KR20010052791A - 치료용 비아릴 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치료용 비아릴 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 이들의 제조방법 및 베타-3 아드레날린수용체 아고니스트로 치료가능한 질환의 치료에의 그의 용도에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
{상기 식에서, R1은 페닐, 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜기(이들은 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6및 -NHSO2R6(여기서 각 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이고; X는 산소, 황, -NH 또는 -NC1-4알킬이고; R3는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R7(여기서 R7은 수소 또는 C1-6알킬임)이고; R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2C1-6알킬, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이거나, R4및 R5가 인접 탄소원자에 결합되는 경우에는, R4및 R5는 결합된 탄소원자와 함께, 경우에 따라 1 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는, 융합 5 또는 6원 고리를 형성하고; Y는 N 또는 CH이다.}

Description

치료용 비아릴 유도체{Therapeutic Biaryl Derivatives}
비전형적 베타-아드레날린수용체는 아드레날린 및 노르아드레날린 호르몬의 생리학적 작용을 매개하는 아드레날린수용체 족에 속한다. 상기 수용체는 예를 들면 아치(J R S Arch) 등의 문헌[Nature, 309, 163-165 (1984)], 윌슨(C Wilson) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984)], 에모린(L J Emorine) 등의 문헌[Science, 245, 1118-1121 (1989)] 및 비앙키띠(Bianchetti) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 100, 831-839 (1990)]에 기술된 바 있다.
비전형적 베타-아드레날린수용체에 대한 활성을 갖는 펜에탄올아민 유도체는, 예를 들면 유럽 특허출원 EP-A-0455006 및 EP-A-0543662에서 기술하고 있다.
아드레날린수용체의 하위-형태인, α1-, α2-, β1-, β2- 및 β3-(비전형적)를 이들의 약학적 특성 및 생리학적 효과를 근거로 동정할 수 있다. 이러한 수용체들(β3는 제외)을 자극하거나 차단하는 화학적 제제들을 임상 의학에서 널리 사용하고 있다. 더 최근에는, 어느 정도는 다른 수용체들과의 상호작용에 의해 일어나는 부작용을 감소시키기 위해 특이적 수용체 선택성에 역점을 두고 있다.
비전형적 베타-아드레날린수용체는 지방조직 및 위장관에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 비전형적 베타-아드레날린수용체 아고니스트는 발열성 항-비만 약물 및 항-당뇨병 약물로서 특히 유용함이 발견된 바 있다. 비전형적 베타-아드레날린수용체 아고니스트 활성을 갖는 화합물은 또한, 동물 성장 촉진제, 혈소판 응집 억제제, 양성변력성 약물 및 항아테롬성경화증 약물로서 과혈당증 치료에 유용하며, 녹내장 치료에 유용하다고 기술된 바 있다.
발명의 요약
그러므로, 간단히 말해서, 본 발명의 한 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적 유도체를 제공한다.
상기 식에서,
R1은 페닐, 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜기(이들은 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6및 -NHSO2R6(여기서 각 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
X는 산소, 황, -NH 또는 -NC1-4알킬이고;
R3는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R7(여기서 R7은 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2C1-6알킬, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이거나, R4및 R5가 인접 탄소원자에 결합되는 경우에는, R4및 R5는 결합된 탄소원자와 함께, 경우에 따라 1 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는, 융합 5 또는 6원 고리를 형성하고;
Y는 N 또는 CH이다.
본 발명의 화합물은 의학 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 인간 베타-3 아드레날린수용체("β3")에 대한 아고니스트가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 β3에 대한 선택적 아고니스트가 더 바람직하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비전형적 베타-아드레날린수용체 아고니스트의 투여에 의해 회복될 수 있는 임상 상태 또는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 비전형적 베타-아드레날린수용체 아고니스트의 투여에 의해 회복될 수 있는 상태 또는 질병의 치료용 약제 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 신규한 분류의 화합물 및 의약에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비아릴 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 그의 비전형적 베타-아드레날린수용체(베타-3-아드레날린수용체로도 알려져 있음) 아고니스트로서의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어"알킬" 및 "알콕시"는 각각 지시된 갯수의 탄소원자를 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 말한다.
바람직하게는, R1은, 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 히드록시메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된, 페녹시메틸 또는 페닐이다. 더 바람직하게는, R1은, 염소, 불소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된(이 원자 또는 기들은 메타 위치에 있는 것이 바람직함), 페녹시메틸 또는 페닐이다.
R2는 수소 또는 메틸이 바람직하다. 더 바람직하게는 R2는 수소이다.
X는 -NH 또는 -NCH3가 바람직하다. 더 바람직하게는 X는 -NH이다.
R3는 -CO2H가 바람직하다. R3는 결합된 페닐 고리에 대하여 메타 탄소원자 또는 파라 탄소원자에, 더 바람직하게는 메타 위치에 결합된다.
바람직하게는, R4및 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H이거나, R4및 R5가 인접 탄소원자에 결합되는 경우에는, R4및 R5는 결합된 탄소원자와 함께 융합 디히드로푸란 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R4및 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 바람직하게는 R4및 R5중 1 이상이 수소이다. R4및 R5둘 다 수소인 것이 가장 바람직하다.
Y는 CH가 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 화학식 I의 각 변수가 그 변수에 대해 바람직한 기들로부터 선택된 화합물들을 포함한다. 본 발명의 더 바람직한 화합물은, 화학식 I의 각 변수가 그 변수에 대해 더 바람직하거나 가장 바람직한 기들로부터 선택된 화합물들을 포함한다.
화학식 I의 상기 화합물이 광학적 활성 중심을 가질 수 있다는 것을 알 것이다. 개개의, 분리된 이성질체 및 그의 혼합물들이(라세미체 포함) 모두 본 발명의 범위에 속한다. 대체적으로, R2가 C1-6알킬인 경우, 화학식 I의 화합물들의 디아스테레오머 혼합물을 얻을 수 있는데, 이중 어느 한 디아스테레오머의 중량을 80% 이상으로 농축시킬 수 있다. 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 -CH(OH)-기 및 -CH(R2)-기 중의 비대칭 탄소원자 둘 다 (R)-배열인 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 적합한 화합물은
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 2-메틸 에스테르;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3,4-디카르복실산;
(R)-3'-[[2-[(2-히드록시-3-페녹시프로필)아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
(R)-3'-[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에톡시]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1.1'-비페닐]-4-카르복실산;
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1.1'-비페닐]-2-카르복실산;
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산;
5-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]페닐]3-피리딘카르복실산;
2-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산;
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산;
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산;
(R)-2-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-4-피리딘카르복실산;
(R)-6-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-2-피리딘카르복실산
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-(5-테트라졸);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르보니트릴; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 수용체에 투여시, 화학식 I의 화합물 또는, 그의 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염을 의미한다. 당업계의 숙련자라면 화학식 I의 화합물 내의 임의의 관능기를 변형하여 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제공할 수 있음을 알 것이다. 그러한 유도체중 특히 흥미로운 것은 카르복시 관능기, 히드록시 관능기 또는 아미노기에서 변형된 화합물들이다. 당업계의 숙련자라면 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체가 1 이상의 위치에서 유도체화 될 수 있음을 알 것이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기의 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산이 있다. 옥살산과 같은 기타 산들은 그 자체로서는 약학적으로 허용가능하지 않지만 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리금속(예; 나트륨), 알칼리토금속(예; 마그네슘), 암모늄 및 NR4 +(R은 C1-4알킬임) 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비전형적 베타-아드레날린수용체 아고니스트로서 작용하며 따라서 비전형적 베타-아드레날린수용체 아고니스트의 투여로 회복될 수 있는 임상 상태의 치료에 유용하다. 그러한 상태로는 과혈당증, 비만, 과지방혈증, 과민성 장 증후군 및 그와 관련된 동통, 운동성 기능 장애, 위장 분비 과다, 비특이성 설사, 신경원성 염증, 안압 조정, 트리글리세리데미아, 당뇨병(예; 비만 NIDDM 및 비비만 NIDDM과 같은 비인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM 또는 2형)), 망막증, 신증, 신경병증, 백내장, 관상 심장병 및 아테롬성경화증과 같은 당뇨성 합병증, 골다공증, 및 위장 질병, 특히 염증성 위장 질병이 있다. 이들은 또한 혈청, 특히 인간의 혈청에서 고밀도지단백질(HDL) 콜레스테롤 농도를 증가시키고 트리글리세리드 농도를 감소시키는데 있어서 유용하며, 따라서 아테롬성경화증의 치료 및(또는) 예방에 잠정적으로 유용하다. 이들은 또한 과인슐린혈증, 우울증, 소모성 근육 및 요실금에 유용할 수 있다. 이들은 또한 외상치료제의 제조에 유용할 수 있다. 치료에 대한 본 명세서내의 인용사항들은 증상 완화뿐만 아니라 예방적 치료를 포함한다.
추가적인 측면으로, 본 발명은 비전형적인 베타-아드레날린수용체 아고니스트에 의한 개선의 여지가 있는 상태의 치료용 약물을 제조하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물을 사용하는 것을 제공한다.
치료에 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물을 원료 그대로 투여하는 것이 가능하지만 상기 활성 성분을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 운반체 하나 이상, 임의적으로, 다른 치료 및/또는 예방적 성분을 포함하는 제약 제제를 더 제공한다. 상기 운반체(들) 또는 부형제(들)은 상기 조성물의 다른 성분과 양립가능하다는 의미에서 허용가능하여야 하고 복용자에게 해를 끼쳐서는 안된다.
본 발명에 따른 사용을 위한 화합물은 경구 투여, 구강 투여, 주사 투여, 직장 투여 또는 경피 투여, 또는 흡입 또는 살포에 의해 투여하기에 적합한 형태(입 또는 코를 통해서)로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 상기 제약 조성물은 결합제(예 : 미리 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예 : 락토오즈, 미정질 셀룰로오스 또는 인산 수소 칼슘); 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예 : 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예 : 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 종래의 방법에 의해 제형화되는 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 상기 정제는 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제형은 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있고 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 운반체와 함께 구성하게 되어 있는 건조 제품으로 제공될 수도 있다. 이러한 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 첨가제 예를 들어 현탁제(예 : 소르비톨, 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예 : 레시틴 또는 아카시아); 비수성 운반체(예 : 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별증류한 식물성 오일); 및 방부제(예 : 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브 산)와 함께 종래의 방법으로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 완충 염, 향료, 착색제 및 가당제를 적절한 만큼 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 활성 화합물이 서방성을 갖도록 적절하게 제형화될 수 있다.
