SK54899A3 - Piperazino derivatives as neurokinin antagonists - Google Patents

Piperazino derivatives as neurokinin antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK54899A3
SK54899A3 SK548-99A SK54899A SK54899A3 SK 54899 A3 SK54899 A3 SK 54899A3 SK 54899 A SK54899 A SK 54899A SK 54899 A3 SK54899 A3 SK 54899A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
substituted
mmol
compound
Prior art date
Application number
SK548-99A
Other languages
English (en)
Inventor
David J Blythin
Xiao Chen
Richard J Friary
Kevin D Mccormick
John J Piwinski
Neng-Yang Shih
Ho-Jane Shue
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK54899A3 publication Critical patent/SK54899A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Piperazínové deriváty ako antagonisty neurokinínu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka triedy zlúčenín vhodných ako antanonisty neurokinínových receptorov. Jedná sa hlavne o antagonisty receptoru neurokinín-1 (NKj) . Niektoré z nich môžu byť antagonisty receptoru neurokinínu-1 (NKi) a antagonisty neurokinínu-2 (NK2), čo znamená, že sa jedná o duálne antagonisty receptoru NKi/NK2. Niektoré z nich môžu byť tiež antagonisty receptoru neurokinín-2 (NK2) . Niektoré z nich môžu byť tiež antagonisty receptoru neurokinínu-3 (NK3) .
Doterajší stav techniky
Neurokinínové receptory sa nachádzajú v nervovom a obehovom systéme, v periférnych tkanivách cicavcov, preto sa zúčastňujú mnohých biologických procesov. Od antagonistov neurokinínových receptorov sa preto očakáva, že ich je možné použiť pre liečenie alebo prevenciu rôznych ochorení cicavcov, napríklad pľúcnych porúch ako je astma, kašeľ, bronchospazmus, chorôb chronického pľúcneho upchávania a hyperreaktivity dýchacích ciest, kožných porúch a svrabu, napríklad atopickej dermatitídy a kožného zčerveňania a miestneho edému kože, neurogénnych zápalov, zápalových ochorení ako je artritída, migréna, nocicepcia, choroby CNS ako je úzkosť, vracanie, Parkinsonova choroba, poruchy pohybu a psychózy, konvulzívne poruchy, obličkové poruchy, neschopnosť udržať meč, očný zápal, zápalová bolesť a poruchy prijímania potravy, ako je inhibícia príjmu potravy alergická nádcha, neurodegeneratívne poruchy, psoriáza, Huntingtonova choroba, depresia a rôzne gastrointestinálne ochorenia ako je Crohnova choroba.
Zistilo sa, že receptory NK-1 sa zúčastňujú mikrovaskulárneho presakovania a sekrécie hlienu a receptory
NK-2 sú spojené so sťahovaním hladkého svalstva, vďaka čomu sú antagonisty receptorov NK-1 a NK-2 zvlášť vhodné pri liečení a prevencii astmy.
Tiež antagonisty pre receptor NK3 sú zvlášť užitočné pri liečení a prevencii astmy, zápalových ochorení a stavov, akými sú očný zápal, alergická nádcha, miestny edém kože a kožné zčerveňanie, psoriáza, atopická dermatitída, choroby CNS ako sú úzkosť a Parkinsonova choroba.
Podstata vynálezu
Vynález sa vzťahuje k zlúčeninám vzorca I:
kde každá skupina X sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z =0, (H,H), =NRd a =S, n je 0 až 2, u je 0 až 2, 1 je 0 až 2, m je 1 a y je 1 až 3, alebo m je 2 a y je 0, každá Rc sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny a -(CH2)ni-R4/ kde ni je 1 až 6, za podmienky, že nie viac ako jedna Rc je iná ako H v skupine
Rd sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, -CN, -OR,, fenylovej skupiny, substituovanej fenylovej skupiny, benzylovej skupiny, substituovanej benzylovej skupiny alebo allylovej skupiny,
Rc' je H, Ci až C6 alkylová skupina alebo (CH2)nORa, za podmienky, že nie viac ako jedna Rc' je iná ako H, každá Ra a Rb sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, fenylovej skupiny, substituovanej fenylovej skupiny, benzylovej skupiny, substituovanej benzylovej skupiny a allylovej skupiny, za podmienky, že keď R4 je
Rb O i Ä
N—C—ORa , Ra nie je H, alebo keď Ra a Rb sú pripojené k tomu istému dusíku, potom Ra a Rb spoločne s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť 4 až 7 členný kruh, každá Ri a R2 sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny', -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -N02, -0Ra, -NRaRb/ ? ? M“ M “C— Ra 1—o—c— Ra’—O—c—N—Rb ’—N—c—ORa,—N—C— Rb’ ff V Va ? «W o O
-C-ORa. —C-N-Rb ’ —S-Ra ’ —S-Ra ’ -SRa a —S~NHRa ’ za podmienky, že Ra nie- je H v skupine
S—Ra , — S—Ra alebo—n—C—ORa
alebo keď Ri a R2 sú na susediacich uhlíkoch kruhu, môžu
tvoriť [Ra R| 1
kde n' je 1 alebo 2,
každá skupina R3 sa vyberie nezávisle zo skupiny skla-
dajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -0Ra, -OCF3, fenylovej skupiny,
O
-é—Ra ’
O O Ra Xä Ra Ra X7 Ra
II II I F I I íl I
C— Ra » —C-N-Rb ’ —C-N—Rb alebo.—N-C-N-Rb;
X6 je =S alebo NR8,
Rb' je Rb alebo -0Rb,
Ra je Rm, -0Rm, -O(CH2)nio-Rk, -O(CH2)nii-Rn,
Rm je Ra alebo jednoväzbový zvyšok heterocyklického aromátu,
Rk je Rm, -ORm, -SO3H, -PO3H alebo
Ra —N-Rb a ni0 je 2 až 4,
OR
Rn je CN alebo
N —fc-N *
Rb ann je 1 až 4,
X? je =0, =S, =NRa alebo =N-0Ra,
Ari je jednoväzbový zvyšok heterocyklického aromátu alebo substituovaný zvyšok heterocyklického aromátu
alebo
Q je =N- alebo =CH-,
Ar2 je jednoväzbový zvyšok heterocyklického aromátu, substituovaný jednoväzbový zvyšok heterocyklic-
mi a m2 sú nezávisle 0 alebo 1, m3 je 1, 2 alebo 3, n6 je 0 až 2 —N— \a^4a sú -0-,-S-alebo I » (R5>n5
Xsa, Xsb, Xsc a Xsd ’ sú =0, =S, =NO-Ra,
Ra) , =CH-Ra alebo =CH-R4, G je (H, -Ra) , (ORa,
n3 je Ο až 4,
Χ8 je -ORm, -SRm, halogén, -O-(CH2) nio-Rk, -O-(CH2) mn-Rn,
-S- ( CH2 ) nl0-Rk alebo -S- (CH2) mii-Rn,
Rq je H, Ci až C6 alkoxyskupina, Ci až C6 alkylová skupina, substituovaná C3 až C8 cykloalkylová skupina, substituovaná C3 až C8 cykloalkylová skupina, substituovaná heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina arylová skupina, substituovaná arylová skupina, jednoväzbový zvyšok heteroaromátu, substituovaný jednoväzbový zvyšok heteroaromátu, -NRaRb, -O (CRg, Rb) n7-arylová skupina, -0(CRa,Rb)n7 -substituovaná arylová skupina, -0 (CRa, Rb) n7-heteroaromatická skupina, -0 (CRa, Rb) „η-substituovaná heteroaro matická skupina, -NRa (CRa, Rb) n7-heteroaromatická skupina,
-NRa (CRa, Rb) ^-substituovaná heteroaromatická skupina,
-0 (CRa, Rb) n7-heterocykloalkylová skupina, -0 (CRa, Rb) „7-substi tuovaná heterocykloalkylová skupina, -NRa (CRa, Rb) n7~hetero cykloalkylová skupina alebo -NRa (CRa, Rb) n7-substituovaná he terocykloalkylová skupina,
Rh je H, Ci až C6 alkylová skupina, -C'(O)Ra, -C(0)NRaRb -C(0)0Ra, -C(O)CH (N (Ra) (Rb) )-R7, SO2Rm, - (CH2) nl0-Rk, -(CH2)nllRn,
NORaRa za podmienky, že keď Rh je -C(0)0Ra, Ra nie je H Ri je -CN alebo -Rô, n7 je 0 až 4, každá Re a Rf sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, fenylovej skupiny, substituovanej fenylovej skupiny, benzylovej skupiny, substituovanej benzylovej skupiny a allylovej skupiny, n5 je 1 až 2, každá R5 sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, -OH, -C(O)Ra, Ci až C6 alkylovej skupiny a - (CH2) „A, kde ni je 1 až 6, za podmienky, že keď nT je 1, R4 nie je -OH alebo -NRaRb, tiež za podmienky, že keď n5 je 2, R5 je Ci až C6 alkylová skupina a dve R5 skupiny môžu byť pripojené k dusíku za tvorby kvartérnej soli.
R6 je H, Ci až C6 alkylová skupina, C3 až C8 cykloalkylová skupina, substituovaná C3 až CB cykloalkylová skupina, heteroaromatická skupina, substituovaná heteroaromatická skupina, heterocykloalkylová skupina, substituovaná heterocykloalkylová skupina,
X3 je (H,H), =0, =NRd alebo S, n8 je O, 1 alebo 2, n9 je 1 alebo 2
R7je
COORa alebo
OH za podmienky, že keď X4 je
,X5a je (H,H) a súčet m! a m2 je alebo 2,
G nie je
alebo
Re ,Rf za podmienky, že keď Xsb je 0, G nie je (H,H), mi je alebo 1 a m2 je
skupina, -CF3, -C2F5, Cl, skupina, , keď R3 je H, Ci až C6 alkylová Br, I, F, -ORa, -OCF3, fenylová
O O
-(t-Ra , —o—Íľ-Rs
O Ra alebo , za podmienky, že keď X4a je
G nie je
alebo ich akýkoľvek enantiomér alebo diastereoizomér, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Všetky ďalšie premenné vo vyššie uvedených vzorcoch ako je Z, Ri, R2 a R3 majú rovnaký význam v celom popise, pokiaľ nie je uvedené ináč.
Výhodné zlúčeniny podlá vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde každá skupina X je =0 alebo (H,H) a aspoň jedna X je skupina =0.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vzorca I, kde každá skupina X je skupina =0.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vzorca I, kde 1 je O, m je 1, n je 1, u je O a y je 1 až 3.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vzorca I, kde Ari je
kde Q je =N- alebo CH-, každá skupina Xi je nezávisle -0-, -S- alebo -NRa-, každá skupina X2 je nezávisle =CH- alebo -N= a n4 je O alebo la
Arz je
Výhodné sú aj zlúčeninv vľnrrs t. z je
Í—x
Výhodné su aj zlúčeniny vzorca I, kde Z je
N-G
Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca I, kde Z je .R.
i—x;
N—G
Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca I, kde každá skupina X je skupina =0, 1 je 0, m je 1, y je 1 až 3, n je 1, u je 0, Ώ?ι je
kde n4 je O alebo 1, Z je ako je definované vo vzorci I, skupiny Re a Rf sú H, Ci až C6 aíkylová skupina alebo allylová skupina, R6 je
I je (H,H)»' keď % je h
Ci až Có aíkylová skupina, Yj/ Rc Ra
Φ φ
A, Φ€<ί, v/ν' •y' alebo
Rgje s °-Ra
Ri
Ν () no kdeRanie je H, Ri^Vr3
-O^X, μο-ςρ-“>.
$—N-Ra ?~
S H ’ b —N—cykloalkyl o vá stopia,
H
Riv.Q ’-O-2 cykloalkylova lupina, >- Ra
X?
<K
NH
O s^o^x, · R.
r'J3ÍVr> k ΤίΓ'Γ'*3 ti x' · r- N-J'xŕ^’ ✓
H H ,fP R3vy=x
R.J5
N Ύ H xi
S—-cykloalkylova' dCupma,
M,,r '<' * x’ ' *2 alebo
S > o N Rj
Výhodné sú tiež zlúčeniny vzorca II, λ/λ °
G-N
N-C-Arn (Π) (t) n4 kde v skupine Rc je H, mi je O alebo 1, m2’ je O alebo 1, y je 1 až 3, X4 je -0-, -S- alebo —N— (L ' 57n5 , skupina X5d je =0, =S, =NO-Ra, (H,Ra) alebo (-0Ra,-Ra), n5 je 1 až 2, R5 je H alebo Ci až C6 alkylová skupina, G je také, ako- je definované pre vzorec I, Ari je R' Ri
M^.r2 R3.
(i).
r2 alebo
«Λ' -or al aUa a Ar2 je ”3 alebo zahrnuté všetky enantioméry a diastereoizoméry.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vynálezu vzorca III:
Sú tu
kde G je také ako je definované pre vzorec I a Ari, Ar2, Rc, y, R5, n5, mit, m2 a X5d sú také ako je definované pre vzorec
II.
je
Výhodné sú tiež zlúčeniny vynálezu vzorca (H,H) a Re a Rf sú obidve H.
III, kde X5d
(ΙΠΑ) kde G je také, ako je definované pre vzorec I a Ar:, Ar2, Rc y, mi, m2 a X5d sú také ako je definované pre vzorec II.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vynálezu vzorca IIIA, kde X5d je (H,H) a Re a Rf sú obidve H.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vzorca IV:
P5
ΛA ° _^-C-Ar,
Ar2 (IV) kde Ari, Ar2, Rc, y, R5, n5, mi a m2 sú také ako je definované pre vzorec II, skupina X5a je =0, =S, =N0-Ra, (H,Ra) alebo
kde R3je
Výhodné sú tiež zlúčeniny vynálezu vzorca IV, kde X5a je (H,H) a Re a Ŕf sú obidve H. ’
Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca IVA,
kde Ari, Ar2, Rc, y, mi a m2 sú také, ako je definované pre vzorec II, skupina X5a je =0, -S, =NO-Ra, (H,Ra) alebo (-ORa, -Ra) a G je také ako je definované pre vzorec I.
Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca IVA, kde X5a je (H,H) a Re a Rf sú obidve H.
Výhodné sú aj zlúčeniny vynálezu vzorca V,
kde Ari, Ar2, RCz y/ mi a m2 sú také, ako je definované pre vzorec II, X5b je =0, =S, =NO-Ra, (H, Ra) alebo (-0Ra, -Ra) a G je také ako je definované pre vzorec IV.
Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca V, kde X5b je (H,H) a Re a Rf sú obidve H.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vynálezu vzorca VI,
(VI) kde G je také, ako je definované pre vzorec I, Ari, Ar2, Rc, n5, R5, y, mi, m2 sú také, ako je definované pre vzorec II a Xsc je =0, =S, =N0-Ra, (H,Ra) alebo (-0Ra, -Ra) .
Výhodné sú aj zlúčeniny VI, kdeX5c je (H,H) a Re a Rf sú obidve H.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vynálezu vzorca VII,
G-N
K.
Rc (R5)n5
i (VII) kde Ari, Ar2, Rc, n5, R5 a y sú také, ako je definované pre vzorec II a G je také ako je definované pre vzorec IV. Výhodné sú zlúčeniny vzorca VÍI, kde n3 je 2, to znamená tie, ktoré majú parciálny vzorec:
G—N \-1 '-' . Zvýhodnené sú aj zlúčeniny vzorca VII, kde
Re a Rf sú obidve H.
Výhodné sú tiež zlúčeniny vynálezu vzorca VIII, nQ^^n0n(vm) (Rs)nS Aľ2 kde Ari, Ar2, Rc, n5, Rs, y a G sú také, ako je definované pre vzorec II.
Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca VIII, kde Re a Rf sú obidve H.
Príklady zlúčenín vynálezu, sú zlúčeniny vzorcov:
kde G' je reprezentované nasledujúcimi vzorcami:
0 NH2
(s
jJrJ'
«r’N . O B jlebo ,>«»»»
U o /—\ _N... ,
G’-N^/ cŕ Cl
O CB3 ’ ν^~Ν
O CB3 a lívó · f ^r*i4«
Z N>SC^ G' -N r CB3 ' o ,CB3
B. O ji r=\ o _zCH3 λΛ’-Ρν u' rpppP,,^ p “ N^ Q ' Cl C1 o cb3 ppAs ‘ τ-β*
-© ď “' r ci. cl · zr-N^>u-NQ»'AC^ '
O OPHa f\j V CH3 e-& Z< CH3 · « 01
V\ U - O /0^3 C1 CH3 ^0*0 · g-C^
-θ ď “ K „ „. c’ C1 ·
..-.^ΑρΛζ,£ v^~N__t
Cl cl kí w Z zý^ť' —N
Cl Cl θ' ^--pM
C'-N^ cb3 . xx ‘ o >Ha cb3
Cl θ'
G'ď “· . ď d p, p.
O CH3 ch3
Cl Cl kde G” a G' sú reprezentované vzorcami:
_ O r6 · ς - · ” s
Cl Cl o
π.-χ>Λ r6^y>^· Re-s/T· ljm HN HN
HN HN Hl\ v_w_ru o>-oc(CH3)3 q>-och3 , q^n-ch3i hn^-h 3.
O t O , O ,
HN ,0 R6^y>S Re’-^^-Ý o'' sch3 ’
O^C=N . HN^,C = N . O^C.
NOH NH2 .
Re
Ϋ^ΝΟΗ Ra-γΤ r\
Re
HN. c
NH2 nh2 lebo o_Tf OH o
NHCH3 kde Ró'je rv. Ο-ξ. $ HO^- .
»— | θ , δ alebo
H3CHN-C lebo G'' a G sú reprezentované vzorcami:
απ- οί-ϊ- q-π tyŕ i
O O > s ’ /vh- ο-l -l· Rm'^
V r, V 5 T N.· NH o
n s s-sRm
ZI
N.
’H kde Rm' je reprezentované vzorcami
0%\ ieb° ’C a kde O je tiež ŕT
2»
a kde G'” je, tiež
alebo zlúčenina vzorca
Re’xzN Ν_ΛΑ'' .
Ar' v_ý
Cl Cl H
V_y Cl Cl vy Cl <31 „,J$r
JL
vy Cl Cl
H o
N O .—. O u i—s. θ
Re'UjT
Ar' nh2
Rfi· \\ /1 ci ci
'Ar' NH2 bjl
Vy Cl Cl
Rfi· 0
Cl Cl
H Λ 0 N N-X.
Ar' » »4.*· R
Rfi' °
Λ
Cl n ξτ·3vy Cl Cl
Λ 0 n n—Uď
Cl Cl
Ar'
ΝΗ2 Ν·
Rr/ 0
N N-X.Är |JqJ V'U''N Ν-#~ ' R/ θ
Cl Cl Η \Λ-
Cl Cl p-ť .0
A ΝΗ ότ
R6‘ ° θ'
N N-H.Ar.
H3C-N-( \λ // H
Cl Cl
NH P'TT-N R6‘ ° ô
N NXAr.
NH /-Πb6· 0 σο o o
Cl Cl o nh2
ΛττΝ
Rg1 0
H3C-N-Ý
NH
R6· 0 · z°^N^N-<Ar.
\P-^ H ~ Λ r6‘ r6. o ·· /=\ _ P \ΡΛ
Rg' °
Cl Cl ď
CJ Cl
Ar'
Cl Cl
K, /'Ν'νΙ,β.,Λ,,,,
Cl Cl
ΧβΓ^Ν' 'nJL
Λτ n
O R6' °
H3C-N-Ý° ci ci
V-/
Cl Cl alebo
X-'Sr aJL o
;N N—
kde R6 je také, ako je definované vyššie
CF3 Cl Br N02 w Cl Cl a kde Ar' je .^X^cf3 . .$-ô<cl · .^áBr .
I 1 CFa Cl c .ξ-ΧΛ| . ^JíiNO,. . .ξ-ά k/XZ'
v/VZ' fŕ'y
.zNv.
h3c ch3
'Cl Br
Cl
Br no2 ch3 ilebo
Cl
ch3 ch3 alebo akýchkolvek ich stereoizomér alebo enantiomér, diastereoizomér, ich endo, exo, R alebo S formy alebo ich farmaceutický prijatelná sol.
Vynález sa týka tiež farmaceutického prípravku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa týka aj spôsobu indukovania neurokinínového antagonizmu, ktorý obsahuje podanie zlúčeniny vzorca I cicavcovi, ktorý ho potrebuje.
