JP2000516956A - ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。これらの化合物は、ニューロキニンアンタゴニストである。これらの化合物は、喘息などの慢性気道疾患の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体発明の背景 本発明は、ニューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な化合物の 種類に関する。より詳細には、これらは、ニューロキニン-1レセプター（ＮＫ1 ）アンタゴニストであり得る。いくつかは、また、ニューロキニン-1レセプター （ＮＫ1）アンタゴニストかつニューロキニン-2レセプター（ＮＫ2）アンタゴニ スト、すなわち、ＮＫI/ＮＫ2二元的レセプターアンタゴニストであり得る。い くつかは、また、ニューロキニン-2レセプター（ＮＫ2）アンタゴニストであり 得る。いくつかは、また、ニューロキニン-3レセプター（ＮＫ3）アンタゴニス トであり得る。 ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系、循環系、および末梢組織に おいて見出され、そしてそれゆえに種々の生物学的プロセスに関与する。従って ニューロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の疾患状態（例えば 、喘息、咳、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、および気道過敏症（airway hyper re activity）のような肺の障害；皮膚障害およびかゆみ（例えば、アトピー性 皮膚炎および皮膚じんましんおよび発赤）；神経性炎症炎症性疾患（例えば、関 節炎、片頭痛、侵害知覚）；CNS疾患（例えば、不安、パーキンソン病、運動障 害、および精神病）；痙攣性障害、腎臓障害、泌尿器障害、眼球炎症、炎症によ る疼痛、および摂食障害（例えば、摂食行動阻害）；アレルギー性鼻炎、神経変 性障害、乾癬、ハンチントン病、うつ病、嘔吐（emesis）および種々の消化器障 害（例えば、クローン病））の処置または予防に有用であることが期待されてい る。 詳細には、ＮＫ1レセプターは、微小血管の漏れおよび粘液分泌に関与するこ とが報告されており、そして、ＮＫ2レセプターは、平滑筋収縮に関連し、この ことはＮＫ1レセプターおよびＮＫ2レセプターのアンタゴニストを、喘息の処置 および予防に特に有用にする。 さらに、ＮＫ3レセプターアンタゴニストは、喘息、炎症性疾患および炎症状 態（例えば、眼球炎症、アレルギー性鼻炎、皮膚じんましんおよび発赤、乾癬、 アトピ一性皮膚炎、CNS疾患（例えば、不安およびパーキンソン病））の処置お よび予防において特に有用である。 発明の要旨 本発明は、以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する： 各Ｘは、独立して、Ｏ、（Ｈ、Ｈ)、ＮＲd、またはＳであり； ｎは、０〜２であり；ｕは、０〜２であり；１は、０〜２であり； ｍは、１であり、そしてｙは１〜３であるか；またはｍは２であり、そしてｙは ０であり； 各Ｒcは、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-(CH2)n1-R4であり、ここで、n1は１ 〜６であり； Ｒdは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＮ、ＯＲa、フェニル、置換フェニル、ベンジ ル、置換ベンジル、またはアリルからなる群から独立して選択され、ただし、以 下の部分中のＲcの１個だけは、Ｈ以外であるという条件である； Ｒ4は、-ＯＲa、-ＳＲa、-ＣＮ、であり； Ｒc'は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは(CH2)nORaであり、ただし、Ｒc'の１個 のみがＨ以外である； 各ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジ ル、置換ベンジル、アリルからなる群から独立して選択され；あるいはＲaおよ びＲbが同一の窒素に結合する場合、ＲaおよびＲbはそれらが結合する窒素と一 緒になって、４員〜７員環を形成する； ここで、各Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、 であり；そしてここで、Ｒaは、 においては、Ｈではなく； あるいは、Ｒ1およびＲ2が環上の隣接する炭素上にある場合、それらは、を形成し得、ここで、ｎ’は１または２であり； そして、各Ｒ3は独立して、Ｈ，Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲa，ＯＣＦ3、またはフェニルであり； Ａｒ1は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、 であり； Ｑは、ＮまたはＣＨであり； Ａｒ2は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール； であり； Ｚは、であり、 ここで、ｐ1およびｐ2はそれぞれ独立して１〜４であり、ただし、ｐ1および ｐ2を足し合わせると２〜６である；ｎ5は１〜２である； 各Ｒ5は、独立して、Ｈ、ＯＨ、 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-(CH2)n1-Ｒ4からなる群から選択され、ここで、n1は１〜６ であり、ただし、n1が１である場合、Ｒ4はＯＨでもNRaRbでもない；ただしまた 、n5が２である場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、かつ２個のＲ5は、該窒 素に結合して第４級塩を形成し得る； ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、置換フェ ニル、ベンジル、置換ベンジル、アリルからなる群から独立して選択され； ｎ3は０〜４である； ＲeおよびＲfは、各々独立して、Ｈ，Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、置換フェ ニル、ベンジル、置換ベンジル、アリルからなる群から独立して選択されるか； または、ＲeおよびＲfは、それらに結合する炭素と一緒になって、カルボニル基 を形成し得るが、ただし、カルボニル基の１つだけが、部分に存在する； Ｒgは、Ｈ、 であり、 ここで、Ｒbは、Ｈでも でもない； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、 であり、Ｚが、 である場合、Ｒ6はまた、であり得、 ここで、Ｘ3は、Ｏ、(Ｈ、Ｈ)、ＮＲd、もしくはＳであるか；あるいは、Ｒ6は 、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシ クロアルキル（ｎ3が０〜４の場合）；あるいは、Ｒe、Ｒfが、それらに結合す る炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、かつn3が１である場合、Ｒ6 はまたＯＲa（ここで、Ｒaは、Ｈではない）でもあり得、そしてまた、Ｒ6は、 -（ＮＲa、Ｒb）、Ｏ-ヘテロアリール、Ｏ-置換ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロシク ロアルキル、Ｏ-置換ヘテロシクロアルキル、-ＮＲa-ヘテロアリール、-ＮＲa- 置換ヘテロアリール、-ＮＲa-ヘテロシクロアルキル、-ＮＲa-置換ヘテロシクロ アルキルでもあり得る。 上記の式におけるすべての変数（例えば、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3）は、他 に特定されない限り、明細書全体にわたって同じ意味を有する。 本発明の好ましい化合物は、各Ｘが、Ｏまたは（Ｈ、Ｈ）であり、そして少な くとも１個のＸがＯである、式Ｉの化合物である。 両方のＸがＯである、式Ｉの化合物もまた好ましい。 ｌが０であり、ｍが１であり、そしてｙが１〜３である、式Ｉの化合物もまた 好ましい。 ｎが１であり、そしてｕが０である、式Ｉの化合物もまた好ましい。 Ａｒ1が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：であり、 ここで、ＱはＮまたはＣＨであり； 各Ｘ1は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲaであり； 各Ｘ2は、独立して、ＣＨまたはＮであり；そして ｎ4は、０または１である。 Ａｒ2が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： 上記の環において、一つのＲaおよび一つのＲbは環状の任意の位置に存在し得、 これにより置換が可能になる。 式IIの化合物もまた好ましい： ここで、ＲcはＨであり；ｙは１〜３であり；ｐ1およびｐ2は２であり；Ｒeおよ びＲfは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはアリルであ り；ｎ3は、０〜４であり；そして、Ａｒ1およびＡｒ2はどちらも である。 Ｒ6が以下の式である、式IIの化合物もまた好ましい：であるか、 あるいは、ＲeおよびＲfは、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル 基を形成する場合、ｎ3は１であり、かつＲ6は、 Ｒ6が以下の式である、式IIの化合物もまた好ましい： 式IIIの化合物もまた好ましい： ここで、ＲcはＨであり；ｙは１〜３であり；ｐ1およびｐ2は２であり；Ｒeおよ びＲfは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはアリルであ り；ｎ3は、０〜４であり；そして、Ａｒ1およびＡｒ2はどちらも である。 Ｒ6が以下の式である、式IIIの化合物もまた好ましい： であるか、 あるいは、ＲeおよびＲfは、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル 基を形成する場合、ｎ3は１であり、かつＲ6は、 Ｒ6が以下の式である、式IIIの化合物もまた好ましい： 式IVの化合物もまた好ましい：ここで、ＲcはＨであり；ｙは１〜３であり；ｐ1およびｐ2は１〜２であり；Ｒe およびＲfは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはアリル であり；ｎ3は、０〜４であり；そして、Ａｒ1およびＡｒ2はどちらも である。 Ｒ6が以下の式である、式IVの化合物もまた好ましい： あるいは、ＲeおよびＲfは、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル 基を形成する場合、ｎ3は１であり、かつＲ6は、 Ｒ6が以下の式である、式IVの化合物もまた好ましい： 本発明の代表的な化合物は、以下の式の化合物または薬学的に受容可能なその 塩である： ここで、Ｚは であるか、 または、以下からなる群から選択される化合物、 ここで、Ｚは であるか、 または、以下からなる群から選択される化合物、 ここで、Ｚはであるか、 または、以下からなる群から選択される化合物、 ここで、Ｚは であるか、 または、以下からなる群から選択される化合物、 ここで、Ｚはであるか、 または、 であるか、 または、以下からなる群から選択される化合物、 ここで、Ｚは であるか、 または、以下からなる群から選択される化合物、 ここで、Ｚは であるか、 または、以下からなる群から選択される化合物、 本発明はまた、式Ｉの化台物の治療的有効量を、薬学的に受容可能なキャリア と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。 本発明はまた、ニューロキニン拮抗作用を誘発する方法に関する。この方法は 、ニューロキニンアンタゴニスト的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要と する哺乳動物に投与する工程を包含する。 本発明はまた、以下を処置する方法に関する：慢性の気道疾患（例えば、喘息 およびアレルギー）；炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎（ fibrositos）、変形性関節症、およびリウマチ性関節炎）；片頭痛；中枢神経系 障害（例えば、うつ病、精神病、痴呆、およびアルツハイマー病）；ダウン症候 群；神経障害；多発性硬化症；眼疾患；結膜炎；自己免疫疾患；移植拒絶；全身 性エリテマトーデス；ＧＩ疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）； 膀胱機能の疾患；循環器疾患（例えば、アンギナ）；レイノー病；嘔吐、咳およ び疼痛。特に、本発明はまた、喘息を処置する方法に関し、この方法は、このよ うな処置が必要な哺乳動物に、このような目的のための式Ｉの化合物の抗喘息に 有効な量を投与する工程を包含する。 本発明はまた、ニューロキニン拮抗作用を誘発するためおよび上記疾患の処置 に有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。 