TW202116780A - Nmda受體調節劑之前驅藥 - Google Patents

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Abstract

本發明關於NMDA受體調節劑的新穎前驅藥。本發明之單獨方面關於包含所述化合物的藥物組成物以及該等化合物治療神經障礙或神經精神障礙例如抑鬱症之用途。

Description

NMDA受體調節劑之前驅藥
本發明關於作為NMDA受體調節劑的前驅藥的化合物，包含所述化合物之藥物組成物，以及它們在治療神經障礙或神經精神障礙（例如抑鬱症，特別是重度抑鬱障礙（MDD）和難治性抑鬱症（TRD））中之用途。
世界衛生組織估計將有3.5億人患有MDD，並預測到2030年抑鬱症將構成全球社會最大健康負擔。粗略估計的患病率係，抑鬱症在某個階段影響人口的1/5，對女性的影響比男性高（在美國分別為5%-9%和2%-3%之發病率，占總發病率6.6%）。北美疾病控制中心（North-American Center for Disease Control）報告稱，從2005年到2008年，在任何給定的月份中，美國人群中有8.9%接受處方抗抑鬱藥，此外還接受針對焦慮、疼痛和其他非心境障礙的處方[Global Burden of Disease Study.[全球疾病負擔研究]Lancet.[柳葉刀]1997年5月17日; 349(9063): 1436-1442]。
抗抑鬱藥係市售的，因此係技術人員已知的。不同類型的抗抑鬱藥的實例包括但不限於選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環抗抑鬱藥。已知抗抑鬱藥的典型局限性係在多療程藥物治療後出現療效延遲和緩解率低，並且某些抗抑鬱藥有嚴重的副作用[Antidepressants and the risk of suicidal behaviours.[抗抑鬱藥和自殺行為的風險]Jama.[美國醫學會雜誌]2004年7月21日; 292(3):338-343]。
近年來，N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體的調節劑在治療MDD中，特別是在難治性抑鬱症（TRD）中獲得了更多的注意。特別地，由於其抗抑鬱作用且起效快，氯胺酮（NMDA受體的拮抗劑）被用於治療MMD。但是，用氯胺酮進行MDD治療具有心理副作用和需要靜脈施用的缺點。
NMDA受體係四聚體配位基閘控的離子通道，也參與必要的生理過程，例如突觸可塑性和發育。NMDA受體係包含兩個GluN1亞基和兩個GluN2/GluN3亞基的異四聚體。這意味著它們組裝成二異聚體或三異聚體受體。大多數天然NMDA受體由兩個GluN1亞基和兩個GluN2亞基組成。NMDA受體的激活需要在兩個不同的結合位點同時結合。麩胺酸係中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質，與GluN2亞基結合，而甘胺酸與GluN1和GluN3亞基結合。
NMDA受體的另一種已知調節劑係D-環絲胺酸，它係部分甘胺酸位點促效劑。由於D-環絲胺酸的神經活性和在治療抑鬱症和抑鬱障礙（例如MDD）方面的潛在用途，因此已對其進行了深入研究[Heresco-Levy, U., Javitt, D.C., Gelfin, Y., Gorelik, E., Bar, M., Blanaru, M., Kremer, I., 2006.Controlled trial of d-cycloserine adjuvant therapy for treatment-resistant major depressive disorder.[d-環絲胺酸輔助療法治療難治性重度抑鬱障礙的對照試驗]J. Affect.disorders.[情感障礙雜誌]93, 239-243]和PTSD [Olden, M., Wyka, K., Cukor, J., Peskin, M., Altemus, M., Lee, F.S., Finkelstein-Fox, L., Rabinowitz, T., Difede, J., 2017.Pilot study of a telehealth-delivered medication augmented exposure therapy protocol for PTSD.[PTSD遠端醫療交付的藥物增強暴露治療方案的先導研究]J. Nerv.Ment.Dis.[神經精神疾病雜誌]205, 154-160]。然而，D-環絲胺酸的治療經常遭受精神病理學刺激的困擾，例如焦慮、欣快、躁動、感覺刺激、頭昏/嗜睡、疲勞、頭痛和胃腸道不適[Schade, S., Paulus, W., 2016.D-Cycloserine in neuropsychiatric diseases: a systematic review.[D-環絲胺酸在神經精神疾病中的應用：系統綜述]Int. J. Neuropsychopharmacol [國際神經精神藥理學雜誌] Urwyler等人, J. Med. Chem.[醫學化學雜誌] 2009, 52, 5093-5107公開了對NMDA受體的甘胺酸位點具有親和力的3-醯基胺基-2-胺基丙酸衍生物。
儘管在本領域存在長期的興趣，但是對於開發有效、耐受性良好且有活性的藥物來治療抑鬱症（特別是MDD和TRD），顯然仍存在未滿足之需求。化合物的前驅藥係NMDA受體的調節劑，與母體化合物相比，其滲透性和腦暴露得到改善，可以滿足這種未滿足的需求。
針對此背景，本發明之目的係提供一種NMDA受體調節劑的前驅藥。因此，本發明關於具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
Figure 02_image001
R1 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R2 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R3 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R4 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 羥基鹵代烷基、氰基、NRa Rb 、SRc Rd 、OR6 、L-(OR6 )和R7 ； Ra 和Rb 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C1-4 烷基； Rc 和Rd 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C1-4 烷基； R6 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基和C1-4 羥基鹵代烷基； L表示C1-3 伸烷基； R7 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代； R5 選自由以下組成之群組：C1-5 烷基、C1-4 鹵代烷基、羥基烷基、C1-4 羥基鹵代烷基、R8 、WR8 、和W(OR9 )； W選自由以下組成之群組：C1-3 伸烷基和-CH2 C(O)-； R8 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基、雜環或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代；並且 R9 係未被取代或被1、2或3個F取代的C1-3 烷基。
在另外的方面中提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
在另外的方面中提供了一種用於治療抑鬱症之方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的具有式I之化合物或其可接受的鹽或藥物組成物。
在另外的方面中提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其作為藥物使用。
在另外的方面中提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物，其用於在治療抑鬱症中使用。
在另外的方面中提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，或包含具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物在製備用於治療抑鬱症的藥物中之用途。
在參考以下詳細說明後，本發明之該等以及其他方面將變得顯而易見。應理解的是，本文提到的本發明之多個方面、實施方式、實施方式以及特徵可以單獨地或以任何組合要求保護。
在此所引用的所有文獻（包括出版物、專利申請以及專利）均藉由引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述。
標題和副標題在此僅為方便而使用，並且不應以任何方式被解釋為限制本發明。
本發明關於具有式V 的母體化合物的酯前驅藥或其藥學上可接受的鹽，其中：
Figure 02_image003
R1 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R2 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R3 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R4 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 羥基鹵代烷基、氰基、NRa Rb 、SRc Rd 、OR6 、L-(OR6 )和R7 ； Ra 和Rb 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C1-4 烷基； Rc 和Rd 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C1-4 烷基； R6 選自由以下組成之群組：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基和C1-4 羥基鹵代烷基； L表示C1-3 伸烷基；並且 R7 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代。
諸位發明人觀察到，與媒介物相比，本發明之前驅藥的給藥在強迫游泳實驗和最大電休克閾值實驗中給出了顯著的響應。
諸位發明人觀察到，與表3a和3b所示的本發明之母體化合物相比，本發明之前驅藥具有改善的滲透性。
諸位發明人觀察到，皮下施用劑量為20 mg/kg的化合物2c在靜息狀態腦電圖上顯示出顯著效果，並且顯示出與氯胺酮所觀察到的相似，如圖3所示。
1. 定義
如本文所用的術語「C1-3 烷基」、「C1-4 烷基」、「C1-5 烷基」、「C1-6 烷基」、「C1-7 烷基」和「C1-8 烷基」係指具有一到八個碳原子（包括端值）的直鏈（即，不分支的）或分支的飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、正庚基以及正辛基。
如本文所用的術語「烷氧基」係指具有式-OR’的部分，其中R’指如以上定義的烷基。特別地，「C1-4 烷氧基」係指這樣的部分，其中烷基部分具有1、2、3或4個碳原子。「C1-4 烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、正丁氧基和三級丁氧基。
如本文所用的術語「烷氧基烷基」係指藉由如本文所定義的烷基基團附接至母體分子部分的如本文所定義的烷氧基基團。實例包括但不限於甲氧基甲基和乙氧基甲基。
如在本發明之上下文中所使用，術語「鹵基」與「鹵素」可以互換使用並且是指由F、Cl、I和Br組成之群組中的原子。
如本文所用的術語「C1-6 氟烷基」係指具有從一個至六個（包含端值）碳原子的被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈飽和烴。實例包括但不限於，三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、1,2-二氟乙基以及3,4-二氟己基。
類似地，術語「C1-4 氟烷基」係指具有從一個至四個（包含端值）碳原子、每個碳原子被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈C1-4 氟烷基的飽和烴。
如本文所用的術語「氰基」係指藉由CN基團的碳原子附接到母體分子上的-CN基團。
術語「苯基」旨在表示苯基團，其中在附接點處除去一個H。
如本文所用的術語「雜芳基」係指芳族單環。芳族單環係含有至少一個獨立地選自由N、O和S組成之群組之雜原子（例如，獨立地選自O、S和N的1、2、3或4個雜原子）的五員或六員環。五員芳族單環具有兩個雙鍵，並且六員芳族單環具有三個雙鍵。雜芳基的代表性實例包括但不限於吲哚基、吡啶基（包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基）、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、吡咯基。
如本文所用的術語「雜環」或「雜環的」意指單環雜環、二環雜環、或三環雜環。單環雜環係含有至少一個獨立地選自由O、N和S組成之群組之雜原子的三員、四員、五員、六員、七員或八員環。三員或四員環含有零個或一個雙鍵和一個選自由O、N和S組成之群組之雜原子。五員環含有零個或一個雙鍵和一個、兩個或三個選自由O、N和S組成之群組之雜原子。六員環含有零個、一個或兩個雙鍵和一個、兩個或三個選自由O、N和S組成之群組之雜原子。七員和八員環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵和一個、兩個或三個選自由O、N和S組成之群組之雜原子。單環雜環的代表性實例包括但不限於吡咯啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二㗁𠮿基、1,3-二氧雜戊環基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻𠮿基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異四氫噻唑基、異㗁唑啉基、和異㗁唑啶基。
如本文所用的術語「環烷基」係指含有3至10個碳原子、0個雜原子和0個雙鍵的碳環系統。環烷基可以是單環或雙環的，其中兩個環係橋聯的、稠合的或螺環的。環烷基的代表性實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
對於本文所述之化合物，其基團和取代基可根據原子和取代基的所允許化合價進行選擇，使得選擇和取代產生穩定的化合物，例如，該化合物不會自發地經歷轉化，例如藉由重排、環化、消除等。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中，術語「一個/種（a/an）」和「該（the）」以及類似指稱對象的使用應解釋為包括單數和複數二者。例如，除非另外指示，否則短語「該化合物」應理解為係指本發明之多種「化合物」或具體描述的方面。
除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此使用涉及一種或多種要素的術語如「包括（comprising）」、「具有（having）」、「含有（including）」或「包含（containing）」的本發明之任何一方面或多方面的描述，旨在提供對「由那一種或多種特定要素組成」、「基本上由那一種或多種特定要素組成」或「基本上包含那一種或多種特定要素」的本發明之類似一方面或多方面的支持（例如，除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此所述之包含特定要素的組成物應理解為也描述由那個要素組成的組成物）。
在本發明上下文中，術語NMDA受體部分甘胺酸促效劑旨在表示藉由正構甘胺酸結合位點結合並激活NMDA受體並引起相對於甘胺酸的部分功效的化合物。
在本發明上下文中，術語化合物的「治療有效量」意指足以在包括施用所述化合物的治療性介入中治癒、緩解或部分阻滯給定疾病（例如抑鬱症）及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為「治療有效量」。用於各目的有效量將取決於疾病（例如抑鬱症）或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，可以使用常規實驗確定適當劑量，例如藉由構建值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
在本發明上下文中，術語「治療（treatment和treating）」意指管理並護理患者用於抗擊疾病的目的。該術語意圖包括對患者所患的給定疾病（例如抑鬱症）的治療的完整範圍，例如施用活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病（例如抑鬱症）的進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除抑鬱疾病。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。在本發明上下文中，「疾病」可以與障礙（disorder）、病症（condition）、功能障礙（malfunction）、功能異常（dysfunction）等同義使用。
在本發明上下文中，術語「前驅藥」或「前驅藥衍生物」指示在施用至活的受試者（例如哺乳動物，優先地人類）後，在體內轉化為藥理學活性部分的化合物。該轉化較佳的是發生在哺乳動物體內，例如在小鼠、大鼠、狗、小型豬、兔、猴和/或人類體內。
在本發明上下文中，術語「母體化合物」和「母體分子」指示在相應前驅藥的轉化中獲得的或作為活性部分施用至患者的藥理學活性部分。例如，「母體化合物」應理解為具有式V 的化合物，以化合物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1n、1o或1p為例。
2. 本發明之實施方式
在下文揭露本發明之實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2，依此類推。
E1.一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
Figure 02_image001
R1 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R2 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R3 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R4 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 羥基鹵代烷基、氰基、NRa Rb 、SRc Rd 、OR6 、L-(OR6 )和R7 ； Ra 和Rb 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C1-4 烷基； Rc 和Rd 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C1-4 烷基； R6 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基和C1-4 羥基鹵代烷基； L表示C1-3 伸烷基； R7 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代； R5 選自由以下組成之群組：C1-5 烷基、C1-4 鹵代烷基、羥基烷基、C1-4 羥基鹵代烷基、R8 、WR8 、和W(OR9 )； W選自由以下組成之群組：C1-3 伸烷基和-CH2 C(O)-； R8 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基、雜環或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代；並且 R9 係未被取代或被1、2或3個F取代的C1-3 烷基。
E2.根據實施方式E1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R1 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C1-4 烷基； R2 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C1-4 烷基； R3 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C1-4 烷基； R4 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基、OR6 和R7 ； R6 選自由以下組成之群組：氫、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基； R7 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基和苯基，其中所述環烷基和苯基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代； R5 選自由以下組成之群組：C1-5 烷基、R8 、WR8 、和W(OR9 )； W係C1-3 伸烷基； R8 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基、苯基，其中所述環烷基和苯基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代；並且 R9 係未被取代或被1、2或3個F取代的C1-3 烷基。
E3.根據實施方式E1至E2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係氫。
E4.根據實施方式E1至E3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係氫。
E5.根據實施方式E1至E4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 選自由以下組成之群組：氫、C1-4 烷基和鹵素。
E6.根據實施方式E5所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基。
E7.根據實施方式E6所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 係氫。
E8.根據實施方式E1至E2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 和R3 係氫。
E9.根據實施方式E1至E8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係C1-4 烷基。
E10.根據實施方式E1至E9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係甲基。
E11.根據實施方式E1至E8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係C1-4 氟烷基。
E12.根據實施方式E1至E8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係鹵素。
E13.根據實施方式E1至E8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係未被取代或被C1-3 烷基取代的苯基。
E14.根據實施方式E1至E8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係C1-4 烷氧基。
E15.根據實施方式E1至E7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 選自由以下組成之群組：C1-4 烷基，C1-4 氟烷基、NRa Rb 、SRc Rd 、C1-4 羥基烷基C1-4 烷氧基、鹵素、以及未被取代或被乙基取代的苯基。
E16.根據實施方式E15所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、異丙氧基、乙氧基、甲氧基、溴、氟、二甲胺基、甲硫基和乙苯基。
E17.如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有式Ia，其中：
Figure 02_image006
E18.根據實施方式E1至E17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、-CH2 -環丙基、2-甲氧基乙基、異戊基、苄基、環己基、2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基和苯基。
E19.根據實施方式E1至E18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 係C1-5 烷基。
E20.根據實施方式E1至E19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、丙基、丁基和異丙基。
E21.根據實施方式E1至E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、丙基和丁基。
E22.根據實施方式E1至E21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自由以下組成之群組：甲基和乙基。
E23.根據實施方式E1至E22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 係甲基。
E24.根據實施方式E1至E22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 係乙基。
E25.根據實施方式E1至E24中任一項所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組： 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環丙基甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 2-甲氧基乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異戊基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 苄基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環己基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 苯基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； (2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙基) (R)-2-胺基-3-[(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；以及 甲基 (R)-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；或其藥學上可接受的鹽。
E26.根據實施方式E1所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組： 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環丙基甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 2-甲氧基乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異戊基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 苄基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環己基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；以及 苯基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；或其藥學上可接受的鹽。
E27.根據實施方式E1所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組： 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；以及 異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；或其藥學上可接受的鹽。
E28.一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據實施方式E1至E27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
E29.根據實施方式E1至E27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於作為藥物使用。
E30.根據實施方式E1至E28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物，用於在治療抑鬱症中使用。
E31.根據實施方式E30所述之化合物或藥物組成物，其中該抑鬱症選自：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
E32.根據實施方式E1至E28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物，用於在治療選自自殺意念、雙極性障礙（包括雙極性抑鬱症）、強迫症和癲癇持續狀態的病症中使用。
E33.一種治療抑鬱症之方法，該方法包括將治療有效量的根據實施方式E1至E28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物施用至有需要的患者（例如人類患者）。
E34.根據實施方式E33所述之治療抑鬱症之方法，其中該抑鬱症選自：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
E35.根據實施方式E1至E28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物在製備用於治療抑鬱症的藥物中之用途。
E36.根據實施方式E35所述之化合物或藥物組成物之用途，其中該抑鬱症選自由以下組成之群組：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
對本發明所涵蓋的化合物的提及包括本發明之化合物的游離物質、本發明之化合物的藥學上可接受的鹽，例如酸加成鹽或鹼加成鹽、以及本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽的多晶形和非結晶形式。此外，本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽能潛在地以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。本發明涵蓋了溶劑化和未溶劑化形式二者。
可以藉由使用作為CHEMDRAW®的一部分的結構=名稱（Struct=Name）命名演算法對化合物名稱進行指定。
應該理解的是，本發明之化合物可具有互變異構形式、立體異構物、幾何異構物，並且該等也構成本發明之實施方式。
可以藉由已知方法將外消旋形式拆分為光學鏡像體，例如藉由用光學活性酸分離其非鏡像異構鹽並且藉由用鹼處理來離析光學活性胺化合物。可以例如藉由分步結晶來實現此類非鏡像異構物鹽的分離。適合於此目的的光學活性酸可以包括但不限於d-酒石酸或l-酒石酸、苦杏仁酸或樟腦磺酸。用於將外消旋物拆分為光學鏡像體的另一種方法係基於在光學活性基質上的層析。本發明之化合物還可以藉由從手性衍生化試劑（例如，手性烷基化或醯基化試劑）形成並層析分離非鏡像異構物衍生物，隨後切割手性助劑來拆分。以上方法中的任一種都可以應用於拆分本發明之化合物的光學鏡像體自身或應用於拆分合成的中間體的光學鏡像體，然後可以藉由在此描述之方法將其轉化為光學拆分的終產物，該終產物係本發明之化合物。可以使用熟悉該項技術者已知的用於拆分光學異構物的另外之方法。此類方法包括由J. Jaques、A. Collet和S. Wilen在「Enantiomers, Racemates, and Resolutions [鏡像異構物、外消旋物與拆分]」，John Wiley and Sons [約翰威利父子公司]，紐約，1981中討論的那些。光學活性化合物還可以從光學活性起始材料製備。
本發明還包括同位素標記的化合物，其與式I所要求保護的化合物相似，其中一個或多個原子由相同元素的原子表示，其原子質量或質量數與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同（例如2 H、3 H、11 C、13 C、15 N、18 F等）。特別提及2 H取代的化合物，即其中一個或多個H原子由氘表示的化合物。
在本發明之一個實施方式中，具有式I之化合物的一個或多個氫原子由氘表示。應認識到，在大多數合成化合物中，元素以天然同位素豐度存在並導致氘的固有摻入。但是，氫同位素（如氘）的天然同位素豐度相對於本文所述化合物的穩定同位素取代程度而言並不重要（約0.015%）。因此，如本文所使用的，在一個位置處原子指定為氘表明氘的豐度顯著大於氘的天然豐度。任何未被指定為特定同位素的原子旨在表示該原子的任何穩定同位素，如對於熟悉該項技術者顯而易見的。
在一個實施方式中，化合物中指定為「D」的位置具有在該位置處大於約60%，如在該位置處大於約70%，如在該位置處大於約80%，如在該位置處大於約85%的最小氘摻入。在另外的實施方式中，化合物中指定為「D」的位置具有在該位置處大於約90%，如在該位置處大於約95%，如在該位置處大於約97%，如在該位置處大於約99%的最小氘摻入。
a. 藥學上可接受的鹽