Vynález i sa týka aj spôsobu liečenia chronických ochorení dýchacích ciest, ako sú astma a alergia, zápalových ochorení ako je zápalové ochorenie čriev, psoriázy, fibrozitídy, osteoartritídy a reumatického zápalu kĺbov, migrény porúch centrálnej nervovej sústavy ako je zvracanie, depresia, psychóza, demencia a Alzheimerova choroba, Downov syndróm, neuropatia, roztrúsená skleróza, oftalmické poruchy, konjuktivitída, autoimunitné poruchy, odmietnutie štepu, systémový lupus erytematodes, gastrointestinálne poruchy ako je Crohnova choroba a vredová kolitída, poruchy funkcie mechúra, obehové poruchy ako je angína, Raynaudova choroba, kašľanie a bolesť. Vynález sa týka hlavne spôsobu liečenia astmy, ktorý obsahuje podanie antiastmatického účinného množstva zlúčeniny I cicavcovi, ktorý takúto liečbu potrebuje. ·
Termín alkylová skupina, ako sa tu používa, znamená nerozvetvený alebo rozvetvený nasýtená uhľovodíkový reťazec s 1 až 6 atómmi uhlíka. Počet uhlíkových atómov môže byť stanovený. Napríklad Ci až C6 alkylová skupina reprezentuje nerozvetvený alebo rozvetvený nasýtený uhľovodík s 1 až 6 atómmi uhlíka.
Termín C3 až C6 cykloalkylová skupina1,, znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómmi uhlíka, to znamená, že môže obsahovať cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu.
Termín alkenylová skupina, znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú nasýtenú alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómmi uhlíka. Počet uhlíkov môže byť stanovený..Napríklad C2 až C6 alkenylová skupina reprezentuje nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómmi uhlíka.
Termín alkinylová skupina, znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómmi uhlíka. Počet uhlíkov môže bytí stanovený. Napríklad C2 až C6 alkihylová skupina reprezentuje nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómmi uhlíka,
Tak ako sa tu používa, silná tmavá čiara ( — ) znamená chemickú väzbu smerujúcu nad rovinu stránky. Prerušovaná čiara ŕ ......II ) znamená chemickú väzbu smerujúcu pod rovinu stránky.
Tak, ako sa používa,
, napríklad znamená, že Rlz R2 a R3 môžu byť na jednom i na druhom kruhu uvedenej naftylovej skupiny.
V zlúčeninách vynálezu vzorca I sú asymetrické centrá. Podlá toho zlúčeniny vzorca I obsahujú stereoizoméry, to znamená enantioméry, diastereoizoméry, endo a exoformy.
Všetky takéto izomérne formy a ich zmesi patria do rámca predloženého vynálezu. Keď nie je uvedené ináč, tu popísané spôsoby prípravy môžu viesť k produktom, ktoré obsahujú všetky možné štruktúrne ^izoméry, i-i'jceď sa rozumie, že fyziologická reakcia sa môže líšiť podlá stereochemickej štruktúry. Izoméry je možné separovať bežnými prostriedkami ako je frakčná kryštalizácia, preparatívna plastinková alebo kolónová chromatografia na silikagéli, hliníku alebo reverzných fázových nosičoch alebo HPLC (vysoko účinná kvapalinová chromátografia).
Enantioméry je možné separovať, kde je to vhodné, derivatizáciou alebo tvorbou soli s opticky jednotným činidlom a následnou separáciou jedným z vyššie uvedených spôsobov. Enantioméry je možné alternatívne separovať chromatografiou na chirálnom nosiči. '
Zlúčeniny vzorca I môžu byť v nesolvátových, rovnako ako v solvátových formách, taktiež v hydrafovaných formách, napríklad hemihydrát. Všeobecne sú solvátované formy farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami ako je voda, etanol a podobne pre účely vynálezu ekvivalentné nesolvátovým formám.
Tieto zlúčeniny vzorca I, ktoré obsahujú zásaditú skupinu ako je -CH2NH2, tvoria farmaceutický prijateľné soli. Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú netoxické kyslé adičné soli tvorené pripojením približne stechiometrického množstva minerálnej kyseliny, akými eú HCl, HBr, H2SO4 alebo H3PO4 alebo organickej kyseliny akými sú kyseliny octová, valérová, olejová, palmitová, steárová, laurová, benzoová, mliečna, p-toluénsulfónová, metánsulfónová, citrónová, maleínová, fumarová, jantárová, hydroxypropansulfónová a podobne v uvedenom poradí k vhodnej zlúčenine vynálezu.
Všeobecné spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu je možné pripraviť jedným z nasledujúcich spôsobov. RT, ako sa tu používa, znamená izbovú teplotu. Keď nie je uvedené ináč, premenné v štruktúrnych vzorcoch uvedených nižšie sú, také ako je už vyššie definované. Zdrojové látky a činidlá použité v spôsoboch a príkladoch uvedených nižšie sú známe alebo ich je možné pripraviť známymi spôsobmi.
Termín, substituovaná fenylová skupina, ako sa tu používa, znamená
, kde Ri, R2 a R3 sú také, ako je tu popísané.
Substituovaný znamená substituovaný s Ri, R2 a/alebo R3, ako j q tu popísané. 1
Arylová skupina znamená fenylovú, naftylovú, idenylovú, tetrahydronaftylovú, indanylovú, antpacenylovú alebo fluorenylovú skupinu.
Halogén sa vzťahuje k atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Heterocykloalkylová skupina sa vzťahuje k 4 až 6 členným kruhom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z -0-, -S- a -N(R6)-, pričom zvyšné členy kruhu sú uhlíky. Príkladmi heterocykloalkylových skupín sú tetrahydrofuranylová, pyrolidinylová, piperidinylová, morfolinylová, tiomorfolinylová a piperazinylová skupina.
Heteroaromatická skupina sa vzťahuje k 5 až 10.členným monocyklickým alebo benzénkondenzovaným aromatickým kruhom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z -0-, -S- a -N·. Príkladmi monocyklických heteroaromatických skupín sú pyridinylová, izoxazolylová, oxadiazolylová, furanylová, pyrolylová, tienylová, imidazolylová, pyrazolilová, tetrazolylová, tiazolylová, tiadiazolylová, pirazinylová, pirimidinylová, pyridazinylová a triazolylová skupina. Príkladmi benzénkondenzovaných heteroaromatických skupín sú chinolinylová, tianaftenylová (je to benzotienylová) a benzof^razanylová ''skupina. Tiež sú tu zahrnuté N-oxidy heteroaromatických skupín obsahujúcich dusík. Uvažuje sa so všetkými polohovými izomérmi, napríklad 1-pyridylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.
Kde substituenty R2 a R3 tvoria kruh a prítomné sú aj ďalšie heteroatómy, kruhy neobsahujú susedné kyslíkové a/alebo sírové atómy alebo tri susedné heteroatómy. Takto tvorené typické kruhy sú morfolinylová, piperazinylová a piperidinylová skupina.
- » i
Termín BOC, ako sa tu používa, znamená terciálnu butoxykabonylovú skupinu.
Termín iPh, ako sa tu používa, znamená fenylovú skupinu.
Termín paralelná syntéza, ako sa tu používa, znamená prípravu individuálnej chemickej zlúčeniny ako jednu zo «
skupiny napríklad 20, 30 alebo dokonca 100 identických reakcií zvyčajne s jedným substrátom, ale použitím rôzneho činidla v každej nádobke. Tieto činidlá sú v tomto prípade vždy rovnakej obecnej triedy, buď karboxylové kyseliny alebo organické amíny v akejkolvek sústave paralelných reakcií. Podmienky použité pre každú· reakciu sú identické s tými, ktoré sú popísané v príkladoch, okrem prípadu, že sa použije zjednodušený postup, zvyčajne jednoduché premytie buď kyselinou alebo zásadou, keď je to vhodné, a potom vodou. Prítomnosť produktov sa deteguje tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) použitím známych produktov ako reprezentatívnych štandard. Zvyčajne sa uskutoční ďalšia charakterizácia kombináciou HPLC/MS. Žiadne ďalšie prečistenie týchto látok sa neuskutoční predtým, ako sa podrobia biologickému testovaniu.
Obidve skupiny Rc a Rc', ako sa tu používa, sa vyberú nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, C2 až C6 alkenylovej skupiny, C2 až C6 alkinylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej fenylovej skupiny a nesubstituovanej alebo substituovanej benzylovej skupiny.
Východiskové látky v nižšie uvedených spôsoboch sú buď známe alebo môžu byť pripravené známymi spôsobmi. Nasledujúce zlúčeniny sú buď známe, alebo môžu byť pripravené známymi metódami: diamín A, zlúčeniny vzorcov A, VI, VIII, X, XI, XIV, XVIII, XIX, XXa, A', XXV a Z-H, rovnako ako estery vzorca XI a zlúčeniny vzorca
ASft^J-COÓ-alkyl
Spôsob 1. i
Keď je skupina Ar2 aromatická skupina neobsahujúca I alebo Br substituenty, potom môže byť k príprave výhodných medziproduktov IV použitý nasledujúci spôsob:
Ph Ph \ z
Prechodnými kovmi katalyzované spojenie 2-chlorpyrazínu s aromatickým Grignardovým činidlom v suchom éterickom rozpúšťadle ako je THF poskytuje arylovú skupinu substituovaný pyrazín vzorca Iľ. Uvedený katalyzátor (1,2bis-(difenylfosfin)etán)nikelchlorid je výhodné činidlo pre túto premenu. Kde nemá skupina Ar2 halogénové substituenty, výsledná redukcia zlúčeniny vzorca II' katalytickú hydrogenáciu použitím napríklad paládiumacetátu, výhodne v kyseline octovej ako v rozpúšťadle, v prednostnej redukcii pyrazinového kruhu pri zachovaní nezredukovaného aromatického kruhu, čo znamená, že výsledkom reakcie je zlúčenina ’ i vzorca II. Podobne sa môže použiť 10 % Pd na drevenom uhlí (Pd-C) v alkoholovom rozpúšťadle, výhodne metanole, s pridaním alebo bez pridania malého množstva (1 až 5 ekvi28 valentov) kyseliny octovej. Pre túto reakciu všeobecne postačí reakčný čas 1 až 24 hodín, pričom sa reakcia prednostne uskutočňuje pri izbovej teplote alebo o niečo vyššej (do 50 °C) a pri tlaku 1 až 6 atmosfér vodíka.
Ar2 H2/AcOH
Pd(OAc)2
(H)
Medziprodukt vzorca II je možné pripraviť aj zo zlúčeniny vzorca II', dokonca aj vtedy, keď skupina Ar2 obsahuje halogénové atómy, redukciou použitím silných donorov hydridového iónu, výhodne lítiumalumíniumhydridu (LAH) alebo diizobutylalumíniumhydridu (DIBAL-H) v éterovom rozpúšťadle ako je éter, THF alebo dimetoxyetan (DME).
Použitím podmienok nízkych teplôt je možná selektívna alkylácia zlúčeniny vzorca II. Tak reakcia zlúčeniny vzorca II so substituovaným arylalkylhalogenidom vzorca III, kde 1 je 0 až 2, vedie k tvorbe 4-substituovaného derivátu vzorca IV. Vhodné podmienky obsahujú použitie halogénovaného rozpúšťadla pri nízkej teplote, napríklad CH2C12. Vhodné teploty sú od -78 °C na počiatku s postupným zahriatím reakčnej zmesi na izbovú teplotu, ak'nie je reakcia ukončená po niekoľkých hodinách. Reakcia je katalyzovaná pridaním ekvivalentného množstva organickej zásady ako je trietylamín a diizopropyletylamín (Hiinigova báza) .
Spôsob 2
Keď skupina Ar2 obsahuje jeden alebo viac halogénových atómov na aromatickom kruhu a ostatné skupiny sú ako v spôsobe 1, potom je výhodná alternatívna cesta k zlúčenine vzorca IV. Tento spôsob môže byť použitý aj pri príprave zlúčenín v ktorých 1 sa rovná 0 až 2. Ochrana jednej skupiny z diamínu vzorca A, výhodne BOC anhydridom alebo inými činidlami, ktoré’ sú známe pre vnášanie ochrannej1 terc.butoxykaŕbonylovej skupiny v alkoholickom rozpúšťadle, akým je metanol, výhodne pri teplote -10 °c, vedie k vzniku zlúčeniny vzorca V.
(BOC)2O‘
Rc
NHBOC (V,
Tieto zlúčeniny sa použijú na uskutočnenie redukčnej aminačnej reakcie s aldehydom vzorca VI za vzniku amínu vzorca VII. (V štruktúrach A, V, .VII a IX môže byť Rc naviazaná do ktorejkoľvek prístupnej polohy medzi dvomi dusíkmi. V cyklických štruktúrach ako je IVA nižšie, môže byť Rc naviazaná do ktorejkoľvek prístupnej polohy cyklu, ktorá je obsadená uhlíkom a ktorá je medzi dvomi dusíkmi.)
Vhodné podmienky pre tento typ reakcie obsahujú použitie alkoholového rozpúšťadla, výhodne metanolu alebo
2,2,2-trifluoretanolu, potom slabé okyslenie slabou organickou kyselinou ako je kyselina octová a redukčné činidlo, o ktorom je známe, že podporuje redukčné aminačné reakcie, výhodne kyanoborohydrid sodný NaBH3CN.
Rc·
Rc. ’
OHC-(cJ)rAri (VI)
Rc «f H>. -Ar,
CH2
I
(VII)
NHBOC
Reakcia zlúčeniny vzorca VII s α-halogénketónom vzorca VIII, v ktorom Ar2 výhodne reprezentuje halogénovaný aromatický kruh, ale môže byť aj ktorýmkoľvek z nárokovaných aromatických kruhov, za prítomnosti organickej zásady ako je diizopropyletylamín, tiež známy ako Htinigova báza, v éterickom rozpúšťadle ako je THF, vedie k vzniku medziproduktov vzorca. IX.
RC' m-Ar, 1 I ch2
I
NH
Cl; Br
FL
(VII) n NHBOC (VIII)
Odstránenie ochrannej BOC skupiny použitím vhodného kyslého katalyzátora, akým je kyselina trifluóroctová, nasledujúcou intramolekulárnou redukčnou amináciou za podmienok popísaných vyššie pre prípravu zlúčeniny vzorca VII, vedie k vzniku zlúčenín vzorca IVA.
Spôsob 3
Alternatívna cesta k zlúčeninám vynálezu, v ktorých sa 1 rovná 0 až 2 je nasledujúca. Štandardné spojenie N-ochránenej aminokyseliny vzorca X’, kde Ar2 jeipopísané vyššie, s aminokyselinovým esterovým derivátom
Rc
X
H2N COOR (R, c2 až C4 alkylová skupina, výhodne etylester vzorca XI. Et tu vo vzorcoch znamená etylovú skupinu), dá vznik dipeptidu vzorca XII. Vhodnou ochrannou skupinou je BOC, i keď sa môžu použiť aj mnohé iné. Je možné použiť aj iné estery aminokyselín. Použije sa štandardná spojovacia technika, pričom príkladom je použitie Nhydroxy-l?enzo.ťr‘iazolu (HOBT) a karbodiimidu rozpustného vo vode - akým je 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
I (DEC) v neljydr oxy lovom rozpúšťadle akým je CH2C12, DMF alebo zmes dvoch predchádzajúcich rozpúšťadiel. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri izbovej alebo nižšej teplote a trvá 1 až 40 hodín, v závislosti na reagujúcich látkach.
Odstránenie ochrannej skupiny pri štandardných podmienkach a následovné pôsobenie zásad na vzniknutý produkt, následnou cyklizáciou poskytne diketopiperazín vzorca XIII. Vhodné podmienky pre odstránenie v príklade uvedenej BOC skupiny sú dobre známe odborníkom a obsahujú katalýzu kyselinou trifluóroctovou (TFA). Vhodnou zásadou pre cyklizáciu je alkoholová sol alkalického kovu v tom istom alkohole, ktorý je použitý ako rozpúšťadlo. Je možné použiť aj napríklad roztok etoxidu sodného v etanole. Výhodná teplota, je teplota blízka izbovej teplote, ale môže byť aj trochu vyššia lebo nižšia, v rozsahu 0 až 40 °C. Reakcia je spravidla ukončená počas niekoľko hodín. Vhodné reakčné časy sú v rozsahu 1 až 24 hodín.
Redukcia diketopiperazínu vzorca XIII na zlúčeninu vzorca II sa môže výhodne uskutočniť so silným hydridovým redukčným činidlom akým je LAH alebo roztok bis(2-metoxyetoxy)alumíniumhydridu sodného v toluéne (známeho ako RedAl®) alebo komplexu BH·,. S (CH,) 7. Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú DME a ďalšie vyššie vriace étery, pretože reakcia sa uskutočňuje pri zvýšených teplotách od 50 do 110 °C, výhodne pri teplote 90 °C.
Alternatívne je možné pripraviť zlúčeninu vzorca II podľa nižšie uvedenej schémy (J. Med. Chem. 9, 181, (1966)). Ako je tu použité, L znamená akýkoľvek ľahko dostupný esterový zvyšok akým je Ci až C 7 alkylová skupina, výhodnejšie metylová alebo etylová skupina.
COO-L halogenácia Ar2 U
Arz uhJ COO-L
X = Cl. Br, I
Zlúčeninu vzorca II je možné premeniť na zlúčeninu vzorca IV spôsobmi popísanými vo vyššie uvedenom spôsobe 1, alebo nižšie uvedenom spôsobe 6.
Spôsob 4
Medziprodukty vzorca IV alebo IVA vytvorené ktorýmkolvek z predchádzajúcich spôsobov je možné spracovať nasledovne. Zlúčenina vzorca IVA bude použitá v schémach. Reakcia zlúčeniny vzorca IVA s aktivovanou halogénkyselinou, spravidla s acylhalogenidom vzorca XIV, kde Hal reprezentuje Cl, Br alebo I, poskytuje acylované deriváty vzorca XV, čiže pre vzorec I sa m rovná 1. Orgariická báza sa používa k odčerpaniu v reakcii vzniknutého halogénvoI díku, pričom1 vhodné bázy sú trietylamín ,(TEA) a Hunigova báza. Vhodné reakčné média obsahujú halogénované rozpúšl ťadla ako je metylénchlorid a chloroform. Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri nízkej teplote, aspoň na začiatku.
<
Vhodné teploty sú v rozsahu -50 až -80 °C. Počas priebehu reakcie môže byť potrebné ponechať zmes zohriať na izbovú teplotu z dôvodu zaistenia dokončenia reakcie.
Reakcia halogénovaných amidov vzorca XV s amínom vzorca Z-H vedie k vzniku produktov vzorca XVI, čo sú zlúčeniny vynálezu, v ktorých sa X rovná O a m je 1.
Zlúčeniny vzorca XVI sú modifikované^ aby demonštrovali skutočnosť, že tieto produkty by mohli byť pripravené zo zlúčenín vzorca IVA, rqvnako ako zo zlúčenín vzorca IV.
. I
Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu', sú halogénované uhlovodíky ako je metylénchlorid a organická báza je prítomná za účelom absorbcie vzniknutého halogénvodíku. Vhodné bázy obsahujú Hunigovu bázu. Reakcia sa uskutočňuje pri izbovej teplote, alebo pri teplote blízkej izbovej teplote, pričom vhodná teplota je spravidla v rozsahu 0 až 40 °C. Reakcia je ukončená v priebehu 1 až 48 hodín.
Spôsob 5
Zlúčeniny vzorca XVI, kde y * 0, je možné redukciou kontrolovaných podmienok premeniť ich na iné zlúčeniny vynálezu vzorca XVII.
Vhodné redukčné činidlá na realizáciu tejto transformácie obsahujú boranový-dimetylsulfidový . komplex, rovnako ako aj ďalšie menej selektívne činidlá ‘ ako je LAH (za predpokladu, že nie je prítomná žiadna ďalšia skupina reagujúca s LAH), Red-A1(R). a diboranu v éteri. Efektívne . I teploty na redukciu zlúčenín vzorca XVI bpranovým-dimetylsulfidovým komplexom sú v rozsahu od izbovej teploty k teplote refluxu činidla v THF (80 °C).
Spôsob 6
Medziprodukty vzorca XVIII je možné selektívne acylovať spojením s kyselinou vzorca XIX. Je možné použiť štandardnú spojovaciu techniku, napríklad použitím HOBT, karbodiimidu rozpustného vo vode ako je DEC a organickú bázu ako je Et3N v nehydroxylovanom rozpúšťadle ako je CH2C12, pri počiatočnej teplote -20 °C. Pre dokončenie reakcie je možné zmes zohriať na izbovú teplotu. Produktom reakcie je amid Vzorca XX.
Zlúčeniny vzorca XX je možné ďalej acylovať použitím acylhalogenidu vzorca XIV. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote -78 °C v halogenovanom .rozpúšťadle akým je metylénchlorid alebo podobné rozpúšťadlo počas 1 až 12 hodín. K absorpcii halogénvodíku vzniknutého v reakcii sa použije organický terciálny amín. Vhodné amíny obsahujú trietylamín ako sa tu používa, znamená Cl, Br
(XXI) ' Rc
Zlúčeniny vzorca XXI, čiž-e keď sa m S$o vzorci I rovná 1, y je 1 až 3, 1 je 0 až 2, je možné použiť pre ďalšiu reakciu bez ich vyizolovania. Ďalšia organická báza, napríklad Hunigova báza, sa pridá k zmesi, .s následným pridaním
Z-H pri teplote -78 °C alebo .pri teplote blízkej tejto hodnote. Reakcia sa dokončí ponechaním zmesi vytemperovať sa cez noc na izbovú teplotu, čím sa po úprave a prečistení štandardnými spôsobmi získa zlúčenina vzorca XXII.
