;
  • R b3 is the same or different and represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group, and k ′′ represents 1.
  • Z 1 represents one CONH—, one NHCO— or one C ⁇ CH 2 —,
  • D and E are the same or different and represent —CH— or a nitrogen atom, but when E is —CH—, Z 1 is one CONH— or one NHCO—, and when E is a nitrogen atom, Z 1 Is one CONH— or one COCH 2 —,
  • R a4 is the same or different and represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxy group or a methyl group,
  • R c 4 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 ' represents a hydrogen atom
  • R 13 ' Alkyl O alkoxycarbonyl group, Porifuruoro 10 Arukiruo Kishikaruponiru group, C 3 _ 7 cycloalkyl O alkoxycarbonyl group, C 2 - 10 Aruke sulfonyl O alkoxycarbonyl group, c. Represents alkynyl O carboxy Cal Poni Le group, C 3 _ 7 consequent opening alkyl C i-e-alkyl O alkoxycarbonyl group, ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl group or ⁇ Li one Rusuruhoniru group,
  • g represents 1 or 2
  • h ' represents an integer of 0 to 2
  • p' represents 1 or 2.
  • an alkyl group in the above definition, a cycloalkyl group, an alkenyl group, the alkyl moiety is a halogen in an arylalkynyl group and Ararukiru group, C i _ 3 Arukiruoki sheet, by one of the atoms or groups selected from amino ⁇ Pi hydroxy may be, Ariru group and Ariru moiety is halogen, methyl, Echiru, propyl, butyl, c 3 _, consequent opening alkyl, Ariru, Ararukiru, Amino, Horumiruami Roh, Asechiruamino, Jimechiruamino, C 1-4 Arukiruokishi, carboxyl
  • D and E are both CH— and Z 1 is —CONH— or NHCO—
  • R e 4 is a hydrogen atom
  • D is —CH—
  • E is a nitrogen atom
  • Z 1 is one CONH— or one COCH 2 —
  • Rc 4 is a hydrogen atom
  • particularly preferred compounds include the compounds shown below, the compounds shown in Table 1, and the compounds of the examples tested for integrin binding inhibitory activity shown in Table 2 below, prodrugs or physiologically acceptable salts thereof,
  • the power of the hydrate or solvate is as follows.
  • the compound, the prodrug or the physiologically acceptable salt thereof, or the hydrate or the solvate thereof is most preferably a compound having the following compound name followed by the example number. Are also suitable. -
  • (2S) 2-benzyloxycarbonylamine 3 — [[1— [3— (5-fluoro1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-12-yl) aminophenyl] piperidine-1 4 1-yl] carbonylamino] propanoic acid (Example 13), (2 S) — 2-benzyloxycarbonylamino-3-([1- [4-Methyl-3- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-12-yl) amino-phenyl] piperidine) I-4-yl] carborylamino] propanoic acid (Example 153),
  • the compound is not present in the compound by using the compound of the formula () even if the compound of the following formula (which can be converted into the following reaction formula) is used.
  • Examples of the reactive derivative of the compound in which L 1 is a carboxyl group in the formula (II) or the compound in which L 2 is a carboxyl group or a carboxymethyl group in the formula (III) include lower alkyl esters (especially methyl esters) and active esters And acid anhydrides and acid halides (particularly acid chlorides).
  • Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinic acid imido ester, and pentafluorophenyl ester.
  • the acid anhydride examples include a symmetric acid anhydride and a mixed acid anhydride with ethyl ethyl carbonate, isobutyl ethyl carbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, benzotria Zol-11-yloxytris (pyrrolidino) phosphoniumhexafluorophosphato.
  • These condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesizing reagents such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole.
  • the reaction of the compound of the formula (II) or a reactive derivative thereof with the compound of the formula (III), or the reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (III) or the reactive derivative thereof can be carried out in a solvent or without a solvent. It is performed under a solvent.
  • the solvent to be used should be selected according to the type of the raw material compounds and the like.Examples include toluene, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol jetinoether, dichloromethane, chlorophonolem, ethynole acetate, acetone, acetonitrile, and dimethylformamide. No. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • ⁇ is a nitrogen atom and L 1 is a hydrogen atom, or L 2 is an amino group in the formula ( ⁇ ).
  • Certain compounds may be used in the form of an acid addition salt such as a hydrochloride to form a free base in the reaction system.
  • This reaction is usually performed in the presence of a base.
  • a base include an inorganic base such as carbonated sodium carbonate and sodium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, ethinoresiisopropylamine, ⁇ -methinolemonoleforin, pyridine, 4-dimethyl / reaminopyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like. The reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about 10 ° C. to about 50 ° C.
  • hydrolysis or acid decomposition is carried out to obtain the compound represented by the formula ( The compound wherein R 7 is a hydrogen atom in ⁇ ) can be produced.
  • the hydrolysis reaction can be carried out according to a conventional method, for example, by reacting with an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or a hydroxide rim in an appropriate solvent.
  • an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or a hydroxide rim
  • the solvent to be used include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and water. These may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the acid decomposition reaction can be performed, for example, by treating with an organic acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and an inorganic acid such as hydrogen chloride and hydrochloric acid.
  • organic acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid
  • inorganic acid such as hydrogen chloride and hydrochloric acid.
  • the solvent used include getyl ether, dichloromethane, ethyl acetate, dioxane, methanol, and ethanol. These may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction temperature is usually from 110 ° C to 50 ° C.
  • the starting compound (III) in this reaction can be produced by a commercially available method or a method known per se.
  • a, J3-diaminopropanoic acid derivative is
  • the other starting compound (II) in this reaction can be produced, for example, by the following production method (A) or production method (B).
  • L 12 represents an amino group, a protected amino group, a protected carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group or an aryloxycarbonyl group, and L 1 , U, E, R b , R c , R 3 , k, p, m and n represent the same as described above)
  • the nitro group is converted to an aniline-like amino group in a suitable solvent using the compound of formula (IV). It is carried out by the power of treating with a reducing agent suitable for reducing to, or by catalytic reduction.
  • a reducing agent suitable for reducing to or by catalytic reduction.
  • the reducing agent include a combination of a metal such as iron, zinc, and tin or a metal salt such as stannic chloride and an acid or a salt thereof (eg, hydrochloric acid, acetic acid, ammonium chloride, etc.).
  • Shiridani stannic tin can be used alone.
  • Catalytic reduction is performed in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum.
  • the solvent to be used should be selected according to the type of the reducing agent or the catalyst, for example, ethanol, ethyl acetate, acetate, dimethylformamide, water, acetic acid, hydrochloric acid, etc., and each of these solvents is used. Used alone or as a mixture of two or more solvents.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the reducing agent or the catalyst to be used, but is usually 30 ° C to 150 ° C.
  • the starting material compound (IV) in this step is a known per se starting from an unsubstituted or substituted arylporonic acid compound, phenylbiperazine, phenylbiperidine or 3-nitrofluorobenzene.
  • Methods for example, Tetrahedron Lett., 39, 7979 (1998); J. Med. Chem., 35, 4727 (1992); J. Med. Chem., 23, 1358 (1980); J. Med. Chem. , 37, 2253 (1994); Tetrahedron, 55, 13285 (1999), or a combination thereof.
  • an unsubstituted or substituted arylboronic acid compound phenylbiperazine, phenylpiperidine or 3-nitrofluorobenzene, which is a starting material of compound (IV)
  • arylboronic acid compound phenylbiperazine, phenylpiperidine or 3-nitrofluorobenzene, which is a starting material of compound (IV)
  • the compound (V) and 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -12 (1H) -tetrahydropyrimidinethione, 2-methylthio-1,3,4,5,6-tetrahydro The reaction is carried out by reacting with a reagent such as alkyl pyrimidine-3-carboxylate, isocyanic acid derivative or isothiocyanic acid derivative, and, if necessary, removing a protective group such as tert-butoxycarbonyl group.
  • the solvent to be used should be selected according to the type of the starting compound, etc.
  • the specific examples described in the description of the reaction between the compound ( ⁇ ) and the compound (III) can be used as they are.
  • This reaction is carried out in the presence of a base or a catalyst, if necessary.
  • a base As specific examples of the base, the specific examples described in the description of the reaction between compound (III) and compound (III) can be given as they are. it can.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually in the range of ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 70 ° C.
  • the group: U is introduced in the same manner as described above after introducing the group: R 3 into the aniline amino group of the compound of the formula (V).
  • R 3 is a group other than a hydrogen atom
  • the group: U is introduced in the same manner as described above after introducing the group: R 3 into the aniline amino group of the compound of the formula (V).
  • the introduction of the group R 3 into the aniline-like amino group of the compound of the formula (V) can be carried out, for example, by a reductive alkylich reaction using an aldehyde compound such as formaldehyde, an alkylnolide or dialkylsulfuric acid and a base using a dialkyl sulfate. It can be achieved by a killing reaction or the like.
  • the protecting group can be eliminated by hydrolysis or acidolysis in an appropriate solvent to obtain a compound of the formula (Ila). Further, the product is directly reacted with the compound of formula (III), followed by elimination of the protecting group, thereby leading to the compound of formula ().
  • the production method (B) is performed by a method according to step 2 of the production method (A). Elimination of the protecting group from the product can be carried out according to the method described in the description of the production method (A).
  • a compound in which 1 to 3 of WW 2 , W 3 and W 4 and D is a nitrogen atom has the formula: G 1 —A—G 2 (wherein WW 2 , W in A 3 and W 4 represent the same as above, G 1 represents a halogen atom, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, and G 2 represents a hydrogen atom, an amino group, a nitro group, etc.)
  • halogenated pyridine halogenated pyridine N-oxide, halogenated pyrimidine, and the like, which are the starting materials of compound (VI), are commercially available or known per se, for example, Chem., 330, 154 (1988); J. Org. Chem., 21, 1077 (1956), or a method thereof. It can be manufactured by a method according to.
  • the compound in which W 1 W 2 , W 4 and D are all carbon atoms is a method known per se starting from unsubstituted or substituted vinyl trifluoromethanesulfonate, for example, Synthesis, 993 (1991); Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1625 (2000); Tetrahedron Lett., 41, 3705 (2000); J. Med. Chem., 43, 2703 (2000); J Med. Chem., 16, 813 (1973) or a method analogous thereto.
  • Unsubstituted or substituted trifluoromethanesulfonic acid esters can be prepared by a method known per se, for example, J. Am. Chem. Soc., 111, 8320 (1989); Can. J. Chem., 71, 1867 (1993); the method described in Tetrahedron, 53, 1391 (1997), or Les can be produced by a method according to these.
  • the compound of the formula (I) can also be produced by a method according to Reference Examples 1, 2, 3, 4 and 5 described later and Examples 1 and 2. That is, equation L 1 2 of the compound of ([pi) is reacted with a compound of formula (III) the converted compound to L 1, based on the nitro group in the product according to connection record, Te Process (A) : U—NR 3 — ⁇ ⁇ can also be manufactured.
  • the compound of the formula (I) can also be produced by a method according to Reference Examples 11, 12, and 17, which will be described later, and Examples 51 to 120 and 136 to 143.
  • the other compound represented by the formula (I) can be produced according to the above production method or by a method known per se.
  • the compound of formula (I) produced by the above method or a method analogous thereto can be isolated and purified according to a conventional method such as chromatography, recrystallization and reprecipitation.
  • the compound of the formula (I) can be obtained in the form of an acid addition salt or a salt with a base, etc., depending on the type of functional group present in the structure, the selection of the starting compound, the reaction and the treatment conditions, etc. It can be converted to the compound of (I).
  • the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure can be converted into an acid addition salt by treating with a variety of acids according to a conventional method.
  • the compound of the formula (I) having a group capable of forming a salt with a base in the structure can be converted into a salt with a base by treating the compound with various bases according to a conventional method.
  • the compound of the formula (I) having a pyridine skeleton can be converted to an N-oxide derivative of a pyridine moiety by oxidizing under a normal N-oxidation condition.
  • This N-hydroxylation reaction is carried out by reacting the compound (I) with an oxidizing agent in a suitable solvent.
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide and organic peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, and m-chloroperbenzoic acid.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally about 0.9 to about 2 equivalents relative to the compound of the formula (I).
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the oxidizing agent, and includes, for example, water, acetic acid, methanol, acetone, dioxane, dichloromethane, and chloroform.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the oxidizing agent and the like, but is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., preferably about 120 ° C. to about 30 ° C.
  • the pharmacological test results of the representative compounds of the present invention will be shown, and the pharmacological actions of the compounds of the present invention will be described.
  • bi-purified human ⁇ V J33 integrin (Cheraicon International, Inc., USA) was purified from TBS "[20 raM Tris-) by referring to the method described in Coron. Artery Dis., 7, 767 (1996).
  • HCl pH 7.4
  • the absorbance at 450 nm was measured using a plate reader (Molecular Devices, USA) to determine the total amount of binding.
  • the measured value when EDTA adjusted to 20 mM in the reaction solution was added instead of the test compound was defined as the non-specific binding amount.
  • the specific binding amount was calculated by subtracting the non-specific binding amount from the total binding amount.
  • the ⁇ V ⁇ 3 integrin binding inhibitory effect of the test compound was expressed as the concentration (IC 5 value) of the compound that inhibited the specific binding between V 3 integrin and vitronectin by 50% in this test system.
  • the synthetic RGD peptide (Gibco BRL, U.S.A., GPenGRGDSPCA) was tested in this test system. Place, the IC 5. The value was 3. OnM.
  • Test Example 2 allbjS 3 integrin binding inhibition test 1
  • an oillbjS3 integrin binding inhibition test can be performed by specifically capturing alib] 33 integrin from a platelet soluble solution using an activating antibody against alib3integrin.
  • Human platelets were separated according to a conventional method. At 25 ° C, separate the separated platelets from TB S +
  • Anti-mouse IgG goats (Jackson Immunoresearch Laboratories, Inc. N USA) were adjusted to 5 g / ml with sodium carbonate buffer pH 9.6, added to the plate at 50 1 / well, and incubated at 4 ° C. The solid phase was allowed to stand overnight. All subsequent operations are performed at 25 ° C, and the method for each well is described.
  • reaction solution TBS + containing 0.1% BSA and 0.05% Triton X-100
  • the reaction solution was adjusted to 5 ⁇ g / ml.
  • An anti-human a lib 03 integrin-activating monoclonal antibody (Takara Shuzo) Co., Ltd., Japan, PT 25-2 strain).
  • the plate was washed four times with the reaction solution, and 50 ⁇ l of a platelet-containing solution diluted 2.0 times with the reaction solution was added. After reacting for 2 hours, the mixture was washed four times with the reaction solution, and the reaction solution was mixed with 50 ⁇ l of sodium chloride.
  • a Na DPH solution [Invitrogen (former name: Gibco BRL), USA] was added to 50 syrup and allowed to react for 20 minutes, and an amplification solution containing diaphorase and alcohol dehydrogenase [Invitrogen (former name: former name: Gibco BRL)] Gibco BRL), USA] was added to the mixture. After a color development reaction for 20 minutes, 0.51 aqueous sulfuric acid solution (501) was added to stop the reaction.
  • Absorbance at ⁇ ⁇ 495 nm was measured using a plate reader to determine the total amount of binding.
  • the measured value when EDTA adjusted to 2 OmM in the reaction solution was added instead of the test compound was defined as the non-specific binding amount.
  • the specific binding amount was calculated by subtracting the non-specific binding amount from the total binding amount.
  • tirofiban hydrochloride tirofiban
  • lib J33 integrin inhibitor was tested. 5 . The value was 0.28 nM.
  • Example 2 0.060 43
  • Example 10 0.0.75 74
  • Example 11 0.14.14 87
  • Example 12 0.057 95
  • Example 18 0.13 310
  • Example 19 0.032 100
  • Example 20 0.001 37
  • Example 30 5.1 4600
  • Example 44 0.111 800
  • Example 50 0.065 13
  • Example 90 0.23 260
  • Example 93 0.20 150 Example
  • Example 96 0.080 60
  • Example 99 0.87 480 Example 100 0.62 180
  • Example 101 0.74 450
  • Example 102 3.0 1100
  • Example 103 3.9
  • Example 104 2.5 5 210
  • Example 106 1.4 280
  • Example 15 1A and Example 15 1B represent stereoisomers A and B, respectively.
  • the compounds of the present invention have remarkable ⁇ V] 33 integrin binding. Showed an inhibitory effect. Most of the compounds tested strongly inhibit a; V] 33 integrin binding, with an IC 5 of less than 1 nM. The value was shown. On the other hand, IC 5 non lib 3 3 integrin binding inhibitory action of these compounds. Value Rere deviation also o; V] 3 3 integrin inhibitory IC of adverse effects 5. It was much higher than the value, and the difference was more than 100-fold for all compounds tested.
  • the compound of the present invention had excellent ⁇ V 3 integrin selectivity as compared to alibj33 integrin.
  • compound (1) of the present invention, a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, an N-oxide derivative thereof, or a hydrate or solvate thereof (hereinafter referred to as “the present invention”).
  • the compound of the present invention) is highly selective for human 3 integrin, has a strong inhibitory effect, and has low toxicity. It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases in which inhibition, migration inhibition and / or growth inhibition is therapeutically effective.
  • diseases associated with smooth muscle cells e.g., restenosis after PTC II or vascular transplantation, angina, myocardial infarction, arteriosclerosis
  • diseases associated with angiogenesis e.g., cancer, retinopathy, chronic Rheumatoid arthritis, psoriasis
  • diseases associated with osteoclasts e.g, osteoporosis, hypercalcemia, Paget's disease, osteoarthritis, arthritis, periodontitis
  • diseases associated with macrophages eg, inflammation, atheromatous Arteriosclerosis
  • diseases related to fibroblasts eg, intraperitoneal adhesion
  • prevention of cancer metastasis or viral infection and vascular restenosis inhibitors
  • anti-atherosclerotic drugs anticancer drugs
  • the administration route of the compound of the present invention may be oral administration, parenteral administration, rectal administration or vaginal administration.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the type of the compound, the administration method, the condition of the patient and the age, etc., but is usually from 0.01 to 50 mg / kg / day, preferably from 0.1 to 1: 1. Omg / kg / day, which can be administered once or in several divided doses.
  • the compounds of the present invention are usually administered in the form of a pharmaceutical composition prepared by mixing with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier include oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups, external preparations such as inhalants, nasal drops, ointments, and patches, intravenous injections, subcutaneous injections, Injection such as intramuscular injection, intravenous drip injection, and suppository.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups
  • external preparations such as inhalants, nasal drops, ointments, and patches
  • intravenous injections subcutaneous injections
  • Injection such as intramuscular injection, intravenous drip injection, and suppository.
  • These pharmaceutical compositions are prepared according to a conventional method.
  • the pharmaceutical carrier a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used.
  • Specific examples of pharmaceutical carriers used in the production of tablets, capsules, granules and powders include lactose, corn starch, sucrose, mannitol, excipients such as calcium sulfate, crystalline cellulose, and carmellose sodium.
  • Funny Disintegrants such as soluble starch, carmellose calcium, binders such as methylcellulose, gelatin, acacia, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polybutylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, hardening Lubricants such as oils are included.
  • Tablets are coated in a well-known manner using coating agents such as carnaupa wax, hydroxypropyl methylcellulose, macguchigol, hydroxypropylmethinolephthalate, cellulose acetate phthalate, sucrose, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, and calcium phosphate.
  • Specific examples of carriers used in the production of co-syrup include sweeteners such as sucrose, glucose and fructose, gum arabic, tragacanth, carmellose sodium, methylcellulose, sodium alginate, suspensions such as crystalline cellulose and veegum. Sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, polysorbate 80 and the like.
  • sweeteners such as sucrose, glucose and fructose, gum arabic, tragacanth, carmellose sodium, methylcellulose, sodium alginate, suspensions such as crystalline cellulose and veegum.
  • suppository base examples include cocoa butter, saturated fatty acid glycerin ester, grease mouth gelatin, and macrogol.
  • a surfactant, a preservative and the like can be added as necessary.
  • Injections are usually prepared by dissolving the acid addition salt of the compound of formula (I) in distilled water for injection, but if necessary, dissolution aids, buffers, pH adjusters, isotonic agents A soothing agent, a preservative and the like can be added.
  • the compound of the present invention may be in the form of a suspendable injection in which the compound itself is suspended in distilled water for injection or vegetable oil. In this case, if necessary, a base, a suspending agent, a thickening agent and the like may be used. Can be added.
  • a powder or a freeze-dried product may be in a form in which it is dissolved when used, and in this case, an excipient or the like can be added as needed.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight of the whole composition. / 0 .
  • These pharmaceutical compositions may also contain other therapeutically effective substances.
  • PAK C18 SG 120 manufactured by Shiseido, 4.6 x 150 mm), temperature 40 ° C, flow rate lml / min, 10% ⁇ 100% acetonitrile / 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution, gradient elution for 25 minutes, UV detection (254 nm).
  • the elution solvent was 0 only for the products of Examples 48, 105 and 120. /. ⁇ 100% acetonitrile / 0.1% 5% aqueous trifluoroacetic acid solution was used.
  • Boc tert-butoxycarbonyl group
  • B butynole group
  • B * tert-butinole group
  • Et ethyl group
  • Me methyl group
  • i-Pr isopropyl group
  • Isoxz isosoxazolyl group
  • Naph Naphthyl group
  • Ph phenyl group
  • Py pyridinole group
  • Rt retention time
  • TFA trifluoroacetic acid.
  • the compound of Reference Example 1 was dissolved in a mixture of methanol (30 Oral) and tetrahydrofuran (10 Oral), a 2 M aqueous sodium hydroxide solution (200 ral) was added, and the mixture was stirred at 25 for 1 day. After methanol and tetrahydrofuran were distilled off under reduced pressure, the aqueous layer was washed with toluene. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated precipitate was collected by filtration to obtain 10 g of the desired product.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product.
  • Triethylamine was added to a solution of the compound of Reference Example 4 (16.2 g) and 1,3-bis (tert-butoxycarbol) -12 (1H) -tetrahydropyrimidinethione (16.9 g) in dimethylformamide (10 Oml). (9.9 ml) and mercury chloride ( ⁇ ) (14.5 g) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C overnight. After filtration of the reaction solution, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 5% methanol / well-form gradient) to obtain the desired product. 20 g were obtained.
  • the compound of Reference Example 1 (1.7 g) was dissolved in a mixture of ethanol (50 ml) and water (50 ml), and iron (1.0 g) and ammonium chloride (970 mg) were added. The mixture was heated at 90 ° C for 4 hours. Stirred. The reaction solution was extracted with chloroform, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to gel chromatography on silica gel (elution solvent:
  • Triethylamine (3.36) was added to a solution of the compound of Reference Example 6 (1.68 g) and 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2 (1H) -tetrahydropyrimidinethione (3.8 g) in dimethylformamide (50 ml). ml) and mercury (II) chloride (3.28 g ) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C overnight. After the reaction solution was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: 0 // ⁇ 100% ethyl acetate / hexane). The product was purified by the above method to obtain 2.1 g of the desired product.
  • reaction solution After diluting the reaction solution with ethyl acetate, the reaction solution was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product. .
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, it was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 100% gradient of ethyl acetate Z hexane) to obtain 1.4 g of the desired product.
  • the compound of Reference Example 14 (1.0 g) was dissolved in a mixture of ethanol (10 Oml) and water (10 Oml), iron (313 mg) and ammonium chloride (302 mg) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 4 hours.
  • the reaction solution was extracted with chloroform, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 100% gradient of ethyl acetate / hexane) to obtain 800 rag of the target compound.
  • Triethylamine (0.336 ml) was added to a solution of the compound of Reference Example 15 (300 mg) and 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -12 (1H) -tetrahydropyrimidinethione (381 mg) in dimethylformamide (1 Oml). ) And mercury (II) (327 mg) were added and stirred at 25 ° C overnight. After filtering the reaction mixture,? The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 100% ethyl acetate hexane gradient) to obtain 23 Omg of the desired product.
  • the compound of Reference Example 16 was used in place of the compound of Reference Example 5 in Reference Example 11, and the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 11 to obtain the desired product.
  • P-Nitrophenyl chloroformate (273 mg) was added to a dichloromethane (1 Oml) solution of the compound of Reference Example 13 (300 rag) and ethylethylisopropylamine (0.656 ml) at 25 ° C for 6 hours. Stirred. To the reaction mixture was added (2 S) -3-amino-2- (benzyloxycarbonylamino) propanoic acid methyl ester hydrochloride (709 mg) and ethyldiisopropylamine (0.65 ml) in dimethylformamide. (20 ml) solution was added and stirred at 60 ° C. overnight.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline in that order, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified with silica gel column chromatography (eluent: 0% ⁇ 100% ethyl acetate / hexane gradient) to obtain 120 mg of the desired product.
  • the compound of Reference Example 18 (100 mg) was dissolved in a mixture of ethanol (50 ml) and water (50 ml), and iron (34 mg) and salted ammonium hydroxide (33 mg) were added. Stirred for hours. The reaction solution was extracted with chloroform, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 15% methanol / chloroform gradient) to obtain 3 Orag of the desired product.
  • Triethylamine (0.036 ml) was added to a solution of the compound of Reference Example 19 (3 Omg) and 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -12 (1H) -tetrahydropyrimidinethione (42 nig) in dimethylformamide (5 ml). And mercury (II) chloride (35 mg) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C overnight. After filtering the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 15% methanol / form of octanol) to obtain 25 mg of the desired product Obtained.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 100% gradient of ethyl acetate / hexane) to obtain 90 Omg of the desired product.
  • the compound of Reference Example 23 (900 mg) was dissolved in a mixture of ethanol (50 ml) and water (50 ml), iron (282 mg) and sodium chloride (27 lmg) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 4 hours. Stirred.
  • the reaction solution was extracted with chloroform, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 100% gradient of ethyl acetate Z hexane) to obtain 50 Omg of the desired product.
  • Triethylamine (1.66) was added to a solution of the compound of Reference Example 26 (83 Omg) and 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2 (1H) -tetrahydropyrimidinethione (1.90 g) in dimethylformamide (1 Oral). ml) and mercury chloride ( ⁇ ) (1.63 g) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C overnight. After filtering the reaction solution, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel gel chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 100% ethyl acetate / hexane). Purification by Sun gradient) gave 1.1 g of the desired product.