本發明之化合物（母體化合物及其各自的前驅藥）通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。當本發明之化合物含有游離鹼時，此類鹽可以以常規方式藉由用莫耳當量的藥學上可接受的酸處理本發明之化合物的游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於下文。
在本發明上下文中的藥學上可接受的鹽旨在指示無毒的，即生理上可接受的鹽。
術語「藥學上可接受的鹽」包括在母體分子中的氮原子上，與無機酸和/或有機酸形成的鹽。該酸可以選自例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、麩胺酸、焦麩胺酸、水楊酸、糖精、以及磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、和苯磺酸。
在本發明之實施方式中，藥學上可接受的鹽係氯化氫鹽。
在本發明之實施方式中，藥學上可接受的鹽係溴化氫鹽。
術語藥學上可接受的鹽還包括在本發明之化合物的酸基團上，與無機鹼和/或有機鹼形成的鹽。該鹼可以選自例如鹼金屬鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀，鹼土金屬鹼，例如氫氧化鈣和氫氧化鎂，以及有機鹼，例如三甲胺。
有用於形成藥學上可接受的鹽的酸和鹼的另外實例可以例如在Stahl和Wermuth（編輯）「Handbook of Pharmaceutical salts.Properties, selection, and use [藥用鹽類手冊-性質、選擇和使用]」，威利-VCH出版社（Wiley-VCH），2008中找到。
3. 用於治療的病症
本發明涵蓋了本發明之化合物用於治療以上列出的所有疾病和障礙之用途。
如上所述，本發明可用於治療抑鬱症和抑鬱障礙。因此，在一個實施方式中，本發明之化合物用於治療抑鬱症。
抑鬱症的診斷通常是由精神科醫生或其他精神健康專業人員進行的臨床評估後得出的。美國精神病學協會出版的DSM（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition [精神障礙診斷和統計手冊第四版]（DSM IV））和ICD（ICD-10: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems - 10th Revision [ICD-10：疾病和相關健康問題的國際統計分類-第10版]，由世界衛生組織定期發佈）或任何其他精神病分類系統概述了兩套最受認可的重度抑鬱障礙和其他抑鬱障礙或心境障礙的診斷標準。
抑鬱症的體征和症狀係例如情緒低落、失去興趣（快感缺失）、體重或食欲變化、睡眠問題、精神運動活動（客觀或主觀）、易疲勞、無價值感、注意力難以集中、自殺意念、信心喪失、性功能障礙和自責。
因此在本發明之實施方式中，用本發明所述化合物進行的治療可預防、改變、減少或減輕一種或多種抑鬱症的體征和症狀，該抑鬱症的體征或症狀選自由以下組成之群組：情緒低落、失去興趣（快感缺失）、體重或食欲變化、睡眠問題、精神運動活動（客觀或主觀）、易疲勞、無價值感、注意力難以集中、自殺意念、信心喪失、性功能障礙和自責。
技術人員熟悉用於測量抑鬱症狀改善的各種測試。測量改善的測試實例係但不限於HAM-D或MADRS量表。
在一個實施方式中，該抑鬱症係重度抑鬱障礙。
在另外的實施方式中，該抑鬱症係難治性抑鬱症。
在另外的實施方式中，該抑鬱症選自：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
在本發明之實施方式中，本發明之化合物用於治療疼痛[Expert Rev Clin Pharmacol.[臨床藥理學專家綜述] 2011年5月1日; 4(3): 379-388]。
在另外的實施方式中，該疼痛係神經性疼痛。
臨床前動物模型藉由使用NDMA甘胺酸位點調節劑已經證明瞭促進認知和抗抑鬱樣作用 [Peyrovian等人, Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry.[神經心理藥理學和生物精神病學進展] 92 (2019) 387-404]。
因此在本發明之實施方式中，具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽用於在治療選自自殺意念、雙極性障礙（包括雙極性抑鬱症）、強迫症和癲癇持續狀態的病症中使用。
在另外的實施方式中，該病症係自殺意念。
在本發明之實施方式中，本發明之化合物用於治療神經障礙或神經精神障礙。
a. 組合治療
在本發明之一個實施方式中，本發明之化合物作為唯一活性化合物用作獨立治療（stand-alone treatment）。在本發明之另一個實施方式中，本發明之化合物可以與在障礙（例如抑鬱症）的治療中有用的其他藥劑組合使用。如本文中在本發明之方法（包括組合施用治療有效量的本發明之化合物和另一種化合物，該化合物在治療神經退行性疾病或障礙的治療中有用）的上下文中使用的術語「組合使用」、「與……組合」以及「……的組合」等旨在係指同時或者順序地（以任何順序）與所述其他化合物一起施用本發明之化合物。
這兩種化合物可以同時施用或者在這兩種化合物的施用之間有時間間隔的相繼施用。可以作為同一藥物配製物或組成物的一部分、或在分開的藥物配製物或組成物中，施用這兩種化合物。可以在同一天或不同天施用這兩種化合物。它們可以藉由同一個途徑施用，例如像藉由口服施用，藉由儲庫（depot）型，藉由肌內注射或靜脈注射；或者藉由不同途徑施用，其中一種化合物例如口服施用或藉由儲庫放置，並且另一種化合物例如注射給藥。可以藉由相同給藥方案或間隔施用這兩種化合物，例如每天、每週、或每月一次或兩次；或可以藉由不同給藥方案施用這兩種化合物，例如其中每天一次施用一種化合物，並且每天或每週或每月兩次施用另一種化合物。
在一些情況下，當用本發明之化合物開始治療時，待治療的患者可能已經用在抑鬱症的治療中有用的一種或多種其他化合物進行治療。在其他情況下，當用在抑鬱症或精神病的治療中有用的一種或多種其他化合物開始治療時，該患者可能已經用本發明之化合物進行治療。在其他情況下，用本發明之化合物的治療和用在精神病的治療中有用的一種或多種其他化合物的治療同時開始。
b. 用於組合治療的化合物
可以有利地與本發明之化合物組合的治療活性化合物的實例包括鎮靜劑或催眠藥，例如苯并二氮呯類；抗驚厥藥，例如拉莫三𠯤（lamotrigine）、丙戊酸（valproic acid）、托吡酯（topiramate）、加巴噴丁（gabapentin）、卡馬西平（carbamazepine）；情緒穩定劑，例如鋰；多巴胺能藥物，例如多巴胺促效劑和L-Dopa；治療ADHD的藥物，例如托莫西汀（atomoxetine）；精神興奮劑，例如莫達非尼（modafinil）、氯胺酮（ketamine）、哌醋甲酯（methylphenidate）和苯丙胺（amphetamine）；其他抗抑鬱藥，例如米氮平（mirtazapine）、米安色林（mianserin）、伏替西汀（vortioxetine）、依地普侖（cipralex）和安非他酮（buproprion）；激素類，例如T3、雌激素、DHEA和睾酮；非典型抗精神病藥，例如奧氮平（olanzapine）、依匹哌唑（brexpiprazole）和阿立哌唑（aripiprazole）；典型抗精神病藥，如氟哌啶醇（haloperidol）；用於治療阿茲海默氏症的藥物，例如膽鹼酯酶抑制劑和鹽酸美金剛，葉酸；S-腺苷基-甲硫胺酸；免疫調節劑，例如干擾素；鴉片類，例如丁丙諾啡（buprenorphins）；血管張緊素II受體1拮抗劑（AT1拮抗劑）；ACE抑制劑；他汀類；和α1腎上腺素拮抗劑，例如哌拉唑辛（prazosin）。
c. 施用途徑
包含本發明之化合物（作為唯一活性化合物或與另一種活性化合物組合）的藥物組成物可以被具體配製用於藉由任何適合途徑施用，例如經口、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經肺、經皮和非經腸（例如皮下、肌內和靜脈內）途徑。
將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
d. 劑量
在一個實施方式中，每天以從約0.5 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的量施用本發明之化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天1 mg/kg體重至約30 mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於施用頻率及模式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及熟悉該項技術者已知的其他因素。
在一個實施方式中，施用頻率係每天1、2、3、4或5次。
在一個實施方式中，施用頻率係每週一次。
在一個實施方式中，施用頻率係每週兩次。
針對成人的典型口服劑量在以下範圍內：500-3000 mg/天的本發明之化合物，例如700-2800 mg/天，例如1000-2000 mg/天或1200- 1700 mg/天。方便地，將本發明之化合物以單位劑型施用，該單位劑型以如下的量包含所述化合物：約100至1000 mg，例如100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、750 mg或多達1000 mg的本發明化合物。
在一個實施方式中，施用頻率係每天1、2、3、4或5次。
在一個實施方式中，施用頻率係每週一次。
在一個實施方式中，施用頻率係每週兩次。
針對成人的典型IV劑量在以下範圍內：20-300 mg/天的本發明之化合物，例如50-200 mg/天，例如70-150 mg/天或75-125 mg/天。方便地，將本發明之化合物以單位劑型施用，該單位劑型以如下的量包含所述化合物：約10至300 mg，例如10 mg、20 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg的本發明之化合物。
在一個實施方式中，施用頻率係每週一次。
在一個實施方式中，施用頻率係每週兩次。
4. 藥物配製物和賦形劑
在下文中，術語「賦形劑」或「藥物上可接受的賦形劑」係指藥物賦形劑，包括但不限於填充劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、媒介物和佐劑。
本發明還提供了包含本發明之化合物（例如在本文實驗部分中所揭露的化合物之一）的藥物組成物。本發明還提供了一種用於製造包含本發明之化合物的藥物組成物之方法。根據本發明之藥物組成物可以用藥學上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，該等常規技術例如在以下中揭露的那些：Remington, 「The Science and Practice of Pharmacy [藥學科學與實踐]」, 第22版 (2013), 由Allen, Loyd V., Jr.編輯。
用於口服施用的藥物組成物包括固體口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑以及顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳劑、懸浮液和糖漿劑以及待溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。
固體口服劑型可以離散單位形式呈現（例如片劑或硬膠囊或者軟膠囊），各自含有預定量的活性成分，並且較佳的是包括一種或多種適合的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知之方法，該等固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的改進釋放，例如延遲或延長釋放。適當時，該固體劑型可以是在唾液中崩散的劑型，例如口腔分散片劑。
適於固體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於：微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。類似地，固體配製物可以包括本領域已知的用於延遲或延長釋放配製物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。如果將固體材料用於口服施用，則該配製物可以例如藉由將活性成分與固體賦形劑混合，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物來製備；或可以例如將該配製物以例如粉劑、丸劑或微型片劑形式置於硬膠囊中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但將典型地在每劑量單位從約25 mg至約1 g的範圍。
液體口服劑型能以例如酏劑、糖漿劑、口服滴劑或充液膠囊呈現。液體口服劑型還能以用於在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑呈現。適合於液體口服配製物的賦形劑的實例包括，但不限於乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆（poloxamer）、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油單酯和甘油二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以例如藉由將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或藉由將活性成分摻入水包油或油包水液體乳液中來製備。
可以將另外的賦形劑（例如，著色劑、調味劑和防腐劑等）用於固體和液體口服配製物中。
用於非經腸施用的藥物組成物包括：用於注射或輸注的無菌水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、用於注射或輸注的濃縮物以及欲在使用之前在用於注射或輸注的無菌溶液或分散液中複水的無菌粉劑。適合於非經腸配製物的賦形劑的實例包括，但不限於水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性配製物，並且用足夠鹽水或葡萄糖使水性配製物變得等張。
其他類型的藥物組成物包括栓劑、吸入劑、乳膏劑、凝膠劑、皮膚貼片、植入物和用於經頰或舌下施用的配製物。
用於任何藥物配製物的賦形劑必須符合預期的施用途徑並且與活性成分相容。
5. 本發明之化合物
[表 1 ]：本發明之例示性母體化合物
實例 名稱 結構
化合物1a (R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image008
化合物1b (R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image010
化合物1c (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image012
化合物1d (R)-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image014
化合物1e (R)-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image016
化合物1f (R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image018
化合物1g (R)-2-胺基-3-[(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image020
化合物1h (R)-2-胺基-3-[(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image022
化合物1i (R)-2-胺基-3-[(7-羥基甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image024
化合物1j (R)-2-胺基-3-[[7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基]丙酸
Figure 02_image026
化合物1k (R)-2-胺基-3-[(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image028
化合物1l (R)-2-胺基-3-[(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image030
[表 2 ]：本發明之例示性前驅藥
實例 名稱 結構
化合物2a 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image032
化合物2b 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image034
Figure 02_image036
化合物2c 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image038
化合物2d 乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image040
化合物2e 丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image042
化合物2f 異丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image044
化合物2g 環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image046
化合物2h 丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image048
化合物2i 異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image050
化合物2j 環丙基甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image052
化合物2k 2-甲氧基乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image054
化合物2l 異戊基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image056
化合物2m 苄基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image058
化合物2n 環己基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image060
化合物2o 苯基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image062
化合物2p 2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image064
化合物2q 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image066
化合物2r 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image068
化合物2s 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image070
化合物2t 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image072
化合物2u 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image074
化合物2v 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image076
化合物2w 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image078
化合物2x 甲基 (R)-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image080
化合物2y 甲基 (R)-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image082
6. 實驗部分
a. 本發明之化合物的製備
可以藉由在以下反應方案1-18和實例中所概述之方法製備本發明之具有通式I之化合物（其中R1 、R2 、R3 、R4 和R5 如上所定義）。在所描述之方法中，使用其本身為本領域的熟練化學師已知或對熟悉該項技術者而言可以是顯而易見的變體或修飾係可能的。此外，根據以下反應方案和實例，用於製備本發明之化合物的其他方法對熟悉該項技術者而言將是容易顯而易見的。
該等方案可以涉及在合成本發明之化合物的過程中使用選擇性保護基。熟悉該項技術者將能夠選擇用於具體反應的適當保護基團。在下文描述的合成方法中，對於例如胺基、醯胺基、羧酸以及羥基基團的取代基而言，摻入保護和去保護策略可以是必要的，以合成具有式I之化合物。此類基團的保護和去保護之方法在本領域係熟知的，並且可以發現於T. Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團]，1991，第2版，John Wiley & Sons [約翰威利父子公司]，紐約中。
本部分中的該等方案係有用的合成本發明化合物之方法的代表。它們不旨在以任何方式約束本發明之範圍。
方案1
Figure 02_image084
具有通式I 的化合物（方案1）可以藉由標準的去保護程序由具有通式IV 的化合物製備。例如，具有通式I 的化合物（方案1）可以由具有通式IV 的化合物製備，其中Pg1 係N -苄氧羰基基團（Cbz），並且R5 的定義如通式I 中所示。
具有通式IV 的化合物可以藉由具有通式III 的化合物與具有通式II 的羧酸（或其鹽）藉由標準的肽偶合來製備，例如使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，在溶劑（例如N ,N -二甲基甲醯胺）中，在鹼（例如N ,N -二異丙基乙胺）存在下。
方案2
Figure 02_image086
具有通式I 的化合物（方案2）可以藉由標準的酯化程序由具有通式V 的化合物製備。例如，具有通式I 的化合物（方案2）可以由具有通式V 的化合物藉由在甲醇中用試劑（如亞硫醯氯）處理（R5 ＝ Me）來製備。具有通式V 的化合物可以藉由標準的去保護程序由具有通式IV 的化合物製備。例如，可以使用如乙酸中的HBr的條件，由具有通式IV 的化合物製備具有通式V 的化合物（方案2），其中Pg1 係Cbz並且Pg2 係苄基。
具有通式IV 的化合物可以藉由具有通式III 的化合物與具有通式II 的羧酸（或其鹽）藉由標準的肽偶合來製備，例如使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，在溶劑（例如N,N-二甲基甲醯胺）中，在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺）存在下。
方案3
Figure 02_image088
具有通式II 的噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸（或其鹽）（方案3）可以藉由在溶劑例如（四氫呋喃（THF））中使用鹼（例如二異丙基胺基鋰（LDA）），在低溫下去質子化，然後加入二氧化碳VII ，並使反應混合物達到室溫而從具有通式VI 的噻吩并[3,2-b]吡啶獲得。
方案4
Figure 02_image090
具有通式VI 的噻吩并[3,2-b]吡啶（其中R4 係Cl）係可商購的。具有通式VI 的噻吩并[3,2-b]吡啶（其中R4 係Br）（方案4）可以藉由在高溫下用如氧溴化磷(V)VIII 的試劑處理化合物VIa 來獲得。
方案5
Figure 02_image092
具有通式VIc 的噻吩并[3,2-b]吡啶（方案5）可以藉由在高溫下在水中在例如HI的反應條件下處理化合物VIb 來獲得。
方案6
Figure 02_image094
具有通式VI 的噻吩并[3,2-b]吡啶（方案6）（其中R4 係C1-6 烷氧基）可以藉由在反應條件下（例如在醇ROHX 存在下，在高溫下用鹼（例如鈉）去質子化）處理化合物VIb 來獲得。
方案7
Figure 02_image096
具有通式VI 的噻吩并[3,2-b]吡啶（方案7）（其中R4 可以是如通式I所述之三氟甲基）可以藉由在反應條件下（例如在金屬催化劑（如碘化亞銅），試劑（例如氟化鉀）和全氟化先質（例如三甲基(三氟甲基)矽烷（TMSCF3 ）XI 的存在下）處理化合物VIc 來獲得。
方案8
Figure 02_image098
具有通式VI 的噻吩并[3,2-b]吡啶（方案8）（其中R4 可以是如通式I所述之-CH2 OH）可以藉由用還原劑（例如硼氫化鈉）處理而從化合物XIII 獲得。化合物XIII 可以在反應條件下（例如在甲醇中的鹽酸）從化合物XII 獲得。化合物XII 可藉由在金屬催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和雙(二苯亞甲基丙酮)鈀和鋅形成的複合物）的存在下使用試劑（如氰化鋅）從化合物VIb 獲得。
方案9
Figure 02_image100
具有通式II 的噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（或其鹽）（方案9）（其中R4 可以如通式I所述）可以由相應的酯藉由在水性條件下在本領域化學師已知的各種條件下水解來製備（其中Pg可以為甲基），如具有通式XVII 的化合物中。具有通式XVII 的化合物可以在反應條件（例如氫化）下，在催化劑（例如碳載鈀）的存在下，從具有通式XVI 的化合物獲得。具有通式XVI 的化合物可藉由使具有通式XIV 的化合物與具有通式XV 的試劑在反應條件下（例如在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和鹼（如碳酸鉀）形成的複合物）的存在下）反應而獲得。具有通式XIV 的化合物（其中Pg為甲基）可以藉由在甲醇作為溶劑中用試劑（如亞硫醯氯）處理而從具有通式IIa 的化合物獲得。
方案10
Figure 02_image102
具有通式II 的化合物（或其鹽）（其中R4 如通式I 所述）（方案10）可以在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷或[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和鹼（如碳酸鈉）形成的複合物）的存在下，使具有通式IIb 的化合物與具有通式XVIII 的試劑反應而獲得。
方案11
Figure 02_image104
具有通式II 的噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（或其鹽）（方案11）（其中R4 可以是如通式I 所述之二氟甲基）可以由相應的酯藉由在水性條件下在本領域化學師已知的各種條件下水解來製備（其中Pg可以為甲基）如具有通式XX 的化合物中。具有通式XX 的化合物（其中R4 可以是二氟甲基）可以藉由用試劑（如(二乙基胺基)三氟化硫）處理具有通式XIX 的化合物來製備。具有通式XIX 的化合物可以在臭氧存在下，然後用試劑（如三苯基膦）處理由具有通式XVI 的化合物製備。
方案12
Figure 02_image106
具有通式II的噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（或其鹽）（方案12）（其中R1 係氫）可以由相應的酯藉由在本領域化學師已知的水性條件下水解來製備（其中Pg可以為甲基），如具有通式XXIII 的化合物中。具有通式XXIII 的化合物可以藉由在鹼（例如三乙胺）存在下使具有通式XXI 的醛與具有通式XXII 的試劑反應來製備。
方案13
Figure 02_image108
具有通式XXI 的醛（方案13）可以使用還原劑（例如二異丁基氫化鋁）由具有通式XXVI 的化合物製備。具有通式XXVI 的化合物可藉由使具有通式XXIV 的化合物（其中X係鹵素（例如碘））與試劑（例如XXV ）在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和鹼（如磷酸鉀）形成的複合物）的存在下反應而獲得。具有通式XXIV 的化合物可以由具有通式XXIII 的化合物藉由使用鹼（例如二異丙基胺基鋰），然後加入親電子鹵素物質（例如分子碘）進行去質子化來製備。
方案14
Figure 02_image110
具有通式XXI 的醛（方案14）可以在反應條件下（例如在臭氧存在下），然後用試劑（如三苯基膦）處理，由具有通式XXX 的化合物製備。具有通式XXX 的化合物可藉由使具有通式XXIX 的化合物與具有通式XVa 的試劑在反應條件下（例如在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和鹼（如碳酸鉀）形成的複合物）的存在下）反應而獲得。具有通式XXIX 的化合物可藉由使具有通式XXVIII 的化合物（其中X係鹵素（例如碘））與試劑（例如XXV ）在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和鹼（如碳酸鉀）形成的複合物）的存在下反應而獲得。具有通式XXVIII 的化合物可以由具有通式XXVII 的化合物藉由使用鹼（例如二異丙基胺基鋰）然後加入親電子鹵素物質（例如分子碘）進行去質子化來製備。
方案15
Figure 02_image112
具有通式IV 的化合物（其中R4 = -CH2 F）（方案15）可以使用試劑（如(二乙基胺基)三氟化硫）由具有通式IV 的化合物（其中R4 = -CH2 OH）製備。
方案16
Figure 02_image114
具有通式V 的化合物（方案16）可以在反應條件（例如氫化）下，在催化劑（例如碳載鈀）的存在下，從具有通式XXXII 的化合物製備。具有通式XXXII 的化合物可以藉由使受保護的胺（例如IIIa ）與具有通式XXXI 的羧酸藉由標準的肽偶合方法反應來製備，例如使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，在溶劑（例如N,N-二甲基甲醯胺）中，在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺）存在下。具有通式XXXI 的化合物可以在反應條件下（例如在催化劑（如[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和鹼（如碳酸鉀）的存在下）），使具有通式IIa 的化合物（其中X為Cl或Br）與具有通式XVb 的試劑反應而獲得。
方案17
Figure 02_image116
具有通式III 的化合物（其中R5 如本文所定義的）（方案17）可以藉由使用標準的酯化方法使具有通式XXXIII 的羧酸與具有通式XXXIV 的醇反應來製備。
方案18
Figure 02_image118
具有通式III 的化合物（其中R5 如本文所定義的）（方案18）可以藉由對具有通式XXXVI 的化合物（其中Pg3 可以是三級丁氧基羰基保護基團（Boc），而Pg1 可以是胺基甲酸苄氧基酯（Cbz））進行去保護來製備。具有通式XXXVI 的化合物（其中R5 如通式I所述）可以藉由使用標準的酯化方法使具有通式XXXV 的羧酸與具有通式XXXIV 的醇反應來製備。具有通式XXXV 的化合物（其中Pg3 可以是三級丁氧基羰基保護基團（Boc））可以藉由使用標準方法藉由保護具有通式XXXIII 的化合物來製備。
b. 通用方法
LC-MS方法
使用以下鑒定之方法之一獲得分析型LC-MS數據。
方法AA：  使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm；2.1x50 mm；柱溫：60°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.965 : 0.035）和B = 乙腈/水/三氟乙酸（94.965 : 5 : 0.035）；方法：線性梯度洗脫，其中A : B = 90 : 10，在1.0分鐘內至0 : 100並且流速為1.2 mL/min。
方法BB：  使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm；2.1x50 mm；柱溫：60°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.5:0.5）和B = 乙腈/水/三氟乙酸（94.965:5:0.035）；方法：線性梯度洗脫，其中A : B = 90 : 10，在1.0分鐘內至0 : 100並且流速為1.2 mL/min。
製備型 HPLC
