BG63769B1 - 1,2,4-тризаместени имидазоли, полезни като цитокини - Google Patents

1,2,4-тризаместени имидазоли, полезни като цитокини Download PDF

Info

Publication number
BG63769B1
BG63769B1 BG101727A BG10172797A BG63769B1 BG 63769 B1 BG63769 B1 BG 63769B1 BG 101727 A BG101727 A BG 101727A BG 10172797 A BG10172797 A BG 10172797A BG 63769 B1 BG63769 B1 BG 63769B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
imidazole
fluorophenyl
piperidinyl
Prior art date
Application number
BG101727A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101727A (bg
Inventor
Jerry Adams
Timothy Gallagher
Ravi Garigipati
Jeffrey Boehm
Joseph Sisko
John Lee
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG101727A publication Critical patent/BG101727A/bg
Publication of BG63769B1 publication Critical patent/BG63769B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретението се отнася до 1,4,5-тризаместени имидазоли с обща формула@@в която значенията на заместителите са посочени в описанието, до методи за получаването им и до фармацевтични състави, които гисъдържат. Тези имидазолови производни са полезни при лечението на заболявания с посредник цитокини.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до нова група имидазоли, метод за тяхното получаване, използването им за лечение на заболявания, при които медиатор е цитокин,и до фармацевтични състави за използване за такова лечение.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Интерлевкин-1 (IL-1) и факторът на некроза на тумора (TNF) са биологични субстанции, продуцирани от различни клетки, като моноцити и макрофаги. За IL-1 е показано, че е медиатор за различни биологични активности, за които се счита, че са важни за имунорегулацията и други физиологични състояния, като например възпаление (виж например Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984). Необикновено големият брой известни биологични активности на IL-1 включва активирането на Т-клетките помощници, предизвикване на температура, стимулиране продуцирането на простагландин или колагеназа, неврофилен хемотаксис, възбуждане на протеините от острата фаза и по тискане на нивата на желязо в плазмата.
Има много болестни състояния, при които излишно или нерегулирано продуциране на IL-1 се свързва с изострянето и/или причиняването на болестта. Те включват ревматоиден артрит, остеоартрит, ендотоксемия и/или синдрома на токсичен шок, други остри или хронични възпалителни заболявания, като възпалителна реакция, предизвикана от ендотоксин^или възпалително заболяване на тънките черва, туберкулоза, атеросклероза, мускулна дегенерация, кахексия, псориатичен артрит, синдром на Reiter, ревматоиден артрит, подагра, травматичен артрит, рубела артритис и остър синовит. Нови доказателства свързват също IL-1 активността с диабета и панкреатичните βклетки.
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985) прави преглед на биологичните активности, които са приписани на IL-1. Трябва да се отбележи, че някои от тези ефекти са описани от други като непреки действия на IL-1.
Излишно или нерегулирано продуциране на TNF се свързва с медиация или изостряне на много болести^ включително ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, подагрозен артрит и други артритни състояния; сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис, синдром на токсичен шок, астма, синдрома на тежка дихателна недостатъчност у възрастни, церебрална малария, болест на хронично белодробно възпаление, силикоза, белодробна саркоидоза, болестна резорбция на костите, реперфузионни увреждания, реакция срещу трансплантация, отхвърляне на алотрансплантант, температура и миалгия дължащи се на инфекция, като инфлуенца, кахексия след инфекция или злокачествено заболяване, кахексия след синдром на придобита имунна недостатъчност (спин) (AIDS), ARC (комплекс свързан със спина), келоидна формация, образуване на тъкан на белег, болест на Crohn, улцерозен колит или пирезис.
Спинът е резултат на инфекция на Т-лимфоцитите с вируса на човешка имунна недостатъчност (HIV). Идентифицирани са най-малко три типа щамове на HIV т.е. HIV-1, HIV-2 и HIV-З. Като следствие от HIV-инфекцията, имунитетът, на който медиатор са Т-клетките,се уврежда и инфектираните индивиди манифестират тежки условнопатогенни инфекции и/или необичайни неоплазми. Нахлуването на HIV във Т-лимфоцитите изисква Т-лимфоцитна активация. Други вируси, като HIV-1, HIV-2 инфектират Тлимфоцитите след Т-клетъчна активация и такава експресия на вирусен протеин и/или репликация е с медиатор или се поддържа от такава Т-клетъчна активация. След като веднъж активираният Т-лимфоцит се инфектира с HIV, Т-лимфоцитът трябва да продължи да бъде поддържан в активирано състояние, за да позволи HIV генна ексресия и/или HIV репликация. Монокините, специално TNF , се намесват в експресията на HIV протеин с медиатор активирани Т-клетки и/или репликацията на вируса, като играят роля за поддържане на Т-лимфоцитната активация. Следователно, намесата в активността на монокина като инхибиране на продуцирането на монокин, а именно TNF, при индивиди, инфектирани с HIV;помага за ограничаване на поддържането на Т-клетъчната активация, като с това се намалява прогресирането на HIV инфекцията към предварително незасегнатите клетки, което има за резултат забавянето или елиминирането на напредването на имунната дисфункция; причинена от HIV инфекцията. Моноцитите, макрофагите и родствените клетки, като купферови и глиални клетки, също са замесени в поддържането на HIV инфекцията.Тези клетки, подобно на Т-клетките са мишени за вирусната репликация и нивото на вирусната репликация зависи от състоянието на активация на клетките. (Виж Rosenberg et al., The Immunopatogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, vol. 57, (1989)). За монокините, като TNF, е показано, че активират репликацията на HIV в моноцитите и/или макрофагите [Виж Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)], следователно, инхибирането на продукцията на монокини или тяхната активност помага за ограничването на напредването на HIV, както е посочено по-горе за Т-клетките.
TNF е свързан също с различни роли при други инфекции, като вируса на цитомегалия (CMV), вируса на инфлуенцата и вируса на херпеса на подобни основания, както бе отбелязано.
Интерлевкин-8 (IL-8) е хемотаксисен фактор, идентифициран за пръв път и охарактеризиран през 1987 г. IL-8 се продуцира от няколко типа клетки?включително моноядрени клетки, фибробласти, ендотелийни клетки и кератиноцити. Продуцирането му от клетките на ендотелия се предизвиква от IL-1, TNF или липополизахариди (LPS).3a човешкия IL-8 е показано, че действа на неутрофилите на мишки, морски свинчета, плъхове и зайци. За IL-8 са използвани много различни наименования като неутрофил привличащ/активиращ протеин-1 (NAP-1), произлязъл от моноцити неутрофилен хемотаксисен фактор (MDNCF), неутрофилхактивиращ фактор (NAF), и Т-клетъчен лимфоцитен хемотаксисен фактор.
IL-8 стимулира много функции in vitro. Показано е, че има хемоатрактивни свойства за неутрофили, Т-лимфоцити и базофили. В допълнение той предизвиква освобождаване на хистамин от базофилите както от нормални?така и от атопични индивиди, както и лизозомно освобождаване на ензим и дихателни импулси от неутрофили. За IL-8 е показано също, че увеличава повърхностната експресия на Мас-1 (CD11b/CD18) върху неутрофили без de novo синтеза на протеин, като това може да съдейства за увеличена адхезия на неутрофилите към ендотелиалните клетки на съдовете. Много заболявания се характеризират с масивна неутрофилна инфилтрация. Състояния;свързани с увеличено продуциране на IL-8 (който е отговорен за хемотаксиса на неутрофилите към мястото на възпаление)?биха се подобрили от съединения, които потискат продуцирането на IL-8.
IL-1 и TNF засягат широко разнообразие от клетки и тъкани и тези цитокини7както и други произлезли от левкоцити цитокини^са важни и критични възпалителни медиатори за голямо разнообразие от болестни условия и състояния. Инхибирането на тези цитокини е благоприятно за контролиране, намаляване и облегчаване на много от тези болестни състояния.
В тази област, остава необходимостта от лечение със съединения, които са потискащи цитокините^и
- 6 противовъзпалителни лекарства, т.е. съединения, които са способни да инхибират цитокини като IL-1, IL-6, IL-8 и TNF.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединения с формула (А) ? до методи за получаването им и до фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула (А) и фармацевтично приемлив носител или разредител.
Изобретението се отнася също до метод за инхибиране на цитокини и лечение на заболявалия с посредник цитокини у нуждаещи се от такова лечение бозайници, който метод се състои в приемане от споменатия бозайник на ефективно количество от съединение с формула (А)
Изобретението се отнася също до метод за инхибиране на продуцирането на IL-1, IL-б, IL-8 и TNF у бозайници, нуждаещи се от това, който се състои в приемане от бозайника на ефективно количество от съединение с формула (А).
Изобретението се отнася до 1,4,5-тризаместени имидазоли с обща формула А):
в която: Ri е 4-пиридил или пиримидин-4-ил, евентуално заместен с амино, метилтио или метилсулфинил;
R2 е пиперидин, 1-метил пиперидин, трет.-бутил. тетрахидро-4-тиопиранил, тетрахидро-4-сулфинилпиранил, тетрахидро-4-сулфонилпиранил, 1 -трифлуороацетил-4пиперидинил, 2,2,2-трифлуороетил-4-пиперидинил, 1-трет.бутоксикарбонил-4-пиперидинил, при условие, че когато R2 е пиперидин, тогава Ri е пиридил;
- 7 R4 е 4-флуорофенил;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Новите съединения с формула (А) могат също да се използват във ветеринарната медицина при инхибиране на цитокин или инхибиране на продуцирането му, по-специално при лечение и профилактика на заболявалия с посредник цитокин, по-специално вирусни инфекции, например от лентивирус като вируса на инфекциозна анемия при коне, артритен вирус при кози, visna virus или maedi virus или ретровирусни инфекции като, но без да се ограничава до тях, вируса на котешката имунна недостатъчност (FIV), вирус на имунна недостатъчност у говеда или вирус на имунна недостатъчност у кучета или други ретровирусни инфекции.
Подходящите фармацевтично приемливи соли са добре известни на специалистите и включват основни соли на неорганични и органични киселини като хлороводородна, бромоводородна, сярна, фосфорна, метансулфонова, етансулфонова, оцетна, ябълчена, винена, лимонена, млечна, оксалова, янтарна, фумарова, малеинова, бензоена, салицилова, фенилоцетна и бадемена киселина. Освен това фармацевтично приемливи соли на съединения с формула (А) могат да се образуват с фармацевтично приемливи катиони, например, ако заместителят съдържа карбоксилна група.
Подходящи фармацевтично приемливи катиони са добре известни на специалистите и включват алкални, алкалоземни, амониеви и кватернерни амониеви катиони.
Следващите изрази, използвани тук, се отнасят до:
- „халоген-включва хлор, флуор, бром и йод:
- „С1.4 ал кил -включват групи с права или разклонена верига., съдържаща от един до четири въглеродни атома като метил, етил, нпропил, изопропил. н.-бутил, втор.-бутил, изобутил, тоет.-бутил:
- „сулфинил означава оксид S(O) на съответния сулфид, „тио“ се отнася до сулфида и „сулфонил се отнася до напълно оксидирана S(O)2 част.
- „4-пиримидинил“ за Rt и R2 се отнася до формулата
Съединенията съгласно изобретението притежават един или повече асиметрични въглеродни атоми и мога- да съществуват в рацемични или оптичноактивни форми. Всички ~езн съединения се включват в обхвата на изобретението.
Изобретението се отнася, по-специално до следните нови съединения:
5-[4-(2-метилтио)пиримидинил]-4-(4-флуорофенил!-1-(4пиперидин)имидазол:
4-(4-флуорофенил)-1-(1-метил-4-пиперидинил:-5-(2-метилтио-4пиримидинил)имидазол;
4- (4-флуоро0енил)-1 -(1 -метил-4-пиперидинил-5-(2-метилсулфинил4-пиримидинил)имидазол;
1-трет.-бутил-4-(4-флуорофенил)-5-(2-метилсулфинил-4пиримидинил)имидазол;
5- (2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенилн1-(тетрахидро-4тиопиранил)-имидазол;
- 9 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1-(тетрахидро-4пиранил)имидазол:
5-(2-амино-4-пиримидинил;-4-(4-флуорофенил)-1-(тетрахидро-4сулфинилпиранил)имидазол;
5-(2-амино-4-пир/,мидинил;-4-(4-флуорофенил)-1-(тетрахидро-4сулфонилпиранил)ими-дазол:
5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1-(1трифлуороацетил-4-пипеоидинил)имидазол;
5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1-(1-(2,2,2трифлуороетил)-4-пипе.о.:динил1имидазол:
5-(4-пиридилг4-А-олуорофенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол и
5-(4-пиридил )-4-(-флуорофенил)-1 -(1 -трет.-бутоксикарбонил-4пиперидинил) имидазол и тяхните фармацевтично приемливи соли.
Друг аспект на изобретението се отнася до синтеза на съединения с формула (А).
Съгласно друг ао~ект изобретението се отнася до съединения с формула (II а) с формула
в която р означава 0 или 2 и R4 има значението, посочено при формула (А),и Аг е фенил евентуално заместен с См алкил, CV4 алкокси или халоген. За предпочитане Аг е фенил или 4-метилфенил, т.е. тозилно производно.
Съединенията с озомула (А) могат да се получат при използване на синтетични методи, някои от които са илюстрирани със схемите I до
- 10 XI -тук. Синтезите в тези схеми са приложими за получаване на съединения с формула (А) с различни R1; F!2 и Рд групи, които взаимодействат f като се използват евентуално заместители, които са подходящо защитени, за да се постигне съвместимост със схематично изложените тук реакции. След премахването на защитата се стига до описаните тук съединения. След получаването на имидазоловите ядра съединенията с формула (А) мо_ат да се получат чрез прилагане на стандартни техники за взаимно превръщане на функционални групи, добре известни на специалистите
- 11 Схема I.
Съединенията с формула А се получават съгласно схема I от съединения с формула (II а) и съединение с формула (III), в която р означава 0 или 2 и Rv R2 и R_ групите имат значенията ^посочени при формула (А)?или са изходни за
- ,12 групите Ri, R2 и R4 и Ar е в даден случай заместен фенил и след това, ако е необходимо-превръщане на изходните групи R1, R2 и R< в групите R,, R2 и R4. Трябва да се отбележи, че в R2NH2, който взаимодейства с RiCHO до образуване на имина с формула (III), R2 частта, когато съдържа реактивоспособна функционална група като първичен или вторичен амин, алкохол или тиол, групата трябва да бъде подходящо защитена. Подходящи защитни групи могат да се намерят в Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., WileyInterscience, New York, 1981, чието описание е включено тук като цитат. Например, когато R2 е хетероциклен пръстен, азотният атом се защитава с групи като трет-ВОС, CO2Ri8 или заместен арилалкил.
Подходящо взаимодействието се извършва при стайна температура или при охлаждане (например -50°С до 10°С) или при нагряване в инертен разтворител като метиленхлорид, DMF, тетрахидрофуран, толуен, ацетонитрил или диметоксиетан в присъствие на подходяща основа като К2СОз, трет-ВиИНг, 1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундец-7-ен (DBU) или гуанидинова основа като 1,5,7-триаза-бицикло[4.4.0.]дец-
5-ен (TBU). Междинните съединения с формула (II) е намерено?че са много стабилни и могат да се съхраняват дълго време. За предпочитане р е 2.
Взаимодействието на съединение с формула (Па), където р=2,със съединение с формула (III) - схема I, води постоянно до по-висок добив от съединение с формула (I), отколкто когато р=0. Освен това, взаимодействието на съединения с формула (Па), където р=2,е по-екологично и икономически изгодно. Когато р=0,предпочитан използван разтворител е метиленхлорид, който е екологично неизгоден за голямомащабни процеси, а предпочитаната основа, TBD, е също скъпа и се получават някои странични продукти и онечиствания, отколкото.ако се използва търговски изгодната синтеза (р=2)^ както е описано тук по-нататък.
Както е посочено, в схема I се използва 1,3диполярно присъединяване в цикъл на анион на заместен арилтиометилизоцианид (когато р=0) към имин. По-специално, това взаимодействие изисква използването на силна основа като аминооснова за етапа на депротониране. Предпочита се търговски достъпната основа TBD, макар че могат да се използват и трет-бутоксид, Li+ или Na+ или К+ хексаметилдисилазид. Макар че метиленхлоридът е предпочитан разтворител, могат да се използват и други халогенирани разтворители като хлороформ или въглероден тетрахлорид, етери като THF, DME, DMF , диетилов етер, трет-бутилметилов етеру както и ацетонитрил, толуен или техни смеси. Взаимодействието може да се извърши от около -20°С до коло 40°С, за предпочитане от около 0°С до около 23°С, повече за предпочитане от около 0°С до около 10°С и особено за предпочитане около 4°С за реакциите на вкарване на Ri групата на пиримидина. За съединенията, където Ri е пиридин, ясно е, че може да е необходимо вариране на реакционните условия както на температурата, така и на разтворителя, като понижаване на температурата до -50°С или смяна на разтворителя с THF.
При друг процес съединение с формула (I) може да се получи чрез свързване на подходящо производно с формула (IX) _
където Τι е водород и Т4 и R4 или алтернативно Τι е Ri и Т4 е водород, където Ri, R2 и R4 са дефинирани по-горе, с (А), когато Τι е водород?подходящо производно на хетероарила RtH при условия на свързване на пръстени,като се получава свързване на хетероариловия пръстен Ri към имидазоловото ядро на 5-място, (Н) когато Т4 е водород, подходящо производно на арила R4H при условия на свързване на пръстени^като се получава свързване на ариловия пръстен R4 с имидазоловото ядро на 4-място.
Такива арил/хетероарилни реакции на свързване са добре известни на специалистите в областта. Най-общо, органометален синтезен еквивалент на анион на единия компонент се свързва с реактивоспособно производно на втория компонент, в присъствие на подходящ катализатор. Анионният компонент може да се образува или от имидазола с формула (IX), в който случай арил/хетероариловото съединение осигурява реактивното производно или от арил/хетероариловото съединение, в който случай имидазолът осигурява реактивното производно. Съответно, подходящи производни на съединението с формула (IX) или на арил/хетероарила са органометални производни като органомагнезиеви, органоцинкови, органокалаени производни и производни на борната киселина и подходящи реактивни производни като бромни, йодни, трифлуоросулфонатни и трифлуорометансулфонатни производни. Подходящи процедури са описани в WO 91/19497, чието описание е включено като цитат.
Подходящи органомагнезиеви и органоцинкови производни на съединение с формула (IX) могат да взаимодействат с халогенно, флуоросулфонатно или трифлатно производно на хетероариловия или ариловия пръстен, в присъствие на катализатор за свързване на пръстени като паладий(О) или паладий(П)катализатор, като се следва процедурата на Kumada et al., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Подходящи такива катализатори са тетракис(трифенилфосфин)паладий и PdChfl ,4-бис-(дифенилфосфино) бутан], в даден случай в присъствие на литиев хлорид и основа като триетиламин. Освен това, никел(П)катализатор като Ni(ll)Cl2(1,2-бифенилфосфино)етан може също да се използва за свързване на ариловия пръстен, като се следва процедурата на Pridgen et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4319. Подходящ реакционен разтворител е хексаметилфосфорамид. Когато хетероариловият пръстен е 4-пиридил, подходящи производни са 4-бромо- и 4-йодопиридин и флуоросулфонат и трифлатни естери на 4-хидроксипиридин. Подобно, подходящи производни, когато ариловият пръстен е фенил^са бромни, трифлуоросулфонатни, трифлатни и за предпочитане йодни производни. Подходящи органомагнезиеви и органоцинкови съединения могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (IX) или неговото бромно производно с алкиллитиево съединение до получаване на съответния литиев реагент чрез депротониране или съответно трансметалиране. Това междинно литиево съединение може след това да взаимодейства както с излишък от магнезиев халогенид^така и цинков халогенид^като се получава съответният органометален реагент.