発明の詳細な説明 本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、直鎖または分枝の、１個から６ 個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数が示され得る。 例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、直鎖または分枝の、１個から６個の炭素原 子を有する飽和炭化水素を意味する。 用語「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」とは、３個から６個の炭素原子を有するシク ロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび シクロヘキシル）を意味する。 用語「アルケニル」とは、直線状または分枝状の、２個から６個の炭素原子を 有する飽和アルケニルを意味する。炭素原子の数が示され得る。例えば、「Ｃ2 〜Ｃ6アルケニル」とは、直線状または分枝状の、１個から６個の炭素原子を有 するアルケニルを意味する。 用語「アルキニル」とは、直線状または分枝状の、２個から６個の炭素原子を 有するアルキニルを意味する。炭素原子の数が示され得る。例えば、「Ｃ2〜Ｃ6 アルキニル」とは、直線状または分枝状の、２個から６個の炭素原子を有するア ルキニル鎖を意味する。 を示す。 本明細書中で用いる、は、例えば、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が上記ナフチル部分の環のいずれかにあり得 ることを意味する。 以下に示す環において、一つのＲaおよび一つのＲbは環上の任意の部位に存在 し得、これにより置換が可能になる： 同様に、以下に示す環において一つのＲcは環上の任意の部位に存在し得、こ れにより置換が可能になる： 本発明の式Ｉの化合物に不斉中心が存在する。従って、式Ｉの化合物は立体異 性体を含む。 このような異性体形態およびその混合物は全て、本発明の範囲内である。他に 示されていなければ、本明細書中に開示される調製方法は、生成物の分布（これ は、すべての可能な構造異性体を含む）をもたらし得る。しかし、生理学的な応 答は、立体化学的構造に従って変化し得ることが理解される。異性体は従来の手 段（例えば、分画結晶化、シリカ、アルミナ、または逆相担体上の分取プレート （preparative plate）またはカラムクロマトグラフィー、あるいはHPLC（高速 液体クロマトグラフィー））によって分離され得る。 エナンチオマーは、適切であれば、光学的に純粋な試薬による誘導または塩形 成に続いての前述した方法の１つによる分離により、分離され得る。あるいは、 エナンチオマーは、キラルな担体上のクロマトグラフィーにより分離され得る。 式Ｉの化合物は、溶媒和されずに、ならびに溶媒和された形態（水和形態（例 えば、半(hemi)水和形態）を含む）で、存在し得る。一般的に、薬学的に受容可 能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態は、本発明の目的 において、溶媒和されない形態と、等価である。 塩基性基（例えば、-CH2NH2）を含むこれらの式Ｉの化合物は、薬学的に受容 可能な塩を形成する。好ましい薬学的に受容可能な塩は、化学量論的な量の無機 酸（例えばHCl、Br、H2SO4、またはH3PO4）または有機酸（例えば、酢酸、プロ ピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安 息香酸、乳酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイ ン酸、フマル酸、コハク酸など）の、それぞれの本発明の適切な化合物への付加 により形成された無毒性酸付加塩である。 調製の一般的方法 本発明の化合物は、以下の一般的方法の１つにより調製され得る。本明細書中 で用いるＲＴは、室温を意味する。別に示されていなければ、以下の構造式中の 変数は、上記に定義した通りである。以下の方法および実施例に使用される出発 物質および試薬は、公知であるか、または公知の方法に従って調製され得る。 本明細書中で用いる用語「置換フェニル」とは、を意味し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、本明細書中に記載の通りである。 「置換」とは、本明細書中に記載するように、Ｒ1、Ｒ2、および／またはＲ3 により置換されることを意味する。 「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル 、インダニル、アントラセニル、またはフルオレニルを意味する。 「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子をいう。 「ヘテロシクロアルキル」とは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-Ｎ(Ｒ6)-、からなる群 から独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環構成メンバー が炭素である、４員環〜６員環をいう。ヘテロシクロアルキル環の例は、テトラ ヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ ル、およびピペラジニルがある。 「ヘテロアリール」とは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-Ｎ=からなる群から独立して選 択される、１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜10個のメンバーの、単一またはベ ンゼン縮合（benzofused）芳香環をいう。単一環ヘテロアリール基の例は、ピリ ジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアゾリルがある。ベンゼン縮合 したヘテロアリール基の例は、キノリニル、チアナフテニル、およびベンゾフラ ザニルがある。窒素含有ヘテロアリール基のＮ-酸化物もまた含まれる。すべて の位置異性体（positional isomer）（例えば、l-ピリジル、2-ピリジル、3-ピ リジル、および4-ピリジル）が意図される。 Ｒ2およびＲ3置換基が環を形成し、そしてさらなるヘテロ原子が存在する場合 には、環は、隣接酸素および／または硫黄原子あるいは３種の隣接するヘテロ原 子を含まない。このように形成される代表的な環は、モルホリニル、ピペラジニ ル、およびピペリジニルである。 本明細書中で用いる用語「ＢＯＣ」は、t-ブトキシカルボニルを意味する。 本明細書中で用いる用語「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。 本明細書中で用いる用語「ＲＴ」は、室温を意味する。 本明細書中で用いる用語「平行合成（parallel synthesis）」は、例えば、通 常単一の基材上で、しかし各容器中に異なる試薬を使用して、20、30、または10 0でさえもの１つのバッチとしての、個々の化学的化合物の調製を意味する。こ のような試薬は、この場合、常に、平行反応の任意のセット中のカルボン酸もし くは有機アミンのいずれかの同じ一般的クラスである。各反応に用いられる条件 は、単純化された後処理（work-up）（一般的には、適切であれば、酸または塩 基のいずれか、次いで水による簡単な洗浄）が用いられる以外は、実施例におい て記載されるものと同じである。生成物の存在は、公知の生成物を代表的な標準 として用いる薄層クロマトグラフィー（TLC）により検出される。HPLC/MSの組合 せによるさらなるキャラクタリゼーションが一般的に行われる。生物学的アッセ イに供する前には、これらの材料についてのさらなる精製は行わない。 本明細書中で用いる、各ＲcおよびＲc'は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、非置換もしくは置換フェニル、および非置換 もしくは置換ベンジルからなる群から、独立して選択される。 以下の方法の出発物質は、公知であるか、公知の方法に従って調製され得るか のいずれかである。特に、以下の化合物が、公知であるか、または公知の方法に 従って調製され得るかのいずれかである：ジアミンＡ、式Ａ、VI、VIII、Ｘ、XI 、XIV、XVIII、XIX、XXa、Ａ’、XXV、およびZ-Hの化合物、ならびに式XIのエス テル、および式 の化合物。 方法１．Ar2基がＩ置換基もBr置換基も有さない芳香族基である場合には、次 いで有用な中間体(IV)を調製するのに以下の方法が用いられ得る： 遷移金属で触媒された、2-クロロピラジンと芳香族グリニャール試薬との乾燥 エーテル溶媒（例えば、THF）中でのカップリングにより、式II'のアリール置換 ピラジンが得られる。示される触媒（[1,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)エタン ]ニッケルIIクロライド）が、この変換についての好ましい試薬である。Ar2がハ ロ置換基を有さない場合には、例えば酢酸パラジウムを用いた（好ましくは酢酸 溶媒中での）触媒的水素化により式II'の化合物を還元することにより、ピラジ ン環が優先的に還元され、芳香族環は還元されないままである。すなわち、式II の化合物が得られる。同様に、10％パラジウム炭素（Pd-C）が、少量（１〜５当 量）の酢酸を加えて、または加えることなく、アルコール溶媒（好ましくは、メ タノール）中で用いられ得る。一般に、この反応には１〜24時間の反応時間で十 分である。この反応は、室温またはわずかに高温（約50℃まで）で、１〜約６気 圧の水素を用いて優先的に行われる。 仮にAr2基がハロゲン原子を含んでいたとしても、式IIの中間体はまた、強水 素化物イオンドナー（好ましくは、水素化アルミニウムリチウム(LAH)またはジ イソブチルアルミニウムハイドライド(DIBAL-H)）を用いるエーテル溶媒（例え ば、エーテル、THFまたはジメトキシエタン(DME)）中での還元により、式II'の 化合物からも調製され得る。 式IIの化合物の選択的アルキル化は、低温条件を用いることができる。従って 、 式IIの化合物と式III（ｌが０〜２である）の置換アリール−アルキルハライド との反応により、式IVの4-置換誘導体が形成される。適切な条件は、低温でハロ ゲン化溶媒（例えば、CH2Cl2）を使用することを包含する。適切な温度は、初期 が-78℃であり、数時間後に反応が完了しない場合には反応混合物が室温まで徐 々に加温され得る。反応は、当量の有機塩基（例えば、トリエチルアミンおよび ジ 方法２．Ar2基が芳香族環上に１つ以上のハロゲン原子を含み、他の基が方法 １と同様である場合には、式IVの化合物への別の経路が好ましい。さらに、この 方法は、ｌが０〜２である化合物を調製するのに用いられ得る。アルコール溶媒 （例えば、メタノール）中、好ましくは約-10℃での、式(A)のジアミンのモノ保 護（好ましくは、無水BOC、またはt-ブチルオキシカルボニル保護基を導入する ことが知られている他の試薬による保護）により、式Ｖの化合物が得られる。 これらの化合物は、式VIのアルデヒドとの還元的アミノ化反応を行うのに用い られ、式VIIのアミンが得られる。（本明細書中の構造(A)、(V)、(VII)および(I X)において、Rcは、２つの窒素の間の任意の位置に結合され得る。下記の(IVA) のような環構造において、Rcは、炭素によって占められ、かつ２つの窒素の間で ある任意の利用可能な環位置に結合され得る。） このタイプの反応に適切な条件は、弱有機酸（例えば、酢酸）によってわずか に酸性にされたアルコール溶媒（好ましくは、メタノール、または2,2,2-トリフ ルオロエタノール）、および還元的アミノ化反応を促進することが知られている 還元剤（好ましくは、シアノホウ水素化ナトリウム、NaBH3CN）を使用すること を包含する。 ン）の存在下、エーテル溶媒（例えば、THF）中での式VIIの化合物と式VIIIのα -ハロケトン誘導体（ここで、Ar2は、好ましくはハロゲン化芳香族環を表すが、 任意の本発明の芳香族環であり得る）との反応により、式IXの中間体が形成され る。 適切な酸性触媒（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いてBOC保護基を除去し、 次いで、式VIIの化合物の調製について上述したような条件下で分子内還元的ア ミノ化を行うことにより、式IVAの化合物が形成される。 方法３．ｌが０〜２である本発明の化合物への別の経路は、以下の通りである 。式Ｘ（ここで、Ar2は上記の通りである）のN-保護アミノ酸の標準的なカップ リングにより、あるいは、アミノ酸エステル誘導体と （R'はC2-C4アルキルである(好ましくは、式XI（式中のEtは本明細書中でエチル を意味する）のエチルエステルである。)） との標準的なカップリングにより、式XIIのジペプチドが得られる。適切な保護 基はBOCであるが、他の多くの保護基もまた用いられ得る。アミノ酸の他のエス テルもまた用いられ得る。標準的なカップリング技術が適用され得る。