製備型HPLC（方法A）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, SHIMADZU LC-8A LCMS2010；柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5μm；流動相A：水（0.05% HCl v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從5%至35%，然後保持在100%持續3 min；流速（ml/min）：25；柱溫：35°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法B）：儀器：Gilson GX-215, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5μm；流動相A：水（0.05% HCl v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從0%至28%，然後保持在100%持續3 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法C）：儀器：Gilson GX-281 液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05%氫氧化氨v/v）；流動相B：MeCN；梯度：在10 min內從42%至72%，然後保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：25；柱溫：25°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法D）：儀器：Gilson GX-281, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Gemini 150*25mm*5µm；流動相A：水（0.05%氫氧化氨v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從52%至82%，然後保持在100%持續2 min；流速（ml/min）：25；柱溫：30°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法E）：儀器：Gilson GX-215, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Venusil ASB Phenyl 250*50 10μm；流動相A：水（0.05% HCl）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從15%至45%，然後保持100% B持續1 min；流速（mL/min）：25；柱溫：40°C-，波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法F）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Venusil ASB Phenyl 250*50mm*10μm；流動相A：水（0.05% HCl）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從18%至48%，然後保持在100%持續1 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C；波長：220 nm，254 nm。
製備型HPLC（方法G）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05%氫氧化氨v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從64%至94%，然後保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：25；柱溫：25°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法H）：HPLC儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流動相：A：水（0.05%氫氧化氨v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從34%至64%，然後保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：25；柱溫：25°C；波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法I）：儀器：Gilson GX-215, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流動相：A：水（10mM NH4 HCO3 ）；流動相B：MeCN；梯度：  B在10 min內從21%至51%，然後保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：25；柱溫：30°C；波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法J）：儀器：Gilson GX-215液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：DYA-5 C18 150*25mm*5µm；流動相A：水（0.05% HCl v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從6%至36%，然後保持在100%持續3 min；流速（ml/min）：25；柱溫：35°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法K）：儀器：Gilson GX-281, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Phenomenex Gemini C18 250*50*10μm；流動相A：水（10mM NH4 HCO3 ）；流動相B：MeCN；梯度：  B在11.2 min內從10%至40%，保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：22；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法L）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Waters Xbridge 150*25 5μm；流動相A：水（10mM NH4 HCO3 ）；流動相B：MeCN；；梯度：B在10 min內從25%至55%，然後保持在100%持續1.5 min；流速（ml/min）：25；柱溫：30°C；波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法M）：HPLC儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Venusil ASB Phenyl 250*50 10μm；流動相A：水（0.05% HCl）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從0%至20%，然後保持在100%持續3 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C；波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法N）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela Durashell C18 150 mm × 25mm × 5µm；流動相A：水（0.225%FA, v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從32%至62%，保持100% B持續2 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法O）：儀器：Gilson GX-281, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Waters Xbridge 150*25*5μm；流動相A：水（10mM NH4 HCO3 ）；流動相B：MeCN；梯度：  B在8.4 min內從40%至66%，然後保持在100%持續2 min；流速（ml/min）：25；柱溫：30°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法P）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05% HCl）；流動相B：MeCN；梯度：B在8 min內從0%至30%，然後保持在100%持續0 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C；波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法Q）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05% HCl）；流動相B：MeCN；梯度：B在8 min內從0%至25%，然後保持在100%持續0 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法R）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05% HCl）；流動相B：MeCN；梯度：B在8 min內從0%至25%，然後保持在100%持續0 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。
製備型HPLC（方法S）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela Durashell C18 150 mm × 25mm × 5µm；流動相A：水（0.225%FA, v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從40%至70%，保持100% B持續0 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。
製備型SFC（方法SFC1）：儀器：Berger, MULTIGR AM-II；柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm,5μm)；流動相：CO2/IPA (0.1%NH3在H2O中) = 35/35；流速：60 mL/min；柱溫：38°C；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60°C；蒸發器溫度：20ºC；微調器溫度：25°C；波長：220 nm。
在Bruker Avance儀器上於300、400、500或600 MHz下記錄1 H NMR光譜。將TMS用作內參考標準品。以ppm表示化學位移值。以下縮寫用於NMR信號的多重性：s = 單峰、d = 雙重峰、t = 三重峰、q = 四重峰、qui = 五重峰、h = 七重峰、dd = 雙雙重峰、dt = 雙三重峰、dq = 雙四重峰、tt = 三三重峰、m = 多重峰、br s = 寬單峰並且br = 寬信號。
縮寫係根據ACS Style Guide[ACS風格指南]：「The ACS Style guide – A manual for authors and editors[ACS風格指南-作者與編輯手冊]」 Janet S. Dodd,編輯. 1997, ISBN: 0841234620。
c. 中間體的製備
中間體1
(R )-3-(苄氧基)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-側氧基丙-1-氯化銨
Figure 02_image120
在28ºC下向苯甲醇（56.0 mL）中滴加亞硫醯氯（2.1 g，17.6 mmol）。添加完成後，分幾部分添加(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（3.8 g，15.9 mmol），並將反應在28°C攪拌24 h。LCMS顯示反應完成。在80ºC/0.02巴下除去過量的苯甲醇， 並將殘餘物在環己烷（35 mL）中攪拌16 h。將濾餅用甲基三級丁基醚（50 mL）過濾並研磨，得到標題化合物（3.0 g，產率：51.6%）。LCMS (m/z) 329.2 [M+H+], tR = (min, 方法AA) = 0.52。
中間體2
(R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸
Figure 02_image122
在0ºC下向(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（4.5 g，18.9 mmol）在10%碳酸鈉水溶液（50 mL）中的溶液中加入二㗁𠮿（30 mL）和二碳酸二三級丁酯（6.18 g，28.32 mmol）。將反應混合物在20°C下攪拌16 h。將混合物用水（100 mL）稀釋並且用甲基三級丁基醚（50 mL × 3）洗滌。將水層用2N HCl酸化至pH 5-6，並且用乙酸乙酯（80 mL × 3）萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在二異丙醚（40 mL）中漿化並收集，得到化合物(R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸（5.5 g）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.52 - 4.28 (m, 1H), 3.69 - 3.40 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
中間體3
甲基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image124
在0°C下，向(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（200 g，839 mmol）的甲醇（1 L）溶液中滴加亞硫醯氯（656 g，5.5 mol）。將混合物溫熱至25ºC並攪拌18 h。濃縮反應物，並將殘餘物用MTBE（500 mL X 2）洗滌，得到呈HCl鹽的甲基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（240 g）。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.31-7.39 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.24-3.27 (m,1H)
中間體4
乙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image126
向(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（5 g，21 mmol）的乙醇（60 mL）溶液中滴加亞硫醯氯（4.99 g，42 mmol）。將混合物在30°C下攪拌16 h。濃縮反應物，得到呈HCl鹽的乙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（6.0 g）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (br s, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 1.18 (t, 3H)。
中間體5
(R )-丙基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image128
在0°C下，向(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（2.0 g，8.4 mmol）的n -PrOH（30 mL）溶液中添加亞硫醯氯（2.0 g，16.78 mmol）。將混合物在25°C下攪拌16 h。將反應混合物濃縮。將殘餘物用甲基三級丁基醚（5 mL）和己烷（15 mL）處理。藉由過濾收集固體，並且用己烷（15 mL × 2）洗滌並乾燥，得到呈HCl鹽的(R )-丙基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（2.2 g）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (br s, 3H), 7.88 (br d, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。
中間體6
異丙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯鹽酸鹽
Figure 02_image130
向(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（5 g，21 mmol）的i-PrOH（60 mL）溶液中滴加亞硫醯氯（5.0 g，42 mmol）。將混合物在30°C下攪拌16 h。然後加入另外的亞硫醯氯（3 mL），然後將反應在30ºC下攪拌24 h。將混合物濃縮，得到10 g粗產物。將粗產物用環己烷（30 mL）處理並攪拌3 h。收集固體並乾燥，得到呈HCl鹽的異丙基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（6.3 g）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (br, 3H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 1.17 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 6H)。
中間體7
環丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image132
向(R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸（1.1 g，3.25 mmol）和環丙醇（208 mg，3.58 mmol）在DMF（25 mL）中的混合物中加入N ,N -二異丙基乙胺（1.26 g，9.75 mmol）和HATU（1.85 g，4.88 mmol）。將反應混合物在50°C下攪拌16 h。將混合物用水（20 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL × 3）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由Combi Flash在矽膠上純化，得到環丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯（1.1 g,）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.75 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.78 - 0.70 (m, 4H)。
中間體8
環丙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image134
將(R)-環丙基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯（1.0 g，2.64 mmol）在HCl/乙酸乙酯（15 mL）中的混合物在15°C下攪拌1小時。在低於40°C下濃縮混合物，得到呈HCl鹽的環丙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（810 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (br s, 3H), 7.86 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 0.74 - 0.57 (m, 4H)。
中間體9
丁基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image136
在0°C下經30分鐘向(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（8 g，33.6 mmol）和丁-1-醇（30 mL）的混合物中滴加亞硫醯氯（12 g，101 mmol）。將所得混合物在30°C下攪拌15.5 h。將反應在真空中濃縮。藉由在25ºC下用石油醚（50 mL）洗滌來純化殘餘物，得到丁基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯鹽酸鹽（11 g）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.36-4.43 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.23-1.32 (m, 2H), 0.82-0.87 (t, 3H)。
中間體10
環己基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image138
將(R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸（1 g，2.96 mmol）、HATU（1.69 g，4.43 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（1.15 g，8.9 mmol）在DMF（25 mL）中的混合物在20ºC下攪拌30 min，加入環己醇（326 mg，3.25 mmol），並將得到的混合物在50ºC下攪拌16 h。將混合物用水（25 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由Combi Flash純化（矽膠，從0至30%，石油醚中的乙酸乙酯），得到環己基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯（520 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.89-5.65 (m, 1H), 4.92 - 4.70 (m, 2H), 4.49-4.33 (m, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.61 - 1.34 (m, 15H)。
中間體11
環己基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯鹽酸鹽
Figure 02_image140
將(R )-環己基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯（520 mg，1.24 mmol）在HCl/乙酸乙酯（4 mL，4 M）中的溶液在20°C下攪拌1小時。濃縮混合物，得到呈HCl鹽的環己基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（440 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.44 - 8.06 (m, 3H), 7.34 - 7.13 (m, 5H), 6.58 (br d, J = 6.8Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.78 - 4.33 (m, 2H), 3.59 - 3.23 (m, 2H), 1.89 - 1.19 (m, 10H)。
中間體12
苯基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image142
向(R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸（1 g，2.9 mmol）在DMF（25 mL）中的溶液中添加HATU（1.69 g，4.4 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（1.15 g，8.9 mmol）和苯酚（306 mg，3.25 mmol）。將混合物在50°C下攪拌16 h。將混合物用水（10 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至25%），得到化合物苯基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯（890 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 - 7.32 (m, 7H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
中間體13
苯基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image144
將(R )-苯基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯（890 mg，2.15 mmol）在HCl/乙酸乙酯（4 M，15 mL）中的混合物在15°C下攪拌1小時。在低於40°C下濃縮混合物，得到呈HCl鹽的化合物苯基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（870 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (br s, 3H), 8.19 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 8H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.22 - 5.03 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 1H)。
中間體14
2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image146
向(R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸（1 g，2.96 mmol）、HATU（1.69 g，4.43 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（1.15 g，8.87 mmol）在DMF（15 mL）中的溶液中加入2-羥基-1-(吡咯啶-1-基)乙酮（382 mg，2.96 mmol）。將混合物在50°C下攪拌16 h。將混合物用水（20 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至54%），得到2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯（700 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.20 (br, 1H), 6.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 5.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.31 (m, 5H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
中間體15
2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image148
向(R )-2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯（700 mg，1.56 mmol）在乙酸乙酯（4 mL）中的溶液中加入HCl/乙酸乙酯（4M，10 mL）。將混合物在15°C下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮，得到呈HCl鹽的2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（600 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (br s, 3H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H)。
中間體16
異戊基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image150
在0°C下，向(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（5 g，21 mmol）的3-甲基丁-1-醇（50 mL）溶液中添加亞硫醯氯（5 g，42 mmol）。將混合物在25°C下攪拌16 h。在80ºC/0.02巴下除去3-甲基丁-1-醇，將殘餘物溶於水（30 mL）中，並用乙酸乙酯（20 mL × 3）洗滌。濃縮水層，得到異戊基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯鹽酸鹽（6 g）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (br, 3H), 7.97 (d, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 1.58 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (q, 2H), 0.87 - 0.83 (m, 6H)。
中間體17
2-甲氧基乙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯
Figure 02_image152
向(R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（5 g，21 mmol）的2-甲氧基乙醇（50 mL）溶液中添加亞硫醯氯（5 g，42 mmol）。將混合物在20°C下攪拌16 h。濃縮混合物，得到呈HCl鹽的2-甲氧基乙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（7 g）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (br, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.11 - 5.00 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.05 (m, 1H)。
中間體18 7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸鋰
Figure 02_image154
在-78ºC下向7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶（10.0 g，58.9 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（n-BuLi）（己烷中2.5 M，23.6 mL）。將混合物在-78°C下攪拌30分鐘。然後將氣態二氧化碳（15 psi）鼓泡通過反應溶液，並使混合物在16 h內升溫至20ºC。將混合物用THF（20 mL）稀釋並過濾，得到7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（12 g）。
d. 本發明之例示性化合物的製備
化合物 1a
(R)-2- 胺基 -3-(7-( 二氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image156
步驟 1 ： 甲基 7-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯
Figure 02_image158
在-78°C下，將臭氧鼓泡通過甲基 7-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（700 mg，3.19 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液持續10 min，然後將混合物加熱到25°C。添加PPh3 （1.26 g，4.79 mmol）並將混合物在25ºC攪拌2 h。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至30%）純化，得到甲基 7-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（550 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.35 (s, 1H), 9.10 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。
步驟 2 ： 甲基 7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯
Figure 02_image160
在0ºC，向甲基 7-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（550 mg，2.49 mmol）在二氯甲烷（DCM）（15 mL）中的溶液中添加二乙基胺基三氟化硫（DAST）（602 mg，3.74 mmol）。將混合物在25°C下攪拌2 h。將混合物用水（0.5 mL）淬滅並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至30%）純化，得到甲基 7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（350 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.17 - 6.73 (m, 1H), 4.01 (s, 3H)。
步驟 3 ： 7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image162
向甲基 7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（440 mg，1.81 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加溶解在水（1 mL）中的LiOH.H2 O（228 mg，5.43 mmol）。將混合物在25°C下攪拌3 h。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水（10 mL）中並用乙酸乙酯（10 mL）洗滌。用2N HCl（2 mL）酸化水層，並收集沈澱，得到7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（320 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.94 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.32 (m, 1H)。
步驟 4 ： 苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(二氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image164