Keď je skupina X4 v Z skupine -0-, potom reakcia Z-H s XXI sa výhodne uskutoční po vyizolovaní XXI pridaním NaH alebo podobnej zásady k roztoku Z-H (kde X4 je -0-) v éterickom ‘rozpúšťadle (napríklad THF) pri izbovej 'teplote, alebo pri teplote blízkej izbovej teplote v atmosfére dusíka. Po 24'hodinách miešania sa pridá ziúčenina XXI v rozpúšťadle, ,akým je THF a zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote 2 až 24 hodín, potom sa upraví a prečistí urýchlenou stĺpcovou chromatografiou, čím sa získa produkt vzorca XXII, kde X4 je -0-.
21účeniny vzorca XXII, v ktorých je y 1 až 3 je možné redukciou za kontrolovaných podmienok premeniť na iné produkty vzorca XXIII.
Z (XXIII) (XXII)
Vhodné redukčné činidlá pre uskutočnenie tejto transformácie obsahujú boranový-metylsulfidový komplex, rovnako ako iné menej selektívne činidlá napríklad LAH, Red-Al® a diboran v éteri alebo iné nereaktívne rozpúšťadla ako je THF. Použitím boranového-metylsulfidového komplexu v THF pri refluxnej teplote roztoku, ktorá je asi 80 °C, je reakcia dokončená po 2 až 48 hodinách v závislosti na konkrétnom substráte. ,
I ‘
Niektoré zo substrátov Z-H boli pre alkylačnú reakciu syntetizované ( z diaminozlúčeniný A a to jej počiatočnou premenou na terc.BOC ochránený derivát B s následným odstránením benzylovej skupiny hydrogenolýzou ls vhodným katalyzátorom, akým je napríklad Pd(OH)2, za zisku terc.BOC ochráneného derivátu C. Následné spracovanie látky C sa môže uskutočniť buď alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou v závislosti na dostupnosti činidiel pre tieto reakcie.
Reakcia medziproduktu C s aldehydom alebo ketónom D za podmienok redukčnej aminácie ako metanolu a za prítomnosti NaBH3CN a dostatočného množstva AcOH (kyseliny octovej), aby sa reakcia uskutočnila vhodnou rýchlosťou, poskytne amín E, z ktorého sa môže odstrániť terc.BOC skupinu pomocou 4 M HC1 v dioxane a následnou alkalizáciou napríklad vodným roztokom NaOH, aby vznikla zlúčenina vzorca F.
Rovnaký produkt Ea je možné pripraviť z C alkyláciou halogénderivátom G, kde Hal je Cl, Br alebo I. Pre toto činidlo sú vhodné aj ďalšie aktivované odstupujúce skupiny ako sú mezyláty alebo tozyláty. Činidlo je výhodne primárny derivát, ale reakciu je možné často uspokojivo uskutočniť so sekundárnymi derivátmi.
Na produkt alkylácie Ea je možné pôsobiť tak, ako už bolo vyššie popísané, za vzniku činidla Fa, ktoré pred' ’ 11 stavuje jednu z výhodných foriem Z, ktoré je možné použiť na premenu zlúčeniny vzorca XXI na zlúčeninu vzorca XXII.
Medziprodukt C (nižšie) sa môže tiež modifikovať acyláciou, napríklad acylhalogenidom vzorca H za vzniku medzi38 produktu I, kde n3 * 0. Odstránenie ochrannej BOC skupiny, ako už bolo popísané v predchádzajúcom texte, vedie k amínu J, ktorý predstavuje jednu z výhodných foriem Z. Táto forma môže byť použitá na premenu zlúčeniny vzorca XXI na zlúčeninu vynálezu, ako je vyššie popísané.
Ďalšie štruktúrne variace Z, ako boli už skôr definované, je možné uskutočniť týmto rovnakým postupom. V nižšie uvedenej reakčnej schéme, vo všeobecnej definícii Z je G v A predstavované benzylovou skupinou, ktorá sa následne spracuje popísanými reakčnými postupmi a X4 je skupina NHRS. Štruktúru A je možné vidieť ako predstavítela niekoľkých z popísaných skupín Z.
(C)
(D kde n3 = 1 až 4
kde n3 = 1 až 4
Spôsob 6a
Vhodným medziproduktom pre určité variácie skupiny Z je zlúčenina K. Túto látku je možné pripraviť z XXI a z ochráneného amínu L. Východiskovým materiálom pre tento spôsob je N-BOC ochránený amín M, ktorý je možné premeniť na L štandardnými technikami obsahujúcimi tvorbu oximu použitím hydrochloridu hydroxylamónia v pyridíne a následnou redukciou vodíkom na Raneyovom nikli v etanolovom roztoku. Odstránenie ochrannej skupiny z K za podmienok už skôr popísaných vedie k vzniku amínu N.
BOC (M) lebo (Mj
R5NH2
(1) NHR5OH*HCI (2) Raney Ni EtOH / H2 0=,^7?^N-B0C
Ra/^3 kde n = 0
N-BOC Ra \/m3 + (XXI) (L)
Použitie tohoto medziproduktu pri acylácii za kontrolovaných podmienok vedie k vzniku produktov ako je 0 na atóme dusíka v kruhu. Je možné použiť buď acylhalogenid, napríklad chlorid P alebo spojovaciu reakciu s karboxylovou kyselinou za podmienok v zásade podobných tým, ktoré sú už skôr popísané použitím napríklad vo vode rozpustného karbodiimidového činidla.
Niekedy je východiskový materiál N poskytnutý vo forme soli ako je hydrochlorid. V tomto prípade je potrebné pridať organickú terciálnu bázu, napríklad Híinigovu bázu, aby vznikol volný amín.
Alkyláciu N za vzniku Q je možné uskutočniť napríklad vhodným činidlom obsahujúcim halogén. Pre toto uskutočnenie je možné použiť činidlo ako je G.
R6 n3
V niektorých prípadoch môže byť jedna zo skupín -C (Re) (Rf)-karbonylovou skupinou s tou výnimkou, že uhlík v karbonylovej skupine nemôže byť priamo pripojený na dusí41 kový atóm, pretože produkty sú amidy, ktoré sú popísané vyššie.
Za určitých okolnosti, konkrétne tam, kde aspoň jedna zo skupín Re a Rf na uhlíkovom atóme, ktorý má byť pripojený na dusík kruhu je H, potom je možné redukčnú alkylačnú reakciu uskutočniť tak, ako už bolo skôr popísané, za vzniku zlúčeniny vynálezu R. Činidlom použitým pre toto uskutočnenie je D, čiže aldehyd (za podmienky, keď Re je H) alebo ketón.
Iné štruktúrne obmeny Z je možné uskutočniť tiež podlá toho istého sledu reakcií. Vo vyššie uvedenej reakčnej schéme, ktorá je ďalej podrobne rozpísaná, vo všeobecnej definícii Z je G predstavované v M alebo M' skupinou BOC a X4 je skupina -NHR5. Tak je vidieť štruktúru A ako reprezentanta niekoľkých z popísaných skupín Z.
Spôsob 7
Acylované deriváty vzorca XX zo spôsobu 6 je možné redukovať na nasýtené deriváty s alkylovým reťazcom vzorca IVA.
Spôsob uskutočnenia tejto premeny je rovnaký ako je popísané v spôsobe 6 pri premene zlúčeniny vzorca XXII na zlúčeninu vzorca XXIII. Výhodné činidlo je boranový-metylsulfidový komplex.
Zlúčenina vzorca IVA môže byť premenená na cieľovú zlúčeninu vzorca XVI spôsobom popísaným v predchádzajúcom texte.
Alternatívna cesta k zlúčeninám štruktúry XXII je taká, ako u zlúčeniny XVIII. Počiatočná reakcia s činidlom so skupinou ochraňujúcou amín, výhodne s BOC anhydridom pri teplotách od -20 do 0 °C, poskytne N-terc.butoxykarbonylový derivát vzorca XXVIII.
Reakcia sa uskutočňuje, ako už bolo skôr uvedené, prednostne na dusíkovom atóme vzdialenejšom od skupiny Ar2. Reakcia tohoto medziproduktu s činidlom štruktúry XIV, ako je už vyššie popísané, vedie k halogénderivátu XXIX. Reakcia XXIX so Z-H, opäť ako je vyššie popísané, vedie k vzniku medziproduktu XXX, u ktorého môže byť odstránená ochrana za vzniku XXXI. Vhodné činidlá obsahujú kyselinu trifluóroctovú a HCl.
(XXVIII) +(XIV) -►- Hal (XXIX) +(Ζ-Η)
Z (XXX) +CF3CO2H -
Ar2 (XXXI)
Reakcia XXXI s karboxylovou kyselinou XIX a za takých spojovacích podmienok, aké sú popísané vyššie, vedie k produktom vzorca XXII.
Spôsob 7a
Syntéza zlúčenín vynálezu, kde pripojená aromatická skupina Ar2 alebo pripojená aromatická skupina Ar2 a jej postranný reťazec sú v protiľahlej polohe kruhu k zlúčeninám vzorca XXII (sú to zlúčeniny vzorca C, uvedené nižšie) a ktoré je možné pripraviť použitím zlúčenín vzorca XXVIII zo spôsobu 7 ako východiskových materiálov.«Spojenie zlúčenín vzorca XXVIII s ktoroukolvek z kyselín
za štandardných spojovacích podmienok, napríklad použitím HOBT, Et3N a DEC v CH2C12 zabezpečí vznik medziproduktu A. Odstránenie skupiny terc.BOC alebo inej ochrannej skupiny za štandardných podmienok uvolňuje volný amín B. Acylácia B a ďalšia reakcia so Z-H sa uskutočňuje tak, ako je popísané v spôsobe 6 pre konverziu XX cez XXI na XXII za vzniku zlúčeniny vynálezu C.
(B)
Z (C)
Spôsob 8
Spôsob zavedenia skupiny Rc do postranného reťazca zlúčeniny vynálezu sa začína so skôr pripravenou zlúčeninou vzorca XX. Túto látku je možné spojiť s vhodne ochránenou aminoskupinou aminokyselinového derivátu vzorca XXXII, v ktorom je terc.BOC skupina použitá ako reprezentatívna ochranná skupina. Výhodné je použitie relatívny reaktívneho spojovacieho činidla ako je ΒΟΡ-Cl vzorca XXXIII a reakcia sa uskutočňuje za štandardných spojovacích podmienok dobre známych odborníkom. Vhodné podmienky obsahujú použitie CH2C12 a/alebo DMF ako rozpúšťadla s trietylamínom alebo Híinigovou bázou a teplotou medzi 0 °C na začiatku a izbovou teplotou. Dodržaním obvyklých pracovných podmienok sa získa ochránený medziprodukt vzorca XXXIV.
V prípade XXXIV, v ktorom je N-ochrannou skupinou terc.BOC skupina, sa použijú obvyklé podmienky na odstránenie tejto skupiny k uvoľneniu amínovej funkčnej skupiny. Obyčajne postačia rôzne koncentrácie CF3CO2H v CH2CI2. Pre niektoré substráty bude postačovať dosť zriedený roztok (napríklad 2 N), ale v niektorých prípadoch môže byť potrebný koncentrovanejší roztok, až do čistej TFA. Okrem toho sa môžu využiť aj iné N-ochranné skupiny a môžu sa odstrániť spôsobmi známymi odborníkom. Príkladom je použitie N-Cbz, ktorá sa môže odstrániť buď za kyslých alebo hydrogenolytických podmienok. Výsledkom odstránenia ochrannej skupiny je amínový medziprodukt vzorca XXXV.
Cl XXXIII
Konverzia medziproduktu vzorca XXXV na zlúčeniny vynálezu sa potom uskutoční redukčným alkylačným spôsobom.
Skupina Z, kde X< je v koncovom produkte skupina -NHR5/ sa vnesie do molekuly použitím aldehydu alebo ketónu, v ktorom je prítomná na uhlíkovom atóme už skôr spomenutá skupina, ktorá sa má pripojiť k aminoskupine zo vzorca XXXV. Príkladom takého medziproduktu je zlúčenina vzorca XXXVI,
i keď pracovníci so skúsenosťami v odbore vedia, že sa môžu použiť aj iné Z skupiny namiesto XXXVI.
Po reakcii sa táto skupina stane skupinou Z zo zlúčenín vynálezu, čiže Y-NH skupinou uvedenou nižšie v zlúčeninách vzorca XXXVII
je ekvivalentná skupine Z uvedenej v popise vynálezu. Podmienky pre tento redukčný aminačný postup sú známe v odbore a sú uvedené v príkladoch za použitia NaBHaCN v MeOH s pridaním niekolkých ekvivalentov kyseliny octovej. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri izbovej teplote a nechá sa reagovať cez noc.
Produkt sa izoluje štandardnými prostriedkami ako rozkladom nadbytku činidla vodou a extrakciou produktu do organického rozpúšťadla ako je CH2C12 alebo zmesou Et2O a CH2C12. Použitím postupov podobných tým, ktoré sú vyššie popísané alebo použitím postupov známych pracovníkom v odbore, je možné získať všetky zlúčeniny vynálezu vzorca I. Napríklad je možné získať zlúčeniny vynálezu vzorca I, kde Rc skupina je na rôznych uhlíkoch piperazínového kruhu.
In vitro a in vivo aktivita zlúčenín vzorca I sa môže stanoviť nasledujúcimi postupmi.
In vitro postup na identifikáciu NKi aktivity
Na odobratom chámovode morčaťa sa zhodnotí schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať aktivitu NKi agonistu - látky P. Čerstvo odrezaný chámovod sa odstráni zo samca Hartleyho morčaťa (230 až 250 g) a suspenduje sa v 25 ml tkanivového kúpela obsahujúceho Krebsov-Henseleitov roztok zahriaty na teplotu 37 °C a neustále sa prevzdušňuje 95 % O2 a 5 % CO2. Tkanivá sa upravia na hmotnosť 0,5 g a ponechajú sa 30 minút do ustálenia rovnováhy. Chámovody sa vystavia každých 60 sekúnd stimulácii elektrickým polom (Grass S48 Stimulátor) s intenzitou, ktorá spôsobí kontrakciu 80 % tkaniva z jej maximálnej kapacity. Všetky odozvy sú izometricky zaznamenávané prostredníctvom silového posuvného prevodníka Grass (FT03) a elektronického zapisovača Harvard. Látka P zosiluje elektrickým polom stimulované indukované kontrakcie chámovodu morčaťa. V nepárových štúdiách sú všetky tkanivá (kontrolné alebo s obsahom testovaného liečiva) vystavené pôsobeniu kumulatívnych koncentrácií látky P (1 x 10”10 až 7 x 107) . Jednotlivé koncentrácie (log c) testovaných zlúčenín sa pridajú k rôznym tkanivám a ponechajú sa 30 minút do dosiahnutia rovnováhy pred tým, ako je generovaná krivka koncentrácie látky P vs. odozva. Pre každú skúšku liečiva sa použije pre každú kontrolnú vzorku aspoň 5 rôznych tkanív a individuálnych koncentrácií liečiva.
Inhibičná vlastnosť látky P je demonštrovaná posunom jej krivky koncentrácia-odozva doprava. Tieto posuny sa používajú pre určenie hodnoty pA2, ktorá je definovaná ako záporný logaritmus molárnej koncentrácie inhibítora, ktorá by vyžadovala k vyvolaniu vybranej odozvy použitie dvojnásobného množstva antagonistu. Táto hodnota sa použije na stanovenie relatívnej účinnosti antagonistu.
NK2 skúška na oddelenej priedušnici škrečka
Všeobecná metodológia a charakterizácia odoziev priedušnice škrečka k neurokinínovým agonistom, ako ju umožňuje skúška NK2 monoreceptoru, ktorá je uvedená v C. A. Maggi a spol., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 a J. L. Ellis a spol., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95.
Kontinuálne izometrické monitorovanie tenzie sa uskutočňuje pomocou silových posuvných prevodníkov Grass FT-03 pripojených k predzosilňovačom Buxco Electronics vstavaných do zapisovača Graphtec Linearcorder Model WR 3310. Samci škrečkov Charles River LAK:LVG (SYR), s telesnou hmotnosťou 100 až 200 g sa omráčia prudkou ranou do hlavy. Po uistení sa o strate rohovkového reflexu sú škrečky usmrtení otvorením hrudníka a odrezaním srdca. Odstránia sa segmenty krčnej priedušnice do Krebsovho pufru pri izbovej teplote, pH 7,4 prevzdušňovaného zmesou plynov 95 % O2 a 5 % CO2 a vyčistia sa od zachyteného tkaniva. Segmenty sa narežú na dva 3 až 4 mm dlhé kruhové segmenty. Priedušnicové krúžky sa zavesia prostredníctvom nerezových háčkov a 6-0 hodvábnej nite z elektromechanických meničov a ukotvia sa v 15,0 ml vodou oplášťovaného kúpela z orgánov. Kúpeľ sa naplní Krebsovým pufrom, pH 7,4, (teplota udržiavaná na 37 °C), ktorý sa prevzdušňuje zmesou plynov 95 % 02 a 5 % C02. Priedušnicové kruhy sa zaťažia počiatočným tlakom 1,0 g a ponechajú sa 90 minút na dosiahnutie rovnováhy so štyrmi 1 μΜ NKA cyklami obsahujúcimi stimuláciu, omytie a regeneráciu v 20 minútových intervaloch. 30 minútová predpríprava nosiča je nasledovaná kumulatívnymi pridaniami rastúcich dávok NKA (3 nM až 1 μΜ koncovej koncentrácie), s 5 minútovými intervalmi medzi pridaniami). Koncová NKA odozva je
nasledovaná 15 minútovou omývacou a regeneračnou periódou. 30 minútová predpríprava s testovanou zlúčeninou alebo jej nosičom je nasledovaná kumulatívnymi pridaniami rastúcich dávok NKA (3 nM až 10 μΜ koncovej koncentrácie, keď je potrebné, s 5 minútovými intervalmi medzi pridaniami). Koncová NKA odozva je nasledovaná 1 mM karbacholovým testom k získaniu maximálnej odozvy tenzie v každom tkanive.
Tkanivové odozvy na NKA sú zaznamenávané ako pozitívne posuny pera nad základnú líniu a sú prevedené na tenziu v gramoch, porovnaním so štandardnými hmotnosťami. Odozvy sa normalizujú ako % maximálnej tenzie tkaniva. Hodnoty ED50 sa pre NKA vypočítajú z kontrolných odoziev a odoziev pri pôsobení dávok NKA a ich porovnaním. Testované zlúčeniny, ktoré majú pri sledovanej koncentrácii 1 μΜ (to je pA2 ž 6,0) pomer dávky antagonistu > 2 je považovaný za aktívny. Pre aktívne látky sa získajú ďalšie údaje odoziev na dávku, takže môže byť vypočítaný zrejmý odhad pA2. pA2 sa vypočíta buď odhadom Ki ako popísal Furchgott (kde pA2 = -log Kí, R. F. Furchgott, Pharm. Rev. 7 [1995] 183) alebo Schildovou diagramovou analýzou. (O. Arunlakshana & H. O. Shild, Br. J. Pharmacol. 14 [1959] 48), keď sú údaje dostatočné.
Vplyv NKX antagonistov na látkou P indukované mikrovaskulárne prepúšťanie dýchacích ciest morčaťa
Štúdie sa uskutočnia na samcovi Hartleyho morčaťa s hmotnosťou v rozsahu 400 až 650 g. Zvieratám je podaná potrava a voda ad libitum (podlá chuti). Zvieratá sú anestezované intraperitoneálnou injekciou dialuretánu (obsahujúcu 0,1 g/ml diallylbarbiturovej kyseliny, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretánu). Do priedušnice je zavedená kanyla tesne pod hrtanom a zvieratá sú ventilované (VT = 4 ml, f = 45 nádychov/min) dýchacím prístrojom pre hlodavce Harvard. Pre injekciu liekov je zavedená kanyla do krčnej žily.
Evansova technika modrého farbiva (Danko G. a spol., Pharmacol. Commun. 1, 203 až 209 (1992)) sa použije na zmeranie mikrovaskulárneho prepúšťania dýchacích ciest (AML). Evansova modrá (30 mg/kg) sa injikuje intravenózne a následne po jednej minúte sa intravenózne *injikuje látka P (10 μg/kg). Po piatich minútach je otvorený hrudník a do aorty sa zavedie tupo zakončená ihla 13. Vykoná sa rez do pravej predsiene a krv je vytlačená prepláchnutím 100 ml fyziologického roztoku aortálnou cievkou. Plúca a priedušnica sa odstránia ako celok, priedušnica a priedušky sa osušia filtračným papierom a odvážia. Evansova modrá sa extrahuje inkubáciou tkaniva pri teplote 37 °c počas 18 hodín v 2 ml formamidu v uzavretých skúmavkách. Absorbancia formamidových extraktov farbiva sa meria pri 620 nm. Množstvo farbiva sa vypočíta interpoláciou zo štandardnej krivky Evansovej modrej vo formamide v rozsahu 0,5 až 10 gg/ml. Koncentrácia farbiva sa vyjadrí ako ng farbiva na mg hmotnosti surového tkaniva. Testovacie zlúčeniny boli suspendované v cyklodextranovom nosiči a boli podané intravenózne 5 minút pred látkou P.
