JP3292478B2 - ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体

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    • C07D487/08—Bridged systems

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ニューロキニンレセプターのアンタゴニス
トとして有用な化合物の種類に関する。より詳細には、
これらは、ニューロキニン−１レセプター（NK1）アン
タゴニストであり得る。いくつかは、また、ニューロキ
ニン−１レセプター（NK1）アンタゴニストでありかつ
ニューロキニン−２レセプター（NK2）アンタゴニスト
である、すなわち、NK1/NK2二元的レセプターアンタゴ
ニストであり得る。いくつかは、また、ニューロキニン
−２レセプター（NK2）アンタゴニストであり得る。い
くつかは、また、ニューロキニン−３レセプター（N
K3）アンタゴニストであり得る。
ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系、循
環系、および末梢組織において見出され、そしてそれゆ
えに種々の生物学的プロセスに関与する。従ってニュー
ロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の
疾患状態（例えば、喘息、咳、気管支痙攣、慢性閉塞性
肺疾患、および気道過敏症（airway hyper reactivit
y）のような肺の障害；皮膚障害およびかゆみ（例え
ば、アトピー性皮膚炎および皮膚じんましんおよび発
赤）；神経性炎症炎症性疾患（例えば、関節炎、片頭
痛、侵害受容の知覚）;CNS疾患（例えば、不安、パーキ
ンソン病、運動障害、および精神病）；痙攣性障害、腎
臓障害、泌尿器障害、眼球炎症、炎症による疼痛、およ
び摂食障害（例えば、摂食行動阻害）；アレルギー性鼻
炎、神経変性障害、乾癬、ハンチントン病、うつ病、お
よび種々の消火器障害（例えば、クローン病））の処置
または予防に有用であることが期待されている。
詳細には、NK1レセプターは、微小血管の漏れおよび
粘液分泌に関与することが報告されており、そして、NK
2レセプターは、平滑筋収縮に関連し、このことはNK1レ
セプターおよびNK2レセプターのアンタゴニストを、喘
息の処置および予防に特に有用にする。
さらに、NK3レセプターアンタゴニストは、喘息、炎
症性疾患および炎症状態（例えば、眼球炎症、アレルギ
ー性鼻炎、皮膚じんましんおよび発赤、乾癬、アトピー
性皮膚炎、CNS疾患（例えば、不安およびパーキンソン
病））の処置および予防において特に有用である。
発明の要旨 本発明は、次式の化合物、それらのエナンチオマーま
たはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に受容可
能な塩に関する： ここで、 各Ｘは、独立して、＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）、＝NRdおよび
＝Ｓからなる群から選択される； ｎは、０〜２であり;uは、０〜２であり;lは、０〜２
である； ｍは、１であり、かつｙは１〜３であるか；またはｍ
は２であり、かつｙは０である； 各Rcは、独立してＨ、C1〜C6アルキルおよび−（C
H2）n1−R4からなる群から選択され、ここで、n1は１〜
６であるが、ただし、以下の部分中のRcの１個だけは、
Ｈ以外であるという条件である： Rdは、Ｈ、C1〜C6アルキル、−CN、−ORa、フェニ
ル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、またはア
リルからなる群から独立して選択される； R4は、−ORa、SRa、 である； Rc'は、Ｈ、C1〜C6アルキルまたは（CH2）nORaであ
り、ただし、Rc'の１個のみがＨ以外である； 各RaおよびRbは、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルおよび
アリルからなる群から選択され；ただし、R4が、 のとき、Raは、Ｈではない；またはRaおよびRbが同一の
窒素に結合するとき、RaおよびRbはそれらが結合する窒
素と一緒になって、４員〜７員環を形成できる； 各R1およびR2は、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、−
CF3、−C2F5、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−NO2、−ORa、−CN、
−NRaRb、 からなる群から選択される；ただし、Raは、 中では、Ｈではない；またはR1およびR2が環上の隣接す
る炭素上にあるとき、それらは、 を形成でき、ここで、n'は１または２であり； 各R3は、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、−CF3、−C
2F5、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−ORa、−OCF3、フェニル、 からなる群から選択される； X6は、＝Ｓまたは＝NR8である； Rb'は、Rbまたは−ORbである； R8は、Rm、−ORm、−Ｏ（CH2）n10−Rkまたは−Ｏ（C
H2）n11−Rnである； Rmは、Raまたはヘテロアリールである； Rkは、Rm、−ORm、−SO3H、−PO3Hまたは であり、そしてn10は、２〜４である； Rnは、CNまたは であり、そしてn11は、１〜４である； X7は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NRaまたは＝Ｎ−ORaである； Ar1は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、 である； Ｑは、＝Ｎ−または＝CH−である； Ar2は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 である； Ｚは、 である； m1およびm2は、独立して、０または１である； m3は、１、２または３である； n6は、０〜２である； X4およびX4aは、−Ｏ−、−Ｓ−または である； X5a、X5b、X5cおよびX5dは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NO−Ra、
（Ｈ、−Ra）、（−ORa、−Ra）、＝CH−Raまたは＝CH
−R4である； Ｇは、 である； n3は、０〜４である； X8は、−ORm、−SRm、ハロゲン、−Ｏ−（CH2）n10−
Rk、−Ｏ−（CH2）n11−Rn、−Ｓ−（CH2）n10−Rkまた
は−Ｓ−（CH2）n11−Rnである； Rgは、Ｈ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C3〜
C8シクロアルキル、置換C3〜C8シクロアルキル、置換ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、−NRaRb、−Ｏ−（CHa,Rb）n7−アリール、−Ｏ−
（CRa,Rb）n7−置換アリール、−Ｏ−（CRa,Rb）n7−ヘ
テロアリール、−Ｏ−（CRa,Rb）n7−置換ヘテロアリー
ル、−NRa−（CRa,Rb）n7−ヘテロアリール、−NRa−
（CRa,Rb）n7−置換ヘテロアリール、−Ｏ−（CRa,Rb）
n7−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（CRa,Rb）n7−置換
ヘテロシクロアルキル、−NRa−（CRa,Rb）n7−アリー
ル、−NRa−（CRa,Rb）n7−置換アリール、−NRa−（CR
a,Rb）n7−ヘテロシクロアルキルまたは−NRa−（CRa,R
b）n7−置換ヘテロシクロアルキルである； Rhは、Ｈ、C1〜C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ra、−Ｃ
（Ｏ）NRaRb、−Ｃ（Ｏ）ORa、−Ｃ（Ｏ）CH（Ｎ（Ra）
（Rb））−R7、−SO2Rm、−（CH2）n10−Rk、−（CH2）
n11−Rn、 であるが、ただし、Rhが−Ｃ（Ｏ）ORaのとき、Raは、
Ｈではない； Riは、−CNまたは−Raである； n7は、０〜４である； 各ReおよびRfは、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルおよび
アリルからなる群から選択される； n5は、１〜２である； 各R5は、独立して、Ｈ、−OH、 C1〜C6アルキルおよび−（CH2）n1−R4からなる群から
選択され、ここで、n1は、１〜６であるが、ただし、n1
が１のとき、R4は、−OHまたは−NRaRbではない；ま
た、ただし、n5が２のとき、R5は、C1〜C6アルキルであ
り、そして２個のR5基は、その窒素と結合して、第四級
塩を形成できる； R6は、Ｈ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、
置換C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロ
アルキル、 （ここで、n3が１のとき、X3は、（Ｈ、Ｈ）ではない） である； X3は、（Ｈ、Ｈ）、＝Ｏ、＝NRdまたは＝Ｓである； n8は、０、１または２である;n9は、１または２であ
る； R7は、 であるが、ただし、X4が のとき、X5aは、（Ｈ、Ｈ）であり、m1＋m2の合計は、
１または２であり、Ｇは、 ではない；ただし、X5bが（Ｈ、Ｈ）のとき、m1は、０
または１であり、そしてm2は０であり、R3が、Ｈ、C1〜
C6アルキル、−CF3、−C2F5、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−ORa、
−OCF3、フェニル、 のとき、Ｇは、 ではない；ただし、X4aが のとき、Ｇは、 ではない。
上記の式におけるすべての変数（例えば、Ｚ、R1、
R2、およびR3）は、他に特定されない限り、明細書全体
にわたって同じ意味を有する。
本発明の好ましい化合物は、各Ｘが、＝Ｏまたは
（Ｈ、Ｈ）であり、そして少なくとも１個のＸが＝Ｏで
ある、式Ｉの化合物である。
各Ｘが＝Ｏである、式Ｉの化合物もまた好ましい。
ｌが０であり、ｍが１であり、ｎが１であり、ｕが０
であり、そしてｙが１〜３である、式Ｉの化合物もまた
好ましい。
Ar1が、 である、式Ｉの化合物もまた好ましい； ここで、Ｑは、＝Ｎ−または＝CH−である； 各X1は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−NRa−で
ある； 各X2は、独立して、＝CH−または−Ｎ＝である；そし
て n4は、０または１である；そして Ar2は、 である。
Ｚが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Ｚが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Ｚが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Ｚが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Ｚが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Ｚが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Ｚが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： 各Ｘが＝Ｏであり、ｌが０であり、ｍが１であり、ｙ
が１〜３であり、ｎが１であり、ｕが０であり、Ar
1が、 であり、Ar2が、 である、式Ｉの化合物もまた好ましく、ここで、n4は、
０または１である;Zは、式Ｉで定義のものである;Reお
よびRfは、Ｈ、C1〜C6アルキルまたはアリルである;R6
は、 （n3が１のとき、X3は、（Ｈ、Ｈ）ではない）、 である； Rgは、 である。
式IIの化合物もまた、好ましい： ここで、Rcは、Ｈである;m1は、０または１である;m
2は、０または１である;yは、１〜３である;X4は、−Ｏ
−、−Ｓ−、または である;X5dは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NO−Ra、（Ｈ、Ra）また
は（−ORa、−Ra）である;n5は、１〜２である;R5は、
ＨまたはC1〜C6アルキルである;Gは、式Ｉで定義したも
のである;Ar1は、 であり、そしてAr2は、 である。全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー
が包含される。
式IIIの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ｇは、式Ｉで定義したものであり、そしてA
r1、Ar2、Rc、ｙ、R5、n5、m1、m2およびX5dは、式IIで
定義したものである。
X5dが（Ｈ、Ｈ）であり、そしてReおよびRfが、それ
ぞれ、Ｈである、式IIIの本発明の化合物もまた、好ま
しい。
式III Aの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ｇは、式Ｉで定義したものであり、そしてA
r1、Ar2、Rc、ｙ、m1、m2およびX5dは、式IIで定義した
ものである。
X5dが（Ｈ、Ｈ）であり、そしてReおよびRfが、それ
ぞれ、Ｈである、式III Aの本発明の化合物もまた、好
ましい。
式IVの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、ｙ、R5、n5、m1およびm2は、式
IIで定義したものであり、X5aは、＝Ｏ、＝Ｓ、−NO−R
a、（Ｈ、Ra）または（−ORa、−Ra）である；そしてＧ
は、 であり、ここで、R3は、 である。
X5aが（Ｈ、Ｈ）であり、そしてReおよびRfが、それ
ぞれ、Ｈである、式IVの本発明の化合物もまた、好まし
い。
式IV Aの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、ｙ、m1およびm2は、式IIで定義
したものであり、X5aは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NO−Ra、
（Ｈ、Ra）または（−ORa、−Ra）である；そしてＧ
は、式Ｉで定義したものである。
X5aが（Ｈ、Ｈ）であり、そしてReおよびRfが、それ
ぞれ、Ｈである、式IV Aの本発明の化合物もまた、好ま
しい。
式Ｖの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、ｙ、m1およびm2は、式IIで定義
したものであり、X5bは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NO−Ra、
（Ｈ、Ra）または（−ORa、−Ra）である；そしてＧ
は、式IVで定義したものである。
X5bが（Ｈ、Ｈ）であり、そしてReおよびRfが、それ
ぞれ、Ｈである、式Ｖの化合物もまた、好ましい。
式VIの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ｇは、式Ｉで定義したものである;Ar1、Ar2、R
c、n5、R5、ｙ、m1およびm2は、式IIで定義したもので
ある；そしてX5cは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NO−Ra、（Ｈ、
Ra）または（−ORa、−Ra）である。
X5cが（Ｈ、Ｈ）であり、そしてReおよびRfが、それ
ぞれ、Ｈである、式VIの化合物もまた、好ましい。
式VIIの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、n5、R5およびｙは、式IIで定義
したものであり、そしてＧは、式IVで定義したものであ
る。
n3が２である式VIIの化合物、すなわち、部分式 を有するものも好ましい。ReおよびRfが、それぞれ、Ｈ
である、式VIIの化合物もまた、好ましい。
式VIIIの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、n5、R5、ｙおよびＧは、式IIで
定義したものである。
ReおよびRfが、それぞれ、Ｈである、式VIIIの化合物
もまた、好ましい。
本発明の代表的な化合物には、以下がある： 次式の化合物： ここで、G'は、次式により表わされる： 次式の化合物： ここで、G''およびG'''は、次式により表わされる： ここで、Ｒ6'は、 である；またはG''およびG'''は、次式により表わされ
る： ここで、Rm'は、次式により表わされる： そしてG''はまた、以下である： そして、ここで、G'''はまた、以下である： または、次式の化合物： ここで、Ｒ6'は、上で定義したものと同じであり、そし
てAr'は、以下である： またはそれらの任意の立体異性体（それらの任意のエナ
ンチオマー、ジアステレオマー、エンド形状、エキソ形
状、Ｒ形状またはＳ形状を含めて）、またはそれらの薬
学的に受容可能な塩である。
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療的有効量を、薬学
的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する薬学的
組成物に関する。
本発明はまた、ニューロキニン拮抗作用を誘発する方
法に関する。この方法は、ニューロキニンアンタゴニス
