KR20220034052A - Nmda 수용체 조절제의 전구약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 NMDA 수용체 조절제의 신규 전구약물에 관한 것이다:
[화학식 I]
.
본 발명의 별개의 양태는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 신경 장애 또는 신경정신 장애, 예컨대 우울증을 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
본 발명의 별개의 양태는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 신경 장애 또는 신경정신 장애, 예컨대 우울증을 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 NMDA 수용체 조절제의 전구약물인 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 신경 장애 또는 신경정신 장애, 예컨대 우울증, 특히 주요 우울 장애(MDD; major depressive disorder) 및 치료-저항성 우울증(TRD; treatment-resistant depression) 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
세계 보건 기구는 3억 5천만 명에게 MDD가 발생할 것으로 추정하고 있으며, 우울증이 2030년까지 전 세계적으로 사회에 가장 큰 건강 부담을 야기할 것으로 예상했다. 유병률에 대한 대략적인 작업 추정치(working estimate)는 우울증이 어떤 시점에서 인구의 1/5에게 발생하고, 남성보다는 여성에게 더 높은 비율로 발생한다는 것이다(미국에서 여성 5 내지 9% 및 남성 2 내지 3%의 발병률, 전체 발병률은 6.6%를 나타냄). 북미 질병 통제 센터(North-American Center for Disease Control)는 2005년부터 2008년까지 미국 인구의 8.9%가 임의의 소정의 개월 동안 항우울제를 처방받았고, 불안, 통증 및 기타 비-기분 장애에도 항우울제가 처방된 것으로 보고했다[Global Burden of Disease Study. Lancet. May 17, 1997; 349(9063): 1436-1442].
항우울제는 시판되고 있으므로, 당업자에게 공지되어 있다. 상이한 유형의 항우울제의 예로는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 모노아민 산화효소 억제제(MAOI) 및 삼환계 항우울제가 있지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 항우울제의 일반적인 제약은 여러 과정의 약물 요법 후 효능 개시가 지연되고, 관해율이 낮고, 일부 항우울제의 경우 심각한 부작용이 있다는 것이다[Antidepressants and the risk of suicidal behaviours. Jama. Jul. 21 2004; 292(3):338-343].
최근에, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 조절제가 MDD, 특히 치료-저항성 우울증(TRD) 치료에서 더 많은 관심을 받았다. 특히, NMDA 수용체의 길항제인, 케타민은 이의 항우울 효과 및 빠른 개시로 인해 MMD를 치료하는 데 사용된다. 그러나, 케타민을 이용한 MDD 치료는 정신 측정학상의 부작용 및 정맥내 투여가 필요하다는 단점이 있다.
NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 발달과 같은 필수 생리학적 과정에도 관여하는 사량체 리간드-의존성 이온 통로이다. NMDA 수용체는 2개의 GluN1 서브유닛과 2개의 GluN2/GluN3 서브유닛을 포함하는 이종사량체이다. 이는 이들이 디헤테로머(diheteromeric) 또는 트리헤테로머(triheteromeric) 수용체로서 조립된다는 것을 의미한다. 대부분의 천연 NMDA 수용체는 2개의 GluN1 서브유닛 및 2개의 GluN2 서브유닛으로 이루어진다. NMDA 수용체의 활성화는 2개의 상이한 결합 부위에서 동시 결합을 필요로 한다. 중추 신경계의 주요 흥분성 신경전달물질인, 글루타메이트는 GluN2 서브유닛에 결합하고, 글리신은 GluN1 및 GluN3 서브유닛에 결합한다.
NMDA 수용체의 또 다른 공지된 조절제는 부분 글리신 부위 작용제인 D-사이클로세린이다. D-사이클로세린은 우울증 및 우울증 장애, 예컨대 MDD[Heresco-Levy, U., Javitt, D.C., Gelfin, Y., Gorelik, E., Bar, M., Blanaru, M., Kremer, I., 2006. Controlled trial of d-cycloserine adjuvant therapy for treatment-resistant major depressive disorder. J. Affect. Disord. 93, 239-243] 및 PTSD[Olden, M., Wyka, K., Cukor, J., Peskin, M., Altemus, M., Lee, F.S., Finkelstein-Fox, L., Rabinowitz, T., Difede, J., 2017. Pilot study of a telehealth-delivered medication augmented exposure therapy protocol for PTSD. J. Nerv. Ment. Dis. 205, 154-160]의 치료에서의 이의 신경 활성 특성 및 잠재적 유용성으로 인해 집중적으로 연구되었다. 그러나, D-사이클로세린의 치료는 정신병리학적 자극, 예컨대 불안, 행복감, 동요, 자극감(feeling stimulated), 현기증/졸음, 피로, 두통 및 위장 장애의 빈번한 통증으로 어려움을 겪는다[Schade, S., Paulus, W., 2016. D-Cycloserine in neuropsychiatric diseases: a systematic review. Int. J. Neuropsychopharmacol].
문헌[Urwyler et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 5093-5107]에는 NMDA 수용체의 글리신 부위에 친화성을 갖는 3-아실아미노-2-아미노프로피온산 유도체가 개시되어 있다.
이 분야에 대한 오랜 관심에도 불구하고, 우울증, 특히 MDD 및 TRD의 치료를 위한 효율적이고, 내성이 좋고, 활성인 약물의 개발과 관련하여 여전히 충족되지 않은 요구가 분명히 존재한다. 모 화합물과 비교하여 투과성 및 뇌 노출이 개선된 NMDA 수용체 조절제인 화합물의 전구약물은 그러한 충족되지 않은 요구를 충족시킬 수 있다.
이러한 배경을 바탕으로, 본 발명의 목적은 NMDA 수용체 조절제의 전구약물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시할로알킬, 시아노, NRaRb, SRcRd, OR6, L-(OR6), 및 R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd는 수소, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌을 나타내고;
R7은 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R5는 C1-5 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시할로알킬, R8, WR8, 및 W(OR9)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 C1-3 알킬렌 및 -CH2C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R9는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 C1-3 알킬이다).
추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가의 양태에서는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법이 제공된다.
추가의 양태에서는, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
추가의 양태에서는, 우울증 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가의 양태에서는, 우울증 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다. 본 명세서에 언급된 본 발명의 다양한 양태, 구현예, 구현 및 특징은 개별적으로, 또는 임의의 조합으로 청구될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고 문헌은, 각 참고 문헌이 참조로 포함되도록 개별적으로 그리고 구체적으로 지시되고, 그 전체가 설명된 것과 같은 정도로 본 명세서에 그 전체가 참조로 포함된다.
표제 및 부제는 본 명세서에서 단지 편의를 위해서만 사용되고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
도 1: MEST 모델에서의 화합물 2c의 효과.
Y-축: 예상 발작 역치(CC50) 전류(mA); X-축: 가장 왼쪽에 있는 막대: 비히클 10% HPβCD; 왼쪽에서 두 번째 막대: 3 mg/kg의 화합물 2c; 왼쪽에서 세 번째 막대: 10 mg/kg의 화합물 2c; 가장 오른쪽에 있는 막대: 30 mg/kg의 화합물 2c.
(비히클 그룹과 비교하여) 사후 비교(post-hoc comparison)에 대한 유의성 수준이 표시된다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001.
도 2: 강제 수영 시험 모델에서의 화합물 2c 및 케타민의 효과.
Y-축: 부동 시간(immobility time)(초); X-축: 가장 왼쪽에 있는 막대: 비히클; 왼쪽에서 두 번째 막대: 케타민(5 mg/kg); 중간 막대: 화합물 2c(3 mg/kg); 오른쪽에서 두 번째 막대: 화합물 2c(10 mg/kg); 가장 오른쪽에 있는 막대: 화합물 2c(30 mg/kg)
(비히클 그룹과 비교하여) 사후 비교에 대한 유의성 수준이 표시된다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001.
도 3: 휴지 상태 뇌파 검사(Resting state Electroencephalography; rsEEG)에서 화합물 2c 및 케타민의 효과.
Y-축: 기준선-정규화 전력(dB); X-축: 주파수(Hz);
도 3a: 화합물 2c(10% HPβCD 중 20 mg/kg); 케타민(염수 중 10 mg/kg); 또는 10% HPβCD를 투여하고 30 내지 40분 후 변연전 피질(prelimbic cortex) ML 0.7에서 수득된 rsEEG.
+: 화합물 2c; *: 케타민; Ο: 10% HPβCD.
도 3b: 화합물 2c(10% HPβCD 중 20 mg/kg); 케타민(염수 중 10 mg/kg); 또는 10% HPβCD를 투여하고 30 내지 40분 후 변연전 피질 ML -0.7에서 수득된 rsEEG.
+: 화합물 2c; *: 케타민; Ο: 10% HPβCD.
도 3c: 화합물 2c(10% HPβCD 중 20 mg/kg); 케타민(염수 중 10 mg/kg); 또는 10% HPβCD를 투여하고 30 내지 40분 후 시상(thalamus) ML -0.7에서 수득된 rsEEG.
+: 화합물 2c; *: 케타민; Ο: 10% HPβCD.
도 3d: 화합물 2c(10% HPβCD 중 20 mg/kg); 케타민(염수 중 10 mg/kg); 또는 10% HPβCD를 투여하고 30 내지 40분 후 정점(vertex) ML 2.0에서 수득된 rsEEG.
+: 화합물 2c; *: 케타민; Ο: 10% HPβCD.
(비히클 그룹과 비교하여) 사후 비교에 대한 유의성 수준이 표시된다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001.
도 4: 화합물 1c의 전신 투여 후 래트에서의 미세 투석 연구.
X-축: 시간(분); Y-축: 래트 복부 해마에서 시험된 화합물의 농도(μM); Ο: 화합물 1c; ●: 화합물 2c.
Y-축: 예상 발작 역치(CC50) 전류(mA); X-축: 가장 왼쪽에 있는 막대: 비히클 10% HPβCD; 왼쪽에서 두 번째 막대: 3 mg/kg의 화합물 2c; 왼쪽에서 세 번째 막대: 10 mg/kg의 화합물 2c; 가장 오른쪽에 있는 막대: 30 mg/kg의 화합물 2c.
(비히클 그룹과 비교하여) 사후 비교(post-hoc comparison)에 대한 유의성 수준이 표시된다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001.
도 2: 강제 수영 시험 모델에서의 화합물 2c 및 케타민의 효과.
Y-축: 부동 시간(immobility time)(초); X-축: 가장 왼쪽에 있는 막대: 비히클; 왼쪽에서 두 번째 막대: 케타민(5 mg/kg); 중간 막대: 화합물 2c(3 mg/kg); 오른쪽에서 두 번째 막대: 화합물 2c(10 mg/kg); 가장 오른쪽에 있는 막대: 화합물 2c(30 mg/kg)
(비히클 그룹과 비교하여) 사후 비교에 대한 유의성 수준이 표시된다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001.
도 3: 휴지 상태 뇌파 검사(Resting state Electroencephalography; rsEEG)에서 화합물 2c 및 케타민의 효과.
Y-축: 기준선-정규화 전력(dB); X-축: 주파수(Hz);
도 3a: 화합물 2c(10% HPβCD 중 20 mg/kg); 케타민(염수 중 10 mg/kg); 또는 10% HPβCD를 투여하고 30 내지 40분 후 변연전 피질(prelimbic cortex) ML 0.7에서 수득된 rsEEG.
+: 화합물 2c; *: 케타민; Ο: 10% HPβCD.
도 3b: 화합물 2c(10% HPβCD 중 20 mg/kg); 케타민(염수 중 10 mg/kg); 또는 10% HPβCD를 투여하고 30 내지 40분 후 변연전 피질 ML -0.7에서 수득된 rsEEG.
+: 화합물 2c; *: 케타민; Ο: 10% HPβCD.
도 3c: 화합물 2c(10% HPβCD 중 20 mg/kg); 케타민(염수 중 10 mg/kg); 또는 10% HPβCD를 투여하고 30 내지 40분 후 시상(thalamus) ML -0.7에서 수득된 rsEEG.
+: 화합물 2c; *: 케타민; Ο: 10% HPβCD.
도 3d: 화합물 2c(10% HPβCD 중 20 mg/kg); 케타민(염수 중 10 mg/kg); 또는 10% HPβCD를 투여하고 30 내지 40분 후 정점(vertex) ML 2.0에서 수득된 rsEEG.
+: 화합물 2c; *: 케타민; Ο: 10% HPβCD.
(비히클 그룹과 비교하여) 사후 비교에 대한 유의성 수준이 표시된다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001.
도 4: 화합물 1c의 전신 투여 후 래트에서의 미세 투석 연구.
X-축: 시간(분); Y-축: 래트 복부 해마에서 시험된 화합물의 농도(μM); Ο: 화합물 1c; ●: 화합물 2c.
본 발명은 하기 화학식 V를 갖는 모 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 에스테르 전구약물에 관한 것이다:
[화학식 V]
(여기서,
R1은 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시할로알킬, 시아노, NRaRb, SRcRd, OR6, L-(OR6), 및 R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌을 나타내고;
R7은 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환된다).
본 발명자들은 본 발명의 전구약물의 투여가 비히클에 비해 강제 수영 시험 및 최대 전기 충격 역치 시험에서 유의한 반응을 제공한다는 것을 관찰했다.
본 발명자들은 본 발명의 전구약물이 표 3a 및 3b에 나타낸 바와 같이 본 발명의 모 화합물에 비해 개선된 투과성을 갖는다는 것을 관찰했다.
본 발명자들은 20 mg/kg으로 피하 투여된 화합물 2c의 투여가 휴지 상태 뇌파 검사에서 유의한 효과를 보였고, 도 3에 나타낸 바와 같이 케타민에서 관찰된 것과 유사성을 나타낸다는 것을 관찰했다.
1. 정의
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C1-3 알킬", "C1-4 알킬", "C1-5 알킬", "C1-6 알킬", "C1-7 알킬" 및 "C1-8 알킬"은 1 내지 8개까지의 탄소 원자를 갖는 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 이러한 기의 예에는, 비제한적으로 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, n-헵틸 및 n-옥틸이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 화학식 -OR'의 모이어티를 지칭하고, 여기서 R'는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 특히 "C1-4 알콕시"는 알킬 부분이 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 이러한 모이어티를 지칭한다. "C1-4 알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시, n-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 예로는, 비제한적으로, 메톡시메틸 및 에톡시메틸이 포함된다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 상호교환 가능하게 사용되고, F, Cl, I 및 Br로 이루어진 군의 원자를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C1-6 플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 1 내지 6개까지의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 예로는, 비제한적으로, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸 및 3,4-디플루오로헥실이 포함된다.
유사하게, 용어 "C1-4 플루오로알킬"은 탄소 원자당 하나 이상의 불소 원자로 치환된 1 내지 4개까지의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 C1-4 플루오로알킬의 포화 탄화수소를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 CN 기의 탄소 원자를 통해 모 분자에 부착된 CN 기를 지칭한다.
용어 "페닐"은 부착점에서 하나의 H가 제거된 벤젠 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 방향족 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 함유하는 5 또는 6원 고리이다. 5원 방향족 모노사이클릭 고리에는 2개의 이중 결합이 있고, 6원 방향족 모노사이클릭 고리에는 3개의 이중 결합이 있다. 헤테로아릴의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 인돌릴, 피리디닐(피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일을 포함함), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 또는 8원 고리이다. 3원 또는 4원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7원 및 8원 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐 및 이속사졸리디닐이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 여기서 2개의 고리는 가교되거나, 융합되거나 스피로사이클릭이다. 사이클로알킬의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 경우, 기 및 이의 치환기는 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따라 선택될 수 있으므로, 선택 및 치환은, 예를 들어 자발적으로 변형(예컨대 재배열, 고리화, 제거 등)되지 않는 안정한 화합물을 초래한다.