Meranie NK2 aktivity in vivo
Samci morčaťa Hartley (400 až 500 g) s prístupom k potrave a vode podlá chuti sa anestezujú intraperitoneálnou injekciou 0,9 ml/kg dialuretánu (obsahujúcu 0,1 g/ml diallylbarbiturovej kyseliny, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretánu). Po zavedení anestézie sa chirurgicky zavedie priedušnicová a pažeráková kanyla a kanyla do krčnej žily, aby sa v uvedenom poradí urýchlilo mechanické dýchanie, meranie tlaku v pažeráku a podanie lieku.
Morčatá sa umiestnia do pletysmografu pre celé telo a katétry sa pripoja na výstupe v stene pletysmografu. Prechod vzduchu sa meria použitím diferenčného tlakového meniča (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah ± 2 cm vody), ktorý meria tlak na pletivovú sieť, ktorá prikrýva dieru s rozmerom 1 inč v stene pletysmografu. Signál prietoku vzduchu sa elektricky integruje na signál, ktorý je úmerný objemu. Plúcny tlak sa meria ako rozdiel tlaku medzi priedušnicou a pažerákom použitím diferenčného tlakového meniča (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah ± 20 cm vody). Signály objemové, prietoku vzduchu a pľúcneho tlaku sa monitorujú počítačovým pľúcnym analyzátorom (Buxco Electronics, Sharon, CT, model 6) a použijú sa na odvodenie pľúcnej rezistencie (RL) a dynamickej poddajnosti pľúc (CDyn) ·
Stiahnutie priedušiek vyvolané NKA
Zvyšujúce sa intravenózne dávky NKA sú podávané v intervaloch polovice logaritmu koncentrácií (0,01 až 3 μς/kg), ktoré umožňujú obnovu základnej pľúcnej mechaniky medzi každou dávkou. Najvyšší stupeň stiahnutia priedušiek sa objaví do 30 s po každej dávke agonistu. Odozva na dávku sa zastaví, keď sa CDyn zníži o 80 až 90 % základnej hodnoty. Na každom zvierati sa vykoná’ jednodávková odozva na NKA. Testovacie zlúčeniny sa suspendujú v cyklodextranovom nosiči a podajú sa intravenózne 5 minút pred začatím s odozvami na dávku NKA.
Pre každé zviera sa skonštruujú krivky dávkovej závislosti CDyn voči dekadickému logaritmu dávky agonistu. Dávky NKA, ktoré zvýšili RL o 100 % (RL 100) alebo znížili CDyn o 40 % (CDyn 40) zo základných hodnôt sa získajú loglineárnou interpoláciou kriviek dávkovej závislosti.
Skúška (skúšky) väzby na receptor pre neurokinín
Bunky vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) s transfektovanými kódovanými miestami pre ľudský neurokinín 1 (ΝΚχ) z receptorov pre ľudský neurokinín 2 (NK2) sa pestujú v Dulbeccovom minimálnom základnom médiu doplnenom 10 % fetálnym teľacím sérom, 0,1 mM neesenciálnymi aminokyseli52 nami, 2 mM glutamínom, 100 jednotkami/ml penicilínu a streptomycínu a 0,8 mg G418/ml pri teplote 37 °C v zvlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Bunky sa oddelia z baniek T-175 so sterilným roztokom obsahujúcim 5 mM EDTA vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátovým pufrom. Bunky sa získajú centrifugáciou a premyjú sa v RPMI prostredí pri 40 °C počas 5 minút. Tabletka sa opäť suspenduje v roztoku Tris-HCl (pH 7,4) obsahujúcom 1 μΜ Phosphoramidon a 4 gg/ml chymostatínu s hustotou buniek 30 x 106 buniek/ml. Suspenzia sa potom homogenizuje v Brinkmanovom Polytrone (nastavenie 5) 30 až 45 sekúnd.
Homogenát sa cetrifuguje pri 800 x g počas 5 minút pri teplote 4 °C, čím sedimentujú neporušené bunky a jadrá. Supernatant sa centrifuguje v centrifúge Sorvall RC5C pri 19 000 otáčkach za minútu (44 x g) počas 30 minút pri teplote 4 °C. Sediment sa znovu suspenduje, odoberie sa alikvotná časť na stanovenie bielkovín (BCA) a opäť sa premyje. Výsledné membrány sa uchovávajú pri teplote -80 °C.
Pre vyskúšanie väzby na receptor sa k bankám obsahujúcim pufer (50 mM Tris-HCl s pH 7,4 a 1 mM MnCl2 a 0,2 % hovädzieho sérum albumínu) a buď DMSO alebo testovanú zlúčeninu pridá 50 μΐ (3H]-látky P (9-Sar, 11-Met [02]) (špecifická aktivita 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM pre NK-1 skúšku) alebo [3H]-Neurokinín A (špecifická aktivita 114 Ci/mmol) (Ženca) (1,0 nM pre NK-2 skúšku). Väzba je iniciovaná pridaním 100 μΐ membrány (10 až 20 pg) obsahujúcej receptor pre ľudský NK-1 alebo NK-2 vo výslednom objeme 200 μΐ. Po 40 minútach pri izbovej teplote sa reakcia zastaví rýchlou filtráciou na Whatmanových GF/C filtroch, ktoré boli vopred namočené do 0,3 % polyetylenimínu. Filtre sa dvakrát premyjú 3 ml 50 mM Tris-HCl s pH 7,4. Filtre sa dajú do 6 ml scintilačnej kvapaliny Ready-safe a kvantifikujú sa kvapalinovou scintilačnou spektrometriou čítačom LKB 1219
RackBeta. Nešpecifické väzby sa stanovia pridaním buď 1 μΜ
CP-99994 (NKi) alebo 1 μΜ SR-48968 (NK2) (obidva syntetizované v oddelení chémie Výskumného ústavu Schering-Plough). Hodnoty IC50 sa stanovia z kompetetívnych väzobných kriviek a Kí hodnoty sa stanovia podía Chenga a Prusoffa použitím experimentálne určenej hodnoty 0,8 nM pre ΝΚχ a 2,4 nM pre NK2 receptor
Pre všetky zlúčeniny vynálezu je inhibícia naviazania NK1 v rozsahu 0 až 100 % pri koncentrácii 1 μΜ. Pre všetky t
zlúčeniny vynálezu je inhibícia naviazania NK2 v rozsahu 0 až 100 % pri 1 μΜ koncentrácii. Malo by byť zrozumiteľné, že zatiaľ čo naviazanie NK je pre určité zlúčeniny tak nízke, že pri 1 μΜ koncentrácii sa rovná 0 %, pri vyšších koncentráciách týchto zlúčenín sa očakáva, že budú mať inhibičnú aktivitu pre väzbu NK.
Ki zlúčeniny je taká koncentrácia, pri ktorej zlúčenina spôsobila 50 % inhibíciu buď ΝΚχ alebo NK2. Pre tieto zlúčeniny vynálezu, ktoré majú vyš,šiu ako 50 % inhibíciu ΝΚχ, boli stanovené hodnoty Kí pre ΝΚχ. Hodnoty Kx pre ΝΚχ týchto zlúčenín sú v rozsahu 0,1 nM až 1 μΜ.
Pre tie zlúčeniny vynálezu, ktoré majú vyššiu ako 50 % inhibíciu NK2, boli stanovené hodnoty Kí pre NK2. Hodnoty Kí pre NK2 týchto zlúčenín sú v rozsahu 0,1 nM až 1 μΜ.
Zlúčeniny vzorca I vykazujú ΝΚχ a NK2 antagonistovú aktivitu rôznych stupňov, znamená to, že určité zlúčeniny majú silnú ΝΚχ antagonistovú aktivitu, ale slabšiu NK2 antagonistovú aktivitu. Určité zlúčeniny majú silnú ΝΚχ antagonistovú aktivitu, a aj silnú NK2 antagonistovú aktivitu. Niektoré zlúčeniny môžu byť tiež antagonisty NK3.
Mnohé zlúčeniny vzorca I majú asymetrické centrum, preto existujú ako pár enantiomérov. V takýchto prípadoch môže mať jeden enantiomér inú biologickú aktivitu ako druhý. Napríklad jeden enantiomér môže mať silnú ΝΚχ aktivitu a slabú NK2 aktivitu, zatiaľ čo druhý enantiomér má slabú NKi aktivitu a silnú NK2 aktivitu.
Určité zlúčeniny vzorca I boli zistené ako antagonisty NKi a aj NK2 receptorov a sú preto užitočné pre liečenie stavov zapríčinených alebo zhoršovaných aktivitou NKX a NK2 receptorov.
Predložený vynález sa vzťahuje aj k farmaceutickému prípravku obsahujúcemu zlúčeninu vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny tohoto vynálezu sa môžu podávať v obvyklých .orálnych dávkovacích formách akými sú kapsule, tabletky, prášky, oplátky, suspenzie alebo roztoky alebo v injektovatelných dávkovacích formách akými sú roztoky, suspenzie alebo prášky pre rekonštitúciu. Farmaceutické prípravky je možné pripraviť z bežných masťových základov a aditívov, použitím dobre známych techník. Farmaceutický prijateľné masťové základy a aditíva obsahujú netoxické a chemicky zlúčitelné plnivá, pojivá, bobtnajúce látky, pufre, konzervačné látky, antioxidanty, mazacie látky, zahusťujúce látky, farbiace činidlá, emulgátory a podobne.
Denná dávka zlúčeniny vzorca I pre liečenie astmy, kašľa, bronchospazmu, zápalového ochorenia, migrény, nocicepcie a gastrointestinálnych porúch je 0,1 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne 0,5 až 15 mg/kg, výhodnejšie 0,5 až 5 mg/kg. Pri priemernej telesnej hmotnosti 70 kg je preto dávkovací rozsah 1 až 1 500 mg lieku na deň, výhodne 50 až 100 mg pri podaní v jednotlivej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach. Presná dávka je však určená ošetrujúcim lekárom a závisí na sile podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stave a odozve pacienta.
Tu popísaný vynález je doložený nasledujúcimi príkladmi, ktoré by nemali byť limitujúce. Skúseným pracovníkom v odbore budú zrejmé alternatívne cesty a analogické štruktúry v rámci vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-(3,4-dichlorfenyl) piperazín
A. Syntéza racemickej zlúčeniny
2-(3,4-Dichlorfenyl)piperazín bol syntetizovaný spôsobu publikovaného v J. Med. Chem. 9, 181, 1966.
podlá
A. Všeobecný spôsob syntézy 2-arylpiperazínových derivátov. R?
BH3· S(CH3)2 KzCOy EtOH když R1, R2 = CF3
R1 = Cl, H alebo iný substituent, t. j. OCH3, CF3, Br, I, F atď.
R2 = Cl, H alebo iný substituent, t.’ j. OCH3, CF3, Br, I, F atď.
B. Rozdelenie 2-(3,4-dichlorfenyl) piperazínu
Krok 1: Na roztok 2-(3,4-dichlorfenyl) piperazínu (36,05 g, 0,156 mol) v CH3OH (200 ml) sa pôsobilo roztokom obsahujúcim dva ekvivalenty N-acetyl-L-leucínu (24,02 g, 0,312 mol) a zmes sa zahrievala do rozpustenia všetkých látok. K tomuto roztoku sa pridal EtOAc (2,2 1) a roztok stál cez noc pri izbovej teplote. Fáza rozpúšťadla bola dekantovaná od vyzrážanej soli a zahustená pri zníženom tlaku. Tento postup sa opakoval za použitia 37,88 g 2-(3,4-dichlorfenyl) piperazínu (0,164 mol) a 55,68 g N-acetyl-L-leucínu (0,327 mol).
Krok 2: Zahustené soli z oboch rozpúšťadlových fáz z kroku 1 boli spojené a zahriate v metanole (550 ml), kým sa všetko rozpustilo. K tomuto roztoku sa pridal EtOAc (2,75 1) a zmes stála cez noc pri izbovej teplote. Fáza rozpúšťadla bola dekantovaná od vyzrážanej soli a zahustená pri zníženom tlaku. Získalo sa tak približne 95 g piperazínovej soli (72 % enantioméru A.
Krok 3: Soľ z fázy rozpúšťadla v kroku 2 bola rozpustená v roztoku H2O (800 ml) a vodného amoniaku (400 ml) a extrahovaná CH2C12 (4 x 400 ml) . Spojené organické vrstvy boli vysušené MgSO4 a zahustené za vzniku 37 g volnej piperazínovej bázy. Volná báza bola trikrát rekryštalizovaná z hexanu (890, 600 a 450 ml) za získania 16 g piperazínu (>99,9 enantioméru A).
[a]D 24,7 °C =-45,0° (MeOH)
Krok 4: Vyzrážané soli z kroku 1 boli spojené a zahriate v metanole (220 ml) dokiaľ sa všetko nerozpustilo. K tomuto roztoku sa pridal EtOAc (2,2 1) a zmes stála cez noc pri izbovej teplote. Fáza rozpúšťadla bola dekantovaná od vyzrážanej soli a vysušená pri zníženom tlaku, čím sa získalo ~ 43 g piperazínovej soli (93 % enantiomér B).
Krok 5: Časť 12,3 g soli (75 % enantioméru B) pripravená analogickým postupom ako v kroku 4 bola rozpustená v 0,5 M NaOH (400 ml) a extrahovaná CH2C12 (4 x 155 ml) . Spojené organické vrstvy boli vysušené MgSO4 a zahustené za vzniku 3,72 g volnej piperazínovej bázy. Volná báza bola dvakrát rekryštalizovaná z hexanu (90 a 70 ml), čím sa získalo 2,1 g piperazínu (98 % enantiomér B).
C. Analytický postup pre meranie enantiomérovej čistoty piperazínu.
Enantiomérová čistota piperazínu bola meraná pomocou chirálnej HPLC analýzy diterc.butoxykarbonylpiperazínového derivátu. Diterc.butoxykarbonylový derivát sa pripravil pri57 daním malej vzorky piperazínu (volnej bázy alebo soli) (*- 0.2 mg) k terc.butyldikarbonátu (~ 1 mg) a metanolu (0,5 ml) a zahrievaním pri 80 °C počas 1 hodiny. Keď je piperazínovou vzorkou soľ, pridá sa trietylamín (20 μΐ) . Derivát bol analyzovaný pomocou HPLC na kolóne ChiralPak AD elúciou zmesou 95 : 5 hexan-izopropylalkohol.
Príklad 2 (+,-)-(3,5-dimetylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperazín
K ochladenému roztoku CH2CI2 (600 ml) s obsahom 2-(3,4dichlorfenyl)piperazínu (6,934 g, 30 mmol), 3,5-dimetylbenzoovej kyseliny (4,55 g, 30 mmol) a N-hydroxybenzotriazol monohydrátu (4,05 g, 30 mmol) pri -20 °C boli v atmosfére dusíka pridané Et3N (4,2 ml, 30 mmol) a N,N-dimetylaminopropyletylkarbodiimid (DEC) (5,86 g, 30 mmol). Reakcia bola udržiavaná 1 hodinu pri -20°C a postupne cez noc bola zahriata na izbovú teplotu. Po 22 hodinovom miešaní bola reakcia ukončená a bol pridaný CH2C12 (200 ml) . Organický roztok bol premytý solankou (150 ml, 3x), vysušený MgSO4, odfiltrovaný a zahustený pri zníženom tlaku, za vzniku 8,2 g surového produktu. Produkt bol rekryštalizovaný z CH2Cl2/hexan, čím sa získala svetlo žltá pevná látka (6,3 g, 17,34 mmol, 57,8 %) . Teplota topenia 139 až 141 °C, FAB MS 35C1 [M+l]1 363, 1.
Príklad 3 (+,-)-bromacetyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)piperazín
K ochladenému roztoku ( + ,-)-(3,5-dimetylbenzoyl)-3-(3, 4dichlorfenyl)piperazínu (11,5 g, 31,65 mmol) v CH2C12 (200 ml) pri 0 °C bola pridaná Hunigova báza (4,5 g, 35 mmol) a bromacetylbromid (6,4 g, 31,65 mmol). Roztok bol miešaný v atmosfére dusíka cez noc. Po ukončení reakcie bol roztok zriedený CH2C12 (400 ml) a premytý solankou (300 ml, 2x), vysušený MgSO4, prefiltrovaný a zahustený. Surový materiál bol prečistený rýchlou (flash) stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 2 % [ (NH4OH/MeOH) , (1:9) ]/98 % CH2C12 za vzniku titulnej zlúčeniny ako svetlo žltej pevnej látky (7,1 g, 47,3 %), teplota topenia 77 až 79 °C, FAB MS35C1 79Br[M+l]+ 482, 9, 484,9.
Príklad 4 (+,-)-(3,5-dimetylbenzoyl)-3(R)-(3,4-dichlorfenyl)piperazín
Titulná zlúčenina bola pripravená analogickým spôsobom ako v príklade 2 za použitia (-)2(R)-(3,4-dichlorfenyl)piperazínu namiesto (+,-)-2-(3,4-dichlorfenyl)piperazínu, teplota topenia 97 až 100 °C, FAB MS3bCl [M+lf 363, 1.
[a]D 22,5 °c =+87,2° (MeOH)
Príklad 5 (-) -bromacetyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) -4- (3, 5-dimetylbenzoyl) piperazín (enantiomer B)
Br o
Αλ
Titulná zlúčenina bola pripravená analogickým spôsobom ako v príklade 3 za použitia (+)-(3,5-dimetylbenzoyl)-3(R)(3,4-dichlorfenyl)piperazínu (enantiomer B) (príklad 4) namiesto (+,-)-(3,5-dimetylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperazínu, teplota topenia 68 až 71 °C, FAB MS35C1, 79Br[M+l] +
482, 9, 484,8.
[a]D 21,9 °C =-45,6° (MeOH) .
Príklad 6
1,l-Dimetyletyl-5-amino-2-azabicyklo[2,2,l]heptan-2karboxylát (F)
Krok 1: K roztoku (+,-)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-onu (3,9 g, 35,7 mmol) v DME (100 ml) pri 0 °C sa pomaly v atmosfére dusíka pridal 1 M roztok LAH/THF (180 ml, 180 mmol). Po pridaní bola zmes 2 hodiny pod refluxom a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Nadbytok LAH bol pomaly potlačený roztokom nasýteného Na2SO4 (50 ml) pri udržiavaní reakčnej nádobky pod dusíkom v kúpeli zo suchého ladu a acetónu pri 78 °C. Zmes bola miešaná cez noc, potom bola pevná biela látka odfiltrovaná a filtrát bol okyslený 1 M HCI v éteri, potom zahustený za vzniku zlúčeniny 2 vo forme hnedej pevnej látky (3,5 g, 26,6 mmol, 75 %) ako hydrochloridová sol, FAB MS[M+1]4 96.
Krok 2: K suspenzii zlúčeniny 2 (3,93 g, 29,8 mmol) (získanej z dvoch reakcií) v CH2CI2 (40 ml) bola pridaná Hunigova báza (5,6 g, 29,8 mmol). K tomuto roztoku' zlúčeniny 2 sa pomaly pri izbovej teplote v atmosfére dusíka pridal roztok terc. BOCanhydridu (6,5 g, 29,8 mmol) v CH2C12 (30 ml). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote bola reakčná zmes premytá vodou (100 ml, 2x) , vysušená Na2SO4 a prefiltrovaná. Filtrát bol odparený do sucha pri zníženom tlaku za vzniku zlúčeniny 3 (5,5 g, 28,17 mmol, 94,5 %) vo forme hnedej kvapaliny. FAB MS[M+1]+ 196,4.
Krok 3: K ochladenej žltej suspenzii Hg(OAc)2 (9,0 g, 28,2 mmol) vo vode (30 ml) a THF (23 ml) pri 0 °C bola po kvapkách pridaná zlúčenina 3 (5,5 g, 28,17 mmol). Zmes bola miešaná 16 hodín pri izbovej teplote a potom bol pridaný 0,5 M NaBH4 v 3 M NaOH (30 ml). Zmes zčernala a Hg sa nechala usadít. Kvapa61 lina supernatantu bola dekantovaná a extrahovaná éterom (70 ml, 2x), vysušená (Na2SO4), pref iltrovaná a zahustená za vzniku svetlo hnedého oleja (5,5 g). Surová látka bola oddelená rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 30 % EtOAc/hexan za vzniku zlúčeniny A vo forme oleja (2,0 g, 9,37 mmol, 33 %), FAB MS[M+1]' 214,4 a zlúčeniny B vo forme oleja (1,5 g, 7 mmol, 25 %), FAB MS[M+1]' 214,4.
*H. Firouzubadi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 56, 914 (1983).