구강 투여의 경우, 상기 조성물은 종래의 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 주사(예 : 농축괴(bolus) 주사 또는 계속적인 주입)에 의한 주사 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 투여량 형태(예 : 방부제를 넣은 앰플 또는 수 회 투여분의 용기)로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 운반체 중의 유화액의 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 포함할 수 있다. 다른식으로는, 상기 활성 성분이 사용하기 전에 적절한 운반체(예 : 살균된 발열원이 없는 물)와 함께 구성되는 분말 형태를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 직장 투여 조성물(예 : 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기제를 포함하는 유지 관장기 또는 좌약)로 제형화될 수 있다.
상기 기술한 제형화에 덧붙여, 상기 화합물은 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형들은 임플란트(예 : 피하, 경피 또는 근육내 투여) 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물들은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예 : 허용가능한 오일 중의 유화액) 또는 이온 교환 수지와 함께 잘 녹지 않는(sparingly soluble) 유도체(예 : 잘 녹지 않는 염)으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물들 및 하나 이상의 약학적 운반체 또는 부형제와 함께 제형화될 수 있는 적절한 치료 성분들은 비전형적인 베타-아드레날린수용체 아고니스트에 대해 본원에 열거된 것과 동일한 임상 조건에서 사용될 수 있는 성분들을 포함한다. 이러한 성분들은 예를 들어 PPAR-감마 아고니스트를 포함할 수 있다.
인체(체중 약 70 kg)에 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물들의 제안된 투여량은 기제를 제외한 질량으로 표현할 때 단위 투여량 당 활성 성분 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg이다. 상기 단위 투여량은 예를 들어 하루에 1 내지 4 회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 투여 경로에 의존할 것이다. 환자의 연령, 체중 및 치료되어야 하는 상태의 중증도에 따라 일상적으로 투여량을 변화시키는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 정확한 투여량 및 투여 경로는 주치의의 판단에 달려 있다.
본 발명의 화합물들은 유사한 화합물의 제형화에 대해 공지된 임의의 공정에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 제 1 공정(A)에 따라서, 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 식에서, 적절한 용매(예 : 디옥산) 중의 산(예 : 수성 염산)으로 처리하는 것과 같은 적절한 조건하에서 P1및 P2를 탈보호함으로써 P1및 P2는 각각 산소 및 질소에 대한 적절한 보호기이다.
추가 공정(B)으로서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, R3가 CO2H인 화학식 I의 화합물은 상응하는 에스테르를 가수분해(예 : 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 수산화리튬과 같은 반응 물질로 염기 가수분해)하여 제조할 수 있다.
X = NH인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 식에서, P1및 P2는 각각 산소 및 질소에 대한 적절한 보호기이다.
R3가 테트라졸-5-일인 화학식 II의 화합물은 R3가 시아노인 화학식 II의 화합물을 톨루엔과 같은 용매 중의 예를 들면 트리메틸실릴 아지드로 처리하여 제조할 수 있다.
또 추가 공정(C)으로서, 상기 정의된 화학식 II의 화합물의 제조 및 단계(A)를 수행하는 것은 중간 생성물을 정제하지 않고 결합될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 W095/33724에 개시되어 있고 또는 본원에 기술된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키는 방법들은 공지되어 있고, 이러한 방법들은 화학식 V의 화합물을 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매중의 염화 주석(II)으로 처리하는 것 또는 탄소상 팔라듐(0)과 같은 적절한 촉매의 존재하에서 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 수소 분위기 하에서 교반하는 것을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 Z가 할로겐 또는 트리플레이트(triflate)인 화학식 VII의 화합물을 톰슨(Thompson)의 방법 [J. Org. Chem. 1984, 49, 5237]에 따라서 반응시켜 제조할 수 있다.
다른 공정(D)에 따라서, 화학식 I의 화합물을 메틸 술폭사이드와 같은 적절한 용매 중에서 화학식 III의 화합물과 화학식 IX의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
X = NH2인 화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 적절한 환원제의 존재하에서 반응시키고 표준 방법을 사용하여 P2를 제거하여 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 테트라히드로푸란 중의 보란과 같은 적절한 환원제의 존재하의 화학식 XI의 화합물을 표준 조건을 사용하여 P2를 제거함으로써 제조할 수 있다.
X = NH2인 화학식 XI의 화합물은 순서 대로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3에틸카르보디이미드 염산염과 같은 적절한 제제의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 화학식 XII의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 O인 화학식 IX의 화합물은 화학식 XIII의 화합물을 칼륨 카르보네이트와 같은 적절한 염기와 반응시키고 이어서 R3가 CO2H가 아닌 화학식 XIV의 화합물로 처리하고 이어서 P2를 제거하여 제조할 수 있다. 화학식 XIII에서 LG는 이탈기이고 바람직하게는 할로겐이다.
화학식 XIV의 화합물은 R3가 CO2H가 아닌 화학식 XV의 화합물을 보론 트리브로마이드와 같은 적절한 반응 물질로 처리하여 제조할 수 있다. 화학식 XV의 화합물은 순서 대로 상기 기술한 방법에 따라서 적절한 촉매의 존재하에서 3-메톡시페닐보론 산을 화학식 VII의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 화학식 XVI의 화합물을 Z가 할로겐 또는 트리플레이트인 화학식 VII의 화합물을 톰슨(Thompson)의 방법[J. Org. Chem. 1984, 49, 5237]에 따라서 반응시켜 제조할 수 있다.
＜화학식 VII＞
상기 반응들에서 사용하기에 적합한 환원제들은 귀금속 촉매(예 : 팔라듐, 플래티늄 또는 플래티늄 산화물, 레니(Raney)-니켈) 또는 보로하이드라이드와 같은 수소화물 환원제(예 : 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)와 같은 촉매의 존재하에서 수소를 포함한다. 적절한 반응 조건들은 당업자에게 명백할 것이고 하기 실시예에 의해 더 예시할 것이다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 종래의 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry". Ed. J. F. W. McOmie(Plenum Press 1973)] 또는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", by Theodora W Greene and P M G Wuts (John Wiley and Sons 1991)을 참고하라.
종래의 아미노 보호기는 예를 들어 아르알킬기(예 : 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸 기) 및 아실 기(예 : N-벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐)를 포함한다. 종래의 산소 보호기는 예를 들어 알킬 실릴 기(예 : 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴); 알킬에테르(예 : 테트라히드로피라닐 또는 t-부틸); 또는 에스테르(예 : 아세테이트)를 포함한다. 종래의 절차에 따라서 존재하는 보호기를 제거할 수 있다.
비전형적인 베타-아드레날린수용체 아고니스트는 비전형적인 베타-아드레날린수용체에 의해 매개되는 약리학적 반응을 보여주는 화합물이다. 이러한 작용은 프로프라놀올과 같은 표준 베타-아드레날린 수용체에 의한 차단에 저항적으로 응답하는 반응으로 마이크로몰 농도 이하(sub-micromolar)에서 래트 지방세포에 의한 지방분해를 자극하는 능력으로 측정된다.
비전형적인 베타-아드레날린수용체 아고니스트를 확인하는 다른 유용한 수단은 쥐의 단리된 하부 식도에서 비전형적인 베타-아드레날린 수용체에 의한 아고니스트 활성의 측정을 포함한다. 전형적으로 이러한 분석에서 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 30 미만의 이소프레날린와 비교하여 동등한 몰 비(EPMR)를 갖는다. 상기 래트 식도 분석은 포드(Ford) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 105(suppl.), 235P, 1992]에 기술된 것에 근거한다. 각 테스트 화합물(EPMR)의 상대적인 효능은 하기와 같이 이소프레날린과 비교된다.
상기 식에서 EC50은 상기 아고니스트에 대한 가능한 최대의 반응의 50 %를 내는 아고니스트의 몰 농도이다.
인체의 비전형적인 베타-아드레날린수용체에서 아고니스트 작용을 결정하기 위한 특히 유용한 방법은 하기 방법 1에 따라서 인체 베타-3-아드레날린 수용체가 트랜스펙트된 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)의 사용을 포함한다. 상기 세포주는 또한 세 개의 수용체에서 본 발명의 화합물의 선택성을 결정하는 방법을 제공하기 위한 유사한 방식으로 인체 베타-1- 및 베타-2-아드레날린수용체로 트랜스펙트될 수 있다.
방법 1 - 세포 배양
일반적인 세포 배양 지침을 따른다(Fershney, R.A. (1987) Culture of animal cells: A manual of basic technique. Wiley-Liss, Inc., N.Y.). 표준 세포 배양 인큐베이터를 사용한다(37 ℃, 공기중 CO25 %, 95% 상대습도). H β3CHO 세포들을 DMEM/Fl2(피록시딘ㆍHCl과 함께, 15 mM HEPES, L-글루타민)에서 배양하고, 이어서 10 % 열-비활성화된 FBS, 500 ㎍/ml G418, 2 mM L-글루타민, 100 단위 페니실린 G 및 100 ㎍ 스트렙토마이신 설페이트로 대체된다. 한 개의 합류하는 플라스크 안의 세포들을 트립시나이즈하고 상기 매질에 30-40,000 세포/100 ㎕의 농도로 다시 현탁시키고 웰이 96 개 있고 바닥이 평평한 플레이트 속으로 플레이트시켰다. 상기 세포들을 이어서 18-24 시간 내에 분석하였다.
상기 매질을 각 웰로부터 빨아내고 180 ㎕ DMEM/F12 및 500 mM IBMX로 교환한다. 이 단계에서 필요하면 길항제를 첨가한다. 상기 플레이트를 이어서 다시 30 분간 인큐베이터 안에 둔다. 그리고나서 약물을 상기 웰(20 ㎕, 최종 농도를 얻기 위해 100x가 필요함)에 60 분간 가한다. 방사선 면역 측정법(NEN 플래쉬플레이트)에 기반한 신틸레이션 프락시머티를 사용해서 세포외 매질의 20 ㎕ 표본의 cAMP 수준을 측정함으로써 반응들을 결정한다.