ト的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする哺
乳動物に投与する工程を包含する。
本発明はまた、以下を処置する方法に関する：慢性の
気道疾患（例えば、喘息およびアレルギー）；炎症性疾
患（例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎（fibros
itos）、変形性関節症、およびリウマチ性関節炎）；片
頭痛；中枢神経系障害（例えば、嘔吐（emesis）、うつ
病、精神病、痴呆、およびアルツハイマー病）；ダウン
症候群；神経障害；多発性硬化症；眼疾患；結膜炎；自
己免疫疾患；移植拒絶；全身性エリテマトーデス;GI疾
患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；膀胱機
能の疾患；循環器疾患（例えば、アンギナ）；レイノー
病；咳および疼痛。特に、本発明はまた、喘息を処置す
る方法に関し、この方法は、このような処置が必要な哺
乳動物に、このような目的のための式Ｉの化合物の抗喘
息に有効な量を投与する工程を包含する。
発明の詳細な説明 本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、直鎖ま
たは分枝の、１個から６個の炭素原子を有する飽和炭化
水素鎖を意味する。炭素原子の数が示され得る。例え
ば、「C1〜C6アルキル」とは、直鎖または分枝の、１個
から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素を意味する。
用語「C3〜C6シクロアルキル」とは、３個から６個の
炭素原子を有するシクロアルキル（すなわち、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシル）を意味する。
用語「アルケニル」とは、直線状または分枝状の、２
個から６個の炭素原子を有する飽和アルケニルを意味す
る。炭素原子の数が示され得る。例えば、「C2〜C6アル
ケニル」とは、直線状または分枝状の、１個から６個の
炭素原子を有するアルケニルを意味する。
用語「アルキニル」とは、直線状または分枝状の、２
個から６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。
炭素原子の数が示され得る。例えば、「C2〜C6アルキニ
ル」とは、直線状または分枝状の、２個から６個の炭素
原子を有するアルキニル鎖を意味する。
本明細書中で用いる、太く黒い線 は、ページの面の上方向へ向かう化学結合を示す。点線 は、ページの面の下方向へ向かう化学結合を示す。
本明細書中で用いる、 は、例えば、R1、R2、およびR3が上記ナフチル部分の環
のいずれかにあり得ることを意味する。
本発明の式Ｉの化合物に不斉中心が存在する。従っ
て、式Ｉの化合物は立体異性体（すなわち、エナンチオ
マー、ジアステレオマー、エンド形状およびエキソ形
状）を含む。
このような異性体形態およびその混合物は全て、本発
明の範囲内である。他に示されていなければ、本明細書
中に開示される調製方法は、生成物の分布（これは、す
べての可能な構造異性体を含む）をもたらし得る。しか
し、生理学的な応答は、立体化学的構造に従って変化し
得ることが理解される。異性体は従来の手段（例えば、
分画結晶化、シリカ、アルミナ、または逆相担体上の分
取プレート（preparative plate）またはカラムクロマ
トグラフィー、あるいはHPLC（高速液体クロマトグラフ
ィー））によって分離され得る。
エナンチオマーは、適切であれば、光学的に純粋な試
薬による誘導または塩形成に続いての前述した方法の１
つによる分離により、分離され得る。あるいは、エナン
チオマーは、キラルな担体上のクロマトグラフィーによ
り分離され得る。
式Ｉの化合物は、溶媒和されずに、ならびに溶媒和さ
れた形態（水和形態（例えば、半（hemi）水和形態）を
含む）で、存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な
溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形
態は、本発明の目的において、溶媒和されない形態と、
等価である。
塩基性基（例えば、−CH2NH2）を含むこれらの式Ｉの
化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成する。好ましい
薬学的に受容可能な塩は、化学量論的な量の無機酸（例
えば、HCl、HBr、H2SO4、またはH3PO4）または有機酸
（例えば、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、
乳酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ク
エン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、ヒドロキシ
プロパンスルホン酸など）の、それぞれの本発明の適切
な化合物への付加により形成された無毒性酸付加塩であ
る。
調製の一般的方法 本発明の化合物は、以下の一般的方法の１つにより調
製され得る。本明細書中で用いるRTは、室温を意味す
る。別に示されていなければ、以下の構造式中の変数
は、上記に定義した通りである。以下の方法および実施
例に使用される出発物質および試薬は、公知であるか、
または公知の方法に従って調製され得る。
本明細書中で用いる用語「置換フェニル」とは、 を意味し、ここで、R1、R2、およびR3は、本明細書中に
記載の通りである。
「置換」とは、本明細書中に記載するように、R1、
R2、および／またはR3により置換されることを意味す
る。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニ
ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニ
ル、またはフルオレニルを意味する。
「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ
素原子をいう。
「ヘテロシクロアルキル」とは、−Ｏ−、−Ｓ−、お
よび−Ｎ（R6）−、からなる群から独立して選択され
る、１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環構成メンバ
ーが炭素である、４員環〜６員環をいう。ヘテロシクロ
アルキル環の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
およびピペラジニルがある。
「ヘテロアリール」とは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−
Ｎ＝からなる群から独立して選択される、１〜３個のヘ
テロ原子を含む、５〜10個のメンバーの、単一またはベ
ンゼン縮合（benzofused）芳香環をいう。単一環ヘテロ
アリール基の例は、ピリジル、イソキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
およびトリアゾリルがある。ベンゼン縮合したヘテロア
リール基の例は、キノリニル、チアナフテニル（すなわ
ち、ベンゾチエニル）、およびベンゾフラザニルがあ
る。窒素含有ヘテロアリール基のＮ−酸化物もまた含ま
れる。すべての位置異性体（positional isomer）（例
えば、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、お
よび４−ピリジル）が意図される。
R2およびR3置換基が環を形成し、そしてさらなるヘテ
ロ原子が存在する場合には、環は、隣接酸素および／ま
たは硫黄原子あるいは３種の隣接するヘテロ原子を含ま
ない。このように形成される代表的な環は、モルホリニ
ル、ピペラジニル、およびピペリジニルである。
本明細書中で用いる用語「BOC」は、ｔ−ブトキシカ
ルボニルを意味する。
本明細書中で用いる用語「Ph」は、フェニルを意味す
る。
本明細書中で用いる用語「平行合成（parallel synth
esis）」は、例えば、通常単一の基材上で、しかし各容
器中に異なる試薬を使用して、20、30、または100でさ
えもの１つのバッチとしての、個々の化学的化合物の調
製を意味する。このような試薬は、この場合、常に、平
行反応の任意のセット中のカルボン酸もしくは有機アミ
ンのいずれかの同じ一般的クラスである。各反応に用い
られる条件は、単純化された後処理（work−up）（一般
的には、適切であれば、酸または塩基のいずれか、次い
で水による簡単な洗浄）が用いられる以外は、実施例に
おいて記載されるものと同じである。生成物の存在は、
公知の生成物を代表的な標準として用いる薄層クロマト
グラフィー（TLC）により検出される。HPLC/MSの組合せ
によるさらなるキャラクタリゼーションが一般的に行わ
れる。生物学的アッセイに供する前には、これらの材料
についてのさらなる精製は行わない。
本明細書中で用いる、各RcおよびＲc'は、Ｈ、C1〜C6
アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、非置
換もしくは置換フェニル、および非置換もしくは置換ベ
ンジルからなる群から、独立して選択される。
以下の方法の出発物質は、公知であるか、公知の方法
に従って調製され得るかのいずれかである。特に、以下
の化合物が、公知であるか、または公知の方法に従って
調製され得るかのいずれかである：ジアミンＡ、式Ａ、
VI、VIII、Ｘ、XI、XIV、XVIII、XIX、XX a、A'、XXV、
およびＺ−Ｈの化合物、ならびに式XIのエステル、およ
び式 の化合物。
方法1. Ar2基がＩ置換基もBr置換基も有さない芳香族
基である場合には、次いで有用な中間体（IV）を調製す
るのに以下の方法が用いられ得る： 遷移金属で触媒された、２−クロロピラジンと芳香族
グリニャール試薬との乾燥エーテル溶媒（例えば、TH
F）中でのカップリングにより、式II'のアリール置換ピ
ラジンが得られる。示される触媒（［1,2−ビス−（ジ
フェニルホスフィノ）エタン］ニッケルIIクロライド）
が、この変換についての好ましい試薬である。Ar2がハ
ロ置換基を有さない場合には、例えば酢酸パラジウムを
用いた（好ましくは酢酸溶媒中での）触媒的水素化によ
り式II'の化合物を還元することにより、ピラジン環が
優先的に還元され、芳香族環は還元されないままであ
る。すなわち、式IIの化合物が得られる。同様に、10％
パラジウム炭素（Pd−Ｃ）が、少量（１〜５当量）の酢
酸を加えて、または加えることなく、アルコール溶媒
（好ましくは、メタノール）中で用いられ得る。一般
に、この反応には１〜24時間の反応時間で十分である。
この反応は、室温またはわずかに高温（約50℃まで）
で、１〜約６気圧の水素を用いて優先的に行われる。
仮にAr2基がハロゲン原子を含んでいたとしても、式I
Iの中間体はまた、強水素化物イオンドナー（好ましく
は、水素化アルミニウムリチウム（LAH）またはジイソ
ブチルアルミニウムハイドライド（DIBAL−Ｈ））を用
いるエーテル溶媒（例えば、エーテル、THFまたはジメ
トキシエタン（DME））中での還元により、式II'の化合
物からも調製され得る。
式IIの化合物の選択的アルキル化は、低温条件を用い
て可能である。従って、式IIの化合物と式III（ｌが０
〜２である）の置換アリール−アルキルハライドとの反
応により、式IVの４−置換誘導体が形成される。適切な
条件は、低温でハロゲン化溶媒（例えば、CH2Cl2）を使
用することを包含する。適切な温度は、初期が−78℃で
あり、数時間後に反応が完了しない場合には反応混合物
が室温まで徐々に加温され得る。反応は、当量の有機塩
基（例えば、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエ
チルアミン（Ｈnig塩基））を添加することにより触
媒される。
方法2. Ar2基が芳香族環上に１つ以上のハロゲン原子
を含み、他の基が方法１と同様である場合には、式IVの
化合物への別の経路が好ましい。さらに、この方法は、
ｌが０〜２である化合物を調製するのに用いられ得る。
アルコール溶媒（例えば、メタノール）中、好ましくは
約−10℃での、式（Ａ）のジアミンのモノ保護（好まし
くは、無水BOC、またはｔ−ブチルオキシカルボニル保
護基を導入することが知られている他の試薬による保
護）により、式Ｖの化合物が得られる。
これらの化合物は、式VIのアルデヒドとの還元的アミ
ノ化反応を行うのに用いられ、式VIIのアミンが得られ
る。（本明細書中の構造（Ａ）、（Ｖ）、（VII）およ
び（IX）において、Rcは、２つの窒素の間の任意の位置
に結合され得る。下記の（IV A）のような環構造におい
て、Rcは、炭素によって占められ、かつ２つの窒素の間
である任意の利用可能な環位置に結合され得る。） このタイプの反応に適切な条件は、弱有機酸（例え
ば、酢酸）によってわずかに酸性にされたアルコール溶
媒（好ましくは、メタノール、または2,2,2−トリフル
オロエタノール）、および還元的アミノ化反応を促進す
ることが知られている還元剤（好ましくは、シアノホウ
水素化ナトリウム、NaBH3CN）を使用することを包含す
る。
有機塩基（例えば、Ｈnig塩基としても知られるジ
イソプロピルエチルアミン）の存在下、エーテル溶媒
（例えば、THF）中での式VIIの化合物と式VIIIのα−ハ
ロケトン誘導体（ここで、Ar2は、好ましくはハロゲン
化芳香族環を表すが、任意の本発明の芳香族環であり得
る）との反応により、式IXの中間体が形成される。
適切な酸性触媒（例えば、トリフルオロ酢酸）を用い
てBOC保護基を除去し、次いで、式VIIの化合物の調製に
ついて上述したような条件下で分子内還元的アミノ化を
行うことにより、式IV Aの化合物が形成される。
方法3. ｌが０〜２である本発明の化合物への別の経路
は、以下の通りである。式Ｘ（ここで、Ar2は上記の通
りである）のＮ−保護アミノ酸の標準的なカップリング
により、あるいは、アミノ酸エステル誘導体と （R'はC2−C4アルキルである（好ましくは、式XI（式中
のEtは本明細書中でエチルを意味する）のエチルエステ
ルである。）） との標準的なカップリングにより、式XIIのジペプチド
が得られる。適切な保護基はBOCであるが、他の多くの
保護基もまた用いられ得る。アミノ酸の他のエステルも
また用いられ得る。標準的なカップリング技術が適用さ
れ得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール
（HOBT）および水溶性カルボジイミド（例えば、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（DEC））が、非ヒドロキシル性溶媒（例えば、C
H2Cl2、DMF、またはこれら２つの溶媒の混合物）中で用
いられる。反応は、好ましくは室温またはそれ以下で行
われ、基質に依存して１〜40時間で完了する。
標準的な条件下で保護基を除去し、次いで、生成物を
塩基で処理することにより、環化が行われ、式XIIIのジ
ケトピペラジンが得られる。例示されたBOC基の除去に
ついての適切な条件は当該分野で周知であり、トリフル
オロ酢酸（TFA）による触媒を包含する。環化に適切な
塩基は、それ自身が溶媒として用いられるアルコール中
の、アルコールのアルカリ金属塩である。例えば、エタ
ノール中のナトリウムエトキシド溶液が用いられ得る。
温度は、好ましくは室温付近であるが、わずかに高くて
も低くてもよく、０℃〜約40℃の範囲であり得る。一般
に、反応は、数時間以内に完了する。適切な反応時間
は、１〜24時間である。
式XIIIのジケトピペラジンから式IIの化合物への還元
は、強水素化物還元剤（例えば、LAH、またはトルエン
中のビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム
ナトリウム溶液（Red−Al としても知られる）、また
はBH3S（CH3）２複合体）を用いて優先的に達成され得
る。この反応に適切な溶媒は、DMEおよび他の高沸点エ
ーテルである。なぜなら、反応が高温（約50〜約110
℃、好ましくは約90℃）で行われるからである。
あるいは、式IIの化合物は、下記のスキームによって
調製され得る（J.Med.Chem.,９,191（1966））。本明細
書で用いられるように、Ｌは、容易に利用可能な任意の
エステル残基（例えば、C1〜C7アルキル、より好ましく
はメチルまたはエチル）である。
式IIの化合物は、上記方法１または下記方法６に記載
のプロセスによって、式IVの化合物に変換され得る。
方法4. 任意の従来の方法により形成される式IVまたは
IV Aの中間体は、以下のようにしてさらに処理され得
る。式IV Aの化合物は、スキームに記載のように用いら
れる。式IV Aの化合物と活性化ハロ−酸（一般的には、
式XIVの酸ハライド（ここで、Halは、Cl、BrまたはＩを
表す））との反応により、式XVのアシル化誘導体（すな
わち、式Ｉにおいてｍが１である）が得られる。反応で
形成されたハロゲン化水素をとりこむために、有機塩基
が用いられる。適切な塩基は、トリエチルアミン（TE
A）およびＨnig塩基である。適切な反応媒体として
は、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレンおよびクロ
ロホルム）が挙げられる。反応は、好ましくは（少なく
とも初期は）低温で行われる。適切な温度は、−50℃〜
−80℃の範囲である。反応後期には、混合物をほぼ室温
まで加温し反応を確実に完了させるのが望ましい。
式XVのハロゲン化アミドと式Ｚ−Ｈのアミンとの反応
により、式XVIの生成物が形成される。これらは、Ｘが