  • reaction solution is poured into water, extracted with chloroform, the organic layer is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 100% ethyl acetate Z hexane gradient) to purify the target. I got something.
  • Triethylamine (1.1 ml) was added to a solution of the compound of Reference Example 31 (1.2 g) and 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -12 (1H) ⁇ xahydropyrimidinethione (1.66 g) in dimethylformamide (1 Oml). ) And mercuric chloride (II) (2.1 lg) were added and the mixture was stirred at 25 ° C overnight. After the reaction solution is filtered, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% ⁇ 100% gradient of ethyl acetate / hexane) to obtain 2.0 g of the target compound. g obtained.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (8.73 ml) was added to a solution of (tert-butyl) 14-methylpyridine (14.4 g) in dichloromethane (200 ml) at 178, and the temperature was gradually raised to 25 ° C. Then, the mixture was stirred overnight at the same temperature. The reaction solution is poured into an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with a saturated saline solution, and the solvent is distilled off under reduced pressure to give 4-trifluoromethanesulfonyloxy-13-cyclohexenecarbo. An acid ester was obtained.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound. 0 mg was obtained.
  • the filtrate is poured into a 10% aqueous solution of citric acid, the organic layer is washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline in that order, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent). : 0% ⁇ 100% hexane / ethyl acetate gradient) to obtain the desired product.
  • Triethylamine (22.9 ml) and ethyl ethynol formate (15.5) were added to a solution of 11- (2-methoxyphenolinole) pidazine (30 g) in dichloromethane (500 ml). 8 ml), and the mixture was stirred at 25 ° C overnight.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed successively with 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4- (2-methoxyphenyl).
  • An ethyl (enyl) piperazine-1-carboxylate was obtained.
  • Trifluoroacetic acid (10 Oml) was added to a solution of the compound of Reference Example 5 (10 g) in dichloromethane (10 Oral), and the mixture was stirred at 25 ° C overnight, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, it was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by gel chromatography on silica gel (elution solvent: 0% ⁇ 15% methanol, Dalagent®) to obtain the desired product.
  • Example 45 to 47 were reacted and treated in the same manner as in Example 44 to give 3-[[1- (3-cyclic guanidinophyl) piperidine shown in Table 7— 4- [yl] carbonylamino] propanoic acid was obtained (Examples 48 to 50).
  • Example 1 32 .18
  • Example 1 33 C10H21 16.20
  • a 2 M aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added to a solution of the compound of Example 144 in methanol (5 ml), and the mixture was stirred at 25 ° C overnight.
  • the reaction solution was neutralized with trifluoroacetic acid, and then purified by CHP-20 (elution solvent: 35% —100% methanol ⁇ .05% gradient of aqueous trifluoroacetic acid solution) to obtain 8 mg of the desired product.
  • N-benzyloxycarbinole L-glutamic acid ⁇ -tert-butyl ester (434 mg) and ethyidisopropylamine (0.936 ml) in tetrahydrofuran (20 ml) were dissolved in pivalic acid chloride (0 146 ml). The mixture was stirred with C for 30 minutes. A solution of the compound of Reference Example 28 in tetrahydrofuran (20 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 25 ° C overnight, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product.
  • Example 150 To a solution of the compound of Reference Example 32 (24 Omg) in dichloromethane (2 ml) was added trifluoroacetic acid (2 ml), and the mixture was stirred at 25 ° C for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product.
  • Example 150 To a solution of the compound of Reference Example 32 (24 Omg) in dichloromethane (2 ml) was added trifluoroacetic acid (2 ml), and the mixture was stirred at 25 ° C for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product.
  • Example 150 To a solution of the compound of Reference Example 32 (24 Omg) in dichloromethane (2 ml) was added trifluoroacetic acid (2 ml), and the mixture was stirred at 25 ° C for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product.
  • Example 150 To a solution of the compound of Reference Example 32 (24 Omg) in dichloromethane (2 ml)
  • the compound (1) of the present invention has high selectivity for 3 integrin. It has a strong inhibitory effect and low toxicity, and is therefore a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases involving XV ⁇ 3 integrin, such as a vascular restenosis inhibitor, an anti-atherosclerotic agent, an anti-cancer agent, and a bone. It can be used as a drug for treating diseases, anti-inflammatory drugs, drugs for treating immuno-inflammatory diseases, and drugs for treating eye diseases.

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Description

明 細 書
ァリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物 技術分野
本発明は V ]3 3インテグリン阻害作用等を有する新規ァリール置換脂環式ィヒ 合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
インテグリンは細胞接着分子をリガンドとする受容体の一種であり、 細 胞と細胞外マトリックスとの間の接着、 あるいは細胞と細胞との間の接着 に関与する。 その際、 インテグリンは直接的には細胞の形態維持、 細胞移 動の足場、 細胞内外の情報伝達などを担い、 延いては細胞の生存、 運動、 ' 増殖、 発生、 分化など、 生命現象における重要な役割を果たしている。
ィンテグリンは α鎖と /3鎖のへテロダイマーからなる膜貫通型の糖蛋白 質である。 現在までに多種類の α鎖と ]3鎖が知られ、 その組み合わせによ り 2 0種類以上のインテグリンが知られている [Trends Pharraco l. Sc i . ， 21 , 29 (2000) ]。 一方、 リガンドである細胞接着分子としては、 コラーゲ ン、 ビトロネクチンなどの細胞外マトリックスの構成蛋白質、 V C A M— 1 、 I C A M— 1などの免疫炎症系細胞の接着に関与する蛋白質、 および フイブリノーゲン、 フォンビルブランド因子などの血液凝固に関与する蛋 白質が知られている [Cel l, 69, 11 ( 1992) ]。
α V鎖と /3 3鎮からなる a V jS 3インテグリンはビトロネクチン受容体 とも呼ばれている。 しかし、 α V ]3 3インテグリンと結合するリガンドは、 ビトロネクチンのみならず、 フイブロネクチン、 フイブリノ一ゲン、 ォス テオボンチンなど、 R G D配列を有するいくつかの蛋白質が知られている。
α ν β 3インテグリンは広汎な接着性細胞において発現することが知ら れている。 しかし、 その中でも病態時に細胞の接着、 遊走、 あるいは増殖 が活性化する細胞におけるひ V 3インテグリンの病態生理学的な役割が 注目されている。 たとえば、 血管形成術後ではしばしば血管平滑筋細胞の 異常な遊走と増殖によつて血管内膜肥厚が形成され再狭窄症となる。 また、 癌組織においては血管内皮細胞の異常な遊走と増殖によって血管新生が宂 進する。 これらの疾患の病態モデルにおいて、 問題の細胞における α V ]3 3インテグリンの発現が増強すること、 さらにはひ v j3 3インテグリンを阻 害する抗体あるいは合成ぺプチドを投与することにより症状が抑制されたこと が知られている [Curr. Pharm. Des. , 3, 545 (1997) ]。 したがって、 α ν β 3インテグリンは血管再狭窄症及び血管新生の発症■進展において重要な役割 を果たすと考えられている。 この他に a v j3 3インテグリンが関与する疾患 として、 骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、 癌転移、 糖尿病性網膜症、 炎症、 ウィルス感染などが知られている [Curr. Biol. , 3, 596 (1993)； Cell. Mol . Life Sci. , 56, 427 (1999)； Drug Discovery Today, 5, 397
(2000) ]。
以上のことから、 a v β 3ィンテグリンを阻害することにより、 細胞の 接着、 遊走、 あるいは増殖を伴う疾患を治療できる可能性があり、 o V β 3インテグリン阻害薬は新しいタイプの血管再狭窄抑制薬、 抗動脈硬化薬、 抗癌薬、 骨粗鬆症治療薬、 抗炎症薬、 免疫炎症性疾患治療薬、 眼疾患治療 薬として有用であると期待されている。
一方、 a V β 3インテグリ ンに近縁なインテグリンの一種にひ l i b β 3 インテグリン（別称： G P II b /III a )がある。 a II b jS 3インテグリ ンは 血小板凝集への関与が大きいため、 α V 3インテグリン阻害薬がひ l i b β 3インテグリンをも阻害すると、 出血の副作用をもたらす恐れがあり、 頻回投与が困難であることが予想される。 したがって、 α ν ]3 3インテグ リン阻害薬は α II b 3インテグリンと比して α V 3インテグリン選択 性の高いものが望ましい。
本発明者の知る限りにおいて、 α V ]3 3インテグリン選択的な阻害作用 を有する治療薬は未だ存在しない。 人口の高齢化とともに o; v j3 3インテ グリンが関与する疾患が増加してきている状況下において、 a l l b β 3ィ ンテグリ ンに比べて α V β 3インテグリン選択性の高い阻害薬の創製が切 望されている。
α ν β 3インテグリン阻害作用を有する化合物はこれまで相当数報告されてい る（米国特許第 5990145号、 WO9 8/1846 1号、 WO 99/388 49号、 W099/528 72号など参照）。
例えば、 WO 99/38849号公報には次の式（Α— 1、 実施例 59 )で表さ れる（ 2 S )— 2—ベンゼンスルホニルァミノー 3— [3—クロロー 4— [4— (1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ピぺラジン一 1—ィル]ベンゾィ ルァミノ]プロパン酸が記載され、 この化合物が強力な α V 03インテグリン阻 害作用（I C5。値： 3. 511]^)及ぴ0?11 /111&阻害作用（1 C5。値： 0. 2 η Μ以下）を有していると報告されている。
Figure imgf000005_0001
また、 WO 99/5287 2号公報には次の式（Α— 2、 実施例 52)で表され る（ 2 S )— 2—ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [ 3—フルォロ一 4— [ [ 4— ( 1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノ]ピぺリジン一 1—ィル] ベンゾィルァミノ]プロパン酸が記載され、 この化合物が強力な α V ]3 3インテ ダリン阻害作用（I C5。値： 1. O rlM以下)及びGPIIb/IIIa阻害作用（I C5 。値： 1. O nM以下）を有していると報告されている。
Figure imgf000005_0002
し力 >し、 これらの化合物の化学構造は後述する本努明化合物とは明らかに異な るものであり、 強力な G P II b /III a阻害作用を有している点に関しても全く本 発明化合物とは異なる。 本発明者らは鋭意研究を続けた結果、 次の一般式（ I )で表される新規ァリール 置換脂環式化合物が強い α v β 3インテグリン阻害作用を有し、 α V ;33インテ ダリンの関与する疾患の予防若しくは治療薬として有用であることを見いだし、 本発明を完成した。 発明の開示
本発明によれば、 下記式（I)で表されるァリール置換脂環式化合物、 そのプロ ドラッグ、 その生理的に許容される塩若しくはその N—ォキシド誘導体又はその 水和物若しくは溶媒和物、 それらの製造方法及びそれを含有する医薬,袓成物が提 供される。
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Uは下記基を表し、
Figure imgf000006_0002
Aは下記基を表し、
Figure imgf000006_0003
Bは下記基を表し、
Figure imgf000006_0004
Zは— CONR4(CH2)q—、 一 NR4CO(CH2 2)n q—又は— COCH2(CH J
'ーを表し、
Tは— CH2—、 酸素原子、 ィォゥ原子又は— NRd—を表し、 Xは酸素原子又はィォゥ原子を表し、
、 、 W3及び W4は、 同一又は異なって、 —CH—又は窒素原子を表し、 D及ぴ Eは、 同一又は異なって、 —CH—又は窒素原子を表し、
Raは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 6ァ ルキル基、 〇3_7シクロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 Ci_6アルキルォキシ基、 6アルキルォキシ力 ルボニル基、 ホルミル基、 Ci_6アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 Cx_ 6アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 0ト3アルキルアミノ基、 ジ（C^ アルキル）アミノ基、 ホルミルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ基又はトリフルォロェトキシ基を表すか、
或いは 2個の R aが同一炭素原子上に結合する場合には、 一緒になつてォキソ基 又はチォキソ基を形成するか、 又は当該炭素原子とともにスピロ環を形成してい てもよく、
Rbは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 0 6ァ ルキル基、 C3_7シクロアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 6アルキルォキシ基、 6アルキルォキシ力 ルポニル基、 ホルミル基、 アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 。 — 6アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジ（C^ アルキル）アミノ基、 ホルミルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ基又はトリフルォロェトキシ基を表し、
Rcは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキ.シ基、 ァ ルキル基、 C3_7シクロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 C^eアルキルォキシ基、 C アルキルォキシ力 ルポ二ル基、 ホルミル基、 アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 C^— 6アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 3アルキルアミノ基、 ジ（C^ 3 アルキル）アミノ基、 ホルミルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチノレ基、 ト リフルォロメ トキシ基又はトリフルォロェトキシ基を表すか、 或いは 2個の Rcが一緒になって一（CR8R 9) t—を形成していてもよく、 Rdは水素原子、 〇1-6アルキノレ基、 C3 7シクロアルキル基、 C2— 6アルケニル 基、 C2 6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ホルミル基、 C^eアル キルカルボニル基又は Cト6アルキルォキシカルボ二ル基を表し、
R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 C^ i。アルキル基、 C3_7シク 口アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 ァリール基、 ァラル キル基、 アルキルカルボニル基、 。^6アルキルォキシカルボ二ル基、 C アルキルスルホニル基又はァリ一ルスルホニル基を表すか、
或いは R1と R2が一緒になって一（CR^R11) !!—又は一（CH2) vY(CH2) w—を形成していてもよく、
R3及ぴ R4は、 同一又は異なって、 水素原子、 。卜6アルキル基、 C3 7シクロ アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァリール基又はァラル キル基を表し、
R5は水素原子、 ハロゲン原子、 C^eアルキル基、 C3 7シクロアルキル基、
C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァリール基又はァラルキル基を表し、
R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 6アルキル基、 C3 7シ クロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 ァリール基、 ァラ ルキル基、 C^eアルキルォキシ基、 C3 7シクロアルキルォキシ基、 C2 6ァ ルケニルォキシ基、 C2 6アルキニルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラルキル ォキシ基、 アルキルカルボニルォキシ基、 C3 7シクロアルキルカルボ二 ルォキシ基、 C2_6アルケニルカルボニルォキシ基、 C2_6アルキニルカルボ二 ルォキシ基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ァラルキルカルボニルォキシ基、 ァ ミノ基又はモノ置換アミノ基（ここに、 置換基は、 ホルミル、 c i。アルキル力 ルボニル、 C„_7シクロアルキノレカルボ二ノレ、 C2 10ァノレケニルカノレボニノレ、
。アルキニルカルボニル、 ァリールカルボニル、 ァラルキルカルボニル、
C 7_ i 5ポリシクロ C。― 3アルキルカルボニル、 C i 6アルキルォキシカルボ二 ル、 ポリフルォロじト 6アルキルォキシカルボニル、 C3_7シクロアルキルォ キシカルボニル、 C 2 16ァノレケニルォキシカルボニル、 C。― 16アルキニルォキ シカルボニル、 ァリールォキシ力ルポニル、 C3— 7シクロアルキル C^ 6アルキ ルォキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 じ アルキルアミノカ ルボニル、 C3— 7シクロアルキルアミノカルボニル、 C2_10アルケニルァミノ カルボニル、 C。_i oアルキニルァミノカルボニル、 ァリールァミノカルボニル、 ァラルキルァミノカルボニル、 。 。アルキルスルホニル、 C3_7シクロアル キルスルホニル、 C2_10ァルケニルスルホニル、 C2— 10アルキニルスノレホニル、 ァリールスルホニル、 ァラルキルスルホニル、 C7_15ポリシクロ C。— 3アルキ ノレスルホニル、 C 0アルキルアミノスルホニル、 C3_7シクロアルキルアミ ノスルホニル、 C2_10アルケニルアミノスルホニル、 C2— 10アルキニルァミノ スルホニル、 ァリールァミノスルホニル又はァラルキルァミノスルホニルであ る）を表し、
R7は、 水素原子、 C^eアルキル基、 C3— 7シクロアルキル基、 ァリール基又 はァラルキル基を表し、
R8、 R9、 ^及び！^ ま、 同一又は異なって、 水素原子、 3アルキル基 又はァリール基を表し、
Yは酸素原子、 ィォゥ原子又は一 NR 12—を表し、
R12は水素原子、 6アルキル基、 C 3— 7シクロアルキル基、 C2_6アルケニ ル基、 C2— 6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 C — 6アルキルカルボ ニル基又は Cェ _ 6アルキルォキシカルポ二ノレ基を表し、
gは 1〜4の整数を表し、
hは 0〜3の整数を表し、
kは 1〜3の整数を表し、
m及ぴ nは同一又は異なって 0〜 3の整数を表すが、
mと nの和は 1〜 3の整数であり、
pは 1〜4の整数を表し、
qは 0又は 1を表し、
tは 1〜3の整数を表し、
uは 3〜 7の整数を表し、
V及び wは同一又は異なって 1〜4の整数を表すが、 vと wの和は 2〜 6の整数である。
但し、 （ i)Eが窒素原子のとき、 Zは一 CONR4(CH2)q—又は— COCH2 (CH2)q—であり、 （ii)上記定義におけるアルキル基、 シクロアルキル基、 ァ ルケ-ル基、 アルキニル基及びァラルキル基におけるアルキル部分は、 ハロゲン、 アルキルォキシ、 アミノ及ぴヒドロキシから選択される 1〜3個の原子又 は基により置換されていてもよく、 ァリール基及ぴァリール部分はハロゲン、 C アルキル、 C3— 7シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァミノ、 ァミノ
6アルキル、 ホルミルァミノ、 アルキルカルボニルァミノ、 C^eァ ルキルァミノ、 6アルキルアミノ C 一 6アルキル、 ジ（じ アルキル）アミ ノ、 ジ（C^eアルキル）ァミノ Ci_6アルキル、 ァリールカルボニルァミノ、 C ェ-6アルキルアミノカルボニルァミノ、 ァリールァミノカルボニルァミノ、
4アルキルォキシ、 アルキルチオ、 Οα_4アルキルスルホニル、 アル キルォキシ アルキル、 カルボキシル、 カルボキシル Cェ _ 6アルキル、 C1_ 4アルキルォキシカルボニル、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシ C^ 6アルキル、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 。卜 アルキルカルポニルォキシ 及ぴニトロから選択される 1〜5個の原子又は基により置換されていてもよい〕 式（I)で表される化合物のプロドラッグとは、 式（I)において R 7が水素原子 である化合物における力ルポキシル基が修飾された化合物であって、 生体内で酵 素的又は化学的に開裂してカルボキシル基に変換する化合物を意味し、 例えば、 カルボキシル基がエステル化された化合物が挙げられる。 具体的には、 エステル 化されたカルボキシル基としては、 医薬分野においてプロドラッグ製造の目的で 常用されているものが好ましく、 例えば、 C^eアルキルォキシカルボ二ル基、 C3— 7シクロアルキルォキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボ二ル基、 ァラ ルキルォキシカルボニル基、 置換されていてもよい Cェ _ 3アルキルォキシ力ルポ ニル基 〔ここに、 置換基としてはカルボキシル、 — 3アルキルォキシカルボ二 ノレ、 C 3アルキルアミノカルボニル、 ジ（C^sアルキル）ァミノカルボニル、 — 3アルキルァミノ、 ジ（C^ 3アルキル）ァミノ、 アルキルォキシ又は ジォキソレニルが挙げられる〕 又は基：一 COOCHReOCORf (式中、 Re は 3アルキル基を表し、 Rfは 0 6アルキル基、 C3_7シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 C卜 6アルキルォキシ基、 C 3— 7シクロアルキルォ キシ基、 ァリールォキシ基又はァラルキルォキシ基を表す）が挙げられる。 なお、 式（I )において R 7が水素原子以外の基である化合物もまたプロドラッグに該当 することは明白である。 プロドラッグの好適な具体例については後述する。
式（I )で表される化合物の生理的に許容される塩類とは、 構造中に酸付加塩を 形成しうる基を有する式（ I )の化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容され る酸付加塩、 又は構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（ I )の化合物又 はそのプロドラッグの生理的に許容される塩基との塩を意味する。 酸付加塩の具 体例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 及びシユウ酸塩、 マロン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸 塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 トリフルォロ酢 酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 トリフルォロ メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等のァミ ノ酸塩が挙げられる。 塩基との塩の具体例としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩 又はカルシウム塩のようなアル力リ金属又はアル力リ土類金属塩、 ピリジン塩、 トリェチルァミン塩のような有機塩基との塩、 リジン、 アルギニン等のァミノ酸 との塩が挙げられる。 式（I )の化合物の N—ォキシド誘導体とは、 ピリジン骨格 を有する式（ I )の化合物の N—ォキシド誘導体を意味する。
式（I )の化合物、 又はそのプロドラッグ、 その塩及ぴその N—ォキシド誘導体 〔以下 「式（I )の化合物」 と称することもある〕 は、 水和物又は溶媒和物の形で 存在することもあるので、 これらの水和物及ぴ溶媒和物もまた本発明の化合物に 包含される。 また、 式（I )の化合物は、 場合により 1個以上の不斉炭素原子を有 し、 また幾何異性を生じることがある。 したがって、 式（I )の化合物は、 場合に より、 数種の立体異性体として存在しうる。 これらの立体異' I·生体、 それらの混合 物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
式（ I )において Uが下記基であり、
Figure imgf000011_0001
(式中、 T、 Ra、 g及び hは前掲に同じものを表す）
R 3が水素原子である化合物は、 下記式（I t)で表される互変異性体として存 在することもあるので、 これらの互変異性体もまた本発明の化合物に包含される c 本明細書においては、 本発明の化合物は式（I s)の表記法で表すことにする。
Figure imgf000012_0001
(Is) (It)
〔上記式においては、 式（I s)及び（I t)で表される化合物の基： A以下の部分 構造を省略して記載している。 式中、 T、 Ra、 g及び hは前掲に同じものを表 す〕
本明細書における用語について以下に説明する。
本明細書では、 「。^6アルキルカルボニルォキシ」 のように炭素原子数を規 定しているが、 この炭素原子数は直後に続く基又は部分のみを修飾する。 したが つて、 上記の場合、 C^eはアルキルのみを修飾するので、 「Ciアルキルカル ボニルォキシ j とはァセトキシに該当する。
また、 基： Ra、 Ral、 Ra2、 Re、 Rcl、 Rc2、 Rc3及び R。4は、 任意の 位置に結合することができ、 例えば Ra、 Ral又は Ra2は、 T、 Τ1又は Τ2が — CH2—であるとき、 その水素原子の代わりに当該炭素原子に結合することが できる。
アルキル基及びアルキル部分は、 直鎖状でも分枝鎖状でもよレ、。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味するが、 フッ素、 塩素が好ましく、 特にフッ素が好ましい。
「0 16アルキル」 の具体例としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ ロピノレ、 プチル、 イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチノレ、 イソぺ ンチル、 ネオペンチル、 へキシノレ、 ォクチノレ、 ノニノレ、 3， 7—ジメチルォクチ ル、 デシル、 へキサデシルが挙げられる。
「C3— 7シクロアルキル」 の具体例としては、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 シクロへプチルが挙げられる。 「C2― 16ァ ルケニル」 とは、 直鎖状、 分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、 二重結合を少な くとも 1個有するものを意味し、 例えばビュル、 ァリル、 1一プロぺニル、 イソ プロぺニル、 1—、 2—若しくは 3—ブテュル、 2—、 3—若しくは 4—ペンテ ニル、 2—メチノレー 2—ブテュル、 3—メチノレ一 2—ブテニノレ、 5—へキセニノレ、 2 , 6—ジメチルー 1 , 5—ヘプタジェニル、 2—へキサデセニル、 1—シクロべ ンテュル、 1ーシク口へキセニル及ぴこれらの均等物が挙げられる。
「C 2_1 6アルキニル」 とは、 直鎖状、 分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、 三重結合を少なくとも 1個有するものを意味し、 例えばェチュル、 1一若しくは
2—プロピニル、 1一、 2—若しくは 3—ブチニル、 1—メチルー 2—プロピニ ル、 2—へキサデシニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「ァリール」 とは、 窒素原子、 酸素原子及びィォゥ原子から選択される 0〜 3 個のへテロ原子を含む、 5又は 6員の芳香環からなる単環又は多環系の基を意味 し、 多環系の場合には少なくとも 1つの環が芳香環であればよレ、。 具体例として は、 フエニル、 ナフチル、 フルォレニル、 アントリル、 ビフエ二リル、 テトラヒ ドロナフチル、 インダニル、 フエナントリル、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソォキサゾリル、 イソ チアゾリル、 ピリジル、 ピラジュル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 インドリル、 キノリル、 ベンゾ [ b ]チェニル、 ベンズイミダゾリル、 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ]ピリジル、 テトラヒドロキノリル及びこれらの均等物が挙げられ、 これらの ァリール基は前述の置換基を 1〜 5個有していてもよレ、。 具体例としては、 2—、
3—若しくは 4一メチルフエニル、 2， 4 , 6—トリメチルフエニル、 ペンタフル オロフェニル、 2—、 3—若しくは 4—フルオロフェニル、 2—、 3—若しくは
4—クロ口フエニル、 2—ブロモ一 4 , 6—ジフゾレオ口フエニル、 2， 3， 4—ト リフルオロフェニル、 4—ブロモ一 2—フノレオロフェニル、 3—クロ口一 4ーフ ノレオロフェニノレ、 2—クロロー 4—ニトロフエ二/レ、 2， 4—ジクロロフエ二ノレ、 3 , 5—ジクロロフエニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル、 2， 6—ジフルオロフ ェニル、 3， 4ージフルオロフェニル、 2—クロロー 4一トリフルォロメチルフ ェニル、 2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル、 2—フルオロー 6— トリフルォロメチルフエニル、 3—フルォロ一 5—トリフルォロメチルフエニル、 4—フスレオ口一 2—トリフノレオロメチノレフェニル、 2—フゾレオ口一 5—二トロフ ェニル、 2—、 3—若しくは 4—トリフルォロメチルフエニル、 2—、 3—若し くは 4ーメ トキシフエニル、 2—、 3—若しくは 4一トリフルォロメ トキシフエ ニル、 4一シァノフエニル、 2—ジフルォロメ トキシフエニル、 3—フルオロー 4一メチルフエニル、 5—フルオロー 2—メチルフエニル及びこれらの均等物が 挙げられる。
「ァラルキル」 とは、 炭素原子数 1〜 6個のアルキル又は炭素原子数 2〜 6個 の鎖状アルケニル若しくは鎖状アルキニルの任意の位置に前記定義のァリールを 有するものを意味し、 アルキル部分に前述の置換基を 1〜3個有していてもよく、 またァリール部分に前述の置換基を 1〜 5個有していてもよく、 具体例としては ベンジノレ、 フノレオ口べンジノレ、 クロ口べンジノレ、 フエニノレエチノレ、 フエ二ノレプロ ピゾレ、 フノレオ口フエニノレエチル、 クロ口フエニノレエチノレ、 シンナミノレ、 フノレオ口 シンナミノレ、 チェニノレメチノレ、 チェニノレエチノレ、 チェ二ノレプロピル、 ピリジノレメ チル、 ピリジルェチル、 ピリジノレプロピル及びこれらの均等物が挙げられる。 炭素原子数を規定したアルキル、 シクロアルキル、 アルケニル若しくはアルキ ニル部分、 又はァリール若しくはァラルキル部分を含む複合基の具体例としては、 該当部分に各基についての前述の具体例を当てはめたものを挙げることができる。 例えば、 アルキルォキシ基の具体例としては、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチノレ ォキシ、 イソペンチルォキシ、 へキシルォキシが挙げられる。
式（I )における基： Uに関して、 2個の R aが同一炭素原子に結合する場合に、 当該炭素原子とともに形成しうるスピロ環は、 酸素原子、 窒素原子及びィォゥ原 子から選択される 0〜 2個のへテロ原子を有していてもよい 3〜 7員のものを意 味する。