Krok 4: K roztoku oxalylchloridu (2,1 g, 16,2 mmol) v suchom CH2CI2 (90 ml) pri -78 °C bol pridaný DMSO (1,9 g, 24,3 mmol). Po 1 hodinovom miešaní bol trubičkou pridaný roztok zlúčeniny B (1,78 g, 8,1 mmol) a Et3N (8,2 g, 81 mmol) v suchom CH2C12 (50 ml). Zmes bola 2 hodiny miešaná pri -78 °C a potom sa nechala zahriať na izbovú teplotu. Po ukončení reakcie bol pridaný EtOAc (300 ml) a výsledný roztok bol premytý nasýteným NaHCOj (2 x 200 ml), solankou (200 ml), vysušený (MgSO4), prefiltrovaný a odparený za vzniku zlúčeniny D vo forme hnedého oleja, FAB MS[M+1]' 212,3.
Krok 5: Zmes zlúčeniny D (1,7 g, 8 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (0,56 g, 8 mmol) v pyridíhe (6 ml) bola zahrievaná 8 hodín pri 100 °C (teplota olejového kúpela). Po ukončení reakcie bol nadbytok pyridínu odstránený za vzniku zvyšku, ktorý bol opäť rozpustený v CH2CI2 (100 ml), premytý solankou (50 ml, 3x), vysušený (MgSO4), prefiltrovaný a odparený za vzniku oximového derivátu zlúčeniny D vo forme hnedej živice (1,6 g, 7 mmol), FABMS[M+1]' 227,3.
Krok 6: K suspenzii Raneyoveho niklu (5,0 g, premytý absolútnym etanolom, 3x) v absolútnom EtOH (40 ml) bol pridaný oximový derivát zlúčeniny D (1,56 g 6,89 mmol). Zmes bola hydrogenovaná pri 49 psi v trepačke Parr 24 hodín. Po ukončení bol Raneyov nikel odfiltrovaný (pozor, nebezpečenstvo ohňa) a filtrát bol zahustený za vzniku oleja, ktorý bol opäť rozpus62 tený v CH2C1? (50 ml), premytý nasýteným NaHCO, (50 ml, 2x) , vysušený (Na2SO4), prefiltrovaný a zahustený za vzniku titulnej zlúčeniny F vo forme oleja (1,0 g, 0,47 mmol), FAB MS[M+1]+ 213,2.
Príklad 7
1, l-Dimetyletyl-5- ( (2 (R) - (2- (3,4-dichlorfenyl) -4- (3, 5-dimetylbenzoyl)-ľpiperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-2-azabicyklo [2,2,l]heptan-2-karboxylát, diastereoizoméry
Cl Cl
K roztoku bromacetamidového medziproduktu (z príkladu 5) (0,8 g, 1,65 mmol) v suchom CH2C1? (10 ml) bol pridaný roztok zlúčeniny F (príklad 6) (0,9 g, 4,24 mmol) v suchom CH2C12 (10 ml) a Hunigova báza (0,21 g, 1,65 mmol). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote bola reakčná zmes zriedená CH2C12 (100 ml) a premytá solankou (3 x 50 ml), vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a zahustená vzniku hnedej pevnej látky (1,0 g). Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (120 g) elúciou 4 % [(1 : 9) NH4OH/MeOH]/96 % CH2C12 za vzniku titulnej zlúčeniny G vo forme hnedastej pevnej látky (0,73 g, 1,18 mmol, 72 %) , FAB MS35C1, [M+l]+ 615,1.
Príklad 8
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((2-azabicyklo [2, 2,1] hept-5-yl) amino) acetyl) piperazín, diastereoizoméry
'v
Cl Cl (H)
Cl Cl
K roztoku zlúčeniny G (príklad 7) (0,54 g, 0,88 mmol) v suchom CH2C12 bol pridaný roztok 4 M HCl/dioxan (2,2 mmol). Zmes bola miešaná 2 hodiny pri izbovej teplote a nadbytok HC1 a rozpúšťadiel bol odparený za vzniku titulnej zlúčeniny H vo forme soli kryštalizujúcej s 2 HC1 (0,51 g, 0,88 mmol), FAB MS3f'Cl, [M+l]+ 514,4.
Príklad 9
2(R) -(3, 4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((2-(fenylmetyl)-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazín, diastereoizoméry
Zmes zlúčeniny H (príklad 8) (0,2 g, 0,34 mmol), Húnigova báza (0,15 g, 1,2 mmol) a benzylbromid (58 mg, 0,34 mmol) v CH2C12 (3,0 ml) bola miešaná 2 dni pri izbovej teplote. Po ukončení reakcie bol pridaný CH2C12 (30 ml) a zmes bola premytá vodou (30 ml, 2x), vysušená (MgSo4), prefiltrovaná a zahustená za vzniku hnedej gumovitej pevnej látky (0,2 g). Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (50 g) elúciou 5 % [(1 : 9) NH4OH/CH3OH) ]/95 % CH2C12 za vzniku titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky, teplota topenia 69 až 71 °C, FAB MS3Í>C1, [M+l]+ 605, 0; HR MS [M-H]1 vypočítané pre C34H39N4O2Cl2 605,2450, nájdené 605, 2449.
Príklad 10
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((2-(fenylmetyl)-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazín, diastereoizoméry A a B
Zlúčenina získaná v príklade 9 bola oddelená na YMC fenylovej kolóne elúciou s CH3OH : H20 : TFA (60 : 40: 0, 1 %) pri prietokovej rýchlosti 0,8 ml/min. Zlúčenina bola rozdelená na dve zlúčeniny s retenčným časom 7,78 min (diastereoizomér A) a 9,35 min (diastereoizomér B). Obidva diastereoizoméry sú po odparení rozpúšťadla biele pevné látky.
Príklad 11
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((2-(fenylmetyl)-azabicyklo[2,2,l]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazín, enantiomery 1 a 2
Diastereoizomér B získaný v príklade 10 bol delený na kolóne Chiral Pak AD (Daicel) elúciou zmesou hexan:CH3OH: EtOH:Et2N (20:40:40:0,1) prietokovou rýchlosťou 0,6 ml/min. Látka bola rozdelená na dva enantioméry s retenčným časom
10,97 min (enantiomér 1) a 12,49 min (enantiomér 2). Obidva enantioméry sú po odparení rozpúšťadla pevné látky.
Príklad 12
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((2-(fenylmetyl)-azabicyklo[2,2,l]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazín, enantioméry 3 a 4
Diastereoizomér A získaný v príklade 10 bol delený na kolóne Chiral Pak AD (Daicel) elúciou zmesou hexan:CH3OH: EtOH:Et2N (20:40:40:0,1) prietokovou rýchlosťou 0,6 ml/min. Látka bola rozdelená na dva enantioméry s retenčným časom 14,91 min (enantiomér 3) a 17,98 min (enantiomér 4). Obidva enantioméry sú po odparení rozpúšťadla pevné biele látky.
Príklad 13
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((2-(4-acetylaminofenylmetyl)-azabicyklo[2,2,l]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazín, diasteroizoméry
Analogickým spôsobom ako v príklade 9 za použitia zlúčeniny z príkladu 8 a 4-acetamidobenzylchloridu namiesto benzylchloridu bola po prečistení chromatografiou na silikagéli získaná titulná zlúčenina ako biela pevná látka. Teplota topenia 110 až 112 °C, HRMS [M+H] * vypočítané pre C36H42N5O3CI2 662,2665, nájdené 662,2674.
Príklad 14
N-(4-((5-((2(2(R)- (3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl) 1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-2yl)metyl-2-tiazolyl)acetamid (diasteroizoméry)
Analogickým spôsobom ako v príklade 9 za použitia zlúčeniny z príkladu 8 a 2-acetamido-4-chlormetyltiazolu namiesto benzylbromidu bola po prečistení chromatografiou na silikagéli získaná titulná zlúčenina ako biela pevná látka. Teplota topenia 135 až 137 °C, HRMS [M+H]+ vypočítané pre C33H3gN6O3SCl2 669,2181, nájdené 669,2186.
Príklad 15 (-)-1,1-Dimetyletyl)-2-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S),4(S)-2, 5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-5-karboxylát
Ο
C
Cl
Krok 1: K roztoku (+)-(3,5-dimetylbenzoyl)-3(R)-(3,4-dichlorfenyl)-piperazínu (enantiomér B) (príklad 4) (20,7 g, 57 mmol) v suchom CH2C12 (320 ml) pri -78 °C bol pridaný 3-brompropionylchlorid (9,8 g, 57 mmol) a Et3N (5,76 g, 57 mmol). Po 4 hodinovom miešaní pri -78 °C boli opäť pridané 3-brompropionylchlorid (0,5 ml, 4,96 mmol) a Et3N (0,5 ml, 4 mmol). Časť materiálu (40 ml) bola zriedená CH2C12 (100 ml) a premytá vodou, podobne ako v postupoch príkladu 4 za vzniku brompropionylového medziproduktu A ako je uvedený vyššie. FAB MS35C1, 79Br[M+l]+ 498,9, 500,9.
Krok 2: Zvyšná časť produktu z vyššie uvedenej reakcie bola odparená a bez premytia vodou vznikla hnedá pevná látka (25 g, 50,5 mmol), ktorá bola opäť rozpustená v absolútnom etanole (200 ml) a ochladená na 0 °C. K tomuto ochladenému roztoku bol pridaný (1S, 4S)-N-terc.BOC-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan (9,0 g, 45,5 mmol) a EtjN (4,1 g 40,4 mmol). Roztok bol miešaný pri izbovej teplote cez noc. Po ukončení reakcie bol EtOH odparený, zvyšok opäť rozpustený v CH2C12 (500 ml) a premytý soľankou (300 ml, 3x), vysušený (MgSO4), prefiltrovaný a zahustený za vzniku hnedastej surovej látky (30 g). Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (400 g) elúciou 3 % [(1:9) (NH4OH : CH3OH)]/97 % CH2C12 za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (15,5 g, 25,1 mmol, 55 %), teplote topenia 78 až 82 °C, FAB MS35C1[M+1]+ 615,1.
[a]D 22 °C =-51,1° (MeOH) .
Príklad 16 (-) -1- (3- ((1S), 4 (S) -2, 5-Diazabicyklo [2,2,1] hept-2-yl) -1-oxopropyl)-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)piperazín hydrochlorid
Cl
HCl
K roztoku zlúčeniny získanej v príklade 15 (14,5 g,
23, 55 mmol) v CH2C12 (25 ml) pri izbovej teplote bol pridaný roztok 4 M HCl/dioxan (58,8 ml, 235,2 mmol). Zmes bola miešaná 2 hodiny pri izbovej teplote a nadbytok kyseliny a rozpúšťadiel bol odparený za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltej pevnej látky (15,5 g), teplota topenia 60 až 64 °C, FAB MS35C1 [M+l ] * 512,2.
[a]D 22 °C =-34,4° (MeOH).
Príklad 17
1,1-Dimetyletyl-(2-(5-(3-(2(R)-3,4-dichlorfenyl)-4-(3, 5-dimetylbenzoyl) -1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-2-oxo-l(R)-fenyletyl)karbamát (enantiomér B)
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16 (0,3 g, 0,51 mmol) v CH2C12 (5 ml) bola pridaná Hunigova báza (0,23 g, 1,8 mmol), N-terc.BOC-D-fenylglycín (0,13 g, 0,51 mmol), HOBT (69 mg, 0,51 mmol) a DEC (98 mg, 0,51 mmol). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote bola reakčná zmes zriedená CH2C12 (50 ml), premytá vodou (30 ml, 3x), vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a zahustená za vzniku surového produktu (0,4 g). Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 g) elúciou 3 % [ (NH4OH : CH3OH)](1 : 9)/97 % CH2C12 za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (0,25 g, 0,33 mmol, 65 %), teplota topenia 120 až 122 °C, FAB MS35C1[M+1]+ 748, 3.
Príklad 18
2-((R) -Amino(fenyl)acetyl)-5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4(3, 5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S),4(S) —
2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan dihydrochlorid (enantiomér B)
Cl • 2 HCI
K roztoku zlúčeniny z príkladu 17 (0,20 g, 0,267 mmol) v CH2C12 (1 ml) bol pridaný roztok 4 M HCl-dioxan (3 ml, 12 mmol). Zmes bola miešaná jednu hodinu pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá a nadbytok HCl boli odparené za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (0,19 g, 0,267 mmol), teplota topenia >210 °C, FAB MS35C1[M+1]+ 721,56.
Príklad 19
Podlá spôsobu popísaného v príklade 17 bolo pripravené množstvo N-terc.BOC-D- alebo L-aminokyselinových derivátov produktu z príkladu 16 pri použití N-terc.BOC-D-aminokyselín alebo N-terc.BOC-L-aminokyselín namiesto N-terc.BOC-D-fenyl-
o=k +
N-terc.BOC-L-aminokyselina alebo
HOBT/DEC
N-terc.BOC-D-aminokyselina E*3N/CH2C12
HCl
V
(S) z L-aminokyseliny
Aminokyselina R Teplota topenia FAB MS °C 35C1[M+1]*
N-terc.BOC-L-fenylalanín -^•CH2Ph 105-110 762,2
N-terc.BOC-L-tyrozín -%-ch2—Q OH 134-136 778,4
N-terc.BOC-L-fenylglycín -Š-Ph 109-112 748, 4
N-terc.BOC-D-fenylalanín ~^-CH2Ph 103-105 762, 4
ΊΟ
N-terc.BOC-D-fenylglycín
N-terc.BOC-fi-2-tienyl-D-alanín
N-terc.BOC-ô-2-tienyl-L-alanín
N-terc.BOC-D-tyrozin
N-terc.BOC-β-(3-pyridyl)-D-alanín
N-terc.BOC-β-(2-pyridyl)-D-alanín
Príklad 20
-ς-Ph 120-122 748,3
í-V) 146-150 768, 3
106-108 768, 3
θ- oh 165-169 778,2
132-135 763, 1
156-159 763,4
N-terc.BOC-D- alebo v príklade 19 boli premenené na príslušné D- alebo L-aminokyselinové deriváty podlá spôsobu popísaného v príklade 18.
L-aminokyselinové deriváty uvedené
(S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny
O
(S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny
Aminokyselina R Teplota topenia °C FAB MS35 Cl[M+l]*
N-terc.BOC-L-fenylalanín ~|-CH2Ph 205-207 662,2
N-terc.BOC-L-tyrozín -%-ch2—Q-oh >210 678, 3
N-terc.BOC-L-fenylglycín -ξ-Ph 215-220 648, 3
N-terc.BOC-D-fenylalanín ~^'CH2Ph 195-203 662, 4
N-terc.BOC-D-fenylglycín -ξ-Ph >210 648, 1
N-terc.B0C-B-2-tienyl-D-alanín 200-205 668, 0
N-terc.ΒΟΟ-β-2-tienyl-L-alanín W) 197-198 668,1
N-terc.BOC-D-tyrozín -£-CH2—Q-.oh 210-220 678,2
N-terc.BOC-β-(3-pyridyl)-D-alanín 215-220 663, 1
N-terc.BOC-β-(2-pyridyl)-D-alanín 195-198 663,1
Príklad 21
N-(2-(5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl) -2-oxo-ľfenyletyl) acetamid (enantiomér B)
Podobným spôsobom ako v príklade 17, avšak za použitia N-acetyl-D,L-fenylglycínu namiesto N-terc.BOC-D-fenylglycínu bola získaná titulná zlúčenina vo forme bielej penovitej látky, teplota topenia 115 až 119 °C, FAB MS35C1 [M+l]+ 690, 3.
Príklad 22 ( + ,-)-1,l-Dimetyletyl-4-((2-(2-(3,4-dichlorfenyl)-1-(3, 5dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-1-piperidinkarboxylát nh2 j-Aj 1. NH2OH-HCI/pyridin ______,r C.J nh2 o
cA
0+
0+
2. Raney-Ni/EtOH/H2 'O-f-
K roztoku N-terc.butoxykarbonyl-4-piperidonu 1 (15 g,
75,3 mmol) v pyridíne (50 ml) bol pridaný hydroxylamín hydrochlorid (5,23 g, 75,3 mmol). Zmes bola zahrievaná 1 hodinu na olejovom kúpeli pri 65 °C. Po ochladení bol pyridín odstránený pri zníženom tlaku a zvyšok bol cez noc sušený pri velmi nízkom tlaku za vzniku pevnej látky. K tejto pevnej látke bola pridaná voda (100 ml) a zmes bola sonikovaná. Zrazenina bola odfiltrovaná a premytá vodou, potom vysušená pri velmi nízkom tlaku za vzniku oximového derivátu zlúčeniny 1 (10,5 g, 65 %) FAB MS35C1 [M+lf 215,3. Oxim (10 g, 46, 67 mmol) bol rozpustený v absulútnom etanole (100 ml) a potom bol pridaný Raneyov nikel (29 g, premytý absolútnym EtOH). Zmes bola hydrogenovaná v trepačke Parr pri 50 psi cez noc. Po ukončení reakcie bol Raneyov nikel odfiltrovaný (pozor, nebezpečenstvo ohňa) a filtrát bol zahustený za vzniku zlúčeniny 2 (9,2 g, 46 mmol, 98 % výťažok) vo forme oleja, ktorý ztuhol pri zníženom tlaku. FAB MS [M+l]* 201,3.
K roztoku bromacetamidového derivátu 3 (3,0 g, 6,2 mmol) (pripravený v príklade 3) v CH2C12 (62 ml) pri -10°C bola pridaná Hunigova báza (1,2 ml, 6,82 mmol) a zlúčenina 2 (2,48 g, 12,39 mmol). Roztok bol cez noc postupne zahriaty na izbovú teplotu. Po ukončení reakcie bol pridaný CH2C12 (300 ml) a zmes bola premytá solankou (100 ml, 3x), vysušená MgSO4 a prefiltrovaná. Filtrát bol odparený do sucha za vzniku svetlo žltej pevnej látky, ktorá bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g) elúciou s 5 % [(NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/CH2Cl2, čím sa získal 71 % výťažok titulnej zlúčeniny 4 vo forme bielej pevnej látky (2,66 g, 4,4 mmol), teplota topenia 78 až 81 °C, FAB MS35C1[M+1] + 603, 1, vypočítané pre C3iH40N4O4C12: C-61,69, H-6,68, N-9,28, Cl-11,74. Nájdené: C-61,33, H-6,94, N-9,17, Cl-11,27.
Príklad 23 (-)-1,l-Dimetyletyl-4-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-1-(3, 5dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (enantiomér B)
Pomocou analogických spôsobov popísaných v príklade 22 za použitia chirálnej bromacetamidovej’zlúčeniny (pripravenej v príklade 5) bola získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 72 až 75 °C, FAB MS3:iC1 [M+l] + 603,2.
[a]D 22 °C =-32, 8° (MeOH).
Príklad 24 (+,-)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-((4-piperidinylamino)acetyl)piperazín hydrochlorid •—\ M θ '“'U t-BOC-N >-Nu-N N31-
H o ~ 1 4 M HCl HN N N *» dioxán
Cl Cl
Cl Cl
K roztoku (+,-)-1,l-dimetyletyl-4-((2-(2-(3,4-dichlorfenyl)-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)1-piperidinkarboxylátu (príklad 22) (2,5 g, 4,14 mmol) v CH2C12 (20 ml) pri 0 °C bola pridaná 4 M HCl-dioxan (10,35 ml, 41,4 mmol). Zmes bola miešaná 1 hodinu pri 0°C a potom postupne zahriata v priebehu 3 hodín na izbovú teplotu. Po v ukončení reakcie bol nadbytok HCl a rozpúšťadiel odparený za vzniku svetlo žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia. FAB MSJ5C1 [M+l]+ 503, 1.
Príklad 25 (-)-2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-((4-piperidinylamino)acetyl)piperazín dihydrochlorid (enantiomér B)
Použitím analogického spôsobu popísaného v príklade 24, ale za použitia chirálnej látky získanej v príklade 23, bola získaná titulná zlúčenina ako svetlo žltá pevná látka FAB MS35C1[M+1]+ 503,2.
[a]D 22,1 °C =-38° (MeOH) .
Príklad 26
Podlá spôsobov popísaných v príklade 17 bolo pripravené množstvo N-terc.BOC-D alebo L- aminokyselinových derivátov produktu z príkladu 25 za použitia zlúčeniny z príkladu 25 a N-terc.BOC-D-aminokyselín alebo N-terc.BOC-L-aminokyselín namiesto N-terc.BOC-D-fenylglycínu.