Триалкилкалаеното производно на съединение с формула (IX) може да взаимодейства с бромно, флуоросулфонатно, трифлатно или за предпочитане йодно производно на ариловото или хетероарилпръстенното съединение, в инертен разтворител като тетрахидрофуран, за предпочитане съдържащ 10% хексаметилфосфорамид, в присъствие на подходящ свързващ катализатор като паладий (О) катализатор, например тетракис(трифенилфосфин)паладий по метода описан от Stille, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, US Ns 4 719 218 и 5 002 942 или чрез използване на паладий(11)катализатор в присъствие на литиев хлорид, в даден случай с добавяне на основа като триетиламин, в инертен разтворител като диметилформамид. Триалкилкалаените производни могат да се получат обичайно чрез металиране на съответното съединение с формула (IX) с литииращо средство като втор-бутиллитий или нормг бутиллитий в етерен разтворител като тетрахидрофуран или взаимодействие на бромното производно на съответното съединение с формула (IX) с алкиллитий, и във всички случаи след това взаимодействие с триалкилкалаен халогенид. Алтернативно, бромното производно на съединение с формула (IX) може да взаимодейства с подходящо хетероарил или арилтриалкилкалаено съединение в присъствие на катализатор като тетракис-(трифенилфосфин)паладий при подобни на описаните по-горе условия.
Полезно е също и производно на борната киселина. Така подходящо производно на съединение с формула (IX) като бромно, йодно, трифлатно или флуоросулфонатно производно може да взаимодейства с хетероарилборна или арилборна киселина в присъствие на паладиев катализатор като тетракис-(трифенилфосфин)паладий или РсЮ1г[1,4-бис(дифенилфосфино)бутан] в присъствие на основа като натриев хидрогенкарбонат под обратен хладник, в разтворител като диметоксиетан (виж Fischer and Haviniga, Rec. Trav.Chim.Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 и Tetrashimia. M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). Могат да се използват и безводни условия, например, разтворител като DMF, при температура около 100°С, в присъствие на Pd(ll)κaτaлизaτop (виж Thompson W J et al., J. Org. Chem., 49, 5237, 1984). Подходящо производно на борната киселина може да се получи чрез взаимодействие на магнезиево или литиево производно с триалкилборатен естер като триетилборат, триизопропилборат или трибутилборат съгласно известни процедури.
При такива реакции на свързване лесно може да се оцени, че трябва да се вземат под внимание функционалните групи налични в съединението с формула (IX). Така най-общо аминозаместителите и серните заместители трябва да не се окисляват или да бъдат защитени.
Съединенията с формула (IX) са имидазоли и могат да се получат по някоя от процедурите^описани тук по-горе^за получаване на съединения с формула (А) По-специално α-хало-кетон или друг подходящо активиран кетон R-iCOCbkHal (за съединения с формула (IX), в която Τή е водород) или RjCOCHaHal (за съединения с формула (IX), в която Тд е водород) може да взаимодейства с амидин с формула R2NH-C=NH, в която R2 има дефинираните във формула (А) значения или негова сол, в инертен разтворител като халогениран въглеводороден разтворител, например хлороформ, при умерено повишена температура и, ако е необходимо, в присъствие на подходящо кондензиращо средство като основа.Получаването на подходящи а-халокетони е описано в W0 91/19497. Подходящи реактивни естери са естери на силни органични киселини като нисша алкансулфонова или арилсулфонова киселина, например метансулфонова или р-толуенсулфонова киселина. Амидинът за предпочитане се използва като сол, подходящо хлороводородна сол, която може след това да се превърне в свободен амидин ин ситу, чрез използване на двуфазна система, в която реактивният естер е в инертен органичен разтворител като хлороформ, а солта е във водна фаза, към която бавно се прибавя разтвор на водна основа, в димоларно количество, при енергично разбъркване. Подходящи амидини могат да се получат по стандартни методи, виж например Garigipati R., Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
Съединения с формула (А) могат да се получат също по метод, който се състои във взаимодействие на съединение с формула (IX), в която Т; е водород, с N-ацилова сол на хетероарила съгласно метода^описан в US 4 803 279, US 4 719 218 и US 5 002 942, като се получава междинно съединение, в което хетероариловият пръстен е прикрепен към имидазоловото ядро,и присъства като негово 1,4дихидропроизводно, което междинно съединение може след това да се подложи на окислително-деацилиращи условия (схема II). Хетероариловата сол, например пиридиниева сол, може да се изпълни или повече за предпочитане да се получи ин ситу чрез добавяне на заместен карбонилхалогенид (като ацилхалогенид, ароилхалогенид, арилалкилхалоформиатен естер, или за предпочитане, алкилхалоформиатен естер като ацетилбромид, бензоилхлорид, бензилхлороформиат или, за предпочитане, етилхлороформиат) към разтвор на съединението с формула (IX) в хетероариловото съединение RiH или в инертен разтворител като метиленхлорид, към който се прибавя хетероарилът. Подходящи деацилиращи и окисляващи условия са описани в US 4 803 279, 4 719 218 и 5 002 942, чиито цитати са включени тук за справка в тяхната цялост. Подходящи окисляващи системи са сяра в инертен разтворител или смес от разтворители като декалин, декалин и диглим, р-цимен, ксилен или мезитилен, при условията на обратен хладник, или за предпочитане калиев трет-бутоксид в трет-бутанол със сух въздух или кислород.
NH
СХЕМА II.
о
При друг процес, илюстриран на схема III по-долу, съединения с формула (А) могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула (Х),при нагряване или при прибавяне на циклизиращо средство като фосфорен оксихлорид или фосфорен пентахлорид (виж Engel and Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916 и Strzybny et al., J.Org. Chem., 1963, 28, 3381). Съединенията c формула (X) могат да се получат, например, чрез ацилиране на съответния α-кетоамин с активирано формиатно производно като съответния анхидрид, при условия на стандартно ацилиране и след това чрез образуване на имина с R2NH2. Аминокетонът може да се получи от изходния кетон чрез оксаминиране и редукция, а нужният кетон може обратно да се получи чрез декарбоксилиране на β-кетоестера^получен от съответния арил (хетероарил) оцетен естер с RiCOX компонента.
СХЕМА III.
В схема IV по-долу, са илюстрирани два (2) различни пътя, които използват кетон (формула XI) за получаване на съединение с формула(А). Хетероцикленият кетон (XI) се получава чрез прибавяне на аниона на алкилхетероцикъла като 4-метилхинолин (получен чрез взаимодействието му с алкиллитий като норм-бутиллитий) към N-алкил-О-алкоксибензамид, естер, или някакво друго подходящо активирано производно в същото окислено състояние. Алтернативно, анионът може да се кондензира с бензалдехид^като се получава алкохол, който след това се окислява до кетона (XI).
СХЕМА IV.
Съгласно друг метод, N-заместени съединения с формула (А) могат да се получат чрез взаимодействие на аниона на амида с формула (XII)
R<CH2NR2COH (XII) където Ri и R2 имат горните значения, с
а) нитрил с формула (XIII)
R4CN (XIII) където R4 има горедефинираните значения или
б) излишък от ацилхалогенид, например ацилхлорид с формула (XIV)
R4COHal (XIV) където R4 има горните значения и Hal е халоген или съответен анхидрид, като се получава бисацилирано междинно съединение, което след това взаимодейства с източник на амоняк като амониев ацетат.
СХЕМА V-
1.) LH--N(l-Pr)2
-------------->
Друг вариант на този път е илюстриран на схема V по-горе. Първичен амин (R2NH2) взаимодейства с халометилхетероцикъл с формула ЯЬСНгХ^ато се получава вторичен амин, който след това се превръща в амид по стандартни методи. Алтернативно амидът може да се получи, както е илюстрирано на схема У;чрез алкилиране на формамид с RiCH2X. Депротонирането на този амид със силна амидна основа като литиев диизопропиламид или натриев бис-(триметилсилил)амид и след това добавяне на излишък от аролхлорид води до получаване на бис-ацилирано съединение, което след това се затваря в имидазол с формула(А), чрез нагряване в оцетна киселина?съдържаща амониев ацетат. Алтернативно, анионът на амида може да взаимодейства с наситен арилнитрил^като се получава имидазол с формула (А) директно.
Следващото описание и схеми са следващо илюстриране на описания по-горе в схема I метод. Различни пиримидиналдехидни производни 6, 7 и 8?както са изобразени в схема IV по-долу, могат да се получат чрез модифициране на процедурите на Bredereck et al. (Chem. Ber., 1964, 97, 3407), чието описание е включено тук за справка. Тези пиримидиналдехиди след това се използват като междинни съединения в синтезите;както са описани по-нататък. Незащитеното аминоалдехидро производно, например 8, маже да бъде донякъде нестабилно. Използване на ацетолиза, както е описано в схема VI, където алдехидът 7 се изолира като ацетамидно производно (съединение 3 се превръща в 7, през междинното съединение 4) и води до по-стабилно съединение за използване в циклоприсъединителната реакция за получаване на съединения с формула (А).
Използват се общите за такава реакция условия на ацетолиза, добре известни на специалистите в тази област. Подходящи условия са илюстрирани например в пример 83. В по-големи подробности, при реакцията се използва нагряване на 2-аминопиримидиндиалкоксиацетала с оцетен анхидрид, в присъствие на каталитично количество концентрирана сярна . киселина, което едновременно ацетилира амина и води до смяна на една от алкоксигрупите с ацетоксигрупа. Полученото съединение се превръща в алдехид чрез деацетилиране с каталитично количество алкоксидна сол и съответния алкохолен разтворител, например Na+метоксид и метанол. Алтернативно, по-високи добиви могат да се получат,когато аминът първо се ацетилира с оцетен анхидрид и след това се повлиява смяната чрез следващо добавяне на концентрирана сярна киселина.
Взаимодействието на имини с тозилметилизонитрили е съобщено за пръв път от Leusen (van Leusen, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1153). Съобщени са следните условия: трет-бутиламин (трет-ВиМН2) в диметоксиетан (DME),
К2СО3 в МеОН и NaH в DME. При експериментиране на тези условия е установено, че всички дават ниски добиви.
Желаният продукт, например, 5-((2-(1 -метиламино)пиримидин-
4-ил]-4-(4-флуорофенил)-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)имидазол 7 се изолира се изолира при добив по-малко от 50%, като се използва τρβτ-ΒυΝΗ2 в DME при стайна температура, но втори начин, който включва замяна на амина за получаване на трет бутилимин^като се следва процедурата с изоцианида 1 за получаване на трет,-Ви?също действа. Това става възможно, като се използва какъвто и да е първичен амин или основа. Вторични амини, макар че не се предпочитат, също могат да се използват, но могат също да разградят бавно изонитрила. Взаимодействието изисква около 3 еквивалента амин, за да завърши, като се получава приблизително 50% изолиран продукт. Запречени вторични амини (диизопропиламин);когато се използват^са много бавни и като цяло не така ефективни. Използването на третични и ароматни амини като пиридин и триетиламин не води до взаимодействие при тези изпитвани условия, но по-основни видове амини като DBU и 4диметиламинопиридин (DMAP) макар и бавно, води до получаване на някакъв добив и следователно може да бъде подходящ за използване тук.
Както е описано на схеми VII и VIII по-долу, пиримидиналдехидите от схема VI могат да се кондензират с първичен амин до получаване на имин, който може да се изолира по подходящ начин или да взаимодейства ин ситу с желания изонитрил в присъствие на различни подходящи основи и разтворители^както са описани тук?за получаване на
5-(4-пиримидинил)имидазол, където R2 и R4 имат значенията, дефинирани във формула (А).
Предпочитан метод за получаване на съединения с формула (I) е показан по-долу в схема VII. Имините, получени и изолирани в отделен етап често?са смоли, които са трудни за обработка. Черният цвят е също често остатък в крайния продукт. Производството за получаване', на имини варира и според условията за тяхното получаване често се използват по-малко приемливи разтворители като CH2CI2.
Взаимодействието, когато р=0, изисква подходяща основа, за да протече реакцията. Взаимодействието изисква достатъчно силна основа, за да се депротонира изонитрилът. Подходящи основи са амин, карбонат, хидрид или алкил или ариллитиев реагент или техни смеси. Основи са, но не само те, калиев карбонат, натриев карбонат, първични и вторични амини като трет-бутиламин, диизопропиламин, морфолин, пиперидин, пиролидин и други ненуклеофилни основи като DBU, DMAP и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).
Подходящи за използване разтворители са, но не само те, N,N-диметилформамид (DMF), MeCN, халогенирани разтворители като метиленхлорид или хлороформ, тетрахидрофуран (THF), диметилсулфоксид (DMSO), алкохоли като метанол или етанол, бензен, толуен, DME или EtOAc. Предпочитан разтворител е DMF, DME, THF или MeCN и повече се предпочита DMF. Изолирането на продукта може най-общо да се осъществи чрез прибавяне на вода и филтриране на продукта като чисто съединение.
СХЕМА VII,
t-BuNH2 NHMe
Макар че не е удобен за едромащабна работа, добавяне на NaH, вместо трет-бутиламин, към изонитрила, при температури по-ниски от 25°С (в THF), е често необходимо. Освен това, BuLi се оказва също ефективна основа за депротониране на тозилбензилизонитрили при -50°С (DiSanto, R., Costi, R., Massa, S., Artico, M. Synth. Commun., 1995, 25, 795).
Могат да се използват различни температурни условия в зависимост от предпочитаната основа, например, когато се използва трет-ВиМНг/ОМЕ и КгСОз/МеОН, взаимодействието се извършва при 0°С, стайна температура, 40°С, около 64°С и 80°С. При температури над 40°С добивите могат да се понижат до 20%, макар че не се забелязват големи разлики между 0°С и стайна температура. Като се използва К2СО3 в DMF, взаимодействието се извършва при 0°С и 25°С фактически без разлика в продукт, качество и добив.
Следователно, температурни граници под 0°С и над 80°С също са планирани в обхвата на настоящото изобретение.
Предпочитани температурни граници са от около 0°С и около 25°С. За настоящите цели температурите са описани като 25°С, но е ясно, че те могат да варират от 20°С до 30°С.
Както е показано на схема VIII по-долу, иминът за предпочитане се образува ин ситу в разтворител. Тази предпочитана синтеза е метод, който е едносъдова синтеза. Подходящо е, когато първичният амин се използва като сол както в дихлороводородна сол в примерите, в реакцията може по-нататък да се включи и основа като калиев карбонат, преди да се прибави към изонитрила. Алтернативно, пиперидиновият азот може да е необходимо да се защити (PG),както е показано по-долу, като подходяща PG е ВОС или C(O)2R, където R за предпочитане е алкил, арил, арилалкил, добре известни части на специалистите от областта. Реакционните условия като разтворители, основи, температури и т.н. са подобни на тези, илюстрирани и дискутирани по-горе за изолирания имин, както е посочено на схема VII. За всеки специалист от областта е ясно, че при същите условия, за ин ситу образуваниятимин може да е необходимо дехидратиране или киселинен катализатор.
F
Друг метод за получаване на съединения с формула (А)е показан по-долу в схема Villa. За да се преодолеят трудностите,свързани с изолирането на пиримидиналдехида 8, е необходимо ацеталът 3 да се хидролизира до алдехид 8Ζ· както е описано в пример 3, част Ь. Алдехидът 8, образуван ин ситу, може да взаимодейства последователно с първичен амин, етилацетат и МаНСОз?като се образува съответният имин ин ситу, който се екстрахира в етилацетат. Добавянето на изонитрил, карбонатна основа и DMF води до образуването на 5-(4-пиримидинил)имидазоли, където R2 и R4 са дефинирани при формула (А).
СХЕМА Villat
К2СО3
синтез на съединения с
Предпочитаният метод за формула (А) също осигурява подходящ и сигурен метод за вкарване на 3(О)талкил в пиримидина (Ri група) чрез използване, например, на 2-метилтиопиримидиналдехидно производно^както е описано в примерите. В схема IX по-долу, съединение 1 (X = S метил), когато крайният продукт може също да се използва като изходен продукт, както преди това е отбелязано?да се приготвят други съединения с формула(А). В този конкретен случай метилтиочастта се окислява до метилсулфинил, който може допълнително по-нататък да се модифицира до заместена аминогрупа.
Друго изпълнение на настоящото изобретение е нов метод за хидролиза на 2-тиометилпиримидинацетал до 2тиометилпиримидиналдехид,както е показано на схема X подолу. При хидролизата на ацетала до алдехид^като се използват различни известни реакционни условия като мравчена киселина, не се получава алдехид със задоволителни добиви, < 13%. Съгласно един метод за синтез се използва АсОН (прясна) като разтворител и концентрирана H2SO4 при условия на нагряване, за предпочитане каталитични количества сярна киселина. Условията на нагряване включват температури от 60-85°С, за предпочитане от около 70°С до около 80°С?като по-високи температури показват потъмняване на реакционната смес. След като завърши реакцията, сместа се охлажда приблизително при стайна температура и оцетната киселина се отстранява. По-предпочитана процедура е нагряване на ацетала в 3N HCI при 40°С в продължение на 18 часа, охлаждане и екстрахиране на неутрализирания с хидрогенкарбонат разтвор в EtOAc. Примери за тези две процедури са описани като примери 6Ь и 25.
СХЕМА X,
Крайните 2-аминопиримидин-4-ил имидазоли с формула(А),както и подобните пиридинсъдържащи съединения, могат да се получат по един от следните три метода:
1) директно взаимодействие на 2-аминопиримидинимин с изонитрил, 2) кондензация на 2-ацетамидопиримидинимин с изонитрила и след това отстраняване на ацетамидогрупата и 3) окисление на 2-метилтиопиримидиновото производно до съответния сулфоксид и след това заместване с желания амин.
Тъй като тези схеми в описанието, например, са в даден случай със заместена пиперидинова част за R2 мястото или 4-флуорофенил за R4) по този начин може да се прибави каквато и да е подходяща R2 или R4 част, ако тя може да се получи върху първичния амин. Подобно, каквато и да е подходяща R4 група може да се прибави чрез изонитрил.
Съединенията с формула (Па) в схема I могат да се получат по методите на Leusen et al., supra. Например, съединение с формула (Па) може да се получи чрез дехидратиране на съединение с формула (IV) от схема I, където Ar, R4 и р имат дефинираните значения.
Подходящи дехидратиращи средства са фосфорен оксихлорид, оксалилхлорид, тионилхлорид, фосген или тозилхлорид в присъствие на подходяща основа като триетиламин или диизопропилетиламин или подобни основи, например като пиридин. Подходящи разтворители са диметоксиетер, тетрахидрофуран или халогенирани разтворители, за предпочитане THF. Взаимодействието е поефективно, когато реакционната температура се поддържа между -10°С и 0°С. При по-ниски температури реакцията не завършва докрай, а при по-високи температури разтворът става черен и добивът на продукт пада.
Съединенията с формула (IV) от схема I могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (V) от схема I, R4CHO, където R4 има дефинираните значения, с ArS(O)pH и формамид с отстраняване на водата или без отстраняване на водата, за предпочитане при условия на дехидратиране, при температура на околната среда или повишена температура, например 30°С до 150°С, удобно под обратен хладник, в даден случай в присъствие на киселинен катализатор. Алтернативно, може да се използва триметилсилилхлорид вместо киселинен катализатор. Примери за киселинни катализатори са камфор-10-сулфонова киселина, мравчена киселина, р-толуенсулфонова киселина, солна киселина или сярна киселина.
Оптимален метод за получаване на изонитрил с формула (Па) е илюстриран по-долу, в схема XI и от раздела примери, в пример 10.