안정하게 hβ3수용체를 발현하는 CHO-6CRE-루시퍼라제 세포주를 30,000 세포/웰에 24 시간 동안 10 % FBS를 포함하는 DMEM/F12 속에 뿌린다(seeded). 매질을 세포들로부터 제거하고 화합물을 첨가하기 30 분 전에 300 mM IBMX 및 1 mM 아스코르브 산을 함유하는 DMEM/F12 완충액(180 ㎕)으로 교환한다. 운반체 또는 아고니스트(20 ㎕)를 가하고 37 ℃에서 60 분간 인큐베이트한다. 인큐베이션 기간이 끝날 때, cAMP 플래쉬플레이트(NEN)에서의 직접 분석을 하기 위해 세포외 매질의 표본을 취한다.
본원에서 사용되었듯이, 만약 이 화합물이 세포외 cAMP(여기서 CHO-6CRE-루시퍼라제 세포들은 hβ3를 발현한다)의 축적을 자극하면 이 화합물은 hβ3에 대한 아고니스트로 여겨진다. 본 발명의 화합물이 hβ3에서 최대 100 nM의 EC50을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물이 hβ3에서 최대 1 nM의 EC50을 갖는 것이 더욱 바람직하다. hβ3아고니스트의 상대적인 효능은 세포외 cAMP(여기서 CHO-6CRE-루시퍼라제 세포들은 hβ2및 hβ1을 발현한다)의 축적을 자극하는 그것의 효능에 필적할 수 있다. 본 발명의 화합물이 hβ2또는 hβ1에서 보다 hβ3에서 100 배 이상 더 효과적인 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물이 hβ2또는 hβ1에서 보다 hβ3에서 300 배 이상 더 효과적인 것이 더욱 바람직하다. 실시예 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21, 22, 23 및 24의 화합물들이 hβ3에서 최대 100 nM의 EC50을 가지며 hβ2또는 hβ1에서 보다 hβ3에서 100 배 이상 더 효과적이다. 실시예 10, 13, 16, 20 및 24는 최대 1 nM의 EC50을 가지며 hβ2및 hβ1에서 보다 300 배 이상 선택적이다.
하기 중간체들과 실시예들에 의해 본 발명을 더욱 설명한다. 모든 온도는 ℃이다. HPLC 특성 분석이 명시된 곳에서 Dynamax-60A C18 83-201-C(25 cm × 4.6 mm 칼럼, 0.1 % TFA 완충액 상태의 H2O 중의 5-40 % CH3CN으로 추출, 프로그램 시간 30 분, 유속 1.5 ml/분)을 이용해서 수행하였다. 유지 시간은 분 단위로 tr로 표시한다. 광학 회전 값은 [α]D 값으로 나타낸다. 질량 분석(ms)은 전자분무(양이온 또는 음이온) 분석을 이용해서 얻었다. 다르게 표시되지 않았으면1H nmr을 중수소화 클로로포름 중에서 수행하였다.
중간체 1
메틸-4-브로모-2-클로로벤조에이트
무수 메탄올(45 ml)에 아세틸 클로라이드(1.9 ml)를 2 분에 걸쳐서 가하였다. 약간 발열이고 기체를 내는 이 혼합물을 15 분간 교반하였다. 4-브로모-2-클로로벤조 산(3.0 g)을 한 부분에 가하고 이 혼합물을 마일드한 환류 상태에서 16 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고, 상기 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 상기 잔류물을 포화 수성 나트륨 비카르보네이트와 디에틸 에테르 사이에 분획했다. 유기 층을 분리하여 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체(2.89 g)로 얻었다.
n.m.r. δ 값 : 3.90 (s, 3H), 7.44 (dd, 1H). 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
m.p. 28-30 ℃
하기 중간체들을 유사하게 제조하였다.
중간체 2
메틸-3-브로모-4-메틸벤조에이트를 옅은 노란색 오일 상태로 얻었다(2.61 g).
n.m.r. δ 값 : 2.40 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.15 (s, 1H).
(3-브로모-4-메틸벤조 산(2.63 g)과 아세틸 클로라이드(1.8 ml)로부터)
중간체 3
디메틸-4-브로모프탈레이트를 옅은 노란색 오일 상태로 얻었다(3.1 g).
n.m.r. (DMSO-d6) δ 값 : 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H)
(무수 메탄올 (50 ml) 중의 4-브로모프탈 산(3.0 g) 및 아세틸 클로라이드(1.8 ml)로부터)
중간체 4
디메틸-4-브로모이소프탈레이트를 흰색 고체로 얻었다(3.09 g).
n.m.r. δ 값 : 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.73 (d, I H), 7.94 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H)
(무수 메탄올 (50 ml) 중의 4-브로모이소프탈 산(3.0 g) 및 아세틸 클로라이드(1.8 ml)로부터)
중간체 5
3-브로모-5-피리딘카르복실 산 메틸 에스테르를 옅은 노란색 고체로 얻었다(2.97 g).
n.m.r. (DMSO-d6) δ 값 : 3.89 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.04 (s, 1H)
(3-브로모-5-피리딘카르복실 산(3.00 g)으로부터)
중간체 6
2-히드록시-3-피리딘카르복실 산 메틸 에스테르를 흰색 고체(1.58 g)로 얻었다.
n.m.r. (DMSO-d6) δ 값 : 3.71 (s, 3H), 6.25 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 12.08 (bs, 1H)
(2-히드록시-3-피리딘카르복실 산(2.50 g)으로부터)
중간체 7
2-(트리플루오로메탄술포닐)옥시-3-피리딘카르복실 산 메틸 에스테르
교반되고 냉각된(-78 ℃) 디클로로메탄 중의 2-히드록시-3-피리딘카르복실 산 메틸 에스테르(1.12 g) 용액에 디이소프로필아민(1.04 g)을 적가하였다. 이 혼합물을 20 분간 교반하고 이어서 트리플루오로술폰 무수물(2.18 g)을 적가하였다. 30 분 후에, 이 혼합물을 물로 급냉하고 실온까지 데우고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트 1:4로 추출하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.66 g)을 흰색 고체로 얻었다.
전자분무 MS (양이온): (M+H) 307.
n.m.r. (DMSO-d6) δ 값 : 3.90 (s, 3H), 7.78 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H).
중간체 8
2-브로모-4-피리딘카르복실 산 에틸 에스테르
톨루엔 : 순수한 에탄올 2:1 (45 ml) 중에 2-브로모-4-피리딘카르복실 산(아시모리의 방법에 따라서 제조한다. Chem. Phann. Bull. 38 (9) 2446-2458 (1990))의 현탁액을 황산(0.75 ml)에 가했다. 이 혼합물을 환류하면서 16 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 포화 수성 나트륨 비카르보네이트에 붓고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 이 혼합된 클로로포름 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 노란색 오일로 조 생성물을 제공하였다. 헥산 : 에틸 아세테이트 9:1로 추출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(900 mg)을 투명한 무색의 오일로 얻었다.
n.m.r. δ 값 : 1.39 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
중간체 9
2-브로모-6-피리딘-카르복실 산
탈이온수(75 ml)에 2-브로모-6-메틸피리딘(5.0 g) 및 칼륨 퍼망가네이트 (4.74 g)을 가했다. 1 시간 동안 환류한 후에, 탈이온수(75 ml) 중의 칼륨 퍼망가네이트 추가 부분(4.74 g)을 가하였다. 이 혼합물을 추가 5 시간 동안 환류하면서 가열하고 셀라이트(celite)를 통해서 여과하였다. 이 여액을 6 N 염산으로 산성화시키고 생성물은 흰색 고체로 침전하였다. 이 고체를 흡입 여과로 회수하고 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(총 2.65 g)을 더 얻었다.
m.p. 189-191 ℃
중간체 10
2-브로모-6-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르
황산(1.46 mL)을 2-브로모-6-피리딘-카르복실산, 에탄올(15 mL) 및 톨루엔(30 mL)의 혼합물에 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 가열, 환류시켰다. 혼합물을 클로로포름가 중탄산나트륨 포화수용액사이에 분배하였다. 수성층을 클로로포름으로 2회 추출하고, 혼합 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 흐릿한 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트/헥산(1/9)으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 유성 백색 고체(1.31 g)로서 얻었다.
n.m.r.(CD3OD) δ값: 1,39(t, 3H), 4.41(q, 2H), 7.79(d, 2H), 7.85(t, 1H), 8.08(d, 1H).
중간체 11
3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(165 mg) 및 고체 중탄산나트륨(710 mg)을 디옥산(20 mg)중의 메틸-4-브로모벤조에이트(1.00 g) 및 3-니트로페닐보론산(800 mg)의 교반 혼합물에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 수산화암모늄(5 ml) 함유 수성 탄산나트륨(2 M)과 디클로로메탄(100 mL)로 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔액을 실시카에 흡수시키고, 에틸아세테이트/헥산(6/94)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(198 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
n.m.r.(DMSO-d6) δ값: 3.88(s, 3H), 7.79(t, 1H), 7.95(dd, 2H), 8.07(dd, 2H), 8.24(m, 21H), 8.504(t, 1H).
상기와 유사한 방법으로 아래 중간체를 제조하였다.
중간체 12
3'-니트로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산 메틸 에스테르
메틸 2-브로모벤조에이트(1.53 g),테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(270 mg) 및 3-니트로페닐보론산(1.44 g)으로부터 표제화합물을 백색 고체(1.81 g)로서 얻었다.
n.m.r.(DMSO-d6) δ값: 3.61(s, 3H), 7.51(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.69(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.24(d, 1H).
중간체 13
3'-니트로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르
메틸 3-브로모벤조에이트(2.0 g),테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(348 mg) 및 3-니트로페닐보론산(1.9 g)으로부터 표제화합물을 갈색 고체(2.28 g)로서 얻었다.
n.m.r. δ값: 3.96(s, 3H), 7.57(t, 1H), 7.64(t, 1H), 7.81(d, 1H), 7.94(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.48(t, 1H), m.p.= 88-90℃.
중간체 14
3-(3-니트로페닐)-5-피리딘카르복실산 메틸 에스테르
3-브로모-5-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 (1.00 g) 및 3-니트로페닐보론산(785 mg) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (164 mg)으로부터 중간체 14를 황갈색 고체 (296 mg)로서 얻었다.