본 발명을 설명하는 맥락에서 단수를 나타내는 표현("a" 및 "an" 및 "the") 및 유사한 지시물(referent)의 사용은, 본 명세서에 달리 표시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 구문 "화합물"은, 달리 표시되지 않는 한, 본 발명 또는 특정 기재된 양태의 다양한 "화합물"을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다.
요소 또는 요소들과 관련하여 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 또는 "함유하는(containing)"과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 양태 또는 양태에 대한 본 명세서의 설명은, 달리 언급되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 해당 특정 요소 또는 요소들"로 이루어진(consists of)", "로 본질적으로 이루어진(consists essentially of)", 또는 "을 실질적으로 포함하는(substantially comprises)" 본 발명의 유사한 양태 또는 양태에 대한 뒷받침을 제공하는 것으로 의도된다(예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로서 본 명세서에 기재된 조성물은, 달리 언급되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 해당 요소로 이루어진 조성물도 설명하는 것으로서 이해되어야 한다).
본 맥락에서, NMDA 수용체 부분 글리신 작용제라는 용어는 오르토스테릭 글리신 결합 부위를 통해 NMDA 수용체에 결합하고 이를 활성화시키고, 글리신에 비해 부분 효능을 유도하는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본 맥락에서, 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 용어는 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입에서 소정 질병(예를 들어, 우울증)의 임상적 징후 및 이의 합병증을 치료하거나, 완화하거나 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 나타내는 것으로 의도된다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료학적 유효량"으로서 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 질병(예를 들어, 우울증) 또는 부상의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 좌우될 것이다. 적절한 투여량을 결정하는 것은 일상적인 실험을 이용하여, 예를 들어 값의 매트릭스를 구성하고, 매트릭스의 상이한 지점을 시험함으로써 달성될 수 있는데, 이는 모두 숙련된 의사의 통상적인 기술 내에 있음이 이해될 것이다.
본 맥락에서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질병을 방지할 목적으로 환자를 관리 및 간호하는 것을 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증을 완화하고/하거나, 질병(예를 들어, 우울증)의 진행을 지연시키고/시키거나, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감시키고/시키거나, 우울증 질병을 치료 또는 제거하기 위해 활성 화합물의 투여와 같이, 환자가 앓고 있는 소정 질병(예를 들어, 우울증)에 대한 전체 치료 스펙트럼을 포함하는 것으로 의도된다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다. 본 맥락에서, "질병"은 장애, 질환, 기능 부전, 기능 장애 등과 동의어로 사용될 수 있다.
본 맥락에서, 용어 "전구약물" 또는 "전구약물 유도체"는 포유동물, 바람직하게는 인간과 같은 살아있는 대상체에게 투여한 후, 신체 내에서 약리학적 활성 모이어티로 전환되는 화합물을 나타낸다. 전환은 바람직하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 미니피그, 토끼, 원숭이 및/또는 인간 내부에서 일어난다.
본 맥락에서, 용어 "모 화합물" 및 "모 분자"는 상응하는 전구약물의 전환 시 수득되거나 활성 모이어티로서 환자에게 투여되는 약리학적 활성 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, "모 화합물"은 화합물 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k, 1l, 1m, 1n, 1o, 또는 1p로 예시되는 화학식 V의 화합물로서 이해되어야 한다.
2. 본 발명의 구현예
하기에서, 본 발명의 구현예가 개시된다. 제1 구현예는 E1로 표시되고, 제2 구현예는 E2로 표시되는 식이다.
E1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시할로알킬, 시아노, NRaRb, SRcRd, OR6, L-(OR6), 및 R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd는 수소, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌을 나타내고;
R7은 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R5는 C1-5 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시할로알킬, R8, WR8, 및 W(OR9)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 C1-3 알킬렌 및 -CH2C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R9는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 C1-3 알킬이다).
E2. 구현예 E1에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, 할로겐, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, OR6, 및 R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C3-6 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R5는 C1-5 알킬, R8, WR8, 및 W(OR9)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 C1-3 알킬렌이고;
R8은 C3-6 사이클로알킬, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R9는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E3. 구현예 E1 또는 E2에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E4. 구현예 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E5. 구현예 E1 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E6. 구현예 E5에 있어서, R3은 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E7. 구현예 E6에 있어서, R3은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E8. 구현예 E1 또는 E2에 있어서, R1, R2, 및 R3은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E9. 구현예 E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E10. 구현예 E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, R4는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E11. 구현예 E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-4 플루오로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E12. 구현예 E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, R4는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E13. 구현예 E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, R4는 치환되지 않거나 C1-3 알킬로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E14. 구현예 E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-4 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E15. 구현예 E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, NRaRb, SRcRd, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 및 치환되지 않거나 에틸로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E16. 구현예 E15에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 이소프로폭시, 에톡시, 메톡시, 브로모, 플루오로, 디메틸아미노, 메틸티오, 및 에틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E17. 구현예 E1에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 Ia]
E18. 구현예 E1 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2-사이클로프로필, 2-메톡시에틸, 이소펜틸, 벤질, 사이클로헥실, 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E19. 구현예 E1 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, R5는 C1-5 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E20. 구현예 E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E21. 구현예 E1 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E22. 구현예 E1 내지 E21 중 어느 하나에 있어서, R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E23. 구현예 E1 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, R5는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E24. 구현예 E1 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, R5는 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E25. 구현예 E1 내지 E24 중 어느 하나에 있어서,
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로프로필메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
2-메톡시에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소펜틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
벤질 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로헥실 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
페닐 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸) (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트; 및
메틸 (R)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E26. 구현예 E1에 있어서,
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로프로필메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
2-메톡시에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소펜틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
벤질 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로헥실 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트; 및
페닐 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E27. 구현예 E1에 있어서,
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트; 및
이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E28. 구현예 E1 내지 E27 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
E29. 약제로서 사용하기 위한 구현예 E1 내지 E27 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E30. 우울증 치료에 사용하기 위한 구현예 E1 내지 E28 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
E31. 구현예 E30에 있어서, 우울증은 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 긴장성 우울증(catatonic depression), 전형적 우울증(melancholic depression), 비정형 우울증(atypical depression), 정신병적 우울증(psychotic depression), 주산기 우울증(perinatal depression), 산후 우울증(postpartum depression), 양극성 I 우울증(bipolar I depression) 및 양극성 II 우울증(bipolar II depression)을 포함하는 양극성 우울증(bipolar depression) 및 경증, 중등도, 또는 중증 우울증 중에서 선택되는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
E32. 자살성 사고, 양극성 장애(양극성 우울증 포함), 강박 장애 및 뇌전증 지속상태(status epilepticus)로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 구현예 E1 내지 E28 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
E33. 우울증 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 구현예 E1 내지 E28 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법.
E34. 구현예 E33에 있어서, 우울증은 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 긴장성 우울증, 전형적 우울증, 비정형 우울증, 정신병적 우울증, 주산기 우울증, 산후 우울증, 양극성 I 우울증 및 양극성 II 우울증을 포함하는 양극성 우울증 및 경증, 중등도, 또는 중증 우울증으로부터 선택되는, 우울증 치료 방법.
E35. 우울증 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 구현예 E1 내지 E28 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물의 용도.
E36. 구현예 E35에 있어서, 우울증은 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 긴장성 우울증, 전형적 우울증, 비정형 우울증, 정신병적 우울증, 주산기 우울증, 산후 우울증, 양극성 I 우울증 및 양극성 II 우울증을 포함하는 양극성 우울증 및 경증, 중등도, 또는 중증 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
본 발명에 포함되는 화합물에 대한 언급은 본 발명의 화합물의 유리 물질, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 산 부가염 또는 염기 부가염, 및 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 다형성 및 무정형 형태를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 잠재적으로 비용매화된 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매를 사용하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두가 본 발명에 포함된다.
화합물 명칭은 CHEMDRAW®의 일부로서 Struct=Name 네이밍 알고리즘을 사용하여 지정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체를 보유할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 구현예를 이룬다는 것을 이해해야 한다.
라세미체 형태는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산으로 이의 부분 입체 이성질체 염을 분리하고, 염기로 처리하여 광학 활성 아민 화합물을 유리시킴으로써 광학적 대장체로 분해될 수 있다. 이러한 부분 입체 이성질체 염의 분리는, 예를 들어 분별 결정에 의해 달성될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 광학 활성 산은, 비제한적으로, d- 또는 l-타르타르산, 만델산 또는 캄포술폰산을 포함할 수 있다. 라세미체를 광학적 대장체로 분해하는 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 화합물은 또한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 키랄 알킬화 또는 아실화 시약으로부터 부분 입체 이성질체 유도체의 형성 및 크로마토그래피 분리에 이어서 키랄 보조제의 절단에 의해 분리될 수 있다. 상기 방법 중 임의의 방법이 본 발명의 화합물 자체의 광학적 대장체를 분해하거나 합성 중간체의 광학적 대장체를 분해하기 위해 적용될 수 있고, 이어서 합성 중간체는 본 발명의 화합물인 광학적으로 분해된 최종 생성물로 본 명세서에 기재된 방법에 의해 전환될 수 있다. 당업자에게 공지된 광학 이성질체의 분해를 위한 추가의 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법에는 문헌[J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981]에 논의된 것이 포함된다. 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명에는 또한 화학식 I에서 청구된 것과 유사한, 동위원소로 표지된 화합물이 포함되고, 여기서 하나 이상의 원자는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 동일한 원소의 원자로 표시된다(예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C, 15N, 18F 등). 특히 2H 치환된 화합물, 즉 하나 이상의 H 원자가 중수소로 표시되는 화합물이 언급된다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 수소 원자 중 하나 이상은 중수소로 표시된다. 원소는 대부분의 합성 화합물에 동위체 존재비로 존재하고, 중수소의 고유한 혼입을 초래하는 것으로 인식되고 있다. 그러나, 중수소와 같은 수소 동위원소의 동위체 존재비는 본 명세서에 나타낸 화합물의 안정한 동위원소 치환 정도에 비해 중요하지 않다(약 0.015%). 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 한 위치에서 원자를 중수소로서 지정하는 것은 중수소의 존재비가 중수소의 자연 존재비보다 상당히 더 크다는 것을 나타낸다. 당업자에게 명백할 바와 같이, 특정 동위원소로서 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다.
일 구현예에서, 화합물에서 한 위치를 "D"로 지정한다면 해당 위치에서 약 60% 초과, 예컨대 해당 위치에서 약 70% 초과, 예컨대 해당 위치에서 약 80% 초과, 예컨대 해당 위치에서 약 85% 초과의 최소 중수소 혼입이 있다는 것이다. 추가 구현예에서, 화합물에서 한 위치를 "D"로 지정한다면 해당 위치에서 약 90% 초과, 예컨대 해당 위치에서 약 95% 초과, 예컨대 해당 위치에서 약 97% 초과, 예컨대 해당 위치에서 약 99% 초과의 최소 중수소 혼입이 있다는 것이다.
a. 약제학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 화합물(모 화합물 및 이들의 각각의 전구약물)은 일반적으로 유리 물질 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 본 발명의 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 이러한 염은 본 발명의 화합물의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약제학적으로 허용 가능한 산의 몰 당량으로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적인 예가 하기에 기재된다.
본 맥락에서 약제학적으로 허용 가능한 염은 무독성, 즉 생리학적으로 허용 가능한 염을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 분자 내의 질소 원자 상에서 무기산 및/또는 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 상기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 아질산, 황산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 글루탐산, 피로글루탐산, 살리실산, 사카린, 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 염화수소 염이다.
본 발명의 일 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 브롬화수소 염이다.
약제학적으로 허용 가능한 염이라는 용어는 또한 본 발명의 화합물의 산성 기 상에서 무기 염기 및/또는 유기 염기로 형성된 염을 포함한다. 상기 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 알칼리 토류 염기, 예컨대 수산화칼슘 및 수산화마그네슘, 및 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민으로부터 선택될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위한 유용한 산 및 염기의 추가의 예는, 예를 들어 문헌[Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008]에서 찾을 수 있다.
3. 치료 조건
본 발명은 상기 열거된 모든 질병 및 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 우울증 및 우울 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 우울증의 치료에 사용된다.
우울증의 진단은 일반적으로 정신과 의사 또는 기타 정신 건강 전문가에 의한 임상 평가를 따른다. 주요 우울 장애 및 기타 우울증 또는 기분 장애에 대한 진단 기준 중 가장 많이 알려진 두 가지 세트는 미국 정신의학회(American psychiatric association) 및 ICD(ICD-10: 질병 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 - 10차 개정판, 세계 보건 기구에 의해 주기적으로 발행됨) 또는 임의의 다른 정신과 분류 시스템에 의해 발행된, 정신 장애 진단 및 통계 편람(DSM; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder) 제4판(DSM IV)에 개괄되어 있다.
우울증의 징후 및 증상은, 예를 들어 우울한 기분, 흥미 상실(무쾌감증), 체중 또는 식욕 변화, 수면 문제, 정신 운동 활동(객관적 또는 주관적), 피로, 무가치감, 집중력 장애, 자살성 사고, 자신감 상실, 성기능 장애 및 자책이다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 우울한 기분, 흥미 상실(무쾌감증), 체중 또는 식욕 변화, 수면 문제, 정신 운동 활동(객관적 또는 주관적), 피로, 무가치감, 집중력 장애, 자살성 사고, 자신감 상실, 성기능 장애 및 자책으로 이루어진 군으로부터 선택된 우울증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 예방하거나, 변경하거나, 감소시키거나, 완화시킨다.
당업자는 우울 증상의 개선을 측정하기 위한 다양한 시험에 정통하다. 개선을 측정하기 위한 시험의 예는 비제한적으로 HAM-D 또는 MADRS 척도이다.
일 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애이다.
추가 구현예에서, 우울증은 치료-저항성 우울증이다.
추가 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 긴장성 우울증, 전형적 우울증, 비정형 우울증, 정신병적 우울증, 주산기 우울증, 산후 우울증, 양극성 I 우울증 및 양극성 II 우울증을 포함하는 양극성 우울증 및 경증, 중등도, 또는 중증 우울증으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 통증 치료에 사용된다[Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 May 1; 4(3): 379-388].
추가 구현예에서, 통증은 신경병증 통증이다.
전임상 동물 모델은 NDMA 글리신 부위 조절제를 사용하여 전인지(pro-cognitive) 및 항우울 유사 효과를 입증했다[Peyrovian et al., Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry. 92 (2019) 387-404].
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 자살성 사고, 양극성 장애(양극성 우울증 포함), 강박 장애 및 뇌전증 지속상태로부터 선택되는 질환의 치료에 사용된다.