例えば、 N-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBT)および水溶性カルボジイミド（例えば、 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(DEC)）が、非ヒドロキ シル性溶媒（例えば、CH2Cl2、DMF、またはこれら２つの溶媒の混合物）中で用 いられる。反応は、好ましくは室温またはそれ以下で行われ、基質に依存して１ 〜40時間で完了する。 標準的な条件下で保護基を除去し、次いで、生成物を塩基で処理することによ り、環化が行われ、式XIIIのジケトピペラジンが得られる。例示されたBOC基の 除去についての適切な条件は当該分野で周知であり、トリフルオロ酢酸(TFA)に よる触媒を包含する。環化に適切な塩基は、それ自身が溶媒として用いられるア ルコール中の、アルコールのアルカリ金属塩である。例えば、エタノール中のナ トリウムエトキシド溶液が用いられ得る。温度は、好ましくは室温付近であるが 、わずかに高くても低くてもよく、０℃〜約40℃の範囲であり得る。一般に、反 応は、数時間以内に完了する。適切な反応時間は、１〜24時間である。 式XIIIのジケトピペラジンから式IIの化合物への還元は、強水素化物還元剤（ 例えば、LAH、またはトルエン中のビス(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニ いて優先的に達成され得る。この反応に適切な溶媒は、DMEおよび他の高沸点エ ーテルである。なぜなら、反応が高温（約50〜約110℃、好ましくは約90℃）で 行われるからである。 あるいは、式IIの化合物は、下記のスキームによって調製され得る（J．Med． Chem.，9，191(1966)）。本明細書で用いられるように、Ｌは、容易に利用可能 な任意のエステル残基（例えば、C1-C7アルキル、より好ましくはメチルまたは エチル）である。 式IIの化合物は、上記方法１または下記方法６に記載のプロセスによって、式 IVの化合物に変換され得る。 方法４．任意の従来の方法により形成される式IVまたはIVAの中間体は、以下 のようにしてさらに加工され得る。式IVAの化合物は、スキームに記載のように 用いられる。式IVAの化合物と活性化ハロ-酸（一般的には、式XIVの酸ハライド( ここで、Halは、Cl、BrまたはＩを表す)）との反応により、式XVのアシル化誘導 体（すなわち、式Ｉにおいてｍが１である）が得られる。反応で形成されたハロ ゲン化水素をとりこむために、有機塩基が用いられる。適切な塩基は、トリエ 溶媒（例えば、塩化メチレンおよびクロロホルム）が挙げられる。反応は、好ま しくは（少なくとも初期は）低温で行われる。適切な温度は、-50℃〜-80℃の範 囲である。反応後期には、混合物をほぼ室温まで加温し反応を確実に完了させる のが望ましい。 式XVのハロゲン化アミドと式Z-Hのアミンとの反応により、式XVIの生成物が形 成される。これらは、Ｘが０でありｍが１である本発明の化合物である。式XVI の化合物は変性され、これらの生成物が式IVAおよび式IVの化合物から調製する ことができたという事実を示している。この反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭 化水素（例えば、塩化メチレン）であり、そして、有機塩基が存在して、形成さ 温または室温付近で行われ、一般に、適切な温度は０℃〜40℃の範囲である。反 応は、１〜48時間以内で完了する。 方法５．式XVI（ｙは０でない）の化合物は、制御された条件下での還元によ り、式XVIIの本発明の他の化合物に変換され得る。 この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−ジメチルスルフィド複合体 、および他の低選択性試薬（例えば、LAH）、（LAHに対して反応性の他の基が存 在 ラン−ジメチルスルフィド複合体について、式XVIの化合物を還元するに有効な 温度は、室温からTHF中の試薬溶液の還流温度（約80℃）の範囲である。 方法６．式XVIIIの中間体は、式XIXの酸とのカップリングにより、選択的にア シル化され得る。標準的なカップリング技術が適用され得る。例えば、HOBT、水 溶性カルボジイミド（例えば、DEC）、および有機塩基（例えば、トリエチルア ミン）が、非ヒドロキシル性溶媒（例えば、CH2Cl2）中、約-20℃の初期温度で 用いられる。混合物は、反応を完了させるために室温まで加温され得る。反応生 成物は、式XXのアミドである。 式XXの化合物は、式XIVの酸ハライドを用いて、さらにアシル化され得る。反 応は、好ましくは約-78℃で、１〜12時間にわたって、ハロゲン化溶媒（例えば 、塩化メチレンまたは類似の溶媒）中で行われる。有機第３級アミンが用いられ 、反応で生成したH-Halを吸収する。適切なアミンとしては、トリエチルアミン お はＩを意味する。 式XXIの化合物（すなわち、式Ｉにおいてｍが１である）（ｙは１〜３であり 、ｌは０〜２である）は、単離することなくさらなる反応に用いられ得る。さら な 物に加えられる。混合物を一晩室温に加温することにより、この反応は完了し、 標準的方法による後処理および精製の後、式XXIIの化合物を得る。 式XXIIの化合物（ここで、ｙは１〜３である）は、制御された条件下での還元 により、式XXIIIの他の生成物に変換され得る。 この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−メチルスルフィド複合体、 ランまたは他の非反応性溶媒（例えば、THF）が挙げられる。THF中でボラン−メ チルスルフィド複合体を用いると、溶液の還流温度（約80℃である）で、反応は 、基質に明確に依存して約２時間〜48時間で完了する。 基質Ｚ-Ｈは、商業的に入手可能であるか、または当業者によって知られてい るプロセスによって合成され得る。特別な実施例では、以下に開示される詳細な 手順に従って合成される。 方法７．方法６の式XXのアシル化誘導体を、式IVAの飽和アルキル鎖誘導体に 還元し得る。 この転換を行う方法は、式XXIIの化合物を式XXIIIの化合物に転換する方法６ に記載される方法と同じである。好ましい試薬は、ボラン-メチルスルフィド錯 体である。 式IVAの化合物は、上記のように、目的の式XVIの標的化合物に変換され得る。 構造（XXII）の化合物への別の経路もまた、化合物（XVIII）を用いて開始す る。アミン保護基試薬（好ましくは、BOC無水物）との最初の反応は、式XXVIII のN-t-ブチルオキシカルボニル誘導体を生成する。 前述のように、反応は、Ａｒ2基から遠く離れた窒素原子で優先的に起こる。 この中間体と構造（XIV）の試薬との反応は、上記のように、ハロゲン誘導体（X XIX）を生じる。（XXIX）とＺ-Ｈとの反応は、また上記のように、中間体（XXX ）を生成し、これは脱保護されて（XXXI）を生成し得る。適切な試薬には、トリ フルオロ酢酸およびHClが挙げられる。 上記のようなカップリング条件下での（XXXI）とカルボン酸（XIX）との反応 は、式（XXII）の生成物を生じる。 方法７ａ． ペンダント芳香族基Ａｒ2、またはペンダント芳香族基Ａｒ2およびその側鎖が 、式XXIIの化合物（すなわち、下記の式Ｃの化合物）の別の環位置に配置される 、本発明の化合物の合成は、方法７の式XXVIIIの化合物を出発物質として用いて 、調製され得る。標準的なカップリング条件下（例えば、CH2Cl2中のHOBT、Et3N 、およびDECを用いる）での、式XXVIIIの化合物と、以下の構造式を有する任意 の酸、 とのカップリングにより、中間体（Ａ）を生成する。標準的条件下におけるt-BO Cまたは他の保護基の脱離は、遊離のアミン（Ｂ）を放出する。（Ｂ）のアシル 化およびＺ-Ｈとのさらなる反応は、方法６（（XX）が（XXI）を経由して（XXII ）に転換し、本発明の化合物（Ｃ）を生成する）に記載の通りに進行する。 方法８． 基Ｒcを本発明の化合物の側鎖に導入する方法は、先に調製された式（XX）の 化合物から開始する。これを、適切に保護された式（XXXII）のアミノ酸誘導体 とカップリングさせ得る。ここで、t-BOC基を代表的な保護基として用いる。比 較的反応性であるカップリング試薬（例えば、式（XXXIII）のBOP-Cl）を使用す ることが好ましく、そして、反応を当業者に周知である標準的なカップリング条 としてCH2Cl2および/またはDMFを用いること、および０℃（最初）と室温との間 の温度が挙げられる。通常の後処理条件は、式（XXXIV）の保護された中間体を 生じる。 N-保護基がt-BOCである（XXXIV）の場合、このような基を除去するための通常 の条件は、アミン官能基を遊離させるのに用いられ得る。CH2Cl2中のCF3CO2Hの 種々の濃度は、通常は満足するものである。いくつかの基質においては、かなり 薄い溶液（例えば、２Ｎ）で十分であるが、他の場合では、ニートなTFAまでの より濃縮された溶液が必要であり得る。さらに、他のN-保護基が用いられ得、そ して当該分野で周知の方法により除去され得る。この例はN-Cbzの使用であり、 これは、酸性または水素化分解のいずれかの条件下で除去され得る。脱保護の結 果として、式（XXXV）のアミン中間体が生じる。 次いで、式（XXXV）の中間体の、本発明の化合物への転換を、還元的アルキル化 方法により行う。 基Ｚを、ケトン（これは、上記の基が、式（XXXV）のアミノ基に結合すべき炭 素原子に存在する）を用いて分子に導入する。このような中間体の例は、式（XX XVI）の化合物である。 この反応の後、この基は、本発明の化合物のＺ基になる。すなわち、すぐ下に 示す式（XXXVII）の化合物中に示される「Y-NH」基は、発明の要旨に示される「 Ｚ」基と等価である：この還元的アミノ化の手順のための条件は、当該分野で公知であり、そして、こ れは数等量の酢酸を添加したMeOH中のNaBH3CNの使用により例示される。一般に 、この反応は室温で行われ、かつ一晩放置して反応させる。 生成物を、標準的手段（例えば、水による過剰の試薬の分解および有機溶媒（ 例えば、CH2Cl2、またはEt2OとCH2Cl2との混合物）への生成物の抽出）により単 離する。 上記の手順と同様な手順を使用して、または当業者に公知の手順を使用して、 本発明の式Ｉのすべての化合物を作成し得る。例えば、Rc部分がピペラジン環の 種々の炭素上にある、本発明の式Ｉの化合物を入手し得る。 式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボ活性は、以下の手順により測定され 得る。NK1 活性を同定するためのインビトロ手順 試験化合物を、単離したモルモット精管でNK1アゴニストのサブスタンスＰの 活性を阻害する能力について評価する。新しく切断した精管を雄性Hartleyモル モット(230〜350g)から摘出し、37℃まで加温したKreb's Henseleit溶液を含む2 5ml組織バス中に懸濁し、95％O2および５％CO2を絶えず供給する。組織を0.5gに 調整し、30分間平衡化させる。精管を、60秒ごとに、その組織にその最大能力の 80％の収縮を引き起こさせる強度の電場刺激(Grass S48 Stimulator)に曝す。す べての応答を、Grass力変位トランスデューサ(FTO3)およびHarvard電気レコーダ により等長的に記録する。サブスタンスＰは、モルモット精管の電場刺激により 誘導される収縮を阻害する。対になっていない研究において、すべての組織(コ ントロールまたは薬物処置)を、累積する濃度のサブスタンスＰ(１×10-10M〜７ ×10-7M)に曝す。単一の対数濃度の試験化合物を別々の組織に与え、そして30分 間平衡化させた後、サブスタンスＰ濃度−応答曲線を作成する。少なくとも５つ の異なる組織を、すべての薬物アッセイについて各コントロールおよび個々の薬 物濃度について使用する。 サブスタンスＰの阻害は、濃度−応答曲線の右方向へのシフトにより示される 。これらのシフトはpA2値を決定するために使用される。pA2値は、決められた応 答を誘発するために２倍ものアゴニストを使用することを要求する、インヒビタ ーのモル濃度の負の対数として定義される。この値は、相対的なアンタゴニスト の効力を決定するために使用される。単離ハムスター気管NK2アッセイ NK2モノレセプターアッセイを提供する場合のニューロキニンアゴニストに対 するハムスター気管の応答の一般的な方法論および特徴付けは、C.A.Maggiら、E ur.J.Pharmacol．166(1989)435およびJ.L.Ellisら、J.Pharm.Exp.Ther．267(199 3)95に見出される。 連続的な等長性張力のモニターを、Graphtec Linearcorder Model WR 3310に 組み込んだBuxco Electronicsプリアンプに接続したGrass FT-03力変位トランス デューサを用いて行う。 雄性Charles River LAK:LVG(SYR)ハムスター(100〜200g給餌体重(fed weight) )を頭部への強い打撃により気絶させる。角膜反射の消失を確認する。ハムスタ ーを、開胸して心臓を切り取ることによって屠殺する。頸部気管セグメントを、 室温のKrebs緩衝液(pH7.4)に摘出し、95％O2−５％CO2ガスで通気し、そして付 着している組織を除去する。