Q
N
N-terc.BOC-L-aminokyselina
HN + alebo
N-terc.BOC-D-aminokyselina
NH •2 HCl
HOBT/DEC
HN
Cl
Cl
(S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny
Aminokyselina R Teplota topenia FAB MS °C 35C1[M+1] +
N-terc.BOC-L-fenylalanín -|-CH2Ph 94-98 750,1
N-terc.BOC-L-tyrozín -^-CH2—ζ^-ΟΗ 150-153 766, 0
N-terc.BOC-L-fenylglycín -<JPh 110-113 736, 3
N-terc.BOC-L-histamin N 126-129 740,1
N-terc.BOC-L-tryptofán H 153-156 789,0
N-terc.BOC-L-asparagin CH2CONH2 85-90 717,1
N-terc.BOC-L-serín -<j ch2oh 105-108 690, 1
N-terc.BOC-D-fenylalanín CH2Ph 98-101 750,4
N-terc.BOC-D-fenylglycín 92-99 736,2
Príklad 27
N-terc.BOC-D- alebo L- aminokyselinové deriváty uvedené v príklade 26 boli premenené na príslušné D- alebo L- aminokyselinové deriváty podlá spôsobu popísaného v príklade 18.
(S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny (S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny
Ami nokyselina R Teplota topenia °C FAB MS33C1[M+1] + alebo HRMS3SC1 [M+l] +
L-fenylalanín “^CH2Ph 200-210 vypočítané 650,2665
nájdené 650,2672
L-tyrozín —<J-CH2—^^-OH 215-218 vypočítané 665,2536
nájdené 665,2537
L-fenylglycín -%Ph 200-210 636,3
L-histamín N 222-226 vypočítané 640,2570
nájdené 640,2578
L-tryptofán 218-222 vypočítané 689,2774
H nájdené 689,2766
L-asparagin -íj CH2CONH2 190-200 vypočítané 617,2410
nájdené 617,2405
L-serín -ζ·ΟΗ2ΟΗ 200-210 vypočítané 590,2301
nájdené 590,2205
D-fenylalanín -<>-CH2Ph 210-220 650, 3
D-fenylglycín -Š Ph >210 636,1
Príklad 28
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(l-oxo-3-(5fenylsulfonyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2yl)propyl)piperazín
CH2C1z
Hunigova báza
-►
K roztoku zlúčeniny získanej v príklade 16 (206 mg, 0,35 mmol) v CH2C12 (4 ml) bola pridaná Hunigova báza (0,18 g, 1,4 mmol) a fenylsulfonylchlorid (70 mg, 0,39 mmol). Roztok bol miešaný v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Po ukončení reakcie bola reakčná zmes zriedená CH2C12 (40 ml) a premytá vodou (30 ml, 3x), vysušená (Na2SO4), pref iltrovaná a zahustená za vzniku bielej pevnej látky. Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 g) elúciou s 4 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/CH2C12, za vzniku titulnej zlúčeniny forme bielej pevnej látky, teplota topenia 93 až 95 °C, FAB MS3Í,C1 [M+l ] * 655,2.
Príklad 29
5-(1-(Kyanimino)-1-metyltio)-2-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
v CH2C12 (100 ml) bola pridaná Hunigova báza (0,621 ml, 3,57 mmol). Po 15 minútovom miešaní pri izbovej teplote bola reakčná zmes zriedená CH2C12 (100 ml), premytá solankou (30 ml, 3x), vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a zahustená za vzniku zlúčeniny A (0,7 g, 11,9 mmol, 70 %) vo forme bielej pevnej látky.
Krok 2: Zmes zlúčeniny A (0,5 g, 0,85 mmol) v absolútnom EtOH (5 ml) a dimetyl-N-kyanditioimínu (150 mg, 0,93 mmol) bola cez noc zahrievaná v atmosfére dusíka na olejovom kúpeli pri 80 °C. Po ukončení reakcie bola reakčná zmes prebublávaná dusíkom a EtOH bol odparený pri zníženom tlaku za vzniku oleja, ktorý bol prečistený flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) elúciou s 5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/CH2C12, za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. Teplota topenia 91 až 93 °C, FAB MS35C1 [M+l ]+ 613,2.
Príklad 30
5-(1-(Kyanimino)-1-fenylaminometyl)-2-(3-(2(R)-(3, 4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl-2,5diazabicyklo[2,2,l]heptan
ONH2
EtOH
CN
Zmes zlúčeniny
B (príklad 29) (0,2 g, 0,326 mmol) v K2CO3, DMF a anilíne (0,06 ml, 0, 652 mmol) sa zahrieva v atmosfére dusíka na olejovom kúpeli pri 80 °C. Produkt sa prečistí.
Príklad 31
5-(1-(Kyanimino)-1-fenylmetylaminometyl)-2-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl) -4-(3, 5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan
Zmes zlúčeniny B (príklad 29) (0,2 g, 0,326 mmol) v K2CO3, DMF a benzylamíne (0,071 ml, 0, 652 mmol) sa mieša v atmosfére dusíka pri 80 °C. Produkt sa prečistí.
Príklad 32
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-((6-(fenylmetyl)-2-azabicyklo[2,2,2]okt-6-yl)metylamino)acetyl) piperazín
Cl Cl
Hunigova báza CH2C12
Titulní zlúčenina sa pripraví podlá vyššie uvedenej schémy použitím intramolekulárnej 1,3-dipolárnej cykloadicie nitrónov na olefíny (Chem. Comm., 874, (1984)) za získania polycyklických izovazolidínov 1 a 2. Zlúčenina 1 sa hydrogenáciou a ochránením dusíka terc.BOC anhydridom premení na zlúčeninu 3. Premena zlúčeniny 3 na titulnú zlúčeninu 9 sa uskutočni pomocou analogických spôsobov ako sú popísané v príkladoch 6, 7, 8 a 9.
Príklad 33
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-((6-(fenylmetyl)-6-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)amino)acetyl)piperazín
N-ή-O úPZ
O — θ / e
Cl Cl
Hunigova báza CHľClľ /4/-rO-” N-xý Q 7
Cl Cl
4Μ HCl-dioxan
CH2CI2
Cl Cl
9 ci ci
Titulná zlúčenina sa pripraví podlá vyššie uvedenej schémy použitím intramolekulárnej 1,3-dipolárnej cykloadície nitrónov na olefíny (Chem. Comm., 874, (1984)) za získania polycyklických izovazolidínov 1 a 2. Zlúčenina 2 sa hydrogenáciou a ochránením dusíka terc.BOC anhydridom premení na zlúčeninu 3. Premena zlúčeniny 3 na titulnú zlúčeninu 9 sa uskutoční pomocou analogických spôsobov ako sú popísané v príkladoch 6, 7, 8 a 9.
Príklad 34
Metyl-(1(R)-((5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl) -1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-Ϊ(S),4(S)-2,5-diazabicyklo [2, 2,1]hept-2-yl)karbony1-2-fenyl)karbamát (enantiomér B)
K roztoku zlúčeniny (1) z príkladu 20 (74 mg, 0,1 mmol) v CH2C12 (2 ml) bola pridaná Húnigova báza (56 μΐ, 0,32 mmol) a metylchlorformiat (8 μΐ, 0,103 mmol). Zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Po ukončení reakcie bol pridaný CH2C12 (5 ml) a zmes bola premytá soľankou (2 ml, 2x), vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a odparená do sucha. Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou s 5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/95 % CH2C12. Titulná zlúčenina bola získaná vo forme bielej pevnej látky. Všetky ďalšie analógy boli pripravené práve popísaným spôsobom pri použití príslušných chlorformiatových činidiel. Fyzikálne vlastnosti týchto zlúčenín sú uvedené nižšie.
Y Teplota topenia °C HR MS35C1[M+1] +
vypočí tané nájdené
-ξ-ch3 102-105 720,2720 720,2710
-«>- ch2ch3 95-98 734,2876 734,2870
-K 94-97 748,3033 748,3049
-K 94-96 746,2876 746,2888
95-97 762,3189 762,3175
Príklad 35
N-(1(R)- ((5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetyl-benzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S),4(S)-2,5-diazabi-cyklo [2,2,1]hept-2-yl)karbonyl-2-fenyl)-N'-metylmočovina (enantiomér B)
Titulná zlúčenina sa získala vo forme bielej pevnej látky analogickým spôsobom ako v príklade 34 pri použití metylizokyanatanu namiesto metylchlorformiatu. Všetky ďalšie analógy boli pripravené metódou podía spôsobu popísaného v príklade 34 pri použití vhodných izokyanátových činidiel. Fyzikálne vlastnosti týchto zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej tabulke,
R Teplota topenia °C HR MS35C1[M+1] +
vypočítané nájdené
ch3 156-160 719,2879 719,2872
ch2ch3 112-115 733,3036 736,3028
145-148 747,3192 747,3198
-K 160-165 747,3192 747,3182
150-154 761,3349 761,3346
-K 125-128 761,3349 761,3339
112-114 833,3560 833,3547
140-143 847,3717 847,3716
0 o- •
— 125-128 805,3247 805,3248
125-127 787,3505 787,3505
Príklad 36
5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-2-2(R)-(((metylamino)karbonyl)amino)-1 oxo-3-(2-tienyl)propyl)-l(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1] heptan (enantiomér B)
Použitím analogických spôsobov ako v príkladoch 17, 18, 19 a 35 pri použití N-terc.BOC-D-tienylalanínu namiesto Nterc.BOC-D-fenylglycinu v príklade 17 bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 120 až 130 °C, HR MS35C1[M+1] + vypočítané 725, 444, nájdené 725,2452.
Príklad 37
2-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl) -3-oxopropyl)-5-(2-((imino(metylamino)metyl)amino)-1oxo-3-fenylpropyl)-1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
K roztoku zlúčeniny 1 (z príkladu 20) (200 mg, 0,301 mmol) v absolútnom etanole (EtOH) (2’ ml) bol pridaný hydrogénjodid 1,2-dimetyl-2-izotiomočoviny (77 mg, 0,33 mmol), Et3N (126 μΐ, 0,9 mmol) a N, N-'dimetylpyridín (5 mg). Zmes bola pod refluxom 7 dní. Po ukončení reakcie bol EtOH odparený a zvyšok bol zriedený CH2C12 a premytý solankou (30 ml, 3x) , vysušený (MgSO4), prefiltrovaný a odparený do sucha. Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou s 9 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/91 %
CH2C12. Titulná zlúčenina bola získaná vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia 74 až 78 °C, FAB MS ^ClfM+l] 690,2.
Príklad 38
5-(3-(2(R)-(3, 4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-2-2(R)-hydroxy-l-oxo-3-fenylpropyl)1(S) , 4(S)-2, 5-diazabicyklo[2,2,ljheptan (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako v príklade 17 pri použití D(+)-3-fenylmliečnej kyseliny namiesto N-terc.BOC-D-fenylalanínu bola získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia· 90 až 95 °C, FAB MS 35C1[M+1]+ 663.
Príklad 39
5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-2-2(S)-hydroxy-l-oxo-3-fenylpropyl)1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,ljheptan (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako v príklade 17 pri použití L—(—)3-fenylmliečnej kyseliny namiesto N-terc.BOC-D-fenylalanínu bola získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 100 až 105 °C, FAB MS CltM+lp 663.
Príklad 40
2-(2(S)-(Kyanmetoxy)-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-(3-(2(R) -(3, 4-dichlorfenyl) -4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl) -1 (S) , 4 (S) -2, 5-diazabicyklo [2, 2, l]heptan (enantiomér B)
K roztoku produktu z príkladu 39 (129 mg, 0,195 mmol) v suchom DMF (1,0 ml) pri 0 °C bol pridaný 60 % NaH (8,6 mg, 0,211 mmol). Po 20 minútovom miešaní pri 0 °C bol pridaný bromacetonitril (15 ml, 0,211 mmol). Po 2-hodinovom miešaní pri izbovej teplote bola reakcia ukončená pridaním vody (2 ml). Zmes bola zriedená EtOAc (200 ml) a extrahovaná soľankou (50 ml, 3x), vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a odparená za vzniku žltej pevnej látky. Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou so 6 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/94 %· CH2C1?,' čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 70 až 73 °C, FAB MS 35C1[M+1]+ 702. '
Príklad 41
2-(2(R)-(Kyanmetoxy)-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl) -4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl) -1 (S) , 4 (S) -2, 5-diazabicyklo [2, 2, 1 ] heptan (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako v príklade 40 pri použití zlúčeniny z príkladu 38 namiesto zlúčeniny z príkladu 39 bola získaná titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia 50 až 53 °C, FAB MS 3r’Cl[M+l]* 663.
Príklad 42
2- (2 (R) -2- (Aminohydroxyimino) etyl) -ľoxo-3-fenylpropyl) -5- (3(2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) -4- (3, 5-dimetylbenzoyl) -ľpiperazinyl) -3-oxopropyl)-1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
K roztoku produktu z príkladu 41 (98,0 mg, 0,113 mmol) v absolútnom EtOH (3,5 ml) bol pridaný 1 M KOH-CH3OH (0,566 ml, 0, 569 mmol) a potom bol pridaný HpNOH.HCl (39,2 mg, 0,569 mmol). Zmes bola zahrievaná na 60 °C v atmosfére dusíka 4 hodiny. Po ochladení boli rozpúšťadlá odparené a zvyšok bol opäť rozpustený v CH2C12 (100 ml), premytý nasýteným NaHCO3 (30 ml, 2 x), vysušený (MgSOJ , pref iltrovaný a odparený do sucha. Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatograf iou na silikagéli elúciou s 5 % [ (ΝΗήΟΗ : CH^OH) ) ] (1 :
9)/95 % CH2C12, čím sa získala titulná zlúčenina (40 mg,
0,054 mmol, 48 % výťažok)' vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 100 až 105 °C, FAB MS 15C1[M+1] + 735.
Príklad 43 (1(R)-((5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1] hept-2-yl)karbonyl)-2-fenyletyl)metylkarbamát (enantiomér B)
K roztoku produktu z príkladu 38 (100 mg, 0,15 mmol) v CH?C12 (2 ml) bol pridaný metylizokyanát (12,5 pl, 0,21 mmol) a N,N'-dimetylaminopyridín (4,3 mg, 0,037 mmol). Zmes bola pri izbovej teplote miešaná niekolko dní. Po ukončení reakcie bolo odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol prečistený flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou s 5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/95 % CH2C12, čím sa získala titulná zlúčenina (85 mg, 0,118 mmol, 79 % výťažok) vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 60 až 62 °C, FAB MS 35C1[M+1] + 720.
Príklad 44 (1(S)-((5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1] hept-2-yl)karbonyl)-2-fenyletyl)metylkarbamát (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako v príklade 43 pri použití zlúčeniny z príkladu 39 namiesto zlúčeniny z príkladu 38 bola po chromatografickom prečistení na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 42 %, teplota topenia 87 až 90 °C, HRMS 35C1[M+1] + , vypočítané pre C38H44N5O5CI2 ~ 720,2720,- nájdené - 720,2716.
Príklad 45 (2 (S) -Metoxy-ľoxo-3-fenylpropyl) -5- (3-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S), 4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan (enantiomér B)
NaH / DMF
CH31
K roztoku produktu z príkladu 39 v DMF (1 ml) pri °C bol pridaný 60 % NaH v minerálnom oleji (7,2 mg, 0,18 mmol). Po 20 minútovom miešaní pri 0 °C bol pridaný CH3I (11 μΐ, 0,18 mmol) a pri 0 °C sa 30 minút pokračovalo v miešaní. Reakčná zmes bola zriedená EtOAc (100 ml) a premytá solankou (30 ml, 2x), vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a odparená za vzniku pevnej látky. Produkt bol prečistený flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou s 5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/95 % CH2C12. Teplota topenia 102 až 104 °C, HR MS 3ňCl[M+l]+, vypočítané pre C37H41N„O4C12 677,2661, nájdené - 677,2662.
Príklad 46 (ÍR,4R)-1,l-Dimetyletyl-5-hydroxy-2-azabicyklo[2,2,1]heptan2-karboxylát-(5) a 1(S),4(S)-1,l-dimetyletyl-5-hydroxy-2-azabicyklo[2,2,1]heptan-2-karboxylát (7) .
i)LiA,H* /S t-BOC anhydrid -7 “ •HCl Hunigova báza' %
Hg(OAc)2 NaBH4 H2O/THF hn
2) rici a
(+) (1S.4R)
CH?C1?
Príprava zlúčenín (5) a (7) bola popísaná v príklade 6 (kroky 1, 2 a 3) s výnimkou použitia chirálneho (1S, 4R) alebo (ÍR, 4S)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-onu (la) alebo (lb) ako východzích látok.
Príklad 47 (Exo)-1,l-dimetyletyl-5-(2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetoxy)-1(R),4(R)-2-azabicyklo [2,2,1]heptan-2-karboxylát (enantiomér B)
K roztoku zlúčeniny (5) z príkladu 46 (1,1 g, 5,2 mmol) v THF (20 ml) bol pridaný 60 % NaH v minerálnom oleji (0,23 g, 5,7 mmol). Zmes bola miešaná 2 hodiny pri izbovej teplote a v atmosfére dusíka bol po kvapkách pridaný roztok bromsubstituovaného medziproduktu (z príkladu 5) v THF (5 ml). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote bola reakcia zakončená nasýteným NH4C1 (100 ml) a zmes bola extrahovaná CH?C1? (70 ml, 3x) , vysušená (Na2SO4) , prefiltrovaná a zahustená pri zníženom tlaku za vzniku svetlo hnedého oleja (3,8 g). Surový produkt bol prečistený flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g) elúciou s 2,5 % [ (ΝΗ,,ΟΗ : CH3OH) ] (1 :
9)/97,5 % CH2C12 čím sa získala titulná zlúčenina (2,6 g) vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia 91 až 93 °C, FAB MS 35C1[M+1] + , 616, HR MS vypočítané pre C32H40N3O5Cl2, 35C1[M+1]+ 616,2345, nájdené 616,2340.
Príklad 48
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((exo1(R),4(R)-2-azabicyklo[2,2,1]hefc>t-5-yl)oxy)acetyl)piperazín hydrochlorid (enantiomér B)
(1R.4R)
4M HCl dioxane
CH2CI2
H •HCl
K roztoku produktu z príkladu 47 (2,5 g, 4,05 mmol) v CH2C12 (3 ml) bola pridaná 4 M HCl/dioxan (10 ml). Po 1 hodinovom miešaní pri izbovej teplote bola reakčná zmes odparená, čím sa získala titulná zlúčenina (ako hydrochlorid) vo forme svetlo žltej pevnej látky (2,2 g, 35C1[M+1]+, 516.
4,05 mmol),
FAB MS
NH
H benzylhalogenidy
Hunigova báza
-►
CH?C12
H (1R.4R) .hci (1R,4R)
Analogickým spôsobom ako v príklade 9 pri použití zlúčeniny z príkladu 48 a benzylbromidu alebo substituovaného benzylchloridu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny vo forme pevných látok.
Y Teplota topenia °C HR MS35C1[M+1] +
vypočítané nájdené
67-69 606,2290 606,2298
Ô
n 0 114-116 663,2505 663,2502
°^NH
ch3 107-109 663,2505 663,2496
1
Príklad 50 (R) -(3, 4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((exo-2- (3tienylmetyl)-1(S),4(S)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)oxy)acetyl) piperazín (enantiomér B)
Chirálny (1S, 4S) analóg 2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3, 5dimetylbenzoyl)-1-(((exo-1(S),4(S)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5yl)oxy)acetyl)piperazín (enantiomér B) hydrochloridu bol pripravený analogickými spôsobmi ako v príkladoch 47 a 48 pri použití zlúčeniny 7 z príkladu 46. K roztoku tejto zlúčeniny (1S,4S) (0,17 g, 0,3 mmol) v CF3CH2OH (3 ml) bola pridaná Hunigova báza (35 mg) a 3-tiofenkarboxaldehyd (50 mg, 0,45 mmol). Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote bol pridaný NaBH3CN (37 mg, 0,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri izbovej teplote a 'potom bola reakcia ukončená nasýteným NaHCOi (30 ml) a zmes bola extrahovaná CH2C12 (30 ml, 2x) . Spojené CH2C12 extrakty 'boli vysušené (Na2SO4), prefiltrované a odparené za vzniku surovej gumovitej pevnej látky (0,17 g). Po prečistení flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (30 g) elúciou s 3 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/97 % CH2C12 bola získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 72 až 74 °C, HR MS 35C1[M+1] + , vypočí-tané pre C32H3bN3O3Cl2S - 612, 1854, nájdené - 612,2502.
Príklad 51 .N.