추가 구현예에서, 질환은 자살성 사고이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경 장애 또는 신경정신 장애의 치료에 사용된다.
a. 병용 치료
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단독 활성 화합물로 독립형 치료(stand-alone treatment)로서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 우울증과 같은 장애의 치료에 유용한 다른 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물의 병용 투여를 포함하는 본 발명의 방법의 맥락에서 본 명세서에 사용된 바와 같은, "병용", "~와 병용하여" 및 "~의 병용" 등의 용어 및 신경퇴행성 질병 또는 장애를 치료하는 데 유용한 또 다른 화합물은 본 발명의 화합물을 상기 다른 화합물과 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
2개의 화합물은 동시에 또는 2개의 화합물의 투여 사이에 시간 간격을 두고 순차적으로 투여될 수 있다. 2개의 화합물은 동일한 약제학적 제형 또는 조성물의 일부로서, 또는 별도의 약제학적 제형 또는 조성물로 투여될 수 있다. 2개의 화합물은 동일한 날 또는 상이한 날에 투여될 수 있다. 이들은 동일한 경로, 예를 들어 경구 투여, 데포(depot), 근육내 주사 또는 정맥내 주사에 의해; 또는 하나의 화합물이 예를 들어 경구로 투여되거나 데포에 의해 배치되고, 다른 화합물이 예를 들어 주사되는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 2개의 화합물은 1일 1회 또는 2회, 매주, 또는 매월과 같이 동일한 투여 요법 또는 간격에 의해; 또는 예를 들어 하나는 1일 1회 투여되고 다른 하나는 1일 2회 또는 매주 또는 매월 투여되는 상이한 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료가 개시될 때, 치료될 환자는 이미 우울증 치료에 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 사용하여 치료 중일 수 있다. 다른 경우에, 우울증 또는 정신병 치료에 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 사용하여 치료가 개시될 때, 환자는 이미 본 발명의 화합물을 사용하여 치료 중일 수 있다. 다른 경우에, 본 발명의 화합물을 사용한 치료 및 정신병 치료에 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 사용한 치료는 동시에 개시된다.
b. 병용 치료용 화합물
본 발명의 화합물과 유리하게 병용될 수 있는 치료학적 활성 화합물의 예에는 진정제 또는 수면제, 예컨대 벤조디아제핀; 항경련제, 예컨대 라모트리진, 발프로산, 토피라메이트, 가바펜틴, 카바마제핀; 기분 안정제, 예컨대 리튬; 도파민성 약물, 예컨대 도파민 작용제 및 L-도파; ADHD 치료 약물, 예컨대 아토목세틴; 정신자극제, 예컨대 모다피닐, 케타민, 메틸페니데이트 및 암페타민; 다른 항우울제, 예컨대 미르타자핀, 미안세린, 보티옥세틴, 시프랄렉스, 및 부프로피온; 호르몬, 예컨대 T3, 에스트로겐, DHEA 및 테스토스테론; 비정형 항정신병 약물, 예컨대 올란자핀, 브렉스피프라졸 및 아리피프라졸; 정형적 항정신병 약물, 예컨대 할로페리돌; 알츠하이머병 치료 약물, 예컨대 콜린에스테라제 억제제 및 메만틴, 엽산; S-아데노실-메티오닌; 면역조절제, 예컨대 인터페론; 아편제, 예컨대 부프레노르핀; 안지오텐신 II 수용체 1 길항제(AT1 길항제); ACE 억제제; 스타틴; 및 알파1 아드레날린성 길항제, 예컨대 프라조신이 포함된다.
c. 투여 경로
단독 활성 화합물로서 또는 또 다른 활성 화합물과 병용하여, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 협측, 설하, 폐, 경피 및 비경구(예를 들어 피하, 근육내 및 정맥내) 경로에 의한 투여를 위해 특별히 제형화될 수 있다.
경로는 치료될 대상체의 전신 상태 및 연령, 치료될 질환의 성질 및 활성 성분에 좌우될 것임이 이해될 것이다.
d. 투여량
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 특히, 1일 투여량은 1일 1 mg/kg 체중 내지 약 30 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 당업자에게 공지된 투여 빈도 및 방식, 성별, 연령, 체중 및 치료될 대상체의 전신 상태, 치료될 질환의 성질 및 중증도, 치료될 임의의 수반되는 질병, 원하는 치료 효과 및 기타 요인에 좌우될 것이다.
일 구현예에서, 투여 빈도는 1일 1, 2, 3, 4, 또는 5회이다.
일 구현예에서, 투여 빈도는 매주 1회이다.
일 구현예에서, 투여 빈도는 매주 2회이다.
성인에 대한 전형적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물 500 내지 3000 mg/일, 예컨대 700 내지 2800 mg/일, 예컨대 1000 내지 2000 mg/일 또는 1200 내지 1700 mg/일의 범위일 것이다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 약 100 내지 1000 mg, 예컨대 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 750 mg 또는 최대 1000 mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
일 구현예에서, 투여 빈도는 1일 1, 2, 3, 4, 또는 5회이다.
일 구현예에서, 투여 빈도는 매주 1회이다.
일 구현예에서, 투여 빈도는 매주 2회이다.
성인에 대한 전형적인 IV 투여량은 본 발명의 화합물 20 내지 300 mg/일, 예컨대 50 내지 200 mg/일, 예컨대 70 내지 150 mg/일 또는 75 내지 125 mg/일의 범위일 것이다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 약 10 내지 300 mg, 예컨대 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
일 구현예에서, 투여 빈도는 매주 1회이다.
일 구현예에서, 투여 빈도는 매주 2회이다.
4. 약제학적 제형 및 부형제
하기에서, 용어 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는, 비제한적으로, 충전제, 부착방지제(antiadherent), 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미제, 용매, 비히클 및 아쥬반트를 포함하는 약제학적 부형제를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 예컨대 본 명세서의 실험 섹션에 개시된 화합물 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 공정을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 문헌[Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2013), Edited by Allen, Loyd V., Jr.]에 개시된 것과 같은 통상적인 기법에 따라 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말 및 과립; 및 액체 경구 투여 형태, 예컨대 용액, 에멀젼, 현탁액 및 시럽뿐만 아니라 적절한 액체에 용해 또는 현탁될 분말 및 과립을 포함한다.
고체 경구 투여 형태는 개별 단위(예를 들어, 정제 또는 경질 또는 연질 캡슐)로서 제공될 수 있고, 각각은 사전 결정된 양의 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 적합한 부형제를 함유한다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 코팅, 예컨대 장용 코팅으로 제조될 수 있거나, 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 지연 방출 또는 연장 방출과 같은 활성 성분의 변형된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는, 예를 들어 경구-분산성 정제와 같이 타액에 붕해되는 투여 형태일 수 있다.
고체 경구 제형에 적합한 부형제의 예에는, 비제한적으로, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 락토스, 만니톨, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 수크로스, 사이클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르가 포함된다. 유사하게는, 고체 제형은 당업계에 공지된 지연 또는 연장 방출 제형을 위한 부형제, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 하이프로멜로스를 포함할 수 있다. 고체 물질이 경구 투여에 사용되는 경우, 제형은, 예를 들어 활성 성분을 고체 부형제와 혼합한 후에 혼합물을 통상적인 타정기에서 압축함으로써 제조될 수 있거나; 제형은 예를 들어 분말, 펠릿 또는 미니 정제 형태로, 예를 들어 경질 캡슐 내에 배치될 수 있다. 고체 부형제의 양은 광범위하게 변할 수 있지만, 일반적으로 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위일 것이다.
액체 경구 투여 형태는, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 경구 점적제 또는 액체 충전 캡슐로서 제공될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 또한 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액용 분말로서 제공될 수 있다. 액체 경구 제형에 적합한 부형제의 예에는, 비제한적으로, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머, 소르비톨, 폴리-소르베이트, 모노 및 디-글리세라이드, 사이클로덱스트린, 코코넛 오일, 팜유, 및 물이 포함된다. 액체 경구 투여 형태는 예를 들어 활성 성분을 수성 또는 비-수성 액체에 용해 또는 현탁시키거나 활성 성분을 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼에 혼입시킴으로써 제조될 수 있다.
추가 부형제는 고체 및 액체 경구 제형, 예컨대 착색제, 향미제 및 보존제 등에 사용될 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 용액, 주사 또는 주입용 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 주사 또는 주입용 농축물뿐만 아니라 사용 전 주사 또는 주입을 위한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성될 멸균 분말을 포함한다. 비경구 제형에 적합한 부형제의 예에는, 비제한적으로, 물, 코코넛 오일, 팜유 및 사이클로덱스트린 용액이 포함된다. 수성 제형은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고, 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되어야 한다.
다른 유형의 약제학적 조성물은 좌약, 흡입제, 크림, 겔, 피부 패치, 임플란트, 및 협측 또는 설하 투여용 제형을 포함한다.
임의의 약제학적 제형에 사용되는 부형제는 의도된 투여 경로를 따르고, 활성 성분과 상용성일 필요가 있다.
5. 본 발명의 화합물
[표 1]
본 발명의 예시된 모 화합물
[표 2]
본 발명의 예시된 전구약물
6. 실험 섹션
a. 본 발명의 화합물의 제조
R1, R2, R3, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 I의 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 18 및 실시예에 개괄된 방법에 의해 제조될 수 있다. 기재된 방법에서, 그 자체가 당업계의 화학자에게 공지되어 있거나 당업자에게 명백할 수 있는 변형 또는 수정을 사용하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
반응식은 본 발명의 화합물의 합성 동안 선택적 보호기의 사용을 수반할 수 있다. 당업자는 특정 반응에 대해 적절한 보호기를 선택할 수 있을 것이다. 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 하기에 기재된 합성 방법에서 치환체, 예컨대 아미노, 아미도, 카복실산 및 하이드록실 기에 대한 보호 및 탈-보호 전략을 포함하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 기의 보호 및 탈-보호를 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 문헌[T. Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, 2nd Edition, John Wiley & Sons, New York]에서 찾아볼 수 있다.
이 섹션에서의 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 방법을 나타낸다. 이들은 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
반응식 1
일반 화학식 I의 화합물(반응식 1)은 표준 탈-보호 절차에 의해 일반 화학식 IV를 갖는 화합물로부터 제조될 수 있다. 일례로서, 일반 화학식 I의 화합물(반응식 1)은, Pg1이 N-카보벤질옥시 기(Cbz)이고, R5가 일반 화학식 I에서와 같이 정의된 일반 화학식 IV를 갖는 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 IV를 갖는 화합물은 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 사용한 표준 펩타이드 결합에 의해 일반 화학식 II의 카복실산(또는 이의 염)과 함께 일반 화학식 III의 화합물에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
일반 화학식 I의 화합물(반응식 2)은 표준 에스테르화 절차에 의해 일반 화학식 V를 갖는 화합물로부터 제조될 수 있다. 일례로서, 일반 화학식 I의 화합물(반응식 2)은 시약, 예컨대 메탄올 중의 티오닐 클로라이드(R5 = Me)로 처리하여 일반 화학식 V를 갖는 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반 화학식 V의 화합물은 표준 탈-보호 절차에 의해 일반 화학식 IV를 갖는 화합물로부터 제조될 수 있다. 일례로서, 일반 화학식 V의 화합물(반응식 2)은 아세트산 중의 HBr과 같은 조건을 사용하여 Pg1이 Cbz이고, Pg2가 벤질인 일반 화학식 IV를 갖는 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 IV를 갖는 화합물은 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 사용한 표준 펩타이드 결합에 의해 일반 화학식 II의 카복실산(또는 이의 염)과 함께 일반 화학식 III의 화합물에 의해 제조될 수 있다.
반응식 3
일반 화학식 II의 티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(또는 이의 염)(반응식 3)은 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF) 중의 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 사용하여 저온에서 탈양성자화한 다음, 이산화탄소 VII를 첨가하고, 반응 혼합물이 실온에 도달하게 함으로써 일반 화학식 VI의 티에노[3,2-b]피리딘으로부터 수득될 수 있다.
반응식 4
R4가 Cl인 일반 화학식 VI의 티에노[3,2-b]피리딘은 시판되고 있다. R4가 Br인 일반 화학식 VI의 티에노[3,2-b]피리딘(반응식 4)은 상승된 온도에서 화합물 VIa를 인(V) 옥시브로마이드 VIII과 같은 시약으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
반응식 5
일반 화학식 VIc의 티에노[3,2-b]피리딘(반응식 5)은 상승된 온도에서 수중 HI와 같은 반응 조건 하에 화합물 VIb를 처리함으로써 수득될 수 있다.
반응식 6
R4가 C1-6 알콕시인 일반 화학식 VI의 티에노[3,2-b]피리딘(반응식 6)은 알코올 ROH X의 존재와 같은 반응 조건 하에서 화합물 VIb를 처리함으로써 수득될 수 있고, 상승된 온도에서 나트륨과 같은 염기에 의해 탈양성자화될 수 있다.
반응식 7
R4가 일반 화학식 I에 기재된 바와 같은 트리플루오로메틸일 수 있는 일반 화학식 VI의 티에노[3,2-b]피리딘(반응식 7)은 금속 촉매, 예컨대 요오드화 구리, 시약, 예컨대 플루오르화 칼륨, 및 퍼플루오르화 전구체, 예컨대 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(TMSCF3) XI의 존재와 같은 반응 조건 하에서 화합물 VIc를 처리함으로써 수득될 수 있다.
반응식 8
R4가 일반 화학식 I에 기재된 바와 같은 -CH2OH일 수 있는 일반 화학식 VI의 티에노[3,2-b]피리딘(반응식 8)은 환원제, 예컨대 수소화붕소 나트륨으로 처리함으로써, 화합물 XIII으로부터 수득될 수 있다. 화합물 XIII은 메탄올 중의 염산과 같은 반응 조건에서 화합물 XII로부터 수득될 수 있다. 화합물 XII는 디클로로메탄과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 아연과의 복합체인 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 금속 촉매의 존재 하에 시약, 예컨대 시안화 아연을 사용하여 화합물 VIb로부터 수득될 수 있다.
반응식 9
R4가 일반 화학식 I에 기재된 바와 같을 수 있는 일반 화학식 II의 티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(또는 이의 염)(반응식 9)은 Pg가 당업계의 화학자에게 공지된 다양한 조건 중 수성 조건 하에서 가수분해에 의해 일반 화학식 XVII의 화합물에서와 같이 메틸일 수 있는 상응하는 에스테르로부터 제조될 수 있다. 일반 화학식 XVII의 화합물은 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소화와 같은 반응 조건 하에서 일반 화학식 XVI의 화합물로부터 수득될 수 있다. 일반 화학식 XVI의 화합물은 촉매, 예컨대 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재와 같은 반응 조건 하에서 일반 화학식 XIV의 화합물을 일반 화학식 XV의 시약과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. Pg가 메틸인 일반 화학식 XIV의 화합물은 용매로서 메탄올 중 티오닐 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 일반 화학식 IIa의 화합물로부터 수득될 수 있다.
반응식 10
R4가 화학식 I에 대해 기재된 바와 같은 일반 화학식 II의 화합물(또는 이의 염)(반응식 10)은 촉매, 예컨대 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 또는 [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 일반 화학식 IIb의 화합물을 일반 화학식 XVIII의 시약과 반응시켜 수득될 수 있다.