このセグメントを、２つの３〜４mm長のリング状セ グメントに切断する。気管リングをトランスデューサから吊り下げ、そしてステ ンレス鋼のフックおよび6-0絹糸により15.0ml水ジャケット器官バス中に繋ぎ留 める。バスをKrebs緩衝液(pH7.4)で満たし、37℃で維持し、そして95％O2−５％ CO2ガスで絶えず通気する。気管リングを1.0gの初期張力下に置き、そして20分 間隔での、１μＭ NKA投与(challenge)、洗浄、および回復のサイクルの４サイ クルを用いて90分間平衡化させる。30分間のビヒクル前処理の後、上昇用量のNK Aを累積添加する(3nM〜１μＭ最終濃度、添加の間隔５分)。最終のNKA応答に続 いて、15分間の洗浄および回復期間を設ける。試験化合物またはそのビヒクルで の30分間の前処理の後、上昇用量のNKAを累積添加する(必要であれば3nM〜10μ Ｍ最終濃度、添加の間隔５分)。最終のNKA応答の後、１mMカルバコールを投与し て各組織における最大張力応答を得る。 NKAに対する組織応答を、ベースラインに対する正方向へのペンの変位として 記録し、そして標準分銅との比較によりグラム張力に変換する。応答を、最大組 織張力の％として規格化する。ED50を、コントロールおよび処理NKA用量の応答 からのNKAについて計算し、そして比較する。１μＭのスクリーニング濃度でア ゴニスト用量比≧２(すなわち、pA2 ≧＝6.0)を生じる試験化合物を活性体と考え る。見かけのpA2推定値を計算し得るように、活性体についてさらなる用量応答 デーxタを得る。Furchgottにより記載されたようにKiの推定（ここで、pA2＝−L og Ki、R.F.Furchgott、Pharm.Rev．7[1995]183)、またはデータが十分な場合に はShild Plot Analysis(O.Arunlakshana & H.O.Shild、Br.J.Pharmacol．14[195 9]48)のいずれかによりpA2を計算する。モルモットにおけるサブスタンスＰにより誘導される気道の微小血管からの漏出 に対するNK1アンタゴニストの効果 体重が400〜650gの範囲の雄性Hartleyモルモットにおいて研究を行う。動物は 、餌および水を自由に摂取する。動物をジアルレタン(dialurethane；0.1g/mlの ジアリルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素および0.4g/mlのウレタンを含有 する)を腹腔内注射することにより麻酔する。喉頭の直ぐ下で気管にカニューレ を挿入し、そしてHarvardの齧歯類用の人工呼吸器を用いて動物を換気する(VT＝ ４ml、ｆ＝45呼吸/分)。薬物投与用に頸静脈にカニューレを挿入する。 エバンスブルー色素技法(Danko,G.ら、Pharmacol.Commun.，1，203-209，1992 )を使用して気道の微小血管漏出を(AML)を測定する。エバンスブルー(30mg/kg) を静脈内に注射し、続いて１分後、サブスタンスＰ(10μｇ/kg)を静脈内注射す る。 ５分後、胸郭を開き、そして大動脈中に先が平端な13ゲージの注射針を通す。右 心房を切込みを入れ、そして大動脈カテーテルを通じて100mlの生理食塩水をフ ラッシュすることによって血液を追い出す。肺および気管をひとまとめに摘出し 、次いで気管および気管支から濾紙を用いて水気を吸い取り、これを秤量する。 組織を、栓をしたチューブにおいて２mlのホルムアミド中で37℃にて18時間イン キュベートすることによってエバンスブルーを抽出する。色素のホルムアミド抽 出物の吸光度を620nmで測定する。ホルムアミド中で0.5〜10μｇ/mlの範囲での エバンスブルーの標準曲線から内挿することによって色素の量を計算する。色素 濃度を、湿重量1mgの組織あたりのng色素として表す。試験化合物をシクロデキ ストランビヒクルに懸濁し、そしてサブスタンスＰの５分前に静脈内に与えた。インビボにおけるNK2活性の測定 自由に食餌および水を摂取させた雄性Hartleyモルモット(400〜500gm)を、0.9 ml/kgのジアルレタン(0.1g/mlのジアリルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素 および0.4g/mlのウレタンを含有する)を腹腔内注射することにより麻酔する。麻 酔が手術可能な段階に至った後、人工呼吸、食道圧の測定および薬物の投与を容 易にするために、それぞれ、気管カニューレ、食道カニューレおよび頸静脈カニ ューレを埋め込む。 モルモットを全身プレチスモグラフ内に置き、そしてカテーテルをプレチスモ グラフの壁の出口ポート(outlet port)に接続する。差圧トランスデューサ(Vali dyne、Northridge CA、model MP45-1、範囲±２cm H2O)を使用して空気流量を測 定する。このトランスデューサは、プレチスモグラフの壁の１インチの穴を覆う ワイアメッシュスクリーンを横切る圧を測定する。空気流量信号を電気的に積分 して、体積に比例する信号とする。差圧トランスデューサ(Validyne、Northridg e CA、model MP45-1、範囲±20cm H2O)を使用して、気管と食道との間の圧力差 として経肺圧を測定する。体積信号、空気流量信号および経肺圧信号を、肺分析 コンピユータ(pulmonary analysis computer;Buxco Electronics，Sharon，CT， model 6)によりモニターし、そして肺抵抗(RL)および肺の動的コンプライアンス (CDyn)を導出するために使用する。NKA による気管支収縮 NKAの静脈内用量を増加させながら、各投薬間にベースラインの肺力学(pulmon ary mechanics)まで回復する半対数(half log)(0.01〜３μｇ/kg)の間隔で投与 する。ピークの気管支収縮は、アゴニストの各投薬後の30秒以内に生じる。CDyn がベースラインから80〜90％減少した場合、用量応答を中止する。各動物におい て、NKAに対する１つの用量−応答を実施する。試験化合物をシクロデキストラ ンビヒクルに懸濁し、そしてNKA用量応答の開始５分前に静脈内に与える。 各動物について、アゴニストの対数用量に対してRLのパーセント増加またはCD yn のパーセント減少をプロットすることにより、NKAに対する用量応答曲線を構 築する。RLをベースラインの値から100％増大させるNKAの用量(RL100)またはCDy n をベースラインの値から40％減少させるNKAの用量(CDyn40)は、用量応答曲線の 対数−線形内挿により得られる。ニューロキニンレセプター結合アッセイ ヒトニューロキニン２(NK2)レセプターのヒトニューロキニン１(NK1)レセプタ ーをコードする領域でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO) 細胞を、10％ウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ酸、２mMグルタミン、100単位/m lのペニシリンおよびストレプトマイシン、ならびに0.8mgのG418/mlを補充したD ulbeccoの最少必須培地において、５％CO2を含む加湿した雰囲気中で37℃にて増 殖させる。 リン酸緩衝化生理食塩水中に５mM EDTAを含む滅菌溶液を用いて、細胞をT-175 フラスコから脱離させる。遠心分離により細胞を回収し、そしてRPMI培地中で40 ℃にて５分間洗浄する。ペレットを、１uMのホスホラミドンおよび４ug/mlのキ モスタチンを含むTris-HCl(pH7.4)中に、30×106細胞/mlの細胞密度で再懸濁す る。次いで、Brinkman Polytron(設定５)において、懸濁液を30〜45秒間ホモジ ナイズする。ホモジネートを、800×ｇで５分間４℃にて遠心分離して、破壊さ れなかった細胞および核を回収する。上清を、Sorvall RC5Cにおいて19,000rpm( 44,00×ｇ)で30分間４℃にて遠心分離する。ペレットを再懸濁し、タンパク質 測定(BCA)用にアリコートを取り出し、そして再度洗浄する。得られたペレット を−80℃にて保存する。 レセプター結合をアッセイするために、50μｌの[3H]-サブスタンスＰ(9-Sar, 11-Met[02])(比活性41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(NK-1アッセイ用に0.8nM)または[3H ]-ニューロキニンＡ(比活性114Ci/mmol)(Zenca)(NK-2アッセイ用に1.0nM)を、緩 衝液(１mM MnCl2および0.2％ウシ血清アルブミンを含む50mM Tris-HCl(pH7.4)) およびDMSOまたは試験化合物のいずれかを含むチューブに加える。最終容量200 μlで、ヒトNK-1またはNK-2レセプターを含む100μｌの膜(10〜20μｇ)を添加す ることにより結合を開始させる。室温にて40分後、0.3％ポリエチレンイミンに 予め浸漬させたWhatman GF/Cフィルター上で迅速に濾過することによって、反応 を停止させる。フィルターを3mlの50mM Tris-HCl(pH7.4)で２回洗浄する。フィ ルターを６mlのReady-Safe液体シンチレーションカクテルに加え、そしてLKB 12 19 RackBetaカウンターにおいて液体シンチレーション分光法により定量する。 １μＭのCP-99994(NK-1)または１μＭ SR-48968(NK-2)(両者ともSchering-Ploug h Research Instituteの化学部門で合成された)のいずれかを添加することによ って、非特異的結合を決定する。競合結合曲線からIC50値を決定し、そしてKi値 を、NK-1レセプターについて実験的に決定された値0.8nMおよびNK-2レセプター について値2.4nMを使用して、ChengおよびPrusoffに従って決定する。 本発明のすべての化合物について、NK1結合は、１μＭの濃度で約０〜100％阻 害の範囲である。本発明のすべての化合物について、NK2結合は、１μＭ濃度で 約０〜100％阻害の範囲である。本発明の特定の化合物についてのNK結合が、１ μＭ濃度で０％程度であるが、より高濃度でこれらの化合物がNK結合阻害活性を 有すると予想されることは、理解されるべきである。 化合物のKiは、その化合物が、NK1またはNK2のいずれかの50％阻害を引き起こ した濃度である。NK1の50％より高い阻害を有する本発明の化合物について、NK1 に対するKiを決定した。このような化合物のNK1に対するKiは、約0.1nM〜約１μ Ｍの範囲内であった。 NK2の50％を超える阻害を有する本発明の化合物について、NK2に対するKiを決 定した。このような化合物についてのNK2に対するKiは、約0.1nM〜約１μＭの範 囲内にあった。 式Ｉの化合物は、様々な程度で、NK1およびNK2アンタゴニスト活性を示す。す なわち、ある化合物は、強力なNK1アンタゴニスト活性を有するが、より弱いNK2 アンタゴニスト活性を有する。別の化合物は、強力なNK2アンタゴニストである が、より弱いNK1アンタゴニストである。特定の化合物は、強力なNK1アンタゴニ スト活性および強力なNK2アンタゴニスト活性の両方を有する。いくつかの化合 物はまた、NK3アンタゴニストでもあり得る。 本発明の特定の化合物のNK1結合値およびNK2結合値は以下の通りである： は、5.3nMのNK1結合に対するKi；および511nMのNK2結合に対するKiを有する。 は、23.3nMのNK1結合に対するKi；および29.1nMのNK2結合に対するKiを有する。 は、3.3nMのNK1結合に対するKi；および93nMのNK2結合に対するKiを有する。は、9.6nMのNK1結合に対するKi；および87nMのNK2結合に対するKiを有する。 は、7.0nMのNK1結合に対するKi；および40nMのNK2結合に対するKiを有する。 は、71nMのNK1結合に対するKi；および7.5nMのNK2結合に対するKiを有する。 は、67nMのNK1結合に対するKi；および18nMのNK2結合に対するKiを有する。は、３nMのNK1結合に対するKi；および25nMのNK2結合に対するKiを有する。 多くの式Ｉの化合物は１つの不斉中心を有するので、１対のエナンチオマーと して存在する。このような場合、一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマ ーとは異なる生物学的活性を有し得る。例えば、一方のエナンチオマーは強力な NK1活性と弱いNK2活性とを有し得るが、他方のエナンチオマーは弱いNK1活性と 強力なNK2活性とを有する。 式Ｉの特定の化合物は、NK1レセプターおよびNK2レセプターの両方のアンタゴ ニストであることが見出されており、従ってNK1レセプターおよびNK2レセプター の活性によって引き起こされるかまたは悪化する病的状態の処置に有用である。 本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的 組成物に関する。本発明の化合物は従来の経口投薬形態(例えば、カプセル剤、 錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁剤または溶液剤)で、または注射可能投薬形態(例え ば、溶液剤、懸濁剤または再構成用の粉剤)で投与され得る。