R 6で表されるモノ置換アミノ基における置換基の具体例としては、 エトキシ 力ゾレボ二ノレ、 プロポキシ力/レポ二ノレ、 イソプロポキシカノレポ二ノレ、 ブトキシカノレ ポニル、 イソプトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボ二ノレ、 tert—ブトキシ カルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 ネオペンチルォキシカルボニル、 へキ シルォキシカルボニル、 5—メチルへキシルォキシカルボニル、 ォクチルォキシ カルボニル、 デシルォキシカルボニル、 3， 3—ジメチルォクチルォキシカルボ ニル、 （CF3)2CFCF2(CH2)2OCO、 C F 3 (C F 2) 3 C H2 CH2 O C 0、 CF3(CF2)2(CH2)3OCO、 CF3CF2(CH2)6OCO、 CF3(CF2)RC H2OCO、 シクロペンチルォキシカルボニル、 2—シクロペンチルエトキシカ ルボニル、 シクロペンチルメトキシカルボニル、 3—シクロへキシルプロポキシ カルボニル、 3， 7—ジメチルー 6—ォクテュルォキシカルボニル、 ベンジルォ キシカルポニル、 フエネチルォキシ力ルポニル、 3—フエニルプロポキシ力ルポ ニル、 5—フエ二/レペンチルォキシカノレポ二ノレ、 6—フヱ-ノレへキシノレオキシカ ルポニル、 2—ナフチルメ トキシカルボニル、 4ービフエ二リルメトキシカルボ ニル、 4一プチノレベンジルォキシカルポニル、 4—プトキシベンジルォキシカル ボュル、 4一フルォロベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジノレ才キシ カルボニル、 3， 5—ジフルォロベンジルォキシカルポニル、 ェチルァミノカル ボニル、 プロピルァミノカルボニル、 イソプロピルァミノカルボニル、 ブチルァ ミノカノレボニノレ、 tert—プチルァミノ力ノレボニノレ、 へキシノレアミノカノレポ二ノレ、 シクロペンチ 7レアミノカルボ-ル、 シクロへキシノレアミノ力/レポニル、 ァリノレア ミノカルボニル、 フエニルァミノカルボニル、 3, 5—ジフルオロフェニルアミ ノカルボニル、 4—トリフルォロメチルフエニルァミノ力ルポニル、 3—メチル フエニルァミノカルボニル、 4ーメ トキシフエニルァミノカルボニル、 ベンジル ァミノカルボ二ノレ、 4—フルォロベンジルァミノカルボニル、 フエネチノレアミノ 力ルポニル、 4ーメトキシベンジルァミノ力ルボニル、 2—ピリジルカルポニル、 3—ピリジルカルポニル、 4—ピリジルカルボニル、 2—ピリジルメチルカルポ ニル、 3—ピリジルメチルカルポニル、 4—ピリジルメチルカルポニル、 フエ二 ルスルホニノレ、 3—クロ口フエニノレスノレホニノレ、 2， 6—ジクロ口フエ二/レススレ ホニノレ、 2—クロ口一 6—メチノレフエニノレスノレホニ 7レ、 4一メチルフエニノレスノレ ホニル、 2—メチルフエニルスルホニル、 2， 4， 6—トリメチルフエニルスルホ -ル、 4—tert—ブチノレフエニルスルホニル、 2—メチルー 5—ニトロフエ二ノレ スルホ二ノレ、 4ーメ トキシフエニノレス/レホニル、 4— tert—プトキシフエニルス ルホニル、 4ーァセチルァミノフエニルスルホニル、 3—トリフルォロメチルフ ェニルスルホニル、 2， 6—ジメチルー 4—ビフエ二リルスルホニル、 2—ナフ チルスルホニル、 1—ナフチルスルホニル、 シンナミルスルホニル、 ブチルスル ホニル、 イソプチノレスルホニル、 8—キノリルスノレホニル、 2—チェニルスルホ ニル、 3， 5—ジメチル一 4—イソォキサゾリル、 5—クロロー 3—メチル一4 —ビラゾリル、 フエニルアミノスルホニル、 （7， 7—ジメチルー 2—ォキソビシ クロ [ 2. 2 . 1 ]ヘプタン一 1一ィル）メチルスルホニル及ぴこれらの均等物が拳 げられる。
式（ I )における Uの好適な具体例として、 例えば以下に示す基及びこれらの均 等物が挙げられる。
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
式（I )において、 基： Bに関し 2個の R cが一緒になつて一（C R 8 R 9) t—を 形成する場合の好適な具体例を、 それらが結合する炭素原子及びその周辺の部分 構造とともに以下に示す。 これらの均等物もまた好適である。
Figure imgf000017_0002
式（I )において、 R 6で表されるモノ置換アミノ基における置換基が C 7^ 5ポ リシク口 C。_3アルキルカルボニル基又は C 7_1 5ポリシク口 C。— 3アルキルスル ホニル基である場合の具体例を以下に示す。 これらの均等物もまた好適である。
Figure imgf000017_0003
式（ I )の化合物のプロドラッグにおけるエステル化されたカルボキシル基の好 適な具体例としては、 メチルォキシカルボニル基、 ェチルォキシカルボ-ル基、 プロピルォキシカルボニル基、 イソプロピルォキシカルボ二ノレ基、 ブチルォキシ カルボニル基、 イソブチルォキシカルボニル基、 tert—ブチルォキシカルボニル 基、 シクロプロピルォキシカルボニル基、 シクロブチルォキシカルボニル基、 シ クロペンチルォキシカルボエル基、 シク口へキシルォキシ力ノレボニル基、 シクロ ヘプチルォキシカルボ-ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ピリジルォキシカ ルポニル基、 カルボキシメチルォキシカルボニル基、 メ トキシカルボニルメチル ォキシカルボ二ノレ基、 メチルァミノカルボニルメチルォキシカルボニル基、 ジメ チルァミノカルボニルメチルォキシカルボニル基、 2—メチルァミノェチルォキ シカルポ二ノレ基、 2—ジメチルァミノカルボニルェチルォキシカルボニル基、 ( 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルォキシカル ボニル基、 ァセトキシメチルォキシカルボニル基、 プロピオニルォキシメチルォ キシカルポニル基、 イソプチリルォキシメチルォキシカルボニル基、 ビバロイル 才キシメチルォキシカルボニル基、 シク口ペンチルカルボニルォキシメチルォキ シカルボニル基、 シク口へキシルカルボニルォキシメチルォキシカルボニル基、 ベンゾィルォキシメチルォキシカルポニル基、 1—ァセトキシェチルォキシカル ボ二/レ基、 1—エトキシカルボニノレオキシェチノレオキシカルボニル基、 1一 tert 一ブトキシカノレポニノレオキシェチノレオキシカノレボ二/レ基、 1ーシク口ペンチルォ キシカルボニルォキシェチルォキシカルボニル基及び 1ーシク口へキシルォキシ 力ルポニルォキシェチルォキシカルポニル基が挙げられる。
本発明の化合物のうちで好適なものは、 式（ I )において Uが下記グループから 選択される基であり、
Figure imgf000018_0001
〔式中、 T 1は一 C H2—、 酸素原子又は一 N R d l—を表し、
R a lは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァ ルキル基、 C 3— 7シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキ ルォキシ基、 じェ アルキルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C卜 6アル キルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 ジ（C ^ 3アルキル）アミノ基、 アル キルカルボニルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 トリフ ルォロメトキシ基又はトリフルォロェトキシ基を表すか、
或いは 2個の R a lが同一炭素原子上に結合する場合には、 一緒になつてォキソ 基又はチォキソ基を形成する力 \ 又は当該炭素原子とともにスピロ環を形成して いてもよく、
Rdlは水素原子、 3アルキル基、 C — 3アルキルカルボニル基又はじ卜 6ァ ルキルォキシカルボ二ル基を表し、
尺 及ぴ！^，は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基、 C3— 7シク 口アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を表すか、
或いは R1'と R2'がー緒になって—（CH2) U—又は—（CH2) V Y CH^ w —を形成していてもよく、 Y1は酸素原子、 ィォゥ原子又は一 NR12'—を表し、 R 12'は水素原子、 メチル基、 C ^4アルキルォキシカルボニル基又はァセチル 基を表し、 X、 g、 h、 u、 v及び wは前掲に同じである〕
Aが下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000019_0001
〔式中、 Rblは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、
Ci_3アルキル基、 ァリール基、 3アルキルォキシ基、 。^3アルキルォキ シカルポニル基、 カルボキシル基、 アルキルカルポニルォキシ基、 ァミノ 基、 ジ（C^sアルキル）アミノ基、
Figure imgf000019_0002
アルキルカルボニルァミノ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基又はトリフルォロメ トキシ基を表し、 kは 前掲に同じものを表す〕
Bが下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000019_0003
〔式中、 Rc lは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 C3— 7シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 C,_ 6アルキルォキシ基、 アルキルォキシカルボニル基、 ホルミル基、 カルボ キシル基、 じ アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 ジ（C^ 3アルキル） アミノ基、 Ci— 3アルキルカルボニルァミノ基、 シァノ基又はトリフルォロメチ ル基を表すか、 或いは 2個の Rc lが一緒になつて—（CH2) t—を形成していて もよく、 m、 n、 p及び tは前掲に同じである〕
R 3が水素原子であり、 R 4が水素原子又は C 3アルキル基であり、 Z、 R5、 R6及び R 7が前掲に同じであるァリール置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容される塩若しくはその N—ォキシド誘導体又はその水和物若し くは溶媒和物である。
前記好適な化合物の中では、 R 6が水素原子以外の置換基である化合物が好ま しい。
更に好適な化合物は、 式（ I )において Uが下記グループから選択される基であ り、
Figure imgf000020_0001
〔式中、 T^ —CH2—、 酸素原子又は一NRd2—を表し、 R a 2は、 同一又は異 なって、 水素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 ァリール基、
C卜 3アルキルォキシ基、 Ci— sアルキルォキシカルボニル基、 ジ（C 3アルキ ル）アミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 ヒドロキシ 01-3アルキル基、 カルボキシル基、
Figure imgf000020_0002
アルキルカルボニルォキシ基、 トリフルォロメチル基又 はトリフルォロメトキシ基を表し、 Rd2は水素原子、 メチル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基又は tert—ブト キシカルボ二ル基を表し、 g'は 1又は 2を表し、 h'は 0〜2の整数を表す〕 Bが下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000021_0001
(式中、 Rc2は、 同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 フエ二ノレ基、 Cx_ „アルキルォキシカルボニル基又は力ルポキシル基を表す力 或いは 2個の Rc 2 が一緒になつて一（CH2) t—を形成していてもよく、 p，は 1又は 2を表し、 tは 1〜 3の整数を表す）
Zが一 CONR4'—、 一 NR4' CO—又は一COCH2—で、 R4'は水素原子又 はメチル基であり、
R6がモノ置換アミノ基（ここに、 置換基はホルミル、 。 アルキルカルボ二 ノレ、 C 3— 7シクロアルキルカルボニル、 C2— 10ァノレケニルカルボニル、 C2_10 アルキニルカルボニル、 ァリ一ルカルポニル、 ァラルキルカルボニル、 c7_15 ポリシク口 C。_3アルキル力ルポニル、 c1_16アルキルォキシカルボニル、 ポ リフルォロ C 1一 16アルキルォキシ力ルボニル、 c 3_7シクロアルキルォキシ力 ルボニル、 c2— 16アルケニルォキシカルボニル、 c2— 16アルキニルォキシカル ボニル、 了リールォキシカルボニル、 C3_7シクロアルキル アルキルォキ シカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 C 0アルキルアミノカルボ二 ル、 C 3一 7シクロアルキルアミノカルボニル、 C 2^。ァルケニルァミノカルボ ニル、 C 2^ 0アルキニルァミノカルボニル、 ァリールァミノカルボニル、 ァラ ルキルアミノカルボニル、 C!_10アルキルスルホニル、 C 3— 7シクロアルキル スルホニル、 C。^。ァルケニルスルホニル、 C 2^ 0アルキニルスルホニル、 ァ リールスルホニル、 ァラルキルスルホニル、 C7— 15ポリシクロ C。_3アルキル スルホニル、 Cj— i。アルキルアミノスルホニル、 c3_7シクロアルキルアミノ スルホニル、 。アルケニルアミノスルホニル、 c2_6アルキニルアミノス ルホニル、 ァリールァミノスルホニル又はァラルキルァミノスルホニルである） であり、 R7が水素原子、 C^eアルキル基、 C 3— 7シクロアルキル基又はァラルキル基 であり、 A及ぴ R 3が上記に同じであり、 R 5が前掲に同じであるァリール置換 脂澴式化合物、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容される塩若しくはその N— ォキシド誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物である。
より一層好適な化合物は、 下記式（I a)で表されるァリール置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容される塩若しくはその N—ォキシド誘導体 又はその水和物若しくは溶媒和物である。
Figure imgf000022_0001
〔式中、 A1は下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000022_0002
(式中、 Rb2は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 ヒドロ キシ基、 メチル基、 メトキシ基、 フエニル基、 メトキシカルボニル基、 カルボキ シル基、 ァセトキシ基、 ァセチルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロ メチル基又はトリフルォロメ トキシ基を表し、 k" は 1又は 2を表す）
Z1は一CONH—、 一 NHCO—又は一 COCH2—を表し、
T3は一 NRd2—を表し、 Rd2は水素原子、 ァセチル基、 プロピオニル基、 メト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基又は tert—ブトキシカルボ二ル基を表 し、
D及び Eは、 同一又は異なって、 一 CH—又は窒素原子を表すが、 Eが窒素原子 のとき、 Z1は一 CONH—又は一 COCH2—であり、
Ra3は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 メチル基、 メトキシ基、 トリフルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基を表し、 g'は 1又は 2を表し、 は 0 2の整数を表し、
Rc3は、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基を表すか、 或いは 2個の Rc 3が一緒になつて一（C H2) t—を形成していてもよく、 p 'は 1又は 2を表し、 tは：！〜 3の整数を表し、
R 5'は水素原子を表し、
R 1 3は、 。アルキルォキシカルボニル基、 ポリフルォロ アルキルォ キシカルボニル基、 C 3 7シクロアルキルォキシカルボニル基、 C 2 1 0ァルケ ニルォキシカルボニル基、 C n。アルキニルォキシカルボニル基、 ァリールォ キシカルボニル基、 C 3_7シクロアルキル 6アルキルォキシカルボ二ル基、 ァラルキルォキシカルボ-ル基、 C 。アルキルアミノカルボニル基、 C 3— 7 シク口アルキルァミノカルボニル基、 C 0アルケニルァミノカルボニル基、 C 2 ^。アルキニルァミノカルボニル基、 ァリールァミノカルボニル基、 ァラル キルァミノカルポニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基又は C 7_l 5ポリシクロ C。— 3アルキルスルホ二ル基を表す。
但し、 上記定義におけるアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基及びァラルキル基におけるアルキル部分はハロゲン、 3アルキルォキ シ、 アミノ及ぴヒドロキシから選択される 1〜3個の原子又は基により置換され ていてもよく、 ァリール基及びァリール部分はハロゲン、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル、 C„_ 7シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァミノ、 ホルミ /レアミノ、 ァセチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジメチルアミノメチル、 ァリール カルボニルァミノ、 アルキルォキシ、 カルボキシル、 3アルキルォキ シカ ポニノレ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシメチ^^、 シァノ、 ニトロ、 トリフノレオ口 メチル、 ァセトキシ及ぴトリフルォロメ トキシから選択される 1〜 3個の原子又 は基により置換されていてもよい〕
特に好適な化合物は、 下記式（I b )で表されるァリール置換脂環式化合物、 そ のプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒 和物である。 ）
Figure imgf000023_0001
〔式中、 A2は下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000024_0001
(式中、 Rb3は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 メチル基、 メ トキ シ基、 トリフルォロメチル基又はトリフルォロメ トキシ基を表し、 k " は 1を表 す）
Z1は一 CONH—、 一 NHCO—又は一 C〇CH2—を表し、
D及び Eは、 同一又は異なって、 —CH—又は窒素原子を表すが、 Eがー CH— のとき、 Z1は一 CONH—又は一NHCO—であり、 Eが窒素原子のとき、 Z 1は一 CONH—又は一 COCH2—であり、
Ra4は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基又はメチル 基を表し、
R c 4は水素原子又はメチル基を表し、
R5'は水素原子を表し、
R13'は 。アルキルォキシカルボニル基、 ポリフルォロ 10アルキルォ キシカルポニル基、 C3_7シクロアルキルォキシカルボニル基、 C2— 10ァルケ ニルォキシカルボニル基、 c 。アルキニルォキシカルポニル基、 C3_7シク 口アルキル C i— eアルキルォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基 又はァリ一ルスルホニル基を表し、
g，は 1又は 2を表し、 h'は 0〜2の整数を表し、 p'は 1又は 2を表す。
但し、 上記定義におけるアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基及びァラルキル基におけるアルキル部分はハロゲン、 C i _ 3アルキルォキ シ、 アミノ及ぴヒドロキシから選択される 1個の原子又は基により置換されてい てもよく、 ァリール基及びァリール部分はハロゲン、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 c3_，シク口アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァミノ、 ホルミルアミ ノ、 ァセチルァミノ、 ジメチルァミノ、 C 1-4アルキルォキシ、 カルボキシル、 ヒドロキシ、 ヒドロキシメチル、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 ァセト キシ及ぴトリフルォロメ トキシから選択される 1又は 2個の原子又は基により置 換されていてもよい〕
式（I b)において、 好ましレ、組み合わせは次のとおりである。
(i) Dが窒素原子で、 Eが一 CH—で、 Z1がー CONH—又は一 NHCO— で、 Rc4が水素原子である場合、
(ii) D及ぴ Eがともに一 CH—で、 Z1がー CONH—又は一 NHCO—で、
Re 4が水素原子である場合、
(iii) D及ぴ Eがともに窒素原子で、 Z1が一 CONH—又は一 COCH2—で、 Rc 4が水素原子又はメチル基である場合、 及ぴ
(iv) Dがー CH—、 Eが窒素原子で、 Z1が一 CONH—又は一 COCH2— で、 Rc 4が水素原子である場合。
特に好適な化合物の具体例として、 以下に示す化合物、 表 1に示す化合物及び 後記表 2に示すインテグリン結合阻害作用を試験した実施例の化合物、 そのプロ ドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が . 挙げられる力 下記の化合物名の後に実施例番号を付記した化合物、 そのプロド ラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が最 も好適である。 -
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3— [[1— [3—（1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペリジン一 4—ィ ル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 2)、
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [2— (1, 4, 5，
6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）アミノー 6—メチルピリミジン一 4一 ィル]ピペリジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸（実施例 150)、
( 2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 5— [4— [3— (1, 4， 5, 6 ーテトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエエノレ]ピぺラジン一 1—ィル] —5—ォキソペンタン酸 (実施例 121)、
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[4— [3— (1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィ ル]力ルポ二ルァミノ]プロパン酸 (実施例 145)、
(2 S)— 2—イソプロポキシカルボニルァミノー 3— [[1— [3—（1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4一^ f ]力ルポニルァミノ]プロパン酸 (実施例 44)、
(2 S)- 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [3—（1H— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1, 3—ジァゼピン一 2—ィノレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺ リジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 10)、
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 5— [4— [2—メ トキシ一 5 — (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペラジ ン一 1—ィル ]一 5—ォキソペンタン酸（実施例 154)、
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [2—メトキシー 5— (1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピペリ ジン— 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 1 52)、
( 2 S)— 2—イソブトキシカルボニルアミノー 3— [[1— [3— (1， 4, 5, 6 ーテトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4一ィル] カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 92)、
(2 S)— 2—へキシルォキシカルボニルアミノー 3— [[1— [3—（1, 4， 5,
6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4ーィ ル]力ルポニルァミノ ]プロパン酸（実施例 88)、
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3— [[1一 [4— (1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）アミノビリジン一 2一^ fル]ピぺリジン —4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸（実施例 159)、
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— 3— (5—ヒドロ キシ一 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—^ fノレ）ァミノフエエル]ピぺ リジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 14)、
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 3— [[1— [3— (5, 5—ジ メチルー 1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエエル]ピ ペリジン一 4一ィル]カルボ-ルァミノ]プロパン酸 (実施例 11)、
( 2 S )— 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [3—（5—フルォ ロー 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペリ ジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 13)、 (2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [4一メチル—3 一（1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノ一フエニル]ピペリ ジン一 4—ィル]カルボ二ルァミノ]プロパン酸 (実施例 153)、
(23)—2—へキシルァミノカルポニルァミノ一3—[[1—[3—(1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィ ル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 117)、
(2S)— 2— (2—メ トキシエトキシカノレポニノレアミノ）一 3— [[1— [3—（1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4 —ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 94)、
(2S)— 2—プトキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [3—（1， 4， 5， 6—テ トラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺリジン一 4一ィル]カル ボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 87)、
( 2 S )— 2—オタチルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [3— (1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2 Γノレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺリジン一 4—ィ ル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 89)、
( 2 S)— 2一ネォペンチルォキシカルボニルァミノ— 3— [[1一 [3—（1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエ二ノレ]ピペリジン一 4— ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 93)、
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[4— [3—（1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]シク口へキシル]カル ポニルァミノ ]プロパン酸 (実施例 151の立体異性体 A)、
(2 S)- 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [5—フルォロ一 3— (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペリ ジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 156)、
(2 S)— 2—へキシルォキシカルボニルァミノ一 5— [4一 [3— (1， 4， 5， 6
—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル] 一 5—ォキソペンタン酸 (実施例 137)、
( 2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [3—（2—イミダ ゾリン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4一ィル]力ルポニルァミノ]プ 口パン酸 (実施例 9)、
(2 S)- 2一べンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [4— (5—フルォ ロー 1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）アミノビリジン一 2—ィ ]ピぺリジン— 4—ィル〕カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 160)、 (2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [3— (5， 5—ジ フルオロー 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル] ピぺリジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 12)、
(2 S)— 2—イソブトキシカルボニルァミノ一 5— [4— [3—（1， 4, 5, 6 ーテトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺラジン一 1ーィノレ] —5—ォキソペンタン酸 (実施例 138)、
(2 S)— 2—イソブトキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [3— (5, 5—ジメ チルー 1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエエル]ピぺ リジン一 4—ィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸 (実施例 18)、
( 2 S )— 2—イソブトキシカノレポニノレアミノー 3— [[1— [3—（5—フルォロ — 1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピベリジ ン一 4一ィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸（実施例 19)、
( 2 S )— 2—イソブトキシカノレポ二/レアミノ一 3— [[1— [3—（5—ヒドロキ シ一 1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペリ ジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 20)、
(2 S)— 2—エトキシカルボニルアミノー 3— [[1—[3— (1, 4, 5, 6—テ トラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺリジン一 4一ィル]カル ボ -ルァミノ]プロパン酸 (実施例 86)、
(2 S)— 2—デシルォキシカルボニルアミノー 3— [[1—[3〜 (： 1， 4， 5, 6 ーテトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィノレ] カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 90)、
(2 S)— 2—ァリルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1—[3—（1, 4, 5, 6 —テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィル] カルボニルァミノ]プロパン酸 (実施例 96)、
(2 S)- 2—ベンジルォキシカルボュルァミノ一 5— [4— [3—（5—フルォ 口一 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペラ ジン一 1—ィル ]一 5—ォキソペンタン酸（実施例 124)、
(2 S)— 2—イソブトキシカルボニノレアミノー 5— [4— [3— (5—フルォロ —1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペラジ ンー 1—ィル]— 5—ォキソペンタン酸 (実施例 127)、
( 2 S )— 2—へキシノレォキシカルボニルァミノ一 5— [4— [3—（5—フルォ 口一 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペラ ジン一 1一^ ( レ]— 5—ォキソペンタン酸 (実施例 130)、
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 5—[4— [2—フルオロー 5 —(1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピペラジ ン一 1ーィル ]一 5—ォキソペンタン酸 (実施例 155)、
( 2 S)— 2—^ Tソプロポキシカノレポニノレアミノ一 3— [[4— [3—（2—ォキサ ゾリン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺラジン一 1—ィル]力ルポニルァミノ]プ ロノ ン酸、
( 2 S)— 2—イソブトキシカルボニルアミノー 3— [[4— [3—(7H— 3， 4，
5， 6—テトラヒドロアゼピン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィ ル]カルボニルァミノ ]プロパン酸、
(2 S)— 3— [[1— [2—（ペンジノレアミノカルボニル）ァミノ一 6—メチルビ リミジン一 4 Γル]ピぺリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]— 2— (ベンジル ォキシカルボニルァミノ）プロパン酸、
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 3— [N— [8— [3—(1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエニル]一 8—ァザビシク 口 [3.2. 1]オクタン一 3—ィル]カルパモイル]プロパン酸、
(2 S)— 2—エトキシカルポニルァミノ一 3— [[8— [3—（5, 5—ジフルォ 口一 1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]— 8— ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 3—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、
(2 S)— 3—[[1— [5—フルオロー 3— (1H— 4, 5， 6， 7—テトラヒドロ — 1, 3—ジァゼピン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4一ィル]力ルボ ニルァミノ]— 2— (イソプトキシカルボニルァミノ）プロパン酸、 (2 S)— 2—イソプロポキシカルボニルァミノ一 5— [4— [5— (1H— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロー 1， 3—ジァゼピン一 2—ィノレ）ァミノ一 2—メ トキシフ ェニル]ピぺラジン一 1—ィル]一 5—ォキソペンタン酸、
(2 S)— 5— [4— [2—フノレオ口一 5—（1H— 4, 5 , 6， 7—テトラヒドロー 1， 3—ジァゼピン一 2—ィル）ァミノ]ピぺラジン一 1ーィノレ ]一 2— (イソブト キシカルボニルァミノ）一 5—ォキソペンタン酸、
(2S)— 2—ブトキシカルポニルァミノ一 5— [4— [4—（1H— 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロー 1， 3—ジァゼピン一 2—ィノレ）アミノピリジン一 2—ィル]ピ ペラジン一 1—ィル]一 5—ォキソペンタン酸、
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボ-ルァミノー 3—[[1— [4— (1H— 4,
5, 6， 7—テトラヒドロ一 1, 3 -ジァゼピン一 2—ィノレ）アミノビリジン一 2― ィル]ピぺリジン一 4ーィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸、
(2 S)— 2一へキシルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1一 [4一（2—イミダ ゾリン— 2—ィル)アミノビリジン一 2一ィル]ピペリジン一 4一ィル]力ルポ二 ルァミノ]プロパン酸、
( 2 S) _ 2—ィソプロポキシカルボニルァミノ一 3— [[4一 [4— (2 Tミダ ゾリン一 2—ィル）アミノピリジン一 2—ィル]ピペラジン一 1一ィル]カルボ二 ルァミノ]プロパン酸、
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[2， 6—ジメチルー 4 — [3— (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル〕ピ ペラジン一 1一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、
(2 S)— 2—へキシルォキシカルボニルアミノー 3— [[2， 5—ジメチル一 4 一 [ 3— (5—フルオロー 1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル）アミ ノフエニル]ピぺラジン一 1一ィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸、
(2 S)— 2—イソブトキシカルボニルァミノ一 5— [2， 6—ジメチルー 4一
[3—（5， 5—ジメチルー 1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァ ミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル]一 5—ォキソペンタン酸、
( 2 S)— 2—ベンジルォキシカルボ-ルァミノー 5— [3， 5—ジメチル一 4 - [3— (5， 5—ジフルオロー 1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ァミノフエニル]ピぺラジン一 1一ィル]—5—ォキソペンタン酸、
(2 S)— 2—へキシルォキシカルボニルァミノ一 3— [[3， 5—ジメチル一 4 — [3— (5—ヒドロキシ一 1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァ ミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、
(2 S)— 2—イソブトキシカルボニルァミノ一 3— [[2， 2—ジメチルー 4一 .