반응식 11
R4가 일반 화학식 I에 기재된 바와 같은 디플루오로메틸일 수 있는 일반 화학식 II의 티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(또는 이의 염)(반응식 11)은 Pg가 당업계의 화학자에게 공지된 다양한 조건 중 수성 조건에서 가수분해에 의해 일반 화학식 XX의 화합물에서와 같이 메틸일 수 있는 상응하는 에스테르로부터 제조될 수 있다. R4가 디플루오로메틸일 수 있는 일반 화학식 XX의 화합물은 일반 화학식 XIX의 화합물을 시약, 예컨대 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 일반 화학식 XIX의 화합물은 오존의 존재에 이어서 시약, 예컨대 트리페닐 포스핀으로 처리함으로써, 일반 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 12
R1이 수소인 일반 화학식 II의 티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(또는 이의 염)(반응식 12)은, Pg가 당업계의 화학자에게 공지된 수성 조건 하에서 가수분해에 의해 일반 화학식 XXIII의 화합물에서와 같이 메틸일 수 있는 상응하는 에스테르로부터 제조될 수 있다. 일반 화학식 XXIII의 화합물은 일반 화학식 XXI의 알데하이드를 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 일반 화학식 XXII의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 13
일반 화학식 XXI의 알데하이드(반응식 13)는 환원 시약, 예컨대 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 일반 화학식 XXVI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반 화학식 XXVI의 화합물은 X가 할로겐, 예컨대 요오드인 일반 화학식 XXIV의 화합물로부터 촉매, 예컨대 디클로로메탄과의 복합체인, [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에 시약, 예컨대 XXV와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반 화학식 XXIV의 화합물은 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 탈양성자화 후에 친전자성 할로겐 종, 예컨대 분자 요오드의 첨가를 통해, 일반 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 14
일반 화학식 XXI의 알데하이드(반응식 14)는 오존의 존재에 이어서 시약, 예컨대 트리페닐 포스핀을 이용한 처리와 같은 반응 조건 하에서, 일반 화학식 XXX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반 화학식 XXX의 화합물은 촉매, 예컨대 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재와 같은 반응 조건 하에서 일반 화학식 XXIX의 화합물을 일반 화학식 XVa의 시약과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 일반 화학식 XXIX의 화합물은 X가 할로겐, 예컨대 요오드인 일반 화학식 XXVIII의 화합물로부터 촉매, 예컨대 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 시약, 예컨대 XXV와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반 화학식 XXVIII의 화합물은 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 탈양성자화 후에 친전자성 할로겐 종, 예컨대 분자 요오드의 첨가를 통해, 일반 화학식 XXVII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 15
R4 = -CH2F인 일반 화학식 IV의 화합물(반응식 15)은 시약, 예컨대 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드를 사용하여 R4 = -CH2OH인 일반 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 16
일반 화학식 V의 화합물(반응식 16)은 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소화와 같은 반응 조건 하에서 일반 화학식 XXXII를 갖는 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반 화학식 XXXII를 갖는 화합물은 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 사용한 표준 펩타이드 결합 방법에 의해 보호된 아민, 예컨대 IIIa를 일반 화학식 XXXI의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반 화학식 XXXI의 화합물은 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재와 같은 반응 조건 하에서 X가 Cl 또는 Br인 일반 화학식 lla의 화합물을 화학식 XVb의 시약과 반응시켜 수득될 수 있다.
반응식 17
R5가 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반 화학식 III의 화합물(반응식 17)은 화학식 XXXIII의 카복실산을 표준 에스테르화 절차를 이용하여 화학식 XXXIV의 알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 18
R5가 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반 화학식 III의 화합물(반응식 18)은 Pg3이 tert-부틸옥시카보닐 보호기(Boc)일 수 있고, Pg1이 벤질옥시 카바메이트(Cbz)일 수 있는 일반 화학식 XXXVI의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. R5가 일반 화학식 I에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 XXXVI의 화합물은 화학식 XXXV의 카복실산을 표준 에스테르화 절차를 이용하여 화학식 XXXIV의 알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. Pg3이 tert-부틸옥시카보닐 보호기(Boc)일 수 있는 일반 화학식 XXXV의 화합물은 표준 절차를 이용하여 일반 화학식 XXXIII의 화합물을 보호함으로써 제조될 수 있다.
b. 일반적인 방법
LC-MS 방법
분석 LC-MS 데이터를 하기에서 확인된 방법 중 하나를 이용하여 수득했다.
방법 AA: Waters Acquity UPLC-MS를 사용했다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1x50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산(99.965:0.035) 및 B = 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법: 1.0분 내에 A:B = 90:10 내지 0:100 및 1.2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용리.
방법 BB: Waters Acquity UPLC-MS를 사용했다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1x50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산(99.5:0.5) 및 B = 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법: 1.0분 내에 A:B = 90:10 내지 0:100 및 1.2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용리.
분취용 HPLC
분취용-HPLC(방법 A): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러(Liquid Handler), SHIMADZU LC-8A LCMS2010; 컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 5 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 5%에서 35%까지, 이어서 3분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 35℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 B): 기기: Gilson GX-215, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 5 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 0%에서 28%까지, 이어서 3분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 40℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 C): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 μm; 이동상 A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: 10분 내에 42%에서 72%까지, 이어서 2.5분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 25℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 D): 기기: Gilson GX-281, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Gemini 150*25 mm*5 μm; 이동상 A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 52%에서 82%까지, 이어서 2분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 30℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 E): 기기: Gilson GX-215, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Venusil ASB 페닐 250*50 10 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 15%에서 45%까지, 이어서 1분 동안 B를 100% 유지; 유속(mL/분): 25; 컬럼 온도: 40℃, 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 F): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Venusil ASB 페닐 250*50 mm*10 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 18%에서 48%까지, 이어서 1분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm, 254 nm.
분취용 HPLC(방법 G): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 μm; 이동상 A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 64%에서 94%까지, 이어서 2.5분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 25℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 H): HPLC 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 34%에서 64%까지, 이어서 2.5분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 25℃; 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 I): 기기: Gilson GX-215, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 21%에서 51%까지, 이어서 2.5분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 30℃; 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 J): 기기: Gilson GX-215 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: DYA-5 C18 150*25 mm*5 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 6%에서 36%까지, 이어서 3분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 35℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 K): 기기: Gilson GX-281, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*50*10 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 11.2분 내에 10%에서 40%까지, 이어서 2.5분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 22; 컬럼 온도: 40℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 L): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 25%에서 55%까지, 이어서 1.5분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 30℃; 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 M): HPLC 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Venusil ASB 페닐 250*50 10 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 0%에서 20%까지, 이어서 3분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 N): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Agela Durashell C18 150 mm × 25 mm × 5 μm; 이동상 A: 물(0.225% FA, v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 32%에서 62%까지, 2분 동안 B를 100% 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 40℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 O): 기기: Gilson GX-281, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Waters Xbridge 150*25*5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 8.4분 내에 40%에서 66%까지, 이어서 2분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 30℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 P): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Agela ASB 150*25 mm*5 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 8분 내에 0%에서 30%까지, 이어서 0분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 Q): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Agela ASB 150*25 mm*5 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 8분 내에 0%에서 25%까지, 이어서 0분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 40℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 R): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Agela ASB 150*25 mm*5 μm; 이동상 A: 물(0.05% HCl); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 8분 내에 0%에서 25%까지, 이어서 0분 동안 100%에서 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 40℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 HPLC(방법 S): 기기: Gilson GX-281 액체 핸들러, Gilson 322 펌프, Gilson 156 UV 검출기; 컬럼: Agela Durashell C18 150 mm × 25 mm × 5 μm; 이동상 A: 물(0.225% FA, v/v); 이동상 B: MeCN; 구배: B를 10분 내에 40%에서 70%까지, 0분 동안 B를 100% 유지; 유속(ml/분): 25; 컬럼 온도: 40℃ 및 파장: 220 nm 254 nm.
분취용 SFC(방법 SFC1): 기기: Berger, MULTIGR AM-II; 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS-H(250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: CO2/IPA (H2O 중 0.1% NH3) = 35/35; 유속: 60 mL/분; 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머(Trimmer) 온도: 25℃; 파장: 220 nm.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 기기에서 300, 400, 500 또는 600 MHz에서 기록하였다. TMS는 내부 참조 표준으로 사용하였다. 화학적 이동 값은 ppm으로 표시된다. NMR 신호의 다중성에 대해 다음 약어가 사용된다. s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, qui = 오중항, h = 칠중항, dd = 이중 이중항, dt = 이중 삼중항, dq = 이중 사중항, tt = 삼중항의 삼중항, m = 다중항, br s = 넓은 단일항 및 br = 넓은 신호.
약어는 ACS 스타일 가이드(ACS Style Guide)("ACS 스타일 가이드 - 저자 및 편집자를 위한 매뉴얼" Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620)에 의거한다.
c. 중간체의 제조
중간체 1
(R)-3-(벤질옥시)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-옥소프로판-1-아미늄 클로라이드
페닐메탄올(56.0 mL)에 티오닐 클로라이드(2.1 g, 17.6 mmol)를 28℃에서 적가했다. 첨가 완료 후, (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(3.8 g, 15.9 mmol)을 몇몇 부분으로 첨가하고, 반응물을 28℃에서 24시간 동안 교반했다. LCMS는 반응을 완료했음을 나타냈다. 과량의 벤질 알코올을 제거하고 80℃/0.02 bar에서, 잔류물을 16시간 동안 사이클로헥산(35 mL) 중에 교반했다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)로 여과하고 분쇄하여 표제 화합물(3.0 g, 수율: 51.6%)을 수득했다.
LCMS(m/z) 329.2 [M+H+], tR = (분, 방법 AA) = 0.52.
중간체 2
(R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산
10% 탄산나트륨 수용액(50 mL) 중의 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(4.5 g, 18.9 mmol)의 용액에 디옥산(30 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(6.18 g, 28.32 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL × 3)로 세척했다. 수성층을 2N HCl로 pH=5 내지 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(80 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르(40 mL) 중에 슬러리화시키고, 수거하여 화합물 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(5.5 g)을 수득했다.
중간체 3
메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
메탄올(1 L) 중의 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(200 g, 839 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(656 g, 5.5 mol)를 0℃에서 적가했다. 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 18시간 동안 교반했다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 MTBE (500 mL X 2)로 세척하여 메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(240 g)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 4
에틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
에탄올(60 mL) 중의 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(5 g, 21 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(4.99 g, 42 mmol)를 적가했다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 농축시켜 에틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(6.0 g)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 5
(R)-프로필 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
n-PrOH(30 mL) 중의 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(2.0 g, 8.4 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(2.0 g, 16.78 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL) 및 헥산(15 mL)으로 처리했다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산(15 mL × 2)으로 세척하고, 건조시켜 (R)-프로필 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(2.2 g)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 6
이소프로필 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드
i-PrOH(60 mL) 중의 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(5 g, 21 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(5.0 g, 42 mmol)를 적가했다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 이어서 추가의 티오닐 클로라이드(3 mL)를 첨가하고, 이어서 반응물을 30℃에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 10 g의 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 사이클로헥산(30 mL)으로 처리하고, 3시간 동안 교반했다. 고체를 수거하고, 건조시켜 이소프로필 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(6.3 g)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 7
사이클로프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
DMF(25 mL) 중의 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(1.1 g, 3.25 mmol) 및 사이클로프로판올(208 mg, 3.58 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.26 g, 9.75 mmol) 및 HATU(1.85 g, 4.88 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(30 mL × 3)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash로 정제하여 사이클로프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(1.1 g)를 수득했다.
중간체 8
사이클로프로필 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
HCl/에틸 아세테이트(15 mL) 중의 (R)-사이클로프로필 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(1.0 g, 2.64 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 40℃ 미만에서 농축시켜 (R)-사이클로프로필 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(810 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 9
부틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
(R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(8 g, 33.6 mmol) 및 부탄-1-올(30 mL)의 혼합물에 티오닐 클로라이드(12 g, 101 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가했다. 생성된 혼합물을 30℃에서 15.5시간 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 25℃에서 석유 에테르(50 mL)로 세척함으로써 정제하여 부틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드(11 g)를 수득했다.
중간체 10
사이클로헥실 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
DMF(25 mL) 중의 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(1 g, 2.96 mmol), HATU(1.69 g, 4.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.15 g, 8.9 mmol)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 사이클로헥산올(326 mg, 3.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출했다. 합한 유기 상을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash(실리카 겔, 0 내지 30%, 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 사이클로헥실 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(520 mg)를 수득했다.
중간체 11
사이클로헥실 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드
HCl/에틸 아세테이트(4 mL, 4 M) 중의 (R)-사이클로헥실 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(520 mg, 1.24 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 사이클로헥실 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(440 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 12
페닐 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
DMF(25 mL) 중의 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(1 g, 2.9 mmol)의 용액에 HATU(1.69 g, 4.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.15 g, 8.9 mmol) 및 페놀(306 mg, 3.25 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 25%임)로 정제하여 화합물 페닐 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(890 mg)를 수득했다.
중간체 13
페닐 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
HCl/에틸 아세테이트(4 M, 15 mL) 중의 (R)-페닐 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(890 mg, 2.15 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 40℃ 미만에서 농축시켜 화합물 페닐 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(870 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 14
2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
DMF(15 mL) 중의 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(1 g, 2.96 mmol), HATU (1.69 g, 4.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.15 g, 8.87 mmol)의 용액에 2-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)에타논(382 mg, 2.96 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 54%임)로 정제하여 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(700 mg)를 수득했다.
중간체 15
2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
에틸 아세테이트(4 mL) 중의 (R)-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(700 mg, 1.56 mmol)의 용액에 HCl/에틸 아세테이트(4 M, 10 mL)를 첨가했다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(600 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 16
이소펜틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
3-메틸부탄-1-올(50 mL) 중의 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(5 g, 21 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(5 g, 42 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 3-메틸부탄-1-올을 80℃/0.02 bar에서 제거하고, 잔류물을 물(30 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 세척했다. 수성층을 농축시켜 이소펜틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드(6 g)를 수득했다.
중간체 17
2-메톡시에틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트
2-메톡시에탄올(50 mL) 중의 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(5 g, 21 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(5 g, 42 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 2-메톡시에틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(7 g)를 HCl 염으로서 수득했다.
중간체 18
리튬 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트
THF(150 mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(10.0 g, 58.9 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(n-BuLi)(헥산 중 2.5 M, 23.6 mL)을 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 기체 이산화탄소(15 psi)를 반응 용액을 통해 버블링시키고, 혼합물을 16시간의 기간에 걸쳐 20℃까지 가온시켰다. 혼합물을 THF(20 mL)로 희석시키고, 여과하여 리튬 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(12 g)를 수득했다.
d. 본 발명의 예시된 화합물의 제조
화합물 1a
(
R
)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 메틸 7-포르밀티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트
오존을 MeOH(30 mL) 중의 메틸 7-비닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(700 mg, 3.19 mmol)의 용액을 통해 -78℃에서 10분 동안 버블링시키고, 이어서 혼합물을 25℃까지 가온시켰다. PPh3(1.26 g, 4.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CombiFlash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 30%임)로 정제하여 메틸 7-포르밀티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(550 mg)를 수득했다.
단계 2: 메틸 7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트
디클로로메탄(DCM)(15 mL) 중의 메틸 7-포르밀티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(550 mg, 2.49 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)(602 mg, 3.74 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(0.5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CombiFlash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 30%임)로 정제하여 메틸 7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(350 mg)를 수득했다.
단계 3: 7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
MeOH(10 mL) 중의 메틸 7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(440 mg, 1.81 mmol)의 용액에, 물(1 mL)에 용해시킨 LiOH.H2O(228 mg, 5.43 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척했다. 수성층을 2N HCl(2 mL)로 산성화시키고 침전물을 수거하여 7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(320 mg)을 수득했다.
단계 4: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(8 mL) 중의 7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(320 mg, 1.40 mmol) 및 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(511 mg, 1.40 mmol, HCl 염)의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(674 mg, 2.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(543 mg, 4.20 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 60%임)로 정제하여 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(600 mg)를 수득했다.
단계 5: (R)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조
AcOH(4 mL) 중 33%의 HBr 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(200 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도))프로판산(86 mg)을 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 316.2, t R (분, 방법 BB) = 0.29.
[α]20D = -6.5, (c = 2 mg/mL, DMSO).