薬学的組成物は、 従来の賦形剤および添加剤を用いて、周知の処方技法を使用して調製され得る。 薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で化学的に融和性の充填剤 、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、調香剤(flavorings)、 増粘剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。 喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、片頭痛、痛覚および胃腸疾患を処置する ための式Ｉの化合物の日用量は、１日あたり約0.1mg/kg体重〜約20mg/kg体重、 好ましくは約0.5〜約15mg/kg、より好ましくは0.5〜約５mg/kgである。従って、 平均体重70kgに対して、投薬範囲は、１日あたり約１〜約1500mgの薬物、好まし くは約50〜約100mgであり、これを単回用量または２〜４回に分けた用量で与え る。しかし、正確な用量は主治医により決定され、そして投与される化合物の効 力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。 本明細書中で開示した発明は、以下の実施例により例示される。以下の実施例 は、開示の範囲を限定するためと解釈されるべきではない。本発明の範囲内の別 の機械的経路および同様な構造は、当業者に明らかである。 実施例１ (+/-)-1-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-フェニル−ピペ ラジン二塩酸塩 乾燥THF(1.5Ｌ)中の、クロロピラジン(20.68ｇ、177mmol)および[1,2-ビス(ジ フェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)クロリド(41.08g,77.8mmol)を、窒素 下で、フラスコ（水浴で冷却）中で混合し、80分間撹拌した。フェニルマグネシ ウムブロミド(103mL、309mmol)の溶液(Et2O中、３Ｍ)を、窒素下、室温で、3.5 時間かけて、冷却した赤煉瓦色スラリーに滴下漏斗を用いてゆっくりと加えた。 室温で一晩撹拌した後、TLCで反応が完了していることを確認した。３ＮのHCl(1 00mL)を、窒素下で滴下漏斗を用いてゆっくりと加え、それから混合物を１時間 撹拌した。THF層を水層から分離した。水層を６ＮのNaOHを用いてpH12にし、そ してEtOAc(100mL、３ｘ)で抽出した。有機フラクション(THFおよびEtOAc)を合わ せ、MgSO4を用いて乾燥し、濾過して、そして濃縮することにより固体を得た。 生成物を、300ｇのフラッシュグレードのシリカゲル上で2.5％EtOAc/CH2Cl2を用 いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10.79グラム(69mmol、39 ％)の2-フェニルピラジンを得た。m.p．69〜70℃；FAB MS[M＋１]+157；実測値 ：C、76.55；H、5.22；N、17.71；C10H8N2に対する計算値：C、76.90；H、5.16 ；N、19.93。 2-フェニルピラジン(11.64ｇ、74.53mmol)の酢酸(58.2mL)溶液に酢酸パラジウ ムPd(OAc)2(2.33ｇ、9.94mmol)を加えた。混合物を50psiで４時間水素化した。 反応の完了後、触媒を濾別し少量の酢酸ですすいだ。濾液を家庭用掃除機(house vacuum)で濃縮し黒褐色固体を得た。この固体を脱イオン水(300mL)に懸濁し、20 ％NaOH溶液を用いてpH13にした。EtOAc(200mL、３ｘ)で生成物を水溶液から抽出 し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過して、そして乾固するまで濃縮することによ り2-フェニルピペラジン(7.2g)を得た。水性フラクションをエバポレートして固 体を得、そしてその固体をCH2Cl2中で粉末化することによって、さらに1.6ｇの2 -フェニルピペラジンを得た。2-フェニル−ピペラジンの総収率は73％だった。 粗製材料は同定のためEtOAcおよびヘキサンから再結晶した。m.p．86〜88℃；FA B MS[M＋１]+163；実測値：C、74.04；H、8.66；N、17.15；C10H14N2に対する計 算値：C、74.04；H、8.69；N、17.26。 窒素下、-78℃で、2-フェニルピペラジン(4.0ｇ、24.65mmol)の乾燥CH2Cl2溶 液(200mL)にEt3N(5.15mL、36.97mmol)を加え、次いでビス(トリフルオロメチル) ベンジルブロミド(4.66mL、24.65mmol)のCH2Cl2溶液(46.60mL)を滴下した。フラ スコは-78℃で保たれ、次いで一晩かけて室温まで徐々に昇温した。TLCで反応が 完了していることを確認した後、材料をブライン(brine)（150mL、２ｘ）で洗い 、MgSO4を用いて乾燥し、濾過して、そして減圧下でエバポレートすることによ り黄褐色固体を得た。粗生成物を、2.5％MeOH/CH2Cl2を用いて溶出させるフラッ シュシリカゲルクロマトグラフィー(150ｇ)によって精製し、(+,-)1-[[3,5-ビス (トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-フェニル-ピペラジン(6.96ｇ、17.92 mmol、72.7％)を油状物として得た。この油状物の一部(0.5ｇ、1.287mmol)をCH2 Cl2(20mL)に溶かし、2.3ＭのHCl-EtOH(1.3mL、2.99mmol)で処理することにより 、その塩酸塩にした。室温で10分間撹拌した後、全ての溶媒を高真空下で除去し 、その残渣を一晩乾燥した。m.p．229〜233℃；FAB MS[M＋１]+389；実測値：C 、48.83；H、4.28；N、5.87；Cl、14.77；F、24.03；C19H18N2F6・２HCl-0.25H2 Oに対する計算値：C、48.99；H、4.43；N、6.01；Cl、15.22；F、24.47。 実施例２ (+,-)-4-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-[2-(4-ヒドロキ シ-4-フェニル-1-ピペリジニル)アセチル]-2-フェニルピペラジン二塩酸塩 -78℃で、(+,-)1-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-フェ ニルピペラジン(0.76ｇ、1.975mmol)の乾燥CH2Cl2(15.2mL)溶液にEt3N(0.286mL 、2.055mmol)を加え、次いでブロモアセチルブロミド(0.179mL、2.055mmol)を滴 下した。-78℃で４時間撹拌した後、反応系をCH2Cl2(200mL)で希釈し、ブライン (150mL、２ｘ)で洗い、MgSO4を用いて乾燥した。濾過した後、溶媒を除去するこ とにより淡黄色固体を得た。この固体はさらに精製を行うことなく用いられた。 FAB MS[M＋１]+509.2(79Br)。 窒素下、前の反応の生成物(2.0ｇ、3.928mmol)を乾燥CH2Cl2(20mL)に溶かし-7 8℃に冷却した。この冷却した溶液に、4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン(0. 8ｇ、4.49mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.787mL、4.492mmol)を加え た。反応系を窒素下一晩かけて室温まで徐々に昇温した。完了後、CH2Cl2(300mL )を加え、有機層をブライン(100mL、２ｘ)で洗い、MgSO4を用いて乾燥し、濾過 した。濾液を減圧下でエバポレートすることにより粗製油状物を得た。この粗製 油状物を、フラッシュグレードのシリカゲル(100g)上で、4.0％NH3-MeOH-2.5％E tOH/CH2Cl2を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、 淡黄色油状物(2.24ｇ、2.38mmol、94％)を得た。この油状物の一部（0.40ｇ、0. 661mmol)をCH2Cl2(８mL)に溶かし、2.3ＭのHCl-EtOH(0.632mL、1.454mmol)で処 理することにより、その塩酸塩にした。室温で30分間撹拌した後、溶媒をエバポ レートし、その残渣を一晩真空乾燥した。m.p．185〜187℃；FABMS[M＋１]+606. 6；実測値：C、54.58；H、5.44；N、5.75；Cl、9.71；F、16.11；C32H33O2N3F6 ・２HCl・1.5H2Oに対する計算値：C、54.47；H、5.43；N、5.96；Cl、10.05；F 、16.16。 実施例３ 実施例２において記述されたプロセスと同様のプロセスによって、4-ヒドロキ シ-4-フェニルピペリジンの代わりに下の表に一覧されるような適切な複素環誘 導体（Ｚ基）を用いて、以下の化合物が合成された。 実施例４ (+,-)-1-[2-[4-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-フェニル- 1-ピペラジニル]エチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール三塩酸塩 (+,-)-4-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]-1-[2-(4-ヒドロ キシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)アセチル]-2-フェニルピペラジン（0.74ｇ、1 .222mmol)のTHF(18.5mL)溶液に、10ＭのBH3・S(CH3)2(0.85mL、8.5mmol)を加え た。窒素下、混合物を油浴中80℃で一晩加熱した。完了後、窒素下、冷却した溶 液にMeOHを滴下して過剰のBH3を分解した。MeOHをエバポレートし、残渣をEtOH( 22.2mL)に溶解した。K2CO3(0.31ｇ、2.69mmol)を加え、混合物を80℃で５時間還 流した。TLCで反応が完了していることを確認した後、固体を濾別して濾液を減 圧下でエバポレートした。残渣をEtOAc(200mL)に再溶解し、そしてブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。それを濾過し、そして減圧下でエバポレートし て油状物を得た。この油状物を、フラッシュグレードのシリカゲル(100g)上で、 10％NH3-MeOH/CH2Cl2を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製し、油状物として所望の物質(0.504ｇ、0.852mmol、69.8％)を得た。この 油状物の一部(0.35g)を乾燥CH2Cl2(17.5mL)に溶かし、その後2.3ＭのHCl-EtOH(0 .84mL)で処理することにより、その塩酸塩にした。室温で0.25時間撹拌した後、 溶媒を除去し、その残渣を真空乾燥した。m.p．215〜220℃；FABMS[M＋１]+592. 1；実測値：C、53.17；H、5.51；N、5.77；Cl、14.37；F、15.62；C33H38N4F6・ 3HCl・H2Oに対する計算値：C、53.45；H、5.61；N、5.84；Cl、14.79；F、15.85 。 実施例５ 実施例２および４において記述されたプロセスと同様のプロセスによって、4- ヒドロキシ-4-フェニルピペリジンの代わりに下の表に一覧されるような適切な 複素環誘導体（Ｚ基）を用いて、以下の化合物が調製された。 実施例６ (+,-)-N-[1-[2-[4-[[3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-フェニ ル-1-ピペラジニル]エチル]-4-フェニル-4-ピペリジニル]アセトアミド三塩酸塩 1.5水和物 窒素下室温で、実施例４の生成物（遊離形態）(0.66ｇ、1.116mmol)のアセト ニトリル(5.0mL)溶液に濃硫酸(2.44mL)を滴下した。４時間後、反応系に水(100m L)を加え、10％のNaOH溶液で溶液をpH９に調整した。水性溶液からEtOAc(100m、 ３ｘ)で生成物を抽出した。有機フラクションを合わせ、そしてブライン(100mL) で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮することにより 油状物を得た。生成物を、フラッシュシリカゲル(80g)上で、10％NH3-MeOH/CH2C l2を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物(0 .40ｇ、0.774mmol、69％)を得た。この油状物の一部(0.4ｇ、0.632mmol)をCH2Cl2 (20mL)に溶かし、2.3ＭのHCl-EtOH(2.528mmol)で処理した。室温で0.5時間撹拌 した後、溶媒を真空下で除去し、白色固体を得た。m.p．