向7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（320 mg，1.40 mmol）和苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（511 mg，1.40 mmol，HCl鹽）在DMF（8 mL）中的溶液中添加O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（674 mg，2.10 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（543 mg，4.20 mmol）。將混合物在25°C下攪拌16 h。將混合物用水（10 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由Combi Flash（石油醚:乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至60%）純化，得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（600 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 10H), 7.06 - 6.76 (m, 1H), 6.05 (br d, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H)。
步驟 5 ： (R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的製備
Figure 02_image166
將苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(二氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（200 mg，0.37 mmol）在33% HBr的AcOH（4 mL）中的混合物在50°C攪拌16 h。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法A），得到呈HCl鹽的(R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（86 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.58 (br t,J =6.0 Hz, 1H), 8.91 (d,J =4.8 Hz, 1H), 8.66-8.58 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 7.69 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.31 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 2H) LCMS (MH+): m/z = 316.2,tR (min, 方法BB) = 0.29。
[α ]20 D = -6.5, (c = 2 mg/mL, DMSO)。
化合物 2a
甲基 (R)-2- 胺基 -3-(7-( 二氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
Figure 02_image168
向(R )-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（380 mg，0.74 mmol，HBr鹽）在MeOH（5 mL）中的溶液中加入亞硫醯氯（263 mg，2.21 mmol）。將混合物在50°C下攪拌16 h。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶於水（5 mL）中，並用飽和碳酸鈉水溶液調節至pH＝8，並用乙酸乙酯（10 mL×4）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL）進行洗滌，並用無水硫酸鈉進行乾燥，進行過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由Combi Flash（DCM:MeOH，其中MeOH從0至15%）純化，得到甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（145 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.86 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 7.06 - 6.73 (t, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 1H) LCMS (MH+): m/z = 330.2,tR (min, 方法BB) = 0.34 min。
[α ]20 D = -39.7, (c = 1 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 1b
(R)-2- 胺基 -3-(7- 環丙基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image170
步驟 1 ： 7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image172
將7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（500 mg，2.46 mmol）、環丙基硼酸（423 mg，4.92 mmol）和K3 PO4 （1.04 g，4.92 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和水（2 mL）中的混合物在N2 下攪拌。然後加入[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（PdCl2 (dtbpf)）（80 mg，0.123 mmol）並將混合物在密封管中於110°C攪拌16 h。將混合物倒進水（15 mL）中，用乙酸乙酯（20 mL）萃取。用HCl水溶液（3M）調節水相的pH（4-5），並濃縮以提供7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（700 mg）。
步驟 2 ： 苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image174
將粗製7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（650 mg，2.89 mmol）、苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（1.05 g，2.89 mmol，HCl鹽）、N ,N -二異丙基乙胺（1.12 g，8.67 mmol）和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（1.39 g，4.34 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物在30ºC下攪拌16 h。將混合物倒進水（20 mL）中，並且用乙酸乙酯（20 mL x 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mL x 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由combiFlash（乙酸乙酯: 石油醚＝ 0-50%）純化，得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（260 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (br, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (br d, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 10H), 7.04 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 2H)。
步驟 3 ： (R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image176
將苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（80.0 mg，0.15 mmol）和HBr/AcOH（3 mL，33%）的混合物在50°C攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法B），得到呈HCl鹽的(R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（15 mg）。
1 H NMR (400MHz, D2 O)δ 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.45 (dd, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。
LCMS (MH+): m/z = 306.2, tR (min, 方法BB) = 0.22。
[α ]20 D = 12.0 (c = 0.25mg/mL,CH3 OH)。
化合物 2b
甲基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 環丙基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備甲基 (R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image178
步驟 1 ： 甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image180
將7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（980 mg，4.47 mmol）、(R )-甲基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（1.29 g，4.47 mmol，HCl鹽）、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸銨（TBTU）（2.15 g，6.7 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（2.89 g，22.35 mmol）在DMF（20 mL）中的混合物在25ºC下攪拌16 h。將混合物用水（30 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將有機相用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚: 乙酸乙酯＝ 0-80%）純化，得到甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（600 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 6H), 6.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.99 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H)。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image182
將甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（700 mg，1.54 mmol）和HBr/AcOH（10 mL，30%）的混合物在25°C攪拌16 h。將混合物用甲基三級丁基醚（20 mL）稀釋。將沈澱物過濾。乾燥濾餅，得到粗產物。將粗產物用CH3 OH（10 mL）洗滌。過濾產物，得到呈HBr鹽的甲基 (R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（230 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (br t, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.55 (br s, 3H), 8.41 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 5H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H)。
LCMS (MH+): m/z = 320.0,tR (min, 方法BB) = 0.31。
[α ]20 D = -1.0 , (c = 1.0 mg/mL,CH3 OH)。
化合物 1c
(R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image184
步驟 1 ： 7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image186
將7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（300 mg，1.37 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（344 mg，2.74 mmol，0.4 mL）、PdCl2 (dtbpf)（90 mg，0.14 mmol）和K3 PO4 （727 mg，3.43 mmol）在水（4 mL）和二㗁𠮿（12 mL）中的混合物在密封管中加熱至80°C在N2 下持續16 h。將混合物過濾。用HCl（2M，4 mL）將水相調節至pH=3-4。濃縮混合物，得到7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（260 mg）。將粗產物不經任何進一步純化而用於下一步驟。
步驟 2 ： 苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image188
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（300 mg，粗品）在DMF（10 mL）中的溶液中加入TBTU（748 mg，2.33 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（602 mg，4.66 mmol）和苄基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（566 mg，1.55 mmol，HCl鹽）。將混合物在20°C下攪拌15 h。將混合物用水（30 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（25 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至100%），得到390 mg粗產物。將粗產物與DCM（15 mL）一起研磨並藉由過濾分離並乾燥，得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（230 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 11H), 5.17 - 5.00 (m, 4H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)。
步驟 3 ： (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image190
將苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.20 mmol）和HBr/AcOH（3 mL，33%）的混合物在50°C攪拌16 h。將混合物用甲基三級丁基醚（3 mL）和水（3 mL）稀釋。將水相用甲基三級丁基醚（3 mL x 2）萃取。將水相凍乾，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（50 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 9.42 (br s, 1H), 8.91 - 8.80 (m, 1H), 8.54 - 8.32 (m, 4H), 7.61 (br s, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 280.1,tR (min, 方法BB) = 0.17。
[α ]20 D = -11.0, (c =1.0 mg/mL,CH3 OH)。
化合物 2c
甲基 (R)-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image192
步驟 1 ： 甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image194
將7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（800 mg，4.14 mmol）、(R )-甲基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（1.2 g，4.14 mmol，HCl鹽）、TBTU（1.99 g，6.21 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（2.68 g，20.7 mmol，3.6 mL）在DMF（20 mL）中的混合物在25ºC下攪拌16 h。將混合物用水（90 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將有機相用鹽水（20 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚: 乙酸乙酯＝ 0-90%）純化，得到甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（1.1 g）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 6H), 7.13 (d, 4.4 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image196
將甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（600 mg，1.4 mmol）和HBr/AcOH（6 mL，33%）的混合物在25°C攪拌16 h。將混合物用甲基三級丁基醚（6 mL）稀釋。將沈澱物過濾並乾燥，得到粗產物（0.6 g）。將粗產物用MeOH（5 mL）洗滌並過濾。將濾餅乾燥，得到呈HBr鹽的甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（400 mg）。
1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.91 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 4.39 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 294.4,tR (min, 方法BB) = 0.27。
[α ]20 D = -2.0, (c =1.0 mg/mL,CH3 OH)。
化合物 2d
乙基 (R)-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image198
步驟 1 ： 乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image200
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（2.5 g，粗品）在DMF（30 mL）中的溶液中加入TBTU（6.23 g，19.4 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（5.02 g，38.8 mmol）和(R )-乙基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（3.45 g，11.38 mmol，HCl鹽）。將混合物在20°C下攪拌16 h。將混合物用水（50 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（40 mL × 3）萃取。將合併的有機層用水（50 mL × 2）和鹽水（50 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至100%）兩次，得到乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（2.6 g）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.06 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image202
將乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（1.6 g，3.62 mmol）在30% HBr的AcOH（20 mL）中的混合物在20°C攪拌3 h。將混合物濃縮。向殘餘物中加入水（35 mL），並用甲基三級丁基醚（30 mL）洗滌。將水層凍乾，得到呈2HBr鹽的乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（1.55 g）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (br s, 3H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 308.4,tR (min, 方法BB) = 0.30。
[α ]20 D = 2.1, (c = 7.6 mg/mL, MeOH)。
化合物 2e
丙基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image204
步驟 1 ： 丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image206
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（300 mg，粗品）、TBTU（748 mg，2.33 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（602 mg，4.66 mmol）在DMF（6 mL）中的混合物中加入(R )-丙基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（479 mg，1.71 mmol，HCl鹽）。將混合物在20°C下攪拌14 h。將反應混合物中添加水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash（石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0%至80%）純化兩次，得到丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（140 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.96 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.03 - 3.78 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image208
將丙基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（140 mg，0.31 mmol）在30% HBr的AcOH（6 mL）中的混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物中加入MeCN（2 mL），並用甲基三級丁基醚（10 mL × 3）洗滌。藉由過濾收集固體，加水（10 mL）並凍乾，得到呈HBr鹽的丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（98 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 -1.54 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 322.1,tR (min, 方法BB) = 0.36。
[α ]20 D = -0.57 (c = 4.6 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2f
異丙基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備異丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image210
步驟 1 ： 異丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image212
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（2.5 g，粗品）在DMF（30 mL）中的溶液中加入TBTU（6.23 g，19.41 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（5.02 g，38.82 mmol）和異丙基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（3.5 g，11.0 mmol，HCl鹽）。將混合物在20°C下攪拌16 h。將混合物用水（50 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（40 mL × 3）萃取。將合併的有機層用水（50 mL × 2）和鹽水（50 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至100%）兩次，得到異丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（2.4 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.03 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 3H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
步驟 2 ： 異丙基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image214
將在30% HBr的AcOH（15 mL）中的異丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（1.6 g，3.51 mmol）在20°C攪拌2 h。將混合物濃縮。向殘餘物中加入水（35 mL），並用甲基三級丁基醚（30 mL）洗滌。將水層凍乾，得到呈HBr鹽的化合物異丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（1.6 g）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (m, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55-8.40 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.20 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 6H)。
LCMS (MH+): m/z = 322.4,tR (min, 方法BB) = 0.34。
[α ]20 D = 1.8, (c = 7.0 mg/mL, MeOH)。
化合物 2g
環丙基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image216
步驟 1 ： 環丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image218
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（200 mg，粗品）在DMF（3 mL）中的溶液中加入環丙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（326 mg，1.04 mmol，HCl鹽）、TBTU（499 mg，1.55 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（401 mg，3.11 mmol）。將反應混合物在10°C下攪拌3 h。將反應混合物中添加水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從70%至80%）純化，得到環丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（150 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 6H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.65 - 0.46 (m, 4H)。
步驟 2 ： 環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image220
將環丙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（120 mg，0.26 mmol）在AcOH（5 mL）中的溶液加入在AcOH（0.5 mL）中的30% HBr。將反應混合物在10°C下攪拌2 h。向混合物中加入甲基三級丁基醚（6 mL），並攪拌5分鐘，然後靜置5分鐘，然後丟棄有機溶劑。將殘餘物濃縮。然後將殘餘物用甲基三級丁基醚（5 mL×2）洗滌，得到呈HBr鹽的環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.52 (br s, 3H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.75 - 0.61 (m, 4H)。
LCMS (MH+): m/z = 319.8,tR (min, 方法BB) = 0.32。
[α ]20 D = 2 (c = 1 mg/mL, MeOH)。
化合物 2h
丁基 (R)-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image222
步驟 1 ： 丁基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image224
在N2 下，向丁基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（428 mg，1.29 mmol，HCl鹽）、N ,N -二異丙基乙胺（502 mg，3.88 mmol）和7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（250 mg，粗品）在DMF（50 mL）中的溶液中加入TBTU（623 mg，1.94 mmol）。將混合物在20°C下攪拌16 h。將反應中添加水（100 ml），並且用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將有機層濃縮。將殘餘物藉由Combi Flash（矽膠，石油醚:乙酸乙酯，乙酸乙酯從0%至70%）純化，得到丁基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（120 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 6H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.96 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 丁基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image226
將丁基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（120 mg，0.26 mmol）在30% HBr的AcOH（10 mL）中的溶液在20°C攪拌2 h。將反應濃縮。向殘餘物中加入MeCN（1 mL）和甲基三級丁基醚（20 mL），並在20ºC下攪拌1小時，過濾並乾燥，得到呈HBr鹽的丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（95 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 (br s, 3H), 8.39 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.24(m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 336.1,tR (min, 方法BB) = 0.41。
[α ]20 D = 3 (c = 2 mg/mL, MeOH)。
化合物 2i