Ｏでありｍが１である本発明の化合物である。式XVIの
化合物は変性され、これらの生成物が式IV Aおよび式IV
の化合物から調製することができたという事実を示して
いる。この反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素
（例えば、塩化メチレン）であり、そして、有機塩基が
存在して、形成されたＨ−Halを吸収する。適切な塩基
としては、Ｈnig塩基が挙げられる。反応は室温また
は室温付近で行われ、一般に、適切な温度は０℃〜40℃
の範囲である。反応は、１〜48時間以内で完了する。
方法5. 式XVI（ｙは０でない）の化合物は、制御され
た条件下での還元により、式XVIIの本発明の他の化合物
に変換され得る。
この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−ジ
メチルスルフィド複合体、および他の低選択性試薬（例
えば、LAH）、（LAHに対して反応性の他の基が存在しな
いと仮定すると）Red−Al 、およびエーテル中のジボ
ランが挙げられる。ボラン−ジメチルスルフィド複合体
について、式XVIの化合物を還元するに有効な温度は、
室温からTHF中の試薬溶液の還流温度（約80℃）の範囲
である。
方法6. 式XVIIIの中間体は、式XIXの酸とのカップリン
グにより、選択的にアシル化され得る。標準的なカップ
リング技術が適用され得る。例えば、HOBT、水溶性カル
ボジイミド（例えば、DEC）、および有機塩基（例え
ば、トリエチルアミン）が、非ヒドロキシル性溶媒（例
えば、CH2Cl2）中、約−20℃の初期温度で用いられる。
混合物は、反応を完了させるために室温まで加温され得
る。反応生成物は、式XXのアミドである。
式XXの化合物は、式XIVの酸ハライドを用いて、さら
にアシル化され得る。反応は、好ましくは約−78℃で、
１〜12時間にわたって、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化
メチレンまたは類似の溶媒）中で行われる。有機第３級
アミンが用いられ、反応で生成したＨ−Halを吸収す
る。適切なアミンとしては、トリエチルアミンおよびＨ
nig塩基が挙げられる。本明細書で用いられるよう
に、Halは、Cl、BrまたはＩを意味する。
式XXIの化合物（すなわち、式Ｉにおいてｍが１であ
る）（ｙは１〜３であり、ｌは０〜２である）は、単離
することなくさらなる反応に用いられ得る。さもなる有
機塩基（例えば、Ｈnig塩基）、次いでＺ−Ｈが、−7
8℃またはその付近で混合物に加えられる。混合物を一
晩室温に加温することにより、この反応は完了し、標準
的方法による後処理および精製の後、式XXIIの化合物を
得る。
Ｚ中のX4基が−Ｏ−なら、Ｚ−ＨとXXIとの反応は、
好ましくは、RTまたはそれに近い温度で、N2下にて、エ
ーテル溶媒（例えば、THF）中のＺ−Ｈ（ここで、X
4は、−Ｏ−である）の溶液に、NaHまたは類似の塩基を
添加することにより、XXIの単離後に行われる。約24時
間攪拌した後、THFのような溶媒中のXXIを添加し、この
混合物をRTで２〜24時間攪拌し、続いて、フラッシュク
ロマトグラフィーによる後処理（work−up）および精製
を行って、式XXIIの生成物を得、ここで、X4は、−Ｏ−
である。
式XXIIの化合物（ここで、ｙは１〜３である）、制御
された条件下での還元により、式XXIIIの他の生成物に
変換され得る。
この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−メ
チルスルフィド複合体、および他の低選択性試薬（例え
ば、LAH、Red−Al ）、ならびにエーテル中のジボラン
または他の非反応性溶媒（例えば、THF）が挙げられ
る。THF中でボラン−メチルスルフィド複合体を用いる
と、溶液の還流温度（約80℃である）で、反応は、基質
に明確に依存して約２時間〜48時間で完了する。
このアルキル化反応のための基質Ｚ−Ｈの一部は、そ
のｔ−BOC保護誘導体への初期転化に続いて、適当な触
媒（例えば、Pd（OH）２）での水素化分解によるそのベ
ンジル基の除去によって、そのｔ−BOC保護誘導体
（Ｃ）を生じることにより、ジアミノ化合物（Ａ）から
合成した。（Ｃ）の引き続いた合成は、これらの反応用
の試薬の入手可能性に依存して、アルキル化または還元
アルキル化のいずれかにより、達成できる。
還元アミノ化条件下（例えば、メタノール中、この反
応を適当な速度で進行させるのに充分なAcOH（酢酸）を
存在させたNaBH3CNの存在下）での、中間体（Ｃ）とア
ルデヒドまたはケトン（Ｄ）との反応により、アミン
（Ｅ）が生成し、これから、ジオキサン中の4N−HClを
用いて、そのｔ−BOC基が除去され、続いて、例えば、N
aOH水溶液を用いて塩基化されて、式（Ｆ）の化合物が
生成する。
同じ生成物（Ea）は、ハロゲン化物誘導体（Ｇ）を用
いたアルキル化により、（Ｃ）から調製でき、ここで、
「Hal」は、Cl、BrまたはＩである。この試薬には、他
の活性化残基（例えば、メシレートまたはトシレート）
もまた、可能である。この試薬は、好ましくは、第一級
であるが、この反応はまた、しばしば、適当には、第二
級誘導体に対して作用するようにできる。
このアルキル化の生成物（Ea）は、上記のように処理
でき、試薬（Fa）が生成し、これは、式XXIの化合物を
式XXIIの化合物に転化するために使用され得る好ましい
形状のＺの１つを表す。
中間体（Ｃ）（下記）はまた、例えば、式（Ｈ）の酸
ハロゲン化物を用いたアシル化により改変でき、中間体
（Ｉ）が生成し、ここで、n3≠０である。先に記述のよ
うにして、このBOC保護基を除去することにより、アミ
ン（Ｊ）が生じ、これは、好ましい形状のＺの１つを表
す。これは、上記のように、式（XXI）の化合物を本発
明の化合物に転化するのに使用できる。
さらに、先に定義した他のＺ構造のバリエーション
は、同じ反応手順によって行うことができる。以下の反
応スキームでは、Ｚの一般的な定義において、Ｇは、
（Ａ）中のベンジル基によって表され、これは、引き続
いて、記述の反応手順により合成され、そしてX4は、−
NHR5である。それゆえ、構造（Ａ）は、開示のＺ部分の
いくつかの代表例であると見ることができる。
方法6a Ｚ基の特定のバリエーションのための有用な中
間体は、化合物（Ｋ）である。これは、（XXI）および
保護アミン（Ｌ）から調製できる。このプロセスのため
の出発物質は、Ｎ−BOC保護アミン（Ｍ）であり、これ
は、標準的な方法（これは、ピリジン中のヒドロキシル
アミンヒドロクロリドを用いたオキシムの形成に続い
て、エタノール溶液中でのRaneyニッケルによる水素で
の還元を包含する）により、（Ｌ）に転化できる。先に
記述の条件下にて、（Ｋ）からこの保護基を除去するこ
とにより、アミン（Ｎ）が得られる。
制御した条件下にて、アシル化条件下でこの中間体を
使用することにより、その環窒素原子での反応が生じ、
（Ｏ）のような生成物が得られる。この酸ハロゲン化物
（例えば、塩化物（Ｐ））が使用できるか、または例え
ば、水溶性カルボジイミド試薬を用いる先に記述の条件
と本質的に類似の条件下にて、カルボン酸とのカップリ
ング反応が使用できるかいずれかである。
時には、出発物質（Ｎ）は、塩（例えば、HCl塩）と
して提供される。この場合、この遊離アミンを生成する
には、有機第三級塩基（例えば、Ｈnig塩基）を添加
する必要がある。
（Ｎ）のアルキル化は、適切なハロゲン含有試薬を用
いて達成でき、例えば、（Ｑ）が生成する。この転化に
は、（Ｇ）のような試薬が使用できる。
ある場合には、この−Ｃ（Re）（Rf）−基の１個は、
カルボニル基であり得るが、但し、このカルボニル中の
炭素は、これらの生成物が上記のアミドであるので、こ
の窒素原子に直接的には結合できない。
ある状況下では、特に、この環窒素に直接結合される
炭素原子上のReおよびRf基の少なくとも１個がＨである
場合には、先に記述したように、還元アルキル化反応が
起こり得、本発明の化合物（Ｒ）が生成する。この転化
に使用する試薬は、アルデヒド（Re＝Ｈの場合）または
ケトン（Ｄ）である。
さらに、他のＺ構造のバリエーションは、同じ反応手
順によって行うことができる。上記反応スキームでは、
Ｚの一般的な定義において、Ｇは、（Ｍ）または（M'）
中のBOC基により表わされ、これは、引き続いて、記述
の反応手順により合成され、そしてX4は、−NHR5であ
る。それゆえ、構造（Ａ）は、開示のＺ部分のいくつか
の代表例であると見ることができる。
方法7. 方法６の式XXのアシル化誘導体を、式IV Aの飽
和アルキル鎖誘導体に還元し得る。
この転換を行うプロセスは、式XXIIの化合物を式XXII
Iの化合物に転換する方法６に記載される方法と同じで
ある。好ましい試薬は、ボラン−メチルスルフィド錯体
である。
式IV Aの化合物は、上記のように、目的の式XVIの標
的化合物に変換され得る。
構造（XXII）の化合物への別の経路もまた、化合物
（XVIII）を用いて開始する。好ましくは、約−20℃〜
０℃の温度での、アミン保護基試薬（好ましくは、BOC
無水物）との最初の反応は、式XXVIIIのＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル誘導体を生成する。
前述のように、反応は、Ar2基からよく遠く離れた窒
素原子で優先的に起こる。この中間体と上記のような構
造（XIV）の試薬との反応は、ハロ−誘導体（XXIX）を
生じる。（XXIX）とＺ−Ｈとの反応は、また、上記のよ
うに、中間体（XXX）を生成し、これは脱保護されて（X
XXI）を生成し得る。適切な試薬には、トリフルオロ酢
酸およびHClが挙げられる。
上記のようなカップリング条件下での（XXXI）とカル
ボン酸（XIX）との反応は、式（XXII）の生成物を生じ
る） 方法7a. ペンダント芳香族基Ar2、またはペンダント芳
香族基Ar2およびその側鎖が、式XXIIの化合物（すなわ
ち、下記の式Ｃの化合物）の別の環位置に配置される。
本発明の化合物の合成は、方法７の式XXVIIIの化合物を
出発物質として用いて、調製され得る。標準的なカップ
リング条件下（例えば、CH2Cl2中のHOBT、Et3N、および
DECを用いる）での、式XXVIIIの化合物と、以下の構造
式を有する任意の酸、 とのカップリングにより、中間体（Ａ）を生成する。標
準的条件下におけるｔ−BOCまたは他の保護基の脱離
は、遊離のアミン（Ｂ）を放出する。（Ｂ）のアシル化
およびＺ−Ｈとのさらなる反応は、方法６（（XX）が
（XXI）を経由して（XXII）に転換し、本発明の化合物
（Ｃ）を生成する）に記載の通りに進行する。
方法8. 基Rcを本発明の化合物の側鎖に導入する方法
は、先に調製された式（XX）の化合物から開始する。こ
れを、適切に保護された式（XXXII）のアミノ酸誘導体
とカップリングさせ得る。ここで、ｔ−BOC基を代表的
な保護基として用いる。比較的反応性であるカップリン
グ試薬（例えば、式（XXXIII）のBOP−Cl）を使用する
ことが好ましく、そして、反応を当業者に周知である標
準的なカップリング条件下で行う。適切な条件には、ト
リエチルアミンまたはＨnig塩基と共に、溶媒としてC
H2Cl2および／またはDMFを用いること、および０℃（最
初）と室温との間の温度が挙げられる。通常の後処理条
件は、式（XXXIV）の保護された中間体を生じる。
Ｎ−保護基がｔ−BOCである（XXXIV）の場合、このよ
うな基を除去するための通常の条件は、アミン官能基を
遊離させるのに用いられ得る。CH2Cl2中のCF3CO2Hの種
々の濃度は、通常は十分である。いくつかの基質におい
ては、かなり薄い溶液（例えば、2N）で十分であるが、
他の場合では、ニートなTFAまでのより濃縮された溶液
が必要であり得る。さらに、他のＮ−保護基が用いられ
得、そして当該分野で周知の方法により除去され得る。
例はＮ−Cbzの使用であり、これは、酸性または水素化
分解のいずれかの条件下で除去され得る。脱保護の結果
として、式（XXXV）のアミン中間体が生じる。
次いで、式（XXXV）の中間体の、本発明の化合物への転
換を、還元的アルキル化プロセスにより行う。
基Ｚ（ここで、最終生成物中にて、X4は、−NHR5であ
る）を、アルデヒドまたはケトン（これは、上記の基
が、式（XXXV）のアミノ基に結合すべき炭素原子に存在
する）を用いて分子に導入する。このような中間体の例
は、式（XXXVI）の化合物であるが、当業者は、XXXVIに
代えて、他のＺ基が使用できることを知っている。
この反応の後、この基は、本発明の化合物のＺ基にな
る。すなわち、すぐ下に示す式（XXXVII）の化合物中に
示される「Ｙ−NH」基は、発明の要旨に示される「Ｚ」
基と等価である： この還元的アミノ化の手順のための条件は、当該分野で
公知であり、そして、これは数当量の酢酸を添加したMe
OH中のNaBH3CNの使用により例示される。一般に、この
反応は室温で行われ、かつ一晩放置して反応させる。
生成物を、標準的手段（例えば、H2Oによる過剰の試
薬の分解および有機溶媒（例えば、CH2Cl2、またはEt2O
とCH2Cl2との混合物）への生成物の抽出）により単離す
る。
上記の手順と同様な手順を使用して、または当業者に
公知の手順を使用して、本発明の式Ｉのすべての化合物
を作成し得る。例えば、Rc部分がピペラジン環の種々の
炭素上にある、本発明の式Ｉの化合物を入手し得る。
式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボ活性は、以
下の手順により測定され得る。
NK1活性を道程するためのインビトロ手順 テスト化合物を、単離したモルモット精管上のNK1ア
ゴニストＰ物質の活性を阻害する能力によって評価す
る。雄のHartleyモルモット（230−350g）から精管を新
しく切って取り出し、37℃に温めたKreb's Henseleit溶
液を含む25ml組織浴に懸濁し、95％O2および５％CO2を
絶えず供給する。組織を0.5gに調整し、30分間平衡にさ
せる。精管に、60秒おきに最大キャパシティーの80％収
縮を組織に引き起こす強度で電界刺激（Grass S48 Stim
ulator）を与える。すべての応答をGrass力変位変換器
（FT03）およびHarvard電子記録器を用いて同長的に記
録する。Ｐ物質はモルモット精管の電界刺激が引き起こ
す収縮を阻害する。対応のない（unpaired）研究の中
で、すべての組織（対照または薬物処理したもの）は、
Ｐ物質の濃度累積を受ける（１×10-10M−７×10
-7M）。片対数（single−log）濃度のテスト化合物を単
離組織に与え、Ｐ物質の濃度応答曲線が生じる前の30分
間に平衡にさせる。少なくとも５つの単離組織を薬物ア
ッセイごとに各コントロールおよび個々の薬物濃度のた
めに使う。
Ｐ物質の阻害はその濃度応答曲線の右へのシフトによ
って示される。これらのシフトは、アゴニストが選択応
答を引き出すために使われる量の２倍を必要とするイン
ヒビターモル濃度の負の対数として定義されているpA2
値を決定するために使われる。この値はアンタゴニスト
の効能を相対的に決定するものである。
単離したハムスター気管のNK2アッセイ NK2モノレセプターアッセイを提供している一般的方
法論とハムスター気管のニューロキニンアゴニストへの
応答の特徴づけは、C.A.MaggiらのEur.J.Pharmacol.166
（1989）435およびJ.L.EllisらのJ.Pharm.Exp.Ther.267
（1993）95の文献中に見いだされる。
連続的な等尺性の張力のモニタリングをGraphtec Lin
earcorder Model WR3310に組み込んだBuxco Electronic
s preamplifiersへつないだGrass FT−03力変位変換器
で成し遂げる。
100−200gの供給重量（fed weight）の雄のCharles R
iver LAK:LVG（SYR）ハムスターは、頭を打って気絶さ
せ、角膜反射の喪失を確認し、そして胸壁を切開し心臓
を取り出して屠殺する。頚部気管セグメントを室温のKr
ebs緩衝液（pH7.4、95％O2−５％CO2ガスを供給）に移
し、粘着している組織を洗い落とす。このセグメントを
２本の３−４ミリの長さのリングセメントに切る。気管
リングをステンレス製のフックおよび６−０シルクを用
いて変換器からつるし、器官浴をおおう15.0mlの水の中
に固定する。浴に37℃に保ったpH7.4のKrebs緩衝液を満
たし、95％O2−５％CO2ガスを絶えず供給する。気管リ
ングを1.0gの初期張力下に置き、90分間の平衡期間をか
けて20分間隙サイクルで１μMNKAチャレンジ、洗浄およ
び回収を４回おこなう。30分間のビヒクルの前処理に続
いて、NKA上昇用量の累積添加（3nMから最終濃度１μＭ
まで５分間隔で添加）を行う。最終のNKA応答に続い
て、15分間の洗浄および回収期間がある。テスト化合物
またはそのビヒクルによる30分間の前処理が、NKA上昇
用量の累積添加（3nMから必要であれば最終濃度10μＭ
まで上げ、５分間隔で添加）により続けられる。最終の
NKA応答に続いて、各組織で最大限の圧力応答を得るた
めの1mMカルバコールチャレンジが行われる。
NKAへの組織応答はベースラインを越えて正にペンが
振れて記録され、標準重量との比較によりグラム張力に
変換される。応答は最大限組織圧力のａ％として標準に
戻される。ED50値はコントロールと処理されたNKA用量
反応の比較からNKAを計算する。１μＭのスクリーニン
グ濃度において、アゴニスト用量比≧２（すなわちpA2
≧＝6.0）という結果となるテスト化合物は効力がある
とみなす。さらに用量反応データは、みかけのpA2の推
定値を計算し得るために効力がある。pA2はFurchgottに
より記載されるKiの評価法（ここで、pA2＝−LogKi、R.