245〜247℃；FAB MS[M ＋１]+633.4；実測値：C、53.27；H、5.80；N、7.23；Cl、13.91;F、14.55；C34 H38ON4F6・3HCl・1.5H2Oに対する計算値：C、53.09；H、5.76；N、7.28；Cl、13 .83；F、14.82。 実施例７ (+,-)-1-[(2-メトキシフェニル)メチル]-3-フェニル-ピペラジン二塩酸塩 窒素下０℃で、1-ヒドロキシメチル-2-メトキシ−ベンゼン(28.7ｇ、0.207mol )のCH2Cl2(574mL)溶液にPBr3(13.66m、0.145mmol)をゆっくりと加えた。さらに1 .5時間撹拌した後、MeOH(13.66mL)を加えて５分間撹拌した。この混合物に10％ のNa2CO3溶液(2mL)を滴下し、そして５分間撹拌した。次いで、この混合物を10 ％のNa2CO3(50mL、２ｘ)およびブライン(100mL)で洗浄した。MgSO4を用いて乾燥 し、濾過した。濾液を減圧下で除去することにより1-ブロモメチル-2-メトキシ −ベンゼンの油状物(40ｇ)を得た。この材料は精製せずに用いた。 窒素下-78℃で、(+,-)-2-フェニル−ピペラジン(2.83ｇ、17.44mmol)（実施例 １で記述）の乾燥CH2Cl2(141.5mL)の溶液に、1-ブロモメチル-2-メトキシ−ベン ゼン(3.507ｇ、17.44mmol)の乾燥CH2Cl2(35mL)の溶液をゆっくりと加えた。反応 系を-78℃で撹拌しそして一晩かけて室温まで徐々に昇温した。完了後、生成物 をCH2Cl2(200mL)で希釈し、ブライン(100mL)で洗い、MgSO4を用いて乾燥し、そ して濾過した。濾液を減圧下で除去することにより油状物を得た。生成物を、フ ラッシュグレードのシリカゲル(150g)上で、４％MeOH/CH2Cl2を用いて溶出させ るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物として表題化合物(2.6 8ｇ、54％)を得た。この油状物の一部(0.33ｇ，1.168mmol)をCH2Cl2(10.0mL)に 溶かし、2.3ＭのHCl(1.1mL．2.53mmol)で処理した。室温で10分間撹拌した後、 溶媒を真空下で除去して固体を得た。m.p．125〜156℃；FABMS[M＋１]+283．2； 実測値：C、58.18；H、7.23；N、7.33；Cl、18.86;C18H22O2N2・2HCl・H2Oに対 する計算値：C、57.91；H、7.02；N、7.50；Cl、8.99。 実施例８ (+,-)-1-[(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)アセチル]-4-[(2-メトキ シフェニル)メチル]-2-フェニルピペラジン二塩酸塩 実施例２に記述されている手順に従い、実施例７の生成物のブロモアセチル誘 導体を調製した。この中間体はさらに精製することなしに次の反応に用いた。実 施例３に記述されているプロセスと類似のプロセスを用いて、(+,-)-1-[(2-メト キシフェニル)メチル]-3-フェニルピペラジンのブロモアセチル誘導体を経て、 表題化合物を調製し、固体を得た。m.p．183〜186℃；FAB MS[M＋１]+ 500；C31 H37N3O3・2HClに対する実測値：C、61.30；H、7.54；N、6.98；Cl、11.65。C31H37 N3O3・2HClに対する計算値：C、61.18；H、7.12；N、6.90；Cl、11.65。 実施例９ (+,-)-1-[2-[4-[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-フェニル-1-ピペラジニル]エ チル]-4-フェニル-4-ピペリジノール 実施例４の手順と類似の手順を用いて、実施例８の生成物（遊離型）(0.7ｇ、 1.4mmol)を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は固体であった。m.p．63 〜65℃；FAB MS[M＋１]+486；C31H39N3O2に対する実測値：C、75.86；H、8.52； N、8.54。C31H39N3O2に対する計算値：C、75.54；H、8.14；N、8.53。 実施例10 2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン Ａ.合成： 方法１ 実施例１に記述されている方法と類似の方法に従い、2-(3,4-ジクロロフェニ ル)ピラジンを調製した。m.p．118〜119℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 225。 N2下10℃で、2-(3,4-ジクロロフェニル)ピラジン(10ｇ、44.43mmol)の乾燥THF (150mL)溶液にDIBAL-H(THF中１Ｍ、444.3mL)溶液を滴下漏斗を用いてゆっくりと 加えた。滴下終了時には溶液の色は赤ワイン色に変化した。溶液を一晩かけて室 温まで徐々に昇温した。反応完了後（TLCで確認）、反応系に、H2をそれ以上放 出しなくなるまでゆっくりと飽和Na2SO4溶液を加えることによりクエンチした。 1.0時間撹拌後、白色沈殿物が生成した。沈殿物を濾別し、THFですすぎ、MgSO4 で乾燥し、乾固するまで濃縮した。粗製物(10g)をフラッシュグレードのシリカ ゲル(300g)上で、7.5％NH3-MeOH/CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィー によって精製し、4.11ｇの2-(3,4-ジクロロ-フェニル)ピペラジン(17.77mmol、4 0％)を得た。m.p．74〜76℃；FAB MS[M＋１]+231。 方法２ 2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジンはまた、J ．Med．Chem.、9、181、1966 に掲載されている方法に従って合成された。 2-アリール-ピペラジン誘導体の合成の一般的な方法は： Ｒ1=Cl、Ｈ、または他の置換基（すなわち、OCH3、CF3、Br、I、Fなど）。 Ｒ2=Cl、Ｈ、または他の置換基（すなわち、OCH3、CF3、Br，I、Fなど）。 Ｂ．2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジンの光学分割 工程１ 2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(36.05ｇ、0.156mol)のメタノール(200m L)溶液を２当量のN-アセチル-L-ロイシン(54.02ｇ、0.312mol)を含む溶液で処理 し、そして全ての材料が溶解するまで加熱した。この溶液にEtOAc(2.2L)を加え 、そして一晩外界温度で静置した。析出した塩から溶媒相をデカントし、減圧で 濃縮した。37.88ｇの2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(0.164mol)および56. 68ｇのN-アセチル-L-ロイシン(0.327mol)を用いて、この手順を繰り返した。 工程１の両方の溶媒相から濃縮された塩を合わせて、メタノール(550mL)中で 全ての材料が溶解するまで加熱した。この溶液にEtOAc(2.75L)を加え、そして一 晩外界温度で静置した。析出した塩から溶媒相をデカントし、減圧で濃縮して、 約95ｇのピペラジン塩(72％ｅｅのエナンチオマーＡ)を得た。 工程３ 工程２の溶媒相から得られた塩をH20(800mL)およびアンモニア水(400mL)の溶 液に溶かし、そしてCH2Cl2(4ｘ400mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾 燥し、そして濃縮して37ｇのピペラジン遊離塩基を得た。この遊離塩基をヘキサ ン(890、600、および450mL)から連続的に再結晶し、16ｇのピペラジン(>99.9％ ｅｅのエナンチオマーＡ)を得た。[α]D 24.7 ℃＝−45.0°(MEOH)。 工程４ 工程１の析出した塩を合わせて、メタノール(220mL)中で全ての材料が溶解す るまで加熱した。この溶液にEtOAc(2.2L)を加え、そして一晩外界温度で静置し た。析出した塩から溶媒相をデカントし、減圧で濃縮して、約43ｇのピペラジン 塩(93％ｅｅのエナンチオマーＢ)を得た。 工程５ 工程４の手順と類似の手順により調製された塩(75％ｅｅのエナンチオマーＢ) の一部12.3ｇを、0.5ＭのNaOH(400mL)に溶解し、そしてCH2Cl2(４ｘ155mL)で抽 出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して3.72ｇのピペラジン 遊離塩基を得た。この遊離塩基をヘキサン(90および70mL)から連続的に再結晶し 、2.1ｇのピペラジン(98％ ｅｅのエナンチオマーＢ)を得た。 実施例11 実施例１、２および10において記述された手順と同様の手順によるが、(+,-)- 1-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-フェニルーピペラジン の代わりに(+,-)-1-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-(3,4- ジクロロフェニル)-ピペラジンを使用し、そして下の表に一覧されるような適切 な複素環試薬（Ｚ基）を用いて、以下の化合物を調製した。 実施例12 (+,-)-1-[2-[4-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-(3,4-ジク ロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール 実施例４に記述されている手順と類似の手順によって、実施例11の最終生成物 を出発材料として用いて、表題化合物を67％の収率で固体として調製した。m.p ．71〜72℃；FAB MS[M＋１]+660；C32H33N3Cl2F60に対する実測値：C、58.08；H 、5.14；N、6.40；F、17.37。C32H33N3Cl2F6Oに対する計算値：C、58.19；H、5. 04；N、6.36；F、17.26。 実施例13 (+,-)-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)- ピペラジン 窒素下-20℃で、2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(1.15ｇ、5.0mmol)、3, 5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸(1.34ｇ、5.09mmol)、およびN-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール一水和物(0.688ｇ、5.09mmol)を含むCH2Cl2(103mL)の冷却溶 液に、Et3N(0.711m、5.09mmol)およびN,N-ジメチルアミノプロピルエチルカルボ ジイミド(DEC)(0.967ｇ、5.09mmol)を加えた。反応系を１時間-20℃に保ち、そ して一晩かけて室温まで徐々に昇温した。20時間撹拌した後、この反応は完結し 、そしてCH2Cl2(200mL)を加えた。有機溶液を５％のNaHCO3(80mL)およびブライ ン(80m、２ｘ)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、そして減圧下で濃縮して2. 1ｇの粗生成物を得た。生成物をフラッシュグレードのシリカゲル(120g)上で、 ２％NH3-MeOH/CH2Cl2を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製し、発泡固体(1.25ｇ、2.65mmol．53％)を得た。m.p．50〜53℃；FAB MS[ M＋１]+470.9；C19H14ON2F6Cl2に対する計算値：C、48.42；H、2.99；N、5.94； F、24.19；Cl、15.05。実測値：C、48.57；H、2.90；N、5.94；F、23.90；Cl、1 5.03。 実施例14 (+,-)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル )-1-[[(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン -78℃で、(+,-)-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3-(3,4-ジクロ ロフェニル)ピペラジン(0.6ｇ、1.274mmol)の乾燥CH2Cl2(12.0mL)溶液に、ジイ ソプロピルエチルアミン(0.266mL、1.53mmol)を加え、続いてブロモアセチルブ ロミド(0.l24mL、1.40mmol)を滴下した。窒素下-78℃で3.5時間撹拌した後、-78 ℃で、追加のジイソプロピルエチルアミン(0.234mL、1.342mmol)および4-アミノ -1-ベンジルピペリジン(0.279mL、1.342mmol)を加えた。反応系を一晩かけて徐 々に室温まで昇温した。反応が完了した後、反応系をCH2Cl2(200mL)で希釈し、 ブライン(80mL、３ｘ)で処方物、MgSO4で乾燥した。濾過後、減圧下で溶媒を除 去し、淡黄色固体を得た。