異丁基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image228
步驟 1 ： 異丁基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image230
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（200 mg，粗品）在DMF（3 mL）中的溶液中加入異丁基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（377 mg，1.14 mmol，HCl鹽）、TBTU（499 mg，1.55 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（401 mg，3.11 mmol）。將反應混合物在15°C下攪拌2 h。將反應混合物中添加水（10 mL）並用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從50%至60%）純化，得到異丁基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（130 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 6H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.87-3.80 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
步驟 2 ： 異丁基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image232
將異丁基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（120 mg，0.26 mmol）在30% HBr的AcOH（3 mL）中的溶液在10°C攪拌1小時。將溶劑除去。將殘餘物用MeCN（1 mL）和甲基三級丁基醚（5 mL）的混合物洗滌。傾析有機層，然後將殘餘物凍乾，得到呈HBr鹽的異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（110 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.51 (br s, 3H), 8.35 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 6H)。
LCMS (MH+): m/z = 336.1,tR (min, 方法BB) = 0.41。
[α ]20 D = 2 (c = 1 mg/mL, MeOH)。
化合物 2J
環丙基甲基 (R)-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
Figure 02_image234
向(R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（150 mg，0.42 mmol，HBr鹽）在環丙基甲醇（5 mL）中的溶液中加入亞硫醯氯（99 mg，0.83 mmol）。將混合物在40°C下攪拌16 h。將反應混合物濃縮。將殘餘物用甲基三級丁基醚（10 mL × 3）洗滌。將固體藉由過濾收集並且乾燥。將產物藉由製備型HPLC純化（方法E）並凍乾，得到呈HCl鹽的環丙基甲基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（49 mg）。
1 H NMR (400MHz,MeOD) δ 8.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.34 - 1.09 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), 0.40 - 0.31 (m, 2H)。
LCMS (MH+): m/z = 333.8,tR (min, 方法BB) = 0.37。
[α ]20 D = 4.1 (c = 7.8 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2k
2- 甲氧基乙基 (R)-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備2-甲氧基乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image236
步驟 1 ：2-甲氧基乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image238
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（800 mg，4.14 mmol）和2-甲氧基乙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（2.07 g，6.21 mmol，HCl鹽）在DMF（20 mL）中的溶液中加入TBTU（1.60 g，4.97 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（1.61 g，12.42 mmol）。將混合物在20°C下攪拌16 h。將反應混合物用水（10 mL）淬滅並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash（乙酸乙酯/石油醚，其中乙酸乙酯從0%至100%）純化，得到2-甲氧基乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（800 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 6H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
步驟 2 ：2-甲氧基乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image240
向2-甲氧基乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（400 mg，0.85 mmol）在AcOH（10 mL）中的溶液中添加在AcOH（1 mL）中的30% HBr，將混合物在20°C攪拌16 h。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法E），得到呈HCl鹽的2-甲氧基乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（170 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.88 - 8.74 (m, 4H), 8.54 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 2 H), 3.17 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 338.1,tR (min, 方法BB) = 0.3。
[α ]20 D = -14 (c = 3 mg/mL, DMSO)。
化合物 2l
異戊基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備異戊基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image242
步驟 1 ： 異戊基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image244
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（200 mg，粗品）和異戊基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（393 mg，1.14 mmol，HCl鹽）在DMF（5 mL）中的混合物中加入TBTU（499 mg，1.55 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（401 mg，3.11 mmol），將混合物在20ºC攪拌1小時。將混合物中加入水（10 mL），並用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，將有機層用鹽水（20 mL×3）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法上的Combi Flash（石油醚:乙酸乙酯，乙酸乙酯從0%至70%）純化兩次，得到異戊基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（250 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 6H), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.92 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
步驟 2 ： 異戊基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image246
將異戊基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（200 mg，0.41 mmol）在30% HBr的AcOH（6 mL）中的溶液在20°C攪拌1小時。向樣品添加水（15 mL）並凍乾。將獲得的固體進一步藉由製備型HPLC純化（方法F），得到呈HCl鹽的異戊基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（105 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 4H), 8.52 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.12 (t, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS (MH+): m/z = 349.8,tR (min, 方法BB) = 0.45。
[α ]20 D = +2.5 (c = 4.0 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2m
苄基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備苄基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image248
步驟 1 ： 苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image250
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（300 mg，粗品）在DMF（10 mL）中的溶液中加入TBTU（748 mg，2.33 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（602 mg，4.66 mmol）和苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（566 mg，1.55 mmol，HCl鹽）。將混合物在20°C下攪拌15 h。將混合物用水（30 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（25 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至100%），得到390 mg粗產物。將粗產物與DCM（15 mL）一起研磨，並收集固體並乾燥，得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（230 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 11H), 5.17 - 5.00 (m, 4H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)。
步驟 2 ： 苄基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image252
向苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.20 mmol）在AcOH（5 mL）中的溶液中加入在AcOH（0.5 mL）中的30% HBr。將混合物在20°C下攪拌1小時40分鐘。將混合物用甲基三級丁基醚（6 mL）稀釋，並且形成沈澱物。丟棄有機層並收集沈澱物。將殘餘物用MeCN（5 mL）洗滌並乾燥，得到呈HBr鹽的苄基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（82 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.93 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 370,tR (min, 方法BB) = 0.42。
[α ]20 D = 8.6 (c = 3.2 mg/mL, CH3OH)。
化合物 2n
環己基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備環己基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image254
步驟 1 ： 環己基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image256
將7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（300 mg，1.55 mmol）、環己基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（590 mg，1.65 mmol，HCl鹽）、TBTU（747.77 mg，2.33 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（602 mg，4.66 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物在20ºC下攪拌16 h。將混合物用水（10 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（10 mL × 2）萃取。將有機相用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由Combi Flash純化（矽膠，從0至60%，石油醚中的乙酸乙酯），得到350 mg的粗產物。藉由SFC分離（方法SFC1）純化該化合物，得到環己基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（270 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.91 - 1.64 (m, 4H), 1.57 - 1.28 (m, 6H)。
步驟 2 ： 環己基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image258
將環己基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（150 mg，0.30 mmol）在30% HBr的AcOH（2 mL）中的溶液在20°C攪拌40 min。將混合物濃縮。將殘餘物用CH3 CN（2 mL×3）洗滌，並傾析有機層。將殘餘物凍乾，得到呈HBr鹽的環己基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（98 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (m, 1H), 8.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61-8.40 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.14 (m, 6H)。
LCMS (MH+): m/z = 361.8,tR (min, 方法BB) = 0.45。
[α ]20 D = 1.50 (c = 4.0 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2o
苯基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備苯基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image260
步驟 1 ： 苯基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image262
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（150 mg，粗品）在DMF（5 mL）中的溶液中加入TBTU（374 mg，1.16 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（301 mg，2.33 mmol）和苯基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（272 mg，粗品，HCl）。將混合物在15°C下攪拌16 h。將混合物用水（15 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至100%），得到240 mg的產物。將產物進一步用DCM（3 mL）研磨。藉由過濾收集固體，得到化合物苯基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 9H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)。
步驟 2 ： 苯基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image264
將苯基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（90 mg，0.18 mmol）和30% HBr在AcOH（3 mL）中的混合物在15°C攪拌1小時。將混合物濃縮。將殘餘物與MeCN（2 mL）和甲基三級丁基醚（5 mL）一起研磨。收集固體並乾燥，得到呈HBr鹽的苯基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（65 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 2.94 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 355.8,tR (min, 方法BB) = 0.41。
[α ]20 D = -9.3 (c = 2.5 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2p
2- 側氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 (R )-2- 胺基 -3-(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image266
步驟 1 ： 2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image268
向7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（150 mg，粗品）在DMF（10 mL）中的溶液中加入TBTU（374 mg，1.16 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（301 mg，2.33 mmol）和2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（300 mg，粗品，HCl鹽）。將混合物在15°C下攪拌16 h。將混合物用水（15 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至100%，然後MeOH:乙酸乙酯，其中MeOH從0%至15%）兩次，得到2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（170 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 - 9.07 (m, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.12 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 3H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H)。
步驟 2 ：2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image270
向2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（120 mg，0.23 mmol）在AcOH（5 mL）中的溶液中加入在AcOH（0.5 mL）中的30% HBr。將混合物在15°C下攪拌2 h。向混合物中加入甲基三級丁基醚（6 mL），並攪拌5 min，並且靜置5 min，然後傾析有機溶劑。將殘餘物濃縮。然後將殘餘物用甲基三級丁基醚（5 mL×2）洗滌，得到呈HBr鹽的化合物2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基 (R )-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（102 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.62 (br s, 3H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H)。
LCMS (MH+): m/z = 390.8,tR (min, 方法BB) = 0.34 min。
[α ]20 D = 14.5 (c = 4.6 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 1d
(R )-2- 胺基 -3-(7-(2- 乙基苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image272
步驟 1 ： 7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image274
將在水（10 mL）和二㗁𠮿（20 mL）中的7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（1.0 g，4.55 mmol）、(2-乙基苯基)硼酸（1.16 g，7.74 mmol）、Na2 CO3 （1.45 g，13.6 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （333 mg，0.46 mmol）脫氣，並且然後在N2 下加熱至110°C持續16 h。將混合物濃縮，並將殘餘物用水（10 mL）稀釋並用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取。用HCl（2M，5 mL）將水相調節至pH ＝ 3-4。將沈澱物過濾並乾燥，得到7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（700 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 8.86 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 2H), 0.97 (t, 3H) 步驟 2 ： 苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image276
將7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（200 mg，0.71 mmol）、苄基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（258 mg，0.71 mmol，HCl鹽）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（340 mg，1.06 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（456 mg，3.53 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物在25ºC下攪拌16 h。將混合物用水（30 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將有機相用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法G），得到苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（200 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.78 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 12H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.60 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)。
步驟 3 ： (R )-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image278
將苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（60 mg，0.10 mmol）和HBr/AcOH（3 mL，33%）的混合物在50°C攪拌16 h。將混合物用MTBE（3 mL）稀釋，過濾並用MTBE（3 x 3 mL）洗滌。將濾餅乾燥，得到呈HBr鹽的(R )-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（43 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 9.24 - 9.22 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 4H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 2.45 - 2.43 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 370.1,tR (min, 方法BB) = 0.46。
[α ]20 D = -6.67, (c = 1.5 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2q
甲基 (R )-2- 胺基 -3-(7-(2- 乙基苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
Figure 02_image280
在0°C下向(R )-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（295 mg，555.28 mmol，HBr鹽）在MeOH（10 mL）中的混合物中滴加亞硫醯氯（199 mg，1.67 mmol）。完成添加之後，將反應在30ºC下攪拌42 hr。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法H），得到粗產物（0.2 g）。將粗產物藉由製備型HPLC純化（方法I），得到甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（45 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (br s, 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.54 - 7.26 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 384.4,tR (min, 方法BB) = 0.49 min。
[α ]20 D = -12.0, (c = 0.5 mg/mL,CH3OH)。
化合物 1e
(R )-2- 胺基 -3-(7- 甲氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image282
步驟 1 ： 7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶
Figure 02_image284
向MeOH（5.0 mL）中添加Na（135 mg，0.59 mmol）。將混合物在室溫攪拌1小時，並加入7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（200 mg，1.18 mmol）。將混合物在110°C-120°C下再攪拌15 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶（160 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.04 (s, 3H)。
步驟 2 ： 7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image286
在-78ºC下向7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶（150 mg，0.90 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加n-BuLi（己烷中2.5 M，0.5 mL）。將混合物在-78°C下攪拌0.5小時。將CO2 鼓泡到溶液中持續0.5小時。將混合物加溫至室溫並且再攪拌15 h。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。將殘餘物用水（20 mL）和HCl（2M，至pH約5）稀釋，過濾並乾燥，得到7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（120 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 8.56 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.04 (br, 1H), 4.01 (s, 3H)。
步驟 3 ： 苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image288
向7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（120 mg，0.57 mmol）和苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（207 mg，0.63 mmol，HCl鹽）在DMF（5 mL）中的溶液中添加O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（276 mg，0.86 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（370 mg，2.87 mmol）。將混合物在20°C-30°C下攪拌16 h。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法（0-100% 乙酸乙酯/石油醚的洗脫液）純化，得到苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（48 mg）。
步驟 4 ： (R )-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image290
將苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（125 mg，0.24 mol）在HBr/AcOH（5 mL，約33%）中的溶液在50°C攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（100 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.52 (t, Hz, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H)。
LCMS (MH+): m/z = 296.2,tR (min, 方法BB) = 0.28。
[α ]20 D = -1.45, (c = 2.75 g/mL, CH3 OH)。
化合物 2r
甲基 (R)-2- 胺基 -3-(7- 甲氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
Figure 02_image292