СХЕМА XI,
Формамид TMSCI . PhMe: MeCN 1:1
C
To<SO2H
0.5 М THF SOjJol Г
РООз
BaN U ί
-ЮдоО С ’ т
30 min
70% добив F 4
Превръщането на заместения алдехид в тозилбензилформамид може да се осъществи чрез нагряване на алдехида 1 от схема XI, с киселина като р-толуенсулфонова киселина, мравчена киселина или камфорсулфонова киселина; с формамид и р-толуенсулфонова киселина (при реакционни условия около 60°С в продължение на около 24 часа). За предпочитане не се използва никакъв разтворител. Взаимодействието може да доведе до незначителни добиви (<30%), когато се използват разтворители като DMF, DMSO, толуен, ацетонитрил или излишък от формамид. Температури, по-ниски от 60°С;са общо недостатъчни за получаване на желания продукт, а температури над 60°С могат да доведат до получаване на продукт, който се разлага или се получава бензилов бисформамид 2 от схема XI. В пример 23 (а) описан в WO 95/02591, Adams et al., е описано синтезирането на 4флуорофенил-тозилметилформамид, съединение с формула (IV) от схема I, където р = 2. Тази процедура се различава от описаната по-горе в пример 10 по следните условия, при които се използва натриева сол на толуенсулфонова киселина, чистотата^до която води методът при непостоянно нагряване, по-ниските добиви и по-ниската възпроизводимост в сравнение с настоящото изобретение, както е описано тук при използване на сулфинова киселина и използване на неводни условия.
В условията за приготвяне на а-(р-толуенсулфонил)-
4-флуоробензилизонитрили описани в пример 23 (Ь) на WO 95/02591, Adams et al., е включено използването като разтворител на MeCI за екстрахиране на продукта и DME като разтворител. Настоящото изобретение е подобрение на този метод, тъй като се използват по-малко скъпи разтворители като THF и EtOAc за екстракция. Освен това по-високи добиви се получават при прекристализация с алкохол като 1пропанол, макар че и други разтворители като метанол, етанол и бутаноли са приемливи. Понякога съединението се пречиства частично,като се използва хроматографска техника и опасни разтворители за допълнителни пречиствания.
Друго изпълнение на настоящото изобретение е синтезата на тозилбензилформамида, осъществена чрез взаимодействие на бисфорамидното междинно съединение 2 от схема XI с р-толуенсулфонова киселина. При този предпочитан начин, получаването на бисформамида от алдехида се извършва чрез нагряване на алдехида с формамида, в подходящ разтворител с киселинен катализатор. Подходящи разтворители са толуен, ацетонитрил, DMF и DMSO или техни смеси. Киселинните катализатори са добре известните на специалистите в тази област и включват, но не само тях^солна киселина, р-толуенсулфонова киселина, камфорсулфонова киселина и други безводни киселини. Взаимодействието може да се проведе в температурни граници от около 25°С до 110°С, за предпочитане около 50°С, подходящо в продължение на около 4 до около 5 часа, подълги реакционни времена също са приемливи. Разлагане на продукта и по-ниски добиви могат да се наблюдават при повисоки температури (>70°С) при продължителни реакционни времена. За пълното превръщане на продукта най-общо е необходимо отстраняване на водата от реакционната смес.
Предпочитани условия за превръщане на бисформамидното производно в тозилбензилформамид са извършването му при нагряване на бисформамида в подходящ разтворител с киселинен катализатор и р-толуенсулфонова киселина. Използвани разтворители при тази реакция са, но не само те, толуен и ацетонитрил или техни смеси. Освен това могат да се използват смеси на тези разтворители с DMF или DMSO, но могат да се получат по-ниски добиви. Температурите могат да бъдат в границите от около 30°С до около 100°С. Температури по-ниски от 40°С и по-високи от 60°С не се предпочитат заради добива и намаляване степента на превръщане. За предпочитане границата е от около 40°С до 60°С, най-много се предпочита температура около 50°С. Оптималното време е около 4 до 5 часа, макар че може да бъде и по-дълго. За предпочитане се използват, но не само те, киселини като толуенсулфонова киселина, камфорсулфонова киселина и солна киселина и други безводни киселини. Най-много се предпочита бисформамидът да се нагрява в толуен:ацетонитрил в съотношение 1:1, с ртолуенсулфонова киселина и солна киселина.
Друго изпълнение на настоящото изобретение е предпочитан начин на синтез на тозилбензилформамида, който се провежда при едносъдова процедура. При този
- 37 метод най-напред алдехидът се превръща до бисформамидно производно и след това бисформамидното производно взаимодейства с толуенсулфонова киселина. Тази процедура обединява оптимизираните условия на прост, ефективен метод. По този начин могат да се получат високи добиви, >90% от арил(тозил)бензилформамид.
При предпочитани условия на взаимодействие се използва катализатор като триметилсилилхлорид (TMSCI), в предпочитан разтворител толуен:ацетонитрил, за предпочитане в съотношение 1:1. Реагент като TMSCI е предпочитан, тъй като взаимодейства с водата, която се отделяли в същото време произвежда солна киселина, която катализира процеса. Предпочита се също и използването на солна киселина и р-толуенсулфонова киселина. Така използваните подходящи за реакцията условия са три;
1) използване на дехидратиращо средство, което също осигурява солна киселина като TMSCI или р-толуенсулфОнова киселина или 2) използване на подходящо дехидратиращо средство и подходящ източник на киселина като, но не само те, камфорсулфонова киселина, солна киселина или ртолуенсулфонова киселина и 3) алтернативни на дехидратирането условия като ацеотропно отстраняване на водата и използване на катализатор киселина и ртолуенсулфинова киселина.
Съединения с формула (На), където р = 2;могат да се получат също чрез взаимодействие в присъствие на силна основа на съединение с формула (VI) от схема I, R4CH2NC със съединение с формула (VII) от схема I, АгБОгЦ, където FU и Аг са дефинирани по-горе и Ц е отцепваща се група като халоген, например флуоро. Подходящи силни основи са, но не само те, алкиллитиеви като бутиллитий или литиев диизопропиламид (Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, №23, 2367-68 (1972)).
Съединенията c формула (VI) от схема I могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (VIII) от схема I, R4CH2NH2 с алкилформиат (например етилформиат) до получаване на междинния амид, който може да се превърне до желания изонитрил чрез взаимодействие с добре известно дехидратиращо средство като, но не само те, оксалилхлорид, фосфорен оксихлорид или тозилхлорид в присъствие на подходяща основа като триетиламин. Алтернативно, съединение с формула (VIII) от схема I може да се превърне до съединение с формула (VI) от схема I чрез взаимодействие с хлороформ и натриев хидроксид във воден дихлорометан с фазопренасящ катализатор.
Съединенията с формула (III) от схема I могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула RiCHO с първичен амин R2NH2.
Аминосъединенията с формула (VIII) от схема I са известни или могат да се получат от съответните алкохоли, оксими или амиди?като се използват стандартни превръщания на функционална група.
Подходящи защитни групи за хидроксилните групи и азота на имидазола са добре известни и описани в редица публикации, например, Protecting Groups in Organic Synthesis, Green T.W., Wiley- Interscience, New York, 1981. Примери за предпочитани хидроксизащитни групи са силилетери като трет-бутилдиметил или трет-бутилдифенил и алкилетери като метил?свързан с алкилова верига с различни връзки (CR1oR2o)n. Пример за подходяща защитна група при имидазоловия азот е тетрахидропиранил.
Фармацевтични присъединителни с киселина соли на съединения с формула (I) могат да се получат по известен начин, например чрез третирането им с подходящо количество киселина в присъствие на подходящ разтворител.
МЕТОДИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ
Съединенията с формула (А) или фармацевтично приемливи соли на същите могат да се използуват за производство на лекарствено средство за профилактика или терапевтично третиране на всяко болестно състояние у човек или друг бозайник, което се е влошило или е причинено от излишно или нерегулирано продуциране на цитокин от клетки на такъв бозайник като моноцити и/или макрофаги, но без да се ограничава само до тях.
Съединенията с формула (А) са способни да инхибират провъзпалителни цитокини, като IL-1, IL-6, IL-8 и TNF и поради това са полезни за терапията. IL-1, IL-6, IL-8 и TNF засягат широко разнообразие от клетки и тъкани и тези цитокини, както и други произлезли от левкоцити цитокини са важни и критични медиатори на възпалението при широко разнообразие от болестни състояния и условия.Инхибирането на на тези провъзпалителни цитокини е от полза при контролирането, намаляването или облегчаването на много от тези болестни състояния.
Съобразно казаното, настоящето изобретение осигурява метод за лечение на болести, медиатор за които е цитокин, който метод обхваща прилагане на ефективно количество от пречещо на цитокина съединение с формула (fl) .или негова фармацевтично приемлива сол.
В частност, съединенията с формула (£) или фармацевтично приемлива сол на същите са полезни за профилактика или лечение на всяко болестно състояние у човек или друг бозайник, което е влошено или причинено от излишно или нерегулирано продуциране на IL-1, IL-B или TNF от клетки на такъв бозайник, като моноцити и/или макрофаги, но без да се ограничава само до тях.
Друг аспект на настоящото изобретение е при който съединения с формула (А) са способни да инхибират възбудими провъзпалителни протеини, такива като СОХ-2, известен още с много други наименования като простагландин ендопероксид синтаза-2 (PGHS-2) и поради това са в употреба в терапията. Тези липидни провъзпалителни медиатори на циклооксигеназния (CO) път се продуцират от възбудим СОХ-2 ензим. Следователно, регулирането на СОХ-2, отговорна за тези продукти;произлезли от арахидоновата киселина, като простагландини, засяга голямо разнообразие от клетки и тъкани са важни и критични медиатори на възпалението при широко рознообразие на болестни условия и състояния. Експресията на СОХ-2 не се засяга от съединенията с формула 0). Това избирателно инхибиране на СОХ-2 може да облекчи или да спести склонността към улцерогенеза свързана с инхибирането на СОХ-1 като с това се инхибират простагландините съществени за цитопротективните ефекти.По такъв начин инхибирането на тези провъзпалителни медиатори е от полза за контролиране, намаляване и облегчаване на много о.т тези болестни състояния.Най-важно за отбелязване, тези медиатори на възпалението, в частност простагландините, участвуват при болка, като увеличаване на чувствителността на рецепторите на болка или едема. Този аспект на управление на болката следователно включва третиране на невромускулна болка, главоболие, болки при рак, и болки при артрит. Съединения с формула (й) или фармацевтично приемлива сол на същите следователно са полезни за профилактика или терапия на човек или друг бозайник, като се инхибира синтезата на СОХ-2 ензим.
В съгласие с това, настоящото изобретение осигурява метод за инхибиране на синтезата на СОХ-2, който обхваща прилагане на ефективно количество от съединение с формула jR) или фармацевтично приемлива сол на същото. Настоящото изобретение също осигурява метод за профилактично третиране на човек или друг бозайник, като се потиска синтезата на СОХ-2 ензим.
В съгласие с това, в друг аспект, настоящото изобретение е свързано с метод за инхибиране на продуцирането на IL-1 при бозайник.нуждаещ се от това, който се състои в приемането от споменатия бозайник на ефективно количество от съединение с формула (И) или фармацевтично приемлива сол на същите.
Има много болестни състояния, при които излишно или нерегулирано продуциране на IL-1 се намесва при влошаване и/или причиняване на болестта.Те включват ревматоиден артрит, остеоартрит, удар, ендотоксемия и/или синдром на токсичен шок, други остри или хронични състояния на възпалителни заболявания като възпалителна реакция,възбудена от ендотоксин или възпалително заболяване на храносмилателния път, туберкулоза, атеросклероза, мускулна дегенерация, мултиплена склероза, кахексия, резорбция на костите, псориатричен артрит,синдром на Reiter, ревматоиден артрит, подагра, травматичен артрит, рубела артритис и остър синовит.Нови доказателства свързват също IL-1 активността с диабета, панкреатичните β-клетки и болестта на Alzheimer.
В друг аспект изобретението се отнася до метод за инхибиране на продуцирането на TNF от бозайник, нуждаещ се от това, който се състои в прилагането към такъв бозайник на ефективно количество от съединение с формула (А) или фармацевтично приемлива сол на същото.
Излишното или нерегулирано продуциране на TNF се свързва с медиация или влошаване на много болести, включително ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, подагрозен артрит и други артритни състояния, сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис, синдром на токсичен шок, синдром на дихателна недостатъчност у възрастни, удар, церебрална малария, болест на хронично белодробно възпаление, силикоза, белодробна саркоидоза, болести на костната резорбция, като остеопороза, реперфузионно увреждане, реакция трансплантат срещу приемник, отхвърляне на алотрансплантат, температура и миалгия,дължащи се на инфекция, като инфлуенца, кахексия^вторична след инфекция или злокачественост, кахексия^вторична след синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН), спин, ARC (свързан със спин комплекс), келоидни образувания, образуване на белег от рана, болест на Crohn, улцерозен колит и пирезис.
Съединенията с формула (fl) са полезни също за лечение на вирусни инфекции, при които такива вируси са чувствителни към свръхрегулиране от TNF или предизвикват продуциране на TNF in vivo. Вирусите за третиране, разглеждани тук са тези, които продуцират TNF като резултат от инфекцията, или тези,които са чувствителни към инхибиране, чрез намалена репликация, директно или косвено, чрез инхибиращи TNF-съединения с формула
Такива вируси включват, но не се ограничават само до тях, HIV-1, HIV-2 и HIV-З.цитомегаловирус (CMV), инфлуенца, аденовирус и групата на Herpes вирусите, такива като, но без ограничаване до тях, Herpes Zoster и Herpes Simplex. В съгласие с горното, в по-нататъшен аспект, настоящото изобретение се отнася до лечение на бозайник, заразен с вируса на чевешка имунна недостатъчност (HIV), който се състои в прилагане към такъв бозайник ефктивно TNF инхибиращо количество от съединение с формула (Я) или фармацевтично приемлива сол на същите.
Съединенията с формула ¢1) могат да се използуват също във връзка с ветеринарно лечение на бозайници, различно от това при хората, които се нуждаят от инхибиране на продуцирането на TNF. Болести с медиатор TNF, които могат да се третират терапевтично или профилактично, при животните включват болестни състояния като тези,отбелязани по-горе, но по-специално вирусни инфекции. Примери за такива вируси включват, без ограничаване само до тях, лентивирусни инфекции такива,като вируса на инфекциозна анемия у конете, вирус на артрита у кози, visna virus, или maedi virus или ретровирусни инфекции, такива като, без ограничение само до тях, вирус на имунна недостатъчност у котки (FIV), вирус на имунна недостатъчност у говеда, или вирус на кучешка имунна недостатъчност или други ретровирусни инфекции.
Съединенията с формула (ft) . могат да бъдат използувани също за локално приложение в лечението или профилактиката на локални болестни състояния, за които медиатор е или се влошават от излишна продукция на цитокин, такъв като IL-1 или TNF респективно, като възпалени стави, екзема, псориазис и други възпалителни кожни състояния като слънчево изгаряне; възпалени състояния на окото;включително конюнктивит; пирезис, болка, и други състояния^свързани с възпаление.
За съединенията с формула ф) е показано също, че инхибират продуцирането на IL-8 (интерлевкин-8, NAP) В съгласие с това, в друг аспект, настоящото изобретение се отнася до метод за инхибиране продукцията на IL-8 у бозайник, който се нуждае от това, който се състои в прилагане към споменатия бозайник на ефективно количество от съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива сол на същото.
Има много болестни състояния, при които излишна или нерегулирана продукция на SL-8 е свързана с влошаване и/или причиняване на болестта. Тези болести се характеризират с масивна неутрофилна инфилтрация, такива като псориазис, възпалително заболяване на храносмилателния път, астма, сърдечни или бъбречни реперфузионни увреждания, синдром на дихателна недостатъчност у възрастни, тромбоза и гломерулонефрит. Всички тези болести са свързани с увеличено продуциране на IL-8, който е отговорен за хемотаксиса на неутрофилите към мястото на възпалението. В противоположност на други възпалителни цитокини (IL-1, TNF и IL-6), IL-8 има уникалното свойство да провокира хемотаксис и активиране на неутрофилите. Вследствие на това, инхибирането на продукцията на iL-8 води до директно намаляване на неутрофилната инфилтрация.
Съединенията с формула (Я) се прилагат в количества?достатъчни да инхибират продуцирането на цитокина, в частност на IL-1, IL-6, IL-8 или TNF, така че тя се регулира надолу до нормални нива, или в някои случаи до поднормални нива, така че да се подобри или предотврати болестното състояние. Не нормални нива от IL-1, IL-6, IL-8 или TNF например, в контекста на настоящото изобретение съставляват: (i) концентрации от свободни (несвързани с клетката) IL-1, IL-6, IL-8 или TNF по-големи от или равни на 1 picogram за ml; (ii) какъвто и да е клетъчно свързан IL-1, IL-6, IL-8 или TNF; или (Hi) наличие на IL-1, IL-6, IL-8 или TNF mRNA над основната концентрация в клетките или тъканите, в които се продуцират IL-1, IL-6, IL-8 или TNF респективно.
Откритието, че съединенията с формула (I) или (II) са инхибитори на цитокините, специално на IL-1 ,IL-6,IL-8 и TNF се основава на ефектите на съединенията с формула (4) върху продуцирането на IL-1, IL-8 и TNF при опити in vitro, които са описани тук.
Както е използувано тук, понятието ’’инхибиране на продукцията на IL-1 (IL-6, IL-8 или TNF) се отнася до:
a) намаляване на излишните in vitro концентрации на цитокина (IL-1, IL-6, IL-8 или TNF) у хора до нормалното или поднормалното нива, чрез инхибиране на in vivo освобождаване на цитокина от всички клетки, включително, но без ограничение до тях, моноцити или макрофаги,
b) регулиране надолу, на геномно ниво, на излишни in vivo нива на цитокина ( IL-1, IL-6, IL-8 или TNF ) у човек до нормално или поднормално ниво,
c) регулиране надолу, чрез инхибиране на директната синтеза на цитокина ( IL-1, IL-6, IL-8 или TNF) като посттранслационно събитие или
d) регулиране надолу, на транслационното ниво, на излишни in vivo нива на цитокина ( IL-1, IL-6, IL-8 или TNF) у човек до нормално или поднормално нива.
Както е използувано тук, понятието болест или болестно състояние с медиатор TNF се отнася до всяко и всички болестни състояния,в които TNF играе роля, било чрез самото продуциране на TNF или освобождаване на друг монокин,причинено от TNF като IL-1, IL-6 или IL-8, но без ограничение до тях. Болестно състояние?при което, например, IL-1 е главният компонент и чието продуциране или действие е увеличено или се секретира в отговор на TNF, следователно се счита като болестно състояние с медиатор TNF.
Както е използувано тук, понятието цитокин” се отнася до всеки секретиран полипептид, който засяга функциите на клетките и е молекула, която модулира взаимодействията между клетките при имунен, възпалителен или хематопоетичен отговор. Цитокинът включва, но не се ограничава само до тях, монокини и лимфокини, без значение кои клетки ги продуцират. Например за един монокин найобщо се казва, че се продуцира и секретира от моноядрена клетка, като макрофаг и/или моноцит. Много други клетки обаче, също продуцират монокини, като естествени клеткиубийци, фибробласти, базофили, неутрофили, ендотелийни клетки, мозъчните астроцити, клетките на стромата на костния мозък, епидермалните кератиноцити и В-лимфоцитите. За лимфокините най-общо се съобщава, че се продуцират от лимфоцитни клетки.Примерите за цитокини включват, без да се ограничават само до тях, интерлевкин-1 (IL-1), интерлевкин-6 (IL-6), интерлевкин -8 (IL-8), тумор некрозис фактор-алфа (TNF-α ) и тумор некрозис фактор-бета (TNF-β ).