실험치: C 60.61; H 3.93; N 10.78%
이론치(C13H10N2O4): C 60.47; H 3.90; N 10.85%;
중간체 15
2-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르
2-(트리플루오로메탄술포닐)옥시-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르(506mg) 3-니트로페닐보론산 (325 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (70 mg)으로부터 표제 화합물을 황갈색 고체 (301 mg)로서 얻었다.
n.m.r.(DMSO-d6) δ 값: 3.69 (s, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.29 (m,3H), 8.86 (dd, 1 H).
중간체 16
3'-니트로-[1,l'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르
디메틸 4-브로모프탈레이트 (1.80 g), 테트라키스(트리페닐포스피노) 팔라듐(O) (246mg) 및 3-니트로페닐보론산 (1.3 g)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(1.6g)로서 얻었다.
n.m.r. δ값: 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.65 (t, 1 H). 7.78 (dd, 1 H), 7.86(d, 1 H), 7.92-7.95 (m, 2H), 8.26 (dd, 1 H), 8.46 (t, 1 H).
중간체 17
3'-니트로-[1,1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르
메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (2.0 g), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(O) (299 mg) 및 3-니트로페닐보론산 (1.6 g)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(2.03 g)로서 얻었다.
n.m.r. δ값: 3.96 (s, 3H). 7.56 (dd. 1H), 7.65 (t. 1 H), 7.71 (d, 1H), 7.91 (d. 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.47 (m, 1H).
중간체 18
3'-니트로-[l,l'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르
톨루엔(28 mL)중 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트(2.3 g), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(O)(381mg) 및 메탄올(7 mL)중의 3-니트로페닐보론산(2.03 g)으로부터 표제 화합물을 황갈색 고체(605mg)로서 수득하였다.
실험치: C, 66.36, H, 4.87, 5.15
이론치(C15H13N1O4): C, 66.41, H, 4.83, N, 5.16.
중간체 19
3'-니트로-fl, l'-비페닐l-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르
디메틸 4-브로모이소프탈레이트(1.26 g), 3-니트로페닐보론산(795 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(167 mg)으로부터 표제 화합물을 황갈색 고체 (880 mg)로서 얻었다.
전기분무 MS(양이온): (M+Na) 338.
중간체 20
5-(3-니트로페닐)-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산 메틸 에스테르
5-브로모-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산 메틸 에스테르(1.0 g), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(O)(103mg), 탄산나트륨(2M)(7.0 mL) 및 메탄올(5 mL)중의 3-니트로페닐보론산(741mg)을 담황색 고체 (650mg)로서 얻었다.
m.p. 53-57 ℃.
중간체 21
3-(3-니트로페닐)-5-피리딘카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔(15 mL)중의 3-브로모-5-피리딘 카르복실산 에틸 에스테르(985mg), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(O)(161 mg) 및 3-니트로페닐보론산(860mg)로부터 담황색 고체(400mg)의 표제 화합물을 얻었다.
n.m.r. δ값에는 1.5 (t, 3H), 4.5 (q, 2H), 7.75 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6 -8.5(m, 2 H), 9.0(s, 1H), 9.3(s, 1H)가 포함된다.
중간체 22
2-(3-니트로페닐)-4-피리딘카르복실산 에틸 에스테르
2-브로모-4-피리딘카르복실산 에틸 에스테르 (900 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(136 mg), 및 3-니트로페닐보론산(783 mg)으로부터 백색 고체(355 mg)의 표제 화합물을 얻었다.
전기분무 MS (양이온): (M+H) 272.8.
중간체 23
메틸 3-(3-메톡시페닐)-벤조에이트
메틸 3-브로모벤조에이트(5.82 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0g) 및 3-메톡시페닐보론산(5.0 g)으로부터 무색 투명한 액체(3.34 g)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR δ값에는 3.86 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.91 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H),7.76 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.26 (s, 1H)가 포함된다.
중간체 24
3'-니트로-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴
톨루엔(20 mL)중의 3-브로모벤조니트릴 (2.0g), 3-니트로페닐보론산 (2.2g), 및 메탄올(5 mL)중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(381mg)으로부터 황색 고체(1.96g)의 표제 화합물을 얻었다.
m.p. 169-173℃.
중간체 25
6-(3-니트로페닐)-2-피리딘-카르복실산 메틸 에스테르 및 6-(3-니트로페닐)-2-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔(20 mL)중의 2-브로모-6-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르(1.2 g), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(181 mg), 2M의 수성 탄산나트륨(3.3 mL) 및 메탄올(5 mL)중의 3-니트로페닐보론산(1.O g)으로부터 황색 고체(289 mg)의 표제 화합물을 얻었고, n.m.r.로 분석한 결과 에틸:메틸 에스테르의 2.7:1 혼합물인 것으로 판단되었다.
n.m.r δ값에는 1.47 (t, 2.9H), 4.04 (s, 0.8 H), 4.50 (q. 1.46 H), 7.67 (t, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.43-8.48 (m, 1H), 8.86-8.87 (m, 1H)가 포함된다.
중간체 26
3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(1.0 M, 16.3 ml)중의 보론 트리브로마이드의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드(16 mL)중의 메틸 3-(3-메톡시페닐)-벤조에이트 (1.48 g)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하고, 0℃로 승온시킨 다음, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL)을 가하여 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 분리용 깔대기에 놓고, 유기층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조제한 생성물을 얻었다. 이것을 헥산/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물(769 mg)을 얻었다.
NMR δ값에는 3.94 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.25 (s, 1H)가 포함된다.
중간체 27
3'-디-비페닐-3-(l H-5-테트라졸)
디메틸틴 옥사이드(59.3 mg)을 톨루엔(10 mL)중의 3'-니트로-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴 (800 mg) 및 트리메틸실릴 아지드(823 mg)의 교반 혼합물에 가하였다. 반응물을 밤새 가열시켜 100℃로 만들었다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올(5 mL)로 희석시키고, 다시 농축시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트의 포화 용액로 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨으로 다시 추출하고, 혼합 수성층을 1N 농도의 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 혼합 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 (377mg)을 얻었다.
m.p. 271-273 ℃.
중간체 28
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르
활성탄상 팔라듐 10%(860 mg)를 질소 분위기하에서 무수 테트라히드로푸란(125 mL)중의 3'-니트로-[l,l'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르(4.47 g)의 교반 혼합물에 가하였다. 진공 상태로 한 다음, 수소 분위기하에 놓고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 회색 오일(4.4 g)을 얻었다. 잔액을 에틸 아세테이트/헥산(1/3)으로 용출시키면서 실시카상에서 크로마토그래피하였다. 적절하게 나뉜 분획물을 농축시켜 백색 고체 (3.5 g)의 표제 화합물을 얻었다.
n.m.r. δ 값에는 3.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.23 (d, 1H)가 포함된다.
유사한 방법으로 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
중간체 29
3'-아미노-[l,l'-비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르
3'-니트로-[l,l'-비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르(196 mg)으로부터 담황색 고체(170 mg)의 표제 화합물을 얻었다.
전기분무 MS (양이온): (M+H) 228.
중간체 30
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르
3'-니트로-[l,l'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르(605 mg)으로부터 백색 결정질 고체(572 mg)의 표제 화합물을 얻었다.
전기분무 MS (양이온): (M+H) 242.5;
중간체 31
3'-아미노-[1,l'-비페닐]-2-카르복실산 메틸 에스테르
3'-니트로-[1,l'-비페닐l-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.05g)으로부터 담황색 고체(910 mg)의 표제 화합물을 얻었다.
n.m.r.(DMSO-d6) δ값에는 3.58 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)가 포함된다.
중간체 32
5-(3-아미노페닐)-3-피리딘카르복실산 에틸 에스테르
5-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실산 에틸 에스테르(100 mg)으로부터 담황색 고체 (19.9 mg)의 표제 화합물을 얻었다.
n.m.r. δ값에는 1.42 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 6.75 (dd, 1H). 6.90 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.16 (d, 1H)가 포함된다.
중간체 33
3'-아미노[1,1'비페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르
3'-니트로-[1,1'비페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르(556 mg)으로부터 표제 화합물(458 mg)을 얻었다.
n.m.r.(DMSO-d6) δ값에는 3.64 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). 5.21 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6. 52 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 8. 10 (d, 1H), 8.17 (s, 1H)가 포함된다.
중간체 34
5-(3-아미노페닐)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르
5-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르(220 mg)으로부터 표제 화합물(187 mg)을 얻었다.
n.m.r.(DMSO-d6) δ값에는 3.91 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.02 (s, 2H)가 포함된다.
중간체 35
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴
3'-니트로-[1,l'-비페닐]-3-카르보니트릴(430 mg)으로부터 황색 오일의 표제화합물(229 mg)을 얻었다.
n.m.r.δ값에는 3.80 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.82 (s, 1H)가 포함된다.
중간체 36
5-(3-아미노페닐)-4-피리딘카르복실산 에틸 에스테르
염화 제2주석(1.47 g)을 5-(3-니트로페닐)-4-피리딘카르복실산 에틸 에스테르의 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 45 분간 가한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, 혼합물의 pH가 약 7이 될 때까지 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하였다. 셀라이트 및 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 분리형 깔대기에 놓았다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조제한 생성물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(4/1)]로 정제하여 오렌지색 오일의 표제 화합물(216 mg)을 얻었다.
n.m.r. δ 값에는 1.42 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)가 포함된다.
유사한 방법을 사용하여 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
중간체 37
3'-아미노-[1,1'-비페닐l-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르
3'-니트로-[1,1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르(1.0 g) 및 염화 제2주석(3.9 g)으로부터 표제 화합물(788mg)을 얻었다.
n.m.r. δ 값에는 3.93 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)가 포함된다.
중간체 38
2-(3-아미노페닐)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르
2-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르(293 mg) 및 10% Pd/C (30 mg)으로부터 표제 화합물(275mg)을 얻었다.
n.m.r. (DMSO-d6) δ값에는 3.65 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.58 (dt, 2H), 6.76 (s,1H), 7.05 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)가 포함된다.