[3—（5—ヒドロキシ一 1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—^ fル）アミ ノフエニル]ピぺラジン一 1一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、
( 2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 5— [ 2—メチル一 4— [ 3— (5—フルオロー 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ ニル]ピぺラジン一 1—ィル]一 5—ォキソペンタン酸、 及び
( 2 S )— 2—ィソプロポキシカルボニルァミノー 5— [ 3—メチルー 4— [ 3— (5—フルオロー 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ ニル]ピペラジン一 1一ィル]一 5—ォキソペンタン酸。
I-1
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F H NH CH CH C-CF3 CH N N C0C¾ C¾CHMe2
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F F NH CH C - F C-F CH N N CONH CH2Ph
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以 物は下記 式（ 下記反応 式に するこ とが )の化合 物を つても 式（ )の化合 物を ことによ り製 合物中 に不 いて、
10 不斉
Figure imgf000035_0001
いられる反応条件下に行われる。 式 (II)において L 1がカルボキシル基である化 合物又は式 (III)において L 2がカルボキシル基又はカルボキシメチル基である 化合物は、 カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、 それぞれ式 (III)の化合物又は式 (II)の化合物と反応させてもよい。
式 (II)において L 1がカルボキシル基である化合物又は式 (III)において L 2が カルボキシル基又はカルボキシメチル基である化合物の反応性誘導体としては、 例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライド (特に酸ク口リド）を挙げることができる。 活性エステルの具体例とし ては、 p—ニトロフエニルエステル、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ドエステル、 ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。 酸無水物の具体例としては、 対 称酸無水物又はクロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソプチル、 イソ吉草酸、 ピバリ ン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
式 (II)において L 1がカルボキシル基である化合物又は式 (III)において L 2が カルボキシル基又はカルボキシメチル基である化合物自体を用いる場合には、 本 反応は通常、 縮合剤の存在下に行われる。 縮合剤の具体例としては、 N, Ν'—ジ シク口へキシルカルポジィミド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル）カルボジィミド塩酸塩、 N， N'—カルボ二ルジィミダゾール、 ベンゾトリア ゾール一 1—ィルォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォロホス フアートが挙げられる。 これらの縮合剤は単独で、 又は、 これら縮合剤と、 Ν— ヒドロキシコハク酸ィミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等のぺプチド合 成試薬を組み合わせて用いることができる。
式 (II)の化合物又はその反応性誘導体と式 (III)の化合物との反応、 或いは式 (II)の化合物と式 (III)の化合物又はその反応性誘導体との反応は、 溶媒中又は 無溶媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って選択される べきであるが、 例えばトルエン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 エチレング リコールジェチノレエ一テル、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 酢酸ェチノレ、 ァセ トン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミドが挙げられる。 これらの溶媒はそ れぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して用いられる。 なお、 式 (II)において Εが 窒素原子で、 L 1が水素原子である化合物又は式 (ΙΠ)において L 2がァミノ基で ある化合物は、 塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、 反応系中で遊離塩基を生成さ せてもよレ、。
本反応は通常、 塩基の存在下で行われる。 塩基の具体例としては、 炭酸力リウ ム、 重炭酸ナトリウムのような無機塩基、 或いは、 トリェチルァミン、 ェチノレジ イソプロピ ァミン、 Ν—メチノレモノレホリン、 ピリジン、 4 _ジメチ /レアミノピ リジンのような有機塩基が挙げられる。 反応温度は用いる原料化合物の種類等に より異なる力 通常、 約— 3 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0 °C〜約 5 0 °Cである。 化合物 (II)又は化合物（III)の構造中に反応に関与する官能基が存 在する場合には、 それらを常法に従って保護しておき、 反応終了後に保護基を脱 離させることが望ましい。
化合物（Π)と化合物 (III)との反応により、 R 7'が C _6アルキル基である生 成物が得られる場合には、 所望により、 加水分解又は酸分解を行うことにより、 式（ Γ )において R 7が水素原子である化合物を製造することができる。 加水分 解反応は常法に従って行うことができ、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥムなどの水酸化アル力リと適当な溶媒中で反応させることにより行うことがで きる。 使用する溶媒の具体例としては、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロ フラン、 水が挙げられ、 これらはそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して用い られる。 酸分解反応は、 例えばトリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 トリフル ォロメタンスルホン酸等の有機酸、 塩化水素、 塩酸などの無機酸と処理すること により行うことができる。 使用する溶媒の具体例としては、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 ジォキサン、 メタノール、 エタノールが挙げら れ、 これらはそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して用いられる。 反応温度は 通常、 一 1 0 °C〜5 0 °Cである。
本反応における原料化合物（III)は、 市販されているカ 又は自体公知の方法 により製造することができる。 例えば、 a , J3—ジァミノプロパン酸誘導体は、
J. Am. Chera. Soc. , 114, 998 (1992)； J. Med. Chem. , 24, 554 (1981) ; J. Me d. Chem.， 40, 1779 (1997)； Bioorg. Med. Chera. , 5， 693 (1997) ； J. Org. C hem. , 62, 6918 (1997) に記載の方法、 或いはこれらに準じた方法に従って製造 することができる。 j8—置換一 ]3—ァミノプロパン酸誘導体は、 J. Med. Chem. , 42, 5254 (1999) に記載の方法、 或いはこれらに準じた方法に従って製造する ことができる。 ァスパラギン酸及びグルタミン酸誘導体は、 J. Am. Chem. Soc. ,
75, 4610 (1953)； J. Chem. Soc.， Perkin Trans. I， 855 (1999)； Tetrahedro n Lett.， 35, 5243 (1994)； Bioorg. Med. Chem. Lett. , 6, 1403 (1996) に記 載の方法、 或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。 β—ァリ ールォキシカルボ-ルァミノ一 α—ァミノプロパン酸誘導体は、 Bioorg. Med. C hem. Lett. , 7, 1371 (1997) ； Bioorg. Med. Chem. Lett. , 9, 853 (1999) に 記載の方法、 或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応におけるもう一方の原料化合物（II)は、 例えば、 以下の製法 (A)又は製 法（B)により製造することができる。
製法 (A) ~~
式 (II)において W1 ず、 W3及ひ がともに一 C H—であり、 Dが窒素原 子であり、 Eが— C H—又は窒素原子である化合物は、 例えば下記反応式に示す 方法により製造することができる。
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(式中、 L 1 2はァミノ基、 保護されたァミノ基、 保護されたカルボキシル基、 低 級アルキルォキシカルボニル基又はァリ一ルォキシカルボニル基を表し、 L 1、 U、 E、 R b、 R c、 R 3、 k、 p、 m及び nは前掲に同じものを表す）
(工程 1 )——
本工程は、 式 (IV)のィ匕合物を適当な溶媒中で、 ニトロ基をァニリン性ァミノ基 に還元するのに適した還元剤で処理する力、 又は接触還元により行われる。 還元 剤の具体例としては、 鉄、 亜鉛、 スズ等の金属又は塩ィ匕第 2スズ等の金属塩と酸 又はその塩 (例：塩酸、 酢酸、 塩化ァンモニゥムなど）との組み合わせが挙げられ る。 塩ィ匕第 2スズは単独でも使用することができる。 接触還元は、 パラジウム炭 素、 白金等の触媒の存在下に行われる。 使用する溶媒は、 還元剤又は触媒の種類 等に従って選択されるべきである力 例えば、 エタノール、 酢酸ェチル、 ァセト ン、 ジメチルホルムアミド、 水、 酢酸、 塩酸等が挙げられ、 これらの溶媒はそれ ぞれ単独で、 或いは 2種以上の混合溶媒として用いられる。 反応温度は用いる還 元剤又は触媒の種類等により異なるが、 通常 3 0 °C〜1 5 0 °Cである。
本工程における原料ィヒ合物（IV)は、 無置換あるいは置換基を有するァリ一ルポ ロン酸化合物、 フエ二ルビペラジン、 フエ二ルビペリジン又は 3—二トロフルォ 口ベンゼン類から出発して自体公知の方法、 例えば、 Tetrahedron Lett.， 39, 7 979 (1998) ; J. Med. Chem. , 35, 4727 (1992) ; J. Med. Chem. , 23, 1358 (198 0)； J. Med. Chem.， 37, 2253 (1994)； Tetrahedron, 55, 13285 (1999) に記載 の方法、 或いは、 これらを組み合わせることにより製造することができる。
一方、 化合物 (IV)の出発物質である、 無置換或いは置換基を有するァリールボ ロン酸化合物、 フエ二ルビペラジン、 フエニルピペリジン又は 3—ニトロフルォ 口ベンゼン類は、 市販されている力 \ 又は、 自体公知の方法、 例えば、 J. Am. C hem. Soc.， 54, 4415 (1932)； J. Am. Chem. Soc.， 53, 711 (1931)； J. Med. C hem.， 32. 1052 (1989)； J. Med. Chem. , 42, 3342 (1999)； Tetrahedron, 55,
11399 (1999) に記載の方法、 或いはこれらに準じた方法で製造することができ る。
(工程 2 )——
本工程は、 例えば、 化合物（V)と 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボ二ル）一 2 ( 1 H)—テトラヒドロピリミジンチオン、 2—メチルチオ一 3 , 4 , 5 , 6—テ トラヒドロピリミジン一 3—カルボン酸アルキルエステル、 ィソシァン酸誘導体 又はィソチオシアン酸誘導体等の試薬と反応させ、 必要に応じて tert—ブトキシ カルボニル基等の保護基を除去することにより行われる。
使用する溶媒は原料化合物の種類等に従つて選択されるべきである力 例え ば、 化合物 (π)と化合物（III)との反応の説明において記載した具体例をそのま ま挙げることができる。
本反応は必要に応じて塩基又は触媒の存在下に行われ、 塩基の具体例として は、 化合物（Π)と化合物（III)との反応の説明において記載した具体例をそのま ま挙げることができる。
触媒の具体例としては、 塩化水銀 (11)、 酸化水銀 (11)、 塩化銅 (II)等が挙げら れる。 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、 通常— 3 0 °C〜2 0 0 °C、 好ましくは 0 °C〜7 0 °Cである。
式 (II a )において R 3が水素原子以外の基である化合物は、 式（V)の化合物の ァニリン性ァミノ基に基： R 3を導入した後、 上記と同様に基： Uを導入するこ とにより製造することができる。 式 (V)の化合物のァニリン性ァミノ基への基： R 3の導入は、 例えば、 ホルムアルデヒドのようなアルデヒド化合物を用いた還 元的アルキルィヒ反応、 アルキルノヽライド又はジアルキル硫酸と塩基を用いたアル キル化反応等により達成できる。
生成物に tert—ブトキシカルボニル基等の保護基が存在する場合は、 保護基を 適当な溶媒中で加水分解又は酸分解により脱離させて式 (Ila)の化合物を得るこ とができる。 また、 該生成物は、 そのまま式 (III)のィ匕合物と反応させ、 続いて 保護基を脱離させることにより、 式（ )の化合物へ導かれる。
製法 (B ) ^
式（lib)において W W2、 W3及び W4のうち 1〜3個及び Dが窒素原子であ る化合物、 及ひ 1、 W2、 、 W4及ぴ Dが全て一 C H—である化合物は、 例 えば、 下記反応式に示す方法により製造することができる。
Figure imgf000040_0001
(VI) (lib)
(式中、 L 1 2、 L U、 E、 R b、 R c、 R 3、 k、 p、 m及ぴ nは前掲に同じも のを表し、 、 W W W4及び Dは上記に同じものを表す）
製法（B )は、 製法 (A)の工程 2に準じた方法により行われる。 生成物における 保護基の脱離は、 製法 (A)の説明において記載した方法に準じて行うことができ る。
式 (VI)において W W2、 W3及び W4のうち 1 〜 3個及ぴ Dが窒素原子であ る化合物は、 式： G 1— A— G 2 (式中、 Aにおける W W2、 W3及び W4は上記 に同じものを表し、 G 1はハロゲン原子、 アルキルチオ、 アルキルスルフィニル 又はアルキルスルホニルを表し、 G 2は水素原子、 アミノ基、 ニトロ基等を表 す)で表される化合物 (例：ハロゲン化ピリジン、 ハロゲン化アミノビリジン、 ノヽ ロゲン化ピリジン N—ォキシド、 ハロゲン化ニトロピリジン N—ォキシド、 ノヽロ ゲン化ピリミジン、 ハロゲン化ピラジン又はハロゲン化トリアジン）から出発し て自体公知の方法、 例えば、 J. Org. Chem. , 64, 8576 (1999) ； Tetrahedron L ett. ， 39, 5725 (1998)； J. Med. Chem. , 15, 295 (1972)； Acta Pol. Pharm. , 54, 55 (1997) ； J. Org. Chem. , 18, 1484 (1953) に記載の方法、 或るいはこれ らに準じた方法により製造することができる。
化合物 (VI)の出発物質である、 無置換あるいは置換基を有するハ口ゲン化ピリ ジン、 ハロゲン化ピリジン N—ォキシド、 ハロゲン化ピリミジン等は、 市販され ているか、 又は、 自体公知の方法、 例えば、 Acta. Chem. Scand. , 47, 805 (199 3) ; J. Prakt. Chem. , 330, 154 (1988) ; J. Org. Chem. ， 21, 1077 (1956) に 記載の方法、 或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
式 (VI)において W1 W2、 、 W4及び Dが全て炭素原子である化合物は、 無置換あるいは置換基を有するトリフルォロメタンスルホン酸ビニルエステル類 から出発して自体公知の方法、 例えば、 Synthesis, 993 (1991) ; Bioorg. Med. Chem. Lett. ， 10, 1625 (2000)； Tetrahedron Lett. , 41, 3705 (2000)； J. Me d. Chem. , 43, 2703 (2000) ； J. Med. . Chem. , 16, 813 (1973) に記載の方法、 或いはこれに準じた方法により製造することができる。
無置換あるいは置換基を有するトリフルォロメタンスルホン酸ビ-ルエステル 類は、 自体公知の方法、 例えば、 J. Am. Chem. Soc. , 111, 8320 (1989) ； Can. J. Chem. , 71， 1867 (1993) ； Tetrahedron, 53, 1391 (1997) に記載の方法、 或 レ、はこれらに準じた方法により製造することができる。
式（ I )の化合物はまた、 後記参考例 1、 2、 3、 4および 5並びに実施例 1お ょぴ 2に準じた方法により製造することができる。 すなわち、 式 (Π)の化合物の L 1 2を L 1へと変換した化合物を式 (III)の化合物と反応させ、 続レ、て製法 ( A) に準じて生成物中のニトロ基を基： U— NR 3—^ ·と変換することによつても製 造することができる。
式（ I )の化合物はまた、 後記参考例 1 1、 1 2および 1 7並びに実施例 5 1〜 1 2 0及ぴ 1 3 6〜1 4 3に準じた方法により製造することができる。
式（I )で表される他の化合物は、 上記の製法に準じて、 あるいは自体公知の方 法により製造することができる。
上記製法あるいはこれらに準じた製法により生成する式（ I )の化合物は、 クロ マトグラフィー、 再結晶、 再沈殿等の常法に従って単離 '精製することができる。 式（I )の化合物は、 構造中に存在する官能基の種類、 原料化合物の選定、 反応 · 処理条件等により、 酸付加塩又は塩基との塩等の形で得られるが、 常法に従って 式（I )の化合物に変換することができる。 一方、 構造中に酸付加塩を形成しうる 基を有する式（ I )の化合物は、 常法に従って各種の酸と処理することにより酸付 加塩に導くことができる。 また、 構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式 ( I )の化合物は、 常法に従って各種の塩基と処理することにより塩基との塩に導 くことができる。
また、 ピリジン骨格を有する式（I )の化合物は、 通常の N—ォキシド化条件下 に酸化することにより、 ピリジン部分の N—ォキシド誘導体に導くことができる。 本 N—才キシド化反応は、 適当な溶媒中、 当該化合物（I )と酸化剤とを反応させ ることにより行われる。 酸化剤の具体例としては、 過酸化水素及び過酢酸、 過安 息香酸、 m—クロ口過安息香酸のような有機過酸類が挙げられる。 酸化剤の使用 量は、 式（I )の化合物に対して通常約 0. 9〜約 2当量である。 使用する溶媒は、 酸化剤の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、 例えば、 水、 酢酸、 メタ ノール、 アセトン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムが挙げられる。 反応温度は、 酸化剤の種類等により異なるが、 通常約— 3 0 °C〜約 1 0 0 °C、 好 ましくは約一 2 0 °C〜約 3 0 °Cである。 以下に、 本発明の代表的化合物についての薬理試験結果を示し、 本発明の化合 物の薬理作用を説明する。
試験例 1—— V (3 3インテグリン結合阻害試験——
本試験は、 Coron. Artery Dis. , 7, 767 (1996) に記載の方法を参考にし、 ビ 精製ヒト α V J3 3インテグリン（Cheraicon International, Inc.、 米国）を、 TBS" [20 raM Tris - HCl(pH 7.4), 150 mM NaCl, 1 raM CaCl2, 1 mM MgCl2]で 1 Aig/mlに調整した後、 プレート（Labsystems、 フィンランド）にゥエルあたり 50 μ 1添加し、 4 °Cで終夜放置して固相化させた。 なお、 以後の操作はすべて 25。Cで行い、 各ゥエルあたりの方法を記載する。
溶液を除去した後、 1% B S A (和光純薬工業（株）、 日本）を含む TB S++ 200 μ 1添加し、 1時間放置してブロッキング処理した。 洗浄液（0. 0 1 % Tween 20を含む TB S++)で 4回洗浄した後に、 反応液（0. 1 % 83 と0. 01% Twe e n 2 0を含む T B S ++)を 5 0 1添加した。 次いで、 反応液で 各濃度に調整した試験化合物溶液 2 5 μ 1と、 反応液で 0. 4 μ g/mlに調整したビ ォチン化（Amersham Pharmacia Biotech, 英国）したヒトビトロネクチン (Gibco BRL、 米国） 2 5 μΐとを混和し、 2時間反応させた。 洗浄液で 4回洗浄 した後、 反応液で 500倍希釈したペルォキシダーゼ標識ストレプトアビジン (Amersham Pharmacia Biotech, 英国）を 1 00 μ 1添加した。 30分間反応さ せた後、 洗浄液で 4回洗浄し、 ΤΜΒ基質溶液 (Bio- Rad Laboratories, 米国） を 1 00 μ 1添カ卩した。 20分間発色反応させた後、 0. 5 Μの硫酸水溶液を 1 0 0 μ 1添加して反応を停止させた。
プレートリーダー（Molecular Devices, 米国）を用いて 4 50 nmの吸光度を 測定し、 全結合量とした。 試験化合物の代わりに反応液で 2 0 mMに調整した E DT Aを添加したときの測定値を非特異的結合量とした。 全結合量から非特異的 結合量を差し引いて特異的結合量を算出した。 試験化合物の α V β 3インテグリ ン結合阻害作用は、 本試験系においてひ V 3インテグリンとビトロネクチンと の特異的結合を 50%阻害する化合物の濃度（I C5。値）で表した。 なお、 本試 験系において合成 RGDペプチド (Gibco BRL、 米国、 GPenGRGDSPCA)を試験した ところ、 その I C5。値は 3. OnMであった。
a v 3インテグリン結合阻害試験の結果を a lib j33インテグリン結合阻害 試験の結果とともに後記表 2に示した。
試験例 2—— allbjS 3インテグリン結合阻害試験一
本試験は、 Thromb. Haemostasis, 75, 339 (1996)、 Blood, 93, 2559 (1999) に記載の方法を参考にし、 フイブリノ一ゲンをリガンドとして行った。 前記文献 記載の方法では、 a lib 3ィンテグリンに対する活性化抗体を用いて血小板可 溶液から a lib ]33インテグリンを特異的に捕獲することにより、 oillbjS 3イン テグリン結合阻害試験を行うことができる。
常法に従ってヒト血小板を分離した。 25°Cにて、 分離した血小板を TB S +
[5 OitiM Tris-HCl (pH 7.4) , 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2]で 1. 25 X 109/mlに 調整し、 2mMロイペプシンと 1 OmM PMS Fを含む TB S +を 1/8量添カロし て軽く .混和した。 次レ、で、 10。/0 Triton X- 100を含む T B S +を 1 / 9量添加 して軽く混和した。 氷中で 30分間放置した後、 遠心分離 (10， 000 g、 1 5分)で 不溶画分を除き、 血小板可溶液を調製した。
抗マウス I g Gャギ ¼体 (Jackson Immunoresearch Laboratories, Inc. N 米 国）を炭酸ナトリウム緩衝液 pH 9.6で 5 g/mlに調整し、 プレートにゥエルあ たり 50 1添加し、 4 °Cで終夜放置して固相化させた。 なお、 以後の操作はす ベて 25°Cで行い、 各ゥエルあたりの方法を記載する。
TB S+で 1回洗浄した後、 5% B SAを含む TB S +を 200 添カロし、
1時間放置してブロッキング処理した。 反応液（0. 1% BSAと 0.05% Triton X- 100を含む T B S +)で 4回洗浄した後、 反応液で 5 μ g/mlに調整した 抗ヒト a lib 03インテグリン活性化モノクローナル抗体 (宝酒造（株）、 日本、 PT 25— 2株）を 50 1添カ卩した。 1時間反応させた後、 反応液で 4回洗浄し、 反応液で 2.0倍希釈した血小板可溶液を 50 μ 1添カ卩した。 2時間反応させた 後、 反応液で 4回洗浄し、 反応液を 50 μ 1添カ卩した。 次いで、 反応液で各濃度 に調整した試験化合物溶液 25 μ 1と、 反応液で 2 μ g/mlに調整したピオチン化 したフイブリノ一ゲン (Calbiochenu ドイツ） 25 μ 1とを混和し、 1時間反応さ せた。 反応液で 4回洗浄した後、 反応液で 500倍希釈したアルカリフォスファ ターゼ標識ストレプトアビジン（Gibco BRL、 米国）を 1 0 0 μ ΐ添カ卩した。 3 0 分間反応させた後、 洗浄液で 4回洗浄した。 N a D P H溶液 [Invitrogen (旧社 名： Gibco BRL)、 米国]を 5 0 添カ卩し、 2 0分間反応させ、 さらにジァホラ ーゼとアルコール脱水素酵素を含む増幅液 [Invitrogen (旧社名： Gibco BRL) , 米国]を 5 0 μ 1添カ卩した。 2 0分間発色反応させた後、 0 . 5 Μの硫酸水溶液を 5 0 1添加して反応を ϋ停止させた。
プレートリーダーを用いてヽ ' 4 9 5 nmの吸光度を測定し、 全結合量を求めた。 試 験化合物の代わりに反応液で 2 OmMに調整した E D T Aを添加したときの測定値 を非特異的結合量とした。 全結合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合 量を算出した。 試験化合物の a lib /3 3インテグリン結合阻害作用は、 本試験系 におレ、てひ lib j3 3インテグリンとフイブリノ一ゲンとの特異的結合を 5 0 %阻 害する化合物の濃度（I C 5。値）で表した。 なお、 本試験系においてひ lib J3 3ィ ンテグリン阻害剤である塩酸チロブイバン（tirofiban)を試験したところ、 その I。5。値は0 . 2 8 nMであった。
表 2
σ— ' 、
ひ V ]3 3及び α II b ]3 3インテグリン結合阻害作用 試験化合物 試験化合物