Както е използувано тук^понятието ’’потискане на цитокина” или потискащо цитокина количество” се отнася до ефективно количество от съединението с формула което причинява намаляване на in vivo концентрацията на цитокина до нормалното или поднормално ниво, когато се дава на пациента за профилактика или лечение на болестно състояние, което е влошено от или причинено от излишно или нерегулирано продуциране на цитокин.
Както е използувано тук, цитокинът^споменат във фразата инхибиране на цитокин за използуване за лечение на човек^инфектиран с HIV”^e цитокин, който е замесен в а) инициране и/или поддържане на активацията на Т-клетките или HIV-генна експресия с медиатор активираните Т-клетки и/или репликация и/или Ь) всеки проблем^свързан с болест с медиатор цитокин, като кахексия или мускулна дегенерация.
Тъй като TNF-β ( известен също като лимфотоксин) има близка структурна хомология с TNF-α (известен също като кахектин) и тъй като всеки индуцира подобни биологични отговори и свързва едни и същи клетъчни рецептори, и двата TNF-α и TNF-β се инхибират от съединенията съгласно настоящото изибретение и затова тук в описанието се съобщават колективно като ”TNF”, освен ако специално е дефинирано по друг начин.
Един нов член на фамилията MAP кинази, алтернативно наречен CSBP, р38, или RK е идентифициран напоследък, независимо от няколко лаборатории.Активиране на тази нов протеин киназа посредством двойно фосфорилиране е наблюдавано в различни клетъчни системи след стимулиране с широк спектър стимулатори, като физикохимичен стрес и лечение с липополизахариди или провъзпалителни цитокини, такива като интерлевкин-1 и тумор некрозис фактор. Инхибиторите на биосинтезата на цитокина от настоящото изобретение, съединенията с формула (А) са определени като мощни и селективни инхибитори на CSBP/p38/RK киназната активност.Тези инхибитори са полезни за определяне на сигналните пътища за въвличане във възпалителния отговор. По специално, за пръв път определен сигнален път на трансдукция може да бъде приписан на действието на липополизахарид в продуцирането на цитокин в макрофаги.
Цитокиновите инхибитори се изпитват след това за противовъзпалителна активност в няколко модела на животни. Моделните системи се избират така, че да бъдат относително нечувствителни към инхибитори на циклооксигеназа, с оглед да се разкрият уникалните активности на цитокин потискащите средства. Инхибиторите показват значителна активност при много такива in vivo изследвания. Особено за отбелязване е тяхната ефективност при модела на предизвикан от колаген артрит и инхибиране на продукцията на TNF при модел на ендотоксичен шок. В последното изследване намаляването на плазмената концентрация на TNF съответствува на преживяването и защитата от смъртност,свързана с ендотоксичен шок. Също от голямо значение е ефективността на съединенията при инхибиране на костната резорбция в система от органна култура от дългата кост на зародиш на плъх.Griswold et al.,(1988) Arthritis Reum. 31:1406-1412; Badger et al.,(1989) Circ. Shock 27,51-61; Votta et al.,(1994) in vitro. Bone 15, 533538; Lee et al.,(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci. 696, 149-170.
C оглед да се използува съединение с формула (А) или фармацевтично приемлива сол на същите, обикновено те се преработват във фармацевтичен състав съгласно стандартната фармацевтична практика. Следователно настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав съдържащ ефективно, нетоксично количество от съединение с формула (А) и фармацевтично приемлив носител или разредител.
Съединенията с формула (Я), фармацевтично приемливите соли на същите и фармацевтичните състави, включващи такива, могат удобно да бъдат прилагани по който и да е от обикновено използуваните пътища на прилагане на лекарствата, например орално, локално, парентерално или чрез инхалация. Съединенията с формула (й) могат да бъдат прилагани в обичайни дозирани форми, приготвени чрез смесване на съединение с формула (Й) със стандартни фармацевтични носители съгласно обичайните процедури. Съединенията с формула също могат да бъдат прилагани в обичайни дози в комбинация с известно, второ терапевтично активно съединение.Тези процедури могат да включват смесване, гранулиране и таблетиране или разтваряне на съставките като подходящ желан препарат. Може да се прецени, че формата и характера на фармацевтично приемливия носител или разредител се диктува от количеството на активна съставка, с която трябва да се смеси, пътя на приложетние и други добре известни променливи. Носителят(ите) трябва да бъде ’’приемлив” в • смисъл да бъде съвместим с другите съставки на лекарствената форма и да не е вреден за приемащия същата.
Използуваният фармацевтичен носител може да бъде например, твърд или течен. Примери на твърди носители са лактоза, бяла глина, захароза, талк, желатина, агар, пектин, арабска гума, магнезиев стеар*ат, стеаринова киселина и подобни.Примери за течни носители са захарен, сироп, фъстъчено масло, маслинено масло, вода и подобни. Подобно, носителят може да включва удължаващ времето материал?добре познат в областта, като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат самостоятелно или заедно с восък.
Може да се използува голямо разнообразие от лекарствени форми.Така, ако се използува твърд носител, препаратът може да се таблетира, да се постави в твърди желатинови капсули под формата на прах или пелети или под формата на пастили или таблетки за смучене.Количеството на твърд носител варира широко, но за педпочитане е от 25 mg до 1 д. Когато се използува течен носител, препаратът може да бъде под формата на сироп, емулсия, мека желатинова капсула, стерилна течност за инжектиране като ампула или неводна течна суспензия.
Съединенията с формула (fi) могат да се прилагат локално, тоест чрез несистемно приложение. Това включва приложение на съединение с формула (Λ) външно към епидермиса или устната кухина и поставянето на такова съединение в ухото, окото или носа, така че съединението не трябва по същество да навлиза в кръвния поток. Напротив, системното приложение се отнася до орално, венозно, перитонеално или мускулно прилагане.
Лекарствени форми,подходящи за локално приложение;включват течни или полутечни препарати подходящи да проникват през кожата до мястото на възпалението, такива като линименти, лосиони, кремове, мазила или пасти и капки,подходящи за прилагане в окото, ухото или носа. Активната съставка може да съдържа, за локално приложение, от 0,001% до 10% тегл., например от 1 до 2 тегловни % от лекарствената форма. Тя може обаче да съдържа до 10% тегл., но за предпочитане съдържа по-малко от 5% тегл., повече за предпочитане от 0,1 до 1 % тегл. от формата.
Лосиони съгласно настоящото изобретение включват тези^подходкщи за приложение към кожата или окото. Лосион за очи може да съдържа стерилен воден разтвор, по избор^ съдържащ бактерицид и може да бъде приготвен по методи? подобни на тези за приготвяне на капки. Лосиони или линименти за приложение върху кожата могат също да включват средство за ускоряване изсъхването и за охлаждане на кожата, като алкохол или ацетон и/или овлажняващо средство като глицерол или масло като рициново или фъстъчено масло.
Кремове, унгвенти или пасти съгласно настоящото изобретение са полутвърди форми с активни съставки за външно приложение.Те могат да се приготвят чрез смесване на активните съставки във фино разпределена или прахообразна форма, самостоятелно или в разтвор или суспензия във водна или неводна течност, с помощта на подходящи машини, с мазна или немазна основа.Основата може да съдържа въглеводороди, като твърд, мек и течен парафин, глицерол, пчелен восък, метален сапун, слиз, масло от природен произход като бадемово, царевично, фъстъчено, рициново или маслинено масло, ланолин или негови производни или мастни киселини като стеаринова или олеинова киселина заедно с алкохол като пропилен гликол или макрогел. Лекарствената форма може да включва всяко повърхностно активно средство като анионно, катиошю или нейонно повърхностноактивно вещество като сорбитанов естер или полиоксиетиленово производно на същото. Суспендиращи средства като природни гуми, целулозни производни или неорганични материали като силициев диоксид и други съставки като ланолин също могат да бъдат включвани.
Капките съгласно настоящото изобретение могат да съдържат стерилни водни или маслени разтвори или суспензии и могат да се приготвят чрез разтваряне на активните съставки в подходящ воден разтвор на бактерицидно и/или фунгицидно средство и/или всеки друг подходящ консервант и за предпочитане да включват повърхностноактивно вещество. Полученият в резултат разтвор може след това да се избистри чрез филтриране, да се прехвърли в подходящ контейнер, който след това се запечатва и стерилизира чрез автоклавиране или поддържане при 98-100°С в продължение на половин час. Алтернативно, разтворът може да се стерилизира посредством филтриране и да се прехвърли в контейнера с асептична техника. Примерите за бактерицидни и фунгицидни средства, подходящи за включване в капките са фенилмеркуринитрат или ацетат (0,002%), бензалкониев хлорид (0,01%) и хлорхексидинацетат (0,01%). Подходящи разтворители за приготвяне на маслен разтвор са глицерол, разреден алкохол и пропиленгликол.
Съединения с формула Р) могат да се прилагат парентерално, т.е. чрез венозно, мускулно, подкожно, назално, ректално, вагинално или интраперитонеално приложение. Най-общо, подкожната и мускулната форма на парентерално приложение са предпочитани. Подходящи дозирани форми за такова приложение могат да се приготвят по обичайната техника. Съединения с формула $Я) могат също да се прилагат чрез инхалация, т.е.чрез интраназално и орално инхалационно прилагане. Подходящи дозирани форми за такова приложение, като аерозолни форми или инхалатори^ измерващи дозата^могат да се приготвят по обичайната техника.
За всички методи на използуване^описани тук за съединенията с формула (6), режимът на дневни орални дози е за предпочитане от около 0,01 до около 30 mg/kg общо телесно тегло, за предпочитане от 0,01 до 10 mg/kg ,повече за предпочитане от около 0,01 mg до 5 mg. Режимът на дневните парентерални дози е около 0,001 до около 30 mg/kg общо телесно тегло, за предпочитане от около 0,01 до около 10 mg/kg и повече за предпочитане от около 0,01 до около 5 mg/kg. Режимът на дневните дози за локално приложение за предпочитане е от 0,1 mg до 150 mg, приложени един до четири, за предпочитане два или три пъти дневно. Режимът на дневните дози за инхалация е за предпачитане от около 0,01 mg/kg до около 1 mg/kg за ден. Специалистите от областта ще оценят, че оптималното количество и разполагане във времето на индивидуалните дози от съединенията с формула (Н) или на фармацевтично приемлива сол на същите се определя от природата и развитието на състоянието, което трябва да се лекува, формата, пътя и мястото на прилагане, и конкретния пациент, който се лекува, и че такива оптимуми могат да бъдат определени по обичайната техника. Специалистите от областта ще оценят също, че оптималният курс на лечение^т.е. броят на дозите от съединенията с формула ¢) или фармацевтично допустима сол на същото, давани ежедневно за определен брой дни^може да бъде установен от специалистите от областта^като се използуват обичайните тестове за определяне на курса на лечение.
Изобретението се описва на основата на следващите биологически примери, които са илюстративни и не ограничават обхвата на настоящото изобретение.
БИОЛОГИЧЕСКИ ПРИМЕРИ
Цитокин-инхибиращите ефекти на съединенията съгласно настоящото изобретение се определят със следващите опити in vitro:
Интерлевкин-1 (IL-1): Човешки моноцити от периферна кръв се изолират и пречистват или от пресни кръвни препарати от донори доброволци или от левкоцитни мембрани от кръвни банки, съгасно методиката на Colotta et al., J.Immunol. 1 32,936 (1984). Тези моноцити (1x106) се поставят в 24-ямкови плаки, при концентрация 1-2 milion/ml за ямка. Клетките се оставят да се слепват в продължение на 2 часа, след което време неслепените клетки се отстраняват чрез внимателно отмиване. След това изпитваните съединения се прибавят към клетките един час преди прибавянето на липополизахарида (50 ng/ml) и културите се инкубират при 37°С в продължение на още 24 часа. В края на този период, надутаечната течност се отстранява и се избистря от клетки и отломки.Непосредствено след това надутаечната течност от културите се изследват за IL-1 биологична активност, или по метода на Simon et al., J.Immunol.Methods, 84,85, (1985) (основаващ се на способността на IL-1 да стимулира интерлевкин-2 продуциращата клетъчна линия (EL-4) да секретира IL-2, в съгласие с А23187 йонофора) или метода на Lee et al., J.ImmunoTherapy, 6(1),1-12 (1990) (ELISA анализ). За съединенията c формула (Й) .както свидетелстват примерите 1 до 24,се доказва, че са инхибитори на in vitro iL-1 ?продуциран от човешки моноцити.
Туморен некрозисен фактор (TNF): Човешки моноцити от периферна кръв се изолират и пречистват или от левкоцитни мембрани от кръвни банки или от остатъци от тромбафереза съгласно метода на Colotta R. et al.,J.Immunol., 132(2),936( 1984).Моноцитите се поставят на плаки при гъстота 1 х106 клетки/ml среда в ямка, в 24-ямкови плаки. Клетките се оставят да се слепват в продължение на 1 час, след което време надутаечната течност се аспирира и се прибавя прясна среда (1 ml, RPMI-1640,Whitaker Biomedical Products, Whitaker, СА)гсъдържаща 1% серум от говежди зародиш плюс пеницилин и стрептомицин (10 единици/ml). Клетките се инкубират в продължение на 45 минути в присъствие или отсъствие на изпитваното съединение с порядък на дозите 1пМ-10тМ (съединенията се солубилизират в диметилсулфоксид/етанол, така че крайната концентрация на разтворител в културалната среда да е 0,5% диметилсулфоксид/0,5% етанол). След това се прибавя бактериален липополизахарид (E.coli 055:B5[LPS] от Sigma Chemicals Co) (100 ng/ml в 10 ml физиологичен разтвор c фосфатен буфер) и културите се инкубират в продължение на 16-18 часа при 37°С в 5% СО2 инкубатор. В края на инкубационния период, надутаечната течност от културите се отделят от клетките, центрофугира се при 3000 об/мин, за да се отстранят клетъчните отломки. След това надутаечната течност се анализира за TNF активност^като се използува или радиоимуноанализ^или ELISA анализ, както е описано в WO 92/10190 и от Becker et al., J.Immunol., 1991,147,4307. Съединенията c формула (fl), както се вижда от примерите 1 до 24,са инхибитори на in vitro ТМ^продуциран от човешки моноцити.
IL-1 и TNF инхибиращата активност не изглежда да корелира със свойството на съединенията с формула (Й) като медиатори на инхибирането на метаболизма на арахидоновата киселина. Освен това способността да инхибират продукцията на простагландин и/или левкотриеновата синтеза от нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства с мощна циклооксигеназна и/или липоксигеназна инхибираща активност не означава, че съединението по необходимост също ще инхибира TNF или IL-1 продукцията в нетоксични дози.
Интерлевкин-8 (IL-8): Първични човешки ендотелийни клетки от пъпна връв (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, WA) се държат в културална среда^допълнена с 15% серум от говежди зародиш и 1% CS-HBGF,съставен от aFGF и хепарин.След това клетките се разреждат 20-кратно?преди да се поставят в (250 μΙ) на желатинизирани 96-ямкови плаки. Преди използване културалната среда се замества с прясна среда (200 ц!).След това се прибавя буфер или изпитваното съединение (25 μΙ, в концентрации между 1 и 10 μΜ) към всяка ямка, по четирикратни повторения, и плаките се инкубират в продължение на 6 часа, в овлажняван инкубатор, при 37°С, в атмосфера от 5% СО2. В края на инкубационния период, надутаечните течности се отделят и се изследват за определяне на концентрациите на IL-8, като се използва прибор за ELISA на IL-8, доставен от R&D Systems (Mineapolis, MN). Всички данни се представят като средни стойности (ng/ml) от многобройни проби?базирани на стандартната крива. Съответните IC50 -стойности се получават чрез нелинеен регресионен анализ.
Анализ на специфичното свързване на протеин от цитокин.
Разработен е анализ на радиоконкурентното свързване с цел високо възпроизводим първичен скрининг за изследванията структура-активност.Този вид анализ осигурява много предимства пред обичайните биоанализи, които използуват прясно изолирани човешки моноцити като източник на цитокин и ELISA анализ, за да го определят количествено. Освен че е много по-лесен, анализът на свързване е широко валидиран, като силно корелиращ с резултатите от биоанализа. Специфичен и възпроизводим, анализът на свързването на цитокинов инхибитор е разработеното се използува разтворима цистозолна фракция от ТНР.1 клетки и радиобелязано съединение. Патентна заявка USSN; Lee et al. РСТ 94/10529, регистрирана 16 септември 1994 и Lee et al., Nature 300, n(72),739-746 (Dec.1994), чиито описания са дадени тук за справка в тяхната цялост, описват гореспоменатия метод за скрининг на лекарства, които взаимодействат със и се свързват със специфично свързващия протеин (по-нататък CSBP). Обаче, за целите тук, свързващият протеин може да бъде в изолирана форма, в разтвор или в имобилизирана форма, или по генно инженерен път да бъде експресиран на повърхността на рекомбинантни клетки на приемника, такива като фагова дисплей-система или като фузионни протеини. Алтернативно, цели клетки или цитозолни фракции, съдържащи CSBP, могат да се използуват в скрининговата методика. Без значение на формата на свързващия протеин, болшинството от съединенията се поставят в контакт със свързващия протеин при условия^ достатъчни да се образува комплекс съединение/свързващ протеин^и се определя съединението, което е способно да образува, ускорява или пречи на споменатия комплекс.
От представителите на крайни съединения с формула (I), примери 3 до 27, всички показват положителна инхибираща активност, като свързване IC50 от 0,18 до 5 Микромола, пои този анализ на свързване с изключение на пример 12, съединението от който не е изпитвано.
Анализ на простагландин ендопероксид синтаза-2 (PGHS-2):
Следващият анализ описва метод за определяне на инхибиращото действие на съединения с формула (I) върху експресията на човешка РСНЗ-2хвърху стимулирани с LPS човешки моноцити.
Метод: Човешки моноцити от периферна кръв се изолират от левкоцитни мембрани чрез центрофугиране през Ficoll и Percoll градиенти. Клетките се посяват в 24-ямкови плаки, по 2х106/ямка и се оставят да се слепват в продължение на един час в ВРМфдопълнена с 1% човешки АВ серум, 20 тМ L-глутамин, пеницилин-стрептомицин и 10 тМ HEPES. Съединенията се прибавят в различни концентрации и се инкубират при 37°С, в продължение на 10 минути. Прибавя се LPS по 50 пд/я/л/са (за да се индуцира ензимна експресия) и се инкубира една нощ при 37°С. Надутаечната течност се отстранява и клетките се промиват веднъж със студен PBS. Клетките се лизират в 100 μΙ студен лизионен буфер (50 тМ Tris/HCI pH 7,5 150 тМ NaCI, 1% NP40, 0,5 % натриев дезоксихолат, 0,1% SDS, 300 ng/ml DNAsa, 0,1% Triton Х-100, 1 mM PMSF, 1 тМ леупептин, 1тМ пепстатин). Лизатът се центрофугира (10000 х g, в продължение на 10 минути, при 4°С), за да се отстранят отломките и разтворимата фракция се подлага на SDSPAGE анализ (12% гел). Протеинът?разделен върху гела,се прехвърля върху нитроцелулозна мембрана по електрофоретичен начин, в продължение на 2 часа, при 60 волта. Мембраната се третира предварително един час в PBS/0,1% Tween 20 с 5% обезмаслено сухо мляко. След трикратно промиване с PBS/Tween буфер, мембраната се инкубира с 1:2000 разреждане на моноспецифичен антисерум на PGHS-1 в PBS/Tween с 1% BSA, в продължение на 1 час, при непрекъснато разклащане. Мембраните се промиват 3 пъти в PBS/Tween и след това се инкубират с 1: 3000 разреждане на пероксидаза от хрян, магарешки антисерум?конюгиран върху заешки lg (Amersham ) в PBS/Tween с 1% BSA, в продължение на един час, при непрекъснато разклащане. След това мембраните се промиват 3 х в PBS/Tween и се използува ECL система за имунодетекция (Amersham),за да се определи нивото на експресия на простагландин ендопероксид синтази-
2.