これをフラッシュグレードのシリカゲル(150g)上で、 ５％NH3-MeOH/CH2Cl2を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製し、固体として72％の収率で調製された表題化合物を得た。m.p．104〜10 6℃；FABMS[M＋１]+688.1；C32H29N2O3F6Cl2・0.25H2Oに対する計算値：C、55.4 5；H、4.30；N、6.06；F、16.45；Cl、10.23：実測値：C、55.40；H、4.38；N、 6.05；F、16.83；Cl、10.63。 実施例15 実施例13および14において記述された方法と同様の方法を用いて、適切なアル キル化試薬を使用して、下に示されるスキームに従って、以下の化合物を得た。 実施例16 (+,-)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-メトキシベンゾイル)-1-[[(4-ヒドロキ シ-４-フェニル-1-ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン 実施例13および15において記述された方法と同様の方法を用いて、ビス(3,5- トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2-メトキシ安息香酸を使用し、表題化 合物を固体として71％の収率で調製した。m.p．112〜114℃；FA BMS[M＋１]+582 .0。 実施例17 (+,-)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-フェニル-1-[[(4-ヒド ロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン 実施例13および15において記述された方法と同様の方法を用いて、2-(3,4-ジ クロロフェニル)ピペラジンの代わりに2-フェニルピペラジンを使用し、表題化 合物を固体として90％の収率で調製した。m.p．101〜102℃；FAB MS[M＋１]+620 .4；C32H29N3O3F6Cl2・0.25H2Oに対する計算値：C、61.57；H、5.09；N、6.73； F、18.27。実測値：C、61.41；H、5.08；N、6.71；F、18.28。 実施例18 (+,-)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン 窒素下-20℃で、2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(6.934ｇ、30mmol)、3, 5-ジメチル安息香酸(4.55ｇ、30mmol)、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物(4.05ｇ、30mmol)を含むCH2Cl2(600mL)の冷却した溶液に、Et3N(4.2mL 、30mmol)およびN,N-ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド(DEC)(5.86 ｇ、30mmol)を加えた。反応系を1時間-20℃に保ち、そして一晩かけて室温まで 徐々に昇温した。22時間撹拌した後、この反応は完結し、そしてCH2Cl2(200mL) を加えた。有機溶液をブライン(150mL、３ｘ)で処方物、MgSO4で乾燥し、濾過し て、そして減圧下で濃縮して8.2ｇの粗生成物を得た。生成物をCH2Cl2/ヘキサン から再結晶し、淡黄色固体(6.3ｇ、17.34mmol、57.8％)を得た。m.p．139〜141 ℃；FAB MS[M＋１]+363.1。 実施例19 (+)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン （エナンチオマーＢ） 実施例18において記述された方法と同様の方法によって、(+,-)-2-(3,4-ジク ロロフェニル)ピペラジンの代わりに(-)-2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラ ジンを使用して、表題化合物を調製した。m.p．97〜100℃；FAB MS[M＋１]+=363 .1； [α]D 22.5 ℃＝＋87.2°(MeOH) 実施例20 (+,-)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニ ル)-1[1,2-ジオキソ-2-[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル)]エチル] ピペラジン 工程１ 1-ベンジルピペラジン(1.75mL、10mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液を、外 界温度で２日間、アクリル酸メチル(0.90mL、10mmol)で処理した。この反応混合 物を濃縮して、きれいなマイケル生成物(2.6ｇ、10mmol、100％)を得た。 工程２ 工程１の生成物(0.92ｇ、3.5mmol)のメタノール(10mL)溶液を、一 時間、１ＭのLiOH(5.2mL、5.2mmol)で処理した。この反応混合物を50℃で減圧下 濃縮し、そして残渣をCH2Cl2(25mL)に懸濁させて、濾過し濃縮して0.72ｇの所望 の酸(2.9mmol、83％)を得た。 工程３ 工程２の生成物(0.72ｇ、2.9mmol)のベンゼン(12mL)溶液を、０℃ で、オキサリルクロリド(300mL、3.4mmol)およびDMF(１滴)で処理した。この反 応混合物を、外界温度まで暖め、90分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、そ して残渣をCH2Cl2(20mL)に懸濁させた。この懸濁液に、CH2Cl2(14mL)中の1-[3,5 -ビス(トリフルオロ-メチル)ベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン (1.4ｇ、2.9mmol)およびトリエチルアミン(0.80mL、5.7mmol)を加えた。反応混 合物を１時間撹拌し、そしてH2O(100mL)を加えた。混合物を、CH2Cl2(50mLおよ び25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、濃縮した。粗製材料を、CH2Cl2：メタノール(50:1)で溶出するシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製して、無色の発泡物として、0.64ｇの表題化合物(0.9 lmmol、31％)を得た。 HRMS(FAB、M＋H)：［C32H29Cl2F6N4O3]+に対するm/e計算値：701.1521；実測値 ：701.1513。 実施例21 1-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン （エナンチオマーＢ） BOCグリシン(0.918ｇ、5.24mmol)、(+)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3-(R)-(3, 4-ジクロロフェニル)ピペラジン(エナンチオマーＢ)(1.80ｇ、4.95mmol)(実施例 塩基(0.92mL、5.1mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を2.5日間撹拌した。この反応混合 物をCH2Cl2(200mL)に加え、飽和NaHCO3(３ｘ100mL)およびブライン(100mL)で洗 浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。粗製材料をMeOH飽和HCl(25mL)で10時 間処理し、濃縮した。得られた残渣を0.3ＮのNaOH(150mL)に懸濁し、そしてCH2C l2(3ｘ50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾 燥し、濃縮し、そして20:1:0.2のCH2Cl2/MeOH/濃NH3水で溶出するフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、0.95ｇの表題化 合物を得た。HRMS(FAB、M＋H+)：[C31H24Cl2N3O2]+に対するm/e計算値：420.124 6；実測値：420.1254。 実施例22 2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[(4-カルベト キシ(carbethoy)シクロヘキシル)アミノ]アセチル]ピペラジン （エナンチオマーＢ） 実施例21のアミノ化合物(0.10ｇ、0.23mmol)および1-カルベトキシ-4-ピペリ ドン(39mg、0.23mmol)を含むCH2Cl2(2.0mL)溶液を、NaBH(OAc)3(63mg、0.32mmol )および酢酸(15mL、0.26mmol)で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのNaO Hでクエンチし、そしてCH2Cl2(50mL、３ｘ)で抽出した。合わせた有機層をブラ インで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして５％のNH3飽和MeOH/CH2Cl2で溶出するシ リカゲルクロマトグラフィーを行い、白色固体として、46mgの表題化合物を得た 。HRMS(FAB、M＋H+)：[C30H38Cl2N3O4]+に対するm/e計算値：574.2239；実測値 ：574.2250。 実施例23 2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[(3-メチル-シ クロヘキシル)アミノ]アセチル]ピペラジン （エナンチオマーＢからのジアステレオマー） 実施例22において記述された方法と同様の方法によって、3-メチルシクロヘキ サノンを使用して、表題化合物を得た。HRMS(FAB、M＋H+)：[C28H36Cl2N3O2]+に 対するm/e計算値：516.2185；実測値：516.2199。 実施例24 1-[(シクロヘキシルアミノ)アセチル]-2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5- ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマーＢ) 実施例22において記述された方法と同様の方法によって、シクロヘキサノンを 使用して、表題化合物を得た。HRMS(FAB、M＋H+)：[C27H34Cl2N3O2]+に対するm/ e計算値：502.2028；実測値：502.2025。 実施例25 1-[(シクロヘプチルアミノ)アセチル]-2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5- ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマーＢ) 実施例22において記述された方法と同様の方法によって、シクロヘプタノンを 使用して、表題化合物を得た。HRMS(FAB、M＋H+)：[C28H36Cl2N3O2]+に対するm/ e計算値：516.2185；実測値：516.2177。 実施例26 1-[[(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミノ]アセチル]-2-(R)-(3,4-ジク ロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマーＢ) 実施例22において記述された方法と同様の方法によって、4-シアノ-4-フェニ ルシクロヘキサノンを使用して、表題化合物を得た。HRMS(FAB、M＋H+)：[C34H3 7 Cl2N4O2]+に対するm/e計算値：603.2294；実測値：603.2271。 実施例26A (+/-)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[(4-フェニ ル-シクロヘキシル]アミノ]アセチル]-ピペラジン 実施例21および22において記述された方法と同様の方法によって、実施例18の (+,-)-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン（エナ ンチオマーＢ）および4-フェニルシクロヘキサノンを使用して、表題化合物を得 た。HRMS(FAB、M＋H+)：[C33H39Cl2N3O2]+に対するm/e計算値：578.2341；実測 値：578.2327。 実施例27 2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[3-[4-(2-ケト- 1-ベンズイミダゾリニル)ピペリジニル]-1-オキソプロピル]ピペラジン (エナンチオマーＢ) −78℃で、実施例19の(+)-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロフェニ 0.86mmol)のCH2Cl2(４mL)冷却溶液を、3-クロロプロピオニルクロリド(0.040mL 、0.42mmol)で処理し、１時間で室温まで昇温した。次いで、この反応混合物を 減圧で濃縮し、そしてアセトニトリル(2mL)に懸濁した。