a v j3 3 a llb j3 3 a v ]3 3 a lib /3 3 実施例 2 0. 060 43 実施例 9 0. 059 54 実施例 10 0. 075 74 実施例 11 0. 14 87 実施例 12 0. 057 95 実施例 13 0. 042 59 実施例 18 0. 13 310 実施例 19 0. 032 100 実施例 20 0. 061 37 実施例 30 5. 1 4600 実施例 44 0. 11 800 実施例 50 0. 065 13 実施例 86 0. 094 380 実施例 87 0. 10 110 実施例 88 0. 051 26 実施例 89 0. 10 96 実施例 90 0. 23 260 実施例 92 0. 066 72 実施例 93 0. 20 150 実施例 94 0. 21 60 実施例 95 0. 36 940 実施例 96 0. 080 60 実施例 97 5. 1 1000く 実施例 98 5. 7 580 実施例 99 0. 87 480 実施例 100 0. 62 180 実施例 101 0. 74 450 実施例 102 3. 0 1100 実施例 103 3. 9 960 実施例 104 2. 5 210 実施例 105 0. 75 430 実施例 106 1. 4 280 実施例 107 0. 65 350 実施例 108 1. 4 650 表 2 (続き）
Figure imgf000046_0001
(注)実施例 1 5 1 A及び実施例 1 5 1 Bは、 それぞれ立体異性体 A及び Bを表す, 表 2から明らかなように、 本発明の化合物は顕著な α V ]3 3インテグリン結合 阻害作用を示した。 試験した化合物のほとんどは、 強く a; V ]3 3インテグリン結 合を阻害し、 1 n M以下の I C 5。値を示した。 一方、 これらの化合物のひ lib 3 3インテグリン結合阻害作用の I C 5。値は、 レヽずれも o; V ]3 3インテグリン阻 害作用の I C 5。値よりも遙かに高値であり、 その差は試験した全ての化合物に おいて 1 0 0倍以上であった。 したがって、 本発明の化合物は a lib j3 3インテ グリンに比して優れた α V 3インテグリン選択性を有することが明らかとなつ た。 上記試験結果から明らかなように、 本発明の化合物（1 )、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容される塩若しくはその N—ォキシド誘導体又はその水和物もし くは溶媒和物 (以下 「本発明の化合物」 ということもある）は、 ひ 3インテグ リンに対する選択性が高く、 かつ強力な阻害作用を有し、 しかも毒性も低いので、 ひ V jS 3インテグリンが関与する疾患、 すなわち細胞の接着阻害、 遊走阻害及び /又は増殖阻害が治療上有効である疾患の予防又は 及び治療薬として使用する ことができる。 例えば、 平滑筋細胞に関連する疾患 (例えば P T C Αあるいは血 管移植術後の再狭窄症、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬化症)、 血管新生に関連する 疾患 (例えば癌、 網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬)、 破骨細胞に関連する疾患 (例えば骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 ページエツト病、 変形性骨炎、 関節炎、 歯周炎）、 マクロファージに闋連する疾患 (例えば炎症、 ァテローム性動脈硬化 症)、 線維芽細胞に関連する疾患 (例えば腹腔内癒着）、 癌転移又はウィルス感染 の予防及び Z又は治療に適用される医薬である血管再狭窄抑制薬、 抗動脈硬化薬、 抗癌薬、 骨疾患治療薬、 抗炎症薬、 免疫炎症性疾患治療薬、 眼疾患治療薬等とし て有用である。
本発明の化合物の投与経路としては、 経口投与、 非経口投与、 直腸内投与又は 膣内投与のいずれでもよい。 本発明の化合物の投与量は、 化合物の種類、 投与方 法、 患者の症状'年齢等により異なるが、 通常 0 . 0 l〜5 0 mg/kg/日、 好ま しくは 0 . 1〜： 1 O mg/kg/日であり、 1回又は数回に分けて投与することがで さる。
本発明の化合物は通常、 医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与 される。 医薬組成物の具体例としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロ ップ剤などの経口剤、 吸入剤、 点鼻剤、 軟膏、 貼付剤などの外用剤、 静注、 皮下 注、 筋注などの注射剤、 点滴静注剤、 坐剤が挙げられる。 これらの医薬組成物は 常法に従って調製される。
医薬用担体としては、 医薬分野において常用され、 かつ本発明の化合物と反応 しない物質が用いられる。 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤製造に用いられる医 薬用担体の具体例としては、 乳糖、 トウモロコシデンプン、 白糖、 マンニト^ "ル、 硫酸カルシウム、 結晶セルロースのような賦形剤、 カルメロースナトリゥム、 変 性デンプン、 カルメロースカルシウムのような崩壌剤、 メチルセルロース、 ゼラ チン、 アラビアゴム、 ェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビュルピロリドンのような結合剤、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 硬化油のような滑沢剤が挙げられる。 錠剤は、 カルナウパロウ、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 マク口ゴール、 ヒドロキシプロピルメチノレフタ レート、 セルロースアセテートフタレート、 白糖、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪 酸ェステル、 リン酸カルシゥムのようなコーティング剤を用い、 周知の方法でコ シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、 白糖、 ブドウ糖、 果糖の ような甘味剤、 アラビアゴム、 トラガント、 カルメロースナトリウム、 メチルセ ルロース、 アルギン酸ナトリウム、 結晶セルロース、 ビーガムのような懸濁化剤、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリゥム、 ポリソルベート 80のよう な分散剤が挙げられる。 シロップ剤製造にあたっては、 必要に応じて矯味剤、 芳 香剤、 保存剤等を添加することができる。 また、 用時溶解または懸濁するドライ シロップの形であってもよい。
坐剤の基剤の具体例としては、 カカオ脂、 飽和脂肪酸グリセリンエステル、 グ リセ口ゼラチン、 マクロゴールが挙げられる。 坐剤製造にあたっては、 必要に応 じて界面活性剤、 保存剤等を添加することができる。
注射剤は、 通常、 式（I )の化合物の酸付加塩を注射用蒸留水に溶解して調製す るが、 必要に応じて溶解補助剤、 緩衝剤、 p H調整剤、 等張化剤、 無痛化剤、 保 存剤等を添加することができる。 更に、 本発明の化合物自体を注射用蒸留水又は 植物油に懸濁した懸濁性注射剤の形であってもよく、 この場合、 必要に応じて基 剤、 懸濁化剤、 粘調剤等を添加することができる。 また、 粉末又は凍結乾燥品を 用時溶解する形であってもよく、 この場合、 必要に応じて賦形剤等を添加するこ とができる。
医薬組成物中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、 通常、 全組成物中 1〜7 0重量％、 好ましくは 5〜 5 0重量。 /0である。 これらの 医薬組成物はまた、 治療上有効な他の物質を含有していてもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明は これら実施例に限定されるものではない。 なお、 化合物の同定は、 元素分析値、 マススぺクトル、 I Rスぺクトル、 NMRスぺクトル、 HP LC (高速液体クロ マトグラフィー）などにより行った。 HP LCの分析条件は、 カラム 〔CAPCELL
PAK C18 SG 120 (資生堂製）、 4.6 X150 mm] 、 温度 40°C、 流速 lml/分、 1 0 %→ 100 %ァセトニトリル/ 0.05 %トリフルォ口酢酸水溶液、 25分間 のグラジェント溶出、 UV検出（254 nm)であった。 実施例 48、 105及ぴ 12 0の生成物についてのみ溶出溶媒は、 0。/。→ 100 %ァセトニトリル/ 0. Ό 5 %トリフルォ口酢酸水溶液であつた。
明細書の記載の簡略ィ匕のために次の略号を使用することもある。
B o c ： tert—ブトキシカルボニル基、 B ：ブチノレ基、 B *： tert—プチノレ 基、 E t ：ェチル基、 Me ：メチル基、 i -P r ：イソプロピル基、 Isoxz：ィ ソォキサゾリル基、 N a p h ：ナフチル基、 P h ：フエニル基、 P y ： ピリジノレ 基、 Rt ：保持時間、 TFA : トリフルォロ酢酸。
さらにまた、 以下の参考例及び実施例において化合物名の記載を簡略化するた めに、 「参考例〇の化合物」 又は 「実施例△の化合物」 のような表現を使用する こともある。 当該表現は、 参考例〇又は実施例△の目的化合物の化学名の代わり に使用される。 参考例 1
1— ( 3—二ト口フエニル）ピぺリジン一 4一力ルボン酸ェチルエステルの製 造：—
4—ピペリジン力ノレボン酸ェチルエステル（25.0 g)と 3—二トロフエ二ノレ ボロン酸（31.9 g)のジクロロメタン（1.0 L)溶液にピリジン（64.8 ml), 無水酢麵（II) (28.9 g)及ぴモレキュラーシーブ 4 A(500 g)を加え 2 5。Cで 3日間攪拌した。 反応液を 10 %クェン酸水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 溶媒を 減圧で留去して目的物を得た。 参考例 2
1—(3—二トロフエニル）ピペリジン一 4—カルボン酸の製造：一
参考例 1の化合物をメタノール（30 Oral)とテトラヒドロフラン（10 Oral)の 混液に溶解し、 2 M水酸化ナトリウム水溶液（ 200 ral)を加え 25 で 1日攪拌 した。 メタノールとテトラヒドロフランを減圧で留去した後、 水層をトルエンで 洗浄した。 水層を濃塩酸で酸性にし、 析出する沈殿を濾取して目的物を 10 g得 た。
参考例 3
(2 S)~2—ペンジノレオキシカルボ-ルァミノー 3— [[1一（3—ニトロフエ ニル）ピぺリジン— 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸メチルエステルの製
Figure imgf000050_0001
参考例 2の化合物（ 10 g )のジメチルホルムアミド（ 200 ral)溶液に（ 2 S )— 3—アミノー 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステル 塩酸塩（13.9 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（6.1 g)、 ェチルジィ ソプロピルアミン（27.7ml)及び 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピ ノレ)カルポジイミド塩酸塩（15.3 g)を順次カ卩え、 25°Cで終夜攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈した後、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧で留 去して目的物を得た。
参考例 4
(2S)— 3— [[1— (3—ァミノフエニル）ピペリジン一 4—ィノレ]カルボニル ァミノ]— 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステルの 製造：一
Figure imgf000051_0001
参考例 3の化合物をエタノール（ 300 ml)と水（ 300 ml)の混液に溶解し、 鉄 (6. 7 g)、 塩ィヒアンモニゥム（6.4 g)を加え、 90°Cで 4時間攪拌した。 反応 液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で 留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 5 % メタノール Zクロ口ホルムのグラジェント）で精製して目的物を 16. 2 g得た。 参考例 5
(2 S)-3-[[l-[3-[l, 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）へキサヒ ドロピリミジン一 2—イリデン]ァミノフエニル]ピペリジン一 4一ィル]カルボ ニルァミノ]— 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステ ルの製造：
Figure imgf000051_0002
参考例 4の化合物（ 16.2 g )と 1 , 3—ビス（tert—ブトキシカルボ-ル）一 2 (1H)—テトラヒ ドロピリミジンチオン（16.9 g)のジメチルホルムアミ ド（1 0 Oml)溶液にトリェチルァミン（9. 9 ml)と塩化水銀 (Π) (14.5 g)を加え 2 5°Cで終夜攪拌した。 反応液を濾過した後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 5% メタノール /ク口口ホル ムのグラジェント）で精製して目的物を 20 g得た。
参考例 6
1一（ 3—アミノフエニル）ピぺリジン一 4—カルボン酸ェチルエステルの製 造：—
参考例 1の化合物（ 1. 7 g )をエタノール（ 50 ml)と水（ 50 ml)の混液に溶解 し、 鉄（ 1.0 g )、 塩化ァンモニゥム（ 970 mg)を加え、 90 °Cで 4時間攪拌し た。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧で留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：
0 %→ 100% 酢酸ェチル Zへキサンのグラジェント）で精製して目的物を得た。 参考例 7——
1 _ [ 3— (ベンジルァミノカルボニル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—カル ボン酸の製造：一
Figure imgf000052_0001
参考例 6の化合物のジクロロメタン（ 50 ml)溶液にェチルジィソプロピルァミ ン（1.5ml)とべンジルイソシアナート（1. 1ml)を加え 25°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧で濃縮した後、 残渣をメタノール（100ml)とテトラヒドロフラン (100ml)の混液に溶解し、 次レ、で 2 M水酸化ナトリウム水溶液 (5 Oml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧で濃縮した後、 溶液を酸性にし、 上澄みを デカンテーションで除き得られたァメ状化合物を乾燥し、 目的物を得た。
参考例 8
1— [ 3— [ 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル)へキサヒドロピリミジン 一 2—イリデン]ァミノフエ二ル]ピぺリジン一 4—カルボン酸ェチルエステルの 製造：一
参考例 6の化合物（ 1. 68 g )と 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル） - 2 (1H)—テトラヒドロピリミジンチオン（3.8 g)のジメチルホルムアミド（50 ml)溶液にトリェチルァミン（ 3. 36 ml)と塩化水銀 (II) ( 3. 28 g )を加え 2 5°Cで終夜攪拌した。 反応液を濾過した後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 0。/。→ 100%酢酸ェチル /へキサ ンのグラジェシト）で精製して目的物を 2. 1 g得た。
参考例 9
1一 [3— [1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）へキサヒドロピリミジン 一 2—ィリデン]ァミノフエ二ル]ピペリジン一 4—カルボン酸の製造： -
Figure imgf000053_0001
参考例 8の化合物（2. 1 g)のメタノール（10 Oral)溶液に 2 M水酸化ナトリ ゥム水溶液（ 100 ml)を加え 25でで 1日攪拌した。 メタノールを減圧で留去し た後、 水層をトルエンで洗浄し、 10%クェン酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去して目的 物を 78 Omg得た。
参考例 10
(2 S)-3-[[l-[3-[l, 3—ビス（tert—プトキシカルボニル）へキサヒ ドロピリミジン一 2—イリデン]ァミノフエニル]ピペリジン一 4ーィノレ]カルボ -ルァミノ]— 2— (ィソプロポキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステ ルの製造： 一
Figure imgf000053_0002
参考例 9の化合物（ 180 mg)のジメチルホルムァミ ド（ 2 ml)溶液に（ 2 S )— 3 一アミノー 2— (イソプロポキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステル塩 酸塩（172mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg)、 ェチルジイソプ 口ピルアミン（0.3 lral)及び 1一ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（20 Omg)を順次加え、 25°Cで終夜攪拌した。 反応液を 酔酸ェチルで希釈した後、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧で留去し て目的物を得た。
(2 S)— 2—アミノー 3— [[1— [3— [1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボ二 ル)へキサヒ ドロピリミジン— 2—ィリデン]ァミノフエニル]ピぺリジン一 4一 ィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸メチルエステルの製造：一
Figure imgf000054_0001
参考例 5の化合物（2.0 g)のエタノール（50ml)溶液に 10%パラジウム炭 素 (we 2.0 g )を加え水素気流下 25 °Cで 5時間撹拌した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 15% メタノール/クロ口ホルムのグラジェント）で精製して目的物を 7 0 Omg得た。
参考例 12
(2 S)- 3-[[1-[3-[1, 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）へキサヒ ドロピリミジン一 2 f リデン]ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィル]カルボ ニルァミノ]一 2— (ェトキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステルの製 造：一
Figure imgf000055_0001
1の化合物（15 Omg)のジクロロメタン（5ml)溶液にェチルジイソプ 口ピルァミン（0.25 ml)とクロ口ギ酸ェチル (0. 1 ml)を加え 25 °Cで終夜撹拌 した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 100% 酢酸ェチル /へキサンのグラジェント）で精製して 目的物を得た。
参考例 13
1— ( 3—二ト口フエニル）ピペラジン塩酸塩の製造：一
3—フルォロニトロベンゼン（250 g)とピぺラジン（900 g)のジメチルス ルホキシド（ 1.5 L)溶液を 100°Cで 18時間撹拌した。 反応液を水と酢酸ェ チルで希釈した後、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層に 4M塩化水 素の酢酸ェチル溶液を加え、 析出する沈殿を濾取して目的物を 408 g得た。 参考例 14
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 5— [4— (3—ニトロフエ二 ル）ピぺラジン一 1—ィル]— 5—ォキソペンタン酸 tert—ブチルエステルの製 造：一
Figure imgf000055_0002
参考例 13の化合物（80 Omg)のジメチルホルムアミ ド（2 Oral)溶液に N—べ ンジルォキシカルボ二ルー L—グルタミン酸 α— tert—ブチルエステル（1. 30 g)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（59 lmg)、 ェチルジイソプロピルァ ミン（ 2.0 ml)及ぴ 1—ェチル一 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）力ルボジィ ミド塩酸塩（1.47 g)を順次加え、 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈した後、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽 和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧で留去した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 100 %酢酸ェチル Zへキサンのグラジェント）で精製して目的物を 1.4 g得た。
参考例 15 ~~
(2 S)— 5— [4— (3—ァミノフエニル）ピぺラジン一 1—ィル]一 2—ベンジ ルォキシカルポニルァミノー 5—ォキソペンタン酸 tert—プチルエステルの製 造：—
Figure imgf000056_0001
参考例 14の化合物（1.0 g)をエタノール（10 Oml)と水（10 Oml)の混液 に溶解し、 鉄（313mg)と塩化アンモニゥム（302mg)を加え、 90°Cで 4時間 攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒： 0 %→ 100 %酢酸ェチル /へキサンのグラジェント）で精製して目的物を 800 rag得た。
参考例 16
( 2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 5— [4— [3— [1， 3—ビス (tert—ブトキシカルボニル）へキサヒ ドロピリミジン— 2—イリデン]アミノフ ェニル]ピぺラジン一 1—ィル ]ー 5—ォキソペンタン酸 tert—ブチルエステルの
Figure imgf000057_0001
参考例 15の化合物（ 300 mg)と 1 , 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）一 2 ( 1 H)—テトラヒドロピリミジンチオン（381 mg)のジメチルホルムアミ ド (1 Oml)溶液にトリェチルァミン（ 0.336 ml)、 塩ィ匕水銀 (II) (327mg)を加 え 25°Cで終夜攪拌した。 反応液を濾過した後、 ？容媒を減圧で留去し、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 100 %酢酸ェチルズへ キサンのグラジェント）で精製して目的物を 23 Omg得た。
参考例 17——
(2S)— 2—アミノー 5— [4— [3— [1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボ二 ル)へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン]ァミノフエニル]ピぺラジン一 1― ィル]一 5—ォキソペンタン酸 tert—ブチルエステルの製造：一
Figure imgf000057_0002
参考例 11における参考例 5の化合物の代わりに参考例 16の化合物を用い、 参考例 11と同様に反応 ·処理して目的物を得た。
考例 18
(2 S)- 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[4一（3—二トロフエ -ル）ピぺラジン一 1—ィル]力ルポ-ルァミノ]プロパン酸メチルェステルの製
Figure imgf000058_0001
参考例 13の化合物（ 300 rag)とェチルジィソプロピルァミン（ 0.656 ml) のジクロロメタン（1 Oml)溶液にクロロギ酸 p—ニトロフエニルエステル（27 3 mg)を加え 25 °Cで 6時間攪拌した。 反応液に（2 S)— 3—ァミノ一 2— (ベン ジルォキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（709mg)とェ チルジィソプロピルァミン（ 0.65 ml)のジメチルホルムァミ ド（ 20 ml)溶液を 加え、 60°Cで終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 10%クェン 酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ ブイ一 (溶出溶媒： 0 %→ 100 %酢酸ェチル /へキサンのグラジェント）で精 製して目的物を 120mg得た。
参考例 19
(2S)— 3— [[4— (3—ァミノフエニル）ピペラジン一 1 fノレ]カルボニル ァミノ Ί一 2—（ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステルの
Figure imgf000058_0002
参考例 18の化合物（ 100 mg)をエタノール（ 50 ml)と水（ 50 ml)の混液に溶 解し、 鉄（ 34 mg)と塩ィ匕ァンモニゥム（ 33 mg)を加え、 90 °Cで 4時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧で留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 0 %→ 1 5% メタノール/クロ口ホルムのグラジェント）で精製して目的物を 3 Orag得 た
参考例 20
( 2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[4— [3— [1, 3—ビ ス（tert—ブトキシカルボニル)へキサヒ ドロピリミジン一 2—イリデン]ァミノ フエニル]ピぺラジン一 1 fル]力ルポニルァミノ]プロパン酸メチルエステル の製造：一
Figure imgf000059_0001
参考例 19の化合物（ 3 Omg)と 1 , 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）一 2 (1H)—テトラヒドロピリミジンチオン（42 nig)のジメチルホ^^ムアミ ド（5ml) 溶液にトリェチルァミン（ 0.036 ml)と塩化水銀 (II) ( 35 mg)を加え 25 °Cで 終夜攪拌した。 反応液を濾過した後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 0 %→ 15% メタノール/ク口口ホルムの グラジェント）で精製して目的物を 25 mg得た。
参考例 21
N—[l— (3—二トロフエニル）ピぺリジン一 4—ィノレ]力ルバミン酸 tert—プ チルエステルの製造：一
Figure imgf000059_0002
N—（ 4—ピペリジル）力ルバミン酸 tert—プチルエステ/レ（ 2.0 g )と 3—ェ トロフエニルボロン酸（2.5 g)のジクロロメタン（10 Oml)溶液にピリジン（4. 07ml), 無水酢酸銅 (II)(1.82 g)及びモレキュラーシーブ 4A(100 g)を 加え 25 °Cで 3日間攪拌した。 反応液を 10%クェン酸水溶液にあけ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 溶媒を減圧で留去して目的物を 2 . 6 g得た。
参考例 2 2 .