Резултати: Следните съединения са изпитани и е намерено, че са активни (инхибират индуцирана с LPS PGHS2 протеинова експресия с мощност по реда на подреждане, подобна на тази за инхибиране продуцирането на цитокин, както е отбелязано в посочените анализи:
-[3-(4-Морфолинил)пропил]-4-(4-флуорфенил )-5-(4пиридил)имидазол,представител за съединение с формула (I),
6-(4-Флуорфенил)-2,3-дихидро-5-(4-пиридинил)имидазол[2,1 -Ь^тиазол,
Дексаметазон.
Няколко съединения са изпитани и е намерено, че са неактивни (до 10 пМ): -
2-(4-мети лсулфинилфен ил )-3-(4-пиридил )-6,7-дихидро(5Н)-пироло[1,2]имидазол, ролипрам; фенидон и NDGA. За никое от съединенията не бе намерено, че инхибира PGHS-1 или cPLA2 протеиновите нива при подобни експерименти.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Изобретението се илюстрира със следващите примери, които са по-скоро илюстративни и не ограничават обхвата на настоящото изобретение. Всички температури са дадени в Целзиеви градуси, всички разтворители са с найвисока достъпна степен на чистота и всички взаимодействия се провеждат при безводни условия под атмосфера от аргон, освен ако не е казано друго.
В примерите всички температури са в Целзиеви градуси (°C). Масспектрите са правени на VG Zab масспектрометър при използване на бързо бомбардиране на атома, освен ако не е казано друго. 1H-NMR (тук само NMR) спектрите са правени при 250 MHz.като се използва Bruker АМ 250 или Ат 400 спектрометър. Мултиплетите са: s = синглет, d = дублут, t = триплет, q = квартет, m = мултиплет и Ьг означава широк сигнал. Сат. означава наситен разтвор, eq = частта моларен еквивалент от реагент спрямо главния реагент. Флашххроматография се провежда на Merck силикагел 60 (230-400 меша).
ПРИМЕР 1.1 -[3-(4-Морфолинил)пропил]-4-(4-флуорофенил)-5(4-пиридил)имидазол
a) 4-Флуорофенил-толилтиометилформамид
Разтвор на р-флуоробензалдехид (13,1 милилитра) (по-надолу mL), 122 милимола (по-надолу mmol) тиокрезол (16,64 грама (по-надолу д), 122 mmol), формамид (15,0 mL, 445 mmol) и толуен (300 mL) се смесват и нагряват под обратен хладник в толуен с ацеотропно отстраняване на водата в продължение на 18 часа. Охладента реакционна смес се разрежда с EtOAc (500 mL) и се промива с наситен воден разтвор на Na2CO3 (3 х 100 mL), наситен воден NaCI (100 mL), суши се (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се обработва с петролев етер, твърдият продукт се филтрира и се суши под вакуум.като се получава 28,50 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество (85%), т. на топене 119-120°С.
b) 4-Флуорофенил-толилтиометилизоцианид
Съединението от пример 1 (а) (25 д, 91 mmol) в СН2С12 (300 mL) се охлажда до -30°С и на капки при разбъркване с механична бъркалка се прибавя РОС1з (11 mL, 110 mmol), и след това също на капки се прибавя Et3N (45 mL, 320 mmol),като температурата се поддържа под -30°С. При -30°С се разбърква в продължение на 30 минути и при 5°С в продължение на 2 часа, разрежда се с СН2С12 (300 mL) и се промива с 5% воден Na2CO3 (3 х 100 mL), суши се (Na2SC>4) и се концентрира до 500 mL. Този разтвор се филтрира през 12 х 16 cm цилиндър силикагел в голяма фуния от синтеровано стъкло с СН2С12,.като се получава 12,5 g (53%) пречистен изонитрил като слабокафяво, восъкоподобно твърдо вещество IR спектър (СН2С12) 2130 cm1.
c) Пиридин-4-карбоксалдехид [4-морфолинилпроп-
3-ил]имин
Пиридин-4-карбоксалдехид (2,14 g, 20 mmol), 4-(3аминопропил)морфолин (2,88 g, 20 mmol), толуен (50 mL) и MgSO4 (2 g) се смесват и разбъркват под аргон в продължение на 18 часа. MgSO4 се филтрира и филтратът се концентрира, а остатъкът се концентрира повторно из СН2С12? като се получава 4,52 g (97%) от съединението съгласно заглавието като жълто масло,съдържащо по-малко от 5% алдехид на база 1HNMR спектър. 1HNMR (CD3CI): δ 8,69 (d, J=4,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J=4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
d) 1-[3-(4-Морфолинил)пропил]-4-(4-флуорофенил)-
5-(4-пиридил)имидазол
Съединението от пример 1 (b) (1,41 д, 5,5 mmol) и съединението от пример 1 (с) (1,17 д, 5,0 mmol) и СН2С12 (10 mL) се охлаждат до 5°С. Прибавя се 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен, по-нататък означаван като TBD, (0,71 д, 5,0 mmol) и реакционната смес се поддържа при 5°С в продължение на 16 часа, разрежда се с ЕЮА (80 mL) и се промива с наситен воден разтвор на Na2CO3 (2 х 15 mL). EtOAc се екстрахира с 1N HCI (3 х 15 mL) и киселата фаза се промива с EtOAc (2 х 25 mL), разслоява се с EtOAc (25 mL) и се алкализира чрез прибавяне на твърд К2СО3 до pH 8,0 и след това 10%-на NaOH до pH 10. Фазите се разделят и водната се екстрахира с допълнително количество EtOAc (3 х 25 mL). Екстрактите се сушат (К2СО3), концентрират и остатъкът се кристализира из ацетон/хексан?като се получава 0,94 g (51%) от съединението съгласно заглавието, т. на топене 149-150°С.
ПРИМЕР 2.
5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-4-(4-флуорофенил)-1[3-(4-морфолинил)пропил]имидазол
a) 2-Аминопиримидин-4-карбоксалдехид диметилацетал
Диметилформамид диметилацетал (55 mL, 0,41 mol) и пирогрозден алдехид диметилацетал (50 mL, 0,41 mol) се смесват и нагряват до 100сС в продължение на 18 часа. Метанолът се отстранява под вакуум,като се получава масло. Прибавя се разтвор на NaOH (18 g, 0,45 mol) във вода (50 mL) към гуанидин.НС! (43 д, 0,45 mol) във вода (100 mL) и полученият разтвор се прибавя към гореполученото масло. Получената смес се разбърква при 23°С в продължение на 48 часа. След филтриране се получава 25 g (50%) от съединението съгласно заглавието.
b) 2-Аминопиримидин-4-карбоксалдехид
Съединението от предишния етап (1,69 д, 10 mmol) и 3N HCI (7,3 mL, 22 mmol) се смесват и нагряват до 48°С в продължение на 14 часа, сместа се охлажда, разслоява се с ЕЮАс (50 mL) и се неутрализира чрез прибавяне на ИаНСОз (2,1 д, 25 mmol) на малки порции. Водната фаза се екстрахира с EtOAc (5 х 50 mL) и екстрактите се сушат (NasSCU) и концентрират^като се получава 0,793 g (64%) от съединението съгласно заглавието.
c) 2-Аминопиримидин-4-карбоксалдехид [3-(4морфол ин ил)пропил] имин
Съединението от предишния етап и 4-(3аминопропил)морфолин взаимодействат по процедурата от пример 1 (с) по-горе.като се получава съединението съгласно заглавието като жълто масло.
d) 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-4-(4-флуорофенил)-
1-[3-(4-морфолинил)пропил]имидазол: Като се следва процедурата от пример 1 (d) по-горе, с изключение на това, че се използва съединението от предишния етап като имин, се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. 1HNMR (CD3CI): δ 8,15 (d, J=5,4 Hz, 1H),
7,62 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,09 (br s, 2H), 4,34 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,35 (br s, 4H), 2,24 (t, J=4,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
ПРИМЕР 3,
5-[4-( 2-метиламин о)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 -(4-морфолино-3-пропил)имидазол
a) 2-Метиламинопиримидин-4-диметилацетал
Натрий (3,27 g, 142 mmol) се разтваря в абсолютен етанол (425 mL). Прибавя се 1-метилгуанидин хидрохлорид (15,5 д, 142 mmol) и получената суспензия се разбърква за около 10 минути. Прибавя се 1,1-диметокси-2-оксо-4диметиламино-3-бутен (142 mmol) разтворен в етанол (20 mL) и сместа се разбърква под обратен хладник в продължение на около 24 часа. Сместа се охлажда и филтрира. Етанолът се изпарява и полученият остатък се обработва с горещ EtOAc. EtOAc промивки се обединяват и разтворителят се изпарява, като се получава съединението съгласно заглавието (23,5 д, 91% добив) като жълто масло. 1HNMR (CDCI3): δ 8,35 (d, J-4,5 Hz, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,40 (s, 6H), 3,00 (d, 3H).
b) 2-Метиламинопиримидин-4-карбоксалдехид Като се следва процедурата от пример 2 (Ь) по- горе, но като се използва съединението от предишния етап (11,75 д, 64,6 mmol)fce получава съединението съгласно заглавието като жълта пяна (7,3 д, 82,7 % добив), 1HNMR (CDCI3): δ 9,85 (s, J=4,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,10 (d, 3H).
1HNMR (CD3CI): δ
c) 5-[4-(2-метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофе нил )-1 -(4- N-морфол и но-1 - пропил) имидазол
Съединението от предишния етап (5,0 д, 36,5 mmol) и 4-(3-аминопропил)морфолин (5,3 mL, 36,5 mmol) се разбърква в CH2CI2 (180 mL). След около 16 часа сместа се охлажда до 0°С. Прибавя се съединението от пример 1 (Ь) (11,3 д, 43,8 mmol) и TBD (8,4 д, 61,32 mmol). Сместа се оставя да стои в продължение на около 3 дни при около 5°С. Продуктът се филтрира и се обработва с горещ ЕЮН;.като се получава съединението съгласно заглавието (6,06 д, 41,9% добив) като жълто твърдо вещество, т. на топене 203-305°С. 1HNMR (CDCIs/MeOD): δ 8,01 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H),
7,37 (q, 2H), 6,95 (t, 2H), 6,29 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,63 (t, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,33 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 1,82 (t, 2H).
ПРИМЕР 4,
5-[4-(2-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 - (1 -метилпиперидин-4-ил)имидазол
а) Съединението от пример 75 (а), получено^както е описано във WO 95/02591, Adams et al., чието описание е включено тук като цитат в неговата цялост, (4,25 д, 37,2 mmol) и съединението от пример 3 (Ь)^както е получено по-горе (5,1 д, 37,2 mmol)?ce смесват в СН2С12 (150 mL). Тази смес се разбърква в продължение на около 16 часа при стайна температура и се охлажда до 0°С. Прибавят се съединението от пример 1 (Ь) по-горе и TBD и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 3 дни. Сместа се излива директно върху силикагелна колона и се пречиства чрез флаш хроматография при елуиране с 0%5% МеОН/СН2С12. Полученото масло се промива в ацетон/хексан и утайката се филтрира, промива се с ацетон^, като се получава съединението съгласно заглавието (1,36 д, 10% добив) като бледо^жълто твърдо вещество, т. на топене 209-210°С. ’HNMR (CDCI3): δ 8,16 (d, J=4,5Hz, 1 Η), 7,77 (s, 1H), 7,45 (q, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,66 (s, 1 Η), 3,05 (d, ЗН), 2,98 (d, 2H), 2,32 (s, ЗН), 2,14 (m, 2H), 2,01 (m, 4H).
Горепосочените условия се използват за съединение с формула (Па) от схема I, където р=0. По аналогична процедура на тази от част (а), но като се използва съединение с формула (Па) от схема I, където р=2; и се изолира имин, се използват:
Основа Разтворител Т.на топене °C
трет.-бутиламин DME 25, 50, 85
трет.-бутиламин THF 25
К2СОз МеОН 25, 65
К2СО3 EtOH 25
К2СО3 DMF 0
пиролидин THF 25
DBU THF 0, 25
пиперидин THF 0
морфолин THF 0
морфолин ацетонитрил 0
По методи^аналогични на описания по-горе, може да се получи следното съединение:
ПРИМЕР 5,
5-[4-(2-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 -(4-пиперидин)имидазол
a) 5-[4-(2-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 -(4-М-ВОС-пиперидин)имидазол
Разтвор на 2-метиламино-4-пиримидинкарбоксалдехид (2,47 g, 17,99 mmol) и трет.-бутилов 4-амино-1пиперидинкарбоксилат (както е описано в пример 46 (а) във WO95/02591, Adams et al., (3,96 g, 19,79 mmol) в 36 mL DMF се разбърква при около 25°C в продължение на около 5 до 6 часа. След охлаждане до около 0°С се прибавят изонитрил от етап (Ь), пример 10 (Ь) по-долу (6,24 g, 21,60 mmol) и праховиден К2СОз (2,98 g, 21,60 mmol). Разтворът се нагрява постепенно до около 25°С за период от около 3 часа. След около 16 часа се прибавя 100 mL вода и получената смес се филтрира, промива се с 20 mL вода и 50 mL третбутилметилов етер. След сушене се получава 6,85 g (84%) от продукта съгласно заглавието като бял прах. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,15 (1 Н, d, J= 5,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,45 (2H, m), 6,99 (2H, t, J= 8,7 Hz), 6,40 (1H, d, J= 5,1 Hz), 5,20 (1H, m),
4,80 (1H, m), 4,28 (2H, m), 3,03 (3H, d, J= 5,0 Hz), 2,76 (2H, t, J=12,2 Hz), 2,17 (2H, d, J = 12,2 Hz), 1,86 (2H, dq, J=4,3, 12,4 Hz), 1,48 (9H, s).
b) 5-[4-(2-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 -(4-пиперидин)имидазол
Към разбърквана суспензия от N-BOC производно от етап (а) по-горе, (31 д, 68 mmol) в етилацетат (310 mL, 10 обема) се прибавя 3N водна HCI (160 mL, 476 mmol, 7 екв.) при 25°С. Полученият мътен жълт разтвор се разбърква при
25°С в продължение на 2 часа. Стойността на pH на реакционната смес се наглася на 12-13 чрез бавно прибавяне на 50%-на водна NaOH. Фазите се разделят и водната се екстрахира двукратно с метиленхлорид (200 mL всяка). Обединените органични екстракти се промиват с вода, сушат се върху MgSO4 и се изпаряват на ротационен изпарител до сухо. Полученият леко жълт остатък се суспендира в гореща смес от етилацетат/метиленхлорид (200 mL от смес 9:1) и се оставя да се охлади до 25°С. Продуктът се събира посредством филтриране чрез изсмукване и се промива с етилацетат (25 mL). Бялото твърдо вещество се суши до константно тегло при 50°С/<1 тт;като се получава 19 g (54 mmol) от желания продукт съгласно заглавието, с добив 79. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,15 (1 Н, d, J= 5,0 Hz), 7,77 (1H, s), 7,45 (2H, m), 6,99 (2H, t, J= 8,7 Hz), 6,40 (1H, d, J= 5,1 Hz), 5,23 (1H, m), 4,76 (1H, m), 3,22 (2H, d, J=12,4 Hz), 3,05 (3H, d, J= 5,1 Hz), 2,67 (2H, dt, J=2,0, 12,3 Hz), 2,16 (2H, d, J=11,8 Hz), 1,86 (2H, dq, J=3,9, 12,2 Hz).
В алтернативна синтеза съединението съгласно заглавието може да се получи.както следва:
5-(4-(2-Метиламин о)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 - (4-пиперидин-4-ил)имидазол
i) 5-[4-(2-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 -(4-М-карбоксиетилпиперидин)имидазол Разтвор на 2-метиламинопиримидин-4карбоксалдехид диметилацетал (1,88 д, 10,3 mmol) в 10 mL 3N HCI се нагрява при 47°С в продължение на 14 часа, докато не остане изходен продукт^установено чрез HPLC. Реакционната смес се охлажда до 25°С и в определена последователност се прибавят етилов 4-амино-1 -пиперидинкарбоксилат (1,95 д,
11,3 mmol), етилацетат/30 mL) и NaHCO3 (3,45 д, 41,1 mmol). След 7 часа се прибавя DMF (5 mL), изонитрилътот етап (Ь), пример 10 (Ь) (2,97 д, 10,3 mmol) и праховиден К2СО3 (1,56 д,
11,3 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 14 часа, разрежда се с 50 mL EtOAc, промива се с вода (2 х 50 mL), наситен разтвор на К2СО3 (50 mL) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (30 mL) и органичната фаза се концентрира. Продуктът се прекристализира из етилацетат като се получава съединението съгласно заглавието (1,96 д, 45%). 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,16 (1 Η, d, J= 5,0 Hz), 7,72 (1 H, s), 7,45 (2H, m), 7,00 (2H, t, J= 8,7 Hz), 6,41 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,19 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,04 (3H, d, J= 5,0 Hz), 2,82 (2H,m), 2,20 (2H, m),
1,88 (2H, dq, J=4,4, 12,5 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz).
ii) 5-[4-(2-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 -(пиперидин-4-ил)имидазол
Към разбъркван разтвор от горното съединение (2,1 д, 4,64 mmol) в EtOH (40 mL) и вода (20 mL) се прибавя NaOH (1,48 g, 37,2 mmol) и разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 36 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и се прибавя толуен (20 mL). Разтворът се концентрира под вакуум, прибавя се толуен (20 mL) и повторно се концентрира под вакуум. Прибавя се вода (30 mL) и толуен (30 mL) и бялото твърдо вещество, което се образува, се филтрира и суши^като се получава съединението съгласно заглавието (1,26 д, 77%). 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,15 (1 Η, d, J= 5,0 Hz), 7,77 (1H, s), 7,45 (2H, m), 6,99 (2H, t, J= 8,7 Hz), 6,40 (1H, d, J= 5,1 Hz), 5,23 (1H, m), 4,76 (1H, m), 3,22 (2H, d, J=12,4 Hz), 3,05 (3H, d, J= 5,1 Hz), 2,67 (2H,dt,
J=2,0,12,3 Hz), 2,16 (2H, d, J=11,8 Hz), 1,86 (2H, dq, J=3,9
12,2 Hz).
В друго изпълнение на настоящото изобретение вместо защитната група трет-ВОС се използва карбоксиетил и при синтезата се използват подобни условия за част (а) и (Ь) по-горе:
5-[4-(2-М-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил)-1 -(4-N-карбоксиетилпиперидин)имидазол
Разтвор на 2-метиламино-4-пиримидинкарбоксалдехид (2,47 g, 17,99 mmol) и етилов 4-амино-1пиперидинкарбоксилат (3,25 д, 18,9 mmol) в 36 mL DMF се разбърква при стайна температура в продължение на около
3,3 часа. Прибавя се изонитрилът от етап (Ь), пример 10 (Ь) (6,0 д, 20,7 mmol) и праховиден К2СО3 (3,11 д, 22,5 mmol). След около 16 часа се прибавят 250 mL вода, 30 mL ТВМЕ и 30 mL EtOAc и получената смес се филтрира, промива се с 200 mL вода и ТВМЕ (2 х 100 mL). Изолираният продукт се прекристализира из EtOAc/EtaO^KaTO се получава 5,3 g (65 %) от продукта като бял прах, т. на топене 205-206°С. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,16 (1Н, d, J= 5,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,00 (2H, t, J= 8,7 Hz), 6,41 (1H, d, J= 5,0 Hz), 5,19 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,04 (3H, d, J= 5,0 Hz), 2,82 (2H,m), 2,20 (2H, m), 1,88 (2H, dq, J=4,4, 12,5 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz).
Съгласно друго алтернативно изпълнение на настоящото изобретение^като се използва кисела хидролиза на етилкарбамата^се получава съединението съгласно заглавието:
5-[4-(2-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил) -1 - (4-пиперидин)имидазол.