在0ºC下向(R )-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（35 mg，0.12 mmol）在MeOH（15 mL）中的溶液中加入亞硫醯氯（1 mL），並在15ºC-30ºC下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。將殘餘物用t-BuOMe/MeOH（15 mL V: V= 15:1）稀釋並過濾，並將濾餅在減壓下乾燥，得到殘餘物。將殘餘物用水（15 mL）和碳酸鈉（飽和水溶液）稀釋至pH約9，並且用乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物用水（15 mL）和HCl（2M）稀釋至pH約4，並且冷凍乾燥，得到呈HCl鹽的甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（35 mg）。
1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.74(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.42 (t,J=5.2 Hz, 1H), 4.40(s, 3H)。4.25-3.99 (m,2H),3.94(s,3H) LCMS (MH+): m/z = 310.2,tR (min, 方法BB) = 0.31。
[α ]20 D = 4 (c = 1 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 1f
(R )-2- 胺基 -3-(7-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image294
步驟 1 ： 7-碘噻吩并[3,2-b]吡啶
Figure 02_image296
在130ºC下將7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（1.00 g，5.90 mmol）在HI（10 mL，45%在水中）中的溶液攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na2 CO3 水溶液小心淬滅至pH ＝ 6-7，並用乙酸乙酯（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚/ 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從5%至10%）純化，得到7-碘噻吩并[3,2-b]吡啶（1.2 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶
Figure 02_image298
向7-碘噻吩并[3,2-b]吡啶（500 mg，1.92 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中加入CuI（401 mg，2.11 mmol）、KF（334 mg，5.75 mmol）和TMSCF3 （327 mg，2.30 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌16 h。將反應混合物用水（10 mL）淬滅並且用乙酸乙酯（3×10 mL）進行萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚/ 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0%至3%）純化，得到7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶（140 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H)。
步驟 3 ： 7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image300
將7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶（120 mg，0.59 mmol）在THF（2 mL）中的溶液冷卻至-78°C，並用n-BuLi（2.5 M己烷溶液，0.5 ml，1.25 mmol）逐滴處理並在-78ºC下攪拌30分鐘。將反應混合物用CO2 （15 psi）鼓泡並在-78°C下攪拌1 hr。將反應混合物用水（10 mL）淬滅並且用乙酸乙酯（3×10 mL）進行萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（70 mg）。
LCMS (MH+): m/z = 247.9,tR = 0.709 min。
步驟 4 ： 苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image302
向7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（130 mg，0.52 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（192 mg，0.52 mmol，HCl鹽）、O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（253 mg，0.79 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（203 mg，1.58 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌16 h。將反應混合物用水（10 mL）淬滅並且用乙酸乙酯（3×10 mL）進行萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物進一步藉由製備型HPLC純化（方法F），得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（50 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 10H), 5.93 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H)。
步驟 5 ： (R )-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image304
將苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（50 mg，0.90 mmol）在HBr/AcOH（2 mL，33%）中的溶液在50°C攪拌16 h。將溶劑除去。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法J），得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（8 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.69 (br, 1H), 9.02 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.63 (br, 4H), 7.93 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 2H)。
LCMS (MH+): m/z = 334.1,tR (min, 方法BB) = 0.36。
[α ]20 D = -10.0 (c = 1.0 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2s
甲基 (R )-2- 胺基 -3-(7-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image306
步驟 1 ： 甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image308
向7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（1.00 g，4.05 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中加入甲基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（1.40 g，4.86 mmol，HCl鹽）、TBTU（1.95 g，6.07 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（1.57 g，12.15 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌16 h。將反應混合物用水（10 mL）淬滅並用乙酸乙酯（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從80%至90%）純化，得到甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（500 mg）。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image310
將甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（500 mg，1.04 mmol）在HBr/AcOH（10 mL，33%）中的溶液在15°C攪拌16 h。將溶劑移除。將殘餘物用AcOH洗滌（2 mL）。過濾反應混合物，將濾餅用AcOH（1 ml）洗滌，並且收集濾餅，得到呈HBr鹽的甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（220 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (t, J=6.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.56-8.45 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 5H)。
LCMS (MH+): m/z = 348.2,tR (min, 方法BB) = 0.42。
[α ]20 D = +2.0 (c = 1.0 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 1g (R )-2- 胺基 -3-(7- 異丙氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R )-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image312
步驟 1 ： 7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶
Figure 02_image314
向丙-2-醇（15 mL）中添加Na（339 mg，15 mmol）。將混合物在50°C攪拌1小時，並加入7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（500 mg，2.95 mmol）。將混合物在110°C-120°C下再攪拌15 h。將反應混合物在減壓下濃縮以除去溶劑，以得到7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶（320 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 8.51 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.66(d,J =5.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J =5.6 Hz, 1H), 6.70 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.0 Hz, 6H)。
步驟 2 ： 7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image316
在-78ºC下向7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶（320 mg，1.7 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加n-BuLi（己烷中2.5 M，0.9 mL）。將混合物在-78ºC下攪拌0.5小時。將CO2 鼓泡到溶液中持續0.5 h。將混合物在20°C-30°C下再攪拌15 h。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。將殘餘物用水（20 mL）和HCl（2M）稀釋至pH約5，過濾，並將濾餅在減壓下乾燥，得到7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（210 mg）。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 8.58 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.11 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.0 Hz, 6H)。
步驟 3 ： 苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的製備
Figure 02_image318
向7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（200 mg，0.84 mmol）和苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（304 mg，0.93 mmol，HCl鹽）在DMF（10 mL）中的溶液中添加O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（406 mg，1.3 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（545 mg，4.2 mmol）。將混合物在20°C-30°C下攪拌16 h。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法（0-90% 乙酸乙酯/石油醚的洗脫液）純化，得到化合物苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（86 mg）。
1 H NMR (400MHz,CDCl3 )δ 8.56 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 10H), 7.09 (br, 1H), 6.72 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.99 (d,J =7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.85-4.85 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 1.47 (d,J =5.6 Hz, 6H)。
步驟 4 ： (R )-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image320
將苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（80 mg，0.15 mmol）在HBr/AcOH（10 mL，33%）中的溶液在50°C攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法K），得到(R)-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（26 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.06 (br, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (br, 2H), 7.08 (d,J =5.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 1.36(d,J =6.0 Hz, 1H)。
LCMS (MH+): m/z = 324.2,tR (min, 方法BB) = 0.24。
[α ]20 D = 18(c = 1mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2t
甲基 (R)-2- 胺基 -3-(7- 異丙氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯甲醯胺基 製備甲基 (R)-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯甲醯胺基的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image322
步驟 1 ： 甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image324
向7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（500 mg，2.11 mmol）和甲基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（670 mg，2.32 mmol，HCl鹽）在DMF（20 mL）中的溶液中加入TBTU（1.0 g，3.17 mmol）和N,N -二異丙基乙胺（1.36 g，10.55 mmol）。將混合物在20°C-30°C下攪拌2 h。將殘餘物用水（40 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL）洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法（0-100% 乙酸乙酯/石油醚的洗脫液）純化，得到甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（510 mg）。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.85-4.79(m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image326
將甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（260 mg，0.55 mmol）在HBr/AcOH（4 mL，30%）中的溶液在10°C-20°C攪拌16 h。將反應混合物用甲基三級丁基醚（10 mL）稀釋並過濾，用甲基三級丁基醚（10 mL × 3）洗滌並乾燥，得到呈HBr鹽的化合物甲基 (R)-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（175 mg）。
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (br, 1H), 8.94(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.52 (br, 3H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
LCMS (MH+): m/z = 338.2,tR (min, 方法BB) = 0.29。
[α ]20 D = 1.3(c = 2 mg/mL, CH3OH)。
化合物 1h
(R )-2- 胺基 -3-(7- 溴噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R )-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image328
步驟 1 ： 7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶
Figure 02_image330
將噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇（2 g，13 mmol）和POBr3 （25 g，8 mmol）的混合物在110°C加熱2 h。將混合物冷卻並倒入冰水（100 mL）中，然後加入2M NaOH溶液以將pH調節至8。將混合物用乙酸乙酯（40 mL × 3）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至30%），得到7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶（2.5 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.51 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰
Figure 02_image332
在-70ºC下向二異丙胺（473 mg，4.67 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中逐滴加入n-BuLi（己烷中2.5M，1.87 mL），並在-70ºC下攪拌30 min。然後滴加溶於THF（5 mL）中的7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶（1 g，4.67 mmol），並在-70ºC下攪拌30 min。然後將氣態二氧化碳鼓泡通過反應混合物，並使混合物在2 h內升溫至25ºC。將該混合物過濾並將濾餅用THF（10 mL × 2）洗滌。收集固體並乾燥，得到7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（800 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。
步驟 3 ： 苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image334
向7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（200 mg，0.76 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中加入O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（268 mg，0.83 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（196 mg，1.52 mmol）和苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（276 mg，0.76 mmol，HCl鹽）。將混合物在25°C下攪拌2 h。將混合物用水（15 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至80%）兩次，得到化合物苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（190 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.54 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 11H), 6.05 (br d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 2H)。
步驟 4 ：(R )-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image336
將苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.18 mmol）和30% HBr在AcOH（3 mL）中的混合物在25°C攪拌16 h。將混合物濃縮。向殘餘物中加入水（5 mL），並用甲基三級丁基醚（5 mL × 2）洗滌。將水層凍乾，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（75 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.28 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (br d,J = 4.0 Hz, 3H), 7.84 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H)。
LCMS (MH+): m/z = 343.9,tR (min, 方法BB) = 0.34。
[α ]20 D = -4.8 (c = 3.2 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2u
甲基 (R)-2- 胺基 -3-(7- 溴噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備甲基 (R)-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image338
步驟 1 ：甲基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image340
向7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（400 mg，1.52 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中加入TBTU（730 mg，2.27 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（392 mg，3.03 mmol）和甲基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（437 mg，1.52 mmol，HCl鹽）。將混合物在25°C下攪拌3 h。將混合物用水（15 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至80%）三次，得到化合物甲基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（350 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.12 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 5H)。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image342
將甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（340 mg，0.69 mmol）在30% HBr的AcOH（5 mL）中的混合物在25°C攪拌1小時。將混合物濃縮。向殘餘物中加入MeOH（2 mL），然後加入甲基三級丁基醚（6 mL）。過濾混合物，並且收集固體並乾燥，得到呈HBr鹽的甲基 (R )-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（230 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (br s, 3H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 - 421 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 5H)。
LCMS (MH+): m/z = 358,tR (min, 方法BB) = 0.39。
[α ]20 D = 2.9 (c = 3.5 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 1i
(R )-2- 胺基 -3-(7-( 羥基甲基 ) 噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image344
步驟 1 ： 噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲腈
Figure 02_image346
在N2 氣氛下，向7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶（5 g，29.48 mmol）和Zn(CN)2 （3.77 g，32.1 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加Pd2 (dba)3 （2.70 g，2.95 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （2.16 g，2.95 mmol）和Zn粉（385 mg，5.90 mmol）。將混合物在120°C下攪拌2 h。將混合物用乙酸乙酯（80 mL）和水（50 mL）稀釋，並通過矽藻土（Celite）過濾。將濾液用乙酸乙酯（60 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 3）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至20%），得到噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲腈（2.8 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.85 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 4.8 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 甲基 噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲酸酯
Figure 02_image348
將噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲腈（2.8 g，17.5 mmol）和HCl/MeOH（4 M，50 mL）的混合物在70ºC下攪拌16 h。將混合物濃縮。向殘餘物中添加水（10 mL），並用2N NaOH水溶液將pH調節至8。將混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至35%），得到化合物甲基 噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲酸酯（2.7 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.84 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。
步驟 3 ： 噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基甲醇
Figure 02_image350
向甲基 噻吩并[3,2-b]吡啶-7-甲酸酯（2.7 g，14 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液中添加NaBH4 （793 mg，21 mmol）。將混合物在25°C下攪拌3 h。將混合物濃縮。將殘餘物中添加水（20 mL）並用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基甲醇（2.1 g）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.62 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 5.6 Hz, 2H)。
步驟 4 ： 7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸鋰
Figure 02_image352
在-70ºC下向噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基甲醇（500 mg，3.03 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中逐滴加入n-BuLi（己烷中2.5M，2.4 mL），並在-70ºC下攪拌30 min。然後將氣態二氧化碳（15 psi）鼓泡通過反應溶液持續30 min，並使混合物在2 h內升溫至25ºC。將該混合物過濾並將濾餅用THF（10 mL × 2）洗滌。收集固體並乾燥，得到化合物7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸鋰（700 mg）。
步驟 5 ： 苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image354
向7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸鋰（200 mg，粗品）在DMF（10 mL）中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（448 mg，1.39 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（360 mg，2.79 mmol）和苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（339 mg，0.93 mmol，HCl鹽）。將混合物在25°C下攪拌2 h。將混合物用水（15 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（DCM: MeOH，其中MeOH從0至10%），得到200 mg粗產物。將粗產物進一步藉由製備型HPLC純化（方法O），得到化合物苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.01 (br t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 10H), 5.86 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 4H), 4.83 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H)。