4一アミノー 1一（3—二トロフエニル）ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩の製 参考例 2 1の化合物（1 . 0 g )のジクロロメタン（1 O ml)溶液にトリフルォロ 酢酸（ 1 0 ml)を加え 2 5 °Cで 3時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去して目的物を得 た。
参考例 2 3
( 2 S )— 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4— [ [ 1一（3—ニトロフエ ニル）ピぺリジン一 4—ィル]ァミノ]一 4一ォキソブタン酸 tert—プチルエステ ルの製造：一
Figure imgf000060_0001
参考例 2 2の化合物のジメチルホルムアミ ド（5 O ml)溶液に N—ベンジルォキ シカルボニル一 Lーァスパラギン酸 α— tert—ブチルエステル 〔ジシクロへキシ ルァミン塩（ 1 . 7 2 g )を 1 0 %クェン酸水溶液を用いた洗浄操作により遊離の カルボン酸に変換したもの〕 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（4 7 6 mg)、 ェチルジイソプロピルアミン（1 . 6 2 ral)及ぴ 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァ ミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩（ 1 . 1 9 g )を順次加え、 2 5 °Cで終夜攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧で留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 1 0 0 % 酢酸ェチル /へキサンのグラジェント）で精製して目的物を 9 0 Omg得た。
参考例 2 4 (2 S)— 4— 3—ァミノフエニル）ピぺリジン一 4一ィル]ァミノ]— 2 一（ベンジルォキシカルボエルァミノ）一 4—ォキソプタン酸 tert—プチノレエステ ルの製造：一
Figure imgf000061_0001
参考例 23の化合物（ 900 mg)をェタノール（ 50 ml)と水（ 50 ml)の混液に溶 解し、 鉄（282 mg)及び塩ィヒアンモニゥム（27 lmg)を加え、 90°Cで 4時間攪 拌した。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶 媒： 0%→100% 酢酸ェチル Zへキサンのグラジェント）で精製して目的物を 50 Omg得た。
参考例 25
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4— [[1—[3—[1， 3—ビ ス（tert—ブトキシカルボニル）へキサヒドロピリミジン一 2—ィリデン]ァミノ フエニル]ピペリジン一 4一ィル]ァミノ]— 4ーォキソプタン酸 tert—ブチルェ ステルの製造：―
Figure imgf000061_0002
参考例 24の化合物（ 50 Omg)と 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル） - 2(1H)—テトラヒドロピリミジンチオン（632 mg)のジメチルホルムアミ ド (1 Oml)溶液にトリェチルァミン（ 0. 556 ml)、 塩化水銀 (II) (542 mg)を加 え 25°Cで終夜攪拌した。 反応液を濾過した後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 100 % 酢酸ェチル /へ キサンのグラジェント）で精製して目的物を 60 Omg得た。
参考例 26
4— ( 3—ァミノフエニル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—プチルエステル の製造：一
Figure imgf000062_0001
Synthesis, 993 (1991) に記載の方法に準じて製造した、 1, 2, 3, 6—テト ラヒドロー 4一（ 3—-ト口フエ二ノレ）ピリジン一 1—力ノレボン酸 tert—ブチノレエ ステル（1. 7 g)のエタノール（10 Oml)溶液に 10%パラジウム炭素（wet、 1. 7 g)を加え水素気流下 25 °Cで 5時間攪拌した。 触媒を濾去した後、 濾液を減 圧で濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 1 00% 酢酸ェチル Zへキサンのグラジェント）で精製して目的物を 1. 1 g得た。 参考例 27
4ー[3— [1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボ-ル）へキサヒドロピリミジン — 2—ィリデン]ァミノフエニル]ピペリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエス テルの製造： -
Figure imgf000062_0002
参考例 26の化合物（83 Omg)と 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）― 2 (1H)—テトラヒドロピリミジンチオン（1.90 g)のジメチルホルムアミ ド (1 Oral)溶液にトリェチルァミン（1. 66 ml), 塩化水銀 (Π)(1.63 g)を加え 25°Cで終夜攪拌した。 反応液を濾過した後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 100 % 酢酸ェチル /へキ サンのグラジェント）で精製して目的物を 1.1 g得た。
参考例 28
4— [3— (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二 ル]ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩の製造：一
Figure imgf000063_0001
参考例 27の化合物（60 Omg)のジクロロメタン（1 Oml)溶液にトリフルォロ 酢酸（10ml)を加え、 25°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧で濃縮して目的物を 得た。
参考例 29
1—(2—ァミノ一 6—メチルピリミジン一 4一ィル）ピペリジン一 4—カルボ ン酸ェチルエステルの製造：一
Figure imgf000063_0002
4—ピぺリジンカルボン酸ェチルエステル（6.6 g)、 2—ァミノ一 4—クロ 口一 6—メチルピリミジン（5.0 g)及ぴトリエチルァミン（4.2 g)のエタノー ル（ 50 ml)溶液を 90 °Cで 3時間攪拌した。 ェタノールを減圧で留去し、 残渣を クロ口ホルムに溶解した後、 水で洗浄した。 有機層を減圧で濃縮して目的物を得 た。
参考例 30
1—( 2—ァミノ一 6—メチルピリミジン一 4一^ fル）ピぺリジン一 4—カルボ ン酸の製造：一
参考例 29の化合物のメタノール（ 30 m 1 )溶液に 2 M水酸化ナトリゥム水溶 液（28πα)を加え 70°Cで 1時間攪拌した。 メタノールを減圧で留去した後、 水 層を濃塩酸で酸性にし、 析出する沈殿を濾取して目的物を 3.0 g得た。
参考例 31
(2 S)— 3— [[1—（2—アミノー 6—メチルビリミジン一 4—ィル）ピぺリジ ン— 4一ィル]カルボ-ルァミノ]— 2—（ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロ パン酸メチルエステルの製造：一
Figure imgf000064_0001
参考例 30の化合物（1.0 g)のジメチルホルムアミ ド（20 Oml)溶液に（2 S)— 3—ァミノ一 2—（ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルェ ステル塩酸塩（ 1.2 g )、 ベンゾトリアゾールー 1ーィルォキシトリス（ピロリジ ノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート（2. 2 g)及びェチルジイソプロピ ルァミン（2. 1 g)を順次加え、 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液を水にあけ、 ク ロロホルムで抽出後、 有機層を減圧で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒： 0 %→ 100%酢酸ェチル Zへキサンのグラジェント） で精製して目的物を得た。
参考例 32
( 2 S )— 2一べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [2— [1， 3—ビ ス（tert—ブトキシカルボ二ル）へキサヒドロピリミジン一 2—ィリデン ]— 6— メチルピリミジン一 4—ィル]ピぺリジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロノ ン酸メチルエステルの製造： ―
Figure imgf000064_0002
参考例 31の化合物（ 1.2 g)と 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）一 2 (1H) ^キサヒドロピリミジンチオン（1.66 g)のジメチルホルムアミ ド（1 Oml)溶液にトリェチルァミン（1.1ml)と塩ィヒ水銀 (II) (2.1 l g)を加え 2 5°Cで終夜攪拌した。 反応液を濾過した後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 100 %酢酸ェチル /へキサ ンのグラジェント）で精製して目的物を 2.0 g得た。
参考例 33
4一（ 3—ニト口フエニル）一 3—シク口へキセンカルボン酸ェチルエステノレの 製造： -
Figure imgf000065_0001
(1) 4—ォキソシク口へキサンカルボン酸ェチルエステル（8.0 g)と 2， 6—ジ
(tert—ブチル）一4一メチルピリジン（14.4 g)のジクロロメタン（200 ml) 溶液に一 78ででトリフルォロメタンスルホン酸無水物（ 8.73 ml)を加えた後、 徐々に 25°Cに昇温し同温度で終夜撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリゥム水溶 液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を減圧で留 去して、 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 3—シクロへキセンカルボ ン酸ェチルェステルを得た。
(2) 上記トリフルォロメタンスルホニルォキシ化合物と 3—二トロフエュルボ口 ン酸（10.0 g)、 塩ィ匕リチウム（6.4 g)のエチレングリコールジメチルエーテ ル（160 ml)と 2M炭酸ナトリウム（60.0 ml)の混液にテトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム（0)(2.88 g)を加えた後、 アルゴン気流下、 90°C で 3時間撹拌した。 反応液を氷にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒： 0 %→ 100 %酢酸ェチル /へキサンのダラジェント）で精製して 目的物を 10.0 g得た。
参考例 34 4— ( 3—アミノフエニル）シク口へキサンカルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000066_0001
参考例 33の化合物（ 10.0 g )のェタノール（ 300 ml)溶液に 10 %パラジ ゥム炭素 (wet、 10.0 g)を加え水素気流下 25 °Cで 6時間撹拌した。 触媒を濾 去した後、 濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒： 0 %→ 100 %酢酸ェチル /へキサンのグラジェント）で精製して目的 物を 5.8 g得た。
参考例 35 '
4— [ 3— [ 1， 3—ビス（tert—プトキシカノレポ二ノレ)へキサヒドロピリミジン — 2—イリデン]ァミノフエニル]シク口へキサンカルボン酸ェチルエステルの製 造：一
Figure imgf000066_0002
参考例 34の化合物と 1 , 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）— 2 ( 1 H)— テトラヒドロピリミジンチオン（11.18 g)のジメチルホルムアミ ド（5 Oml) 溶液にトリェチルァミン（9.84ml), 塩化水銀 (Π) (9. 59 g)を加え 25。Cで 終夜撹拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧で濃縮し、 残整をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 100 %酢酸ェチルノへキサンのグラジ ェント）で精製して目的物を得た。
参考例 36
4— [3— [1, 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル）へキサヒドロピリミジン 一 2—ィリデン]ァミノフエニル]シクロへキサンカルボン酸の製造：一 参考例 3 5の化合物をメタノール（1 0 Oml)とテトラヒドロフラン（2 0 O ml) の混液に溶解し、 2 M水酸化ナトリゥム水溶液（ 1 0 Oml)を加え 2 5 °Cで 1日撹 拌した。 メタノールとテトラヒドロフランを減圧で留去した後、 水層をトルエン で洗浄し、 1 ·◦%クェン酸水溶液で酸性にした。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
参考例 3 7
( 2 S )— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[ 4— [ 3— [ 1， 3—ビ ス（tert—ブトキシカルボニル）へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン]ァミノ フエニル]シク口へキサン]カルボ-ルァミノ]プロパン酸メチルエステルの製 造：
Figure imgf000067_0001
参考例 3 6の化合物のジメチルホルムアミ ド（ 1 0 0 ml)溶液に（ 2 S) _ 3— アミノー 2— (ベンジルォキシカルポニルァミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸 塩（2. 3 8 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（1 . 2 6 g)、 ェチルジイソ プロピルアミン（6. 3 ml)及び 1ーェチルー 3—（3—ジメチノレアミノプロピル) カルポジィミド塩酸塩（3. 3 8 g)を順次加え、 2 5 °Cで終夜攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈した後、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧で留去 して目的物を 5 0 0 mg得た。
参考例 3 8
1一（2—メ トキシフエニル）ピペリジン一 4—カルボン酸ェチルエステルの製
4ーピペリジンカルボン酸ェチルエステル（5 . 0 g )と 2—メトキシフエニル ボロン酸（5.0 g)のジクロロメタン（10 Oml)溶液にピリジン（12.9ml)、 無 水酢酸鲖（II) (5.78 g)及びモレキュラーシーブ 4 A(l 00 g)を加え 25°C で 20間攪拌した。 反応液を濾過した後、 濾液を 10%クェン酸水溶液にあけ、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 溶媒を減圧で留 去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 100% へキサン/酢酸ェチルのグラジェント）で精製して目的物を得た。
参考例 39
1— ( 2—メ トキシー 5—二ト口フエ二ノレ）ピぺリジン一 4一力ルボン酸の製 造：—：—
Figure imgf000068_0001
参考例 38の化合物の濃硫酸（20 ml)溶液に濃硝酸（0.52ml)を 0°Cでカロえ、
10°C前後で 2時間攪拌した。 反応液を冷水にあけ、 溶液を 2M水酸化ナトリウ ム水溶液で p H 3に調整後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 溶媒を減圧で留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒： 0 %→ 100 %へキサン Z酢酸ェチルのグラジェント）で精製して 1— (2—メ トキシ一 5一二ト口フエニル）ピペリジン一 4一力ルボン酸ェチルエステ ルを 1.0 g得た。
このエステル化合物のメタノ一ノレ（ 10 ml)溶液に 2 M水酸化ナトリウム水溶液 (10ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 水と酢酸ェチルで希釈 した後、 水層を濃塩酸で酸性にし、 析出する沈殿を濾取して目的物を 0.70 g 得た。
参考例 40
1— (2—メ トキシー 5—二トロフエニル）ピぺラジン塩酸塩の製造：―
Figure imgf000069_0001
( 1 ) 1一（2—メ トキシフエ二ノレ）ピぺラジン（3 0 g )のジクロロメタン（5 0 0 ml)溶液にトリェチルァミン（ 2 2. 9 ml)及ぴク口口ギ酸ェチノレ ( 1 5. 8 ml)を加 え、 2 5 °Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧で濃縮後、 酢酸ェチルで希釈し、 1 0 %クェン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧で留去して 4— ( 2—メトキシフエニル）ピぺラジン一 1—カルボン酸ェ チルを得た。
(2) 上記生成物（ 5 g )の濃硫酸 ( 1 8 ml)溶液に濃硝酸（ 1 . 3 1 ml)を 0 °Cで加え、 1 0 °C前後で 2時間攙拌した。 反応液を冷水にあけ、 溶液を 2 M水酸化ナトリウ ム水溶液で p H 3に調整後、 生じた沈殿を濾取して 4一（2—メトキシ一 5—二 ト口フエニル）ピぺラジン一 1—カルボン酸ェチルを得た。
(3) 上記生成物（5 g )をメタノール（5 Oml)とテトラヒドロフラン（5 O ml)の混 液に溶解し、 2 M水酸化ナトリウム水溶液（ 5 0 ml)を加え 1 8時間還流攪拌した。 反応液を水と酢酸ェチルで希釈した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 有機層に塩化水素（ 3 0 %)のエタノール溶液を加え析出す る沈殿を濾取して目的物を 3 . 5 2 g得た。
参考例 4 1
1一（2—フルオロー 5—二トロフエニル）ピぺラジン塩酸塩の製造：一
参考例 4 0における 1— ( 2—メトキシフエ二ノレ）ピぺラジンの代わりに 1一 ( 2—フルオロフェニル）ピぺラジンを用レ、、 参考例 4 0と同様に反応'処理して 目的物を得た。
参考例 4 2
2— ( 4—ェトキシカルボ二ルー 1―ピペリジニノレ）― 4一二トロピリジン N— ォキシドの製造： -
Figure imgf000070_0001
COOEt
J. Org. Chem. , 21, 1077 (1956) に記載の方法に準じて製造した、 2—ブロ モ一4一二トロピリジン N—ォキシド（1 2 g)のエタノール（30 Oml)溶液に 4 ーピペリジンカルボン酸ェチルエステル（22 g)及びトリェチルァミン（1 1. 6 ml)を加え、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣を酢酸ェチ ルに溶解し、 水洗後、 溶媒を減圧で留去して目的物を 18 g得た。
参考例 43
1— (4—アミノー 2—ピリジル）ピぺリジン一 4—カルボン酸の製造：一
Figure imgf000070_0002
参考例 42の化合物（10 g)を、 チタン（0)のテトラヒドロフラン溶液 〔50
Oml；マグネシウム（20 g)と塩化チタン（40ml)より調製〕 に 0°Cで加えた。 1 5分後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 生じた沈殿物を濾去 した。 濾液を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 0 %→ 25 % メタノール/ クロ口ホルムのグラジェント）で精製して 1ー（4—アミノー 2—ピリジノレ）ピぺ リジン一 4—カルボン酸ェチルエステルを 5 g得た。
この生成物（ 5 g )のメタノーノレ（ 100 ml)溶液に 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 ( 100 ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液を 2 M塩酸で中和レ、 溶媒を減 圧で留去して目的物を得た。
実施例 1
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一3— [[1— [3— (1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィ ル]カルボニルァミノ]プロパン酸メチルエステルの製造：一
参考例 5の化合物（10 g)のジクロロメタン（10 Oral)溶液にトリフルォロ酢 酸（10 Oml)を加え 25°Cで終夜攪拌後、 溶媒を減圧で留去して目的物を得た。 実施例 2 ~~
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボ-ルァミノー 3—[[1— [3— (1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィゾレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺリジン一 4ーィ ル]カルボニルァミノ]プロパン酸の製造：一
Figure imgf000071_0001
実施例 1で得た生成物のメタノール（ 100 ml)溶液に 2 M水酸化ナトリウム水 溶液（ 100 ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液をトリフルォロ酢酸で中和 した後、 CHP— 20 (三菱化成製；ハイポーラススチレン樹脂： 75〜： L50/_i m) (溶出溶媒： 30 %→ 100 % メタノール / 0.05 %トリフルォロ酢酸水溶 液のグラジェント）で精製して目的物を 6. 5 g得た。
Ή -薩 (300MHz, CD30D, δ): 1.84 (4Η, m), 1.98 (2H, m)， 2.39 (1H, m), 2.91 (2H， m), 3.37 (4H, t), 3.45 (1H， m)， 3.71 (3H, m), 4.39 (1H， dd)，
5.08 (2H， dd), 6.78 (1H, dd), 6.91 (1H， dd), 7.02 (1H, dd), 7.34 (6H, m). HPLC, Rt: 9.04分.
実施例 3〜： L 4
参考例 5における 1 , 3—ビス（tert—ブトキシカノレボニル）一 2 ( 1 H)—テト ラヒドロピリミジンチオンの代わりに対応する 1， 3—ビス（tert—ブトキシカル ボニル）一 2ーチオン化合物を用い、 参考例 5と同様に反応 ·処理して縮合生成 物を得た。 次いで、 この生成物を実施例 1と同様にトリフルォロ酢酸と処理して、 (2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1—(3—環状グァニジ ノフエニル）ピぺリジン一 4ーィノレ]力ルポ-ルァミノ]プロパン酸メチルェステ ルを得た（実施例 3〜8)。
このようにして得られた実施例 3〜 8の化合物を用い、 実施例 2と同様に反 応 '処理して、 表 3に示す（2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1—(3—環状グァニジノフエニル）ピペリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ Ί プロパン酸を得た (実施例 9 14)。
表 3
Figure imgf000072_0001
U M H
1 e HPLC; Rt (分） 実施例 3
実施例 9 〔、Nト 8.81 実施例 4 Me
実施例 10 H 9.51 実施例 5 Me
実施例 11
Figure imgf000072_0002
H 10.4 実施例 6 Me
実施例 12
Figure imgf000072_0003
H 9.74 実施例 7 Me
実施例 13 H 8.97
Figure imgf000072_0004
実施例 8 Me
実施例 14 H 8.38
Figure imgf000072_0005
実施例 15〜 20
参考例 3における（2 S)— 3—ァミノ— 2—（ベンジルォキシカルポニルァミ ノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに、 （2 S)— 3—アミノー 2— (ィ ソプトキシカルポニルァミノ）プロパン酸メチルエステル p―トルエンスルホン 酸塩を用い、 参考例 3と同様に反応'処理して、 （2 S)— 2—イソブトキシカル ボニルァミノー 3— [[1— (3—ニト口フエニル）ピぺリジン一 4—ィル]カルボ ニルァミノ]プロパン酸メチルエステルを得た。
次いで、 この生成物を参考例 4と同様に還元して、 （2 S)— 3— [[1— (3— ァミノフエニル）ピぺリジン一 4—ィル]カノレボニルァミノ]一 2— (イソブトキシ カルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステルを得た。 この生成物を用い、 対応 する 1, 3一ビス（tert—プトキシカルボニル） - 2—チオン化合物を用い、 参考 例 5と同様に反応 ·処理し、 生成物を実施例 1と同様に反応 '処理して、 （2 S) 一 3— [[ 1— (3—環状グァニジノフエニル）ピペリジン一 4—ィル〕カルボニル ァミノ]— 2—（イソブトキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステルを得 た（実施例 15〜17)。
このようにして得られた実施例 15〜17の化合物を用い、 実施例 2と同様に 反応 ·処理して、 表 4に示す（2 S)— 3— [[1—(3 _環状グァニジノフヱニル） ピぺリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]一 2— (イソブトキシカルボニルァミ
'酸を得た（実施例 18〜 20 )。
表 4
Figure imgf000074_0001
U R HPLC; Rt (分） 実施例 15 Me — H Me
実施例 18 Me »~ N H 9.64 実施例 16 Me
実施例 19 H 8.09 実施例 17 Me
実施例 20
Figure imgf000074_0002
H .36 実施例 21
(2S)— 3— [[1— [3—（ベンジルァミノチォカノレボニル）ァミノフエニル]ピ ペリジン一 4—ィノレ]カルボニルァミノ ]ー2— (ベンジルォキシカルボニルァミ ノ）プロパン酸メチルエステルの製造：一
参考例 4の化合物（200 rag)のジクロロメタン（ 2 ml)溶液にェチノレジィソプロ ピルアミン（0· 15ml)とべンジルイソチオシアナ一ト（0.13 g)を加え、 2 5 °Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧で濃縮後、 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 15% メタノール/クロ口ホルムのグラジェン ト）で精製して目的物を得た。
実施例 22
(2S)— 3— [[1— [3—（ベンジルァミノチォカノレボニル）ァミノフエ-ル]ピ ペリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]— 2—（ベンジルォキシカルボニルァミ
'酸の製造：一
Figure imgf000075_0001
実施例 21の化合物のメタノール（ 2 ml)溶液に 2 M水酸ィヒナトリゥム水溶液 ( 2 ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液をトリフルォロ酢酸で中和した後、 CHP— 20(溶出溶媒： 35 %→ 100 % メタノール Z 0.05 %トリフルォ 口酢酸水溶液のグラジェント）で精製して目的物を 40 mg得た。
¾-NMR (300MHz, CD30D, δ)； 2.03 (4Η， m)， 2.56 (1H, ra), 3. 3 (3H, m), 3.71 (3H， ra), 4. 3 (1H， dd), 4.82 (2H, s)， 5.09 (2H, dd), 7.38 (13H， m), 7.98 (1H, s). HPLC, Rt: 13.41 分.
実施例 23〜 28
実施例 21におけるベンジルイソチオシアナ一トの代わりに適切なイソシアナ ートを用い、 実施例 21と同様に反応'処理して、 （2 S)— 2—ベンジルォキシ カルボニルァミノ— 3一 [[1— (3—置換ゥレイドフエニル）ピぺリジン一 4ーィ ル]カルボニルァミノ ]プロパン酸メチルエステルを得た（実施例 23〜25)。 このようにして得られた実施例 23〜25の化合物を実施例 22と同様に反 応 ·処理して、 表 5に示す（2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1—(3—置換ウレィドフエ二ノレ）ピペリジンー4ーィノレ]カルボニルァミノ]プ 口パン酸を得た (実施例 26〜 28 )。 表 5
Figure imgf000076_0001
U HPLC; Rt (分） 実施例 23 Me
PhNHCO- 実施例 26 H 12.55 実施例 24 Me
3-PyNHCO- 実施例 27 H 8.55 実施例 25 Me ―
i-PrNHCO- 実施例 28 H 11.06
実施例 29
(2 S)— 3— [[1— [3—（ベンジルァミノカルボニル）ァミノフエニル]ピぺリ ジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]一 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）プ 口パン酸メチルエステルの製造： 一
参考例 7の化合物（ 200 mg)のジメチルホルムアミド（ 2 ml)溶液に（ 2 S )— 3 —了ミノー 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステノレ塩 酸塩（40 Omg)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール（108mg)、 ェチルジィソ プロピルアミン（0.617 ml)及び 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル）カルポジィミド塩酸塩（404 mg)を順次加え、 25 °Cで終夜攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈した後、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧で留 去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0 %→ 15 % メタノール Zク口口ホルムのダラジェント）で精製して目的物を得た。
実施例 30 ~
(2 S)— 3—[[1一 Γ3— (ベンジルァミノカルボニル）ァミノフエニル]ピぺリ ジン— 4 ル]カルボニルァミノ]— 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）プ 口パン酸の製造：―
Figure imgf000077_0001
実施例 29の化合物のメタノール（ 10 ml)溶液に 2 M水酸化ナトリウム水溶液 (10ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液をトリフルォ口酢酸で中和した後、
CHP- 20 (溶出溶媒： 35 %→ 100% メタノール / 0.05%トリフルォ 口酢酸水溶液のグラジェント）で精製して目的物を得た。
¾-NMR (300MHz, CD30D， δ); 1.92 (4Η, m), 2.44 (1Η, m)， 3.09 (2H, m), 3.46 (1H， m), 3.66 (3H， m), 4.39 (3H, m), 5.07 (2H， dd), 6.88 (1H， dd)， 7.02 (1H， dd), 7.32 (11H, m), 7.57 (1H， s). HPLC, Rt: 12.54分.
実施例 31〜 42——
実施例 29における（2S)— 3—アミノー 2— (ベンジルォキシカルボ-ルァ ミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに適切な 3—ァミノプロパン酸 メチルエステル誘導体を用レ、、 実施例 29と同様に反応 '処理して、 3— [[1— [ 3— (ベンジルァミノカルボニル）ァミノフエニル]ピペリジン一 4 fル]カル ボ -ルァミノ ]プロパン酸メチルエステル化合物を得た（実施例 31〜 36 )。
このようにして得られた実施例 31〜36の化合物を実施例 30と同様に反 応 ·処理して、 表 6に示す 3— [ [ 1— [ 3— (ベンジルァミノカルボニル)ァミノ フェニル]ピぺリジン一 4一ィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸化合物を得た（実 施例 37〜42)。 表 6
Figure imgf000078_0001
R。 R' HPLC; Rt (分） 実施例 31 Me
3-Py H
実施例 37 H 8.43 実施例 32 Me
Ph H
実施例 38 H 11.85 実施例 33 Me
3,5-CI2Ph H
実施例 39 H 14.05 実施例 34 Me
Me H
実施例 40 H 9.86 実施例 35 Me
H i-PrOCONH- 実施例 41 H 11.03 実施例 36 Me
H 2,4，6-Me3PhS02NH- 実施例 42 H 13.41
実施例 43
(2 S)— 2—イソプロポキシカルボニルァミノー 3— [[1— [3— (1, 4， 5: 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4ーィ ノレ]カルボニルァミノ]プロパン酸メチルエステルの製造： 一
Figure imgf000079_0001
参考例 10の化合物のジクロロメタン（5ml)溶液にトリフルォロ酢酸（5ral)を 加え 25°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧で濃縮して目的物を得た。
実施例 44——
(2 S)— 2—ィソプロポキシカルボニルアミノー 3— [[1—〔3— (1, 4, 5, 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—^ fル）ァミノフエ二ル]ピぺリジン一 4ーィ ル]カルボニルァミノ]プロパン酸の製造：一
Figure imgf000079_0002
実施例 43の化合物のメタノール（ 5 ml)溶液に 2 M水酸化ナトリウム水溶液 ( 5 ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液をトリフルォロ酢酸で中和した後、
CHP- 20 (溶出溶媒： 35 %→ 100% メタノール/ 0.05%トリフルォ 口酢酸水溶液のグラジェント）で精製して目的物を 40 mg得た。
¾ -丽（300MHz, CD30D, δ)； 1.20 (3H， d), 1.22 (3H， d)， 1.99 (6H, m), 2.42 (1H, m)， 2.92 (2H， m), 3.36 (4H, t)， 3. 5 (1H, dd), 3,65 (1H， dd), 3.77 (2H, m)， 4.33 (1H, dd), 6.77 (1H， d)， 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, dd), 7.33 (1H， t). HPLC, Rt: 6.98分.