Концентрирана солна киселина (12 mL) се прибавя към 4-[ [ 1 - (1 -етоксикарб-онил)-4-пиперидинил)]-4-(4флуорофенил)-1 Н-имидазол-5-ил]-М-метил-2-пиримидинамин (25 g, 0,059 mol) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се неутрализира с 50%-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Получената утайка се събира чрез филтриране, промива се с вода, суши се на въздуха и под вакуум при 40°С, като се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество с 62% добив.
ПРИМЕР 6,
5-[(2-Етиламино)пиримидин-4-ил]-4-(4флуорофенил)-1 - (1 - метил пиперидин-4-ил)имидазол
a) 2-Метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид диметилацетал
Пирогрозден алдехид диметилацетал (19,2 mL,
159,1 mmol) и N,N-диметилформамид диметилацетал (21,12 mL, 159,1 mmol) се смесват в 500 mL колба и се нагряват при 100°С. След 4,5 часа колбата се отстранява от нагряването, прибавят се тиокарбамид (11,0 g, 144,5 mmol), NaOMe (25 тегл.% разтвор в МеОН, 39,7 mL, 173 mmol) и 30 mL МеОН и нагряването продължава при 65°С. След 18 часа разтворът се охлажда до 25°С и за период от 5 минути (екзотермично) се прибавя Mel (10,8 mL, 173 mmol). След 3 часа разтворът се разрежда с 250 mL вода и се екстрахира с ЕЮАс (3 х 100 mL). Органичните екстракти се обединяват, сушат се над Na2SO4 и се концентрират^като се получава съединението съгласно заглавието (26,8 д, 93%) като кафяво масло.
b) 2-Метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид
2-Метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид диметилацетал (30,0 g, 150 mmol) се разтваря в 300 ml_ ледена оцетна киселина и 3 ml_ конц. сярна киселина и се нагрява при 70-80°С. След 10 часа разтворът се охлажда до 25°С, АсОН се отстранява под вакуум^като остава остатък кафяво масло. Този остатък се разрежда в 200 ml_ CH2CI2 и се промива с наситен ИаНСОз (3 х 50 mL), вода (50 ml_) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 mL). Органичните екстракти се сушат над MgSO4 и се концентриращ като се получава 22,1 g (96%) от съединението съгласно заглавието като кафяво масло.
c) 2-Метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид(1 метилпиперидин-4-ил)имин
2-Метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид (5,6 д, 36 mmol) и 4-амино-1-метилпиперидин дихидрохлорид (6,73 д, 36 mmol) се разтваря в 200 mL CH2CI2 и се прибавя ИаНСОз (10,6 д, 126 mmol). След 20 часа разтворът се филтрира и концентрира,като се получава 8,9 д (98%) от съединението съгласно заглавието като кафяво масло.
d) 4-(флуорофенил)-1 - (1 - метилпиперидин-4-ил)-5(2-метилтио-4-пиримидинил)-имидазол
Трет.-Ви1ЧН2 (3,90 mL, 37,08 mmol) се прибавя бързо към разтвор на 2-метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид-1-(1 метилпиперидин-4-ил)-имин (3,71 g, 14,83 mmol) и 4флуорофенил-тозилметилизоцианид (5,15 д, 17,8 mmol), разтворен в 50 mL DME при 25°С. След 14 часа разтворът се разрежда с 50 mL EtOAc и се промива с 50 mL наситен ИаНСОз и 25 mL наситен разтвор на натриев хлорид. Органичните промивки се сушат над Na2SO4 и се концентрират. След кристализация на суровия остатък^като се използва EtOAc/хексан^се получава 2,85 g (50%) продукт като слабо кафяви кристали. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,31 (1 Η, d, J= 5,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,40 (2H, m), 6,99 (2H, t, J= 8,7 Hz), 6,76 (1H, d, J= 5,2 Hz), 4,67 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,82 (2H,m), 2,06 (6H, m).
Алтернативно за синтеза в част (d) по-горе могат да се използват други реакционни условия с друга аминооснова и разтворители:
а) трет.-бутиламин и THF, Ь) диизопропиламин и THF,
с) пиролидин и THF, d) калиев карбонат и етанол.
e) 4-Флуорофенил-1 -(1-метил пиперидин-4-ил )-5-( 2метилсулфинил-4-пиримидинил)имидазол
Калиев персулфат (3,2 д, 7,0 mmol) във вода (75 ml_) се прибавя към разтвор на 4-(флуорофенил)-1 -(1 метилпиперидин-4-ил )-5-( 2-метилтио-4-пиримидин ил )имидазол (2,7 д, 7,0 mmol) в ледена оцетна киселина (150 mL). След разбъркване при температура на околната среда в продължение на 72 часа реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на порции на концентриран воден NH4OH и се екстрахира с CH2CI2. Органичният екстракт се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се обработва с етилов етер;като се получава съединението съгласно заглавието като белезникаво твърдо вещество, добив 2,3 g (83%).
f) 5-[(2-Етиламино)пиримидин-4-ил)-4-(4флуорофенил)-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил )имидазол
4-Флуорофенил-1 - (1 - метил пиперидин-4-ил )-5-(2метилсулфинил-4-пиримидинил)имидазол (0,25 д, 0,65 mmol) и 70%-ен воден етиламин (2,5 mL) се нагряват до 120°С в херметически затворен реакционен съд в продължение на 18 часа. След охлаждане до температура на околната среда, леснолетливите компоненти се изпаряват и остатъкът се обработва с етилов етер,като се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество, добив 0,13 g (53%), ES( + )MS m/e = 381 (МН+).
ПРИМЕР 7.
4- (4-флуорофен ил )-5-(2-изопропил)аминопиримидин4-4-ил]-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)имидазол
Като се следва процедурата от пример 6, етап (f), но като се използва изопропиламин, се получава съединението съгласно заглавието като жълтеникавокафяво твърдо вещество с 20% добив. ES(+)MS m/e = 395 (МН+).
ПРИМЕР 8.
5- (2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 (1 - метил-4-пиперидинил)имидазол
а) 2-ацетамидопиримидин-4-карбоксалдехид монометил моноацетоксиацетал
Смес от 2-аминопиримидин-4-карбоксалдехид диметилацетал (9,0 д, 53 mmol) и оцетен анхидрид (25 mL) се нагрява до 60°С в продължение на 18 часа. Прибавя се конц. сярна киселина (10 капки) и разтворът се нагрява до 100°С в продължение на 10 часа. След охлаждане до температура на околната среда леснолетливите компоненти се изпаряват и остатъкът се филтрира под вакуум през слой силикагел?като се елуира с 4% МеОН в CH2CI2. След изпаряване на филтрата и след това обработване на остатъка с етер се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество, добив 8,6 g (68%).
b) 2-Ацетимидопиримидин-4-карбоксалдехид
Натриев метоксид (0,056 g, 1,0 mmol) се прибавя към разтвор на 2-ацетамидопиримидин-4-карбоксалдехид монометил моноацетоксиацетал (5,0 д, 21 mmol) в МеОН (25 mL) при температура на околната среда. След разбъркване при тази температура в продължение на 3 часа, реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на 3N HCI. Полученият разтвор се концентрира и остатъкът се обработва с CH2CI2. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява,като се получава съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество, добив 3,2 g (92%).
c) 2-ацетамидопиримидин-4-карбоксалдехид-(1 метилпиперидин-4-ил)имин
Като се следва процедурата от пример 75 (Ь),както е описан във Wo 95/02591, Adams et al., c изключение на това, че се използва 2-ацетамидопиримидин-4карбоксалдехид,се получава съединението съгласно заглавието като белезникаво твърдо вещество с 75% добив.
d) 5-(2-Ацетамидо-4-пиримидинил)-4~(4флуорофенил)-1 -(1 -метил-4-пиперидинил)имидазол
Като се следва процедурата от пример 6 (d), с изключение на това, че се използва 2-ацетамидопиримидин-4карбоксалдехид-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)имин ,се получава съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество с 51% добив.
e) 5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-
- (1 -метил-4-пиперидинил)имидазол
Разтвор на 5-(2-ацетамидо-4-пиримидинил)-4-(4флуорофенил)-1-(1-метил-4-пиперидинил)имидазол (4,0 д,
0,010 mol) в 40 mL 3N HCI се нагрява до 75°С в продължение на 18 часа. След охлаждане до температура на околната среда реакционната смес се неутрализира с твърд натриев хидрогенкарбонат. Получената утайка се изолира чрез филтриране, промива се с вода и се суши на въздуха^като се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество с количествен добив.
ПРИМЕР 9,
5-(2-Ацетамидо-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)1 - (4-морфолино-3-пропил)имидазол
Разтвор на 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4флуорофенил)-1-(4-морфолино-3-пропил)имидазол (0,50 д,
1,3 mmol) в оцетен анхидрид (10 mL) се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. След охлаждане до температура на околната среда, излишният оцетен анхидрид се изпарява и остатъкът се разпределя между наситен воден разтвор на ИаНСОз и етилацетат. Слоевете се разделят и органичната фаза се концентрира. Остатъкът се разтваря в МеОН (10 mL) и се прибавя 2,5 N NaOH (1 mL). След разбъркване при температура на околната среда в продължение на 2 часа, разтворът се изпарява частично и получената утайка се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши на въздуха^като се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество, добив 0,28 g (51%), ES( + )MS m/e = 425 (МН + ).
ПРИМЕР 10,
а) а-(р-Толуенсулфонил)-4-флуоробензилформамид Към разбъркван разтвор на 4-флуоробензалдехид (124 д, 979 mmol) в ацетонитрил (620 mL, 5 обема) и толуен (620 mL, 5 обема) се прибавя формамид (110 д, 2,45 mol, 2,5 екв.) и след това хлоротриметилсилак (119 д, 1,07 mol, 1,1 екв.). Реакционната мес се нагрява при 50°С под азот в продължение на 5 часа. Към получената бяла суспензия се прибавя р-толуенсулфнова киселина (230 д, 1,47 mol, 1,5 екв.) и реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на още 5 часа и след това се охлажда до стайна температура. Прибавят се метанол (250 mL) и трет,-бутилметилов етер (620 mL). След 15 минути реакционната смес се излива във вода (3 Е)?предварително охладена до 0°С. След разбъркване в продължение на 30 минути при 0°С, продуктът се събира чрез филтриране при изсмукване и се промива с трет-бутилметилов етер (250 mL). Продуктът, бяло кристално твърдо вещество се суши до постоянно тегло при 40°С/<1 mm Нд?като се получава 270 д (879 mmol) от желания продукт (90% добив). 1HNMR (300 MHz, CD3CN): δ 7,99 (1 Η, s), 7,92 (1 Η, m), 7,71 (2Η, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, dd, J=5,3, 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1Hz),
7,16 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,31 (1H, d, J=10,6 Hz), 2,42 (3H, s).
Могат да се използват алтернативни условия на тези^, използвани по-горе: а) толуен при около 50°С, Ь) ацетонитрил при около 50°С, с) използване на горните условия, но при температури 30, 40, 50, 60 и 70°С.
Ь) а- (Р -толуенсулфонил)-4-флуоробензилизонитрил Разбърквана суспензия от а-(р-толуенсулфонил)-4флуоробензилформамид,получен в етап (а) по-горе, (100 д, 325 mmol) в THF (650 mL, 6,5 обема, 1,5 екв.) се охлажда до 0°С и се прибавя POCI3 (46 mL, 487 mmol, 1,5 екв.). Наблюдава се 1°С екзотерм. След 15 минути при 0QC, бялата суспензия се охлажда до -5°С. На капки, за период от 45 минути към суспензията се прибавя триетиламин (166 д, 1,62 mol, 5 екв.) c такава скорост, че реакционната температура да се поддържа под 0°С, нр над -5°С. В началото на прибавянето трябва да се опитва предпазливо, тъй като реакцията проявява тенденция към бърза екзотермичност. След като завърши добавянето, жълтата суспензия се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С. Реакционната суспензия проявява склонност към потъмняване през периода на разбъркване. Реакционната смес се излива в смес от наситен воден разтвор на натриев хидрогенкрбонат (1L) и етилацетат (1L), и двата предварително охладени до 0°С. Органичната фаза се промива последователно с вода и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се концентрира под вакуум на ротационен изпарител?докато остане около 10% от първоначалния обем. Прибавя се 1пропанол (200 mL) и се концентрира отново под вакуум при 35°С?докато останат 10% от първоначалния обем. Процесът се повтаря с пресен 1-пропанол (200 mL). Получава се фина жълта утайка. Утайката се охлажда при 0°С и продуктът се събира чрез филтриране при изсмукване и се промива с 1пропанол (50 mL). Белезникавото твърдо вещество се суши до постоянно тегло при 40°С/<1 mm ? като се получава 65,7 g (227 mmol) от желания продукт, с добив 70%. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (2Н, d, J=6,7 Hz), 7,46 (4H, m), 7,08 (2H, t, J=8,6 Hz), 5,62 (1H, s), 2,46 (3H, s).
Могат да се използват алтернативни условия на описаните по-горе в етап (Ь) като: а) различни разтворители: DME, DME/ацетонитрил (10:1) при използване на същитереакционни условия, Ь) използване на горните реакционни условия, но вариране на температурата от -30°С,
-15°С, -1О°С и О°С, с) използване на реакционна температура при 0°С и при -10°С, d)-различни дехидратиращи средства включително трифлуорооцетен анхидрид, тионилхлорид и оксалилхлорид
ПРИМЕР 11.
5-(2-Ацетамидо-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-
- (1 - метил пиперидин-4-ил)имидазол
Към разтвор на 2-ацетиламидо пиримидинил-4карбоксалдехид (0,84 д, 5,08 mmol) и 1-метилпиперидин-4иламино дихидрохлорид (1,04 д, 5,59 mmol) в 21 mL DMF се прибавя праховиден К2СО3 (1,54 д, 11,2 mmol). След приблизително 6 часа се прибавят а-(р-толуенсулфонил)-4флуоробензилизонитрил, получен по-горе в етап (Ь) на пример 10 (1,76 д, 6,10 mmol),и праховиден К2СО3 (0,84 д,
6,10 mmol) и стените на колбата се промиват с 5 mL DMF. След 16 часа се прибавя 300 mL вода към реакционната смес и разтворът се екстрахира с EtOAc (3 х 100 mL). Обединените органични екстракти се промиват с вода (3 х 50 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират. Чистото съединение съгласно заглавието (0,75 д, 38%) се прекристализира из EtOAc като бледожължи кристали. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,71 (1 Н, s), 8,39 (1 Η, d, J = 5,2 Hz), 7,81 (1H, s), 7,39 (2H, m), 7,13 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,88 (1H, m), 2,94 (2H, d, J=10,1 Hz), 2,47 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,07 (6H, m).
ПРИМЕР 12.
5-[4-(2-Метилтиоамино)пиримидинил]-4-(4флуорофенил) -1 -(4-пиперидин)имидазол
Към разтвор на 2-метилтио амино-4-пиримидин карбоксалдехид (3,4 g, 22,07 mmol) и 4-амино-1 метилпиперидин дихидрохлорид (4,54 g, 24,3 mmol) в 44 ml_ DMF се прибавя К2СОз (7,02 g, 50,8 mmol). След около 6 часа разтворът се охлажда до около 0°С и се прибавят изинитрилът от пример 10 етап (Ь) по-горе (7,68 д, 26,5 mmol) и К2СОз (3,57 д, 25,38 mmol) и се разбърква при степенно нагряване до около 25°С. След около 16 часа, реакционната смес се разрежда с 200 ml_ ЕЮАс и се промива с 200 mL вода. Водният слой се екстрахира с EtOAc (2 х 100 mL) и обединените органични екстракти се промиват с вода (3 х 100 mL). Органичните екстракти се сушат над Na2SO4 и се концентрират и продуктът съгласно заглавието се прекристализира из EtOAc/хексан^като се получават 5,12 g (61%) бледожълти кристали. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,33 (1Н, d, J=5,3Hz), 7,79 (1 H, s), 7,41 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J=5,2Hz), 4,68 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,07 (6H, m).
ПРИМЕР 13.
5-[4-(2-Метиламино)пиримидинил]-4-(4флуорофен ил )-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)имидазол
Към разтвор на 2-метиламино-4-пиримидин карбоксалдехид (2,79 g, 20,37 mmol) и 4-амино-1метилпиперидин дихидрохлорид (4,19 g, 22,41 mmol) в 41 mL DMF се прибавя праховиден К2СОз (6,19 g, 44,82 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 6 часа. Разтворът се охлажда до около 0°С се прибавят изонитрилът от пример 85, етап (b) (7,07 д, 24,44 mmol) и праховиден К2СОз (3,10 g, 22,41 mmol). Разбърква се при около 0°С в продължение на около 3 часа, след това бавно се затопля до стайна температура за период около 2 часа. Прибавя се 100 mL вода и се разбърква в продължение на около 15 минути. Разтворът се филтрира и се промива с 50 mL вода и 50 mL ТВМЕ. След сушене се изолира 5,56 g (74%) съединението съгласно заглавието като белезникав прах. ’HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,15 (1 Н, d, J=4,9Hz), 7,76 (1H, s),
7,45 (2H, m), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,40 (1H, d, J=5,1Hz), 5,29 (1H, m), 4,65 (1H, br s), 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz), 2,97 (2H, m),
2,31 (3H, s), 2,13-1,98 (6H, m).
Алтернативно, горното взаимодействие може да се проведе при стайна температура.
ПРИМЕР 14.
5-[4-(2-Аминопиримидинил)]-4-(4-флуорофенил)-1(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)имидазол
a) 2-Аминопиримидин-4-карбоксалдехид-4-(2,2,6,6тетраметилпиперидинил)имин
Към съединението от пример 2(b) по-горе (0,752 д,
6,1 mmol) се прибавят 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1,00 д, 6,42 д), СН2С12 (90 mL) и СН3ОН (1 mL), сместа се разбърква една нощ и се концентрирането се получава съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество.
b) 5-(4-(2-Аминопиримидинил))-4-(4-флуорофенил)-
-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)имидазол
Продуктът от етап (а) по-горе и продуктът от пример (Ь) по-горе (1,86 д, 6,42 mmol), К2СО3 (0,842 д, 6,1 mmol) и DMF (12 mL) се смесват и разбъркват в продължение на 3 дни. Излива се във вода (25 mL) и се екстрахира с ЕЮАс (4 х 25 mL), суши се (Na2SO4) и се концентрира до масло. След флаш^хроматография (0-10% МеОН в СН2С12) се получава
0,837 g (35%) от съединението съгласно заглавието, т. на топене 227-230°С (разлагане).
ПРИМЕР 15,
По метод^аналогичен на описания по-горе, с /
изключение на това, че се използва съединение от пример 3 (Ь) като източник на алдехид за имина, може да се получи следното съединение: 5-(2-метиламино-4-пиримидинил)-4-(4флуорофенил)-1 -(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)имидазол, т. на топене 184-185°С.
По метод?аналогичен на този^описан в пример 1, с изключение на това, че се използва продуктът от пример 2 (Ь) или продуктът от пример 3 (Ь) като алдехид и подходящ амин за получаване на междинното иминосъединение, се получават следните съединения:
ПРИМЕР 16,
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 (тетрахидро-4-тиопиранил)имидазол, т. на топене 228-230°С.
ПРИМЕР 17,
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 (тетрахидро-4-пиранил)имидазол, т. на топене 222-223°С.
ПРИМЕР 18.
5-(2-Метиламин 0-4-пиримидин ил )-4-(4флуорофенил)-1-(2-цианоетил)имидазол, т. на топене 193194°С.