Cl
Cl
-V
0^°
H • HCI benzylhalogenidy Hunigova báza CH2C12 (1S.4S)
-► alebo CF3CH2OH Hunigova báza
NaBH3CN
Analogickými spôsobmi ako v príkladoch 9, 49 alebo 50, ale pri použití chirálnej (1S,4S) hydrochloridovej soli namiesto (ÍR,4R) hydrochloridovej soli z príkladu 48 boli získané nasledujúce zlúčeniny vo forme pevných látok. Všetky zlúčeniny boli prečistené flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Príklad 52
1,l-Dimetyletyl-3-exo-hydroxy-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát (3) a 1,l-dimetyletyl-3-endo-hydroxy-8-azabicyklo [3,2,1]oktan-8-karboxylát (4)
O
H2/Pd(OH)2
EtOAc
NaBH4
MeOH exo
ΑΑν^/'°Η endo
K roztoku N-benzyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,ljoktanu (20 g, 93 mmol) v EtOAc (220 ml) boli pridané terc.BOC anhydrid (24,2 g, 112 mmol) a 20 % Pd(OH)2/C (4 g). Zmes bola podrobená hydrogenolýze pri 38,5 psi.· Po ukončení reakcie bol odfiltrovaný katalyzátor a filtrát bol odparený za vzniku pevného surového produktu (21 g). Surová látka (19 g, 84 mmol) bola rozpustená v CH3OH (100 ml) a po častiach bol pri
O °C pridaný NaBH4 (4,8 g, 127 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C a postupne bola zahriata na izbovú teplotu. Po 3 hodinách bola reakcia ukončená kyselinou octovou (8 ml) a CH3OH bol odparený. Zvyšok bol opäť rozpustený v CH2C12 (300 ml) a premytý nasýteným roztokom NaHCO3, vysušený (Na2SO4), prefiltrovaný a odparený za vzniku pevnej látky. Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (400 g) elúciou s 25 % EtOAc/hexan za vzniku exozlúčeniny 3 (9,8 g, 43,1 mmol, 51,4 %) a endozlúčeniny 4 (5 g, 22 mmol,
26,2 %) vo forme bielych pevných látok.
Príklad 53 (Exo) -1, l-dimetyletyl-3- (2-,(2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) -4- (3, 5dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-exoetoxy)-8-aza[3, 2,1]oktan8-karboxylát (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako v príklade 47, ale pri použití zlúčeniny 3 z príkladu 52 namiesto zlúčeniny 5 z príkladu 46 bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej penovej látky, teplota topenia 85 až 78 °C, FAB MS 35C1[M+1] + 630.
Príklad 54
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((exo-8 aza[3,2,1]okt-3-yl)oxy)acetyl)piperazín hydrochlorid (enantiomér B)
exo
Analogickým spôsobom ako v príklade 48, ale pri použití zlúčeniny z príkladu 53 namiesto produktu z príkladu 47 bola získaná titulná zlúčenina ako biela penovitá látka vo forme hydrochloridu FAB MS 35C1[M+1] + 530.
Príklad 55
Cl
Cl
exo benzylhalogenidy Hunigova báza H CH2C12 -► •alebo' CF3CH2OH Hunigova báza NaBH3CN
Cl
Cl exo
Nz
Analogickými spôsobmi ako v príkladoch 9, 49 alebo 50, ale pri použití produktu z príkladu 54 namiesto produktu z príkladu 48 boli získané nasledujúce zlúčeniny. Všetky zlúčeniny uvedené v zozname nižšie boli prečistené flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Y Teplota topenia °C HR MS33C1ÍM+1] +
vypočítané nájdené
ô 79-81 620,2447 620,2439
P 115-117 677,2661 677,2648
o^ NH ch3 s 75-77 626,2011 626,2008
78-80 639,2505 639,2500
°'N Ó 115-117 677,2661 677,2676
° NHCKj
Príklad 56 (Endo)-1,l-dimetyletyl-3-(2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-exoetoxy)-8-aza[3, 2, ljoktan8-karboxylát (enantiomér B)
endo
Analogickými spôsobmi ako v príkladoch 47 a 53 pri použití endozlúčeniny 4 (príklad 52) namiesto exozlúčeniny 3 (príklad 52) bola prečistením flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pripravená titulná zlúčenina ako pevná látka, teplota topenia 85 až 87 °C, FAB MS 35C1[M+1] + 630.
Príklad 57
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((endo-8aza[3,2,1]okt-3-yl)oxy)acetyl)piperazín hydrochlorid
dioxan
CH2CI2
4M HCI
Analogickým spôsobom ako v príklade 48 pri použití endozlúčeniny pripravenej v príklade 56 namiesto exozlúčeniny (príklad 47) bola pripravená titulná zlúčenina ako pevná látka, FAB MS 35C1[M+1]+ 530.
benzylhalogenidy Húnigova báza , CH2C12
Cl
Cl
alebo CF3CH2OH Húnigova báza NaBH3CN
Analogickými spôsobmi ako v príkladoch 9, endo H alebo 50, ale pri použití endozlúčeniny pripravenej v príklade 57 namiesto exozlúčeniny (príklad 54) boli pripravené nasledujúce zlúčeniny ako pevné látky, ktoré boli prečistené flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Y Teplota topenia °C HR MS3OC1[M+1] +
vypočítané nájdené
ó 79-81 620,2447 620,2439
ov ch3 115-117 677,2661 677,2648
75-77 626,2011 626,2008
ô
1 78-80 639,2505 639,2500
ó 115-117 677,2661 677,2676
o nhch3
Príklad 59
N-l (R) -((5-(3-(2 (R) - (3, 4-Dichlorfenyl) -4- (3, 5-dimetylbenzoyl) -ľpiperazinyl) -3-oxopropyl) -1 (S), 4 (S) -2, 5-diazabicyklo [2,2,1]hept-2-yl)karbonyl)-2-fenyletyl)metylsulfonamid (enantiomér B)
K roztoku produktu z príkladu 16 (130 mg, 0,176 mmol) v CH2C12 (3,5 ml) bola pridaná Hunigova báza (0,1 ml, 0,58 mmol), potom bol pridaný CH3SO2C1 (15 μΐ, 0,194 mmol,. Reakčná zmes bola miešaná 1,4 hodiny pri izbovej teplote, zriedená CH2C12 (200 ml) a premytá solankou (50 ml, 3x), vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a zahustená za vzniku pevnej látky. Produkt bol prečistený flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou s 5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/95 % CH2C12 čím bola získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 110 až 115 °C, HRMS 35C1[M+1]+, vypočítané pre C3/H44N5ObCl2S - 740,2440, nájdené - 740,2443.
I
Príklad 60
2- (2 (R) - (Kyanmetylamino) -ľoxo-3-fenylpropyl) -5- (3- (2 (R) (3, 4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3oxopropyl)-1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,ljheptan
v THF (6 ml) bol pridaný Et3N (0,199 ml, 1,43 mmol), potom bol pridaný BrCH2CN (30 μΐ, 0, 428 mmol) a 4 Ä častice molekulového sita. Reakčná zmes bola zahrievaná pri 60 °C 4 dni. Po ochladení bolo odfiltrované molekulové sito a filtrát bol odparený. Zvyšok bol zriedený CH2C12 (200 ml), premytý solankou (50 ml, 3x), vysušený (MgSO4), prefiltrovaný a zahustený za vzniku pevnej látky. Produkt bol prečistený flash stlpco100 vou chromatografiou na silikagéli elúciou s 5 % [ (NH4OH :
CH3OH)] (1 : 9)/95 % CH2CI2 čím bola získaná titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia 87 až 90 °C, FAB MS 35C1[M+1]+ 701.
Príklad 61
2-(2(R)-((Aminohydroxyimino)etyl)amino)-l-oxo-3-fenylpropyl)5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
Analogickým sposobom ako v príklade 42 pri použití zlúčeniny z príkladu 60 namiesto produktu z príkladu 41 bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 75 až 78 °C, HR MS !,C1[M+1]' vypočítané pre CJHH4lJN,O4Cl? - 734,2988, nájdené - 734,2989.
Príklad 62 ( + , -)-2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((endo-2-((3,5-dimetyl-4-izoxazoyl)metyl)-2-azabicyklo[2, 2,1] hept-5-yl)amino)acetyl)piperazín (z enantioméru B)
Krok 1:
exo
101
Zmes zlúčeniny (D) z príkladu 6 (3,01 g, 14 mmol), benzylamínu (1,56 ml, 14 mmol) a NaBH3CN (1,76 g, 24 mmol) v CF3CH2OH (16 ml) bola miešaná cez noc v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Po ukončení reakcie bolo odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol rozpustený v EtOAc (150 ml), premytý nasýteným roztokom NaHCO3 (150 ml, 2x), vysušený (Na2SO4), prefiltrovaný a odparený za vzniku produktu vo forme hnedého oleja. Produkty boli prečistené flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou s 2 % NH3-CH3OH v CH2C12, čím sa získala endozlúčenina FABS [M+l]+ 35C1 303,3 a exozlúčenina FABS [M+l]f 35C1'303,3.
Krok 2:
ho
207, Pd(OH)2/C MeOH/HCl *
HCl NH2 g, 5,4 mmol) ml 1,6 mmol) a
Roztok endozlúčeniny z kroku 1 (1,73 v CH3OH (40 ml) bol zmiešaný s 0,8 M HCl (2, % Pd(OH)2/C (0,6 g) a bol podrobený hydrogenolýze pri 50 psi 4 dni. Po ukončení reakcie bol odfiltrovaný katalyzátor a filtrát bol odparený za vzniku produktu vo forme svetlo zeleného oleja (1,2 g), ktorý bol použitý v nasledujúcom kroku bez prečistenia, Krok 3:
FAB MS 35σΐ[Μ+1]+ 212,8
cndo
102
K roztoku bromacylového derivátu z príkladu 5 (1,94 g, 4 mmol) v CH2C12 (5 ml) bola pridaná endozlúčenina z kroku 2 (1,14 g, 5 mmol). Zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Po ukončení reakcie bola zmes zriedená CH2C12 (100 ml), premytá soľankou (50 ml, 4 x), vysušená (Na2So4), prefiltrovaná a odparená za vzniku produktu vo forme hnedého oleja. Produkt bol prečistený flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou s 3,5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/96,5 %
CH2C12, čím sa získal produkt vo forme žltej pevnej látky (1,4 g), teplota topenia 96 až 98 °C, FAB MS 35C1[M+1] + 615,3. Krok 4: i
QJL'
4M HCI oAh N^ôrcl dioxan
HCI
N endo X θ.
° x endo
K roztoku produktu z kroku 3 ’(1,25 g, 2,03 mmol) v CH2C12 (2 ml) bol pridaný roztok 4 M HCl-dioxan (6 ml, 24 mmol). Zmes bola miešaná 2 hodiny pri izbovej teplote, potom bol nadbytok HCI odparený za vzniku žltej pevnej látky (1,2 g), FAB MS JbCl[M+l]+ 515,1.
Krok 5:
i endo h
Cl V-N-<
ch2ci2
HCI
103
Zmes produktu z kroku 4 (0,15 g, 0,255 mmol) v CH2CI2 (4 ml), Hunigovej bázy (0,12 g, 0,9 mmol) a 4-chlormetyl-3,5dimetylizoxazolu (37 mg, 0,255 mmol) bola miešaná v atmosfére dusíka 3 dni pri izbovej teplote. Po ukončení reakcie bola reakčná zmes zriedená CH2C12 (40 ml), premytá soľankou (30 ml, 3 x), vysušená (Na2SO4), pref iltrovaná a odparená za vzniku produktu vo forme hnedého oleja. Produkt bol prečistený flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou s 5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/95 % CH2C12 čím sa získal produkt vo forme žltej pevnej látky (1,4 g), teplota topenia 78 až 80 °C, FAB MS 3Í>C1[M+1] + 624,2; HRMS 35C1[M+1]+ vypočítané pre C33H4oN503Cl3 - 624,2508, nájdené - 624, 2506.
Príklad 63
1,1-Dimetyletyl-(1(R)-((endo-5-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)4-(3, 5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)karbonyl)-2-fenyletyl)karbamát (racemická zmes z enantioméru B)
Ph
Analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 17 za použitia N-terc.BOC-D-fenylalanínu namiesto N-terc.BOC-fenylglycínu a produktu z príkladu 62, krok 4 namiesto produktu z príkladu 16 bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 112 až 1141°C, HRMS 35C1[M+1]+ vypočítané pre C4iHboNbObCl2 - 762,3189, nájdené - 762, 3188.
104
Príklad 64
Endo-2-(2(R)-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-((2-(2(R)-(3, 4-dichlorfenyl) -4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-2-aza-[2,2,1]heptan dihydrochlorid (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 18 za použitia zlúčeniny získanej v príklade 63 namiesto produktu z príkladu 17 bola získaná titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia >200 °C, HRMS 35C1[M+1] + vypočítané pre C36H42N5O3Cl2 - 662,2665, nájdené - 662,2645.
Príklad 65
1, l-Dimetyletyl-3-((fenylmetyl)amino-8-azabicyklo[3,2,1] oktan-8-karboxylát (endo a exo formy)
Qť* NH2 /NaBH3CN
Λα endo
0^0 cf3ch2oh /c dl cxo
K roztoku zlúčeniny 2 z príkladu 52 (10 g, 44,4 mmol) v CFjCH?OH (50 ml) bol pridaný benzylamín (4,8 g, 44,4 mmol) a NaBHjCN (5,7 g, 62,84 mmol). Zmes bola miešaná 20 hodín pri
105 izbovej teplote. Po ukončení reakcie bolo odstránené rozpúšťadlo a zvyšok bol opäť rozpustený v EtOAc (200 ml) , premytý nasýteným roztokom NaHCO3 (150 ml, 2 x), vysušený (Na2SO4), prefiltrovaný a zahustený za vzniku produktu vo forme oleja. Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (300 g) elúciou s 2 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 :
9)/98 % CH2C12, čím sa získal endoprodukt (3,6 g, 11,73 mmol,
25,6 %) vo forme bielej pevnej látky FAB MS 35C1[M+1] + 314,4 a exoproduktu (3,6 g, 11,73 mmol, 25,6 %) vo forme číreho oleja, FAB MS 35C1[M+1]+ 313,3.
Príklad 66
1, l-Dimetyletyl-3-endo-amino-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8karboxylát
H2 / Pd(OH)2-C
MeOH endo
Endozlúčenina (3,6 g, 11,3 mmol) z príkladu 65 bola rozpustená v CHjOH (100 ml) a bol pridahý Pd(OH)2/C (0,76 g). Zmes bola hydrogenolyzovaná 2 dni pri 45 psi pri izbovej teplote. Potom bol pridaný ďalší Pd(OH)2/C (0,76 g) a pokračovalo sa v hydrogenolýze pri 45 psi ešte jeden deň. Po ukončení reakcie bol odfiltrovaný katalyzátor a filtrát bol zahustený za vzniku produktu vo forme oleja, ktorý bol prečistený flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g) elúciou s 5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/95 % ~CH2C12, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme pevnej látky (1,9 g, 8,39 mmol), FAB MS 3bCl[M+l]f 227, 1.
Príklad 67
1, l-Dimetyletyl-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxoetyl)endo-amino)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
106
K roztoku bromacetylového 'derivátu (1,33 g, 2,75 mmol) z príkladu 5 v CH2C12 (2 ml) a endozlúčeniny z príkladu 66 (0,75 g, 3,3 mmol) bola pridaná Húnigova báza (0,13 g, 2,75 mmol). Zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola zriedená CH2C12 (100 ml), premytá vodou (50 ml, 3 x), vysušená (Na2SO4), prefiltrovaná a zahustená za vzniku produktu vo forme žltej pevnej látky (1,9 g). Surová látka bola prečistená flash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) elúciou s 3,5 % [ (NH4OH : CH3OH) ] (1 : 9)/96,5 %
CH2C12, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (1,5 g, 2,38 mmol, 87 %), teplota topenia 98 až 100 °C, FAB MS ^ClCM+l]* 629,3.
Príklad 68
2-(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)endo-amino)acetyl)piperazín hydrochlorid i .
Cl
HCl endo cndo
107
K roztoku zlúčeniny z príkladu 67 (1,46 g, 2,35 mmol) v CH2C1? (2 ml) bola pridaná 4 M HCl/dioxan (10 ml, 40 mmol). Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo a nadbytok HC1 boli odparené za vzniku kvantitatívneho výťažku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, FAB MS Ji>Cl[M+l] + 529,4.
Príklad 69
1,l-Dimetyletyl-3-exo-amino-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8karboxylát
Titulná zlúčenina bola pripravená vo forme hydrochloridovej soli podlá spôsobov popísaných v príklade 66, ale za použitia exoproduktov z príkladu 65 namiesto endoproduktov z príkladu 65 po pridaní HC1 (0,5 ekvivalentu) v priebehu hydrogenolýzy, FAB MS 35C1[M+1] + 227, 0.'
Príklad 70
1,l-Dimetyletyl-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxoetyl)exoamino)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
cnanuomcr B
Titulná zlúčenina bola pripravená analogickým spôsobom ako v príklade 67, ale za použitia zlúčeniny získanej v príklade 69 namiesto endoproduktu vyrobeného v príklade 66, FAB MS 35C1[M+1]* 629,2.
108
Príklad 71
2-(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-(((8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)exo-amino)acetyl)piperazín hydrochlorid
Titulná zlúčenina bola pripravená analogickým spôsobom ako v príklade 68, ale za použitia zlúčeniny z príkladu 70 namiesto endoproduktu z príklade 67, FAB MS 35C1[M+1] + 529,3.
Príklad 72
1,1-Dimetyletyl-(1(S)-((exo-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-8-aza[3,2,1]okt-8-yl)karbonyl-2-fenyletyl)karbamát (enantiomér B)
Analogickýmspôsobom ako v príklade 17 za použitia produktu z príkladu 71 a reakciou s N-terc.BOC-L-fenylalanínom bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 112 až 114 °C, HRMS 35C1 [M+l ]+ vypočítané pre C42H52N5ObCl2 - 776, 3346, nájdené - 776,3360.
109
Príklad 73
Exo-8-(2(S)-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl) amino)-8-aza[3,2,1]oktán dihydrochlorid (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako v príklade 18 za použitia zlúčeniny z príkladu 72 namiesto produktu z príkladu 17 bola získaná titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia >200 °C, HRMS J5C1[M+1]+ vypočítané pre Cj/H<4NbOjCl2 - 676,2821, nájdené - 676,2825.
Príklad 74
1,1-Dimetyletyl-(1(S)-((endo-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)4-(3, 5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-8-aza[3,2,l]okt-8-yl)karbonyl-2-fenyletyl)karbamát (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako v príklade 17 za použitia produktu z príkladu 67 a reakciou s N-terc.BOC-L-fenylalanínom bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 112 až 114 °C, HRMS 3ílCltM+l]+ vypočítané pre C^HszNsObClz - 776, 3346, nájdené - 776,3352.
110
Príklad 75
Endo-8-(2(S)-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl) amino)-8-aza[3,2,1]oktán dihydrochlorid (enantiomér B)
Analogickým spôsobom ako v príklade 18 za použitia produktu z príkladu 74 namiesto produktu z príkladu 17 bola získaná titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia >200 °C, HRMS lbCl[M+l]+ vypočítané pre
C37H44N5O3CI2 — 676,2821, nájdené — 676,2816.
Príklad 76
1,1-Dimetyletyl-(1(R)-((exo-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-8-aza [3, 2,l]okt-8-yl)karbonyl)-2-fenyletyl)karbamát (enantiomér B)
exo
Analogickým spôsobom ako v príklade 17 za použitia produktu z príkladu 71 a reakciou sN-terc.BOC-D-fenylalanínom bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 112 až 114 °C, HRMS ,5C1[M+1]+ vypočítané pre C^H^NsOsClz - 776, 3346, nájdené - 776,3357.
111
Príklad 77
Exo-8-(2(R)-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-2-oxoetyl) amino)-8-aza[3,2,1]oktán dihydrochlorid (enantiomér B)
duktu z príkladu 76 namiesto produktu z príkladu 17 bola získaná titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia >200 °C, HRMS 35C1[M+1] + vypočítané pre
C37H44N5OjC12 - 676, 2821, nájdené - 676,2818.
Príklad 78 (+,-)-N-(4-((Endo-5-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl-l-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)metyl)fenyl)acetamid (z enantioméru B)
•2 HCl ΗΝΊΓ
Analogickým spôsobom ako v príklade 62 za použitia 4acetaminobenzylchloridu namiesto 4-chlormetyl-3,5-dimetylizo112 xazolu bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 122 až 124 °C, HRMS 35C1[M+1]+ vypočítané pre C36H42N5O3CI2 - 662,2665, nájdené - 662,2652.
Príklad 79 ( + , -)-N-(3-((Endo-5-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetyl-benzoyl-l-piperazinyl)-2-oxoetyl)amino)-2-azabicyklo [2,2,1]hept-2-yl)metyl)fenyl)acetamid (z enantioméru B)
• 2 HCl
Analogickým spôsobom ako v príklade 62 za použitia 3acetaminobenzylchloridu namiesto 3-chlormetyl-3,5-dimetylizoxazolu bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 111 až 113 °C, HRMS 35C1[M+1]' vypočítané pre
CJbH42NbOjCl2 - 662,2665, nájdené - 662,2658.
Príklad 80 (+,-)-1,l-Dimetyletyl-trans-2-((5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3-oxopropyl)-1(S), 4(S) -2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)karbonyl)3-fenyl-l-azetidinkarboxylát (enantiomér B)
113
Analogickým spôsobom ako v príklade 17 za použitia trans-N-terc.BOC-2-fenylazetidinkarboxylovej kyseliny namiesto N-terc.BOC-D-fenylglycínu bola po flash stĺpcovej chromatografii na silikagéli získaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 143 až 145 °C, FAB MS 35C1[M+1]+ 774.