実施例 45〜 50——
参考例 10における（2S)— 3—アミノー 2—（ィソプロポキシカルボニルァ
'酸メチルエステル塩酸塩の代わりに適切な 3—ァミノプロパン酸 メチルエステル誘導体を用レ、、 参考例 10と同様に反応 ·処理し、 次いで生成物 を実施例 43と同様に反応 ·処理して 3— [[1—(3—環状グァニジノフエニル） ピぺリジン— 4一ィル]カルボニルァミノ ]プロパン酸メチルエステルを得た（実 施例 45〜47)。
このようにして得られた実施例 45〜47の化合物を実施例 44と同様に反 応 '処理して、 表 7に示す 3— [[1一（3—環状グァニジノフエ-ル）ピぺリジン —4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸を得た（実施例 48〜50)。
表 7
Figure imgf000080_0001
Rり HPLC; Rt (分） 実施例 45 Me
3-Py H
実施例 48 H 7.84 実施例 46 Me
3,5-CI2Ph H
実施例 49 H 11.36 実施例 47 Me
H 2,4,6-Me.-,PhS02NH- 実施例 50 H 10.36
実施例 51〜 120
参考例 12におけるクロ口ギ酸ェチルの代わりに適切なク口口ギ酸エステル誘 導体又はァシル化剤を用い、 参考例 12と同様に反応 ·処理して、 2—置換ァミ ノプロパン酸メチルエステル化合物を得た。 これらの生成物及ぴ参考例 12の生 成物を用い、 実施例 1と同様に反応'処理して（2 S)— 2—置換アミノ一 3— [[1一 [3— (1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二 ル]ピぺリジン一 4 {ル]カルボ-ルァミノ ]プロパン酸メチルエステルを得た (実施例 51〜85)。
このようにして得られた実施例 51〜85の化合物を用い、 実施例 2と同様に 反応'処理して、 表 8に示す（2 S)— 2—置換アミノ一 3— [[1ー[3—（1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺリジン一 4 ィル]力ルポニルァミノ ]プロパン酸を得た（実施例 8 6〜 1 20 )。
表 8
Figure imgf000081_0001
R6 R7 HPLC; Rt (分） 実施例 5 1 Me
CH3CH20C0NH- 実施例 8 6 H 5.49 実施例 5 2 Me
CH3(CH2)3OCONH- 実施例 8 7 H 8.69 実施例 5 3 Me
CH3(CH2)50C0NH- 実施例 8 8 H 11.07 実施例 54 Me
CH3(CH2)7OCONH- 実施例 8 9 H 13.13 実施例 5 5 Me
CH3(CH2)9OCONH- 実施例 90 H 15.39 実施例 56 Me
CH3(CH2) 150C0NH- 実施例 9 1 H 21.01 実施例 5 7 Me
(CH3)2CHCH20C0NH- 実施例 92 H 8.18 実施例 58 Me
(CH3)3CCH20C0NH- 実施例 9 3 H 9.26 実施例 5 9 Me
CH30CH2CH20C0NH- 実施例 94 H 5.44 実施例 6 0 Me
(- )- 3- p- チル - 0C0NH- 実施例 9 5 H 13.07 実施例 6 1 Me
CH2=CHCH20C0NH- 実施例 9 6 H 5.27 実施例 6 2 Me
CH3(CH2)4C0NH- 実施例 9 7 H 8.46 実施例 6 3 Me
(CH3)2CHCH2C0NH- 実施例 9 8 H 6.85 実施例 64 Me
(CH3)2C=CHC0NH- 実施例 9 9 H 6.70 実施例 6 5 Me
PhCH=CHC0NH- 実施例 1 00 H 9.03 実施例 66 Me
PhC¾C0NH- 実施例 101 H 7.74
実施例 67 Me
PhC CH2C0NH - 実施例 102 H 8.77
実施例 68 Me
cyclo-C5H9CONH- 実施例 103 H 7.28
実施例 69 Me
PhCONH- 実施例 104 H 7.41
実施例 70 Me
2-PyCONH- 実施例 105 H 9.25
実施例 71 Me
Ph-Ph-CONH- 実施例 106 H 11.39
実施例 72 Me
CH3CH2CH2S02NH- 実施例 107 H 6.07
実施例 73 Me
CH3(CH2)7S02NH- 実施例 108 H 12.44
実施例 74 Me
PhCH2S02NH- 実施例 109 H 8.17
実施例 75 Me
(+) ；けン - 10-ィ〗レ- S02 H- 実施例 110 H 9.00
実施例 76 Me
(-) -2-ぉソホ、、；けン - 10-ィル- S02 H - 実施例 11 1 H 8.64
実施例 77 Me
PhS02NH- 実施例 112 H 7.56
実施例 78 Me
4-F-PhS02 H- 実施例 1 13 H 8.20
実施例 79 Me
4-MeO-PhS02NH- 実施例 114 H 8.26
実施例 80 Me
2-Naph-S02NH- 実施例 115 H 10.1
実施例 81 Me
3, 5-Me2-4-Isoxz-S02NH- 実施例 116 H 7.74
実施例 82 Me
CH3(CH2)5 HC0NH- 実施例 1 17 H 10.43
実施例 83 Me
(CH3)2CHNHCONH- 実施例 118 H 5.79
実施例 84 Me
PhCH2NHC0NH- 実施例 119 H 7.78
実施例 85 Me
3-PyNHC0NH- 実施例 120 H 7.86
実施例 121
(2 S) _ 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 5— [4一 [3— (1, 4, 5, 6 -テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺラジン一 1一^ノレ] -5—ォキソペンタン酸の製造：―
Figure imgf000083_0001
参考例 16の化合物（ 13 Omg)のジクロロメタン（ 1 Oral)溶液にトリフルォロ 酉乍酸（10ml)を加え 25°Cで終夜攪拌後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣を CHP— 20 (溶出溶媒： 35 %→ 100 % メタノール / 0. 05 %トリフルォロ酢酸水 溶液のグラジェント）で精製して目的物を 80 rag得た。
H- MR (300MHz, CD30D， δ): 1.95 (3Η, m), 2.25 (1Η， m)， 2.53 (2Η, m), 3.18 (4H, m), 3.35 (4H， t), 3.62 (2H， t), 3.72 (2H， m), 4.23 (1H, dd), 5.07 (2H, dd), 6.71 (1H, dd), 6.79 (1H， t), 6.93 (1H, dd), 7.32 (6H， m).
HPLC, Rt: 10.86分.
実施例 122〜： L 25
参考例 16における 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボニル)— 2 ( 1 H)—テ トラヒドロピリミジンチオンの代わりに対応する 1， 3—ビス（tert—ブトキシカ ルポニル）一 2—チオン化合物を用い、 参考例 16と同様に反応 ·処理して縮合 生成物を得た。 次いで、 この生成物を用い、 実施例 121と同様に反応'処理し て、 表 9に示す（2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 5— [4—（3— 環状グァニジノフエニル）ピぺラジン一 1—ィノレ]— 5—才キソペンタン酸を得た c 表 9
Figure imgf000084_0001
U HPLC; t (分） 実施例 1 2 2 10.63 実施例 1 2 3 11.43 実施例 1 2 4 10.73 実施例 1 2 5 9.99
Figure imgf000084_0002
実施例 1 2 6 - 3 5
参考例 1 4における N—ベンジルォキシカルボ二ルー L一グルタミン酸 α— tert—ブチルエステルの代わりに、 対応する N—アルキルォキシカルボ二ルー L
—グルタミン酸 tert—プチルエステルを用い、 参考例 1 4と同様に反応 ·処理し て、 （2 S )— 2—アルキルォキシカルボニルアミノー 5— [ 4— ( 3—二トロフエ 二 ピぺラジン一 1—ィル ]一 5—ォキソペンタン酸 tert—ブチルエステルを得 た。 この生成物を用い、 参考例 1 5と同様に反応'処理して、 3—ァミノフエ二 ル化合物を得た。 次いで、 この化合物と適切な 1， 3—ビス（tert—ブトキシカル ボニル）一 2 ( 1 H)—テトラヒドロピリミジンチオン化合物を用い、 参考例 1 6 と同様に反応 ·処理して、 対応する 3— [ 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルボ二 ル）へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン]アミノフヱ-ルビペラジン化合物を 得た。
この生成物を用い、 実施例 1 2 1と同様に反応'処理して、 表 1 0に示す（2
S )— 2—アルキルォキシカルボニルァミノ一 5—[ 4—（3—環状グァニジノフ ェェノレ）ピぺラジン一 1—ィル] - 5一ォキソペンタン酸を得た。
表 10
Figure imgf000085_0001
HPLC; Rt (分） 実施例 1 26 /•so-Bu 11.43
実施例 129 .61
実施例 1 32
Figure imgf000085_0002
.18 実施例 127 /'so-Bu 10.11
実施例 1 30 12.45
Figure imgf000085_0003
実施例 1 33 C10H21 16.20 実施例 128 /'so-Bu 9.23
実施例 13 1 C6H13 11.78
Figure imgf000085_0004
実施例 1 34 C10H21 15.54
-NH
実施例 135 C10H2i 16.30
■N
実施例 136' 43
参考例 12における参考例 11の化合物とクロ口ギ酸ェチルの代わりに、 参考 例 17の化合物と適切なクロロギ酸エステル誘導体又はァシル化剤を用レ、、 参考 例 12と同様に反応 '処理して、 2—置換アミノ一 5—ォキソペンタン酸 tert— ブチルエステル化合物を得た。 この生成物を用い、 実施例 121と同様に反応 · 処理して表 11に示す化合物を得た。 表 11
Figure imgf000086_0001
R。 HPLC; Rt (分） 実施例 136 CH3CH2OCONH- 8.25
実施例 137 CH3(CH2)5OCONH- 12.43
実施例 138 (CH3)2CHCH2OCONH- 10.24
実施例 1 39 PhCH2CONH- 9.74
実施例 140 2,4,6-Me3PhS02NH- 11.88
実施例 141 PhS02NH- 9.48
実施例 142 CH3CH2NHCONH- 7.27
実施例 143 PhCH2NHCONH- 9.65
実施例 144
(2 S)—2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[4— [3— (1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエエル]ピぺラジン一 1ーィ ノレ]カルボニルァミノ ]プロパン酸メチルエステルの製造：―
参考例 20の化合物（ 25 mg)のジクロロメタン（ 5 ml)溶液にトリフルォ口酢酸 (5 ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌後、 溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
実施例 145
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[4— [3— (1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺラジン一 1ーィ ル]カルボニルァミノ]プロパン酸の製造：一
Figure imgf000087_0001
実施例 144の化合物のメタノ一ノレ（ 5 ml)溶液に 2 M水酸化ナトリウム水溶液 ( 5 ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液をトリフルォロ酢酸で中和した後、 CHP-20 (溶出溶媒： 35 %— 100 % メタノール Ζθ .05 %トリフルォ 口酢酸水溶液のグラジェント）で精製して目的物を 8 mg得た。
- NMR (300MHz, CD30D, δ)： 1.97 (2H， m)， 3.15 (4H, t), 3.36 (4H, t), 3.48 (5H, m), 3.66 (1H, dd), 4.35 (1H， dd)， 5.06 (2H, dd)， 6.69 (1H, dd), 6.77 (1H, t), 6.91 (1H， dd), 7.30 (6H, ra). HPLC, Rt: 10.52分.
実施例 146
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 4— [[1一 [3— (1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—イスレ）ァミノフエニスレ]ピペリジン一 4ーィ ノレ]ァミノ]一 4—ォキソブタン酸の製造： 一
Figure imgf000087_0002
参考例 25の化合物（ 60 Omg)のジクロロメタン（ 10 ml)溶液にトリフルォロ 酢酸（1 Oml)を加え 25 °Cで終夜攪拌後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣を CHP— 20 (溶出溶媒： 35 %→ 100 % メタノール / 0 · 05 %トリフルォロ酢酸水 溶液のダラジェント）で精製して目的物を 220 mg得た。
-腿 (300MHz, CD30D， δ): 1.76 (2Η, ra), 1.98 (4H, ra), 2.73 (2H, m), 3.23 (2H， m)， 3.38 (4H, ra), 3.68 (2H, m), 3.91 (1H, m)， 4.59 (2H, m)， 5.09 (1H， dd), 7.02 (1H， dd)， 7.30 (8H, m). HPLC, Rt: 9.3 分.
実施例 147
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 5— [4— [3— (1, 4, 5, 6 ーテトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺリジン一 1ーィノレ] 一 5 ォキソペンタン酸 tert—ブチルエステルの製造：一
N—べンジルォキシカルボ二ノレ— L—グルタミン酸 α— tert—ブチルエステル (434mg)とェチルジィソプロピルアミン（0.936ml)のテトラヒドロフラン ( 20 ml)溶液に 0ででピバル酸クロリ ド（ 0. 146 ml)を加え、 0。Cで 30分攪 拌した。 反応液に、 参考例 28の化合物のテトラヒドロフラン（ 20 ml)溶液を加 え 25 °Cで終夜攪拌後、 溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
実施例 148
(2S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ— 5— [4— [3— (1, 4, 5, 6 ーテトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 1一ィル] 一 5—ォキソペンタン酸の製法：一
Figure imgf000088_0001
実施例 147の化合物のジクロロメタン（10 ml)溶液にトリフルォロ酢酸（1 0ml)を加え 25°Cで終夜攪拌後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣を CHP— 20 (溶 出溶媒： 35 %→ 100 % メタノール/ 0.05 %トリフルォロ酢酸水溶液のグ ラジェント）で精製して目的物を 2◦ Onig得た。
¾- NMR (300MHz, CD30D, δ)： 1.59 (2H， m)， 1.93 (5H, m), 2.38-2.82 (4H, m), 3.16 (1H, dd), 3.38 ( H, dd), 3.99 (1H, d), 4.22 (1H， m)， 4.65 (1H， d)， 5.07 (2H, d)， 7.21 (10H, m). HPLC, Rt: 11.49分.
実施例 149
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [2— (1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）アミノー 6—メチ ピリミジン一 4一 ィル]ピペリジン一 4—ィノレ]力ルポニルァミノ]プロパン酸メチルエステルの製 造：一
参考例 32の化合物（24 Omg)のジクロロメタン（2ml)溶液にトリフルォロ酢 酸（2ml)を加え 25°Cで 4時間攪拌後、 溶媒を減圧で留去して目的物を得た。 実施例 150
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [2— (1, 4， 5, 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノ一 6—メチノレピリミジン一 4一 ィル]ピぺリジン— 4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸の製造： 一
Figure imgf000089_0001
実施例 149の化合物のメタノール（4 ml)溶液に 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 (4ral)を加え 25°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣を CHP— 2 0 (溶出溶媒： 35 %→ 100 % メタノール / 0.05 %トリフルォロ酢酸水溶 液のグラジェント）で精製して目的物を 50 mg得た。
¾ -雨 R (300MHz, CD30D, δ): 1.58 (2Η, dd), 1.78 (2H, m)， 2.02 (2H, m)， 2.29 (3H， s)， 2.49 (1H, m), 2.97 (2H, dd), 3.49 (5H, m), 3.66 (1H， m), 4.35 (3H, m), 5.06 (2H， dd), 6.37 (1H， s), 7.32 (5H, ra). HPLC, Rt: 10.81 分.
実施例 151
( 2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 3— [[4— [3—（1, 4， 5,
6—テトラヒドロフランヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]シクロへ キサン]カルボニルァミノ]プロパン酸の製造：一
Figure imgf000090_0001
参考例 37の化合物（ 500 mg)のジクロロメタン（ 10 ml)溶液にトリフルォ 口酢酸（ 10 ml)を加え 25でで 3時間攪拌後、 溶媒を減圧で留去して（ 2 S )— 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[4— [3—（1, 4, 5, 6—テトラ ヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエエル]シクロへキサン]カルボニルアミ ノ]プロパン酸メチルエステルを得た。
このエステル化合物のメタノール（ 5 ml)溶液に 2 M水酸化ナトリウム水溶液 ( 5 ml)を加え 25 °Cで終夜攪拌した。 反応液をトリフルォロ酢酸で中和した後、 CHP-20 (溶出溶媒： 30 %→ 100% メタノール Z0.05%トリフルォ 口酢酸水溶液のグラジェント）で精製して目的物の立体異性体 Aを 30 mg、 目的 物の立体異性体 Bを 30 mg得た。
立体異性体 A； -匪 R (300MHz, CD30D, δ): 1.55 (4H， m)， 1.98 (6Η， m), 2.22 (1Η， m), 2.54 (1Η, in), 3.37 (4H, t)， 3.47 (1H， ra), 3.64 (1H, dd), 4.36 (1H， dd), 5.10 (2H, dd), 7.05 (2H, m), 7.19 (1H, dd), 7.34 (6H， m). HPLC, Rt: 11.70分.
立体異性体 B ； ¾-NMR (300MHz, CD30D, δ): 1.67 (4H, m)， 1.98 (6H， m)， 2.52 (1H, m)， 2.63 (1H， m)， 3.32(4H, t), 3.43 (1H， m)， 3.71 (1H， dd), 4.41 (1H, dd), 5.00 (2H, s), 7.02 (1H， m), 7.12 (1H， m), 7.20 (1H， m), 7.30 (6H, m). HPLC, Rt: 12.20分.
実施例 152
(2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1—[2—メトキシ一 5— (1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペリ ジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸の製造：一
Figure imgf000091_0001
参考例 39の化合物を用い、 参考例 3と同様に反応 '処理して（2 S)— 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）一 3— [[1— (2—メトキシ一 5 トロフ ェニル）ピペリジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸メチルエステルを 得た。 この生成物を用い、 参考例 4及び 5と同様に反応'処理して、 （2 S)— 2 一べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [5— [1, 3—ビス（tert—プト キシカルボニル)へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン]アミノー 2—メ トキシ フエニル]ピぺリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ ]プロパン酸メチルエステル を得た。
この生成物を用い、 実施例 1と同様に反応 ·処理して（2 S)— 2—ベンジルォ キシカルボニルァミノ一 3— [[1一 [2—メ トキシー 5—（1 4 5 6—テトラ ヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺリジン一 4一^ fノレ]カルボ二 ルァミノ]プロパン酸メチルエステルを得た。 次いで、 この生成物を用い、 実施 例 2と同様に処理して目的物を得た。 HPLC Rf. 8.57分.
実施例 153
( 2 S )— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [4—メチル一 3 — (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエュル]ピベリジ ン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸の製造： 一
Figure imgf000091_0002
4一メチル一 3—二トロフエニルボロン酸から出発して、 参考例：！〜 5と同様 に反応 ·処理して（2 S)— 3— [[ 1— [ 3— [ 1， 3—ビス（tert—ブトキシカルポ ニル)へキサヒドロピリミジン一 2—ィリデン]ァミノ一 4一メチルフエエル]ピ ペリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]— 2— (ペンジノレオキシカルボニルァミ ノ）プロパン酸メチルエステルを得た。
この生成物を用い、 実施例 1と同様に反応 ·処理して（2 S )— 2—ベンジルォ キシカルボニルァミノ一 3— [[ 1— [ 4—メチルー 3— ( 1 , 4， 5 , 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィル]カルボニル ァミノ]プロパン酸メチルエステルを得た。 次いで、 この生成物を用い、 実施例 2と同様に処理して目的物を得た。 HPLC, Rt : 8. 92分.
実施例 1 5 4〜 1 5 5
参考例 4 0又は 4 1の化合物から出癸して、 参考例 1 4〜1 6と同様に反応 · 処理し、 得られる生成物を用い、 実施例 1 2 1と同様に反応'処理して下記化合 物を得た。 (HPLC Rt : 10. 68分） HPLC Rt : 11. 41分）
Figure imgf000092_0001
実施例 1 5 6〜： L 5 7
3， 5ージフルォロニトロベンゼン又は 3—フルオロー 4—メチル二トロベン ゼンを用い、 参考例 1 3と同様に反応 '処理して 1—( 5—フルオロー 3—ニト 口フエニル）ピペラジン塩酸塩又は 1一（ 2—メチルー 5—エトロフエニル）ピぺ ラジン塩酸塩を得た。
この生成物から出発して、 参考例 1 4〜1 6と同様に反応.処理し、 得られる 生成物を用い、 実施例 1 2 1と同様に反応 ·処理して下記ィヒ合物を得た。 実施例 156 Rb'=H, Rb"=F (Rt: 11.14分） 実施例 157 Rb'=Me, Rb"=H (Rt: 10.20分)
実施例 158
(2 S)- 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 5— [4— [5—フルオロー 3 一（1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺラジ ンー 1—ィル ]—5—ォキソペンタン酸の製造：一
Figure imgf000093_0001
3, 5—ジフルォロニトロベンゼンから出発して参考例 13~16と同様に反 応'処理し、 得られる生成物を実施例 121と同様に反応'処理して目的物を得 た。 HPLC, Rt: 11.51 分.
実施例 159〜 161
参考例 43の化合物を用い、 参考例 3と同様に反応 ·処理して（2 S)— 3— [[1一（4—アミノー 2—ピリジル）ピぺリジン一 4一^ fル]カルボニルァミノ]— 2― (ベンジルォキシカルボ-ルァミノ又はィソブトキシカルボニルァミノ）プロ パン酸メチルエステルを得た。 この生成物と対応する 1， 3—ビス（tert—ブトキ シカルボ-ル）一 2 ( 1 H)—テトラヒドロピリミジンチオン化合物を用い、 参考 例 5と同様に反応 ·処理して、 対応する（ 2 S)— 2—（ベンジルォキシカルボ二 ルァミノ又はィソブトキシカルボニルァミノ）一 3— [[1— [4— [1, 3—ビス (tert—ブトキシカルボニル)へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン]アミノー 2—ピリジル]ピペリジン一 4一ィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸メチルエス テルを得た。 この生成物から出発して、 実施例 1及び 2と同様に反応 ·処理して表 12に示 す化合物を得た。
表 12
Figure imgf000094_0001
HPLC; Rt (分) 実施例 159 H CH2Ph 7.68
実施例 160 CH2Ph 7.59
実施例 161 H CH2CHMe2 6.94 実施例 162
(2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1—[3— (1， 4, 5 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺリジン一 4ーィ ル]一 N—メチルカルボニルァミノ]プロパン酸の製造：一
Figure imgf000094_0002
参考例 3における（2 S)— 3—ァミノ一 2— (ベンジルォキシカルポニルァミ ノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに、 （2 S)— 3—メチルアミノー 2—（ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロパン酸メチルエステルを用い、 参考 例 3と同様に反応 ·処理して、 （ 2 S)— 2—べンジルォキシカルボ-ルァミノ一 3— [[1—（3—ニトロフエニル）ピペリジン一 4—ィル]—N—メチルカルボ二 ルァミノ]プロパン酸メチルエステルを得た。 この生成物から出発して、 参考例 4〜 5、 実施例 1及び 2と同様に反応 '処理して目的物を得た。 HPLC, Rt： 9. 36 分. 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明の化合物（1 )、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容さ れる塩もしくはその N—ォキシド誘導体又はその水和物もしくは溶媒和物は、 ひ 3インテグリンに対する選択性が高く、 かつ強力な阻害作用を有し、 しかも 毒性も低いので、 (X V β 3インテグリンが関与する疾患の予防又は/及び治療薬、 例えば血管再狭窄抑制薬、 抗動脈硬化薬、 抗癌薬、 骨疾患治療薬、 抗炎症 薬、 免疫炎症性疾患治療薬、 眼疾患治療薬として使用することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式（I)で表されるァリール置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ、 そ の生理的に許容される塩若しくはその N—ォキシド誘導体又はその水和物若しく は溶媒和物。
FT R5 6
I
U-N-A-B-Z-CH-CH-C02R' (I)
〔式中、 Uは下記基を表し、
2
Figure imgf000096_0001
Aは下記基を表し、
Figure imgf000096_0002
Bは下記基を表し、
Figure imgf000096_0003
Zは一 CONR4(CH2)——、 — NR4CO(CH2)q—又は— COCH2(CH2) q—を表し、
Tは一 CH2—、 酸素原子、 ィォゥ原子又は一 NRd—を表し、
Xは酸素原子又はィォゥ原子を表し、
、 、 W3及び W4は、 同一又は異なって、 一 CH—又は窒素原子を表し、 D及び Eは、 同一又は異なって、 一CH—又は窒素原子を表し、
Raは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 じ卜 6ァ ルキル基、 Ca__7シクロアルキル基、 C2— fiアルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 C 6アルキルォキシ基、 〇1-6アルキルォキシ力 ルポニル基、 ホルミル基、 C，_6アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 Cx_ 6アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジ（C^ 3 アルキル）アミノ基、 ホルミルアミノ基、 Cい 3アルキルカルボニルァミノ基、 ァリール力ルポニルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフノレオロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ基又はトリフルォロェトキシ基を表すか、
或いは 2個の R aが同一炭素原子上に結合する場合には、 一緒になってォキソ基 又はチォキソ基を形成するか、 又は当該炭素原子とともにスピロ環を形成してい てもよく、
Rbは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 6ァ ルキル基、 C3 7シクロアルキル基、 c2 6アルケエル基、 c2 6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 C1-6アルキルォキシ基、 C^ 6アルキルォキシ力 ルポニル基、 ホルミル基、 6アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 C —
。アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 〇 3アルキルアミノ基、 ジ（c^ アルキル）アミノ基、 ホルミルアミノ基、 — 3アルキルカルボニルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ基又はトリフルォロェトキシ基を表し、
Rcは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァ ルキル基、 c3— 7シクロアルキル基、 c2_6アルケエル基、 c2_6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 Ci― 6アルキルォキシ基、 アルキルォキシ力 ルボニル基、 ホノレミル基、 アルキルカルポニル基、 カルボキシル基、 6アルキルカルポニルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジ アルキル）アミノ基、 ホルミルアミノ基、 Ci-gアルキルカルボニルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ基又はトリフルォロェトキシ基を表すカ
或いは 2個の Rcがー緖になって一（CR8R9) t—を形成していてもよく、
Rdは水素原子、 。卜6アルキル基、 C 3 7シクロアルキル基、 C2_6アルケニル 基、 C2_6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ホルミル基、 6アル キルカルボニル基又は アルキルォキシカルボ二ル基を表し、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 。アルキル基、 C3_7シク 口アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァリール基、 ァラル キル基、 6アルキルカルボニル基、 6アルキルォキシカルボニル基、 C i_6アルキルスルホニル基又はァリ一ルスルホニル基を表すか、
或いは R1と R2が一緒になって一（CR10R") u—又は一（CH2) V Y(CH2) w—を形成していてもよく、
R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基、 C 3 7シクロ アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァリール基又はァラル キル基を表し、
R 5は水素原子、 ハロゲン原子、 0 6アルキル基、 C3_7シクロアルキル基、 c2— 6アルケニル基、 c2_6アルキニル基、 ァリール基又はァラルキル基を表し、
R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 C3_7シ クロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6ァノレキニル基、 ァリール基、 ァラ ルキル基、 じェ アルキルォキシ基、 C3_7シクロアルキルォキシ基、 C2 6ァ ルケニルォキシ基、 C2_6アルキニルォキシ基、 ァリーノレォキシ基、 ァラルキル ォキシ基、 Ci— eアルキルカルボニルォキシ基、 C 3 7シクロアルキルカルボ二 ルォキシ基、 C 2_6アルケニルカルボニルォキシ基、 C2_6アルキニルカルボ二 ルォキシ基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ァラルキルカルボニルォキシ基、 了 ミノ基又はモノ置換アミノ基（ここに、 置換基は、 ホルミル、 アルキル力 ルポニル、 C。 7シクロアルキルカルボニル、 C2 10アルケニルカルボニル、
。アルキニルカルボニル、 ァリールカルボニル、 ァラルキルカルボ-ル、 c7— 15ポリシク口 CQ_。アルキルカルボニル、 じ1-16アルキルォキシカルボ二 ル、 ポリフルォロ C^^アルキルォキシカルボニル、 C3 7シクロアルキルォ キシカルボニル、 C2 16アルケニルォキシカルボニル、 C 2^ 6アルキニルォキ シカルボニル、 ァリールォキシカルボニル、 〇3_7シクロァルキル〇1_6ァルキ ルォキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 10アルキルアミノカ ルポニル、 C 3 7シクロアルキルアミノカルボニル、 C2 10ァルケニルァミノ カルボニル、 C2_10アルキニルァミノカルボ-ル、 ァリールァミノカルボニル、 ァラルキルアミノカルボニル、 C，― 10アルキルスルホニル、 C3_7シクロアル キルスルホニル、 C 2— λ。アルケニルスルホニル、 C2— 10アルキニルスルホニル、 アリ^ レスルホニノレ、 ァラルキルスルホニル、 C7— 15ポリシクロ C0_3アルキ ノレスノレホニル、 〇ト 10ァノレキノレアミノスルホニル、 C3_7シクロアルキノレアミ ノスルホニル、 C2_10アルケニルアミノスルホニル、 C 2— 10アルキニルァミノ スルホニル、 ァリールァミノスルホニル又はァラルキルァミノスルホニルであ る）を表し、
R7は、 水素原子、 アルキル基、 C 3— 7シクロアルキル基、 ァリール基又 はァラルキル基を表し、
R8、 R9、 R1Q及び R11は、 同一又は異なって、 水素原子、 3アルキル基 又はァリール基を表し、
Yは酸素原子、 ィォゥ原子又は一 NR12—を表し、
R 12は水素原子、 〇 6アルキル基、 じ3— 7シクロァルキル基、 C2— 6アルケニ ル基、 C2_6アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 C アルキルカルボ ニル基又は C卜 6アルキルォキシカルボ二ル基を表し、
gは 1〜4の整数を表し、
hは 0〜3の整数を表し、
kは 1〜3の整数を表し、
m及び nは同一又は異なって 0〜 3の整数を表すが、
mと nの和は 1〜 3の整数であり、
pは 1〜4の整数を表し、
qは 0又は 1を表し、
tは 1〜3の整数を表し、 .