反応混合物に4-(2-ケト -1-ベンズイミダゾリニル(benzimiaxolinyl))ピペリジン(104mg、0.48mmol)を加 え、70℃で一晩加熱放置した。反応混合物を濃縮し、そして20:1:0.1のCH2Cl2/M eOH/濃NH3水で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固 体として、104mgの表題化合物を得た(収率39％)。HRMS(FAB、M＋H+)：[C34H38Cl2 N5O3]+に対するm/e計算値：634.2352；実測値：634.2351。 実施例28 2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[3-[4-(フェニ ルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソプロピル]ピペラジン （エナンチオマーＢ） 実施例27において記述された方法と同様の方法を用いて、4-ベンジルピペリジ ンを使用して、表題化合物を得た。HRMS(FAB，M＋H+)：[C34H40Cl2N3O2]+に対す るm/e計算値：592.2498；実測値：592.2494。 実施例29 2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[1-オキソ-3-[4 -(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]ピペラジン(エナンチオマーＢ) 実施例27において記述された方法と同様の方法を用いて、1-ベンジル-ピペラ ジンを使用して、表題化合物を得た。HRMS(FAB、M＋H+)：[C33H49Cl2N4O2]+に対 するm/e計算値：593.2450；実測値：593.2464。 実施例30 2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[3-[4-ヒドロキ シ-4-フェニル-1-ピペリジニル]-1-オキソプロピル]ピペラジン （エナンチオマーＢ） 実施例27において記述された方法と同様の方法を用いて、4-ヒドロキシ-4-フ ェニルピペリジンを使用して、表題化合物を得た。HRMS(FAB、M＋H+)：[C33H38C l2N3O3]+に対するm/e計算値：594.2290；実測値：594.2285。 実施例31 実施例27において記述された方法と同様に、4-(2-ケト-1-ベンズイミダゾリニ ル(benzimiaxolinyl))ピペリジンの代わりに適切なピペリジンまたはピペラジン 誘導体を使用して、以下の実施例を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ブリチン，デイビッド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ノース キャルドウェル，マウン テン アベニュー 487 (72)発明者 チェン，ジャオ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820，エジソン，ヒルウッド アベニュ ー 15 (72)発明者 ピウィンスキ，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833，クリントン タウンシップ，サド ル リッジ ドライブ ６ (72)発明者 マコーミック，ケビン ディー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820，エジソン，ペイス ドライブ ５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩： 各Ｘは、独立して、Ｏ、(Ｈ、Ｈ)、ＮＲd、またはＳであり； ｎは、０〜２であり；ｕは、０〜２であり；１は、０〜２であり； ｍは、１であり、そしてｙは１〜３であるか；またはｍは２であり、そしてｙは ０であり； 各Ｒcは、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-(CH2)n1-R4であり、ここで、ｎ1は １〜６であり； Ｒdは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＮ、ＯＲa、フェニル、置換フェニル、ベンジ ル、置換ベンジル、またはアリルからなる群から独立して選択され、ただし、以 下の部分中のＲcの１個だけは、Ｈ以外であるという条件であり、 部分； Ｒ4は、-ＯＲa、-ＳＲa、-ＣＮ、であり； Ｒc'は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは(CH2)nORaであり、ただし、Ｒc'の１個 のみがＨ以外であり； 各ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジ ル、置換ベンジル、アリルからなる群から独立して選択され；あるいはＲaおよ びＲbが同一の窒素に結合する場合、ＲaおよびＲbはそれらが結合する該窒素と 一緒になって、４員〜７員環を形成する； ここで、各Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、 であり； そしてここで、Ｒaは、 においては、Ｈではなく； あるいは、Ｒ1およびＲ2が環上の隣接する炭素上にある場合、それらは、を形成し得、ここで、ｎ’は１または２であり； そして、各Ｒ3は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲa、ＯＣＦ3、またはフェニルであり； Ａｒ1は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、 であり； Ｑは、ＮまたはＣＨであり； Ａｒ2は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール； であり； Ｚは、であり； ここで、ｐ1およびｐ2はそれぞれ独立して１〜４であり、ただし、ｐ1および ｐ2を足し合わせると２〜６である；ｎ5は１〜２である； 各Ｒ5は、独立して、Ｈ、ＯＨ、 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-(CH2)n1-Ｒ4からなる群から選択され、ここで、n1は１〜６ であり、ただし、n1が１である場合、Ｒ4はＯＨでもNRaRbでもない；ただしまた 、n5が２である場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、かつ２個のＲ5は、該窒 素に結合して第４級塩を形成し得る； ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、置換フェ ニル、ベンジル、置換ベンジル、アリルからなる群から独立して選択され； ｎ3は０〜４である； ＲeおよびＲfは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、置換フェ ニル、ベンジル、置換ベンジル、アリルからなる群から独立して選択されるか； または、ＲeおよびＲfは、それらに結合する炭素と一緒になって、カルボニル基 を形成し得るが、ただし、カルボニル基の１つだけが、 部分に存在する； Ｒgは、Ｈ、 であり、 ここで、Ｒbは、Ｈでも でもない； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、 であり、Ｚが、 である場合、Ｒ6はまた、 であり得、 ここで、Ｘ3は、Ｏ、(Ｈ、Ｈ)、ＮＲd、もしくはＳであるか；あるいは、Ｒ6は 、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシ クロアルキル（ｎ3が０〜４の場合）；あるいは、Ｒe、Ｒfが、それらに結合す る炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、かつn3が１である場合、Ｒ6 はまたＯＲa（ここで、Ｒaは、Ｈではない）でもあり得、そしてまた、Ｒ6は、- （ＮＲa、Ｒb）、Ｏ-ヘテロアリール、Ｏ-置換ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロシク ロアルキル、Ｏ-置換ヘテロシクロアルキル、-ＮＲa-ヘテロアリール、-ＮＲa- 置換ヘテロアリール、-ＮＲa-ヘテロシクロアルキル、-ＮＲa-置換ヘテロシクロ アルキルでもあり得る。 ２．各ＸがＯまたは(Ｈ、Ｈ)であるか少なくとも一つのＸがＯである、請求項１ に記載の化合物。 ３．両方のＸがＯである、請求項２に記載の化合物。 ４．請求項１、２、または３のいずれかに記載の化合物であって、ここで、１が ０であり；ｍが１であり；ｙが１〜３であり；ｎが１であり；ｕが０であり； Ａｒ1が以下の式であり、 ここで、ＱはＮまたはＣＨであり； 各Ｘ1は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲaであり； 各Ｘ2は、独立して、ＣＨまたはＮであり；そして ｎ4は、０または１であり； Ａｒ2が以下の式 である、化合物。 ５．請求項１に記載の以下の式IIの化合物であって、ここで、ＲcはＨであり；ｙは１〜３であり；ｐ1およびｐ2は２であり；Ｒeおよ びＲfは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはアリルであ り；ｎ3は、０〜４であり；Ｒgは請求項１に定義されており；そして、Ａｒ1お よびＡｒ2はどちらも である、化合物。 ６．請求項１に記載の以下の式IIIの化合物であって、 ここで、ＲcはＨであり；ｙは１〜３であり；ｐ1およびｐ2は２であり；ｎ3は、 ０〜４であり；ＲeおよびＲfは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ ル、またはアリルであり；そして、Ａｒ1およびＡｒ2はどちらも である、化合物。 ７．請求項１に記載の以下の式IVの化合物であって、ここで、ＲcはＨであり；ｙは１〜３であり；ｐ1およびｐ2は１〜２であり；ｎ3 は、０〜４であり；ＲeおよびＲfは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロア ルキル、またはアリルであり；そして、Ａｒ1およびＡｒ2はどちらも である、化合物。 ８．請求項５または７に記載の化合物であって、ここでＲ6が であるか、 あるいは、ＲeおよびＲfが、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル 基を形成する場合、ｎ3は１であり、かつＲ6は、である、化合物。 ９．請求項６に記載の化合物であって、ここでＲ6が であるか、 あるいは、ＲeおよびＲfが、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル 基を形成する場合、ｎ3は１であり、かつＲ6は、 である、化合物。 １０．請求項８または９に記載の化合物であって、ここでＲ6が である、化合物。 １１．請求項１に記載の化合物または、薬学的に受容可能なそれらの塩であって 、以下からなる群より選択される化合物： ここで、Ｚは である 群より選択される化合物であるか、 または、以下からなる群： ここで、Ｚは である 群より選択される化合物であるか、 または、以下からなる群： ここで、Ｚはである 群より選択される化合物であるか、 または、以下からなる群： ここで、Ｚは である 群より選択される化合物であるか、 または、以下からなる群： ここで、Ｚはである 群より選択される化合物であるか、 または、 であるか、 または、以下からなる群： ここで、Ｚは である 群より選択される化合物であるか、 または、以下からなる群： ここで、Ｚは である 群より選択される化合物であるか、 または、以下からなる群： である 群より選択される、化合物。 １２．請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物のニューロキニンアンタゴニス ト的な有効量および薬学的に受容可能なキャリア材料を含有する薬学的組成物。 １３．ニューロキニン拮抗作用の誘発に有用な医薬を調製するための、請求項１ 〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。 １４．喘息、気管支痙攣、およびアレルギーなどの慢性気道疾患；炎症性腸疾患 、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、およびリウマチ様関節炎などの炎症性疾患 ；片頭痛；鬱病、精神病、痴呆、およびアルツハイマー病のような、中枢神経系 障害；ダウン症候群；神経障害；多発性硬化症；眼の障害；結膜炎；自己免疫障 害；移植拒絶；全身性エリテマトーデス；クローン病、および潰瘍性大腸炎のよ うなＧＩ障害；膀胱機能障害；アンギナのような循環系障害；レイノー病；嘔吐 、咳および疼痛、の処置に有用な医薬を調製するための、請求項１〜１１のいず れかに記載の化合物の使用であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を 投与することを包含する、使用。
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