步驟 6 ： (R )-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image356
Figure 02_image358
將苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（60 mg，0.12 mmol）和12M HCl水溶液（12 M，4 mL）的混合物在80°C攪拌2 h。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法Q），得到呈HCl鹽的化合物(R)-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（18 mg）。
1 H NMR (400 MHz, D2 O)δ 8.82 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H)。
LCMS (MH+): m/z = 296.1,tR (min, 方法BB) = 0.26。
[α ]20 D = 5.0 (c = 1.2 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 2v
甲基 (R)-2- 胺基 -3-(7-( 羥基甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯甲醯胺基
製備甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯甲醯胺基的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image360
步驟 1 ： 甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image362
向7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（600 mg，粗品）在DMF（15 mL）中的溶液中加入TBTU（1.07 g，3.35 mmol）、N ,N -二異丙基乙胺（1.08 g，8.37 mmol）和甲基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（806 mg，2.79 mmol，HCl鹽）。將混合物在25°C下攪拌2 h。將混合物用水（20 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（25 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將混合物藉由矽膠上的Combi Flash純化（DCM: MeOH，其中MeOH從0至10%），得到600 mg粗產物。將粗產物進一步藉由製備型HPLC純化（方法M），得到化合物甲基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（200 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 5H)。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image364
將甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（90 mg，0.20 mmol）在12 N HCl（10 mL）中的混合物在25°C攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮並凍乾。然後向殘餘物中加入HCl/MeOH（4M，15 mL），並在25ºC下攪拌2 h。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法M），得到呈HCl鹽的化合物甲基 (R )-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.50 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.71 (br s, 3H), 8.42 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H)。
LCMS (MH+): m/z = 310.1,tR (min, 方法BB) = 0.03 min。
[α ]20 D = -1.8 (c = 4.5 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 1J
(R )-2- 胺基 -3-(7-( 氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image366
步驟 1 ： 苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image368
向苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.19 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中加入DAST（62 mg，0.38 mmol）。將混合物在20°C下攪拌1小時。將反應用水（1 mL）淬滅並濃縮。將殘餘物中加入水（10 mL），用2N NaOH溶液將pH調節至8，並用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至100%），得到化合物苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 12H), 6.11 (br d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 46.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H)。
步驟 2 ： (R )-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image370
Figure 02_image358
將苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并 [3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg，0.05 mmol）和30% HBr在AcOH（3 mL）中的混合物在50°C攪拌3 h。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法R），得到呈HCl鹽的化合物(R )-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（9 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.44 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (br d,J = 3.6 Hz, 3H), 8.44 (s, 1H), 7.51 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 46.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H)。
LCMS (MH+): m/z = 298.1,tR (min, 方法BB) = 0.26。
化合物 2w
甲基 (R )-2- 胺基 -3-(7-( 氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image372
步驟 1 ： 甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image374
向甲基 (R )-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.23 mmol）在DCM（8 mL）中的溶液中加入DAST（73 mg，0.45 mmol）。將混合物在20°C下攪拌1小時。將反應用水（1 mL）淬滅並濃縮。將殘餘物中加入水（10 mL），並用2N NaOH溶液將pH調節至8，並用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至100%），得到化合物甲基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 6.20 (br, 1H), 5.70 (d, J = 46.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image376
將甲基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（20 mg，0.045 mmol）在30% HBr的AcOH（3 mL）中的混合物在20°C攪拌1小時。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法P），得到呈HCl鹽的化合物甲基 (R )-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（9 mg，52%產率）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.41 (br, 1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.66 (br s, 3H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 46.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.31 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 312,tR (min, 方法BB) = 0.31。
[α ]20 D = 2.0 (c = 1.0 mg/mL, CH3 OH)。
化合物 1k
(R )-2- 胺基 -3-(6- 氟 -7- 甲基噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R)-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image378
步驟 1 ： 3,5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈
Figure 02_image380
在-78ºC下向二異丙胺（4.30 g，42 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加n-BuLi（17 mL，己烷中2.5M），並將反應在-78ºC下攪拌0.5 h。在-78ºC下加入3,5-二氟吡啶-2-甲腈（5 g，36 mmol）在THF（50 mL）中的溶液，並將反應混合物在-78ºC下攪拌0.5 h。在-78ºC下分批加入I2 （9.51 g，37.5 mmol），並將所得混合物在-78ºC下攪拌1小時。添加水（50 mL）以淬滅反應。將混合物用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0-30%），得到3,5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈（4.5 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.28 (s, 1H)。
步驟 2 ： 3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image382
將3,5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈（2 g，7.52 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（5.39 g，42.92 mmol）、Pd(dppf)Cl2 . CH2 Cl2 （1.84 g，2.26 mmol）和K3 PO4 （3.20 g，15.08 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的混合物脫氣並用N2 吹掃3次，然後將混合物在N2 氣氛下在120ºC攪拌10 h。將反應中加入水（10 ml），並用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至20%），得到900 mg粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC進一步純化（方法N），得到3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲腈（270 mg）。
步驟 3 ： 3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲醛
Figure 02_image384
在-20ºC下向3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲腈（270 mg，1.75 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌的溶液中加入氫化二異丁基鋁（DIBAL-H）（2.30 mL，1M在甲苯中，2.30 mmol），並且將混合物在-20ºC下攪拌1小時。加入水（10 mL）以淬滅反應，並加入1N HCl以將pH調節至5-6。將反應混合物用乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲醛（270 mg）。
步驟 4 ： 甲基 6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯
Figure 02_image386
向3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲醛（270 mg，粗品）在DMF（5 mL）中的溶液中緩慢加入TEA（349 mg，3.45 mmol）和2-巰基乙酸甲酯（300 mg，2.83 mmol），並將混合物在100ºC下攪拌3 h。添加水（5 ml），並且將混合物用乙酸乙酯（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至50%），得到粗化合物（200 mg）。將粗化合物藉由製備型HPLC進一步純化（方法S），得到甲基 6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（40 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.59 (s, 1H), 8.20 (d,J = 1.2Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
步驟 5 ： 6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image388
向甲基 6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（40 mg，177.59 µmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中添加LiOH.H2 O（22 mg，524.26 μmol）在水（1 mL）中的溶液，並且將所得混合物在30ºC下攪拌2 h。將溶劑除去。添加水（2 mL），用飽和KHSO4 溶液酸化至pH 3-4，並用乙酸乙酯（10 mL×5）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（25 mg）。
LC-MS:t R = 1.267 min,m/z = 212.0[M + H]+ 。
步驟 6 ： 苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image390
將6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（25 mg，118 µmol）、苄基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（52 mg，142 µmol，HCl鹽）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（57 mg，177 µmol）和N ,N -二異丙基乙胺（31 mg，241 µmol）在DMF（2 mL）中的混合物在30ºC下攪拌4 h。添加水（2 ml）以淬滅反應，並且將混合物用乙酸乙酯（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO2 ，乙酸乙酯: 石油醚＝ 1:1）純化，得到苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 10H), 6.08 (br d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69-4.55 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)。
步驟 7 ： 呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image392
將苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg，48 µmol）和在AcOH（2 mL）中的33% HBr的混合物在50°C攪拌16 h。將溶劑除去。將殘餘物用TBME（5 mL×3）洗滌，將固體過濾，並藉由凍乾除去殘留的溶劑，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（16 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.18 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.41-8.26 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 4.21-4.09 (m 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 298,tR (min, 方法BB) = 0.34。
[α ]20 D = -16.00 (c = 2 mg/mL, MeOH)。
化合物 2x
甲基 (R )-2- 胺基 -3-(6- 氟 -7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備甲基 (R)-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image394
步驟 1 ： 甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image396
將6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（70 mg，331.42 µmol）、甲基 (R )-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（115 mg，0.4 mmol，HCl鹽）、TBTU（160 mg，0.5 mmol）和N,N -二異丙基乙胺（89 mg，0.69 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物在30ºC下攪拌16 h。添加水（5 ml）以淬滅反應，並用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO2，乙酸乙酯: 石油醚＝ 1:1）純化，得到甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（70 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41-7.19 (m, 6H), 6.01-5.85 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.59-4.41 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image398
將甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（70 mg，0.16 µmol）在33% HBr的AcOH（2 mL）中的混合物在30°C攪拌1 h。將溶劑除去。將粗化合物用TBME（5 mL×3）洗滌，過濾，並藉由凍乾除去殘留的溶劑，得到呈HBr鹽的甲基 (R )-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（50 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 9.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63-8.37 (br s, 3H), 8.28 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 5H)。
LCMS (MH+): m/z = 312.1,tR (min, 方法BB) = 0.38。
[α ]20 D = -2.00 (c = 3 mg/mL, MeOH)。
化合物 1l
(R )-2- 胺基 -3-(6,7- 二甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸
製備(R )-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image400
步驟 1 ： 2-氯-3-氟-4-碘-5-甲基吡啶
Figure 02_image402
在-78ºC下向二異丙胺（5.8 mL，41 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加n-BuLi（17.5 mL，己烷中2.5M），並將反應在-78ºC下攪拌1小時。在-78ºC下逐滴加入2-氯-3-氟-5-甲基吡啶（5.00 g，34.4 mmol）在THF（50 mL）中的溶液，並將反應混合物在-78ºC下攪拌1小時。在-78ºC下分批加入I2 （9.50 g，37.4 mmol），並將所得混合物在-78ºC下攪拌1小時。加入飽和NH4 Cl（20 mL）以淬滅反應，然後在0ºC下加入水（50 mL），並用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL×2）、飽和Na2 S2 O3 溶液（100 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到2-氯-3-氟-4-碘-5-甲基-吡啶（8.2 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.97 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)。
步驟 2 ： 2-氯-3-氟-4,5-二甲基吡啶
Figure 02_image404
將2-氯-3-氟-4-碘-5-甲基吡啶（4.20 g，15.5 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（4.27 g，34.0 mmol）、K2 CO3 （4.28 g，30.9 mmol）和pd(dtbpf)Cl2 （1.01 g，1.55 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的混合物藉由用N2 吹掃進行脫氣，然後將混合物在N2 下在80ºC攪拌16 h。然後加入另外的2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（4.27 g，34.0 mmol），並將所得到的混合物在80ºC下再攪拌16 h。添加水（20 ml）以淬滅反應，之後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0-10%），得到2-氯-3-氟-4,5-二甲基吡啶（1.2 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.95 (s, 1H), 2.22 - 2.27 (m, 6H)。
步驟 3 ： 3-氟-4,5-二甲基-2-乙烯基吡啶
Figure 02_image406
將2-氯-3-氟-4,5-二甲基吡啶（1.70 g，10.7 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.46 g，15.9 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （780 mg，1.07 mmol）和K2 CO3 （2.94 g，21.3 mmol）在二㗁𠮿（80 mL）和水（8 mL）中的混合物藉由用N2 吹掃進行脫氣，然後將混合物在N2 氣氛下在80ºC攪拌16 h。添加水（50 ml），並且將混合物用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 2）洗滌，經Na2 SO4 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0-30%），得到3-氟-4,5-二甲基-2-乙烯基吡啶（1.0 g）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.10 (s, 1H), 7.04 - 6.82 (m, 1H), 6.31 (dd,J = 2.0 Hz, 17.6 Hz, 1H), 5.48 (dd,J = 2.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.18 (d,J = 2.0 Hz, 3H)。
步驟 4 ： 3- 氟 -4,5- 二甲基吡啶 -2- 甲醛
Figure 02_image408
在-70ºC下，將臭氧（15 psi）鼓泡通過3-氟-4,5-二甲基-2-乙烯基吡啶（1.00 g，6.61 mmol）在DCM（200 mL）中的溶液持續15 min。然後在-70ºC添加PPh3 （2.08 g，7.94 mmol）並將混合物在25ºC攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮，並且將所得殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: 乙酸乙酯，其中乙酸乙酯從0至50%），得到3-氟-4,5-二甲基吡啶-2-甲醛（600 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.16 (s, 1H), 8.37 (s,1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
步驟 5 ： 甲基 6,7-二甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯
Figure 02_image410
向3-氟-4,5-二甲基吡啶-2-甲醛（550 mg，3.59 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中加入TEA（1 mL，7.18 mmol），並將混合物在25°C攪拌30 min，然後緩慢加入2-巰基乙酸甲酯（460 mg，4.33 mmol）。將混合物在100°C下攪拌3 h。添加水（10 ml）以淬滅反應，並且將混合物用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌（10 mL × 2），經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到甲基 6,7-二甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（800 mg），將其無需進一步純化即使用。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
步驟 6 ： 6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image412
向甲基 6,7-二甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（400 mg，粗品）在MeOH（8 mL）中的溶液中添加LiOH. H2 O（160 mg，3.81 mmol）在水（2 mL）中的溶液，並且將所得到的混合物在25ºC攪拌1小時。將混合物濃縮，並加入水（5 mL），然後用乙酸乙酯（5 mL×2）萃取。用飽和KHSO4 溶液將水層酸化至pH 3。將固體過濾並乾燥，得到6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（140 mg）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 13.60 (brs, 1H), 8.55 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
步驟 7 ： 苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image414
將6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（70 mg，338 µmol）、苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（148 mg，406 µmol，HCl鹽）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（163 mg，508 µmol）和N,N -二異丙基乙胺（88.0 mg，677 µmol）在DMF（5 mL）中的混合物在25ºC下攪拌16 h。添加水（5 mL）以淬滅反應，並且將混合物用乙酸乙酯（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL × 2）洗滌，經Na2 SO4 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO2 ，乙酸乙酯: 石油醚＝ 2:1）純化，得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 10H), 7.08 (br s, 1H), 6.01 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
步驟 8 ： (R )-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸
Figure 02_image416
將苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，193 µmol）和33% HBr在AcOH（5 mL）中的混合物在50 °C攪拌16 h。將混合物濃縮。將固體懸浮於AcOH（5 mL）中，過濾，並用另外的AcOH（1 mL×2）洗滌。藉由凍乾除去溶劑，得到呈HBr鹽的(R )-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（77 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.27 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 - 8.41(m, 3H), 8.27 (s, 1H), 4.11 - 4.22 (m, 1H), 3.72 - 3.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 294.2,tR (min, 方法BB) = 0.24。
[α ]20 D = -3.00 (c = 6 mg/mL, MeOH)。
化合物 2y
甲基 (R )-2- 胺基 -3-(6,7- 二甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙酸酯
製備甲基 (R)-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的整體合成方案如下所示。
Figure 02_image418
步驟 1 ： (R )-甲基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image420
將6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（70 mg，337 µmol）、(R)-甲基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（117 mg，0.40 mmol，HCl鹽）、TBTU（163 mg，0.51 mmol）和N,N -二異丙基乙胺（88 mg，0.68 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物在25 ºC下攪拌16 h。添加水（5 mL）以淬滅反應，並且將混合物用乙酸乙酯（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL × 2）洗滌，經Na2 SO4 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO2 ，乙酸乙酯: 石油醚＝ 2:1）純化，得到甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 6H), 6.00 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