화합물 2a
메틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
MeOH(5 mL) 중의 (R)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(380 mg, 0.74 mmol, HBr 염)의 용액에 티오닐 클로라이드(263 mg, 2.21 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(5 mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨으로 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 4)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash(DCM: MeOH, 이때 0 내지 15%의 MeOH)로 정제하여 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(145 mg)를 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 330.2, t R (분, 방법 BB) = 0.34분.
[α]20D = -39.7, (c = 1 mg/mL, CH3OH).
화합물 1b
(
R
)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 리튬 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(500 mg, 2.46 mmol), 사이클로프로필보론산(423 mg, 4.92 mmol) 및 K3PO4(1.04 g, 4.92 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 교반했다. 이어서, [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dtbpf))(80 mg, 0.123 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반했다. 혼합물을 물(15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출했다. 수성을 HCl 수용액(3M)으로 pH(4 내지 5)로 조정하고, 농축시켜 7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(700 mg)을 수득했다.
단계 2: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 미정제 7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(650 mg, 2.89 mmol), 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(1.05 g, 2.89 mmol, HCl 염), N,N-디이소프로필에틸아민(1.12 g, 8.67 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.39 g, 4.34 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출했다. 합한 유기 상을 염수(30 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 combiFlash(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0 내지 50%)로 정제하여 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(260 mg)를 수득했다.
단계 3: (R)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(80.0 mg, 0.15 mmol) 및 HBr/AcOH(3 mL, 33%)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 B)로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(15 mg)을 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 306.2, tR (분, 방법 BB) = 0.22.
[α]20D = 12.0 (c = 0.25 mg/mL,CH3OH).
화합물 2b
메틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(20 mL) 중의 7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(980 mg, 4.47 mmol), (R)-메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(1.29 g, 4.47 mmol, HCl 염), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(2.15 g, 6.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.89 g, 22.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출했다. 유기 상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CombiFlash(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0 내지 80%)로 정제하여 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(600 mg)를 수득했다.
단계 2: 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(700 mg, 1.54 mmol) 및 HBr/AcOH(10 mL, 30%)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(20 mL)로 희석시켰다. 침전물을 여과했다. 필터 케이크를 건조시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 CH3OH(10 mL)로 세척했다. 생성물을 여과하여 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(230 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 320.0, t R (분, 방법 BB) = 0.31.
[α]20D = -1.0 , (c = 1.0 mg/mL,CH3OH).
화합물 1c
(
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
밀봉된 튜브 내에서 물(4 mL) 및 디옥산(12 mL) 중의 리튬 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(300 mg, 1.37 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(344 mg, 2.74 mmol, 0.4 mL), PdCl2(dtbpf)(90 mg, 0.14 mmol) 및 K3PO4(727 mg, 3.43 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 16시간 동안 80℃까지 가열했다. 혼합물을 여과했다. 수성 상을 HCl(2 M, 4 mL)로 pH=3 내지 4로 조정했다. 혼합물을 농축시켜 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(260 mg)을 수득했다. 미정제 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
단계 2: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(300 mg, 미정제)의 용액에 TBTU(748 mg, 2.33 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(602 mg, 4.66 mmol) 및 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(566 mg, 1.55 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 100%임)로 정제하여 390 mg의 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 DCM(15 mL)으로 분쇄하고, 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(230 mg)를 수득했다.
단계 3: (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg, 0.20 mmol) 및 HBr/AcOH(3 mL, 33%)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(3 mL) 및 물(3 mL)로 희석시켰다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르(3 mL x 2)로 추출했다. 수성 상을 동결건조시켜 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(50 mg)을 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 280.1, t R (분, 방법 BB) = 0.17.
[α]20D = -11.0, (c =1.0 mg/mL,CH3OH).
화합물 2c
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(20 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(800 mg, 4.14 mmol), (R)-메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(1.2 g, 4.14 mmol, HCl 염), TBTU(1.99 g, 6.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.68 g, 20.7 mmol, 3.6 mL)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(90 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출했다. 유기 상을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CombiFlash(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0 내지 90%)로 정제하여 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(1.1 g)를 수득했다.
단계 2: 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(600 mg, 1.4 mmol) 및 HBr/AcOH(6 mL, 33%)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(6 mL)로 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 미정제 생성물(0.6 g)을 수득했다. 미정제 생성물을 MeOH(5 mL)로 세척하고, 여과했다. 필터 케이크를 건조시켜 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(400 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 294.4, t R (분, 방법 BB) = 0.27.
[α]20D = -2.0, (c =1.0 mg/mL,CH3OH).
화합물 2d
에틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(30 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(2.5 g, 미정제)의 용액에 TBTU(6.23 g, 19.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(5.02 g, 38.8 mmol) 및 (R)-에틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(3.45 g, 11.38 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(40 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 물(50 mL × 2) 및 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 100%임)로 2회 정제하여 에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(2.6 g)를 수득했다.
단계 2: 에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(20 mL) 중 30%의 HBr 중의 에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(1.6 g, 3.62 mmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물(35 mL)을 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)로 세척했다. 수성층을 동결건조시켜 에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(1.55 g)를 2HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 308.4, t R (분, 방법 BB) = 0.30.
[α]20D = 2.1, (c = 7.6 mg/mL, MeOH).
화합물 2e
프로필 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(6 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(300 mg, 미정제), TBTU(748 mg, 2.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(602 mg, 4.66 mmol)의 혼합물에 (R)-프로필 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(479 mg, 1.71 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0% 내지 80%임)로 2회 정제하여 프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(140 mg)를 수득했다.
단계 2: 프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(6 mL) 중 30%의 HBr 중의 프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(140 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 MeCN(2 mL)을 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL × 3)로 세척했다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(10 mL)을 첨가하고, 동결건조시켜 프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(98 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 322.1, t R (분, 방법 BB) = 0.36.
[α]20D = -0.57 (c = 4.6 mg/mL, CH3OH).
화합물 2f
이소프로필 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
이소프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(30 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(2.5 g, 미정제)의 용액에 TBTU(6.23 g, 19.41 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(5.02 g, 38.82 mmol) 및 이소프로필 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(3.5 g, 11.0 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(40 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 물(50 mL × 2) 및 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 100%임)로 2회 정제하여 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(2.4 g)를 수득했다.
단계 2: 이소프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(15 mL) 중 30%의 HBr 중의 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(1.6 g, 3.51 mmol)를 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물(35 mL)을 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)로 세척했다. 수성층을 동결건조시켜 화합물 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(1.6 g)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 322.4, t R (분, 방법 BB) = 0.34.
[α]20D = 1.8, (c = 7.0 mg/mL, MeOH).
화합물 2g
사이클로프로필 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
사이클로프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 사이클로프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(3 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(200 mg, 미정제)의 용액에 사이클로프로필 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(326 mg, 1.04 mmol, HCl 염), TBTU(499 mg, 1.55 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(401 mg, 3.11 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 70% 내지 80%임)로 정제하여 사이클로프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(150 mg)를 수득했다.
단계 2: 사이클로프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(5 mL) 중의 사이클로프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(120 mg, 0.26 mmol)의 용액에 AcOH(0.5 mL) 중 30%의 HBr을 첨가했다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물에 메틸 tert-부틸 에테르(6 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 후 5분 동안 정치시키고, 이어서 유기 용매를 폐기했다. 잔류물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL × 2)로 세척하여 사이클로프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 319.8, t R (분, 방법 BB) = 0.32.
[α]20D = 2 (c = 1 mg/mL, MeOH).
화합물 2h
부틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 부틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(50 mL) 중의 부틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(428 mg, 1.29 mmol, HCl 염), N,N-디이소프로필에틸아민(502 mg, 3.88 mmol) 및 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(250 mg, 미정제)의 용액에 N2 하에서 TBTU(623 mg, 1.94 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응물에 물(100 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 ml × 3)로 추출했다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash(실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0% 내지 70%임)로 정제하여 부틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(120 mg)를 수득했다.
단계 2: 부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(10 mL) 중 30%의 HBr 중의 부틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(120 mg, 0.26 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물에 MeCN(1 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르(20 mL)를 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(95 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 336.1, t R (분, 방법 BB) = 0.41.
[α]20D = 3 (c = 2 mg/mL, MeOH).
화합물 2i
이소부틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 이소부틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(3 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(200 mg, 미정제)의 용액에 이소부틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(377 mg, 1.14 mmol, HCl 염), TBTU(499 mg, 1.55 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(401 mg, 3.11 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 50% 내지 60%임)로 정제하여 이소부틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(130 mg)를 수득했다.
단계 2: 이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(3 mL) 중 30%의 HBr 중의 이소부틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(120 mg, 0.26 mmol)의 용액을 10℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 MeCN(1 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL)의 혼합물로 세척했다. 유기층을 따라내고, 이어서 잔류물을 동결건조시켜 이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(110 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 336.1, t R (분, 방법 BB) = 0.41.
[α]20D = 2 (c = 1 mg/mL, MeOH).
화합물 2J
사이클로프로필메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
사이클로프로필메탄올(5 mL) 중의 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(150 mg, 0.42 mmol, HBr 염)의 용액에 티오닐 클로라이드(99 mg, 0.83 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL × 3)로 세척했다. 고체를 여과하여 수거하고, 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC(방법 E)로 정제하고, 동결건조시켜 사이클로프로필메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(49 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 333.8, t R (분, 방법 BB) = 0.37.
[α]20D = 4.1 (c = 7.8 mg/mL, CH3OH).
화합물 2k
2-메톡시에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
2-메톡시에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 2-메톡시에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(20 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(800 mg, 4.14 mmol) 및 2-메톡시에틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(2.07 g, 6.21 mmol, HCl 염)의 용액에 TBTU(1.60 g, 4.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.61 g, 12.42 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(에틸 아세테이트/석유 에테르, 이때 에틸 아세테이트는 0% 내지 100%임)로 정제하여 2-메톡시에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(800 mg)를 수득했다.
단계 2: 2-메톡시에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(10 mL) 중의 2-메톡시에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(400 mg, 0.85 mmol)의 용액에 AcOH(1 mL) 중 30%의 HBr을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 E)로 정제하여 2-메톡시에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(170 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 338.1, t R (분, 방법 BB) = 0.3.
[α]20D = -14 (c = 3 mg/mL, DMSO).
화합물 2l
이소펜틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
이소펜틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 이소펜틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(200 mg, 미정제) 및 이소펜틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(393 mg, 1.14 mmol, HCl 염)의 혼합물에 TBTU(499 mg, 1.55 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(401 mg, 3.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트는 0% 내지 70%임)로 2회 정제하여 이소펜틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(250 mg)를 수득했다.
단계 2: 이소펜틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(6 mL) 중 30%의 HBr 중의 이소펜틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(200 mg, 0.41 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 샘플에 물(15 mL)을 첨가하고, 동결건조시켰다. 수득된 고체를 분취용-HPLC(방법 F)로 추가 정제하여 이소펜틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(105 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 349.8, t R (분, 방법 BB) = 0.45.
[α]20D = +2.5 (c = 4.0 mg/mL, CH3OH).
화합물 2m
벤질 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
벤질 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(300 mg, 미정제)의 용액에 TBTU(748 mg, 2.33 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(602 mg, 4.66 mmol) 및 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(566 mg, 1.55 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 100%임)로 정제하여 390 mg의 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 DCM(15 mL)으로 분쇄하고, 고체를 수거하고, 건조시켜 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(230 mg)를 수득했다.
단계 2: 벤질 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(5 mL) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 AcOH(0.5 mL) 중 30%의 HBr을 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 1시간 40분 동안 교반했다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(6 mL)로 희석시키고, 침전물을 형성했다. 유기층을 폐기하고, 침전물을 수거했다. 잔류물을 MeCN(5 mL)으로 세척하고, 건조시켜 벤질 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(82 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 370, t R (분, 방법 BB) = 0.42.
[α]20D = 8.6 (c = 3.2 mg/mL, CH3OH).
화합물 2n
사이클로헥실 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
사이클로헥실 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 사이클로헥실 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(300 mg, 1.55 mmol), 사이클로헥실 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(590 mg, 1.65 mmol, HCl 염), TBTU(747.77 mg, 2.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(602 mg, 4.66 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출했다. 유기 상을 염수(10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash(실리카 겔, 0 내지 60%, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 350 mg의 미정제 생성물을 수득했다. 화합물을 SFC 분리(방법 SFC1)로 정제하여 사이클로헥실 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(270 mg)를 수득했다.
단계 2: 사이클로헥실 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(2 mL) 중 30%의 HBr 중의 사이클로헥실 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(150 mg, 0.30 mmol)의 용액을 20℃에서 40분 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(2 mL × 3)으로 세척하고, 유기층을 따라냈다. 잔류물을 동결건조시켜 사이클로헥실 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(98 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 361.8, t R (분, 방법 BB) = 0.45.
[α]20D = 1.50 (c = 4.0 mg/mL, CH3OH).
화합물 2o
페닐 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
페닐 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 페닐 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(150 mg, 미정제)의 용액에 TBTU(374 mg, 1.16 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(301 mg, 2.33 mmol) 및 페닐 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(272 mg, 미정제, HCl)를 첨가했다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 100%임)로 정제하여 240 mg의 생성물을 수득했다. 생성물을 DCM(3 mL)으로 추가로 분쇄했다. 고체를 여과에 의해 수거하여 화합물 페닐 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg)를 수득했다.
단계 2: 페닐 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(3 mL) 중의 페닐 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(90 mg, 0.18 mmol) 및 30%의 HBr의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(2 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL)로 분쇄했다. 고체를 수거하고, 건조시켜 페닐 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(65 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 355.8, t R (분, 방법 BB) = 0.41.
[α]20D = -9.3 (c = 2.5 mg/mL, CH3OH).
화합물 2p
2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(150 mg, 미정제)의 용액에 TBTU(374 mg, 1.16 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(301 mg, 2.33 mmol) 및 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(300 mg, 미정제, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트(이때 에틸 아세테이트는 0 내지 100%임), 이어서 MeOH: 에틸 아세테이트(이때 MeOH는 0% 내지 15%임))로 2회 정제하여 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(170 mg)를 수득했다.
단계 2: 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(5 mL) 중의 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 AcOH(0.5 mL) 중 30%의 HBr을 첨가했다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물에 메틸 tert-부틸 에테르(6 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 5분 동안 정치되도록 한 다음 유기 용매를 따라냈다. 잔류물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL × 2)로 세척하여 화합물 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(102 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 390.8, t R (분, 방법 BB) = 0.34분.
[α]20D = 14.5 (c = 4.6 mg/mL, CH3OH).
화합물 1d
(
R
)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
물(10 mL) 및 디옥산(20 mL) 중의 리튬 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(1.0 g, 4.55 mmol), (2-에틸페닐)보론산(1.16 g, 7.74 mmol), Na2CO3(1.45 g, 13.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(333 mg, 0.46 mmol)을 탈기시키고, 이어서 N2 하에서 16시간 동안 110℃까지 가열했다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출했다. 수성 상을 HCl(2 M, 5 mL)로 pH=3 내지 4로 조정했다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(700 mg)을 수득했다.
단계 2: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중의 7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(200 mg, 0.71 mmol), 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(258 mg, 0.71 mmol, HCl 염), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(340 mg, 1.06 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(456 mg, 3.53 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출했다. 유기 상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 G)로 정제하여 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(200 mg)를 수득했다.
단계 3: (R)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(60 mg, 0.10 mmol) 및 HBr/AcOH(3 mL, 33%)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 MTBE(3 mL)로 희석시키고, 여과하고, MTBE(3 x 3 mL)로 세척했다. 필터 케이크를 건조시켜 (R)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(43 mg)을 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 370.1, t R (분, 방법 BB) = 0.46.