중간체 39
3'-아미노-[l,l'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르
테트라히드로푸란(30 mL)중의 3'-니트로-[l,l'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르(0.8 g) 및 10% Pd/C(560 mg)으로부터 표제 화합물(680 mg)을 얻었다.
n.m.r.(DMSO-d6) δ값에는 3.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). 3.92 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (m. 1H)가 포함된다.
중간체 40
5-(3-아미노페닐)-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산 메틸
에틸 아세테이트(28 mL)중의 5-(3-니트로페닐)-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산 메틸 에스테르(650 mg) 및 염화 제2주석(2.3 g)을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하여 pH를 7 내지 8로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 씻고, 목탄으로 처리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 오일 상태의 표제 화합물(470 mg)을 얻었다.
전기분무 MS(양이온): (M+H) 270.4.
유사한 방법으로 하기 중간체 화합물을 얻었다.
중간체 41
아미노-[1,l'- 비페닐]-3-(lH-5-테트라졸)
3'-니트로-[1,1'-비페닐]-3-(lH-5-테트라졸)(371 mg) 및 염화 제2주석(1.57 g)으로부터 담갈색 오일의 표제 화합물(57 mg)을 얻었다.
n.m.r.(CD30D) δ값에는 6.75 (d, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.25 (s, 1H)가 포함된다.
중간체 42
6-(3-아미노페닐)-2-피리딘-카르복실산 메틸 에스테르 및 3-(3-아미노페닐)-2-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르
6-(3-니트로페닐)-2-피리딘-카르복실산 메틸 에스테르 및 6-(3니트로페닐)-2-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르 (280 mg) 및 염화 제2주석 (1.16 g)으로부터 갈색 오일의 표제 화합물(126 mg)을 얻었고, 이것은 메틸 및 에틸 에스테르의 1:1.25 혼합물로 생각된다.
전기분무 MS(양이온): (M+H) 229.2 및 243.2.
중간체 43
메틸 3'-[2-[[(t-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시]-[1,1'-비페닐l-3-카르복실레이트
N, N-디메틸포르마미드(15 mL)중의 3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르(667 mg) 및 2-브로모-l-[(t-부톡시카르보닐)아미노]에탄(980 mg)을 탄산칼륨(2.0 g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 오일 욕조에서 14 시간 동안 가열시켜 50℃로 만들었다. 브롬화물(396 mg)을 더 가하고, 혼합물을 36 시간 동안 더 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 에틸 아세테이트:물(1/1)사이에서 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물로 씻고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조제한 표제 화합물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피[헥산/에틸아세테이트(5:1)로 용출시킴)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(826 mg)을 얻었다.
NMR δ값에는 1.44 (s. 9H), 3.56 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.24 (s, 1H).
중간체 44
메틸 3'-[(2-[[(t-부톡시)카르보닐]아미노]아세틸아미노)]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.20 g)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)중의 3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3-카르복실릭 메틸 에스테르(1.14 g) 및 N-(t-부톡시카르보닐)글리신(0.879 g)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 1N 농도의 염산 수용액으로 2회, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회, 염수로 1회 씻었다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 거품성 물질을 얻었다. 이것을 헥산/에틸 아세테이트(7:3)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.6 g)을 무색 오일로 얻었다.
전기분무 MS (양이온): (M+Na) 407.0.
중간체 45
메틸 3'-[(2-[[(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸)아미노]-[1,l'-비페닐]-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란(30 mL)중의 보란 용액 1.0 M을 메틸 3'-[(2-[[(t-부톡시)카르보닐]아미노]아세틸아미노)]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트(1.6 g)의 0℃ 용액에 가하였다. 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액을 가하여 급냉시키고, 농축시켜 뿌연 액체를 얻고, 이것을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화수용액사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 염수로 씻고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조제한 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(740 mg)을 얻었다.
전기분무 MS(양이온): M+Na 393.0
중간체 46
메틸-3'-[(-2-아미노에틸)아미노]-[l,l'-비페닐]-3-카르복실레이트
디옥산(20mL)중의 염산 4N을 메틸-3'-[(2-[[(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸)아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트(730 mg)에 가하고, 혼합물을 질소하에서 16 시간 동안 교반하였다. 백색의 혼합물을 에테르로 희석시키고, 흡입 여과에 의해 표제 화합물의 디클로라이드 염을 백색 고체(566 mg)로 수거하였다. 이 물질(128 mg)의 일부를 중탄산나트륨 포화수용액(30 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL)사이에 분배하였다. 혼합 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물(117 mg)을 무색의 오일로 얻었다.
전기분무 MS (양이온): (M+H) 272.
중간체 47
(R)-(-)-3-(페닐옥시)-1,2-에폭시프로판 (U7924-89-2)
수소화나트륨(광유중 60%, 190 mg)을 무수 N,N-디메틸포르마미드(16 mL)중의 페놀(336 mg) 용액에 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, N,N-디메틸포르마미드(5 mL)중의 (2S)-(+)-글리시딜 3-니트로벤젠 술포네이트(1.0 g)을 가하였다. 혼합물을 가열시켜 60℃로 만들고, 30 분간 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)을 가하고, 혼합물을 2:1의 헥산:에틸 아세테이트 (2 회, 40 mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 씻고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조제한 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(10/1)]에 의해 정제하여, 표제 화합물(474 mg)을 무색 오일로 얻었다.
NMR δ 값에는 2.75 (dd, 1H), 2.90 (t, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 6.90-6.97 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H).
중간체 48
메틸-3'-[(2-아미노)에톡시]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
메틸-3'-[2-[[(t-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트(659 mg)을 메틸렌 클로라이드(25 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 가하였다. 혼합물 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 더 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조제한 생성물을 얻었다. 이 잔액을 1:1의 헥산: 에틸 아세테이트 및 염산 수용액(1N)로 분배하였다. 수성층을 분리시키고, 헥산/에틸 아세테이트(1/1)로 씻고, 고체 중탄산나트륨을 가하여 염기성을 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물(474 mg)을 무색 오일로 얻었다.
전기분무 MS (양이온): (M+H) 272.0.
중간체 49
(R)-3'-[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에톡시]-[l,1'-비페닐]-3-
카르복실산 메틸 에스테르
니트로메탄(4.0 mL)중의 메틸-3'-[(2-아미노)에톡시]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트(284.5 mg) 및 (R)-(-)-3-클로로스티렌 옥사이드(124 mg)을 70-75℃에서 20 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 회전 증발기로 농축시켜 조제한 생성물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여[에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(10/1), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(3/1)로 용출시킴] 표제 화합물(190.6 mg)을 무색 오일로 얻었다.
전기분무 MS (양이온): (M+H) 425.9.
유사한 방법을 사용하여 하기 중간체 화합물을 얻었다.
중간체 50
(R)-3'-[[2-[(2-히드록시-3-페녹시프로필)아미노]에틸]아미노]-[1,l'-비페닐l-3-
카르복실산 메틸 에스테르
메틸-3'-[(2-아미노에틸)아미노]-[l,l'-비페닐]-3-카르복실레이트(117 mg) 및 (R)-(-)-3-(페닐옥시)-1,2-에폭시프로판(54 mg)으로부터 표제 화합물(37 mg)을 붉은색 오일로 얻었다.
전기분무 MS (양이온): (M+H) 421.l.
중간체 51
(R)-2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에타논산
광활성 지방족 시아노히드린(Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1223)을 합성하기 위해 훈트라넨(Huuhtranen) 및 카네르바(Kanerva)가 사용한 방법을 변형시켜 3,5-디클로로벤잘데히드로부터 얻어진 상응하는 시아노히드린으로부터 표제 화합물을 얻었다. 지에글러 등의 방법을 사용하여 시아노히드린을 만델산으로 전환시켰다.
(Synthesis 1990, 575). 탈지방 아몬드 음식(18.0 g, Sigma)을 수성 시트르산염 완충액(45 mL, 0.018 M, pH 5.5)으로 적시었다. 15 분 후에, 이소프로필 에테르(405 mL)를 습한 고체에 가하고, 이어서 3,5-디클로로벤즈알데히드(16.07 g) 및 아세톤 시아노히드린(24.90 mL)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 실온에서 24 시간 동안 400 rpm으로 흔들었다. 혼합물을 여과하고, 아몬드 음식을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 여과액과 합치고, 농축시켜 노란색 오일로 만든 후, 이를 진한 염산(27 mL)에 용해시켰다. 용액을 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 진한 흰색 슬러리를 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석한 후, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 차례로 추출하였다. 진한 염산을 적가하여 염기성 추출물을 pH 1(pH 종이)로 산성화시키면 오일이 수성상에서 분리되어 나온다. 이 혼합물을 건조시키고(황산마그네슘) 농축시켜 표제 화합물을 회백색 결정성 고체로 얻었다(20.88 g).
mp: 105-106℃
중간체 52
메틸 (R)-2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에타노에이트
진한 황산(1 mL)을 함유하는 메탄올(200 mL) 중 (R)-2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에타노산(19.10 g)의 용액을 질소하에 16.5 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 이어서 용액을 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 염화나트륨 포화 수용액(10 mL)으로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)한 후에, 에틸 아세테이트를 제거하고, 헥산(70 mL)으로부터 노란색 오일을 재결정화하여 표제 화합물을 무색의 결정성 고체로 얻었다(10.68 g). 모액을 농축하여 추가의 생성물을 얻었다(3.61 g).
mp: 68-69℃
중간체 53
메틸 (R)-2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(3,5-디클로로페닐)에타노에이트
N.N-디메틸포름아미드(50 mL) 주의 메틸 (R)-2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에타노에이트(10.485 g), 염화 t-부틸디메틸실릴(8.07 g), 및 이미다졸(3.64 g)의 용액을 질소하에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하고, 헥산/에틸 아세테이트 (20:1)로 용출하였다. 표제 화합물을 무색의 오일로 얻었다(15.05 g).