F.Furchgott,Pharm.Rev.7［1995］183）によって、また
はデータが充分であればShild Plot分析（O.Arunlaksha
na ＆ H.O.Shild,Br.J.Pharmacol.14［1959］48）のい
ずれかにより計算する。
モルモットでの物質Ｐ誘発の気道微小血管の漏出へのNK
1アンタゴニストの効果 研究を、体重が400g−650gの範囲である雄のHartley
モルモットを使っておこなう。その動物に、適宜にエサ
および水を与える。ジアルウレタン（dialurethane）
（0.1g/mlジアリルバルビツール酸、0.4g/mlエチルウレ
アおよび0.4g/mlウレタンを含む）の腹腔内注射により
動物に麻酔をかける。気管に喉頭直下よりカニューレを
挿入し、Harvardげっ歯類人工呼吸器（VT＝4ml,f＝45呼
吸／分）で動物に人工呼吸をする。頚静脈には薬物注射
のためのカニューレを挿入する。
エバンスブルー染色法（Danko,Gら,Pharmacol.Commu
n.,1,203−209,1992）を用いて気道微小血管の漏出（AM
L）を測定する。エバンスブルー（30mg/kg）を静脈内注
入し、続いて１分後にＰ物質（10μg/kg）を静脈内注入
する。５分後胸郭を切開し（opended）、先端の丸い13
ゲージの針を大動脈に通す。右心房を切開し、その大動
脈カテーテルを通して100ml生理食塩水をフラッシュし
血液を除去する。肺と気管をひとまとめにして取りだ
し、気管と気管支は濾紙で水分を吸い取って乾かし、重
さを量る。ストッパーを備えたチューブ内の2mlホルム
アミド中、37℃で18時間インキュベートすることにより
エバンスブルーを抽出する。染料のホルムアミド抽出物
の吸光度を620nmで測定する。染料の量は、ホルムアミ
ド中のエバンスブルー0.5−10μg/mlの範囲での標準曲
線から補間法により計算する。染料の濃度は湿った組織
重量1mg当たり染料ngとして表す。テスト化合物をシク
ロデキストランビヒクルに懸濁し、Ｐ物質の５分前に静
脈内注入した。
インビボでのNK2活性の測定 適宜にエサと水を与えた雄のHartleyモルモット（400
−500gm）に、0.9ml/kgのジアルウレタン（0.1g/mlジア
リルバルビツール酸、0.4g/mlエチルウレアおよび0.4g/
mlウレタンを含む）を腹腔内注入して麻酔をかける。麻
酔のサージカルプレーンの導入後、人工呼吸、食道圧の
測定および薬物投与を容易にするため気管、食道および
頚動脈カニューレをそれぞれ埋め込む。
モルモットを全身プレチスモグラフィの中に置き、カ
テーテルをプレチスモグラフィの壁の出口ポートにつな
ぐ。気流は差動型圧力変換器（Validyne,Northridge C
A,model MP45−1,range±2cmH2O）を使って測定する。
プレチスモグラフィの壁の中の１インチの穴を覆うワイ
ヤーメッシュスクリーンを通して圧を測定する。気流シ
グナルは体積に比例したシグナルへ電気的に集積され
る。肺圧は差動型圧力変換器（Validyne,Northridge C
A,model MP45−1,range±20cmH2O）を使用して気管と食
道の差圧として測定する。量、気流および肺圧シグナル
（transpulmonary pressure signals）を肺分析コンピ
ューター（Buxco Electronics,Sharon,CT,model 6）を
用いてモニターし、肺の抵抗（RL）と肺の動的コンプラ
イアンス（CDyn）を導出するために使用する。
NKAによる気管支収縮 NKAの静注用量の増加は各投与間のベースラインの肺
機構を回復するために半対数（0.01−３μg/kg）間隔で
投与される。気管支収縮のピークはアゴニストの各投与
の後30秒以内に起きる。用量反応はCDyaがベースライン
から80−90秒減少された時に止まる。NKAへの１回の用
量反応は各動物で行う。テスト化合物をシクロデキスト
ランビヒクルに懸濁し、NKA用量反応開始５分前に静脈
内注入する。
各動物につき、NKAへの用量反応曲線を、アゴニスト
用量対数に対してRLのパーセント増加またはCDynのパー
セント減少をプロットすることにより描く。ベースライ
ン値からRLを100％まで増加（RL100）またはCDynを40％
まで減少（CDyn40）させるNKA用量は、用量反応曲線の
対数線形補間法（log−linear interpolation）によっ
て得られる。
ニューロキニンレセプター結合アッセイ ヒトニューロキニン２（NK2）レセプターのヒトニュ
ーロキニン１（NK1）をコードする領域を用いてトラン
スフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細
胞を、10％ウシ胎児血清、0.1mM非必須（non−essentia
l）アミノ酸、2mMグルタミン、100unit/mlペリシリンお
よびストレプトマイシン、および培地1mlあたり0.8mgの
G418を補充したDulbecco最小必須培地中で、５％CO2を
含む湿った空気中で37℃にて増殖させる。
細胞をリン酸緩衝化生理食塩水中5mM EDTAを含む滅菌
溶液でＴ−175フラスコから分離する。細胞は遠心分離
で採集し、そしてRPMI培地で40℃にて５分間洗浄する。
そのペレットを１μＭホスホルアミド（phosphoramido
n）および４μg/mlキモスタチンを含むTris−HCl（pH7.
4）に、30×106細胞/mlの細胞密度で再懸濁する。次い
で懸濁液をBrinkman Polytron（設定５）中で30−45秒
間ホモジネートする。そのホミジネートを４℃、800×
ｇで５分間遠心分離し、壊れていない細胞と核を収集す
る。その上清をSorvall RC5で19,000rpm（44,00×
ｇ）、４℃にて30分間遠心分離する。ペレットを再懸濁
し、アリコートを蛋白質定量（BCA）のために取り出
し、再洗浄する。得られたペレットを−80℃で保存す
る。
レセプター結合をアッセイするために、［3H］−Ｐ物
質（９−Sar,11−Met［02］）（特異的活性41Ci/mmol）
（Dupont−NEN）（NK−１アッセイのために0.8nM）また
は［3H］−ニューロキニンＡ（特異的活性114Ci/mmol
e）（Zenca）（NK−２アッセイのために1.0nM）50μｌ
を、緩衝液（1mM MnCl2および0.2％ウシ血清アルブミン
を含む50mM Tris−HCl（pH7.4）と、DMSOまたは試験化
合物のいずれかとが入ったチューブに加える。結合はヒ
トNK−１またはNK−２レセプターを含む膜（10−20μ
ｇ）の100μｌ溶液を加えて、最終量200μｌとして開始
する。室温に40分放置後、0.3％ポリエチレンイミンに
あらかじめ浸しておいたWhatman GF/Cフィルターにすば
やく濾過して反応を止める。フィルターを50mM Tris−H
Cl（pH7.4）3mlで２回洗浄する。フィルターにReady−S
afe液体シンチレーションカクテル6mlを加え、LKB1219
RackBetaカウンターで液体シンチレーション分光法によ
り測定する。非特異的結合はCP−99994（NK1）１μＭま
たはSR−48968（NK2）１μＭ（両方ともSchering−Plou
gh Research Instituteの化学部門で合成された）のい
ずれかを加えることにより決定する。IC50値は競合結合
曲線から決定し、そしてKi値は、実験的に決定された値
（NK1レセプターについては0.8nM、およびNK2レセプタ
ーについては2.4nM）を用いてChengおよびPrusoffによ
って決定する。
本発明のすべての化合物について、NK1結合は、１μ
Ｍの濃度で約０〜100％阻害の範囲である。本発明のす
べての化合物について、NK2結合は、１μＭ濃度で約０
〜100％阻害の範囲である。本発明の特定の化合物につ
いてのNK結合が、１μＭ濃度で０％程度であるが、より
高濃度でこれらの化合物がNK結合阻害活性を有すると予
想されることは、理解されるべきである。
化合物のKiは、その化合物が、NK1またはNK2のいずれ
かの50％阻害を引き起こした濃度である。NK1の50％よ
り高い阻害を有する本発明の化合物について、NK1に対
するKiを決定した。このような化合物のNK1に対するKi
は、約0.1nM〜約１μＭの範囲内であった。
NK2の50％を超える阻害を有する本発明の化合物につ
いて、NK2に対するKiを決定した。このような化合物に
ついてのNK2に対するKiは、約0.1nM〜約１μＭの範囲内
にあった。
式Ｉの化合物は、様々な程度で、NK1およびNK2アンタ
ゴニスト活性を示す。すなわち、特定の化合物は、強力
なNK1アンタゴニスト活性を有するが、より弱いNK2アン
タゴニスト活性を有する。別の化合物は、強力なNK2ア
ンタゴニストであるが、より弱いNK1アンタゴニストで
ある。特定の化合物は、強力なNK1アンタゴニスト活性
および強力なNK2アンタゴニスト活性の両方を有する。
いくつかの化合物はまた、NK3アンタゴニストでもあり
得る。
多くの式Ｉの化合物は１つの不斉中心を有するので、
１対のエナンチオマーとして存在する。このような場
合、一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマーと
は異なる生物学的活性を有し得る。例えば、一方のエナ
ンチオマーは強力なNK1活性と弱いNK2活性とを有し得る
が、他方のエナンチオマーは弱いNK1活性と強力なNK2活
性とを有する。
式Ｉの特定の化合物は、NK1レセプターおよびNK2レセ
プターの両方のアンタゴニストであることが見出されて
おり、従ってNK1レセプターおよびNK2レセプターの活性
によって引き起こされるかまたは悪化する病的状態の処
置に有用である。
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能
なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の化合
物は従来の経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、
粉剤、カシェ剤、懸濁液または溶液で、）または注射可
能投薬形態（例えば、溶液、懸濁液または再構成用の粉
剤）で投与され得る。薬学的組成物は、従来の賦形剤お
よび添加剤を用いて、周知の処方技法を使用して調製さ
れ得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、
非毒性で化学的に融和性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩
衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、調香剤（flavoring
s）、増粘剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。
喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、片頭痛、痛覚お
よび胃腸疾患を処置するための式Ｉの化合物の日用量
は、１日あたり約0.1mg/kg体重〜約20mg/kg体重、好ま
しくは約0.5〜約15mg/kg、より好ましくは0.5〜約5mg/k
gである。従って、平均体重70kgに対して、用量範囲
は、１日あたり約１〜約1500mgの薬物、好ましくは約50
〜約100mgであり、これを単回用量または２〜４回に分
けた用量で与える。しかし、正確な用量は主治医により
決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年
齢、体重、状態および応答に依存する。
本明細書中で開示した発明は、以下の実施例により例
示される。以下の実施例は、開示の範囲を限定するため
と解釈されるべきではない。本発明の範囲内の別の機構
経路および同様な構造は、当業者に明らかである。
実施例１ ２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン A.ラセミ化合物の合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジンは、J.Me
d.Chem.、９、181、1966に掲載されている方法に従って
合成された。
A. ２−アリール−ピペラジン誘導体の合成の一般的な
方法： R1＝Cl、Ｈ、または他の置換基（すなわち、OCH3、CF
3、Br、Ｉ、Ｆなど）。
R2＝Cl、Ｈ、または他の置換基（すなわち、OCH3、CF
3、Br、Ｉ、Ｆなど）。
B. ２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジンの分割 工程1:2−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（36.0
5g、0.156mol）のCH3OH（200mL）溶液を２当量のＮ−ア
セチル−Ｌ−ロイシン（54.02g、0.312mol）を含む溶液
で処理し、そして全ての材料が溶解するまで加熱した。
この溶液にEtOAc（2.2L）を加え、そして一晩外界温度
で静置した。析出した塩から溶媒相をデカントし、減圧
で濃縮した。37.88gの２−（3,4−ジクロロフェニル）
ピペラジン（0.164mol）および56.68gのＮ−アセチル−
Ｌ−ロイシン（0.327mol）を用いて、この手順を繰り返
した。
工程2:工程１の両方の溶媒相から濃縮された塩を合わせ
て、メタノール（550mL）中で全ての材料が溶解するま
で加熱した。この溶液にEtOAc（2.75L）を加え、そして
一晩外界温度で静置した。析出した塩から溶媒相をデカ
ントし、減圧で濃縮して、約95gのピペラジン塩（72％e
eのエナンチオマーＡ）を得た。
工程3:工程２の溶媒相から得られた塩をH2O（800mL）お
よびアンモニア水（400mL）の溶液に溶かし、そしてCH2
Cl2（4x400mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で
乾燥し、そして濃縮して37gのピペラジン遊離塩基を得
た。遊離塩基をヘキサン（890、600、および450mL）か
ら３回再結晶し、16gのピペラジン（＞99.9％eeのエナ
ンチオマーＡ）を得た。
［α］Ｄ 24.7℃＝−45.0゜（MEOH）。
工程4:工程１の析出した塩を合わせて、メタノール（22
0mL）中で全ての材料が溶解するまで加熱した。溶液にE
tOAc（2.2L）を加え、そして一晩外界温度で静置した。
析出した塩から溶媒相をデカントし、減圧で濃縮して、
約43gのピペラジン塩（93％eeのエナンチオマーＢ）を
得た。
工程5:工程４の手順と類似の手順により調製された塩
（75％eeのエナンチオマーＢ）の一部12.3gを、0.5MのN
aOH（400mL）に溶解し、そしてCH2Cl2（4x155mL）で抽
出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、そして濃縮
して3.72gのピペラジン遊離塩基を得た。遊離塩基をヘ
キサン（90および70mL）から２回再結晶し、2.1gのピペ
ラジン（98％eeのエナンチオマーＢ）を得た。
C.ピペラジンエナンチオマー純度を測定する分析的手順 ピペラジンのエナンチオマー純度を、ジ第三級ブトキ
シカルボニルピペラジン誘導体のキラルHPLC分析によ
り、測定した。ジ第三級ブトキシカルボニル誘導体は、
少量のピペラジン試料（遊離塩基または塩）（約0.2m
g）をジ第三級ブチルジカーボネート（約1mg）およびメ
タノール（0.5mL）に添加し、そして80℃で１時間加熱
することにより、調製された。ピペラジン試料が塩であ
る場合、トリエチルアミン（20μｌ）もまた、添加され
る。誘導体は、95:5のヘキサン−イソプロピルアルコー
ルで溶出するChiralPak ADカラムを用いて、HPLCにより
分析された。
実施例２ （＋，−）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−（3,4
−ジクロロフェニル）−ピペラジン 窒素下、２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン
（6.934g、30mmol）、3,5−ジメチル安息香酸（4.55g、
30mmol）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物（4.05g、30mmol）を含むCH2Cl2（600mL）の−20℃
冷却溶液に、Et3N（4.2mL、30mmol）およびN,N−ジメチ
ルアミノプロピルエチルカルボジイミド（DEC）（5.86
g、30mmol）を加えた。反応系を−20℃で１時間保ち、
そして一晩かけて室温まで徐々に昇温した。22時間撹拌
した後、反応は完結し、そしてCH2Cl2（200mL）を加え
た。有機溶液をブライン（150mL、3x）で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、濾過して、そして真空下で濃縮して8.2gの粗
生成物を得た。生成物をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶し
て、淡黄色の固形物（6.3g、17.34mmol、57.8％）を得
た。Mm.p.139〜141℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 363.1。
実施例３ （＋，−）−ブロモアセチル−２−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）ピペラジ
ン （＋，−）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−
（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（11.5g、31.65m
mol）のCH2Cl2（200mL）０℃冷却溶液に、Ｈnig塩基
（4.5g、35mmol）およびブロモアセチルブロマイド（6.