[α]20D = -6.67, (c = 1.5 mg/mL, CH3OH).
화합물 2q
메틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
MeOH(10 mL) 중의 (R)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(295 mg, 555.28 mmol, HBr 염)의 혼합물에 티오닐 클로라이드(199 mg, 1.67 mmol)를 0℃에서 적가했다. 첨가 완료 후, 반응물을 30℃에서 42시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 H)로 정제하여 미정제 생성물(0.2 g)을 수득했다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC(방법 I)로 정제하여 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(45 mg)를 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 384.4, t R (분, 방법 BB) = 0.49분.
[α]20D = -12.0, (c = 0.5 mg/mL,CH3OH).
화합물 1e
(
R
)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘
MeOH(5.0 mL)에 Na(135 mg, 0.59 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(200 mg, 1.18 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 110 내지 120℃에서 추가로 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘(160 mg)을 수득했다.
단계 2: 7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
THF(15 mL) 중의 7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘(150 mg, 0.90 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 0.5 mL)를 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반했다. CO2를 0.5시간 동안 용액 내로 버블링시켰다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가로 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거했다. 잔류물을 물(20 mL) 및 HCl(2 M, pH 약 5)로 희석시키고, 여과하고, 건조시켜 7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(120 mg)을 수득했다.
단계 3: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(120 mg, 0.57 mmol) 및 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(207 mg, 0.63 mmol, HCl 염)의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(276 mg, 0.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(370 mg, 2.87 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득했다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(48 mg)를 수득했다.
단계 4: (R)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
HBr/AcOH(5 mL, 약 33%) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(125 mg, 0.24 mol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (R)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(100 mg)을 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 296.2, t R (분, 방법 BB) = 0.28.
[α]20D = -1.45, (c = 2.75 g/mL, CH3OH).
화합물 2r
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
MeOH(15 mL) 중의 (R)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(35 mg, 0.12 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(1 mL)를 0℃에서 첨가하고, 15 내지 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거했다. 잔류물을 t-BuOMe/MeOH(15 mL V: V= 15:1)로 희석시키고, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 잔류물을 수득했다. 잔류물을 물(15 mL) 및 탄산나트륨(포화 수성)으로 pH 약 9로 희석시키고, 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득했다. 잔류물을 물(15 mL) 및 HCl(2 M)로 pH 약 4로 희석시키고, 동결-건조시켜 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(35 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 310.2, t R (분, 방법 BB) = 0.31.
[α]20D = 4 (c = 1 mg/mL, CH3OH).
화합물 1f
(
R
)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 7-요오도티에노[3,2-b]피리딘
HI(10 mL, 물 중 45%) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(1.00 g, 5.90 mmol)의 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3로 pH=6 내지 7로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CombiFlash(석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 5% 내지 10%임)로 정제하여 7-요오도티에노[3,2-b]피리딘(1.2 g)을 수득했다.
단계 2: 7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘
DMF(5 mL) 중의 7-요오도티에노[3,2-b]피리딘(500 mg, 1.92 mmol)의 용액에 CuI(401 mg, 2.11 mmol), KF(334 mg, 5.75 mmol) 및 TMSCF3(327 mg, 2.30 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CombiFlash(석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0% 내지 3%임)로 정제하여 7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘(140 mg)을 수득했다.
단계 3: 7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
THF(2 mL) 중의 7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘(120 mg, 0.59 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중 2.5 M 용액, 0.5 ml, 1.25 mmol)를 적가하고, -78℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CO2(15 psi)로 버블링하고, -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(70 mg)을 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 247.9, t R = 0.709분.
단계 4: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(130 mg, 0.52 mmol)의 용액에 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(192 mg, 0.52 mmol HCl 염), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(253 mg, 0.79 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(203 mg, 1.58 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 F)로 추가 정제하여 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(50 mg)를 수득했다.
단계 5: (R)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
HBr/AcOH(2 mL, 33%) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(50 mg, 0.90 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 J)로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(8 mg)을 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 334.1, t R (분, 방법 BB) = 0.36.
[α]20D = -10.0 (c = 1.0 mg/mL, CH3OH).
화합물 2s
메틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중의 7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(1.00 g, 4.05 mmol)의 용액에 메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(1.40 g, 4.86 mmol, HCl 염), TBTU(1.95 g, 6.07 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.57 g, 12.15 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CombiFlash(석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 80% 내지 90%임)로 정제하여 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(500 mg)를 수득했다.
단계 2: 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
HBr/AcOH(10 mL, 33%) 중의 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(500 mg, 1.04 mmol)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 AcOH(2 mL)로 세척했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 AcOH(1 ml)로 세척하고, 여과 케이크를 수거하여 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(220 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 348.2, t R (분, 방법 BB) = 0.42.
[α]20D = +2.0 (c = 1.0 mg/mL, CH3OH).
화합물 1g
(
R
)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘
프로판-2-올(15 mL)에 Na(339 mg, 15 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(500 mg, 2.95 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 110 내지 120℃에서 추가로 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘(320 mg)을 수득했다.
단계 2: 7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
THF(15 mL) 중의 7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘(320 mg, 1.7 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 0.9 mL)를 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반했다. CO2를 0.5시간 동안 용액에 버블링시켰다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 추가로 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거했다. 잔류물을 물(20 mL) 및 HCl(2 M)로 pH 약 5로 희석시키고, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(210 mg)을 수득했다.
단계 3: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조
DMF(10 mL) 중의 7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(200 mg, 0.84 mmol) 및 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(304 mg, 0.93 mmol, HCl 염)의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(406 mg, 1.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(545 mg, 4.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 90%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 화합물 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(86 mg)를 수득했다.
단계 4: (R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
HBr/AcOH(10 mL, 33%) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(80 mg, 0.15 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거했다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 K)로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(26 mg)을 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 324.2, t R (분, 방법 BB) = 0.24.
[α]20D = 18(c = 1 mg/mL, CH3OH).
화합물 2t
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(20 mL) 중의 7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(500 mg, 2.11 mmol) 및 메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(670 mg, 2.32 mmol, HCl 염)의 용액에 TBTU(1.0 g, 3.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.36 g, 10.55 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반했다. 잔류물을 물(40 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(510 mg)를 수득했다.
단계 2: 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
HBr/AcOH(4 mL, 30%) 중의 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(260 mg, 0.55 mmol)의 용액을 10 내지 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL)로 희석시키고, 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL x 3)로 세척하고, 건조시켜 화합물 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(175 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 338.2, t R (분, 방법 BB) = 0.29.
[α]20D = 1.3(c = 2 mg/mL, CH3OH).
화합물 1h
(
R
)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-
b
]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1 : 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘
티에노[3,2-b]피리딘-7-올(2 g, 13 mmol) 및 POBr3(25 g, 8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음물(100 mL)에 붓고, 이어서 2 M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 8로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL × 3)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 30%임)로 정제하여 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘(2.5 g)을 수득했다.
단계 2 : 리튬 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트
THF(20 mL) 중의 디이소프로필아민(473 mg, 4.67 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 1.87 mL)를 -70℃에서 적가하고, -70℃에서 30분 동안 교반했다. 이어서, THF(5 mL)에 용해된 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘(1 g, 4.67 mmol)을 적가하고, -70℃에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 기체 이산화탄소를 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 25℃까지 가온되도록 했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF(10 mL × 2)로 세척했다. 고체를 수거하고, 건조시켜 리튬 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(800 mg)를 수득했다.
단계 3 : 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 리튬 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(200 mg, 0.76 mmol)의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(268 mg, 0.83 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(196 mg, 1.52 mmol) 및 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(276 mg, 0.76 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 80%임)로 2회 정제하여 화합물 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(190 mg)를 수득했다.
단계 4 : (R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
AcOH(3 mL) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg, 0.18 mmol) 및 30%의 HBr의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물(5 mL)을 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL × 2)로 세척했다. 수성층을 동결건조시켜 (R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(75 mg)을 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 343.9, t R (분, 방법 BB) = 0.34.
[α]20D = -4.8 (c = 3.2 mg/mL, CH3OH).
화합물 2u
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1 : 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중의 리튬 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(400 mg, 1.52 mmol)의 용액에 TBTU(730 mg, 2.27 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(392 mg, 3.03 mmol) 및 메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(437 mg, 1.52 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 80%임)로 3회 정제하여 화합물 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(350 mg)를 수득했다.
단계 2 : 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(5 mL) 중 30%의 HBr 중의 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(340 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 MeOH(2 mL)를 첨가하고, 이어서 메틸 tert-부틸 에테르(6 mL)를 첨가했다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수거하고, 건조시켜 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(230 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 358, t R (분, 방법 BB) = 0.39.
[α]20D = 2.9 (c = 3.5 mg/mL, CH3OH).
화합물 1i
(
R
)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-
b
]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 티에노[3,2-b]피리딘-7-카보니트릴
DMF(50 mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(5 g, 29.48 mmol) 및 Zn(CN)2(3.77 g, 32.1 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 Pd2(dba)3(2.70 g, 2.95 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.16 g, 2.95 mmol) 및 Zn 분말(385 mg, 5.90 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL) 및 물(50 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 에틸 아세테이트(60 mL × 2)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(50 mL × 3)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 20%임)로 정제하여 티에노[3,2-b]피리딘-7-카보니트릴(2.8 g)을 수득했다.
단계 2: 메틸 티에노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트
티에노[3,2-b]피리딘-7-카보니트릴(2.8 g, 17.5 mmol) 및 HCl/MeOH(4 M, 50 mL)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물(10 mL)을 첨가하고, 2 N NaOH 수용액으로 pH를 8로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 35%임)로 정제하여 화합물 메틸 티에노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(2.7 g)를 수득했다.
단계 3: 티에노[3,2-b]피리딘-7-일메탄올
MeOH(30 mL) 중의 메틸 티에노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(2.7 g, 14 mmol)의 용액에 NaBH4(793 mg, 21 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 티에노[3,2-b]피리딘-7-일메탄올(2.1 g)을 수득했다.
단계 4: 리튬 7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트
THF(20 mL) 중의 티에노[3,2-b]피리딘-7-일메탄올(500 mg, 3.03 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 2.4 mL)를 -70℃에서 적가하고, -70℃에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 기체 이산화탄소(15 psi)를 반응 용액을 통해 30분 동안 버블링시키고, 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 25℃까지 가온되도록 했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF(10 mL × 2)로 세척했다. 고체를 수거하고, 건조시켜 화합물 리튬 7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(700 mg)를 수득했다.
단계 5: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중의 리튬 7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(200 mg, 미정제)의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(448 mg, 1.39 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(360 mg, 2.79 mmol) 및 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(339 mg, 0.93 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(DCM: MeOH, 이때 MeOH는 0 내지 10%임)로 정제하여 200 mg의 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC(방법 O)로 추가 정제하여 화합물 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg)를 수득했다.
단계 6: (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(60 mg, 0.12 mmol) 및 12 M 수성 HCl(12 M, 4 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 Q)로 정제하여 화합물 (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(18 mg)을 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 296.1, t R (분, 방법 BB) = 0.26.
[α]20D = 5.0 (c = 1.2 mg/mL, CH3OH).
화합물 2v
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(15 mL) 중의 리튬 7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(600 mg, 미정제)의 용액에 TBTU(1.07 g, 3.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.08 g, 8.37 mmol) 및 메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(806 mg, 2.79 mmol, HCl 염)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(DCM: MeOH, 이때 MeOH는 0 내지 10%임)로 정제하여 600 mg의 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC(방법 M)로 추가 정제하여 화합물 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(200 mg)를 수득했다.
단계 2: 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
12 N HCl(10 mL) 중의 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(90 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 동결건조시켰다. 이어서, 잔류물에 HCl/MeOH(4 M, 15 mL)를 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 M)로 정제하여 화합물 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(25 mg)를 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 310.1, t R (분, 방법 BB) = 0.03분.
[α]20D = -1.8 (c = 4.5 mg/mL, CH3OH).
화합물 1J
(
R
)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DCM(5 mL) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DAST(62 mg, 0.38 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 물(1 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물에 물(10 mL)을 첨가하고, 2 N NaOH 용액으로 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 100%임)로 정제하여 화합물 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(25 mg)를 수득했다.
단계 2: (R)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
AcOH(3 mL) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(25 mg, 0.05 mmol) 및 30%의 HBr의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 R)로 정제하여 화합물 (R)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(9 mg)을 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 298.1, t R (분, 방법 BB) = 0.26.
화합물 2w
메틸 (
R
)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DCM(8 mL) 중의 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 DAST(73 mg, 0.45 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 물(1 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물에 물(10 mL)을 첨가하고, 2 N NaOH 용액으로 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 100%임)로 정제하여 화합물 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(25 mg)를 수득했다.
단계 2: 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(3 mL) 중 30%의 HBr 중의 메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(20 mg, 0.045 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 P)로 정제하여 화합물 메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(9 mg, 52% 수율)를 HCl 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 312, t R (분, 방법 BB) = 0.31.
[α]20D = 2.0 (c = 1.0 mg/mL, CH3OH).
화합물 1k
(
R
)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-
b
]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 3,5-디플루오로-4-요오도피콜리노니트릴
THF(50 mL) 중의 디이소프로필아민(4.30 g, 42 mmol)의 용액에 n-BuLi(17 mL, 헥산 중 2.5 M)를 -78℃에서 첨가하고 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반했다. THF(50 mL) 중의 3,5-디플루오로피콜리노니트릴(5 g, 36 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반했다. I2(9.51 g, 37.5 mmol)를 -78℃에서 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi flash(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 30%임)로 정제하여 3,5-디플루오로-4-요오도피콜리노니트릴(4.5 g)을 수득했다.
단계 2: 3,5-디플루오로-4-메틸피콜리노니트릴
디옥산(10 mL) 중의 3,5-디플루오로-4-요오도피콜리노니트릴(2 g, 7.52 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(5.39 g, 42.92 mmol), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(1.84 g, 2.26 mmol) 및 K3PO4(3.20 g, 15.08 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기 하에서 120℃에서 10시간 동안 교반했다. 물(10 ml)을 반응물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(15 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi flash(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 20%임)로 정제하여 900 mg의 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(방법 N)로 추가 정제하여 3,5-디플루오로-4-메틸피콜리노니트릴(270 mg)을 수득했다.
단계 3: 3,5-디플루오로-4-메틸피콜린알데하이드
THF(10 mL) 중의 3,5-디플루오로-4-메틸피콜리노니트릴(270 mg, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)(2.30 mL, 톨루엔 중 1 M, 2.30 mmol)를 -20℃에서 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반했다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3,5-디플루오로-4-메틸피콜린알데하이드(270 mg)를 수득했다.
단계 4: 메틸 6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트
DMF(5 mL) 중의 3,5-디플루오로-4-메틸피콜린알데하이드(270 mg, 미정제)의 용액에 TEA(349 mg, 3.45 mmol) 및 메틸 2-머캅토아세테이트(300 mg, 2.83 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반했다. 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(5 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi flash(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 50%임)로 정제하여 미정제 화합물(200 mg)을 수득했다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC(방법 S)로 추가 정제하여 메틸 6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(40 mg)를 수득했다.
단계 5: 6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
MeOH(4 mL) 중의 메틸 6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(40 mg, 177.59 μmol)의 용액에 물(1 mL) 중 용액 LiOH.H2O(22 mg, 524.26 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 물(2 mL)을 첨가하고, 포화 KHSO4 용액으로 pH 3 내지 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 5)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(25 mg)을 수득했다.