분석: 측정값: C 51.67, H 6.29, Cl 20.19%; Cl5H2203Cl2Si는 C 51.57, H 6.35, Cl 20.30%를 필요로 한다;
중간체 54
(R)-2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(3,5-디클로로페닐)에탄알
수소화디이소부틸알루미늄(56.5 mL, 톨루엔 중 1.5 M)을 질소하에서 1 시간에 걸쳐 톨루엔(150 mL) 중 메틸 (R)-2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(3,5-디클로로페닐)에타노에이트(14.81 g)의 냉각된(-78℃) 용액에 적가하였다. 생성된 무색 용액을 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 로첼(Rochelle)의 염 포화 수용액(70 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 데우고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 2상계를 셀라이트를 통해 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 2 개의 층으로 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물 및 여과액의 유기층을 합치고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하여 (2R)-2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(3,5-디클로로페닐)에탄알을 무색 오일로 얻었다.1H-NMR 스펙트럼을 기초로 하여 표제 화합물이 오일의 약 50%를 구성하였다.
NMR δ 값에는 0.15 (s, 3H), 0.21 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 5.00 (s, 1H), 7.22-7.39 (m, 3H), 9.56 (s, 1H)이 포함된다.
중간체 55
메틸 (R)-2-(t-부톡시카르보닐)[2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(3,5-디클로로페닐)에틸]아미노아세테이트
글리신 메틸 에스테르 염화수소(7.87 g)를 질소하에서 디클로로메탄(200 mL) 중의 미정제 (R)-2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(3,5-디클로로페닐)에탄알(13.36 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서 트리에틸아민(8.74 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(17.71 g)를 첨가하고, 노란색 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 로첼의 염 포화 수용액(75 mL)로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 뿌연 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 유기층과 합치고, 염화나트륨 포화 수용액(75 mL)로 세척하고, 건조하고(황산마그네슘), 진공하에서 건조시켜 노란색 오일을 얻었다(17.10 g).
디-t-부틸 디카르보네이트(10.56 mL)을 상기 노란색 오일에 첨가하고, 생성된 용액을 95℃에서 질소하에 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔로 크로마토그래피하고, 헥산으로 용출시켰다. 원하는 생성물 및 약 30%의 (R)-2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(3,5-디클로로페닐)-l-에탄올로 구성된 무색의 오일을 얻었다(14.221 g). 알코올을 제거하기 위해 염화 t-부틸디메틸실릴 (2.11 g) 및 이미다졸(953 mg)을 아세토니트릴(60 mL) 중 오일(14.221 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔로 크로마토그래피하고, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 10:1)로 용출시켰다. 이런 식으로, 4%의 (R)-2[t-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(3,5-디클로로페닐)-1-에탄올 (10.25 g)을 함유하는 표제 화합물의 표본을 얻었다.
저해상도 MS (ES+) 514/516 (M+Na).
중간체 56
(R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸(디메틸)실라닐옥시)-2-(3,5-디클로로-페닐에틸]-아미노]-아세트알데히드
수소화 디이소부틸알루미늄 (톨루엔 중 l.5M, 3.9 mL)을 -78℃에서 톨루엔(25 mL) 중 메틸-(R)-2-(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸(디메틸)실릴]옥시)-2-(3,5-디클로로페닐)에틸]아미노}아세테이트 (1.5 g)에 첨가하였다. 혼합물을 75 분 동안 교반하고, 메탄올(4 mL) 및 이어서 15%의 수성 나트륨 칼륨 타르트르산염 (10 mL)로 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트를 첨가한 후 여과액을 분리 깔때기에 놓았다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다(1.3 g).
n.m.r. δ 값에는 -0.13 (d, 3H), 0.02 (d, 3H), 0.88 (d, 9H), 1.42 (d, 9H), 2.9-3.2 (m, 1H), 3.4-3.65 (m, 1H), 3.75-4.15 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 7.05-7.35 (m,3H), 9.50 (d, 1H).
중간체 57
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 디클로로메탄(65 mL) 중 3'-아미노-[l,l'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3.0 g) 및 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}아세트알데히드 (8.2 g)의 교반된 용액에 아세트산(8 방울)을 가하였다. 25 분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.6 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 중탄산나트륨으로 급냉시키고 디클로로메탄을 더 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 진공하에 용매를 제거하여 흰색 거품 물질을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 표제 화합물을 흰색 거품 물질로 얻었다(5.62 g).
전자분무 MS(양이온): (M+H) 640.0
하기 물질들을 유사하게 제조하였다:
중간체 58
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-([(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노)프로필]아미노]-[1.1'-비페닐l-2-카르복실산 메틸 에스테르
흰색 거품 물질(580 mg);
전자분무 MS (양이온): (M+Na-Boc) 553;
3'-아미노-(1,1'-비페닐]-2-카르복실산 메틸 에스테르 (375 mg) 및 [2R-(t-부톡시카르보닐)-[2R-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-프로피온알데히드 (651 mg)으로부터.
중간체 59
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르
흰색 거품 물질 (296 mg);
전자분무 MS (양이온): (M+H) 653;
[2R-(t-부톡시카르보닐)-[2R-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-프로피온알데히드 (340 mg) 및 3'-아미노-[1,1'비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르(168 mg)로부터.
중간체 60
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡실)카르보닐]아미노)프로필)아미노]-[l,l'-비페닐)-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르
노란색 거품 물질 (339 mg);
전자분무 MS (양이온): (M+H) 711;
3'-아미노-[1,1'-비페닐l-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 (456 mg) 및 [2R-(t-부톡시카르보닐)-[2R-(t-butyi디메틸실란옥시)-2-(3클로로페닐)에틸]아미노]-프로피온알데히드 (609 mg).
중간체 61
5-[3-[[2R-2-[[2-(3-클로로페닐)-2R-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르
흰색 거품 물질 (339 mg);
전자분무 MS (양이온): (M+H) 654;
5-(3-아미노페닐)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 (185 mg) 및 [2R-(t-부톡시카르보닐)-[2R-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3클로로페닐)에틸]아미노]-프로피온알데히드 (317 mg)으로부터.
중간체 62
2-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르
흰색 거품 물질 (339 mg);
전자분무 MS (양이온): (M+H) 654;
2-(3-아미노페닐)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 (273 mg) 및 {2R-(t-부톡시카르보닐)-[2R-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3클로로페닐)에틸]아미노}프로피온알데히드 (504 mg)으로부터.
중간체 63
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[l,l'-비페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르
거품 물질 (1.8 g);
n.m.r. δ 값에는 -0.14 (s, 3H), -0.01 (s, 3H). 0.85 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.94 (s, 3 H), 7.41 (d, 1H)가 포함된다;
[3'-아미노페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 (1.38 g) 및 (R)-(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]아세트알데히드 (605 mg)으로부터.
중간체 64
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[l,l'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르
거품 물질 (884 mg);
n.m.r. δ 값에는 -0.13 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.03-3.65 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 7.88 (d, 1H)가 포함된다;
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg) 및 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-아세트알데히드 (1.0 g)으로부터.
중간체 65
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르
흰색 거품 물질 (509 mg);
전자분무 MS (양이온): (M+H) 653.3;
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg) 및 {2R-(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}아세트알데히드 (1.3 g)으로부터.
중간체 66
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]페닐]-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산 메틸 에스테르
거품 물질 (691 mg);
TLC Rf (4:1 헥산/에틸 아세테이트) = 0.14;
5-(3-아미노페닐)-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg) 및 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-아세트알데히드 (1.3 g)으로부터.
중간체 67
(R)-5-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[페닐]-3-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르
노란색 거품 물질 (372 mg);
전자분무 MS (양이온): (M+H) 654.4;
5-(3-아미노페닐)-3-피리딘카르복실산 에틸 에스테르 (0.19 g) 및 {2R(t-부톡시카르보닐)-[2R-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}아세트알데히드 (0.6 g)으로부터.
중간체 68
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르
흰색 거품 물질 (1.3 g);
전자분무 MS (양이온): (M+H) 697.6;
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 (580 mg) 및 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실란옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-아세트알데히드 (1.5 g)으로부터.
중간체 69
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르
흰색 거품 물질 (1.1 g);
n.m.r. δ 값에는 -0.12 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.21 (s, 1H)가 포함된다;
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3-카르복실 메틸 에스테르(443 mg) 및 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3,5-디클로로페닐)에틸]아미노]-아세트알데히드 (1.3 g)으로부터.
중간체 70
(R)-2-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][t-부틸옥시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[페닐]-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르
담황색 거품 물질 (239 mg);
n.m,r. δ 값에는 -0.12 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.21 (s, 1H)가 포함된다;
5-(3-아미노페닐)-4-피리딘카르복실산 에틸 에스테르 (216 mg) 및 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-아세트알데히드 (640 mg)으로부터.
중간체 71
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴
흰색 거품 물질 (637 mg);
전자분무 MS (양이온): 605.7;
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴 (229 mg) 및 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]아세트알데히드 (753 mg)으로부터.
중간체 72
(R)-6-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[페닐]-2-피리딘-카르복실산 메틸 에스테르 및 (R)-6-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[페닐]-2-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르
메틸 및 에틸 에스테르의 1:2.5 혼합물로서 노란색 오일 (263 mg);
전자분무 MS (양이온 ): (M+H-BOC) 539.9 및 553.9;
6-(3-아미노페닐)-2-피리딘-카르복실산 메틸 에스테르, 6-(3-아미노페닐)-2-피리딘-카르복실산 에틸 에스테르 (126 mg), 및 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]아세트알데히드 (490 mg)으로부터.
중간체 73
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-(1H-5-테트라졸)
(A) 무수 메탄올(35 mL) 중 (R)-[(t-부톡시카르보닐)-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-아세트알데히드 (134 mg), 및 3'-아미노-[[1,1'-비페닐]-3-[1H-5-테트라졸] (50 mg)의 교반된 용액에 아세트산(45.5 mL)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에 나트륨 시아노보로하이드라이드(33 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 64 시간 동안 교반하였다. 15% 로첼 염 및 에틸 아세테이트로 분할함으로써 후처리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기상을 합치고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(6:1:0.1 클로로포름:메탄올:수산화암모늄)를 한 후 중간체 74를 흰색 필름으로 얻었다(52 mg).
전자분무 MS (양이온): (M+H) 650.1
(B) 톨루엔(10mL) 중 (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴 (350 mg) 및 트리메틸실릴 아지드 (134 mg)의 교반된 혼합물에 산화 디메틸주석(9.5 mg)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 메탄올(5 mL)을 가하고, 혼합물을 또다른 플라스크로 옮기고 농축시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액과 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 다시 추출하고, 수성상을 합친 것을 3N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 합친 것을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(6:1:0.1 클로로포름:메탄올:수산화암모늄)를 하여 표제 화합물을 연한 오렌지색의 거품 물질을 얻었다 (117 mg).