4g、31.65mmol）を添加した。溶液を、N2下にて、０℃
で一晩攪拌した。反応完結後、反応系をCH2Cl2（400m
L）で希釈し、そしてブライン（300mL、２×）で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製物
質をフラッシュ等級シリカゲルクロマトグラフィー（こ
れは、２％［NH4OH/MeOH（1:9）］/98％CH2Cl2で溶出す
る）により精製して、淡黄色の固形物（7.1g、47.3％）
として、表題化合物を得た。m.p.77〜79℃;FAB MS［Ｍ
＋１］+35Cl,79Br 482.9、484.9。
実施例４ （＋）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３（Ｒ）−
（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（エナンチオマ
ーＢ） 表題化合物は、（＋，−）−２−（3,4−ジクロロフ
ェニル）ピペラジンに代えて、（−）２（Ｒ）−（3,4
−ジクロロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例２で
記述の方法と類似の方法により、調製された。m.p.97〜
100℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 363.1;［α］Ｄ 22.5℃＝
＋87.2゜（MeOH）。
実施例５ （−）−ブロモアセチル−２（Ｒ）−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）ピペラ
ジン（エナンチオマーＢ） 表題化合物は、（＋，−）−［3,5−ジメチルベンゾ
イル］−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジンに
代えて、（＋）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３
（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（エナ
ンチオマーＢ）（実施例４）を用いて、実施例３で記述
の方法と類似の方法により、調製された。m.p.68〜71
℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl79Br482.9、484.8;［α］Ｄ
21.9℃＝−45.6゜（MeOH）。
実施例６ 1,1−ジメチルエチル５−アミノ−２−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｆ） 工程1:（＋，−）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプト
−５−エン−３−オン（3.9g、35.7mmol）のDME（100m
L）０℃溶液に、N2下にて、LAH/THFの1M溶液（180mL、1
80mmol）をゆっくりと添加した。添加後、混合物を２時
間還流し、次いで、RTまで冷却した。反応容器を、N2下
にて、ドライアイス−アセトン浴中で、−78℃で保持し
つつ、過剰のLAHを飽和Na2SO4溶液（50mL）でゆっくり
とクエンチした。一晩攪拌した後、白色の固形物を濾過
し、その濾液を、エーテル中の1M HClで酸性化し、次い
で、濃縮して、褐色の固形物（3.5g、26.6mmol、75％）
として、HCl塩として、化合物２を得た。FAB MS［Ｍ＋
１］+96。
工程2:化合物２（3.93g、29.8mmol）（２バッチから得
た）のCH2Cl2（40mL）懸濁液に、Ｈnig塩基（5.6g、2
9.8mmol）を添加した。化合物２のこの溶液に、RTで、N
2下にて、ｔ−BOC無水物（6.5g、29.8mmol）のCH2Cl
2（30mL）溶液をゆっくりと添加した。RTで一晩攪拌し
た後、反応系を水（100mL、２×）で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、そして濾過した。濾液を、真空下にて、乾燥す
るまでエバポレートして、褐色の液体として、化合物３
（5.5g、28.17mmol、94.5％）を得た。FAB MS［Ｍ＋
１］+196.4。
工程３＊:H2O（30mL）およびTHF（23mL）中のHg（OAc）
２（9g、28.2mmol）の０℃冷却黄色懸濁液に、化合物３
（5.5g、28.17mmol）を滴下した。混合物をRTで16時間
攪拌し、続いて、3N NaOH（30mL）中の0.5M NaBH4を添
加した。混合物は黒色となり、Hgが沈降した。上澄み液
をデカントし、そしてエーテル（70mL、２×）で抽出
し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮して、淡褐
色のオイル（5.5g）を得た。粗製物質を、シリカゲル上
フラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc/ヘキサンで
溶出する）により分離して、オイル（2g、9.37mmol、33
％）として化合物（Ａ）（FAB MS［Ｍ＋１］+214.4）お
よびオイル（1.5g、7mmol、25％）として化合物（Ｂ）
（FAB MS［Ｍ＋１］+214.4）を得た。
＊H.Firouzubadi、Bull.Chem.Soc.Jpn.、56、1983、p.9
14。
工程4:オキサリルクロライド（2.1g、16.2mmol）の−78
℃無水CH2Cl2（90mL）溶液に、DMSO（1.9g、24.3mmol）
を添加した。１時間攪拌した後、化合物（Ｂ）（1.73
g、8.1mmol）およびEt3N（8.2g、81mmol）の無水CH2Cl2
（50ml）溶液を、カニューレ挿入法により、添加した。
混合物を−78℃で２時間攪拌し、次いで、RTまで暖め
た。反応が完結した後、EtOAc（300mL）を添加し、得ら
れた溶液を、飽和NaHCO3（２×200mL）、ブライン（200
mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そしてエバ
ポレートして、褐色のオイルとして、化合物（Ｄ）を得
た。FAB MS［Ｍ＋１］+212.3。
工程5:ピリジン（6mL）中の化合物（Ｄ）（1.7g、8mmo
l）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（0.56g、8mmol）
の混合物を、100℃（油浴温度）で、８時間加熱した。
反応が完結した後、過剰のピリジンを除去して、残留物
を得、これを、CH2Cl2（100mL）に再溶解し、ブライン
（50mL、３×）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、
そしてエバポレートして、褐色のガム状物（1.6g、7mmo
l）として、化合物（Ｄ）のオキシム誘導体を得た。FAB
MS［Ｍ＋１］+227.3。
工程6:Raney Nickel（5g、無水EtOHで洗浄した（３
×））の無水EtOH（40mL）懸濁液に、化合物（Ｄ）のオ
キシム誘導体（1.56g、6.89mmol）を添加した。混合物
を、49psiで、Parr振とう器中にて、24時間水素化し
た。完了後、Raney Nickelを濾過し（注意；発火の危
険）、その濾液を濃縮して、オイルを得、これを、CH2C
l2（50mL）に再溶解し、飽和NaHCO3（50mL、２×）で洗
浄し、乾燥し（Na2SO3）、濾過し、そして濃縮して、オ
イル（1.0g、0.47mmol）として、表題化合物（Ｆ）を得
た。FAB MS［Ｍ＋１］+213.2。
実施例７ 1,1−ジメチルエチル５−［［２（Ｒ）−［２−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］アミ
ノ］−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−カル
ボキシレート、ジアステレオマー ブロモアセトアミド中間体（実施例５から）（0.8g、
1.65mmol）の無水CH2Cl2（10mL）溶液に、化合物（Ｆ）
（実施例６）（0.9g、4.24mmol）の無水CH2Cl2（10mL）
溶液およびＨnig塩基（0.21g、1.65mmol）を添加し
た。RTで一晩攪拌した後、反応系をCH2Cl2（100mL）で
希釈し、そしてブライン（50mL、×３）で洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、褐色の固形物
（1g）を得た。粗製物質を、シリカゲル（120g）上フラ
ッシュクロマトグラフィー（これは、４％［（1:9）NH4
OH/MeOH］/96％CH2Cl2で溶出する）により精製して、黄
褐色の固形物（0.73g、1.18mmol、72％）として。表題
化合物（Ｇ）を得た。FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 615.1。
実施例８ ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［２−アザビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−５−イル］アミノ］アセチル］ピペラ
ジン、ジアステレオマー 化合物（Ｇ）（実施例７）（0.54g、0.88mmol）の無
水CH2Cl2（2mL）溶液に、4M HCl/ジオキサン（2.2mmo
l）溶液を添加した。混合物を、RTで２時間攪拌し、そ
して過剰のHClおよび溶媒をエバポレートして、その2HC
l塩（0.51g、0.88mmol）として、表題化合物（Ｈ）を得
た。FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 515.4。
実施例９ ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［２−（フェニルメチ
ル）−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−イル］ア
ミノ］アセチル］ピペラジン、ジアステレオマー CH2Cl2（3mL）中の化合物（Ｈ）（実施例８）（0.2
g、0.34mmol）、Ｈnig塩基（0.15g、1.2mmol）および
ベンジルブロマイド（58mg、0.34mmole）の混合物を、R
Tで、２日間攪拌した、反応が完結した後、CH2Cl2（30m
L）を添加し、混合物を水（30mL、２×）で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、褐色のガム
状物（0.2g）を得た。粗製物質を、シリカゲル（50g）
上フラッシュクロマトグラフィー（これは、５％［（1:
9）（NH4OH/CH3OH）］/95％CH2Cl2で溶出する）により
精製して、白色の固形物として、表題化合物を得た。m.
p.69〜71℃FABMS［Ｍ＋１］+35Cl 605.0;HR MS［Ｍ＋
１］+C34H39N4O2Cl2に対する計算値605.2450;実測値60
5.2449。
実施例10 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［２−（フェニルメチ
ル）−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−イル］ア
ミノ］アセチル］ピペラジン、ジアステレオマーＡおよ
びＢ 実施例９から得た化合物を、0.8mL/分の流速で、YMC
フェニルカラム（これは、CH3OH:H2O:TFA（60:40:0.1
％）で溶出する）上で分離した。それを、7.78分（ジア
ステレオマーＡ）および9.35分（ジアステレオマーＢ）
の保持時間で、２種の化合物に分割した。両方のジアス
テレオマーは、溶媒をエバポレートした後、白色の固形
物であった。
実施例11 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［２−（フェニルメチ
ル）−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−イル］ア
ミノ］アセチル］ピペラジン、エナンチオマー１および
２ 実施例10から得たジアステレオマーＢを、0.6mL/分の
流速で、ChiralPak AD（Daicel）カラム（これは、ヘキ
サンCH3OH:EtOH:Et2N（20:40:40:0.1）で溶出する）上
で分離した。それを、10.97分（エナンチオマー１）お
よび12.49分（エナンチオマー２）の保持時間で、２種
のエナンチオマーに分割した。両方のエナンチオマー
は、溶媒をエバポレートした後、固形物であった。
実施例12 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［２−（フェニルメチ
ル）−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−イル］ア
ミノ］アセチル］ピペラジン、エナンチオマー３および
４ 実施例10から得たジアステレオマーＡを、0.6mL/分の
流速で、ChiralPak AD（Daicel）カラム（これは、ヘキ
サンCH3OH:EtOH:Et2N（20:40:40:0.1）で溶出する）上
で分離した。それを、14.91分（エナンチオマー３）お
よび17.98分（エナンチオマー４）の保持時間で、２種
のエナンチオマーに分割した。両方のエナンチオマー
は、溶媒をエバポレートした後、白色固形物であった。
実施例13 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［２−（４−アセチルア
ミノフェニルメチル）−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン−５−イル］アミノ］アセチル］ピペラジン、ジアス
テレオマー 実施例８から得た化合物を用い、ベンゾイルブロマイ
ドを４−アセトアミドベンジルクロライドで置き代え
て、実施例９で記述の方法と類似の方法により、シリカ
ゲルクロマトグラフィー精製後に、白色の固形物とし
て、表題化合物を得た。M.p.110〜112℃；［Ｍ＋Ｈ］+C
36H42N5O3Cl2に対するHigh Res MS計算値662.2665、実
測値662.2674。
実施例14 Ｎ−［４−［［５−［［２−［２（Ｒ）−（3,4−ジク
ロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−
１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］アミノ］−２
−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イル］メチル
−２−チアゾリル］アセトアミド（ジアステレオマー） 実施例８から得た化合物を用い、ベンゾイルブロマイ
ドを２−アセトアミド−４−クロロメチルチアゾールで
置き代えて、実施例９で記述の方法と類似の方法によ
り、シリカゲルクロマトグラフィー精製後に、白色の固
形物の固形物として、表題化合物を得た。M.p.135〜137
℃；［Ｍ＋Ｈ］+C33H39N6O3SCl2に対するHigh Res MS計
算値669.2181、実測値669.2186。
実施例15 （−）−1,1−ジメチルエチル２−［３−［２（Ｒ）−
（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１
（Ｓ）、４（Ｓ）−2,5−ジアジビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン−５−カルボキシレート １部。 （＋）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３
（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−ピペラジン（エ
ナンチオマーＢ）（実施例４）（20.7g、57mmol）の無
水CH2Cl2（320mL）−78℃溶液に、３−ブロモプロピオ
ニルクロライド（9.8g、57mmol）およびEt3N（5.76g、5
7mmole）を添加した。−78℃で４時間攪拌した後、追加
の３−ブロモプロピオニルクロライド（0.5mL、4.96mmo
l）およびEt3N（0.5ml、4mmol）を添加した。物質の一
部（40mL）を、実施例４で記述の手順と同様にして、CH
2Cl2（100ml）で希釈し水で洗浄することにより、後処
理して、上で示したようなブロモプロピオニル中間体Ａ
を得た。FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl,79Br 498.9、500.9。
２部。 上記反応生成物の残部を、水洗なしでエバポレ
ートして、褐色の固形物（25g、50.5mmole）を得、これ
を、無水EtOH（200mL）に再溶解し、そして０℃まで冷
却させた。この冷却溶液に、（1S,4S）−Ｎ−ｔ−BOC−
2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］−ヘプタン（9.0g、45.5
mmol）およびEt3N（4.1g、40.4mmol）を添加した。溶液
をRTで一晩攪拌した。反応が完結した後、EtOHをエバポ
レートし、その残留物をCH2Cl2（500mL）に再溶解し、
そしてブライン（300mL、３×）で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、濾過し、そして濃縮して、黄褐色の粗生成物（30
g）を得た。粗製物質を、フラッシュ等級シリカゲル（4
00g）上のフラッシュクロマトグラフィー（これは、３
％［（1:9）（NH4OH:CH3OH）］/97％CH2Cl2で溶出す
る）により精製して、灰白色の固形物（15.5g、25.1mmo
l、55％）として、表題化合物を得た。m.p.78〜82℃;FA
B Mass［Ｍ＋１］+35Cl 615.1;［α］Ｄ 22℃（MeOH）＝
−51.1゜。
実施例16 （−）−１−［３−［（1S），（4S）−2,5−ジアザビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イル］−１−オキソプ
ロピル］−２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−（3,5−ジメチルベンゾイル）ピペラジン塩酸塩 実施例15から得た化合物（14.5g、23.55mmol）のCH2C
l2（25mL）溶液に、RTで、4M HCl/ジオキサン（58.8m
L、235.2mmol）溶液を添加した。混合物をRTで２時間攪
拌し、そして過剰の酸および溶媒をエバポレートして、
明黄色の固形物（15.5g）として、表題化合物を得た;m.
p.60〜64℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 515.2;［α］Ｄ
22℃（MeOH）＝−34.4゜。
実施例17 1,1−ジメチルエチル［２−［５−［３−［２（Ｒ）−
（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベン
ゾイル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］
−１（Ｓ），（4S）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２−イル］−２−オキソ−１（Ｒ）−フェニル
エチル］カルバメート（エナンチオマーＢ） 実施例16から得た化合物（0.3g、0.51mmol）のCH2Cl2
（5mL）溶液に、Ｈnig塩基（0.23g、1.8mmol）、Ｎ−
ｔ−BOC−Ｄ−フェニルグリシン（0.13g、0.51mmol）、
HOBT（69mg、0.51mmol）およびDEC（98mg、0.51mmol）
を添加した。RTで一晩攪拌した後、反応系をCH2Cl2（50
mL）で希釈し、水（30mL、３×）で洗浄し、乾燥し（Mg
SO4）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物（0.4g）を
得た。粗製物質を、シリカゲル（40g）上のフラッシュ
クロマトグラフィー（これは、３％［（NH4OH−CH3OH）
（1:9）］/97％CH2Cl2で溶出する）により精製して、白
色の固形物（0.25g、0.33mmol、65％）として、表題化
合物を得た;m.p.120〜122℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 74
8.3。
実施例18 ２−［（Ｒ）−アミノ（フェニル）アセチル］−５−
［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
３−オキソプロピル］−１（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジア
ザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、二塩酸塩（エナンチオ
マーＢ） 実施例17から得た化合物（0.20g、0.267mmol）のCH2C
l2（1mL）溶液に、4M HCl−ジオキサン（3mL、12mmol）
溶液を添加した。混合物をRTで１時間攪拌した。溶媒お
よび過剰のHClをエバポレートして、白色の固形物（0.1
9g、0.267mmol）として、表題化合物を得た;m.p.＞210
℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 721.56。
実施例19 実施例17で記述の方法に従って、Ｎ−ｔ−BOC−Ｄ−
フェニルグリシンに代えて、Ｎ−ｔ−BOC−Ｄ−アミノ
酸またはＮ−ｔ−BOC−Ｌ−アミノ酸を用いて、実施例1
6から得た生成物の多数のＮ−ｔ−BOC−Ｄ−またはＬ−
アミノ酸誘導体を調製した。
実施例20 実施例19で挙げたＮ−ｔ−BOC−Ｄ−またはＬ−アミ
ノ酸誘導体を、実施例18で記述の方法に従って、対応す
るＤ−またはＬ−アミノ酸誘導体に転化した。
実施例21 Ｎ−［２−［５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−
ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１（Ｓ），
（4S）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アセトアミ
ド（エナンチオマーＢ）の調製 実施例17で記述の方法と類似の方法によるが、Ｎ−ｔ
−BOC−Ｄ−フェニルグリシンに代えて、Ｎ−アセチル
−D,L−フェニルグリシンを用いて、白色の泡状物とし
て、表題化合物を得た;m.p.115〜119℃;FAB MS［Ｍ＋
１］+35Cl 690.3。
実施例22 （＋，−）−1,1−ジメチルエチル−４−［［２−［２
−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（3,5−ジメチルベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］
アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１（15
g、75.3mmol）のピリジン（50mL）溶液に、ヒドロキシ
ルアミン・HCl（5.23g、75.3mmol）を添加した。混合物
を、油浴中にて、65℃で１時間加熱した。冷却後、減圧
下にてピリジンを除去し、その残留物を高真空下にて一
晩乾燥して、固形物を得た。固形物に、水（100mL）を
添加し、混合物を超音波処理した。その沈殿物を濾過
し、そして水で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥し
て、化合物１のオキシム誘導体（10.5g、65％）を得た;
FAB MS［Ｍ＋１］+215.3。オキシム（10g、46.67mmol）
を無水EtOH（100mL）に溶解し、続いて、Raney Ni（29
g、無水EtOHで洗浄した）を添加した。混合物を、Parr
振とう器中にて、50psiで、一晩水素化した。反応が完
結した後、Raney Niを濾過し（注意；発火の危険）、そ
の濾液を濃縮して、オイルとして、化合物２（9.2g、46
mmol、収率98％）を得、これは、高真空乾燥下にて、固
化した。FAB MS［Ｍ＋１］+201.3。
ブロモアセトアミド誘導体３（3.0g、6.2mmol）（実
施例３で調製された）の−10℃CH2Cl2（62mL）溶液に、
Ｈnig塩基（1.2mL、6.82mmol）および化合物２（2.48
g、12.39mmol）を添加した。溶液を、RTで一晩にわたっ
て、徐々に暖めた。反応が完結した後、CH2Cl2（300m
L）を添加し、混合物をブライン（100mL、３×）で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、そして濾過した。濾液を、乾燥状
態までエバポレートして淡黄色の固形物を得、これを、
シリカゲル（200g）上のフラッシュクロマトグラフィー
（これは、５％［（NH4OH:MeOH）（1:9）］/CH2Cl2で溶
出する）により精製して、白色の固形物（2.66g、4.4mm
ol）として、71％の収率で表題化合物４を得た;m.p.78
〜81℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 603.1;C31H40N4O4Cl2に
対する計算値、Ｃ、61.69;H、6.68;N、9.28;Cl、11.7
4。実測値、Ｃ、61.33;H、6.94;N、9.17;Cl、11.27。
実施例23 （−）−1,1−ジメチルエチル４−［［２−［２（Ｒ）
−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（3,5−ジメチルベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］
アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（エナンチ
オマーＢ） キラルブロモアセトアミド化合物（実施例５で調製し
た）を用いて、実施例22で記述の方法と類似の方法を使
用することにより、白色の固形物として、表題化合物を
得た。m.p.72〜75℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 603.2;
［α］Ｄ 22℃＝−32.8゜（MeOH）。
実施例24 （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［3,5−ジメチルベンゾイル］−１−［（４−ピペリジ
ニルアミノ）アセチル］ピペラジン、二塩酸塩 （＋，−）−1,1−ジメチルエチル−４−［［２−
［２−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（3,5−ジメチ
ルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチ
ル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（実施
例22）（2.5g、4.14mmol）のCH2Cl2（20mL）０℃溶液
に、4M HCl−ジオキサン（10.35mL、41.4mmol）を添加
した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、３時
間にわたって、RTまで徐々に暖めた。反応が完結した
後、過剰のHClおよび溶媒をエバポレートして、淡黄色
の固形物を得、これを、さらに精製することなく、使用
した。FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 503.1。
実施例25 （−）−２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［3,5−ジメチルベンゾイル］−１−［（４−ピペリジ
ニル−アミノ）アセチル］ピペラジン二塩酸塩（エナン
チオマーＢ） 実施例24で記述の方法と類似の方法を使用するが、実
施例23から得たキラル物質を用いて、淡黄色の固形物と
して、表題化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 503.