LC-MS: t R = 1.267분, m/z = 212.0[M + H]+.
단계 6: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(2 mL) 중의 6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(25 mg, 118 μmol), 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(52 mg, 142 μmol, HCl 염), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(57 mg, 177 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(31 mg, 241 μmol)의 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반했다. 물(2 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(5 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:1)로 정제하여 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(25 mg)를 수득했다.
단계 7: HBr 염으로서의 (R)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
AcOH(2 mL) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(25 mg, 48 μmol) 및 33%의 HBr의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 TBME(5 mL × 3)로 세척하고, 고체를 여과하고, 동결건조에 의해 잔류 용매를 제거하여 (R)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(16 mg)을 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 298, t R (분, 방법 BB) = 0.34.
[α]20D = -16.00 (c = 2 mg/mL, MeOH).
화합물 2x
메틸 (
R
)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(70 mg, 331.42 μmol), 메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(115 mg, 0.4 mmol, HCl 염), TBTU(160 mg, 0.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(89 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 물(5 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:1)로 정제하여 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(70 mg)를 수득했다.
단계 2: 메틸 (R)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(2 mL) 중 33%의 HBr의 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(70 mg, 0.16 μmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 미정제 화합물을 TBME(5 mL × 3)로 세척하고, 여과하고, 동결건조에 의해 잔류 용매를 제거하여 메틸 (R)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(50 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 312.1, t R (분, 방법 BB) = 0.38.
[α]20D = -2.00 (c = 3 mg/mL, MeOH).
화합물 1l
(
R
)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
(R)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: 2-클로로-3-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘
THF(50 mL) 중의 디이소프로필아민(5.8 mL, 41 mmol)의 용액에 n-BuLi(17.5 mL, 헥산 중 2.5 M)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. THF(50 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로-5-메틸피리딘(5.00 g, 34.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. I2(9.50 g, 37.4 mmol)를 -78℃에서 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 포화 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 물(50 mL)을 0℃에서 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(100 mL×2), 포화 Na2S2O3 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-3-플루오로-4-요오도-5-메틸-피리딘(8.2 g)을 수득했다.
단계 2: 2-클로로-3-플루오로-4,5-디메틸피리딘
디옥산(10 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘(4.20 g, 15.5 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(4.27 g, 34.0 mmol), K2CO3 (4.28 g, 30.9 mmol) 및 pd(dtbpf)Cl2(1.01 g, 1.55 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하여 탈기시키고, 이어서 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반했다. 이어서 추가의 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(4.27 g, 34.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 추가로 16시간 동안 교반했다. 물(20 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi flash(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 10%임)로 정제하여 2-클로로-3-플루오로-4,5-디메틸피리딘(1.2 g)을 수득했다.
단계 3: 3-플루오로-4,5-디메틸-2-비닐피리딘
디옥산(80 mL)과 물(8 mL)의 혼합물 중 2-클로로-3-플루오로-4,5-디메틸피리딘(1.70 g, 10.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(2.46 g, 15.9 mmol), Pd(dppf)Cl2(780 mg, 1.07 mmol) 및 K2CO3(2.94 g, 21.3 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하여 탈기시키고, 이어서 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반했다. 물(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi flash(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 이때 에틸 아세테이트는 0 내지 30%임)로 정제하여 3-플루오로-4,5-디메틸-2-비닐피리딘(1.0 g)을 수득했다.
단계 4: 3-플루오로-4,5-디메틸피콜린알데하이드
오존(15 psi)을 -70℃에서 15분 동안 DCM(200 mL) 중의 3-플루오로-4,5-디메틸-2-비닐피리딘(1.00 g, 6.61 mmol)의 용액을 통해 버블링시켰다. 이어서, PPh3(2.08 g, 7.94 mmol)을 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 Combi Flash(석유 에테르: 0 내지 50%의 에틸 아세테이트를 갖는 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-플루오로-4,5-디메틸피콜린알데하이드(600 mg)를 수득했다.
단계 5: 메틸 6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트
DMF(10 mL) 중의 3-플루오로-4,5-디메틸피콜린알데하이드(550 mg, 3.59 mmol)의 용액에 TEA(1 mL, 7.18 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 메틸 2-설파닐아세테이트(460 mg, 4.33 mmol)를 천천히 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반했다. 물(10 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(10 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(800 mg)를 수득했고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용했다.
단계 6: 6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
MeOH(8 mL) 중의 메틸 6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(400 mg, 미정제)의 용액에 물(2 mL) 중의 LiOH.H2O(160 mg, 3.81 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 물(5 mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(5 mL × 2)로 추출했다. 수성층을 포화 KHSO4 용액으로 pH 3으로 산성화했다. 고체를 여과하고, 건조시켜 6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(140 mg)을 수득했다.
단계 7: 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(70 mg, 338 μmol), 벤질 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(148 mg, 406 μmol, HCl 염), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(163 mg, 508 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(88.0 mg, 677 μmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 물(5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(5 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 2:1)로 정제하여 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg)를 수득했다.
단계 8: (R)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산
AcOH(5 mL) 중의 벤질 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg, 193 μmol) 및 33%의 HBr의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 고체를 AcOH(5 mL)에 현탁시키고, 여과하고, 추가의 AcOH(1 mL × 2)로 세척했다. 용매를 동결건조에 의해 제거하여 (R)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로판산(77 mg)을 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 294.2, t R (분, 방법 BB) = 0.24.
[α]20D = -3.00 (c = 6 mg/mL, MeOH).
화합물 2y
메틸 (
R
)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
메틸 (R)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트의 제조를 위한 전체 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
단계 1: (R)-메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중의 6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(70 mg, 337 μmol), (R)-메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(117 mg, 0.40 mmol, HCl 염), TBTU(163 mg, 0.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(88 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 물(5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(5 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 2:1)로 정제하여 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg)를 수득했다.
단계 2: 메틸 (R)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
AcOH(5 mL) 중 33%의 HBr 중의 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(100 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 고체를 AcOH(5 mL)에 현탁시키고, 여과하고, AcOH(1 mL × 2)로 세척하고, 동결건조시켜 메틸 (R)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(65 mg)를 HBr 염으로서 수득했다.
LCMS (MH+): m/z = 308.1, t R (분, 방법 BB) = 0.30분.
[α]20D = -2.00 (c = 5 mg/mL, MeOH).
e. 본 발명의 화합물의 시험관내 및 생체내 특징규명
실시예 1a: 화학식 I의 전구약물의 모 화합물의 친화도 데이터 및 투과성 데이터
섬광 근접 검정(Scintillation proximity assay: SPA):
본 발명의 화합물의 친화도를 측정하기 위해 SPA가 사용된다. 검정은 384-플레이트 포맷(OptiPlate-384)에서 실행되고, 여기서 각 웰은 5 μL의 시험 화합물, 5 μL NR1s1s2(NMDA 수용체의 리간드 결합 도메인, MW 35.6 kDa, 0.075 ug/웰 최종), 5 μL [3H]-MDL-105,519(Sigma Aldrich로부터 얻은 글리신 부위에서 방사성 표지된, 고친화도 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 글루타메이트 수용체 길항제, 최종 농도 5 nM, Kd =1.3 nM), 5 μL 스트렙타비딘 코팅 이미징 비드(Perkin Elmer 카탈로그 번호: RPNQ0273, 8 ug/웰)의 혼합물을 포함한다. 검정 완충액은 초순수 중에서 pH 7.4에서 100 mM HEPES-NaOH, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10%의 글리세롤을 함유한다. 비-특이적 결합은 10 μM L-689,560(매우 강력한 NMDA 길항제)의 포함, 1% DMSO에 의한 전체 결합으로 정의된다. 암소에서 30분 인큐베이션한 후(진탕기, 멀티-마이크로플레이트 Genie), SPA 비드를 3시간 동안 침강되게 한 후, 신호를 Viewlux 기기(Perkin Elmer) 상에서 판독한다. 정규화된 데이터는 IC50 및 Ki 값을 계산하는 데 사용된다.
MDR1-MDCKII 투과성 검정 Papp(AB)
MDR1-MDCKII 세포(네덜란드 암 연구소(Netherlands Cancer Institute)의 Piet Borst로부터 입수)를 융합 세포 단층 형성을 위해 4 내지 7일까지 2.5 x 105 세포/mL로 96-웰 BD 삽입 시스템의 폴리에틸렌 막(PET) 상에 시딩했다.
실험 절차:
시험 화합물을 DMSO 스톡 용액으로부터 0.5 μM(DMSO: 0.4%)의 농도로 수송 완충액(10 mM HEPES를 갖는 HBSS, 추가된 1% BSA, pH 7.4)으로 희석시키고, 세포 단층의 정단 또는 기저측에 적용했다. 37℃ 및 5%의 CO2에서 60분 인큐베이션에 걸쳐 3회 반복하여 A에서 B 방향 또는 B에서 A 방향으로 시험 화합물의 투과를 측정했으며, 상대 습도는 95%였다. 또한, 각 화합물의 유출비도 측정했다. 시험 및 기준 화합물을 분석물/IS의 피크 면적 비율에 기초하여 LC/MS/MS 분석으로 정량화했다.
기준 화합물: A에서 B로의 투과성에 있어서, 페노테롤(Fenoterol)(농도: 2 μM)을 저투과성 마커로서 사용하고, 프로프라놀롤(Propranolol)(농도: 2 μM)을 고투과성 마커로서 사용했으며, 또한, P-당단백질 기질(디곡신)의 양방향 투과성이 포함됐다.
데이터 분석:
겉보기 투과성 계수 Papp(cm/s)를 다음 식을 사용하여 계산했다:
[식 1]
Papp = (dCr/dt) x Vr / (A x C0)
상기 식에서, dCr/dt는 시간(μM/s)의 함수로서 리시버 챔버(receiver chamber) 내의 화합물의 누적 농도이고; Vr은 리시버 챔버 내의 용액 부피(정단측에서 0.05 mL; 기저측에서 0.25 mL)이고; A는 수송을 위한 표면적, 즉 단층의 면적에 대해 0.0804 cm2이고; C0은 도너 챔버(donor chamber)의 초기 농도(μM)이다.
유출량을 다음 식을 사용하여 계산했다:
[식 2]
유출비 = Papp(BA)/Papp(AB)
물질 수지(회수율)를 계산했다. 물질 수지는 억셉터 챔버(acceptor chamber)로부터 회수된 화합물과 실험 종료 시 도너 챔버에 남아있는 화합물의 합계를 초기 도너 양으로 나눈 값으로 정의된다. 물질 수지는 가능한 한 높아야 한다. 기준: 50% 미만의 회수율은 부적당하다.
세포 단층의 무결성을 평가하기 위해, Lucifer Yellow 투과성을 한 방향(A에서 B)으로 측정했다. 전체 세포막 무결성의 추정치로서 Lucifer Yellow의 백분율을 대조군 웰에서 계산했다. Lucifer Yellow %가 2% 미만인 경우, 웰은 완전히 수용 가능한 것으로 간주된다.
[표 3a]
본 발명의 모 화합물의 투과성 데이터 및 Ki 데이터
BLOQ = 정량화 수준 미만
NT = 시험되지 않음
표 3a는 화학식 V의 화합물이 NMDA 수용체의 글리신 부위에 친화도를 가짐을 나타낸다.
실시예 1b: 본 발명의 전구약물 화합물의 투과성 데이터
전구약물에 대한 실험은 표 3a에 예시된 모 화합물에 대한 것과 동일했다. 결과는 표 3b에 나열되어 있다. 결과는 모 화합물의 전구약물이 각각의 모 화합물과 비교하여 개선된 투과성을 가짐을 나타낸다.
[표 3b]
본 발명의 전구약물 화합물의 투과성.
실시예 2: 생체내 노출 데이터
생체내 절차:
수컷 Sprague Dawley 래트(표준 체중 범위)에서 시험 화합물의 뇌 이동(brain disposition)을 평가했다. 간략하게, 이산(공칭 투여량: 2 mg/kg, 2 ml/kg) 또는 카세트(공칭 투여량: 1 mg/kg/화합물, 2 ml/kg) 시험 화합물을 정맥내 볼루스 주사로 투여했다(10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 10 내지 20% 캡티솔, pH=3으로 제형화됨).
샘플 수거:
일련의 혈액 샘플을 지정된 시점(시점당 n=3)에 측면 꼬리 정맥으로부터 수거한 다음, 래트를 깊은 이소플루란 유도 마취 하에 둔 후, 뇌를 제거했다(시점당 n=3). 혈액 샘플을 에스테라제 억제제(100 μM 디이소프로필 플루오로포스페이트)를 첨가하여 생체외 추가 대사에 대해 안정화시켰다. 유사하게, 에스테라제 억제제(100 내지 125 μM)를 뇌 호모지네이트 완충액에 포함시켰다.
혈액을 K3-EDTA-코팅된 튜브로 수거했고, 샘플을 서서히 거꾸로 뒤집어서 균질한 샘플을 확보한다. 튜브를 최대 4℃에서 10분 동안 3300 x g에서 원심분리하고, 혈장 샘플을 Micronic 튜브로 옮겼다. 일단 동물이 희생되면 뇌 샘플을 절개하고, 여과지 상에 살짝 "담궈" 외부에 있는 과잉 혈액(blood overflow)을 제거하고, Covaris AFA 튜브로 옮겼다. 혈장 및 뇌 샘플을 분석 시까지 -80℃에서 보관했다.
샘플 제조:
7개의 보정 표준물질 및 3개의 QC 샘플을 각각 10 내지 10000 ng/mL의 농도 범위에서 혈장 및 뇌 호모지네이트로 준비했다. 블랭크 샘플(내부 표준이 있는 대조 매트릭스)을 준비하고, 보정 표준물질과 동일한 방식으로 처리했다. 분석 전에, 뇌 샘플을 Covaris 집속-초음파 분쇄기를 사용하여 milliQ 물과 함께 1:4 (w/v)로 균질화시켰다. 정량화의 상한을 초과하는 농도로 예상되는 연구 샘플은 블랭크 매트릭스로 희석됐다.
연구 샘플로부터의 뇌 호모지네이트 및 혈장, 보정 표준물질, 품질 관리 및 블랭크 샘플을 후속적으로 동일한 추출 절차, 즉 내부 표준(톨부타미드)이 있는 150 μL의 아세토니트릴을 25 μL의 샘플에 첨가함으로써 단백질 침전으로 처리했다. 샘플을 원심분리하고, 각 샘플로부터의 상청액을 물로 1:1 희석시켜 유기 용매의 함량을 낮췄다.
LC-MS/MS:
샘플을 양성 및 음성 전자분무 이온화 및 MS/MS 모드 (다중 반응 모니터링, MRM)에서 작동되는 AB Sciex API4000 삼중 사중극자(TQ) 질량 분석기를 사용하여 분석했다. 질량 분석기는 Waters Acquity UPLC HSS C18 SB(1.7 μm, 30 mm x 2.1 mm) 분석 컬럼이 장착된 Waters Acquity UPLC에 커플링됐다. 크로마토그래피 분리는 98%의 이동상 A(수중 0.1% 포름산) 및 2%의 이동상 B(아세토니트릴 중 0.1% 포름산)로 시작하여 95%의 이동상 B까지 증가하는 3분 구배로 달성됐다. 유속은 0.6 mL/분이었고, 컬럼 온도는 40℃였다. MRM 전환(m/z)은 다음과 같았다: 380→248, 350→263, 톨부타미드: 269→106(음성) 및 271→155(양성). 선형 회귀, 1/x2 가중치로 정량화를 수행했다.