전자분무 MS (음이온): (M-BOC-H) 547.1;
전자분무 MS (양이온): (M-BOC+H) 549.2
실시예 1
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
디옥산 중 4N 염산(10 mL) 중 (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르 (275mg)의 용액을 3 일 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 가하고 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 흡입 여과에 의해 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다(210 mg).
C24H25Cl1N2O3: MH+ 계산값 425.1632, 측정값 425.1635 △ 0.3 mmu;
n.m.r.(CD3OD) δ 값에는 3.19-3.13 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.92 (s. 3H), 4.99 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (s, 1H)가 포함된다.
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
실시예 2
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노)에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 디히드로클로라이드
흰색 고체 (478 mg);
C26H27Cl1N205: MH+ 계산값 483.1687, 측정값 483.1689 △ 0.2 mmu;
분석 측정값: C 55.95; H 5.26; N 4.98%; C26H27Cl1N205.2HCl은 C 56.18; H 5.26; N 5.04%를 필요로 한다;
디옥산 중 4N 염산(10 mL) 중 (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 (508mg)으로부터.
실시예 3
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
흰색 고체 (370 mg);
전자분무 MS (양이온): (M+H) 439.3;
n.m.r.(CD30D) δ 값에는 2.29 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (dd, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, 1H)가 포함된다;
디옥산 중 4N 염산(10 mL) 중 (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (508mg)으로부터.
실시예 4
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 디히드로클로라이드
흰색 고체 (743 mg);
C26H27Cl1N205: MH+ 계산값 483.1687, 측정값 483.1682 △ -0.5 mmu;
분석 측정값: C 55.03; H 5.36: N 5.04%; C26H27Cl1N205.0.64H20는 C 55.04; H 5.38; N 4.94%를 필요로 한다;
디옥산 중 4N 염산(10 mL) 중 (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 (1.1 g)으로부터.
실시예 5
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
흰색 고체 (617 mg);
C24H24Cl2N203: MH+ 계산값 459.1242, 측정값 459.1235 △ -0.7 mmu;
분석 측정값: C 54.08; H 4.90; N 5.13%: C24H24Cl2N203.2HCl은 C 54.15; H 4.92; N 5.26%를 필요로 한다;
디옥산 중 4N 염산(10 mL) 중 (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르 (874mg)으로부터.
실시예 6
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-(1H-5-테트라졸) 디히드로클로라이드
흰색 고체 (18.6 mg);
C23H23N601Cl1: MH+ 계산값 435.1700, 측정값 435.1681 δ 1.9 mmu;
n.m.r. (CD30D) δ 값에는 3.11-3.19 (m, 1h), 3.37 (t, 2h), 3.64 (t, 2h), 4.99 (dd, 1h), 6.87 (d, 1h), 7.14-7.16 (m, 2h), 7.32-7.34 (m, 4h), 7.46 (s, 1H), 7.64 (t, 1h), 7.83 (d, 1h), 7.96 (d, 1h), 8.30 (s, 1h)가 포함된다;
디옥산 중 4N 염산(10 mL) 중 (r)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-(1h-5-테트라졸) (52 mg)으로부터.
실시예 7
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드
흰색 고체 (105 mg);
C23H22N3O1Cl1: MH+ 계산값 392.1530, 측정값 392.1530 △ O.l mmu;
분석 측정값: C 59.17; H 5.19; N 8.93%; C23H22N301Cl12HCl은 C 59.43; H 5.20; N 9.04%를 필요로 한다;
m.p. 191-206℃;
디옥산 중 4N 염산(10 mL) 중 (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]- 3-카르보니트릴 (173 mg)으로부터.
실시예 8
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-[[(t-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g)을 디옥산 중 4N HCl(10 mL)에 용해시키고 16 시간 동안 교반하였다. 에테르를 가하고 생성된 흰색 고체를 모아 704 mg의 분홍색 고체를 얻었다. 이 물질 중 일부(150 mg)를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분할하고, 유기층을 분리하고 농축하여 얻은 잔류물을 에테르 중 1N 수성 HCl로 처리하였다. 농축하고, 메탄올/물에 용해시킨 후 동결건조하여 표제 화합물을 고체로 얻었다(82 mg).
C24H24Cl2N203: MH+ 계산값 459.1242, 측정값 459.1224 △ -1.8 mmu;
n.m.r. (DMSO-d6) δ 값에는 3.06-3.30 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)가 포함된다.
실시예 9
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (실시예 8로부터, 557 mg)을 3:1 메탄올/물(28 mL) 중 수산화리튬 모노하이드레이트(220 mg)로 처리하고 1 일 동안 교반하였다. 추가의 수산화리튬 모노하이드레이트(22 mg)를 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 약 pH 6까지 혼합물을 0.5 N 수성 HCl로 처리하고, 생성된 고체(400 mg)을 흡입 여과에 의해 모았다. 실리카겔 크로마토그래피 (6:2:0.1 클로로포름/메탄올/수산화암모늄으로 용출)를 하여 얻은 고체를 헥산과 함께 분쇄하였다. 이 물질을 1N 수성 HCl로 처리하고, 고체를 에틸 아세테이트와 함께 교반하여 세척하였다. 고체를 진공 상태에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (78.6 mg).
m.p. 197-201℃;
C23H22Cl2N203: MH+ 계산값 445.1086, 측정값 445.1072 △ -1.4 mmu.
실시예 10
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
메탄올(60ml)중의 (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산메틸에스테르(4.12g)의 용액에 물(20ml)중의 수산화리튬 일수화물(2.08g) 용액을 첨가하였다. 이 용액을 16시간 동안 교반하고, 혼합물이 중성이 될때까지 1N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 조용히 따라내고 잔사를 플래시 실리카 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/수산화암모늄 6:2:0.1)로 정제하여 흰색 고체로서의 표제화합물(2.22g)을 얻었다.
C23H23Cl1N2O3: MH+ 이론치 411.1475, 관측치 411.1495 △2.0 mmu;
검사 관측치: C 65.90; H 5.72; N 6.70%; C23H23Cl1N2O3. 0.46 H2O C 65.90; H 5.75; N 6.68% 필요.
유사하게 하기의 화합물이 제조됨
실시예11
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 2-메틸에스테르
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 디메틸 에스테르 디히드로클로리드(406 mg) 및 메탄올-물 (3:1)(20 ml)중의 수산화리튬 일수화물(262mg)로부터 산물을 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/수산화암모늄 6:2:0.1)로 정제하여 흰색 고체로서의 표제화합물(35mg)을 얻었다.
C25H25Cl1N2O5: MH+ 이론치 469.1530, 관측치 469.1522 △-0.8 mmu;
검사 관측치: C 63.93; H 5.36; N 5.91%; C25H25Cl1N2O5는 C 64.03; H 5.37; N 5.97 필요.
실시예12
(R)-3'-[[2-[[2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2,4-디카르복실산
실시예11을 제공하기 위하여 사용된 실리카겔 칼럼의 추가 용리액으로부터의 관련 분획을 수거하여 흰색 고체로서의 표제 화합물(188 mg)을 얻었다.
C24H23Cl1N2O5: MH+ 이론치 455.1374, 관측치 455.1377 △+0.3 mmu;
n.m.r.(CD3OD) δ값. 3.44-3.47(t, 2H), 5.01(m, 1H), 6.61(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.96(s, 1H), 7.28-7.47(m, 4H), 7.46(s, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.11(d, 1H).
실시예13
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 흰색 고체(47 mg);
C24H25Cl1N2O5: MH+ 이론치 425.1632, 관측치 425.1638 △0.6 mmu;
n.m.r.(DMSO-d6) δ값. 2.24(s, 3H); 4.64(m, 1H), 5.65(bs, 1H), 6.43-6.45(m, 2H), 6.54(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.67(s, 1H), 7.74(d, 1H);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로리드(300 mg) 및 수산화리튬 일수화물(106 mg)로부터 제조.
실시예14
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 황색 고체(205.3 mg);
C23H22Cl2N2O: MH+ 이론치 445.1086, 관측치 445.1071 △-1.5 mmu;
n.m.r.(CD3OD) δ값. 3.10-3.24(m, 1H), 3.56(t, 2H), 5.00(dd, 1H), 4.97(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.90-6.92(m, 2H), 7.20(t, 1H), 7.22(t, 3H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.50(d, 1H);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로리드(500 mg) 및 수산화리튬 일수화물(158 mg)로부터 제조.
실시예15
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 황색 고체(205 mg);
C24H23Cl1N2O5: MH+ 이론치 455.1374, 관측치 455.1390 △+1.6 mmu;
n.m.r.(CD3OD) δ값. 2.97-3.00(m, 1H), 3.43-3.45(m, 2H), 4.97(dd, 1H), 6.69(d 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.20-7.31(m, 4H), 7.42(s, 1H), 7.73(d, 1H), 8.19(d, 1H), 8.37(s, 1H);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 디히드로클로리드(500 mg) 및 수산화리튬 일수화물(303 mg)로부터 제조.
실시예16
(R)-3'-[[2-[(2-히드록시-3-페녹시프로필)아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실실산 황색 고체(23.2 mg);
C24H26N2O4: MH+ 이론치 407.1971, 관측치 407.1966 △+0.5 mmu;
n.m.r.(CD3OD) δ값. 3.14-3.20(m, 1H), 3.54(t, 2H), 3.95-4.04(m, 2H), 4.23-4.27(m, 1H), 6.67(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.19(s, 1H);
(R)-3'-[[2-[(2-히드록시-3-페녹시프로필)아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르(37 mg) 및 메탄올:물(2:1)(1ml)중의 수산화리튬 일수화물(20 mg)로부터 제조.
실시예17
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에톡시]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 흰색 고체(113.0 mg);
C23H22ClNO4: MH+ 이론치 412.1316, 관측치 412.1308 △+0.8 mmu;
n.m.r.(CD3OD) δ값. 3.09-3.15(m, 1H), 3.45(t, 2H), 4.33(t, 2H), 4.99(dd, H), 5.01(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.20(s, 1H);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에톡시]-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르(190.6 mg) 및 메탄올:물(3:1)(12ml) 중의 수산화리튬 일수화물(108 mg)로부터 제조.