2;［α］Ｄ 22.1℃＝−38゜（MeOH）。
実施例26 実施例17で記述の方法に従って、実施例25から得た化
合物、およびＮ−ｔ−BOC−Ｄ−フェニルグリシンに代
えて、Ｎ−ｔ−BOC−Ｄ−アミノ酸またはＮ−ｔ−BOC−
Ｌ−アミノ酸を用いて、実施例25から得た生成物の多数
のＮ−ｔ−BOC−Ｄ−またはＬ−アミノ酸誘導体を調製
した。
実施例27 実施例18で記述の方法に従って、実施例26で挙げたＮ
−ｔ−BOC−Ｄ−またはＬ−アミノ酸誘導体を、対応す
るＤ−またはＬ−アミノ酸誘導体に転化した。
実施例28 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［１−オキソ−３−［５−フ
ェニルスルホニル）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２−イル］プロピル］ピペラジン 実施例16から得た化合物（206mg、0.35mmol）のCH2Cl
2（4mL）溶液に、Ｈnig塩基（0.18g、1.4mmol）およ
びフェニルスルホニルクロライド（70mg、0.39mmol）を
添加した。この溶液を、N2下にて、RTで攪拌した。反応
が完結した後、この反応系をCH2Cl2（40mL）で希釈し、
そして水（30mL、３×）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
濾過し、そして濃縮して、白色の固形物を得た。この粗
製物質を、シリカゲル（40g）上のフラッシュクロマト
グラフィー（これは、４％［NH4OH:CH3OH（1:9）］/96
％CH2Cl2で溶出する）により精製して、白色の固形物と
して、表題化合物を得た。m.p.93〜95゜;FAB MS［Ｍ＋
１］+35Cl 655.2。
実施例29 ５−［１−シアノイミノ）−１−メチルチオ］−２−
［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
３−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン 工程1:実施例16から得た化合物（1.0g、1.7mmol）のCH2
Cl2（100mL）溶液に、Ｈnig塩基（0.621mL、3.57mmo
l）を添加した。RTで15分間攪拌した後、この反応系をC
H2Cl2（100mL）で希釈し、ブライン（30mL、３×）で洗
浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、白
色の固形物として、化合物Ａ（0.7g、11.9mmol、70％）
を得た。
工程2:無水EtOH（5mL）およびジメチル−Ｎ−シアノジ
チオイミン（150mg、0.93mmol）中の化合物Ａ（0.5g、
0.85mmol）の混合物を、N2下にて、油浴中で、80℃で、
一晩にわたって加熱した。反応完結後、その反応溶液に
N2を泡立たせ、そして減圧下にて、EtOHをエバポレート
して、オイルを得、これを、シリカゲル（100g）上フラ
ッシュクロマトグラフィー（これは、５％［NH4OH:CH3O
H（1:9）］/95％CH2Cl2で溶出する）により精製して、
白色の固形物として、表題化合物を得た。m.p.91〜93
℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 613.2。
実施例30 ５−［１−（シアノイミノ）−１−フェニルアミノメチ
ル］−２−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル］−３−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン DMF中のK2CO3中の化合物Ｂ（実施例29）（0.2g、0.32
6mmol）およびアニリン（0.06mL、0.652mmol）の混合物
を、N2下にて、80℃で、油浴中にて加熱する。この生成
物を精製する。
実施例31 ５−［１−（シアノイミノ）−１−フェニルメチルアミ
ノメチル］−２−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−
ピペラジニル］−３−オキソプロピル−2,5−ジアザビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン DMF中のK2CO3中の化合物Ｂ（実施例29）（0.2g、0.32
6mmol）およびベンジルアミン（0.071mL、0.652mmol）
の混合物を、N2下にて、80℃で攪拌する。この生成物を
精製する。
実施例32 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［６−（フェニルメチル）
−２−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−６−イル］メ
チルアミノ］アセチル］ピペラジン この表題化合物は、ニトロンのオレフィンへの分子内
1,3−双極付加環化を用いて、上で示したスキームに従
って調製し（Chem.Comm.、874（1984））、イソバゾリ
ジン（isovazolidines）１および２を得る。化合物１の
水素化およびその窒素のｔ−BOC無水物による保護によ
り、化合物１を化合物３に転化する、実施例６、７、８
および９で記述の方法と類似の方法を用いて、化合物３
を表題化合物９に転化する。
実施例33 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［６−（フェニルメチル）
−６−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−３−イル］アミ
ノ］アセチル］ピペラジン この表題化合物は、ニトロンのオレフィンへの分子内
1,3−双極付加環化を用いて、上で示したスキームに従
って調製し（Chem.Comm.、874（1984））、多環式イソ
バゾリジン（isovazolidines）１および２を得る。水素
化およびその窒素のｔ−BOC無水物による保護により、
化合物２を化合物３に転化する。実施例６、７、８およ
び９で記述の方法と類似の方法を用いて、化合物３を表
題化合物９に転化する。
実施例34 メチル［１（Ｒ）−［［５−［３−［２（Ｒ）−（3,4
−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン−２−イル］カルボニル−２−フェニル］カーバメー
ト（エナンチオマーＢ） 実施例20から得た化合物（１）（74mg、0.1mmol）のC
H2Cl2（2mL）溶液に、Ｈnig塩基（56μＬ、0.32mmo
l）およびメチルクロロホルメート（８μＬ、0.103mmo
l）を添加した。この混合物をRTで一晩攪拌した。反応
が完結した後、CH2Cl2（5mL）を添加し、そしてブライ
ン（2mL、３×）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、
そして乾燥状態までエバポレートした。粗製物質を、シ
リカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（これは、５
％（1:9）［NH4OH:CH3OH］/95％CH2Cl2で溶出する）に
より精製した。この表題化合物を、白色の固形物として
得た。適当なクロロホルメート試薬を用いて、たった今
記述した方法によって、全ての他のアナログを調製し
た。これらの化合物の物理的データを、以下に挙げる。
実施例35 Ｎ−［１（Ｒ）−［［５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン−２−イル］カルボニル−２−フェニルエチル］−N'
−メチル尿素（エナンチオマーＢ） 実施例34で記述の方法と類似の方法により、メチルク
ロロホルメートに代えてメチルイソシアネートを用い
て、白色の固形物として、表題化合物を得た。適当なイ
ソシアネート試薬を用いて、実施例34で記述した方法に
よって、全ての他のアナログを調製した。これらの化合
物の物理的データを、以下の表に挙げる。
実施例36 ５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル］−３−オキソプロピル］−２−［２（Ｒ）−
［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−１−オキ
ソ−３−（２−チエニル）プロピル］−１（Ｓ）,4
（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン（エナ
ンチオマーＢ） 実施例17のＮ−ｔ−BOC−Ｄ−フェニルグリシンに代
えてＮ−ｔ−BOC−Ｄ−チエニルアラニンを用いて、実
施例17、18、19および35で記述の方法と類似の方法を使
用することにより、フラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー後に、白色の固形物として、表題化合物を得た;
m.p.120〜130℃;HR MS［Ｍ＋１］＋25Cl計算値:725.244
4、実測値:825.2452。
実施例37 ２−［３−［２−（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）
−４−（3,5−ジメチルベンゾイル（dimethylbenzyoy
l））−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−
５−［２−［［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミ
ノ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル−１（Ｓ）,4
（Ｓ）−2,5−ジアゾビシクロ［2.2.1］ヘプタン 化合物１（実施例20から得た）（200mg、0.301mmol）
の無水エタノール（EtOH）（2mL）溶液に、1,2−ジメチ
ル−２−チオプソイドウレアヨウ化水素酸塩（77mg、0.
33mmol）、Et3N（126μｌ、0.9mmol）およびN,N−ジメ
チルピリジン（5mg）を添加した。この混合物を７日間
還流した。反応が完結した後、EtOHをエバポレートし、
その残渣をCH2Cl2で希釈し、そしてブライン（30mL、３
×）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして乾燥
状態までエバポレートした。粗製物質を、シリカゲル上
フラッシュクロマトグラフィー（これは、９％（1:9）
［NH4OH:CH3OH］/91％CH2Cl2で溶出する）により精製し
た。この表題化合物を、淡黄色の固形物として得た。M.
P.74〜78℃;FAB MS35Cl［Ｍ＋１］+690.2。
実施例38 ５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル］−３−オキソプロピル］−２−［２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン（エナンチオマーＢ） Ｎ−ｔ−BOC−Ｄ−フェニルアラニンに代えてＤ−
（＋）−３−フェニル乳酸を用いて、実施例17で記述の
方法と類似の方法により、白色の固形物として、表題化
合物を得た;m.p.90〜95℃;FAB MS35Cl［Ｍ＋１］+663。
実施例39 ５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル］−３−オキソプロピル］−２−［２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン（エナンチオマーＢ） Ｎ−ｔ−BOC−Ｄ−フェニルアラニンに代えて、Ｌ−
（−）−３−フェニル乳酸を用いて、実施例17で記述の
方法と類似の方法により、白色の固形物として、表題化
合物を得た;m.p.100〜105℃;FAB MS35Cl［Ｍ＋１］+66
3。
実施例40 ２−［２（Ｓ）−（シアノメトキシ）−１−オキソ−３
−フェニルプロピル］−５−［３−［２（Ｒ）−（3,4
−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン（エナンチオマーＢ） 実施例39の生成物（129mg、0.195mmol）の無水DMF
（1.0mL）０℃溶液に、60％NaH（8.6mg、0.211mmol）を
添加した。０℃で20分間攪拌した後、ブロモアセトニト
リル（15mL、0.211mmol）を添加した。室温で２時間攪
拌した後、この反応系を水（2ml）でクエンチした。こ
の混合物をEtOAc（200mL）で希釈し、そしてブライン
（50mL、３×）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、
そしてエバポレートして、黄色の固形物を得た。この粗
生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー
（これは、６％（1:9）［NH4OH−CH3OH］/94％（CH2Cl2
で溶出する）により精製して、白色の固形物として、表
題化合物を得た。m.p.70〜73℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl
702。
実施例41 ２−［２（Ｒ）−（シアノメトキシ）−１−オキソ−３
−フェニルプロピル］−５−［３−［２（Ｒ）−（3,4
−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン（エナンチオマーＢ） 実施例39から得た化合物に代えて、実施例38から得た
化合物を用いて、実施例40で記述の方法と類似の方法に
より、淡黄色の固形物として、この表題化合物を得た。
m.p.50〜53℃;FAB MS+35Cl［Ｍ＋１］+663。
実施例42 ２−［２（Ｒ）−２−（アミノヒドロキシイミノ）エト
キシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−５−
［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
３−オキソプロピル］−１（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジア
ザビシクロ［2.2.1］ヘプタン 実施例41の生成物（98.0mg、0.113mmol）の無水EtOH
（3.5mL）溶液に、1N KOH−CH3OH（0.566mL、0.569mmo
l）を添加し、続いて、H2NOH・HCl（39.2mg、0.569mmo
l）を添加した。この混合物を、N2下にて、60℃で、４
時間加熱した。冷却後、溶媒をエバポレートし、その残
渣をCH2Cl2（100mL）に再溶解させ、飽和NaHCO3（30m
L、２×）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして
乾燥状態までエバポレートした。この粗製物質を、シリ
カゲル上フラッシュクロマトグラフィー（これは、５％
（1:9）［NH4OH−CH3OH］/95％CH2Cl2で溶出する）によ
り精製して、白色の固形物として、表題化合物（40mg、
0.054mmol、収率48％）を得た。m.p.100〜105℃;FAB MS
［Ｍ＋１］+35Cl 735。
実施例43 ［１（Ｒ）−［［５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジク
ロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−
１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン−２−イル］カルボニル］−２−フェニルエチル］メ
チルカーバメート（エナンチオマーＢ） 実施例38の生成物（100mg、0.15mmol）のCH2Cl2（2m
L）溶液に、メチルイソシアネート（12.5μｌ、0.21mmo
l）およびN,N−ジメチルアミノピリジン（4.5mg、0.037
mmol）を添加した。この混合物をRTで数日間攪拌した。
この反応が完結した後、溶媒をエバポレートし、その残
渣を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（こ
れは、５％（1:9［NH4OH−CH3OH］/95％CH2Cl2で溶出す
る）により精製して、白色の固形物として、表題化合物
（85mg、0.118mmol、79％）を得た。60〜62℃;FAB MS
［Ｍ＋１］+35Cl 720。
実施例44 ［１（Ｓ）−［［５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジク
ロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−
１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン−２−イル］カルボニル］−２−フェニルエチル］メ
チルカーバメート（エナンチオマーＢ） 実施例38から得た化合物に代えて、実施例39から得た
化合物を用いて、実施例43で記述の方法と類似の方法に
より、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、収
率42％で、白色の固形物として、この表題化合物を得
た。m.p.87〜90℃;HRMS［Ｍ＋１］+35Cl、C38H44N5O5Cl
2に対する計算値720.2720;実測値、720.2716。
実施例45 ２−［２（Ｓ）−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル
プロピル］−５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−
ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１（Ｓ）,4
（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン（エナ
ンチオマーＢ） 実施例39の生成物（100mg、0.15mmol）のDMF（1mL）
０℃溶液に、鉱油中の60％NaH（7.2mg、0.18mmol）を添
加した。０℃で20分間攪拌した後、CH3I（11μｌ、0.18
mmol）を添加し、そして攪拌を０℃で30分間継続した。
この反応系をEtOAc（100mL）で希釈し、そしてブライン
（30mL、２×）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、
そしてエバポレートして、固形物を得た。生成物を、シ
リカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（これは、６
％（1:9）［NH4OH−CH3OH］/95％CH2Cl2で溶出する）に
より精製した。M.p.102〜104℃;HRMS［Ｍ＋１］+35Cl、
C37H43N4O4Cl2に対する計算値677.2661;実測値、677.26
62。
実施例46 （1R,4R）−1,1−ジメチルエチル５−ヒドロキシ−２−
アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−カルボキシレー
ト（５）および（1S,4S）−1,1−ジメチルエチル５−ヒ
ドロキシ−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
カルボキシレート（７） 化合物（５）および（７）の調製は、出発物質として
キラル（1S,4R）または（1R,4S）−２−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプト−５−エン−３−オン（1a）または（1
b）を用いたこと以外は、実施例６（工程１、２および
３）で記述している。
実施例47 （エキソ）−1,1−ジメチルエチル５−［２−［２
（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメ
チルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエ
トキシ］−１−（Ｒ）,4（Ｒ）−２−アザビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２−カルボキシレート（エナンチオマ
ーＢ） 実施例46から得た化合物（５）（1.1g、5.2mmol）のT
HF（20mL）溶液に、鉱油中の60％NaH（0.23g、5.7mmo
l）を添加した。この混合物をRTで２時間撹拌し、そし
て窒素下にて、ブロモ中間体（実施例５から得た）のTH
F（5mL）溶液を滴下した。RTで一晩攪拌した後、この反
応系を飽和NH4Cl（100mL）でクエンチし、そしてCH2Cl2
（70mL、３×）で抽出し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、
そして真空下にて濃縮して、淡褐色のオイル（3.8g）を
得た。この粗生成物を、シリカゲル（150g）上フラッシ
ュクロマトグラフィー（これは、2.5％（1:9）［NH4OH/
CH3OH］/97.5％CH2Cl2で溶出する）により分離して、淡
黄色の固形物として、表題化合物（2.6g）を得た。m.p.