步驟 2 ： 甲基 (R )-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯
Figure 02_image422
將甲基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.23 mmol）在33% HBr的AcOH（5 mL）中的混合物在25°C攪拌2 h。將溶劑除去。將固體懸浮於AcOH（5 mL）中，過濾，用AcOH（1 mL×2）洗滌並凍乾，得到呈HBr鹽的甲基 (R )-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（65 mg）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59-8.40 (br s, 3H), 8.29 (s, 1H), 4.42-4.17 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
LCMS (MH+): m/z = 308.1,tR (min, 方法BB) = 0.30 min。
[α ]20 D = -2.00 (c = 5 mg/mL, MeOH)。
e. 本發明之化合物的體外和體內表徵
實例1a：具有式I之前驅藥的母體化合物的親和力數據和滲透性數據
閃爍親近測定法（SPA）：
為了確定本發明所述化合物的親和力，使用SPA。該測定法以384孔板形式（OptiPlate-384）進行，其中每個孔包含5 µL測試化合物、5 µL NR1s1s2（NMDA受體的配位基結合域，MW 35.6 kDa，最終0.075 ug/孔）、5 µL [3H]-MDL-105,519（從西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich）獲得的甘胺酸位點的放射性標記的、高親和力N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）麩胺酸受體拮抗劑，終濃度5 nM，Kd = 1.3 nM）、5 µL鏈黴親和素包被的成像珠（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer）目錄號：RPNQ0273，8 ug/孔）的混合物。在超純水中，測定緩衝液包含pH值為7.4的100 mM HEPES-NaOH、150 mM NaCl、1 mM EDTA、10%甘油。藉由包含10 µM L-689,560（高效NMDA拮抗劑）和1% DMSO的總結合來定義非特異性結合。在黑暗中孵育30分鐘（搖床，Multi-microplate Genie（微孔板混勻器））後，將SPA珠靜置3 h，然後在Viewlux儀器（珀金埃爾默公司）上讀取信號。歸一化數據用於計算IC50和Ki值。
MDR1-MDCKII 滲透性測定 Papp(AB)
將MDR1-MDCKII細胞（從荷蘭癌症研究所（Netherlands Cancer Institute）的Piet Borst獲得）以2.5 x 105個細胞/mL的濃度接種到96孔BD插入系統中的聚乙烯膜（PET）上，直到4-7天形成匯合細胞單層。
實驗程序：
用轉運緩衝液（含10 mM HEPES的HBSS，添加1% BSA，pH 7.4）從DMSO儲備溶液中稀釋測試化合物，使其濃度為0.5 µM（DMSO：0.4%），並應用於細胞單層的頂側或基底外側。在37°C和5% CO2 與95%的相對濕度下，經60分鐘的孵育，一式三份確定從A至B方向或從B至A方向的測試化合物的滲透。另外，還測定了每種化合物的流出比。根據分析物/IS的峰面積比，藉由LC/MS/MS分析定量測試和參考化合物。
參考化合物：在A到B的滲透性中，非諾特羅（濃度：2 µM）被用作低滲透性標記物，而普萘洛爾（濃度：2 µM）被用作高滲透性標記物，並且還包括P-糖蛋白底物（地谷新）的雙向滲透性。
數據分析：
使用以下等式計算表觀滲透性係數Papp（cm/s）： Papp = (dCr/dt) x Vr / (A x C0)                (1) 其中dCr/dt係受體室中化合物的累積濃度作為時間的函數（µM/s）；Vr係受體室中的溶液體積（頂側上0.05 mL；基底外側上0.25 mL）；A係運輸的表面面積，即針對單層的面積為0.0804 cm2 ；C0係供體室中的初始濃度（µM）。
使用以下等式計算流出： 流出比 = Papp(BA)/Papp(AB)                (2) 計算質量平衡（回收）。將質量平衡定義為：實驗結束時從受體室回收的化合物與殘留在供體室中的化合物之和除以初始供體量。質量平衡應盡可能高。標準：回收＜ 50%為不足。
為了評估細胞單層的完整性，在一個方向（A到B）上測量了螢光黃（Lucifer Yellow）滲透性。在對照孔中計算螢光黃的百分比，作為總體細胞膜完整性的估計。如果%螢光黃小於2%，則認為該等孔係完全可接受的。
[表3a]：本發明母體化合物的滲透性數據和Ki數據
化合物 SPA Ki (nM) 滲透性 Papp(AB) （給出的值為 x10-6 cm/s ）
1a 170 BLOQ
1b 140 BLOQ
1c 96 BLOQ
1d 860 BLOQ
1e 690 BLOQ
1f 360 1.03
1g 220 BLOQ
1h 63 NT
1i 3900 NT
1j 180 NT
1k 260 NT
1l 490 0.47
BLOQ = 低於定量水平 NT =未測試
表3a顯示具有式V的化合物對NMDA受體的甘胺酸位點具有親和力。
實例1b：本發明前驅藥化合物的滲透性數據
前驅藥的實驗與表3a所示的母體化合物的實驗相同。結果列於表3b中。結果表明，與各個母體化合物相比，母體化合物的前驅藥具有改善的滲透性。
[表3b]：本發明前驅藥化合物的滲透性。
實例 滲透性 Papp(AB) （給出的值為 x10-6 cm/s ）
2a 8.36
2b 9.25
2c 14.75
2d 15.19
2e 10.32
2f 18.44
2g 7.11
2h 6.11
2i 8.19
2j 11.94
2k 4.77
2l 6.50
2m 8.68
2n 5.86
2o NT
2p 0.81
2q 1.97
2r 5.54
2s 12.34
2t 4.81
2u NT
2v 1.16
2w 4.19
2x 15.50
2y 7.08
實例2：體內暴露數據
體內程序：
在雄性斯普拉-道來（Sprague Dawley）大鼠（標準體重範圍）中評估了測試化合物的大腦處置。簡而言之，藉由靜脈推注（以10%羥丙基-β-環糊精或10-20%的Captisol配製，pH = 3）施用散裝（名義劑量：2 mg/kg，2 ml/kg）或盒裝（名義劑量：1 mg/kg/化合物，2 ml/kg）測試化合物。
樣品收集：
在指定的時間點（每個時間點n = 3）從側尾靜脈採集連續血液樣品，然後在取出大腦之前將大鼠置於深異氟烷誘導的麻醉下（每個時間點n = 3）。藉由添加酯酶抑制劑（100 µM氟磷酸二異丙酯），可以穩定血液樣品以防止進一步的離體代謝。類似地，腦勻漿緩衝液中包含酯酶抑制劑（100-125 µM）。
將血液收集到塗有K3-EDTA的試管中，然後將樣品輕輕倒置以確保樣品均一。在最高4°C的條件下，將試管以3300 x g離心10分鐘，並且將血漿樣品轉移到微管（Micronic tube）中。處死動物後，解剖腦樣品，將其略微「蘸」在濾紙上以去除外部的血液溢出，然後轉移到Covaris AFA管中。將血漿和腦樣品保存在-80°C直至分析。
樣品製備：
在血漿和腦勻漿中分別製備了七個校準標樣和三個QC樣品，濃度範圍為10-10000 ng / mL。製備空白樣品（帶有內標的對照基質）並按與校準標樣相同的方式處理。在分析之前，使用Covaris聚焦超音波儀將腦樣品與milliQ水1:4（w/v）勻漿。用空白基質稀釋預期濃度高於定量上限的研究樣品。
隨後使用相同的提取程序處理研究樣品、校準標樣、品質對照品和空白樣品的腦勻漿和血漿，即藉由向25 μL樣品中加入150 µL內標乙腈（甲苯磺丁脲（Tolbutamide））進行蛋白質沈澱。離心樣品，並將每個樣品的上清液用水按1:1稀釋，以降低有機溶劑的含量。
LC-MS/MS：
使用AB Sciex API4000三重四極桿（TQ）質譜儀以正電和負電灑電離和MS/MS模式（多反應監測，MRM）操作分析樣品。質譜儀連接到配備有Waters Acquity UPLC HSS C18 SB（1.7 µm，30 mm x 2.1 mm）分析柱的Waters Acquity UPLC。層析分離係藉由3分鐘的梯度完成的，從98%的流動相A（0.1%的甲酸水溶液）和2%的流動相B（0.1%的乙腈甲酸）增加到95%的流動相B。流速為0.6 mL/min，並且柱溫為40o C。MRM轉變（m/z）如下：380→248、350→263，甲苯磺丁脲：269→106（負）和271→155（正）。藉由線性回歸，1/x2加權進行定量。
對照基質匹配的校準標樣，對血漿和大腦中前驅藥和藥物的濃度進行定量。下表顯示了血腦沈積數據。
[表4]：向雄性斯普拉-道來大鼠施用本發明之前驅藥後，相應母體化合物的體內暴露數據
給藥的化合物 定量的 化合物 劑量 mg/kg 給藥後 30 min 的總血漿濃度（ ng/mL ） 給藥後 30 min 的總腦濃度（ ng/mL ）
2a 1a 2 303 4.9
2b 1b 1 421 29.8
1c 1c 2 270 8.4
2c 1c 2 176 176
2d 1c 2 568 67
2f 1c 2 500 BLOQ
2m 1c 2 156 7.3
2u 1h 2 186 BLOQ
BLOQ = 低於定量水平
實例3-最大電休克閾值
將初試大鼠在其飼養籠中適應手術室，並隨意提供食物和水。在研究開始時對所有大鼠稱重，並隨機分為治療組。各個治療組分別服用10%羥丙基-β-環糊精（媒介物）或化合物2c（3、10或30 mg/g），根據治療組，在測試前30 min藉由皮下注射進行動物給藥。使用Hugo Sachs Electronik刺激器分別評估大鼠的強直後肢伸肌驚厥的產生，該刺激器藉由角膜電極提供0.3秒持續時間的可調恒定電流（1-300 mA）。刺激強度藉由「上下」電擊滴定法從典型的25 mA基線變化。因此，治療組中的第一隻大鼠以預期或估算的癲癇閾值（CC50 ）電流（即在50%的動物中產生電流的強直後肢伸肌癲癇）受到電擊。對於隨後的動物，如果前面的大鼠分別表現出或不表現出強直後肢伸展，則刺激強度以對數0.06 :10Ʌ (1+x*0.06) mA的間隔降低或升高。對於治療組中的所有大鼠，均繼續該過程。根據Kimball等人之方法，從n = 12-16的治療組中產生的數據用於計算CC50 值（Kimball A, Burnett W, Doherty D. Chemical protection against ionizing radiation. I. Sampling methods for screening compounds in radiation protection studies with mice.[化學防護，防止電離輻射。一，在小鼠輻射防護研究中篩選化合物的採樣方法] Radiat Res.[輻射研究] 1957;7(1):1-12）。根據Litchfield和Wilcoxon（Litchfield J, Wilcoxon F. A simplified method for evaluating dose-effect experiments.[一種簡化的評估劑量效應實驗之方法] J Pharmacol Exp Ther.[藥理學和實驗治療學雜誌] 1949; 96(1): 99-113），評估了用藥物治療的動物和媒介物之間的顯著差異。
如圖1所示，皮下施用3、10和30 mg/kg劑量的化合物2c對最大電休克閾值顯示出劑量依賴性作用。
實例4- 強迫游泳實驗
來自Envigo公司（前Harlan；Blackthorn，英國）的成年雄性Wistar Kyoto大鼠。將動物保持在受控條件下（21±1°C，37±1%，12/12 h亮/暗週期，上午8點光照），並隨意提供食物和水。在所有研究中，將WKY大鼠隨機分為最多5個治療組（每組n = 20）。根據治療組，WKY大鼠接受單次施用鹽水（媒介物）、氯胺酮（5 mg/kg）或化合物2c（3、10或30 mg/kg）。在測試g之前24小時藉由皮下注射進行動物給藥。將WKY大鼠分別置於25±1°C的裝有30 cm水的玻璃圓柱體（高50 cm，直徑20 cm）中，進行5分鐘的測試階段。測試階段（使用放置在圓柱體上方的攝像機進行後續行為分析）記錄了靜止時間（s）。單向方差分析（ANOVA）用於檢測FST數據中的統計顯著性。Fisher最小顯著性差異（LSD）測試用於事後分析。概率值為P ＜ 0.05被認為係統計學上顯著的。使用SPSS來進行統計分析。
如圖2所示，皮下施用3、10和30 mg/kg劑量的化合物2c顯示出劑量為30 mg/kg時對靜止時間有顯著影響。
實例5- 大鼠的靜息狀態腦電圖（rsEEG）
手術程序
在手術當天，將大鼠（270-300 g）用0.25 ml/100 g皮下注射（SC）1:1 Hypnorm/速眠安（Dormicum）麻醉，並固定在帶有鈍耳棒的立體定位儀（大衛·科普夫儀器 公司（David Kopf Instruments），圖洪加（Tujunga），加利福尼亞州，美國）中。在頭皮下注射麻卡因（0.2 ml SC），並在眼睛上塗凝膠（Neutral Opthta Eye Gel）以防止黏膜變乾。在顱骨中開孔，以允許在左和右邊緣前/邊緣下PFC（AP：距前囟縫合線3.0 mm，內側-側面（ML）：距矢狀縫合線+/- 0.7 mm，以及DV：距硬腦膜3.0 mm）和丘腦（AP：距前囟縫合線-2.8 mm，ML：距矢狀縫合線+0.7 mm，以及DV：距硬腦膜4.4 mm）中放置兩個深度電極（E363系列；PlasticsOne，美國維吉尼亞州羅阿諾克（Roanoke, VA, USA））；和顱頂點處的三個螺旋電極（AP：距前囟縫合線-2 mm，ML：距矢狀縫合線+2.0 mm），參比電極（AP：+8.0 mm和ML：-2.0 mm）和接地電極（AP：-5mm，ML：+ 5mm）。在手術期間，將指甲切開以防止大鼠在手術後刮傷傷口。手術完成後，將大鼠置於加熱燈下直至意識恢復（最多4小時）。將浸泡過水的食物顆粒放在飼養籠中，這樣大鼠就可以輕鬆快捷地開始餵食。提供了額外的麥片，以幫助恢復。大鼠用Norodyl和Noromox治療共計5天，並在術後10-14天的恢復期內密切觀察。每天記錄動物體重。沒有大鼠的體重減輕超過手術先質重的10%。7-10天後移除縫合線。在實驗結束時，在所有記錄電極上進行電損傷，並切開大腦以進行顯微鏡觀察，檢查電極位置。深度和螺旋電極阻抗之間的差異藉由調查相對功率變化來解決，而共模噪音源從在遮罩盒中進行記錄得以減少，並且從分析中排除了約50、100和150 Hz的功率估計。
電生理記錄
每天處理大鼠，並使大鼠在記錄階段的一週前習慣於記錄盒。在明/暗週期的暗階段進行記錄。在上午8點，將大鼠（400-500 g）分別轉移到放置在電遮罩隔音盒（90 cm寬，55 cm深，65 cm高）中的丙烯酸室（30 cm寬，45 cm深，55 cm高）中，並且將它們拴在懸掛在旋轉轉環上的六針電線上，以便其在記錄盒內自由移動。使大鼠適應2小時，然後進行45分鐘的基線記錄，然後給大鼠皮下注射10%羥丙基-β-環糊精（媒介物）、10 mg/kg氯胺酮的生理鹽水或20 mg/kg化合物2c的10% HPβCD，並在盒子中再留兩個小時。大鼠每週只進行一次記錄，記錄之間至少要間隔六天，以清除化合物。對LFP/ECoG模擬信號進行放大並在0.01-300 Hz處進行帶通濾波（精度模型（Precision Model）440；布朗利（Brownlee），帕洛阿爾托，加利福尼亞州，美國），並以1 kHz的取樣速率轉換為數位信號（CED Power 1401，電源1（625 kHz，16位）和CED擴展ADC16；CED，劍橋，英國）。將模擬50 Hz陷波濾波器（精度模型（Precision Model）440，布朗利（Brownlee））應用於第一個數據集的LFP/ECoG信號，但未應用於以下藥學-EEG實驗。視頻記錄在EthoVision中進行處理，產生移動性信號，該信號隨後在Spike2中與LFP/ECoG信號一起收集，並具有延遲，該延遲隨後用於使信號同步。
數據分析
使用sigTOOL工具箱中的函數在MATLAB R2017a（美國麻塞諸塞州納蒂克市的MathWorks公司（The MathWorks, Inc., Natick, MA, USA））中開發了運動狀態檢測演算法和狀態特定的藥學-EEG分析。根據Tukey的誠實顯著性差異（Turkey’s honest significant difference），對藥物處理過的動物和媒介物之間的顯著差異進行了評估。
如圖3a、3b、3c、3d所示，以20 mg/kg劑量皮下施用的化合物2c在靜息狀態腦電圖中顯示出對高頻振盪的顯著作用，並且與氯胺酮相似。
實例6 - 大鼠的微透析
使用最初體重為275-300 g的雄性斯普拉-道來大鼠。該等動物係在可控制的條件下於正常室內溫度（21±2°C）和濕度（55±5%）的條件下，在12小時的明/暗循環中畜養的，並隨意提供食物和自來水。
用hypnorm/速眠安（2 ml/kg）麻醉大鼠並且將腦內導向套管（CMA/12）立體定位植入大腦，旨在將透析探針尖端定位在腹側海馬中（座標：前囟後5.6 mm，側面-4.8 mm，腹側至硬腦膜7.0 mm。固定螺栓和丙烯酸接合劑被用於固定導向套管。藉由直腸探針監測動物的體溫並保持在37ºC。使大鼠從手術中恢復2天，將它們單獨地關在籠子裡。
實驗當天，將微透析探針（CMA/12，直徑0.5 mm，長度3 mm）插入導向套管。探針藉由雙通道旋轉接頭連接到微注射泵。在將探針插入大腦之前不久，開始使用過濾的林格液（145 mm NaCl，3 mM KCl，1 mM MgCl2、1.2 mM CaCl2）灌注微透析探針，並以1 μl/min的恒定流速繼續進行實驗。穩定180分鐘後，開始實驗。在4°C下，每20分鐘將透析液收集到含三氟乙酸（最終濃度為0.25%）的聚苯乙烯微瓶中。實驗後，處死動物並移除大腦，並驗證探針的位置。
藉由使用濃度為1000 ng/ml的化合物2c和化合物1c的儲備溶液確定探針的體外回收。在室溫下進行實驗。對於每種化合物，將三個微透析探針（CMA/3）插入裝有儲備溶液的試管中。在將探針插入儲備溶液之前不久，開始使用過濾的林格氏溶液灌注微透析探針，並以1 μl/min的恒定流速繼續進行實驗。穩定60分鐘後，每個探針採樣3個連續的20分鐘樣品。
如圖4所示，在經皮下全身施用劑量為30 mg/kg的化合物2c後，在大鼠腹側海馬中觀察到可觀的化合物1c的細胞外水平。
無
[圖1]：化合物2c在MEST模型中之作用。
Y軸：估算的癲癇閾值（CC50 ）電流（mA）；X軸：最左邊的柱：媒介物10% HPβCD；左起第二個柱：3 mg/kg的化合物2c；左起第三個柱：10 mg/kg的化合物2c；最右邊的柱：30 mg/kg的化合物2c。
指示了事後比較的顯著性水平（相對於媒介物組）：*＜0.05，**＜0.01，***＜0.001。
[圖2]：化合物2c和氯胺酮在強迫游泳實驗模型中之作用。
Y軸：靜止時間（s）；X軸：最左邊的柱：媒介物；左起第二個柱：氯胺酮（5 mg/kg）；中間的柱：化合物2c（3 mg/kg）；右起第二個柱：化合物2c（10 mg/kg）；最右邊的柱：化合物2c（30 mg/kg） 指示了事後比較的顯著性水平（相對於媒介物組）：*＜0.05，**＜0.01，***＜0.001。
[圖3]：化合物2c和氯胺酮在靜息狀態腦電圖（rsEEG）中之作用。
Y軸：基線歸一化功率（dB）；X軸：頻率（Hz）；
[圖3a]：在前肢皮質ML 0.7中獲得的rsEEG；給藥化合物2c後30-40 min（20 mg/kg，在10% HPβCD中）；氯胺酮（鹽水中10 mg/kg）；或10% HPβCD。
+：化合物2c：*：氯胺酮；Ο: 10 % HPβCD。
[圖3b]：在前肢皮質ML -0.7中獲得的rsEEG；給藥化合物2c後30-40 min（20 mg/kg，在10% HPβCD中）；氯胺酮（鹽水中10 mg/kg）；或10% HPβCD。
+：化合物2c：*：氯胺酮；Ο: 10 % HPβCD。
[圖3c]：在丘腦ML -0.7中獲得的rsEEG；給藥化合物2c後30-40 min（20 mg/kg，在10% HPβCD中）；氯胺酮（鹽水中10 mg/kg）；或10% HPβCD。
+：化合物2c：*：氯胺酮；Ο: 10 % HPβCD。
[圖3d]：在顱頂點ML 2.0中獲得的rsEEG；給藥化合物2c後30-40 min（20 mg/kg，在10% HPβCD中）；氯胺酮（鹽水中10 mg/kg）；或10% HPβCD。
+：化合物2c：*：氯胺酮；Ο: 10 % HPβCD。
指示了事後比較的顯著性水平（相對於媒介物組）：*＜0.05，**＜0.01，***＜0.001。
[圖4]：全身施用化合物1c後，在大鼠中的微透析研究。
X軸：時間（分鐘）；Y軸：大鼠腹側海馬中被測化合物的濃度（µM）；Ο: 化合物1c；•: 化合物2c。
Figure 109122238-A0101-11-0001-1

Claims (36)

  1. 一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
    Figure 03_image001
    R1 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R2 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R3 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、氰基、C3-6 環烷基和C1-4 烷基； R4 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 羥基鹵代烷基、氰基、NRa Rb 、SRc Rd 、OR6 、L-(OR6 )和R7 ； Ra 和Rb 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C1-4 烷基； Rc 和Rd 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C1-4 烷基； R6 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基和C1-4 羥基鹵代烷基； L表示C1-3 伸烷基； R7 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代； R5 選自由以下組成之群組：C1-5 烷基、C1-4 鹵代烷基、羥基烷基、C1-4 羥基鹵代烷基、R8 、WR8 、和W(OR9 )； W選自由以下組成之群組：C1-3 伸烷基和-CH2 C(O)-； R8 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基、雜環或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代；並且 R9 係未被取代或被1、2或3個F取代的C1-3 烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R1 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C1-4 烷基； R2 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C1-4 烷基； R3 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C1-4 烷基； R4 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 羥基烷基、OR6 和R7 ； R6 選自由以下組成之群組：氫、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基； R7 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基和苯基，其中所述環烷基和苯基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基和C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代； R5 選自由以下組成之群組：C1-4 烷基、R8 、WR8 、和W(OR9 )； W係C1-3 伸烷基； R8 選自由以下組成之群組：C3-6 環烷基和苯基，其中所述環烷基和苯基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-3 烷基和C1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代；並且 R9 係未被取代或被1、2或3個F取代的C1-3 烷基。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係氫。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係氫。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 選自由以下組成之群組：氫、C1-4 烷基和鹵素。
  6. 如請求項5所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基。
  7. 如請求項6所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 係氫。
  8. 如請求項1至2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 和R3 係氫。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係C1-4 烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係甲基。
  11. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係C1-4 氟烷基。
  12. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係鹵素。
  13. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係未被取代或被C1-3 烷基取代的苯基。
  14. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係C1-4 烷氧基。
  15. 如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 選自由以下組成之群組：C1-4 烷基，C1-4 氟烷基、NRa Rb 、SRc Rd 、C1-4 羥基烷基C1-4 烷氧基、鹵素、以及未被取代或被乙基取代的苯基。
  16. 如請求項15所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、異丙氧基、乙氧基、甲氧基、溴、氟、二甲胺基、甲硫基和乙苯基。
  17. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有式Ia，其中：
    Figure 03_image006
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、-CH2 -環丙基、2-甲氧基乙基、異戊基、苄基、環己基、2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基和苯基。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 係C1-5 烷基。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、丙基、丁基和異丁基。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、丙基和丁基。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自由以下組成之群組：甲基和乙基。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 係甲基。
  24. 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 係乙基。
  25. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組： 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環丙基甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 2-甲氧基乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異戊基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 苄基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環己基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 苯基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； (2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙基) (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 甲基 (R)-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；以及 甲基 (R)-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；或其藥學上可接受的鹽。
  26. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組： 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環丙基甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 2-甲氧基乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 異戊基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 苄基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 環己基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；以及 苯基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；或其藥學上可接受的鹽。
  27. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組： 甲基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 乙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯； 丙基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；以及 異丁基 (R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯；或其藥學上可接受的鹽。
  28. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
  29. 一種用於作為藥物使用之如請求項1至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項28所述之藥物組成物。
  30. 一種用於在治療抑鬱症中使用之如請求項1至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項28所述之藥物組成物。
  31. 如請求項30所述使用的如請求項1至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項28所述之藥物組成物，其中該抑鬱症選自由以下組成之群組：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
  32. 一種用於以下用途之如請求項1至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項28所述之藥物組成物，其用於在治療選自由以下組成之群組的病症中使用：自殺意念、雙極性障礙（包括雙極性抑鬱症）、強迫症和癲癇持續狀態。
  33. 一種治療抑鬱症之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項28所述之藥物組成物施用至有需要的患者（例如人類患者）。
  34. 如請求項33所述之治療抑鬱症之方法，其中該抑鬱症選自由以下組成之群組：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
  35. 一種如請求項1至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項28所述之藥物組成物之用途，其係用於在製備用於治療抑鬱症的藥物。
  36. 如請求項35所述之化合物或藥物組成物之用途，其中該抑鬱症選自由以下組成之群組：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
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