По аналогичен метод на описания в пример 14 на
WO 95/02591, Adams et al., (Attorney Docket P50172-1), c изключение на това, че се използва продуктът от пример 16 като изходен продукт, могат да се получат следващите съединения:
ПРИМЕР 19.
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 (тетрахидро-4-сулфинилпиранил)имидазол, т. на топене 255265°С (разлагане).
ПРИМЕР 20.
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 - /
(тетрахидро-4-сулфонилпиранил)имидазол
Продуктът от пример 16 по-горе (213 mg, 0,6 mmol), CH2CI2 (2,25 mL), СН3ОН (0,75 mL) и TFA (92 mL, 1,2 mmol) ce охлажда до 4°C и се прибавя МСРВА (около 80%) (387 mg), нагрява се до 23°С за период от 20 минути, излива се в EtOAc (50 mL) и се промива с 5%-ен воден разтвор на Na2CO3, суши се (Na2SO4), концентрира и филтрира през слой силициев диоксид (0-4 % МеОН), като се получава чист 5-(2-амино-4пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 -(тетрахидро-4сулфонилпиранил)имидазол (80 mg, 34%), т. на топене 228230°С (разлагане).
ПРИМЕР 21,
5-(2-Метиламино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1-[1 -(2,2,2-трифлуороетил)пиперидин-4-ил]имидазол
а) 2-М-Метиламинопиримидин-4-карбоксалдехид диметилацетал
Пирогрозден алдехид диметилацетал (227 mL, 2,3 mol) и Ν,Ν-диметилфорамид диметилацетал (304 mL, 2,3 mol) се разбъркват заедно при 100°С в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира до кафяво масло.
Метал натрий (25 д) се разтваря в ЕЮН (3 L). Прибавя се метилгуанидин хидрохлорид (112 д) и сместа се разбърква 5 часа. Прибавя се горното масло (1,15 mmol) и
85' сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 часа, охлажда се, филтрира се и се концентрира. Полученият остатък се обработва с EtOAc и се филтрира през целит. Филтратът се концентрирането се получава съединението съгласно заглавието като кафяво масло. 1HNMR (CDCI3): δ 8,33, (d, 1 Η), 6,75 (d, 1 Η), 5,10 (s, 1 Η), 3,40 (s, 6Η), 3,00 (s, ЗН).
b) 2-М-Метиламинопиримидин-4-карбоксалдехид Смес от съединение от пример 21 (а) се хидролизира по процедурата от пример 26 (е)?като се получава съединението съгласно заглавието като жълта пяна. 1HNMR (CDCI3): δ 9,88 (s, 1 Η), 7,13 (d, 1 Η), 7,01 (d, 1 Η), 2,05 (s, ЗН).
c) 2-М-Метиламинопиримидин-4-карбоксалдехид-1 [1 -(2,2,2-трифлуороетил)-4-аминопиперидин]имин
Продуктът от пример 26 (с) и продуктът от пример 21 (Ь) взаимодействат по процедурата от пример 1 (О?като се получава съединението съгласно заглавието като жълто масло. 1HNMR (CDCI3): δ 8,34 (d, 1), 8,14 (s, 1), 7,13 (d, 1),
5,2 (m, 1), 3,33 (m, 1), 3,05 (m, 7), 2,55 (m, 2), 1,88 (m, 2),
1,75 (m, 2).
d) 5-(2-Метиламино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 -[1 -(2,2,2-трифлуороетил)пиперидин-4-ил]имидазол
Продуктът от пример 21 (с) и продуктът от пример 26 (h) взаимодействат по процедурата от пример 26 (i) като се получава съединението съгласно заглавието. Кристали се получават из ацетон/хексан, т. на топене 189-191°С.
ПРИМЕР 22.
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1[(1 -трифлуороацетил)-4.-пиперидинил]имидазол
Продуктът от пример 46 (с),както е описан в WO 95/02591, Adams et al., (Attorney Docket P50172-1) (500 mg,
1,12 mmol) се суспендира в CH2CI2 (50 mL) и се прибавя Et3N (585 mL, 4,2 mmol) и след 30 секунди трифлуороцетен анхидрид (160 mL, 1,12 mmol). След 1 час неразтворимият продукт се филтрира и филтратът се концентрира. Полученият бял прах се филтрира през слой силициев диоксид (1-2% СНзОН в СН2С1г7като се получава 350 mg (72%) съединението съгласно заглавието, т. на топене 249-250°С.
ПРИМЕР 23.
5-(4-Пиридил )-4-(4- флуорофенил)-1 -(4пиперидинил)имидазол
a) Пиридин-4-карбоксалдехид(етилов 4-аминопиперидинкарбоксилат)имин
Като се следва процедурата от пример 26 (с), с изключение на това, че се използва етилов 4-аминопиперидинкарбоксилат? вместо 4-(3-аминопропил)морфолин>се получава съединението съгласно заглавието с количествен добив.
b) 1 -[(1 -Етокси карбон ил)пиперидин-4-ил]-4-(4флуорофе нил )-5-(4-пиридил)имидазол
Като се следва процедурата?описана в пример 11, с изключение на това, че се използва пиридин-4карбоксалдехид(етилов 4-амино-пиперидинкарбоксилат)имин вместо 2-М-метиламино-4-карбоксалдехид (4-етиленкетал циклохексил)имин се получава съединението съгласно заглавието като леко жълто твърдо вещество с 71% добив.
8Ί
с) 4-(4-флуорофенил)-5-(4-пиридил)-1 - (4пиперидинил)имидазол .
Концентрирана солна киселина (40 mL) се прибавя към 1 -[(1 -етоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4-флуорофенил)-
5-(4-пиридил)имидазол (9,4 д, 24 mmol) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Полученият жълт разтвор се охлажда до температура на околната среда и се неутрализира с 10%-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Утайката се събира, промива се с вода и се суши на въздуха^като се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество с 71% добив. ESMS = 323 [М + Н], т. на топене 185-187,0°С.
ПРИМЕР 24,
5-(4-пиридил)-4-(4-флуорофенил)-1 -(1 -третбутоксикарбонил-4-пиперидинил)имидазол
Като се следва процедурата от пример 11, с изключение на това, че се използва пиридин-4карбоксалдехид-(трет-бутокси 4-амино-пиперидинкарбоксилат)имин, вместо 2-М-метиламино-4-карбоксалдехид(4-етиленкеталциклохексил)имин?се получава съединението съгласно заглавието като лекожълто твърдо вещество с 42% добив. ESMS = 423 [М + Н].
ПРИМЕР 25.
2-Метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид
Смес от 2-метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид диметилацетал (3 д, 15,5 mmol) в 3N HCI (12 mL) се разбърква при 40°С в продължение на 18 часа. След охлаждане до 0°С сместа се разрежда с EtOAc и се неутрализира чрез прибавяне на твърд ИаНСОз. Водната фаза се отделя и се екстрахира с EtOAc (4 х 25 mL). Обединените органични екстракти се сушат (Na2SO4) и концентрират. Полученият остатък се пречиства с флаш хроматография (силикагел, СН2С1г) и се прекристализира из хексан?като се получава съединението съгласно заглавието като кремаво оцветени игли (1,12 д, 48% добив). 1HNMR (CDCI3): δ 9,95 (s, 1 Η), 8,77 (d, 1 Η), 7,43 (d, 1 Η), 2,63 (s, ЗН).
ПРИМЕР 26.
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 - [1 -(2,2,2-трифлуороетил)-4-пиперидинил]имидазол
a) 1 -трифлуороацетил-4-(1,2-диоксиетил)пиперидин
4-( 1,2-Диоксиетил)пиперидин (7,15 д, 50 mmol), CH2CI2 (50 mL), EteN (8,35 mL, 60 mmol) и DMAP (0,61 g, 5 mmol) се смесват и на капки се прибавя трифлуорооцетен анхидрид (11,03 д, 52,5 mmol) в CH2CI2 (50 mL) като с външно охлаждане температурата се поддържа <30°С. След като утихне първоначалното взаимодействие, реакционната смес се разбърква при 23°С в продължение на 16 часа, промива се с 1N HCI (2 х 50 mL), суши се (Na2SO4 и се концентрира^като се получава 13,38 g (100%) 1-трифлуороацетил-4-(1,2диоксиетил)пиперидин като бяло твърдо вещество. IR спектър 1693 cm'1.
b) 1 -(2,2,2-трифлуороетил)-4-пиперидинон Продуктът от предишния етап (1,19 д, 5,0 mmol) в
THF (5 mL) се добавя към 1 М боран в THF (10 mL) при 4-10°С и се затопля под обратен хладник и разбърква в продължение на 5 часа, охлажда се до 4°С и се прибавя 6N HCI (1,5 mL). Сместа се концентрира, алкализира се (pH > 12) с 50%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с Et2O (3 х 40 mL). Екстрактът се суши (К2СО3) и концентрира до безцветно масло.
Горното масло се разтваря в 1N HCI (15 mL) и разтворът се нагрява под обратен хладник 1 час, охлажда се до 23°С и се екстрахира с Et20 (3 х 20 mL), суши се (Na2SO4) и се концентрирането се получава 0,84 g (93%) 1трифлуороетил-4-пиперидинон като лекожълто масло.
IR 1719 cm'1.
с) 1 -(2,2,2-трифлуороетил)-4-аминопиперидин хидрохлорид
Продуктът от предишния етап (3,14 g, 17,35 mmol), вода (29 mL) и H2NOH HCI (4,82 д, 69,4 mmol) се разтварят заедно и на малки порции се прибавя ИагСОз (4,82 д). Сместа се разбърква при 23°С в продължение на 2 часа, стойността на pH се наглася на рН>10 с 50%-ен воден разтвор на NaOH, екстрахира се с Et20 (5 х 50 mL) и се концентрира до бяла пяна.
Горният остатък се разтваря в EtOH (абе) (100 mL) и се прибавя ранейникел (5 mL суспензия в EtOH) и сместа се редуцира под Н2 (50 psi) в продължение на 3,5 часа. Катализаторът се филтрира и се промива с EtOH. Прибавя се етерна HCI (1 М) (40 mL) и разтворителят се отстранява под вакуум^като се получава масло. След прибавяне на Et20 (300 mL) се утаява бяло твърдо вещество. Твърдият продукт се филтрира, промива се с повече Et20 и се суши под вакуум., като се получава 1,71 g (39%) съединение съгласно заглавието. ’HNMR (CD^OD): δ 4,1 (m, 2), 3,7 (m, 2), 3,5 (m, 1), 3,3 (m, 2), 2,3 (m, 2), 2,1 (m, 2).
d) 2-Аминопиримидин-4-карбоксалдехид диметилацетал
Диметилфолмамид диметилацетал (55 mL, 0,41 mol) и пирогрозден алдехид диметилацетал (50 mL, 0,41 mol) се смесват и нагряват до 100°С в продължение на 18 часа. Метанолът се отстранява под вакуум^като се получава масло. Разтвор на NaOH (18 g, 0,45 mol) във вода (50 mL) се прибавя към гуанидин.НС! (43 д, 0,45 mol) във вода (100 mL) и полученият разтвор се прибавя към горното масло. Получената смес се разбърква при 23°С в продължение на 48 часа. След филтриране се получава 25 g (50%) съединението съгласно заглавието.
e) 2-Аминопиримидин-4-карбоксалдехид Съединението от предишния етап (1,69 д, 10 mmol) и 3N HCI (7,3 mL, 22 mmol) се смесват и нагряват до 48°С в продължение на около 14 часа, охлажда се, разслоява се с EtOAc (50 mL) и се неутрализира с прибавяне на NaHCO3 (2,1 g, 25 mmol) на малки порции. Водната фаза се екстрахира с EtOAc (5 х 50 mL) и екстрактите се сушат (Na2SO4) и концентрират^като се получава 0,793 g (64%) съединението съгласно заглавието.
f) 2-Аминопиримидин-4-карбоксалдехид-1-(2,2,2трифлуороетил-4-амин опиперидин)и мин
Продуктът от пример 26 (с) (1,71 д, 6,79 mmol), вода (16 mL), К2СО3 (1,21 д, 8,77 mmol) и продуктът от пример 1 (е) (0,79 д, 6,45 mmol) и СН2С12 (100 mL) се смесват и разбъркват под аргон в продължение на 14 часа. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с допълнително количество CH2CI2. Обединените органични фази се сушат (К2СОз) и концентрират^като се получава съединението съгласно заглавието като жълто масло. 1HNMR (CDCI3): δ 8,36 (d, 1), 8,13 (s, 1), 7,19 (d, 1), 5,2 (m, 2 (3,35 (m, 1), 3,0 (m, 4), 2,55 (m, 2), 1,90 (m, 2), 1,75 (m, 2).
g) 4-флуорофенил-толилсулфонометилформамид Към суспензия от натриев сол на р-толуенсулфонова киселина (30 д) във вода (100 mL) се прибавя ТВМЕ (50 mL) и след това на капки се прибавя конц. солна киселина (15 mL). След разбъркване 5 минути органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира с ТВМЕ. Органичните фази се сушат (Na2SO4) и концентрират почти до сухо. Прибавя се хексан и свободната киселина се филтрира.
Свободната киселина (22 g, 140,6 mmol), рфлуоробензалдехид (22 mL, 206 mmol), формамид (20 mL, 503 mmol) и камфорсулфонова киселина (4 д, 17,3 mmol) се смесват и разбъркват при 60°С в продължение на 18 часа. Полученото твърдо вещество се разтрошава и разбърква със смес от МеОН (35 mL) и хексан (82 mL), след което се филтрира. Твърдото вещество се суспендира отново в МеОН/хексан (1:3, 200 mL) и се разбърква енергично за разтрошаване на получените буци. След филтриране се получава съединението съгласно заглавието (27 д, 62% добив). 1HNMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (s, 1 Η), 7,71 (2, 2H), 7,43 (dd, 2Н), 7,32 (d, 2Н), 7,08 (t, 2Н), 6,34 (d, 1 Η), 2,45 (s, ЗН).
h) 4-Флуорофенил-толилсулфонометилизоцианамид
Съединението от пример 1 (f) (2,01 g, 6,25 mmol) в DME (32 mL) се охлажда до -10°С, прибавя се POCI3 (1,52 mL,
16,3 mmol) и след това на капки триетиламин (4,6 mL, 32,6 mmol) в DME (3 mL),KaTO се следи вътрешната температура да бъде под -5°С. Сместта се затопля степенно за период от 1 час, охлажда се бързо във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на МаНСОз, суши се (Na2SO4) и се концентрира. Полученият остатък се обработва с петролев етер и се филтрира,като се получава съединението съгласно заглавието (1,7 д, 90% добив). 1HNMR (CDCI3): δ 7,63 (d, 2Н), 7,33 (m, 4Н), 7,10 (t, 2Н), 5,60 (s, 1Н), 2,50 (s, ЗН).
i) 5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 [1 -(2,2,2-трифлуороетил)-4-пиперидинил]имидазол
Продуктът от пример 1(h) (1,96 д, 6,79 mmol), продуктът от пример 26 (f) (<6,45 mmol) и К2СО3 (0,89 g, 6,45 mmol) и DMF (14 mL) се смесват и разбъркват под аргон в продължение на 2 дни. Получената смес се разрежда с Et2<D (100 mL) и се филтрира. Филтратът се концентрира до сухо под вакуум. Полученото твърдо вещество се обработва с Et20, филтрира и промива с Et20. Полученото твърдо вещество кристализира из ацетон/хексан?като се получава 0,751 g (28% от продукта от пример 1 (е)) 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4флуорофенил)-1 - [1 - (2,2,2-трифлуороетил)-4-пиперидинил] имидазол, т. на топене 229-230°С.
ПРИМЕР 27.
5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-
-(4-пиперидинил]имидазол
а) 1 -Трет-бутоксикарбонил-4-аминопиперидин
-Трет.-бутил карбон ил пи перидин-4-он (търговскидостъпен от Lancaster Chem) се превръща в свободна основа на съединението съгласно заглавието по процедурата от пример 26 (с)5като се изпуска етапът на третиране с HCI.
b) 2-Метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид [1-третбутоксикарбонил-4-аминопиперидин]имин
2-Метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид [Bredereck
H. et al., Chem.Ber. 1964, 3407] (1,51 g, 9,8 mml), продуктът от пример 27 (a) (2,1 g, 10,5 mmol), MgSO4 (около 2 g) и CH2CI2 (75 mL) се смесват и разбъркват при 23°С в продължение на 16 часа. След филтриране и концентриране на филтрата се получава съединението съгласно заглавието като жълто масло. 1HNMR (CDCI3): δ 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1),
7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3),
I, 75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
c) 5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)-4-(4-флуоро- фе нил )-1 -[(1 -трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]имидазол
Като се следва процедурата от пример 26 (i), с изключение на това, че се използва продуктът от пример 27 (Ь) като имин, се получава масло от етерната фаза.След флашхроматография в 0-1% МеОН в CH2CI2, концентриране и обработване на остатъка с хексан се получава 2,32 g (50% из
2-метилтиопиримидин-4-карбоксалдехид) съединението съгласно заглавието като кафяво твърдо вещество. ESP + MS m/z = 470 (МН + ).
d) 5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)-4-(4флуорофенил)-1 -(4-пиперидинил]имидазол
Продуктът от предишния пример (469 mg, 1,0 mmol) се суспендира в СН3ОН (2 mL), охлажда се до 0°С, под аргон и се прибавя 4М HCI. Полученият слабо жълт разтвор се нагрява до 23°С, разбърква се в продължение на 4 часа и се разрежда с Et2O. Смолистото твърдо вещество се отделя и се втвърдява при третиране с Et2O в продължение на 20 минути. Твърдият продукт се филтрира, разтваря се повторно във вода, промива се с EtOAc, разслоява се с втора порция EtOAc и водната фаза се алкализира чрез прибавяне на 50%-ен воден разтвор на NaOH. След екстракция с EtOAc (Зх), сушене на обединените екстракти (К2СО3) и концентриране се получава твърд продукт, който се обработва с Et2O и се филтрира?като се получава 168 mg (46%) съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество, т. на топене 182-183°С.
Горното описание напълно разкрива изобретението, като включва предпочитани изпълнения. Модификации и подобрения на конкретно разкритите изпълнения са в обхвата на претенциите, които следват. Без по-нататъшно разработване е очаквано специалистът от областта да може да използва предходното описание, като използва настоящото изобретение в неговата цялост. Поради това примерите тук са за илюстрация и не ограничават обхвата на настоящото изобретение. Изпълненията на изобретението, в които се претендира за изключителни свойства и предимствата дефинирани както следва.

Claims (47)

1. 1,4,5-тризаместени имидазоли с обща формула
R2 в която Ri е 4-пиридил или пиримидин-4-ил, евентуално заместен с амино, метилтио или метилсулфинил; R2 е пиперидин, 1-метил пиперидин, трет.-бутил, тетрахидро-4тиопиранил, тетрахидро-4-сулфинилпиранил, тетрахидро-4сулфонилпиранил, 1-трифлуороацетил-4-пиперидинил, 2,2,2трифлуороетил-4-пиперидинил, 1-трет.-бутоксикарбонил-4пиперидинил, при условие, че когато R2 е пиперидин, тогава Ri е пиридил;
R4 е 4-флуорофенил;
и техните фармацевтично приемливи соли.