uは 3〜 7の整数を表し、
V及び wは同一又は異なって 1〜4の整数を表すが、
Vと wの和は 2〜6の整数である。
但し、 （ i)Eが窒素原子のとき、 Zは一 CONR4(CH2)q—又は一 COCH2 (CH2)q—であり、 （ii)上記定義におけるアルキル基、 シクロアルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基及びァラルキル基におけるアルキル部分は、 ハロゲン、 アルキルォキシ、 アミノ及ぴヒドロキンから選択される 1〜 3個の原子又 は基により置換されていてもよく、 ァリール基及ぴァリール部分はハロゲン、 C 6アルキル、 C 3_ 7シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァミノ、 ァミノ
6アルキル、 ホルミルァミノ、 C i— gアルキルカルボニルァミノ、 — 6ァ ルキルァミノ、 6アルキルアミノじ 6アルキル、 ジ アルキル）アミ ノ、 ジ（C ^ 6アルキル）アミノじト 6アルキル、 ァリールカルボニルァミノ、
—6アルキルアミノカルボニルァミノ、 ァリールァミノカルボニルァミノ、 4 アルキルォキシ、 4アルキルチオ、 — 4アルキルスルホニル、 4アル キルォキシ C ^eアルキル、 カルボキシル、 カルボキシル アルキル、 Λアルキルォキシカルボニル、 ヒドロキシ、 ヒドロキシ 0卜6アルキル、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 Cト4アルキルカルボニルォキシ 及びニトロから選択される 1 〜 5個の原子又は基により置換されていてもよい〕 2. Uが下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000100_0001
〔式中、 T 1は一 C H2—、 酸素原子又は一 NR d l—を表し、
R a lは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 0 6ァ ルキル基、 C 3_7シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 6アルキ ルォキシ基、 アルキルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C 6アル キノレカルボニルォキシ基、 アミノ基、 ジ（0ト3アルキル）アミノ基、 3アル キ カルボニルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 トリフ ルォロメトキシ基又はトリフルォロェトキシ基を表すか、
或いは 2個の R a lが同一炭素原子上に結合する場合には、 一緒になつてォキソ 基又はチォキソ基を形成する力 \ 又は当該炭素原子とともにスピロ環を形成して いてもよく、
R d lは水素原子、 3アルキル基、 C 丄 アルキルカルボニル基又は C 6ァ ルキルォキシカルボ二ル基を表し、
1 ぃ及ぴ1 2，は、 同一又は異なって、 水素原子、 — 5アルキル基、 C 3— 7シク 口アルキル基、 ァリ ^"ル基又はァラルキル基を表すか、 或いは R1'と R2，が一緒になつて—（CH2) u—又は一（CH2) v Y^CH^w —を形成していてもよく、 Y1は酸素原子、 ィォゥ原子又は一 NR12'—を表し、 R12'は水素原子、 メチル基、 アルキルォキシカルボニル基又はァセチル 基を表し、 X、 g、 h、 u、 v及び wは請求の範囲第 1項における定義に同じで ある〕
Aが下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000101_0001
〔式中、 Rblは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 ァリール基、 アルキルォキシ基、 〇1-3アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキシル基、 C、_3アルキルカルボニルォキシ基、 ァミノ 基、 ジ（C 3アルキル）アミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基又はトリフルォロメ トキシ基を表し、 kは 請求の範囲第 1項における定義に同じである〕
Bが下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000101_0002
〔式中、 Relは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 6アルキル基、 C3_ 7シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 Cx_ 6アルキルォキシ基、 Ci_6アルキルォキシカルボニル基、 ホルミル基、 カルボ キシル基、 Ci— 6アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 ジ（C^。アルキル） アミノ基、
Figure imgf000102_0001
アルキルカルボニルァミノ基、 シァノ基又はトリフルォロメチ ル基を表す力 \ 或いは 2個の Rclが一緒になつて一（CH2) t—を形成していて もよく、 m、 n、 p及ぴ tは請求の範囲第 1項における定義に同じである〕
R3が水素原子であり、 R4が水素原子又は Ci_3アルキル基である請求の範囲第 1項記載のァリール置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容さ れる塩若しくはその N—ォキシド誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
3. Uが下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000102_0002
〔式中、 T^ —CH2—、 酸素原子又は一 NRd 2—を表し、 R a 2は、 同一又は異 なって、 水素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 0卜4アルキル基、 ァリール基、 アルキルォキシ基、 C卜3アルキルォキシカルボニル基、 ジ（Ci— 3アルキ ル）ァミノ基、 。卜3アルキルカルボニルァミノ基、 ヒドロキシ C 3アルキル基、 カルボキシル基、 c i—3アルキルカルボニルォキシ基、 トリフルォロメチル基又 はトリフルォロメトキシ基を表し、 Rd2は水素原子、 メチル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基又は tert—ブト キシカルボ二ル基を表し、 g，は 1又は 2を表し、 h'は 0〜2の整数を表す〕 Bが下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000102_0003
(式中、 Rc2は、 同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 フヱニル基、 C,_ 2アルキルォキシカルボニル基又はカルボキシル基を表すか、 或いは 2個の Rc 2 が一緒になつて一（CH2) t—を形成していてもよく、 p，は 1又は 2を表し、 tは 1〜 3の整数を表す） Zが一 CONR4'—、 一 NR4' CO—又は一 COCH2—で、 R4，は水素原子又 はメチル基であり、
R6がモノ置換アミノ基（ここに、 置換基はホルミル、 じ ェ。アルキルカルボ二 ル、 c3—7シクロアルキル力ルポニル、 c2— 10アルケニルカルボニル、 c2— 10 アルキニルカルボニル、 ァリールカルボニル、 ァラルキルカルボニル、 C7— 15 ポリシクロ CQ— 3アルキルカルボニル、 C，— 16アルキルォキシカルボニル、 ポ リフルォロじ 16アルキルォキシカルボニル、 C3_7シクロアルキルォキシ力 ルボニル、 C。_I 6アルケニルォキシカルボニル、 C2— 16アルキニルォキシ力ノレ ボニル、 ァリールォキシカルボニル、 C3— 7シクロアルキル C卜 6アルキルォキ シカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 10アルキルアミノカルポ二 ノレ、 c3_7シクロアルキルアミノカルボニル、 。2-1。ァルケ二ルァミノカルボ ニル、 c。_10アルキニルァミノカルボニル、 ァリールァミノカルボニル、 ァラ ノレキルァミノカルボ二ノレ、 C i _ i。アルキルスルホニル、 c3_7シクロアルキル スルホニル、 c。― 10ァノレケニルスルホニル、 C。― 10アルキニルスルホニル、 ァ リールスルホニル、 ァラルキルスルホニル、 Cア 5ポリシクロ C。 アルキル スルホニル、 。アルキルアミノスルホニル、 C 3— 7シクロアルキルアミノ スルホニル、 cr>_10アルケニルァミノスルホニル、 C2_6アルキニルアミノス ルホニル、 ァリールァミノスルホニル又はァラルキルァミノスルホニルである) であり、
R 7が水素原子、 C 6アルキル基、 C 3— 7シクロアルキル基又はァラルキル基 である請求の範囲第 2項記载のァリール置換脂潆式化合物、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容される塩若しくはその N—ォキシド誘導体又はその水和物若し くは溶媒和物。
4. 下記式（I a)で表されるァリール置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容される塩若しくはその N—ォキシド誘導体又はその水和物若し くは溶媒和物。
Figure imgf000104_0001
〔式中、 A1は下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000104_0002
(式中、 Rb2は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 ヒドロ キシ基、 メチル基、 メ トキシ基、 フエニル基、 メ トキシカルボニル基、 カルボキ シル基、 ァセトキシ基、 ァセチルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロ メチル基又はトリフルォロメ トキシ基を表し、 k" は 1又は 2を表す）
Z1は一 CONH—、 一 NHCO—又は一 COCH2—を表し、
T3は一 NRd2—を表し、 Rd2は水素原子、 ァセチル基、 プロピオニル基、 メ ト 'キシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基又は tert—ブトキシカルボ二ル基を表 し、
D及び Eは、 同一又は異なって、 一 CH—又は窒素原子を表すが、 Eが窒素原子 のとき、 Z1は一 CONH—又は一 COCH2—であり、
Ra3は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 メチル基、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基又はトリフルォロメ トキシ基を表し、 g'は
1又は 2を表し、 h'は 0 2の整数を表し、
Rc3は、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基を表すか、 或いは 2個の Rc 3'が一緒になつて一（CH2) t—を形成していてもよく、 p'は 1又は 2を表し、 tは 1 3の整数を表し、
R5'は水素原子を表し、
R13は、 。アルキルォキシカルボニル基、 ポリフルォロ アルキルォ キシカルボニル基、 C3— 7シクロアルキルォキシカルボニル基、 C2-1。ァルケ ニルォキシカルボニル基、 Cs— i。アルキニルォキシカルポニル基、 ァリールォ キシカルボニル基、 0。_7シクロアルキル C アルキルォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 C^ i。アルキルアミノカルボニル基、 C3— 7 シク口アルキルァミノカルボニル基、 C 2 i。アルケニルァミノカルボニル基、
。アルキニルァミノカルボ二ル基、 ァリールァミノカルボニル基、 ァラル キルアミノカルボニル基、 ァリールスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基又は C7_15ポリシクロ C。_3アルキルスルホ二ル基を表す。
但し、 上記定義におけるアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基及びァラルキル基におけるアルキル部分はハロゲン、 c 3アルキルォキ シ、 アミノ及ぴヒドロキシから選択される 1〜3個の原子又は基により置換され ていてもよく、 ァリール基及びァリール部分はハロゲン、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 C3_7シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァミノ、 ホルミ /レアミノ、 ァセチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジメチルアミノメチル、 ァリール カルボニルァミノ、 〇 4アルキルォキシ、 カルボキシル、 アルキルォキ シカルボニル、 ヒドロキシ、 ヒドロキシメチル、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロ メチル、 ァセトキシ及ぴトリフルォロメ トキシから選択される 1〜 3個の原子又 は基により置換されていてもよい〕
5. 下記式（I b)で表されるァリール置換月旨環式ィ匕合物、 そのプロドラッグ若 しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
Figure imgf000105_0001
〔式中、 A2は下記グループから選択される基であり、
Figure imgf000105_0002
(式中、 Rb3は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 メチル基、 メ トキ シ基、 トリフルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基を表し、 k" は 1を表 す）
Z1は一 CONH―、 一NHCO—又は一 COCH2—を表し、 D及び Eは、 同一又は異なって、 一 CH—又は窒素原子を表すが、 Eが一 CH— のとき、 Z1は一 CONH—又は一NHCO—であり、 Eが窒素原子のとき、 Z 1は一CONH—又は— COCH2—であり、
Ra4は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基又はメチル 基を表し、
R c 4は水素原子又はメチル基を表し、
R5'は水素原子を表し、
R13'は C 。アルキルォキシカルボニル基、 ポリフルォロ C 。アルキルォ キシカルボニル基、 C3_ 7シクロアルキルォキシカルボニル基、 C2一 10ァルケ 二/レオキシカルボ二ル基、 Cs— i。アルキニルォキシカルボニル基、 C3— 7シク 口アルキル アルキルォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基 又はァリ一ルスルホニル基を表し、
g'は 1又は 2を表し、 h'は 0〜2の整数を表し、 p'は 1又は 2を表す。
但し、 上記定義におけるアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基及びァラルキル基におけるアルキル部分はハロゲン、 アルキルォキ シ、 ァミノ及びヒドロキシから選択される 1個の原子又は基により置換されてい てもよく、 ァリール基及びァリール部分はハロゲン、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 c3— 7シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァミノ、 ホルミルアミ ノ、 ァセチルァミノ、 ジメチルァミノ、 C卜 4アルキルォキシ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 ヒドロキシメチル、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 ァセト キシ及ぴトリフルォロメトキシから選択される 1又は 2個の原子又は基により置 換されていてもよい〕
6. Eが一 CH—で、 Z1が一 CONH—又は— NHCO—で、 Rc4が水素原 子である請求の範囲第 5項記載のァリール置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ 若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
7. D及ぴ Eがともに窒素原子で、 ∑1が—じ0^^11—又はーじ0。^[2—でぁ る請求の範囲第 5項記載のァリール置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ若しく はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
8. Dが一 CH—で、 Eが窒素原子で、 Z1が— CONH—又は一 COCH2— で、 R e 4が水素原子である請求の範囲第 5項記载のァリール置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶 媒和物。
9. (2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 3— [[1— [3—（1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4一 ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （ 2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァ ミノー 3— [[1— [2—（1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）アミ ノー 6—メチルピリミジン一 4一ィル]ピぺリジン一 4—ィル]力ルポニルァミ ノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 5— [4— [3 —(1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペラジ ンー 1ーィル ]ー 5—ォキソペンタン酸、 (2 S)— 2—ベンジルォキシカルポ二 ルァミノー 3— [[4— [3—（1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ァミノフエ二ル]ピぺラジン一 1ーィノレ]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S) 一 2—ィソプロポキシカルボニルアミノー 3— [[1— [3—（1, 4, 5, 6—テト ラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィノレ]力ルポ
-ルァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1— [3— (1H— 4， 5, 6， 7—テトラヒドロー 1， 3—ジァゼピン一 2—ィ ル）ァミノフエエル]ピペリジン _ 4一ィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸、 ( 2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 5— [4— [2—メ トキシ一 5— ( 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ノレ]ピぺラジン一 1
—ィノレ]— 5—ォキソペンタン酸、 (2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルアミ ノ一3— [[1— [2—メトキシー 5— (1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一
2—ィル）ァミノフエエル]ピぺリジン一 4一^ fル]力ノレポエノレアミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—イソブトキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [3— (1， 4, 5, 6- テトラヒドロピリミジン一 2 fノレ）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4一ィル]力 ルポニルァミノ]プロパン酸、 （ 2 S)— 2—へキシルォキシカルボニルァミノ—
3— [[1ー[3—（1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ -ル]ピペリジン一4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [4—（1， 4， 5， 6—テトラヒドロピ リミジン一 2—ィル）アミノビリジン一 2—ィル]ピぺリジン一 4一ィル]カルボ ニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[1—[3— (4—ヒドロキシー 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィ ル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィノレ]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S )— 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 3— [[1— [3— (4, 4—ジメチル 一 1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピベリジ ン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—ベンジルォキシカル ボニルァミノ一 3—[[1— [3— (4—フルオロー 1, 4, 5， 6—テトラヒドロピ リミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィル]力ルポニノレアミノ ] プロパン酸、 (2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1—[4— メチルー 3— (1， 4， 5, 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル）ァミノ一フエ ニル]ピペリジン—4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—（Ν' 一へキシルゥレイド）一 3— [[1—[3— (1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン —2—ィノレ）ァミノフエ二ル]ピぺリジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン 酸、 （2 S)— 2— (2—メ トキシェトキシカルボニルァミノ）一 3— [[1一 [3— (1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン 一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—ブトキシカルボニルァ ミノー 3— [[1— [3— (1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）アミ ノフエニル]ピぺリジン一 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2 —ォクチルォキシカルポニルアミノー 3—[[1— [3— (1， 4, 5， 6ーテトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル）アミノフエニル]ピペリジン一 4—ィル]カノレポ二ノレ ァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—ネオペンチルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1一 [3— (1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル)ァミノフエ二 ル]ピぺリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ ]プロパン酸、 （ 2 S)— 2—べンジ ルォキシカルボニルァミノ一 3— [[4一 [3— (1， 4， 5, 6—テトラヒ ドロピリ ミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]シク口へキサン]カルボ-ルァミノ]プロパン 酸、 (2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [5—フルォロ —3—（1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺ リジン一 4—ィル 1カルボニルァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—へキシルォキシ カルボニルアミノー 5— [4一 [3—（1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2 —ィル）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル]一 5—ォキソペンタン酸、 （2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3— [[ 1— [ 3— ( 2—イミダゾリ ン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺリジン— 4—ィル]カルボ-ルァミノ]プロパ ン酸、 （2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルァミノ— 3— [[1— [4—（4ーフ ルオロー 1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル）アミノビリジン一 2 —ィル]ピぺリジン— 4一ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—ベ ンジノレォキシカルボニルアミノー 3— [[1— [3—（4, 4—ジフルオロー 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2 _ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4— ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2 _イソブトキシカルボニルアミ ノ一5— [4— [3—（1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル）ァミノ フエニル]ピペラジン一 1—ィル ]一 5—ォキソペンタン酸、 (2 S)— 2—イソブ トキシカルボニルァミノ一 3— 3— (5， 5—ジメチルー 1， 4， 5, 6—テ トラヒ ドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィノレ]カル ボニルァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—イソブトキシカルボニルアミノー 3—
[[1ー[3— (5—フルオロー 1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル) ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （ 2 S ) — 2—イソプトキシカルボニノレアミノー 3— [[1— [3— (5—ヒドロキシ一 1 , 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺリジン一 4 ーィノレ]カルボニルァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—エトキシカルボニルァミノ
— 3— 一 [3— (1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）アミノフ ェニル]ピペリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—デ シルォキシカルボ-ルァミノ一3—[[1—[3—(1， 4, 5， 6—テトラヒ ドロピ リミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ ] プロパン酸、 （2 S)— 2—ァリルォキシカルボニルァミノ一 3— [[1— [3— (1，
4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺリジン一 4 —イノレ]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニル アミノー 5— [4— [3— (5—フルオロー 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン — 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル]— 5—ォキソペンタン酸、 ( 2 S )— 2 f ソプトキシカルボニルァミノ一 5— [4— [3— (5—フルォロ一 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）ァミノフエ二ノレ]ピぺラジン —1ーィノレ]一 5—ォキソペンタン酸、 （2 S)— 2—へキシルォキシカルボニル アミノー 5— [4— [3—（5—フルオロー 1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン 一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺラジン一 1—ィル]一 5—ォキソペンタン酸、 及び（2 S)— 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 5— [4— [2—フルオロー 5— (1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピペラ ジン一 1—ィル ]— 5—ォキソペンタン酸から選ばれるァリール置換脂環式化合 物、 そのプロドラッグ、 若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若し くは溶媒和物。
10. (2 S)— 2—イソプロポキシカルボニルァミノー 3— [[4— [3—（2— ォキサゾリン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル]カルボニルァ ミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—イソブトキシカルボニルァミノ一 3— [[4一 [3 — (7H— 3， 4, 5， 6—テトラヒドロアゼピン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺ ラジン一 1ーィノレ]カルボニルァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 3— [[1— [2— (ベ ンジノレアミノカルボニル）アミノー 6—メチルピリミジン一 4—ィル]ピぺリジン —4ーィノレ]力ルポニルァミノ]— 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロパ ン酸、 （ 2 S )— 2一べンジルォキシカルボエルァミノー 3— [N— [8— [3— (1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]一 8—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン一 3—ィル]力ルバモイル]プロパン酸、 (2 S)- 2—ェ トキシカルボニルァミノ一 3— [[8— [3—（5， 5—ジフルオロー 1, 4, 5, 6— テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 3—ィル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 3— [[1— [5 —フルオロー 3— (1H— 4, 5， 6, 7—テトラヒドロー 1， 3—ジァゼピン一 2 —ィノレ）ァミノフエニル]ピぺリジン一 4一ィル]力ルボニルァミノ]— 2—（イソ ブトキシカルボニルァミノ）プロパン酸、 ( 2 S)— 2—ィソプロポキシカルボ二 ルァミノ一 5— [4— [5— (1H— 4， 5， 6, 7—テトラヒドロー 1， 3—ジァゼ ピン一 2— ^ ル）アミノー 2—メ トキシフエニル]ピぺラジン一 1一ィル]— 5— ォキソペンタン酸、 （2 S)— 5— [4— [2—フルオロー 5— (1H— 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロー 1， 3—ジァゼピン一 2—ィル）ァミノ]ピぺラジン一 1—ィル] —2—（イソブトキシカルボニルァミノ）一 5—ォキソペンタン酸、 （2 S)— 2— ブトキシカルボニルァミノ一 5— [4— [4一（1Η—4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロ -1, 3一ジァゼピン一 2—ィノレ）ァミノピリジン一 2—ィノレ]ピぺラジン一 1― ィル]— 5—ォキソペンタン酸、 （2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ — 3— [[1— [4— (1H— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1， 3—ジァゼピン一 2 —ィル）アミノビリジン一 2—ィル]ピぺリジン一 4—ィル]カルボニルァミノ]プ 口パン酸、 （2 S)— 2—へキシルォキシカルポニルアミノー 3— [[1—[4—（ 2 —イミダゾリン一 2—^ル）ァミノピリジン一 2—ィル]ピぺリジン一 4—ィノレ] 力ルポニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—イソプロポキシカルボニルァミノ 一 3— [[ 4— [ 4— ( 2—イミダゾリン一 2—ィル）アミノビリジン一 2—ィノレ]ピ ペラジン一 1一^ fル]カルボニルァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—べンジルォキ シカルボニルァミノ一 3— [[ 2， 6—ジメチル一 4一 [3—（1， 4， 5, 6—テトラ ヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ二ル]ピぺラジン一 1一^ fル]カルボ二 ルァミノ]プロパン酸、 ( 2 S)— 2—へキシルォキシカルボニルァミノ一 3—
[[2， 5—ジメチルー 4ー[ 3— (5—フルオロー 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリ ミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル]カルボニルァミノ]プ 口パン酸、 （2 S)— 2—イソブトキシカルボニルァミノ一 5— [2, 6—ジメチル — 4ー[3—（5, 5—ジメチルー 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィ ル）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル]一 5—ォキソペンタン酸、 (2 S)— 2一べンジルォキシカルボ-ルァミノ一 5— [3， 5—ジメチルー 4一 [ 3— ( 5， 5—ジフルオロー 1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ ニル]ピぺラジン一 1一ィル]— 5—ォキソペンタン酸、 (2 S)— 2—へキシルォ キシカルボニルァミノ一 3— [[3， 5—ジメチルー 4— [3— (5—ヒ ドロキシ一 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエ-ル]ピぺラジン — 1一ィル]力ルポニルァミノ]プロパン酸、 (2 S)— 2—イソブトキシカルポ- ルァミノー 3— [[2, 2—ジメチルー 4一 [3— (5—ヒドロキシ一 1, 4, 5， 6— テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）ァミノフエニル]ピぺラジン一 1一ィル]力 ルボニルァミノ]プロパン酸、 （2 S)— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 5— [ 2—メチル一4— [ 3—（ 5—フルォロ一 1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロピリミ ジン一 2—ィル）ァミノフエ二ノレ]ピぺラジン一 1一ィル]一 5—ォキソペンタン 酸、 及び（2 S )— 2—イソプロポキシカルボニルァミノ— 5— [ 3—メチルー 4 — [ 3—（5—フルオロー 1 , 4 , 5 , 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）アミ ノフエニル]ピぺラジン一 1—ィル]— 5—ォキソペンタン酸から選ばれるァリー ル置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ、 若しくはその生理的に許容される塩又 はその水和物若しくは溶媒和物。
1 1 . 活性分として請求の範囲第 1〜 1 0項のいずれか 1項に記載のァリール 置換脂環式化合物、 そのプロドラッグ、 その生理的に許容される塩若しくはその
N—ォキシド誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
1 2. α ν β 3インテグリンが関与する疾患の予防及び/又は治療に用いられ る、 請求の範囲第 1 1項記載の医薬組成物。
1 3. 平滑筋細胞に関連する疾患、 血管新生に関連する疾患、 破骨細胞に関連 する疾患、 マクロファージに関連する疾患、 線維芽細胞に関連する疾患、 癌転移 又はウィルス感染からなる群から選択される疾患の予防及び/又は治療に用いら れる、 請求の範囲第 1 1項又は第 1 2項記載の医薬組成物。
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