91〜93℃;FAB MS［Ｍ＋＋１］+35Cl 616、HRMS C32H40N
3O5Cl2に対する計算値［Ｍ＋１］+35Cl 616.2345;実測
値、616.2340。
実施例48 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［エキソ−１（Ｒ）,4
（Ｒ）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−イ
ル］オキシ］アセチル］ピペラジン（エナンチオマー
Ｂ）ヒドロクロリド塩 実施例47の生成物（2.5g、4.05mmol）のCH2Cl2（3m
L）溶液に、4M HCl/ジオキサン（10mL）を添加した。RT
で１時間攪拌した後、この反応混合物をエバポレートし
て、淡黄色の固形物（2.2g、4.05mmol）として、表題化
合物（HCl塩）を得た。FAB MS［Ｍ＋１］35Cl 516。
実施例49 実施例48から得た化合物、およびベンジルブロマイド
または置換ベンジルクロライドを用いて、実施例９に記
述した方法と類似の方法により、固形物として、以下の
化合物を調製した。
実施例50 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［エキソ−２−（３−チ
エニルメチル）−１（Ｓ）,4（Ｓ）−２−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−５−イル］オキシ］アセチル］ピ
ペラジン（エナンチオマーＢ） 実施例46から得た化合物（７）を用いて、実施例47お
よび48で記述の方法と類似の方法を用いて、キラル（1
S,4S）アナログ［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−
［［［エキソ−１（Ｓ）,4（Ｓ）−２−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−５−イル］オキシ］アセチル］ピ
ペラジン（エナンチオマーＢ）ヒドロクロリド塩］を調
製した。この（1S,4S）化合物（0.17g、0.3mmol）のCF3
CH2OH（3mL）溶液に、Ｈnig塩基（35mg）および３−
チオフェンカルボキシアルテヒド（50mg、0.45mmol）を
添加した。RTで２時間攪拌した後、NaBH3CN（37mg、0.6
mmol）を添加した。この反応系を、RTで２時間攪拌し続
け、次いで、飽和NaHCO3（30mL）でクエンチし、そして
CH2Cl2（30mL、２×）で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出
物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そしてエバポレートし
て、粗ガム状固形物（0.17g）を得た。シリカゲル（30
g）上フラッシュクロマトグラフィー（これは、３％
（1:9）NH4OH/CH3OH］/97％CH2Cl2で溶出する）により
精製した後、灰白色の固形物として、表題化合物を得
た。m.p.72〜74℃;HR MS35Cl［Ｍ＋１］+C32H36N3O3Cl2
Sに対する計算値612.1854;実測値、612.2502。
実施例51 実施例９、49または50に記述した方法と類似の方法を
使用したが、実施例48からの（1R,4R）HCl塩に代えて、
キラル（1S,4S）HCl塩を用いて、固形物として、以下の
化合物を得た。
全ての化合物は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。
実施例52 1,1−ジメチルエチル３−エキソ−ヒドロキシ−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン８−カルボキシレート
（３）および1,1−ジメチルエチル３−エンド−ヒドロ
キシ−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−８−カル
ボキシレート（４） Ｎ−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［3.2.
1］−オクタン（20g、93mmol）のEtOAc（220mL）溶液
に、ｔ−BOC無水物（24.2g、112mmol）および20％Pd（O
H）2/C（4g）を添加した。この混合物を38.5psiで水素
化した。この反応が完結した後、触媒を濾過し、そして
濾液をエバポレートさせて、固体粗製生成物（21g）を
得た。この粗製物質（19g、84mmol）をCH3OH（100mL）
に溶解させ、そしてNaBH4（4.8g、127mmol）を、０℃で
少しずつ添加した。この反応系を０℃で攪拌し、そして
室温で徐々に暖めた。３時間後、この反応系を酢酸（8m
L）でクエンチし、そしてCH3OHをエバポレートさせた。
その残渣をCH2Cl2（300mL）に再溶解し、そして飽和NaH
CO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして
エバポレートさせて、固体を得た。この粗製物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル400g）（これ
は、25％EtOAc/ヘキサンで溶出する）により精製して、
白色の固体として、エキソ化合物３（9.8g、43.1mmol、
51.4％）およびエンド化合物４（5g、22mmol、26.2％）
を得た。
実施例53 （エキソ）−1,1−ジメチルエチル３−［２−［２
（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメ
チルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエ
トキシ］−８−アザ［3.2.1］オクタン−８−カルボキ
シレート（エナンチオマーＢ） 実施例47に記述した方法と類似の方法を使用したが、
実施例（46）から得た化合物（５）に代えて、実施例52
から得た化合物（３）を用いて、シリカゲル上フラッシ
ュクロマトグラフィー後、白色の泡状物として、表題化
合物を得た。m.p.85〜87℃;FAB MS35Cl［Ｍ＋１］+63
0。
実施例54 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［エキソ−８−アザ［3.
2.1］オクタン３−イル］オキシ］アセチル］ピペラジ
ン（エナンチオマーＢ）塩酸塩 実施例48に記述した方法と類似の方法を使用したが、
実施例47の生成物に代えて、実施例53から得た化合物を
用いて、白色の泡状の塩酸塩として、表題化合物を得
た。FAB MS35Cl［Ｍ＋１］+530。
実施例55 実施例９、49または50に記述した方法と類似の方法を
使用したが、実施例48の生成物に代えて、実施例54の生
成物を用いて、以下の化合物を得た。以下で挙げた全て
の化合物は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。
実施例56 （エンド）−1,1−ジメチルエチル３−［２−［２
（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメ
チルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエ
トキシ］−８−アザ［3.2.1］オクタン−８−カルボキ
シレート（エナンチオマーＢ） エキソ化合物（３）（実施例52）に代えて、エンド化
合物（４）（実施例52）を用いて、実施例47および53で
記述の方法と類似の方法により、シリカゲル上フラッシ
ュクロマトグラフィー精製により、固体として、表題化
合物を調製した。m.p.85〜87℃;FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl
630。
実施例57 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［エンド−８−アザ−
［3.2.1］オクタン３−イル］オキシ］アセチル］ピペ
ラジン（エナンチオマーＢ）塩酸塩 エキソ化合物（実施例47）に代えて、実施例56で調製
したエンド化合物を用いて、実施例48で記述の方法と類
似の方法により、固体として、表題化合物を調製した。
FAB MS［Ｍ＋１］+35Cl 530。
実施例58 エキソ化合物（実施例54）に代えて、実施例57で調製
したエンド化合物を用いて、実施例９、49および50で記
述の方法と類似の方法により、固体として、以下の化合
物を調製し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。
実施例59 Ｎ−１（Ｒ）−［［５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジ
クロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）
−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−１
（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン−２−イル］カルボニル］−２−フェニルエチル］メ
チルスルホンアミド（エナンチオマーＢ） 実施例16の生成物（130mg、0.176mg）のCH2Cl2（3.5m
L）溶液に、Ｈnig塩基（0.1mL、0.58mmol）を添加
し、続いて、CH3SO2Cl（15μｌ、0.194mmol）を添加し
た。この反応系を、室温で1.4時間攪拌し、CH2Cl2（200
mL）で希釈し、そしてブライン（50mL、３×）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、固体
を得た。生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグ
ラフィー（これは、５％（1:9）［NH4OH/CH3OH］/95％C
H2Cl2で溶出する）により精製して、白色の固体とし
て、表題化合物を得た。m.p.110〜150℃;HR MS35Cl［Ｍ
＋１］+C37H44N5O5Cl2Sに対する計算値740.2440;実測
値、740.2443。
実施例60 ２−［２（Ｒ）−（シアノメチルアミノ）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−５−［３−［２−（Ｒ）−
（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベン
ゾイル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］
−１（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン 実施例16の生成物（300mg、0.408mmol）のTHF（6mL）
溶液に、Et3N（0.199mL、1.43mmol）を添加し、続い
て、BrCH2CN（30μｌ、0.428mmol）および４Åモレキュ
ラーシーブを添加した。この反応系を60℃で４日間加熱
した。冷却後、このモレキュラーシーブを濾過し、その
濾液をエバポレートさせた。その残渣をCH2Cl2（200m
L）で希釈し、そしてブライン（50mL、３×）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、固体
を得た。生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグ
ラフィー（これは、５％（1:9）［NH4OH/CH3OH］/95％C
H2Cl2で溶出する）により精製して、淡黄色の固体とし
て、表題化合物を得た。m.p.87〜90℃;FAB MS35Cl［Ｍ
＋１］+701。
実施例61 ２−［２（Ｒ）−［［２−（アミノヒドロキシイミノ）
エチル］アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル］−３−オキソプロピル］−１（Ｓ）,4（Ｓ）−
2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ 実施例41の生成物に代えて、実施例60の化合物を用
い、実施例42で記述した方法と類似の方法を使用するこ
とにより、フラッシュクロマトグラフィー後に、白色の
固体として、表題化合物を得た。m.p.75〜78℃;HR MS35
Cl［Ｍ＋１］+C38H46N7O4Cl2に対する計算値734.2988;
実測値、34.2989。
実施例62 （＋，−）−２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−［［［エンド
−２−［（3,5−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メ
チル］−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−イ
ル］アミノ］アセチル］ピペラジン（エナンチオマーＢ
からの） 工程1: CF3CH2OH（16mL）中の実施例６の化合物（Ｄ）（3.01
g、14mmol）、ベンジルアミン（1.56mL、14mmol）およ
びNaBH3CN（1.76g、24mmol）の混合物を、室温で、N2下
にて、一晩攪拌した。反応が完結した後、溶媒をエバポ
レートさせ、その残渣をEtOAc（150mL）に溶解し、飽和
NaHCO3溶液（150mL、２×）で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し、そしてエバポレートさせて、褐色のオイ
ルとして、生成物を得た。生成物を、フラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィー（これは、CH2Cl2中の２％NH3
−CH3OHで溶出する）により精製して、エンドFABMS35Cl
［Ｍ＋１］303.3およびエキソ生成物FABMS35Cl［Ｍ＋
１］303.3を得た。
工程2: 工程１から得たエンド化合物（1.73g、5.4mmol）のCH
3OH（40mL）溶液を、0.8M HCl（2mL、1.6mmol）および2
0％Pd（OH）2/C（0.6g）と混合し、そして50psiで４日
間水素化した。反応が完結した後、触媒を濾過し、その
濾液をエバポレートさせて、淡緑色のオイル（1.2g）し
て、生成物を得、これを、精製することなく、次の工程
で使用した。FABMS35Cl［Ｍ＋１］212.8。
工程3: 実施例５から得たブロモアシル誘導体（1.94g、4mmo
l）のCH2Cl2（5mL）溶液に、工程２から得たエンド化合
物（1.14g、5mmol）を添加した。この混合物を室温で一
晩攪拌した。反応が完結した後、この混合物をCH2Cl
2（100mL）で希釈し、ブライン（50mL、４×）で洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そしてエバポレートさ
せて、褐色のオイルとして、生成物を得た。この生成物
を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これ
は、3.5％［（1:9）NH4OH−CH3OH］/96.5％CH2Cl2で溶
出する）により精製して、黄色の固体（1.4g）として、
生成物を得た。m.p.96〜98℃;FABMS35Cl［Ｍ＋１］615.