혈장 및 뇌에서 전구약물 및 약물의 농도를 매트릭스 매칭된 보정 표준물질에 대해 정량화했다. 혈액 뇌 침착(deposition) 데이터는 하기 표에 나타난다.
[표 4]
수컷 Sprague Dawley 래트에서 본 발명의 전구약물을 투여한 후, 상응하는 모 화합물의 생체내 노출 데이터
BLOQ = 정량화 수준 미만
실시예 3- 최대 전기 충격 역치
음식과 물을 자유롭게 이용할 수 있는 홈 케이지 내의 수술실에 나이브(na
ve) 래트를 순응시켰다. 연구 시작 시 모든 래트의 체중을 측정하고 무작위로 처리 그룹에 할당했다. 개별 치료 그룹에 10%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(비히클) 또는 화합물 2c(3, 10, 또는 30 mg/g)를 투여했다. 동물의 투여는 처리 그룹에 따라 시험 30분 전에 피하 주사로 수행됐다. 각막 전극을 통해 0.3초 지속시간의 조정 가능한 정전류(1 내지 300 mA)를 전달하는, Hugo Sachs Electronik 자극기를 사용하여 긴장성 뒷다리 신근 발작의 생성에 대해 래트를 개별적으로 평가했다. 자극 강도는 충격 적정의 '업 앤 다운(up and down)' 방법에 의해 25 mA의 일반적인 기준선으로부터 변화됐다. 따라서, 처리 그룹 내의 제1 래트는 예상되거나 추정된 발작 역치(CC50) 전류, 즉 동물의 50%에서 긴장성 뒷다리 신근 발작을 생성하는 전류에서 쇼크를 받았다. 후속 동물의 경우, 선행 래트가 각각 긴장성 뒷다리 신장을 나타내거나 나타내지 않는 경우, 자극 강도를 로그 0.06:10^(1+x*0.06) mA 간격으로 낮추거나 높였다. 이 절차는 처리 그룹 내의 모든 래트에 대해 계속되었다. n=12-16의 처리 그룹으로부터 생성된 데이터를 사용하여 Kimball 등(Kimball A, Burnett W, Doherty D. Chemical protection against ionizing radiation. I. Sampling methods for screening compounds in radiation protection studies with mice. Radiat Res. 1957;7(1):1-12)의 방법에 따라 CC50 값을 계산했다. Litchfield와 Wilcoxon(Litchfield J, Wilcoxon F. A simplified method for evaluating dose-effect experiments. J Pharmacol Exp Ther. 1949; 96(1): 99-113)에 따라 약물-처리 동물과 비히클 간의 유의한 차이를 평가했다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 3, 10 및 30 mg/kg으로 피하 투여된 화합물 2c의 투여는 최대 전기 충격 역치에 대한 투여량 의존적 효과를 나타냈다.
실시예 4- 강제 수영 시험
Envigo의 성체 수컷 위스타 교토(Wistar Kyoto) 래트(이전에는 Harlan; Blackthorn, 영국). 동물은 자유롭게 음식과 물을 이용할 수 있는 통제된 조건(21 ± 1℃, 37 ± 1%, 12/12시간 명/암 주기, 오전 8시에 조명이 켜짐) 하에서 유지된다. 모든 연구에서 WKY 래트를 최대 5개의 처리 그룹(그룹당 n=20)에 무작위로 할당했다. WKY 래트는 처리 그룹에 따라 염수(비히클), 케타민(5 mg/kg) 또는 화합물 2c(3, 10, 또는 30 mg/kg)의 단일 투여를 제공받았다. 동물의 투여를 시험 24시간 전에 피하 주사로 수행했다. WKY 래트를 5분 테스트 단계 동안 25 ± 1℃의 물 30 cm가 들어 있는 유리 실린더(높이 50 cm, 직경 20 cm)에 개별적으로 넣었다. 시험 세션은 (후속 행동 분석을 위해 실린더 위에 배치된 비디오 카메라를 사용하여) 부동 시간(초)을 기록했다. 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 FST 데이터에서의 통계적 유의성을 검출했다. Fisher 최소 유의차(LSD) 시험을 사후 분석에 사용했다. P<0.05의 확률치는 통계적으로 유의한 것으로서 간주됐다. SPSS를 사용하여 통계 분석을 수행했다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 3, 10 및 30 mg/kg으로 피하 투여된 화합물 2c의 투여는 30 mg/kg의 투여량에서 부동 시간에 상당한 효과를 나타냈다.
실시예 5- 래트의 휴지기 뇌파검사(rsEEG)
수술 절차
수술 당일, 래트(270 내지 300 g)를 1:1 하이프노름(hypnorm)/도르미쿰(Dormicum)의 0.25 ml/100 g의 피하(SC) 주사로 마취시키고, 뭉툭한 이어 바(blunt ear bar)로 정위틀(David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA)에 장착했다. 두피 아래에 마카인(Marcain)(0.2 ml Sc)을 주입하고, 눈 위에 겔(Neutral Opthta Eye Gel)을 넣어 점막의 건조를 방지했다. 두개골에 구멍을 뚫어 왼쪽 및 오른쪽 변연전/변연하부(pre/infralimbic) PFC(AP: 브레그마 봉합에서 3.0 mm, 내측-측면(ML): 시상 봉합에서 +/- 0.7 mm 및 DV: 경막에서 3.0 mm) 및 시상(AP: 브레그마 봉합에서 -2.8 mm, ML: 시상 봉합에서 +0.7 mm 및 DV: 경막에서 4.4 mm) 내에 2개의 심부 전극(E363-시리즈; PlasticsOne, Roanoke, 버지니아주, 미국)을 배치하고 정점(AP: 브레그마 봉합에서 -2 mm, ML: 시상 봉합에서 +2.0 mm), 기준 전극(AP: +8.0 mm 및 ML: -2.0 mm), 및 접지 전극(AP: -5 mm, ML: +5 mm)에 3개의 나사 전극을 배치할 수 있도록 했다. 수술하는 동안, 래트가 수술 후 상처를 긁지 않도록 발톱을 잘랐다. 수술 완료 후, 의식이 회복될 때까지(최대 4시간) 래트를 가온 램프 아래에 두었다. 물에 적신 음식 펠렛을 홈 케이지 내에 배치하여 래트가 섭식을 쉽고 빠르게 시작할 수 있도록 했다. 회복을 돕기 위해 추가 뮤즐리를 제공했다. 래트는 총 5일 동안 Norodyl 및 Noromox로 처리됐고, 10 내지 14일의 수술 후 회복 기간 동안 면밀히 관찰됐다. 동물 체중을 매일 기록했다. 수술 전 체중의 10% 이상이 감량된 래트는 없었다. 7 내지 10일 후에 봉합사를 제거했다. 실험 종료 시, 모든 기록 전극에서 전기적 병변(electrical lesion)을 수행했고, 전극 배치의 시각적 현미경 검사를 위해 뇌를 절단했다. 심부 전극 임피던스와 나사 전극 임피던스의 차이는 상대적인 전력 변화를 조사하여 처리했고, 공통 모드 노이즈 소스는 차폐 상자에서 기록됨으로써 감소됐으며, 약 50, 100 및 150 Hz의 전력 추정치는 분석에서 제외했다.
전기생리학적 기록
래트를 매일 처리하고, 기록 세션 일주일 전에 기록 상자에 적응시켰다. 기록은 명/암 주기의 암기(dark phase) 동안 수행됐다. 오전 8시에, 래트(400 내지 500 g)를 전기적으로 차폐된 방음 상자(폭 90 cm 깊이 55 cm 높이 65 cm) 내에 배치된 아크릴 챔버(폭 30 cm 깊이 45 cm 높이 55 cm)로 개별적으로 옮기고, 회전 스위블에 매달려 있는 6핀 와이어에 묶어, 기록 상자 내에서 자유롭게 움직일 수 있도록 했다. 래트를 2시간 동안 적응시킨 후, 45분 동안 기준선 기록했고, 래트에 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(비히클), 염수 중 10 mg/kg 케타민, 또는 10% HPβCD 중 20 mg/kg 화합물 2c를 피하 주사한 후 상자에 2시간 더 정치시켰다. 래트는 일주일에 한 번만 기록 세션을 거쳤고, 화합물을 세척하기 위해 기록 사이에 적어도 6일의 간격을 두었다. 아날로그 LFP/ECoG 신호를 증폭시키고, 0.01 내지 300 Hz에서 대역 통과 필터링하고(Precision Model 440; Brownlee, Palo Alto, 캘리포니아주, 미국), 1 kHz(CED Power 1401, Power 1 (625 kHz, 16 비트) 및 CED Expansion ADC16; CED, 케임브리지, 영국)의 샘플링 속도에서 디지털 신호로 변환시켰다. 아날로그 50 Hz 노치 필터(Precision Model 440, Brownlee)를 제1 데이터 세트의 LFP/ECoG 신호에 적용했지만, 다음 약물-EEG 실험에는 적용하지 않았다. 비디오 기록값을 EthoVision으로 처리하여 이동 신호를 생성했고, 이후에 LFP/ECoG 신호와 함께 Spike2에서 수집했고, 지연은 신호를 동기화하는 데 후속적으로 사용했다.
데이터 분석
운동 상태-검출 알고리즘의 개발 및 상태-특이적 약리학-EEG 분석은 sigTOOL 도구 상자의 기능을 사용하여 MATLAB R2017a(The MathWorks, Inc., Natick, 매사추세츠주, 미국)에서 수행됐다. 터키(Turkey)의 정직한 유의차(honest significant difference)에 따라 약물-처리 동물과 비히클 간의 유의미한 차이를 평가했다.
도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3d에 나타낸 바와 같이, 화합물 2c를 20 mg/kg으로 피하 투여하는 것은, 휴지기 뇌파검사에서 고주파 진동에 유의한 효과를 나타냈고 케타민에서 관찰된 것과 유사성을 나타냈다.
실시예 6 - 래트의 미세투석 연구
초기 체중이 275 내지 300 g인 수컷 Sprague-Dawley 래트를 사용했다. 동물을 평상시의 실내 온도(21±2℃) 및 습도(55±5%)에 대해 조절된 조건 하에서 12시간 명/암 주기 하에 수용했고, 음식과 수돗물은 자유롭게 이용 가능했다.
래트를 하이프노름/도르미쿰(2 ml/kg)으로 마취시켰고, 투석 프로브 팁을 복부 해마(좌표: 브레그마(bregma)의 후방 5.6 mm, 측면 - 4.8 mm, 경막의 복측 7.0 mm) 내에 배치하는 것을 목표로, 뇌내 가이드 캐뉼라(CMA/12)를 정위적으로 뇌에 이식했다. 가이드 캐뉼라를 고정시키기 위해 앵커 나사와 아크릴 시멘트를 사용했다. 동물의 체온을 직장 프로브로 모니터링하고, 37℃에서 유지했다. 래트를 케이지에 단독으로 수용하여 2일 동안 수술로부터 회복시켰다.
실험 당일, 가이드 캐뉼라를 통해 미세투석 프로브(CMA/12, 0.5 mm 직경, 3 mm 길이)를 삽입했다. 프로브를 이중 채널 스위블(dual channel swivel)을 통해 미세주입 펌프에 연결했다. 여과된 링거 용액(145 mm NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2)을 사용한 미세투석 프로브의 관류는 프로브를 뇌에 삽입하기 직전에 시작하여 1 μl/분의 일정한 유속으로 실험 기간 동안 계속됐다. 안정화 180분 후, 실험을 개시했다. 투석액을 4℃에서 트리플루오로아세트산(최종 농도 0.25%)을 함유하는 폴리스티렌 마이크로바이알에 20분마다 수거했다. 실험 후 동물을 희생시키고, 뇌를 제거하고, 프로브 배치를 검증했다.
프로브의 시험관내 회수율은 1000 ng/ml에서 화합물 2c 및 화합물 1c의 스톡 용액을 사용하여 측정됐다. 실험은 실온에서 수행했다. 각 화합물에 대해, 3개의 미세투석 프로브(CMA/3)를 스톡 용액을 함유하는 튜브에 삽입했다. 여과된 링거 용액을 이용하는 미세투석 프로브의 관류는 프로브를 스톡 용액에 삽입하기 직전에 시작됐고 1 μl/분의 일정한 유속으로 실험 기간 동안 계속됐다. 안정화 60분 후 3개의 연속 20분 샘플을 각 프로브로 샘플링했다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 30 mg/kg으로 피하 투여된 화합물 2c의 전신 투여 후 래트 복부 해마에서 화합물 1c의 상당한 세포외 수준이 관찰됐다.
Claims (36)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시할로알킬, 시아노, NRaRb, SRcRd, OR6, L-(OR6), 및 R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd는 수소, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌을 나타내고;
R7은 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R5는 C1-5 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시할로알킬, R8, WR8, 및 W(OR9)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 C1-3 알킬렌 및 -CH2C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R9는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 C1-3 알킬이다). - 제1항에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, OR6, 및 R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C3-6 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R5는 C1-4 알킬, R8, WR8, 및 W(OR9)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 C1-3 알킬렌이고;
R8은 C3-6 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환되고;
R9는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제5항에 있어서, R3은 수소, 플루오린, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제6항에 있어서, R3은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, 및 R3은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-4 플루오로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환되지 않거나 C1-3 알킬로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-4 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, NRaRb, SRcRd, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 및 치환되지 않거나 에틸로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제15항에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 이소프로폭시, 에톡시, 메톡시, 브로모, 플루오로, 디메틸아미노, 메틸티오, 및 에틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 Ia]
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2-사이클로프로필, 2-메톡시에틸, 이소펜틸, 벤질, 사이클로헥실, 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-5 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-사이클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로프로필메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
2-메톡시에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소펜틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
벤질 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로헥실 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
페닐 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸) (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
메틸 (R)-2-아미노-3-(6-플루오로-7-메틸-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트; 및
메틸 (R)-2-아미노-3-(6,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
사이클로프로필메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
2-메톡시에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
이소펜틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
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사이클로헥실 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트; 및
페닐 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
메틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
에틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트;
프로필 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트; 및
이소부틸 (R)-2-아미노-3-(7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물.
- 우울증 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물.
- 우울증이 주요 우울 장애(major depressive disorder), 치료-저항성 우울증(treatment-resistant depression), 긴장성 우울증(catatonic depression), 전형적 우울증(melancholic depression), 비정형 우울증(atypical depression), 정신병적 우울증(psychotic depression), 주산기 우울증(perinatal depression), 산후 우울증(postpartum depression), 양극성 I 우울증(bipolar I depression) 및 양극성 II 우울증(bipolar II depression)을 포함하는 양극성 우울증(bipolar depression) 및 경증, 중등도, 또는 중증 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제30항에 따른 용도를 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물.
- 자살성 사고, 양극성 장애(양극성 우울증 포함), 강박 장애 및 뇌전증 지속상태(status epilepticus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물.
- 우울증 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법.
- 제33항에 있어서, 우울증은 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 긴장성 우울증, 전형적 우울증, 비정형 우울증, 정신병적 우울증, 주산기 우울증, 산후 우울증, 양극성 I 우울증 및 양극성 II 우울증을 포함하는 양극성 우울증 및 경증, 중등도, 또는 중증 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 우울증 치료 방법.
- 우울증 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 제35항에 있어서, 우울증은 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 긴장성 우울증, 전형적 우울증, 비정형 우울증, 정신병적 우울증, 주산기 우울증, 산후 우울증, 양극성 I 우울증 및 양극성 II 우울증을 포함하는 양극성 우울증 및 경증, 중등도, 또는 중증 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
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