Príklad 81 (+,-)-5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1piperazinyl)-3-oxopropyl)-2-((trans-3-fenyl-2-azetidinyl)karbonyl) -1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan dihydrochlorid (enantiomér B)
HCI
Analogickým spôsobom ako v príklade 18 bola získaná titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej látky, teplota topenia
35,
175 až 180 °C, FAB MS 35Cl[M+lf 674.
114
Príklad 82
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogickými spôsobmi ako v príkladoch 6, 47,
48,
49, 50 za použitia zlúčeniny A z príkladu 6 namiesto zlúčeniny 5 z príkladu 46.
benzylhalogenidy Hunigova báza alebo heterocyklický aldehyd NaBHjCN
CF3CH2OH
Cl
Cl
Λ
H
Teplota topenia °C
HR MS3SC1[M+1] + vypočítané nájdené
150-154 C33H39N4O4C12 625,2348 C33H39N4O4C12 625,2352
C3bH4iN4O4Cl2 C36H41N4O4C12
176-176 663,2505 663,2509
C34H38N3O3C12 C34H38N3O3C12
108-112 606,2290 606,2295
C32H3bN3O3SCl2 C32H36N3O3SC1
117-122 612,1854 612,1849
Príklad 83
Séria derivátov (-)-1-(3-((1(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-1-oxopropyl)-2-(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4(3,5-dimetylbenzoyl)piperazín hydrochloridu (z príkladu 16) bola pripravená ako séria čistých enantiomérov spôsobmi popísanými v príklade 9 alebo v príklade 50, ale za použitia vhodných reakčných činidiel namiesto benzylbromidu (príklad 9) alebo 3-tiofenkarboxaldehydu (príklad 50).
115
=>
Hunigova báza/CH2Cl2 alebo Y-CH=O NaBH3CN/CF3CH2OH
Y^Br orY^ci
Príklad 84
Séria benzylmočovinových derivátov produktu z príkladu 16 bola pripravená podlá nasledujúcej schémy. Spektrálne hodnoty sú uvedené nižšie.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Látka vzorca I (I)
    Ari vyznačuj uca sa ty každá skupina X sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z =0, (H,H), =NRd a =S, n je O až 2, u je O až 2, 1 je O až 2, m je 1 a y je 1 až 3, alebo m je 2 a y je O, každá Rc sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, C] až C6 alkylovej skupiny a - (CH?) n]-R4, kde nj je 1 až 6, za podmienky, že nie viac ako jedna R,- je iná ako H v skupine y
    Rf ’ Rd sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, -CN, -0Ra, fenylovej skupiny, substituovanej fenylovej skupiny, benzylovej skupiny, substituovanej benzylovej skupiny alebo allylovej skupiny,
    Ra
    O Ra 11 I
    -C —N-Rb 'ORa
    O Ra II i
    Rfije
    N
    Z
    O
    II
    -O—C—Ra
    -N—C-Rb.-CN. 0-C— N-Rb ,
    Rb O l II lebo —N-C-OR.
    118
    R^' je H, Ci až C6 alkylová skupina alebo (CH2)nORa, za podmienky, že nie viac ako jedna Rr' je iná ako H, každá Ra a Rb sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, fenylovej skupiny, substituovanej fenylovej skupiny, benzylovej skupiny, substituovanej benzylovej skupiny a allylovej skupiny, za podmienky, že keď R4 je > °
    C ORa , Ra nie je H, alebo keď Ra a Rb sú pripojené k tomu istému dusíku, potom Ra a Rb spoločne s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť 4 až 7 členný kruh, každá Ri a R2 sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, -CF3, -C2F5, Cl,
    Br, I, F, -N02, -0Ra, -CN, -NRaRb, fí tf ? V»
    C-Ra
    O—C— Ra —O—C-Nf”? M o—c— N-Rb ’ —N—c—ORa ’ —N—C-Rh ’ ff Ον ζθ
    W <λ Ό V.4·
    C“ORa ’ —C-N-Rb ’ —S- Ra ’ —S- Ra ’ -SRa a —S—NHRa za podmienky, že Ra nie je H v skupine
    -i —R
    S Ra lebo
    Rb O
    Γ II —N-C-ORa alebo keď Ri a R2 sú na susediacich uhlíkoch kruhu, môžu tvoriť kde n' je 1 alebo 2, ^0^ Λ?0 každá skupina R3 sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylovej skupiny, -CF3, -C?F5, Cl, Br, I, F, -0Ra, -OCF3, fenylovej skupiny,
    O o O Ra X, R, K. |7 Ka
    C—Ra , —O—C—Ra .—C-N-Rb’ —C-N-Rb lebo -N-c-N-Rb119
    X6 je =S alebo =NRfl,
    Rb' je Rb alebo -ORb,
    Re j® Rmz ~ ORmz —O (CH2 ) nlO-Rkz — O (CH2 ) nll — Rnz
    Rm je Ra alebo jednoväzbový zvyšok heterocyklického aromátu,
    Rk je Rm, -ORm/ -SO3H, -PO,H alebo
    R, —N-Rb a nio je 2 až 4, N4>Ra
    X<R· Rb a nu je 1 až 4,
    R„ je CN alebo X, je =0, =S, =NRa alebo =N-ORa,
    Ari je jednoväzbový zvyšok heterocyklického aromátu alebo substituovaný zvyšok heterocyklického aromátu lebo
    R1 p2 r3
    Ar2 je jednoväzbový zvyšok heterocyklického aromátu, substituovaný jednoväzbový zvyšok heterocyklic- lebo
    Ri
    R2 r3 .
    I
    120 je nh a m? sú nezávisle 0 alebo 1, m3 je 1, 2 alebo 3, n6 je 0 až 2
    X. »
    4 4a —-N— sú -O-,-S- aiebo I (R5)n5
    Ra
    Ksaz Kĺb/ Xäc a Ksd su -O, — S, —NO Raz (H,— Rg) , (ORa n3 je 0 až 4,
    Κβ 3θ — OB-mz — SRmz halogén, — O- (CH2) nio—R^, ~O— (CH2)mn—Rn,
    121
    -S-(CH2) nio-Rk alebo -S—(CH2)mii Rn,
    Rq je H, Ci až C6 alkoxyskupina, Ci až Cft alkylová skupina, substituovaná C3 až CR cykloalkylová skupina, substituovaná C3 až C8 cykloalkylová skupina, substituovaná heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, jednoväzbový zvyšok heteroaromátu, substituovaný jednoväzbový zvyšok heteroaromátu, -NRaRb, -0 (CRa, Rb) „7-arylová skupina,
    -0 (CR.,, Rb) ^-substituovaná arylová skupina, -0 (CRa, Rb) „7-heteroaromatická skupina, -0 (CRa, Rb) ^-substituovaná heteroaromatická skupina, -NRa (CR.,, Rb) r,7-heteroaromatická skupina,
    -NRa (CRa, Rb) n7-substituovaná heteroaromatická skupina,
    -0 (CR.,, Rb) n7-heterocykloalkylová skupina, -0 (CRa, Rb) ^-substituovaná heterocykloalkylová skupina, -NRa (CR,, Rb) „z-heterocykloalkylová skupina alebo -NRa (CR,, Rb) ^-substituovaná heterocykloalkylová skupina,
    Rh je H, -Ci až C6 alkylová skupina, -C(O)R,, -C(0)NRaRb, -C(0)0Ra, -C(0)CH(N(Ra) (Rb) )-R7, SO2Rm, - (CH?) n]n-Rk, -(CHr)nllRn,
    NR» Ra NORaRa —C—N—R|, alebo —C-N—Rb za podmienky, že keď Rh je -C(O)OR,, R, nie je H,
    R, je -CN alebo -Ra, n7 je 0 až 4, každá R, a R£ sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, Cj až C6 alkylovej skupiny, fenylovej skupiny, substituovanej fenylovej skupiny, benzylovej skupiny, substituovanej benzylovej skupiny a allylovej skupiny, n5 je 1 až 2, každá R5 sa vyberie nezávisle zo skupiny skladajúcej sa z H, -OH, -C(0)Ra, C3 až CG alkylovej skupiny a - (CH>) ni~R4, kde n3 je 1 až 6, za podmienky, že keď n! je 1, R4 nie je
    122
    -OH alebo -NRaRb, tiež za podmienky, že keď n5 je 2, R5 je Ci až Cfi aíkylová skupina a dve R5 skupiny môžu byť pripojené k dusíku za tvorby kvartérnej soli.
    R,, je H, Ci až Cŕ, aíkylová skupina, C, až C„ cykloalkylová skupina, substituovaná C3 až C8 cykloalkylová skupina, heteroaromatická skupina, substituovaná heteroaromatická skupina, heterocykloalkylová skupina, substituovaná heterocykloalkylová skupina,
    N.
    Ap
    X3 je n8 je alebo (H, H), =0, =NRd alebo S,
    O, 1 alebo 2, n9 je 1 alebo
    R7 je
    COORa že keď X4 je alebo
    OH za podmienky, —N— mi a m; je 1 alebo 2,
    G nie je
    123 za podmienky, že keď X5b je (H,H), m! je 0 alebo 1 a m,, j 0, G nie je
    X.
    R.
    Lg alebo 3 6 keď R3 je H, Ci až Cs alkylová sku pina, -CF?, -C?F5, Cl, Br, I, F, -ORa, -OCF,, fenylová sku pina,
    O O —t-Ra , —O-Í-Ra za podmienky, že keď X4a je alebo
    O Ra
    II I „ —C-N-Rb’
    -N —
    Á (R ) G -nie je v 5'n5 J
    ReK Rf ?Rg alebo R6 3 6 alebo ich akýkoľvek enantiomér alebo diastereoizomér, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Látka podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým že m sa rovná 1, každá skupina X je =0, 1 je 0 , n je 1,
    124 kde Q je =N- alebo =CHkaždá Xi je nezávisle -0-, -S- alebo -Nra, ( každá X? je nezávisle =CH- alebo -N=, n( je O alebo 1 a Ar2 je
  3. 3. Látka podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že Z je
  4. 4. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že Ro alebo Rf je H, Ci až Cň alkylová skupina alebo allylová skupina a R6 je x3
    Rc '3 /
    Π' <i I cykloalkylová skupina kde X i p í e je (H, H) keď nt je 1
    125 v/VT* uxrvr alebo
    NH
    Ο
  5. 5. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že Rg je
    S R2ľO-R’ £ 2 *'* jí
    -£-O-Ra, kdeRa nie je —s-O^X,
    H, > 0_ŕ^1[^>R3 ?-o--cykloalkylová skupina, Š O Xi
    S X2 \ l R'dľVR3 L· jT’O''1*
    J R,-§ľW
    H Λ>
    £ N -cykloalkylová skupina, > 1 · ζ H 'X, >-Ra λ> χ/ R,
    R?
    R2
    Xí , ' >—cykloalkylová skupina, £-(($
    M,. ξ <
    S-Cú alebo ξ
    N R 3 (S) n4
  6. 6. Látka podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že má vzorec
    G-N m
    126 kde R- je H, m» je O alebo 1, m-· je 0 alebo 1, y je 1 až 3,
    X4 je -0-, -S- alebo —N — (biu · Xsd Íe =0' =S' =N0_Ra' <H' alebo (-0Ra, Ra),
    3 II5 n5 je 1 alebo 2, R5 je H alebo Ci až Cfi alkylová skupina,
    Ar-q je
    Ri í<^R2 (A .H,Va Ar.ľ je
    Ri >^-R2 ze ma vzorec
    3, až kde Rc je H, mi je O alebo 1, m2 je O alebo 1, y je 1 až Xsa je =0, =S, =NO-Ra, (H, Ra) alebo (-0Ra, -Ra) , n5 je 1 2, R5 je H alebo Ci až C6 alkylová skupina, Ari je
    127 kde R3 je vyznačuj úca tým,
  7. 8. Látka podlá nároku 1, že má vzorec kde R<- je H, mi je 0 alebo 1, m2 je 0 alebo 1, y je 1 až 3, X51? je =0, =S, =N0-R,, (H, Ra) alebo (-0Ra, -Ra), Ari je
    M7 ?·
    -N-C — N—Rb‘ alebo
    Xg Ra
    II I — C — N-Rb
    128
  8. 9. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8, v y y n a čujúca sa t ý m, že X5d je (H,H) a X4 je —N — 5 n5 , x5a je (H,H) alebo X^, je (H,H) a R» a Rf sú každá H.
  9. 10. Látka, vyznačujúca sa tým, že sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo zlúčenín vzorca kde G' sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z
    129
    O^NHCH3 t nhch3 ,
    130 >Z\ŽV'
    Ίΐ vZW'
    Ίι
    NH
    J NH hn^nhch3. o^.
    Άζ\ρ
    Ϊ '/VV' li
    X} ^účenin vzorca ί<~\ΓΝν-2^Μ Λ~λ _2 ^ch3
    W Cl ci
    CH,
    K
    Cl Cl ;-<W nr^^,
    0 CH3e--N^y .
    .«o
    Cl Cl u
    CI Cl θ'-H & x,
    Cl Cl w
    c, Cl ch3
    CH, g.
    CH3 .
    Cl Cl
    Μ./Ά 2 ^ch3
    Φ/λ2 ° · CH,
    O CH,
    Cl Cl νΛ,Λ' S ^ch3 N._i--r’YJL y—' v i
    Hh3 - V
    K ci ci
    M ci ci
    CH,
    131
    G·Cl Cl
    Q o z-\ o (
    -θ' o ,ch3 ch3
    Cl Cl
    Q O O „CH3
    CICI a Cl Cl kde G'' a G''' sa vyberú zo skupiny skladajúcej sa z
    HN HN HN HN o>oc(ch3)3 t o>-och3 . q>-n-ch3 , ηΛK'CH3
    O c ° <. O , hn ,ρ Ηε-γΑ-ξ· Re’-yK· o' xch3 '
    Ο^ΟΞΝ . HN C = N , O^ct
    NOH NH2 .
    HN.
    .NOH R6‘ r6·
    Re' and n
    NH2 , NH2 . OH kde R6' sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z
    Ôvnhch3 o θ-š· íí hoO^- h3c-č-n-O·^ h3chn s
    a O.
    alebo G'' a G''' sa vyberú zo skupiny skladajúcej sa z
    OR- O~h- ofí iryš-l- <q4
    O ’ O . s 0 , o o ^-S o
    132 kde Rm' sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z tiež vyberie zo skupiny skladajúcej sa z a kde G''' sa
    133 ci ci
    134 kde R6' je vyššie definované a kde Ar' sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alebo ich akéhokoľvek stereoizoméru enantioméru, diastereoizoméru, endoformy,, exoformy, ich R alebo S formy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
  10. 11. Látka, vyznačuj.úca sa tým, že sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z látok reprezentovaných vzorcom kde Ga sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z
    H3C-Č-N-^y·/ h3chn
    HN HN o^OC(CH3)3 . o^-OC(CH3)3
    NH2 nh2
    HN^C=N . HN^ď.
    NH,
    HN cAoch3
    M
    HO HN
    0^ HN
    Á-OC(CH3)3 , ^-n-ch3 £ HN
    O ' θ' H ~'13' O^~hCH3· cAoC(CH3)3'
    HN
    135 kde Gb sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z zlúčenín reprezentovaných vzorcom kde Gc sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z zlúčenín reprezentovaných vzorcom
    136 kde Gc je definované vyššie a zlúčenín reprezentovaných vzorcom
    Cl alebo Gc,
    Cl kde Gc je definované vyššie.
  11. 12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje v neurokinínovom antagonistický účinnom množstve látku podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 13. Použitie látky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa, tým, že látka sa použije na prípravu liečiva pre indukovanie neurokinínového antagonizmu .
  13. 14. Použitie látky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúce sa tým, že sa látka použije na prípravu liečiva pre liečenie pľúcnych porúch, kožných porúch alebo svrabu, neurogénnych zápalových ochorení, porúch centrálnej nervovej sústavy, Downovho syndrómu, neuropatie, roztrúsenej sklerózy, oftalmických porúch, konjuktivitídy, autoimunitných porúch, odmietnutia štepu, systémového lupus erytematodes, gastrointestinálnych porúch, funkcie mechúra, obehových porúch, Raynaudovej choroby, kašľa alebo bolesti.
    137
  14. 15. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku popísaného v nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zmiešanie látky podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11 s farmaceutický prijatelným nosičom.
  15. 16. Spôsob indukovania neurokinínových antagonizmov alebo liečenia pľúcnych porúch, kožných porúch alebo svrabu, neurogénnych zápalových ochorení, porúch centrálnej nervovej sústavy, Downovho syndrómu, neuropatie, roztrúsenej sklerózy, oftalmických porúch, konjuktivitídy, autoimunitných porúch, odmietnutia štepu, systémového lupus erytematodes, gastrointestinálnych porúch, porúch funkcie mechúra, obehových porúch, Raynaudovej choroby, kašľa alebo bolesti v yznačujúci sa tým, že obsahuje podanie terapeuticky účinného množstva látky podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11 cicavcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie.
SK548-99A 1996-10-30 1997-10-28 Piperazino derivatives as neurokinin antagonists SK54899A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74108396A 1996-10-30 1996-10-30
PCT/US1997/018986 WO1998018788A1 (en) 1996-10-30 1997-10-28 Piperazino derivatives as neurokinin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK54899A3 true SK54899A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=24979315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK548-99A SK54899A3 (en) 1996-10-30 1997-10-28 Piperazino derivatives as neurokinin antagonists

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0937069B1 (sk)
JP (1) JP3292478B2 (sk)
KR (1) KR20000052921A (sk)
AR (1) AR008903A1 (sk)
AT (1) ATE325118T1 (sk)
AU (1) AU733454B2 (sk)
BR (1) BR9712720A (sk)
CA (1) CA2269128C (sk)
CO (1) CO5190719A1 (sk)
CZ (1) CZ146999A3 (sk)
DE (1) DE69735811T2 (sk)
ES (1) ES2263173T3 (sk)
HU (1) HUP9904594A2 (sk)
ID (1) ID23054A (sk)
IL (1) IL129660A0 (sk)
NO (1) NO992066L (sk)
NZ (1) NZ335052A (sk)
PE (1) PE10599A1 (sk)
PL (1) PL333079A1 (sk)
SK (1) SK54899A3 (sk)
TR (1) TR199901570T2 (sk)
TW (1) TW445264B (sk)
WO (1) WO1998018788A1 (sk)
ZA (1) ZA979670B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO735997A0 (en) * 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
CA2317760A1 (en) * 1998-01-14 1999-07-22 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
CA2423154A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 David Kenneth Dean Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors
FR2873693B1 (fr) * 2004-07-29 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
CN101910151A (zh) 2007-10-22 2010-12-08 先灵公司 双环杂环衍生物及其作为gpr119活性调节剂的用途
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
US11117852B2 (en) 2017-04-05 2021-09-14 University Of Mississippi Isolation of pure cannabinoids from Cannabis
CN111801251B (zh) 2018-02-02 2022-06-24 奥托立夫开发公司 安全带装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE69629023T2 (de) * 1995-05-02 2004-04-22 Schering Corp. Piperazino-derivative als neurokininantagonisten
BR9610277A (pt) * 1995-08-31 1999-07-06 Schering Corp Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina
US6087357A (en) * 1995-12-18 2000-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives as tachykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ335052A (en) 2000-10-27
BR9712720A (pt) 1999-10-26
AU4991797A (en) 1998-05-22
CO5190719A1 (es) 2002-08-29
WO1998018788A1 (en) 1998-05-07
CA2269128C (en) 2005-01-11
KR20000052921A (ko) 2000-08-25
NO992066D0 (no) 1999-04-29
EP0937069A1 (en) 1999-08-25
CA2269128A1 (en) 1998-05-07
NO992066L (no) 1999-06-29
ID23054A (id) 2000-01-20
TR199901570T2 (xx) 1999-09-21
TW445264B (en) 2001-07-11
IL129660A0 (en) 2000-02-29
DE69735811T2 (de) 2006-12-28
JP2000504342A (ja) 2000-04-11
PE10599A1 (es) 1999-02-10
AR008903A1 (es) 2000-02-23
PL333079A1 (en) 1999-11-08
EP0937069B1 (en) 2006-05-03
JP3292478B2 (ja) 2002-06-17
AU733454B2 (en) 2001-05-17
ZA979670B (en) 1998-04-28
DE69735811D1 (de) 2006-06-08
ATE325118T1 (de) 2006-06-15
HUP9904594A2 (hu) 2000-09-28
CZ146999A3 (cs) 1999-09-15
ES2263173T3 (es) 2006-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6051575A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5795894A (en) Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
EP0850236B1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US7902191B2 (en) Histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US5869488A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JP2001507351A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環式置換ピペラジノ誘導体
EP0927170B1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CA2218887C (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
SK54899A3 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JP4945441B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、調製、及び治療的使用
SK7602000A3 (en) Substituted oximes as neurokinin antagonists
MXPA99001751A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
KR19990044138A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
MXPA99003896A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CZ20001388A3 (cs) Substituované oximy jako antagonisté neurokininů