3。
工程4: 工程３の生成物（1.25g、2.03mmol）のCH2Cl2（2mL）
溶液に、4M HCl−ジオキサン溶液（6mL、24mmol）を添
加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、過
剰のHClをエバポレートさせて、黄色の固体（1.2g）を
得た。FABMS35Cl［Ｍ＋１］515.1。
工程5: CH2Cl2（4mL）中の工程４の生成物（0.15g、0.255mmo
l）、ヒーニッヒ（Ｈnig）塩基（0.12g、0.9mmol）お
よび４−クロロメチル−3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル（37mL、0.255mmol）の混合物を、N2下にて、室温
で、３日間攪拌した。反応完結後、この反応系をCH2Cl2
（40mL）で希釈し、ブライン（30mL、３×）で洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そしてエバポレートさせ
て、褐色のオイルとして、生成物を得た。この生成物
を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これ
は、５％［（1:9）NH4OH−CH3OH］/95％CH2Cl2で溶出す
る）により精製して、黄色の固体（1.4g）として、生成
物を得た。m.p.78〜80℃;FABMS35Cl［Ｍ＋１］624.2;HR
MS35Cl［Ｍ＋１］+:C33H40N5O3Cl3に対する計算値624.2
508;実測値624.2506。
実施例63 1,1−ジメチルエチル［１（Ｒ）−［［エンド−５−
［［２−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］
−２−オキソエチル］アミノ］−２−アザビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２−イル］カルボニル］−２−フェニ
ルエチル］カルバメート（エナンチオマーＢから得たラ
セミ混合物） Ｎ−ｔ−BOC−Ｄ−フェニルグリシンに代えて、Ｎ−
ｔ−BOC−Ｄ−フェニルアラニンを用い、そして実施例1
6の生成物に代えて、実施例62の工程４の生成物を用い
て、実施例17で記述の方法と類似の方法により、シリカ
ゲル上フラッシュクロマトグラフィー後に、白色の固体
として、表題化合物を得た。m.p.112〜114℃;HRMS35Cl
［Ｍ＋１］+:C41H50N5O5Cl2に対する計算値762.3189;実
測値762.3188。
実施例64 エンド−２−（２（Ｒ）−アミノ−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル）−５−［［２−［２（Ｒ）−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］アミ
ノ］−２−アザ［2.2.1］ヘプタン二塩酸塩（エナンチ
オマーＢ） 実施例17の生成物に代えて、実施例63から得た化合物
を用いて、実施例18で記述の方法と類似の方法により、
淡黄色の固体として、表題化合物を得た。m.p.＞200℃;
HRMS35Cl［Ｍ＋１］+:C36H42N5O3Cl2に対する計算値66
2.2665;実測値662.2645。
実施例65 1,1−ジメチルエチル３−［（フェニルメチル）アミ
ノ］−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−８−カル
ボキシレート（エキソおよびエンド生成物） 実施例52から得た化合物２（10g、44.4mmol）のCF3CH
2OH（50mL）溶液に、ベンジルアミン（4.8g、44.4mL）
およびNaBH3CN（5.7、62.84mmol）を添加した。この混
合物を、室温で、20時間攪拌した。反応完結後、溶媒を
除去し、その残渣をEtOAc（200mL）に再溶解し、飽和Na
HCO3溶液（150mL、２×）で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し、そして濃縮して、オイルとして、生成物
を得た。この粗製物質を、シリカゲル（300g）上フラッ
シュクロマトグラフィー（これは、２％（NH4OH:CH3O
H）（1:9）］/98％CH2Cl2で溶出する）により精製し
て、白色の固体としてエンド生成物（3.6g、11.73mmo
l、25.6％）（FAB MS［Ｍ＋１］+314.4）および透明な
オイルとしてエキソ生成物（3.6g、11.73mmol、25.6
％）（FAB MS［Ｍ＋１］+313.3）を得た。
実施例66 1,1−ジメチルエチル３−エンド−アミノ−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン８−カルボキシレート 実施例65から得たエンド化合物（3.6g、11.3mmol）を
CH3OH（100mL）に溶解し、そしてPd（OH）２−Ｃ（0.76
g）を添加した。この混合物を、45psiにて、室温で、２
日間水素代分解した。追加のPd（OH）２−Ｃ（0.76g）
を添加し、そして水素化分解を、45psiにて、もう１日
継続した。この反応の完結後、この触媒を濾過し、その
濾液を濃縮して、オイルとして生成物を得、これを、フ
ラッシュ等級シリカゲル（150g）（これは、５％［（NH
4OH:CH3OH）（1:9）］/95％CH2Cl2で溶出する）上で精
製して、固体（1.9g、8.39mmol、74％）として、表題化
合物を得た。FAB MS［Ｍ＋１］+227.1。
実施例67 1,1−ジメチルエチル３−［［２−［２−（Ｒ）−（3,4
−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］エンド−ア
ミノ］−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン８−カル
ボキシレート 実施例５から得たブロモアセチル誘導体（1.33g、2.7
5mmol）のCH2Cl2（2mL）溶液、および実施例66から得た
エンド化合物（0.75g、3.3mmol）に、Ｈnig塩基（0.1
3g、2.75mmol）を添加した。この混合物を、室温で、一
晩攪拌した。この反応系をCH2Cl2（100mL）で希釈し、
水（50mL、３×）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過
し、そして濃縮して、黄色の固体（1.9g）として、生成
物を得た。この粗製物質を、シリカゲル（100g）上フラ
ッシュクロマトグラフィー（これは、3.5％［（1:9）
（NH4OH:CH3OH）］/96.5％CH3OHで溶出する）により精
製して、灰白色の固体（1.5g、2.38mmol、87％）とし
て、表題化合物を得た。m.p.98〜100℃;FAB MS［Ｍ＋
１］+35Cl 629.3。
実施例68 ２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）−１−［［［８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン−３−イル］エンド−アミノ］アセチ
ル］ピペラジン塩酸塩 実施例67の化合物（1.46g、2.35mol）のCH2Cl2（2m
L）溶液に、4M HCl/ジオキサン（10ml、40mmol）を添加
した。この混合物を、室温で、１時間攪拌した。溶媒お
よび過剰のHClをエバポレートさせて、定量収率で、白
色の固体として、表題化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋１］
+35Cl 529.4。
実施例69 1,1−ジメチルエチル３−エキソ−アミノ−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−８−カルボキシレート 実施例65から得たエンド生成物に代えて、実施例65か
ら製造したエキソ生成物を用い、その水素化分解中にHC
l（0.5当量）を添加し対外は、実施例66で記述の方法に
従って、そのHCl塩として、表題化合物を調製した。FAB
MS［Ｍ＋１］+227.0。
実施例70 1,1−ジメチルエチル３−［［２−［２−（Ｒ）−（3,4
−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］エキソ−ア
ミノ］−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−８−カ
ルボキシレート 実施例66で製造したエンド生成物に代えて、実施例69
から得た化合物を用いた以外は、実施例67で記述の方法
と類似の方法により、表題化合物を調製した。FAB MS
［Ｍ＋１］+35Cl 629.2。
実施例71 ２−（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−
ジメチルベンゾイル）−１−［［［８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−３−イル］エキソ−アミノ］アセ
チル］ピペラジン塩酸塩 実施例67で製造したエンド生成物に代えて、実施例70
から得た化合物を用いた以外は、実施例68で記述の方法
と類似の方法により、表題化合物を調製した。FAB MS
［Ｍ＋１］+35Cl 529.3。
実施例72 1,1−ジメチルエチル［１（Ｓ）−［［エキソ−３−
［［２−２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
２−オキソエチル］アミノ］−８−アザ［3.2.1］オク
タン−８−イル］カルボニル］−２−フェニルエチル］
カルバメート（エナチオマーＢ） 実施例17で記述の方法と類似の方法により、実施例71
の生成物を用い、Ｎ−ｔ−BOC−Ｌ−フェニルアラニン
と反応させて、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p.11
2〜114℃;HRMS35Cl［Ｍ＋１］+:C42H52N5O5Cl2に対する
計算値776.3346;実測値776.3360。
実施例73 エキソ−８−（２（Ｓ）−アミノ−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル）−３−［［２−［２（Ｒ）−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］アミ
ノ］−８−アザ［3.2.1］オクタン二塩酸塩（エナンチ
オマーＢ） 実施例18で記述の方法と類似の方法により、実施例17
の生成物に代えて、実施例72から得た化合物を用い、淡
黄色の固体として、表題化合物を得た。m.p.＞200℃;HR
MS35Cl［Ｍ＋１］+:C37H44N5O3Cl2に対する計算値676.2
821;実測値676.2825。
実施例74 1,1−ジメチルエチル［１（Ｓ）−［［エンド−３−
［［２−２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
２−オキソエチル］アミノ］−８−アザ［3.2.1］オク
タン−８−イル］カルボニル］−２−フェニルエチル］
カルバメート（エナンチオマーＢ） 実施例17で記述の方法と類似の方法により、実施例67
の生成物を用い、Ｎ−ｔ−BOC−Ｌ−フェニルアラニン
と反応させて、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p.11
2〜114℃;HRMS35Cl［Ｍ＋１］+:C42H52N5O5Cl2に対する
計算値776.3346;実測値776.3352。
実施例75 エンド−８−（２（Ｓ）−アミノ−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル）−３−［［２−［２（Ｒ）−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］アミ
ノ］−８−アザ［3.2.1］オクタン二塩酸塩（エナンチ
オマーＢ） 実施例18で記述の方法と類似の方法により、実施例17
の生成物に代えて、実施例74の生成物を用い、淡黄色の
固体として、表題化合物を得た。m.p.＞200℃;HRMS35Cl
［Ｍ＋１］+:C37H44N5O3Cl2に対する計算値676.2821;実
測値676.2816。
実施例76 1,1−ジメチルエチル［１（Ｒ）−［［エキソ−３−
［［２−２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
２−オキソエチル］アミノ］−８−アザ［3.2.1］オク
タン−８−イル］カルボニル］−２−フェニルエチル］
カルバメート（エナンチオマーＢ） 実施例17で記述の方法と類似の方法により、実施例71
の生成物を用い、Ｎ−ｔ−BOC−Ｄ−フェニルアラニン
と反応させて、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p.11
2〜114℃;HRMS35Cl［Ｍ＋１］+:C42H52N5O5Cl2に対する
計算値776.3346;実測値776.3357。
実施例77 エキソ−８−（２（Ｒ）−アミノ−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル）−３−［［２−［２（Ｒ）−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］アミ
ノ］−８−アザ［3.2.1］オクタン二塩酸塩（エナンチ
オマーＢ） 実施例18で記述の方法と類似の方法により、実施例17
の生成物に代えて、実施例76の生成物を用い、淡黄色の
固体として、表題化合物を得た。m.p.＞200℃;HRMS35Cl
［Ｍ＋１］+:C37H44N5O3Cl2に対する計算値676.2821;実
測値676.2818。
実施例78 （＋，−）−Ｎ−［４−［［エンド−５−［［２−［２
（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメ
チルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエ
チル］アミノ］−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−イル］メチル］フェニル］アセトアミド（エナン
チオマーＢから） 実施例62で記述の方法と類似の方法により、４−クロ
ロメチル−3,5−ジメチルイソオキサゾールに代えて、
４−アセト−アミノベンジルクロライドを用いて、シリ
カゲルクロマトグラフィー後、白色の固体として、表題
化合物を得た。m.p.122〜124℃;HRMS35Cl［Ｍ＋１］+:C
36H42N5O3Cl2に対する計算値662.2665;実測値662.265
2。
実施例79 （＋，−）−Ｎ−［３−［［エンド−５−［［２−［２
（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメ
チルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエ
チル］アミノ］−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−イル］メチル］フェニル］アセトアミド（エナン
チオマーＢから） 実施例62で記述の方法と類似の方法により、３−クロ
ロメチル−3,5−ジメチルイソオキサゾールに代えて、
３−アセト−アミノベンジルクロライドを用いて、シリ
カゲルクロマトグラフィー後、白色の固体として、表題
化合物を得た。m.p.111〜113℃;HRMS35Cl［Ｍ＋１］+:C
36H42N5O3Cl2に対する計算値662.2665;実測値662.265
8。
実施例80 （＋，−）−1,1−ジメチルエチル トランス−２−
［［５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル］−２−オキソプロピル］−１（Ｓ）,4（Ｓ）−
2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イル］カ
ルボニル］−３−フェニル−１−アゼチジンカルボキシ
レート（エナンチオマーＢ） 実施例17で記述の方法と類似の方法により、Ｎ−ｔ−
BOC−Ｄ−フェニルグリシンに代えて、トランス−Ｎ−
ｔ−BOC−２−フェニルアザチジンカルボン酸を用い
て、シリカゲルクロマトグラフィー後、白色の固体とし
て、表題化合物を得た。m.p.143〜145℃;FABMS35Cl［Ｍ
＋１］+774。
実施例81 （＋，−）−５−［３−［２（Ｒ）−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−
ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−２−［（トラ
ンス−３−フェニル−２−アゼチジニル）カルボニル］
−１（Ｓ）,4（Ｓ）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン二塩酸塩（エナンチオマーＢ） 実施例18で記述の方法と類似の方法により、淡黄色の
固体として、表題化合物を得た。m.p.175〜180℃;FABMS
35Cl［Ｍ＋１］+674。
実施例82 実施例46から得た化合物（５）に代えて、実施例６か
ら得た化合物（Ａ）を用いて、実施例６、47、48、49、
50で記述の方法と類似の方法により、以下の化合物を調
製した。
実施例83 実施例９または実施例50で記述の方法に従うが、ベン
ジルブロマイド（実施例９）または３−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（実施例50）に代えて、適切な試薬を
用いて、純粋なエナンチオマーとして、（−）−１−
［３−［（1S）,4（Ｓ）−2,5−ジアゾビシクロ［2.2.
1］−ヘプタン−２−イル）−１−オキソプロピル］−
２−（Ｒ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−
ジメチルベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩（実施例16ら
得た）の一連の誘導体を調製した。
実施例84 以下のスキームに従って、実施例16の生成物の一連の
ベンジル尿素誘導体を調製した。それらのスペクトルデ
ータを以下に挙げる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 413/14 413/14 451/04 451/04 451/06 451/06 487/08 487/08 // Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 11/00 13/10 13/10 17/00 17/00 25/04 25/04 27/02 27/02 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (73)特許権者 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530, Ｕ．Ｓ．Ａ (72)発明者 チェン，シャオ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820，エジソン，ヒルウッド アベニ ュー 15 (72)発明者 フリアリー，リチャード ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，クリム ロード 1252 (72)発明者 マッコーミック，ケビン ディー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820，エジソン，ペイス ドライブ ５ (72)発明者 ピウィンスキー，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833，レバノン，サドル リッジ ド ライブ ６ (72)発明者 シー，ネン―ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ノース カルドウェル，メイプ ル ドライブ １ (72)発明者 スエ，ホ―ジェイン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07058，パイン ブルック，ハミルトン プレイス ８ (56)参考文献 特開 平７−242641（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−511105（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−504921（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 417/14 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 403/14 C07D 409/14 C07D 413/14 C07D 451/04 C07D 451/06 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式の化合物、またはその任意のエナ
    ンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学
    的に受容可能な塩であって： 【化１】 ここで、 ｙは１〜３であり； Ar1は、 【化２】 であり； Ar2は、 【化３】 であり； 各R1およびR2は、Ｈ、C1〜C6アルキル、−CF3、−C
    2F5、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−NO2、−ORa、−CN、−NRaRb、 【化４】 からなる群から独立して選択され； ただし、Raは、 【化５】 において、Ｈではなく； 各R3は、Ｈ、C1〜C6アルキル、−CF3、−C2F5、Cl、B
    r、Ｉ、Ｆ、−ORa、−OCF3、フェニル、 【化６】 からなる群から独立して選択され； Ｚは、 【化７】 であり； m1およびm2は、両方が０であるか、またはm1およびm2の
    一方が０であり、そして他方が１であり； m3は、３であり； n6は、０〜２であり； X4およびX4aは、−Ｏ−、または 【化８】 であり； 各R5は、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであり； Ｇは、 【化９】 であり； n3は、０〜４であり； X8は、−ORm、または−Ｏ−（CH2）n11−Rnであり； 各Ra、Rb、およびRmは、Ｈ、C1〜C6アルキル、 【化１０】 からなる群から独立して選択されるか； あるいは、RaおよびRbが、同じ窒素に結合している場
    合、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に
    なって、４〜７員環を形成し得； Rb'は、Rbまたは−ORbであり； 各ReおよびRfは、Ｈ、C1〜C6アルキル、 【化１１】 からなる群から独立して選択され； Rgは、Ｈ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、 【化１２】 であり； Rhは、Ｈ、C1〜C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ra、−Ｃ（Ｏ）
    NRaRb、−Ｃ（Ｏ）ORa、−SO2Rm、−（CH2）n11−Rn、
    または 【化１３】 であり、 ただし、Rhが、−Ｃ（Ｏ）ORaである場合、RaはＨでは
    なく； Riは、−CNまたは−Raであり； Rnは、CNまたは 【化１４】 であり、そしてn11は、１〜４であり； R6は、Ｈ、C1〜C6アルキル、チエニル、ピリジル、イミ
    ダゾリル、インドリル、オキサゾリル、または 【化１５】 であり； ただし、X4が、 【化１６】 であり、そしてm1とm2との和が１である場合、Ｇは、 【化１７】 でもなく； ただし、Ｚが、 【化１８】 である場合、 Ｇは、 【化１９】 でもなく、 その場合、R3は、Ｈ、C1〜C6アルキル、−CF3、−C
    2F5、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−ORa、−OCF3、フェニル、 【化２０】 であり； そしてただし、X4aが、 【化２１】 である場合、 Ｇは、 【化２２】 でもない、化合物。
  2. 【請求項２】以下からなる群から選択される化合物： 次式の化合物 【化２３】 ここで、G'は、以下からなる群から選択される： 【化２４】 次式の化合物： 【化２５】 ここで、G''およびG'''は、以下からなる群から選択さ
    れる： 【化２６】 ここで、R6'は、以下からなる群から選択される： 【化２７】 またはG''およびG'''は、以下からなる群から選択され
    る： 【化２８】 ここで、Rm'は、以下からなる群から選択される： 【化２９】 そしてG''はまた、以下からなる群から選択される： 【化３０】 そして、ここで、G'''はまた、以下からなる群から選択
    される： 【化３１】 ならびに次式の化合物： 【化３２】 ここで、R6'は、上で定義したものであり、ここでAr'
    は、以下からなる群から選択される： 【化３３】 あるいはそれらの任意のエナンチオマー、ジアステレオ
    マー、エンド型、エキソ型、Ｒ型またはＳ型を含めたそ
    れらの任意の立体異性体、あるいはそれらの薬学的に受
    容可能な塩。
  3. 【請求項３】次式により表される化合物： 【化３４】 ここで、Gaは、以下からなる群から選択される： 【化３５】 次式により表される化合物： 【化３６】 ここで、Gbは、以下からなる群から選択される： 【化３７】 次式により表される化合物： 【化３８】 ここで、Gcは、以下からなる群から選択される： 【化３９】 次式により表される化合物： 【化４０】 ここで、Gcは、上で定義のものである：および 次式により表される化合物： 【化４１】 ここで、Gcは、上で定義のものである： からなる群から選択される化合物。
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