2. Съединения с обща формула А съгласно претенция 1, които са:
5-[4-(2-метилтио)пиримидинил]-4-(4-флуорофенил)-1-(4пиперидин)имидазол;
4- (4-флуорофенил) -1 - (1 -метил-4-пиперидинил) -5-(2метилтио-4-пиримидинил)имидазол;
4- (4-флуорофенил) -1 - (1 -метил-4-пиперидинил) -5-(2метилсулфинил-4-пиримидинил)имидазол;
1-трет.-бутил-4-(4-флуорофенил)-5-(2-метилсулфинил-4пиримидинил)имидазол;
5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1(тетрахидро-4-тиопиранил)-имидазол;
5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1(тетрахидро-4-пиранил) имидазол;
5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 (тетрахидро-4-сулфинилпиранил)имидазол;
5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 (тетрахидро-4-сулфонилпиранил)имидазол;
5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1 -(1 трифлуороацетил-4-пиперидинил)имидазол;
5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-флуорофенил)-1-[1(2,2,2-трифлуороетил) -4-пиперидинил] имидазол;
5-(4-пиридил)-4-(4-флуорофенил)-1-(4пиперидинил)имидазол и
5-(4-пиридил)-4-(4-флуорофенил)-1-( 1-трет.бутоксикарбонил-4-пиперидинил)имидазол и техните фармацевтично приемливи соли.
3. Метод за получаване на съединение с формула А съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула Па (Па) със съединение с формула III R1-^^NR2
Н (III) в които:
р означава 2 и достатъчно силна основа, за да депротонизира изонитрилната част на съединението с формула Па, и където иминът с формула III се образува in situ преди взаимодействието със съединение с формула Па, и Ri, R2 и R4 имат посочените в претенция 1 при формула А значения или са техни изходни групи и Ат е евентуално заместена фенилова група, и след това, ако е необходимо, превръщане на изходните групи за заместителите Ri, R2 и R4 в самите тях, за да се получи съединение с формула А
R2 (А) в която:
Ri означава пиридил или пиримидин;
R2 означава С1-4 алкил, 6-членен хетероцикъл, съдържащ един О, S или N атом, и който може да е евентуално хидриран и /или заместен с С1-4 алкил, халогенС1-4 алкил, халогенС1-4 алкилкарбонил, С1-4 алкоксикарбонилна група, сулфонилна или сулфинилна група;
Ri означава фенил, заместен с халоген, и неговите фармацевтично приемливи соли.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че основата е амин, амид, карбонат, хидрид, алкил- или арил-литиев реактив или моно-, ди- или триосновен фосфат.
5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че иминът се образува in situ чрез взаимодействие на алдехид с формула RiCHO, в която Ri има значенията, посочени при формула А, с първичен амин с формула R2NH2, в която R2 има значенията, посочени при формула А, и R2 може, ако е необходимо, да е подходящо защитен.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че за образуване на имина in situ се използват дехидратиращи условия.
7. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че при взаимодействието се използва разтворител, който е Ν,Ν-диметилформамид, халогениран разтворител, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, алкохол, бензен, толуен, MeCN или диметоксиетан.
8. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че алдехидът RiCHO е пиримидинов алдехид с формула в която X и Xi означават водород или имат значенията на Ri във формула А.
9. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че алдехидът RiCHO е пиридинов алдехид с формула ,СНО в която X означава водород или имат значенията на Ri във формула А.
10. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че първичният амин R2NH2 е евентуално заместен хетероциклен амин или евентуално заместен хетероциклен Ci-ίο алкиламин.
11. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че първичният амин R2NH2 е 4-аминопиперидин, 1метил-4-аминопиперидин или 4-амино-2,2,6,6-тетраметил пиперидин.
12. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че алдехидът с формула RiCHO се образува in situ.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че алдехидът се образува чрез хидролиза на ацетал с формула RiCH(ORa)2, в която Ri има значенията, посочени във формула А, и Ra означава алкил, арил, арилалкил, хетероарил или хетероарилалкил.
14. Метод за получаване на съединение с формула
Ar—S(O)p щ NHCHO (IV) в която:
р означава 0 или 2;
Ат означава в даден случаи заместен фенил или нафтил, и R4 имат значенията, дадени при формули А, характеризиращ се с това, че алдехид с формула
100
RICHO взаимодейства със съединение с формула
ArS(O)pH в които R4, Аг и р имат посочените при формули А и Па значения, с формамид, киселинен катализатор и евентуално дехидратиращо средство, за да се получи съединение с формула IV.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че при реакцията се използва дехидратиращо средство, което осигурява също хлороводород.
16. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че дехидратиращото средство и киселинният катализатор е едно и също вещество, което е триметилсилилхлорид (TMSC1).
17. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че киселинният катализатор е безводна киселина, триметилсилилхлорид, р-толуенсулфонова киселина, камфорсулфонова киселина или хлороводород.
18. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че при взаимодействието се използва органичен разтворител.
19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е толуен, ацетонитрил или смес от тях.
20. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че като киселинен катализатор се използва триметилсилилхлорид.
21. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че киселиннияткатализатор е ArSfOhH.
101
22. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че включва по-нататък взаимодействие на R4CHO с ArS(O)pH и киселинен катализатор.
23. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че р във формула IV е 0.
24. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че р във формула IV е 2.
25. Съединение с формула
NHCHO
R^^NHCHO в която:
FU означава фенил, заместен с халоген.
26. Съединение съгласно претенция 25, в която R4 означава фенил, заместен с флуор.
27. Съединение съгласно претенция 26, в която фенилът е заместен в 4-та позиция.
28. Метод за получаване на съединение с формула IV
Аг—S(O)p
NHCHO (IV) в която:
р означава 2;
Аг и R4 имат значенията, дадени при съединенията с формули А и Па,
102 характеризиращ се с това, че съединение с формула
NHCHO
R4 NHCHO в която R4 има посочените в претенция 1 значения, взаимодейства с р-толуенсулфинова киселина, киселинен катализатор и органичен разтворител.
29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че разтворителят е толуен, ацетонитрил или смес от тях.
30. Съединение, което е 5-(4-пиридил)-4-(4флуорофенил)-1-(4-пиперидинил) имидазол или негова фармацевтично приемлива сол.
31. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа 5-(4-пиридил)-4-(4-флуорофенил)-1 -(4-пиперидинил) имидазол или негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител.
32. Съединение, което е 5-(4-пиридил)-4-(4флуорофенил)-1-(4-пиперидинил) имидазол.
33. Метод за профилактика и лечение на болести при бозайници, нуждаещи се от това, които болести са с посредник CSBP/RK/p38 киназа, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага ефективно количество от 5-(4пиридил)-4-(4-флуорофенил)-1 -(4-пиперидинил) имидазол или негова фармацевтично приемлива сол.
34. Метод съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че болестта с посредник CSBP/RK/p38 е ревматоиден
103 артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, псориатичен артрит, травматичен артрит, Rubella arthritis, остър синовит, подагрозен артрит и други артритни състояния.
35. Метод съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че болестта с посредник CSBP/RK/p38 е сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис и токсичен шоков синдром.
36. Метод съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че болестта с посредник CSBP/RK/p38 е астма, синдром на дихателна недостатъчност при възрастни, болест на хронично белодробно възпаление, силикоза и белодробна саркоидоза.
37. Метод съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че болестта с посредник CSBP/RK/p38 е болестна резорбция на костите, остеопороза, реакция на приемник срещу трансплантат, отхвърляне на алотрансплантат или пирезис.
38. Метод съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че болестта с посредник CSBP/RK/p38 е шок, сърдечни или бъбречни реперфузионни увреждания, тромбоза, гломерулонефрит и церебрална малария.
39. Метод съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че болестта с посредник CSBP/RK/p38 е диабет, панкреатит на бета клетки, мултиплена склероза, мускулна дегенерация, атеросклероза, болестта на Алцхаймер, екзема, псориазис, · слънчеви изгаряния, конюнктивит, болестта на Crohn, улцерозен колит или възпалително чревно заболяване.
40. Метод за лечение на възпаления при нуждаещи се бозайници, характеризиращ се с това, че на пациента се
104 прилага ефективно количество от съединението 5-(4пиридил)-4-(4-флуорофенил)-1-(4-пиперидинил) имидазол или негова фармацевтично приемлива сол.
41. Метод за получаване на 5-(4-пиридил)-4-(4флуорофенил)-1-(4-пиперидинил) имидазол или негова фармацевтично приемлива сол. характеризиращ се с това, че съединение с формула
Аг------S(O)p r:
(Па) взаимодейства със съединение с формула
Н (III) в които:
р означава 2 и достатъчно силна основа, за да депротонизира изонитрилната част на съединението с формула Па, и където иминът с формула III се образува in situ преди взаимодействието със съединение с формула Па, и Ri означава 4-пиридил, R2 е 4-пиперидинил и R4 е 4флуорофенил или техни изходни групи, и след това, ако е необходимо, превръщане на изходните групи на заместителите Ri, R2 и R4 в самите тях с посочените значения.
105
42. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че основата е амин, амид, карбонат, хидрид, алкил- или арил-литиев реактив или моно-, ди- или триосновен фосфат.
43. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че иминът се образува in situ чрез взаимодействие на алдехид с формула RiCHO, в която Ri е 4-пиридил с първичен амин с формула R2NH2, в която R2 е 4-пиперидинил, който може да е подходящо защитен, ако е необходимо.
44. Метод съгласно претенция 43, характеризиращ се с това, че за образуване на имина in situ се използват дехидратиращи условия.
45. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че при взаимодействието се използва разтворител, който е Ν,Ν-диметилформамид, халогениран разтворител, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, алкохол, бензен, толуен, MeCN или диметоксиетан.
46. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че алдехидът с формула RiCHO се образува in situ.
47. Метод съгласно претенция 46, характеризиращ се с това, че алдехидът се получава чрез хидролиза на ацетал с формула RiCH(ORa)2, в която Ri означава 4-пиридил и Ra означава алкил, арил, арилалкил, хетероарил или хетероарилалкил.
BG101727A 1995-01-09 1997-07-02 1,2,4-тризаместени имидазоли, полезни като цитокини BG63769B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36996495A 1995-01-09 1995-01-09
US08/472,366 US5593992A (en) 1993-07-16 1995-06-07 Compounds
PCT/US1996/000546 WO1996021452A1 (en) 1995-01-09 1996-01-11 Certain 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds useful as cytokine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101727A BG101727A (bg) 1998-03-31
BG63769B1 true BG63769B1 (bg) 2002-12-29

Family

ID=27004764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101727A BG63769B1 (bg) 1995-01-09 1997-07-02 1,2,4-тризаместени имидазоли, полезни като цитокини

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5593992A (bg)
EP (2) EP1264827A1 (bg)
JP (2) JP3330952B2 (bg)
CN (1) CN1138546C (bg)
AP (1) AP1270A (bg)
AR (1) AR002267A1 (bg)
AT (1) ATE254613T1 (bg)
AU (1) AU705207C (bg)
BG (1) BG63769B1 (bg)
BR (1) BR9606904A (bg)
CA (1) CA2209938A1 (bg)
CZ (1) CZ215897A3 (bg)
DE (1) DE69630777T2 (bg)
DK (1) DK0809499T3 (bg)
DZ (1) DZ1961A1 (bg)
ES (1) ES2210348T3 (bg)
FI (1) FI972901A (bg)
HK (1) HK1003623A1 (bg)
HU (1) HUP9702409A3 (bg)
ID (3) ID23273A (bg)
IL (7) IL116455A (bg)
IN (3) IN184957B (bg)
MA (1) MA23770A1 (bg)
MX (1) MX9705142A (bg)
NO (3) NO973167L (bg)
NZ (1) NZ301204A (bg)
OA (1) OA10738A (bg)
PL (1) PL322249A1 (bg)
PT (1) PT809499E (bg)
RU (2) RU2196139C2 (bg)
SI (1) SI0809499T1 (bg)
SK (1) SK90297A3 (bg)
TW (1) TW523511B (bg)
WO (1) WO1996021452A1 (bg)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DE69421624T2 (de) * 1993-09-17 2000-07-20 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
MX9705296A (es) * 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.
EP0737471A3 (fr) * 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
FR2740341B1 (fr) * 1995-10-26 1997-12-19 Oreal Utilisation de sel de lanthanide, d'etain, de zinc, de manganese, d'yttrium, de cobalt, de baryum, de strontium dans une composition pour la peau
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
NZ327044A (en) * 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6372741B1 (en) * 1996-03-08 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Use of CSAID™ compounds as inhibitors of angiogenesis
JP2000507558A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
DE69728688T2 (de) 1996-11-19 2004-08-19 Amgen Inc., Thousand Oaks Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AP999A (en) * 1997-01-10 2001-08-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
UA65572C2 (en) 1997-04-24 2004-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
WO1998052937A2 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase
NZ501714A (en) 1997-06-12 2001-09-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
US6040320A (en) * 1997-06-30 2000-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
AR016294A1 (es) * 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
WO1999001452A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6362193B1 (en) 1997-10-08 2002-03-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkenyl substituted compounds
EP1021173A1 (en) * 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
WO1999032121A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
TR200003472T2 (tr) 1998-05-22 2001-09-21 Smithkline Beecham Corporation Yeni 2-alkil ikameli imidazol bileşikler
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2002516325A (ja) * 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物
WO2000001688A1 (fr) * 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP1112070B1 (en) 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
AU1909200A (en) * 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
EP1140083A4 (en) 1999-01-08 2004-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW CONNECTIONS
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors
JP2003502424A (ja) * 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
IL137365A0 (en) * 1999-07-21 2001-07-24 Sankyo Co Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
DE60020595T2 (de) 1999-11-23 2006-03-16 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE305787T1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
HUP0302068A3 (en) 2000-07-20 2005-05-30 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them
CZ20031125A3 (cs) 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
ATE377598T1 (de) 2001-01-22 2007-11-15 Sankyo Co Durch bicyclische aminogruppen substituierte verbindungen
MXPA03008727A (es) 2001-03-26 2004-07-30 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de derivados de imidazol tetrasubstituidos y estructuras cristalinas novedosas de los mismos.
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
HUP0401949A3 (en) * 2001-10-22 2009-07-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4-imidazolin-2-one derivatives
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
WO2004004725A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US7268139B2 (en) 2002-08-29 2007-09-11 Scios, Inc. Methods of promoting osteogenesis
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
KR101060215B1 (ko) * 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
BRPI0417543A (pt) * 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
CA2550064A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Methods of treating acute inflammation in animals with p38 map kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
JP4792396B2 (ja) * 2004-08-31 2011-10-12 三洋化成工業株式会社 界面活性剤
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson &amp; Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
US7479558B2 (en) * 2005-03-25 2009-01-20 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one derivatives
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP1871770A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-02 Kalypsys, Inc. Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
PT2021335E (pt) 2006-04-20 2011-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos como inibidores de c-fms quinase
ES2565238T3 (es) 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
CN101821393A (zh) * 2007-06-05 2010-09-01 美国西联生物制药公司 诱导t细胞细胞因子的表面分子和使用方法
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2393514B1 (en) * 2009-02-06 2017-12-20 Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dual inhibition of immunophilin/cyclophilin and emmprin immunoglobulin receptor superfamily members
US9303046B2 (en) 2012-08-07 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2885293B1 (en) * 2012-08-16 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrazoles as n-type calcium channel blockers
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104402823B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种1，2-二甲基咪唑的制备方法
CN104496906B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种咪唑的制备方法
CN113350353A (zh) 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
AU2018262108A1 (en) * 2017-05-03 2019-11-21 The University Of Melbourne Compounds for the treatment of respiratory diseases
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN113272298A (zh) * 2018-11-07 2021-08-17 墨尔本大学 用于治疗呼吸系统疾病的化合物和组合物
FR3097222B1 (fr) * 2019-06-11 2021-05-28 Michelin & Cie Nouveaux composes 1,3-dipolaires comprenant un heterocycle aromatique et un cycle imidazole

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725399A (en) * 1969-03-11 1973-04-03 Glaxo Lab Ltd METHOD OF PRODUCING 7{62 -ACYLAMIDO-3-METHYLCEPH-3-Em-4-CARBOXYLIC ACID ESTERS
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4058614A (en) * 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
GR75287B (bg) * 1980-07-25 1984-07-13 Ciba Geigy Ag
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4565875A (en) * 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IE59893B1 (en) * 1986-04-16 1994-04-20 Roussel Uclaf Process for the manufacture of n-(sulfonylmethyl) formamides
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0563286A4 (en) * 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
WO1992010190A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
EP0624159B1 (en) * 1992-01-13 1998-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA945363B (en) * 1993-07-21 1995-03-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
MX9705296A (es) * 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.

Also Published As

Publication number Publication date
US5663334A (en) 1997-09-02
HUP9702409A2 (hu) 1999-05-28
IL134323A (en) 2001-11-25
CZ215897A3 (cs) 1998-04-15
US6222036B1 (en) 2001-04-24
ID23273A (id) 1996-10-10
DE69630777T2 (de) 2004-07-29
TW523511B (en) 2003-03-11
DE69630777D1 (de) 2003-12-24
IN188338B (bg) 2002-09-07
US20020188122A1 (en) 2002-12-12
NO20016226D0 (no) 2001-12-19
CN1138546C (zh) 2004-02-18
IN188339B (bg) 2002-09-07
FI972901A (fi) 1997-09-08
ES2210348T3 (es) 2004-07-01
IL134324A (en) 2001-08-26
US6103936A (en) 2000-08-15
EP1264827A1 (en) 2002-12-11
BG101727A (bg) 1998-03-31
NO20016226L (no) 1997-09-08
AP1270A (en) 2004-04-16
JP3330952B2 (ja) 2002-10-07
SK90297A3 (en) 1998-01-14
OA10738A (en) 2002-12-11
DZ1961A1 (fr) 2002-02-17
CN1177299A (zh) 1998-03-25
JPH10512555A (ja) 1998-12-02
CA2209938A1 (en) 1996-07-18
AP9701021A0 (en) 1997-07-31
AU4657296A (en) 1996-07-31
HUP9702409A3 (en) 1999-06-28
AU705207B2 (en) 1999-05-20
AU705207C (en) 2002-09-19
NO973167L (no) 1997-09-08
NO973167D0 (no) 1997-07-08
US5593992A (en) 1997-01-14
SI0809499T1 (en) 2004-04-30
IL116455A (en) 2001-07-24
WO1996021452A1 (en) 1996-07-18
IN184957B (bg) 2000-10-07
DK0809499T3 (da) 2004-03-29
MX9705142A (es) 1997-10-31
JP2002105047A (ja) 2002-04-10
AR002267A1 (es) 1998-03-11
MA23770A1 (fr) 1996-10-01
PL322249A1 (en) 1998-01-19
ID23597A (id) 1996-10-10
HK1003623A1 (en) 1999-02-12
EP0809499A1 (en) 1997-12-03
IL116455A0 (en) 1996-03-31
IL134322A0 (en) 2001-04-30
ATE254613T1 (de) 2003-12-15
EP0809499B1 (en) 2003-11-19
BR9606904A (pt) 1997-10-21
RU2196139C2 (ru) 2003-01-10
NO20016225L (no) 1997-09-08
IL134322A (en) 2001-09-13
PT809499E (pt) 2004-04-30
NZ301204A (en) 1999-05-28
EP0809499A4 (en) 1998-10-14
NO20016225D0 (no) 2001-12-19
RU2002122174A (ru) 2004-02-27
IL134324A0 (en) 2001-04-30
FI972901A0 (fi) 1997-07-08
ID23599A (id) 1996-10-10
IL134323A0 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63769B1 (bg) 1,2,4-тризаместени имидазоли, полезни като цитокини
EP0831830B1 (en) Imidazole compounds
EP0935465B1 (en) Novel substituted imidazole compounds
US5869660A (en) Process of preparing imidazole compounds
JPH10512264A (ja) 新規化合物
CZ218198A3 (cs) Nové cykloalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob inhibice
SK4796A3 (en) Tri-substituted imidazoles, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing them and their use
JP2000503302A (ja) 新規置換イミダゾール化合物
JP2002515891A (ja) 新規なピペリジン含有化合物
KR19990077166A (ko) 신규한 시클로알킬 치환 이미다졸
BG63361B1 (bg) Нови заместени имидазоли
CZ219698A3 (cs) Nová substituovaná imidazolová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob léčení
AU1827101A (en) Novel substituted imidazole compounds