실시예18
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
1,4-디옥산(4ml)중의 4N-염산 중의 3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르(289 mg)의 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 20분 동안 교반하여 점성 잔사를 얻었다. 용매를 따라버리고 잔사를 진공건조시켰다. 이 물질을 3:1의 메탄올:물(10ml)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(120mg) 처리하고 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고 메탄올:디클로로메탄:88% 수산화암모늄(15:85:1.5)로 용리시키는 실리카상에서 크로마토그래피하여 흰색 고체로서의 표제화합물(31mg)을 얻었다.
전자분무 MS(양이온): (M+H) 425;
HPLC(C18):98.35% 순도, 0.1% 트리플루오로아세트산으로 10-100% 아세토니트릴-물을 이용시 12.7분 보유시간.
실시예19 내지 25는 실시예18에서와 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예19
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산 흰색 고체(238 mg)
전자분무 MS(양이온): (M+H) 425;
HPLC(C18):95.5% 순도, 0.1% 트리플루오로아세트산 구배 이동상으로 30-80% 아세토니트릴-물을 이용시 11.8분 보유시간(254 nM에서의 흡광도로 검출).
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르(575 mg), 1,4-디옥산(5ml)중의 4N-염산 및 3:1의 메탄올:물(10ml)중의 수산화리튬 일수화물(185mg)으로부터 제조.
실시예20
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1,1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 황색 고체(238 mg)
전자분무 MS(양이온): (M+H) 469;
HPLC(C18):94.2% 순도, 0.1% 트리플루오로아세트산 구배 이동상으로 30-80% 아세토니트릴-물을 이용시 8.71분 보유시간(254 nM에서의 흡광도로 검출).
3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-[1,1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르(655 mg), 1,4-디옥산(5ml)중의 4N-염산 및 3:1의 메탄올:물(4ml)중의 수산화리튬 일수화물(256mg)으로부터 제조.
실시예21
5-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산 황색 고체(111 mg)
전자분무 MS(양이온): (M+H) 426;
HPLC(C18):94.0% 순도, 0.1% 트리플루오로아세트산 구배 이동상으로 30-80% 아세토니트릴-물을 이용시 6.30분 보유시간(254 nM에서의 흡광도로 검출).
5-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 (292 mg), 1,4-디옥산(5ml)중의 4N-염산 및 3:1의 테트라히드로푸란:물(3ml)중의 수산화리튬 일수화물(65mg)으로부터 제조.
실시예22
2-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산 황색 고체(268 mg)
전자분무 MS(양이온): (M+H) 426;
HPLC(C18):95.5% 순도, 0.1% 트리플루오로아세트산 구배 이동상으로 30-80% 아세토니트릴-물을 이용시 4.79분 보유시간(254 nM에서의 흡광도로 검출).
2-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 (420 mg), 1,4-디옥산(4ml)중의 4N-염산 및 3:1의 테트라히드로푸란:물(3ml)중의 수산화리튬 일수화물(295mg)으로부터 제조.
실시예23
(R)-5-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산 황색 고체(197 mg)
C25H25Cl1N2O4: MH+ 실험치:453.1581, 실험치: 453.1569 △-1.2 mmu;
검사 관측치 C 61.04, H, 5.37, N, 5.60; C25H25Cl1N2O4. 0.67 LiCl.0.59 H2O C, 61.04, H, 5.36, N, 5.69;
(R)-5-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]페닐]-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산 메틸 에스테르(691 mg), 1,4-디옥산(10ml)중의 4N-염산 및 3:1의 테트라히드로푸란:물(20ml)중의 수산화리튬 일수화물(170mg)으로부터 제조.
실시예24
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산 황색 고체(115 mg)
C22H22Cl1N3O3: MH+ 이론치 412.1428, 관측치 412.1425 △-0.3 mmu;
n.m.r.(CD3OD) δ값. 3.11-3.29(m, 1H), 3.58(t, 2H), 4.97(dd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.46(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.76(s, 1H), 9.00(s, 1H);
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 (251 mg), 1,4-디옥산(10ml)중의 4N-염산 및 3:1의 테트라히드로푸란:물(20ml)중의 수산화리튬 일수화물(96mg)으로부터 제조.
실시예25
(R)-2-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-4-피리딘카르복실산 황색 고체(52 mg)
전자분무 MS(양이온): (M+H) 412.1;
n.m.r.(CD3OD) δ값. 3.11-3.17(m, 1H), 3.58(t, 2H), 4.96(dd, 1H), 7.46(s, 1H), 7.75(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.59(d, 1H);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]-[페닐]-4-피리딘-카르복실산 메틸 에스테르(239 mg), 1,4-디옥산(10ml)중의 4N-염산 및 3:1의 테트라히드로푸란:물(15.5ml)중의 수산화리튬 일수화물(55mg)으로부터 제조.
실시예26
(R)-6-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-2-피리딘카르복실산 황색 고체(30 mg)
C22H22Cl1N3O3: MH+ 이론치 412.1328, 관측치 412.1426 △+0.9 mmu;
n.m.r.(CD3OD) δ값. 3.24-3.08(m, 2H), 3.61(t, 2H), 5.01(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.96-7.86(m, 3H);
(R)-6-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]페닐]-2-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 및 (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-[[(tert-부틸)디메틸실릴]옥시]에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]아미노]페닐]-2-피리딘카르복실산 에틸 에스테르의 2.5:1 혼합물 (563 mg), 디옥산(10ml)중의 4N-염산 및 3:1의 메탄올:물(40ml)중의 수산화리튬 일수화물(65mg)으로부터 제조. 중간체 에스테르(170mg)은 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:수산화암모늄 12:1:0.1으로 용리)으로 단리하였다.
정제(tablet) 조성물
하기 조성물 A 및 B는 성분 (a) 내지 (c) 및 (a) 내지 (d)를 포비돈 용액으로 습윤 입자화하고 이어 스테아르산마그네슘의 첨가 및 압축하여 제조할 수 있다.
조성물 A
정제당 mg 정제당 mg
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토즈 B.P. 210 26
(c) 소듐 스타치 글리콜레이트 20 12
(d) 포비돈 B.P. 15 9
(e) 스테아르산마그네슘 5 3
500 399
조성물 B
정제당 mg 정제당 mg
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토즈 150 150
(c) 아비셀 PH101 60 26
(d) 소듐 스타치 글리콜레이트 20 12
(e) 포비돈 B.P. 15 9
(f) 스테아르산마그네슘 5 3
500 399
조성물 C
정제당 mg
활성 성분 100
락토즈 200
전분 50
포비돈 5
스테아르산 마그네슘 4
359
하기 조성물 D 및 E는 혼합 성분들의 직접 압축에 의해 제조될 수 있다. 조성물 E에 사용된 락토즈는 직접 압축 타입이다.
조성물 D
정제당 mg
활성 성분 250
스테아트산 마그네슘 4
예비 젤라틴화 전분 NF15 146
400
조성물 E
정제당 mg
활성 성분 250
스테아트산 마그네슘 5
락토즈 145
아비셀 100
500
조성물 F (방출 조절형 조성물)
정제당 mg
(a) 활성 성분 500
(b) 히드록시프로필메틸셀룰로스 112
(Methocel K4W Premium)
(c) 락토즈 B.P. 53
(d) 포비돈 B.P.C. 28
(e) 스테아트산 마그네슘 7
700
이 조성물은 성분 (a) 내지 (c)를 포비돈 용액으로 습윤 입자화하고, 이어 스테아르산마그네슘의 첨가 및 압축하여 제조할 수 있다.
조성물 G (장용피 정제)
조성물 C의 장용피 정제는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸- 셀룰로스 프탈레이트 또는 메타크릴산 및 메타크릴산메틸 에스테르(유드라깃 엘; Eudragit L)의 음이온성 중합체와 같은 장용 중합체로 25 mg/정으로 정제에 코딩하여 제조할 수 있다. 유드라깃 엘을 제외하고는 적용 및 저장 도중의 막의 파열을 방지하기 위하여 10%(사용된 중합체 중량 대비)의 가소제를 또한 포함하여야 한다. 적합한 가소제는 디에틸프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴 등이 있다.
조성물 H (장용피 방출 조절형 정제)
조성물 F의 장용피 정제는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸- 셀룰로스 프탈레이트 또는 메타크릴산 및 메타크릴산메틸 에스테르(유드라깃 엘; Eudragit L)의 음이온성 중합체와 같은 장용 중합체로 25 mg/정으로 정제에 코딩하여 제조할 수 있다. 유드라깃 엘을 제외하고는 적용 및 저장 도중의 막의 파열을 방지하기 위하여 10%(사용된 중합체 중량 대비)의 가소제를 또한 포함하여야 한다. 적합한 가소제는 디에틸프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴 등이 있다.
캡슐 조성물
조성물 A
상기 조성물 D의 성분들을 혼합하고 이 혼합물을 2부분의 경질 캡슐에 치움으로써 캡슐제를 제조할 수 있다. 하기 조성물 B도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
조성물 B
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 락토즈 B.P. 143
(c) 소듐 전분 글리콜레이트 25
(d) 스테아트산 마그네슘 2
420
조성물 C
mg/캡슐
(a) 활성성분 250
(b) 매크로골(Macrogol) 4000 BP 350
600
캡슐들은 매크로골 4000 BP를 용융시키고, 이 용융물에 활성성분을 분산시키고 이를 2부분 경질 젤라틴 캡슐에 채움으로써 제조할 수 있다.
조성물 D
mg/캡슐
활성성분 250
레시틴 100
아라키스유 100
450
캡슐들은 활성성분들을 레시틴 및 아라키스유내에 분산시키고 이 분산물을 연질 젤라틴 캡슐내에 채우는 것으로 제조할 수 있다.
조성물 E (방출 조절형 캡슐)
mg/capsule
(a) 활성성분 250
(b) 마이크로크리스탈린 셀룰로스 125
(c) 락토즈 BP 125
(d) 에틸셀룰로스 13
513
방출 조절형 캡슐 조성물은 혼합된 성분들 (a) 내지 (c)를 압출기를 통하여 압출하고, 이어 압출물을 타원형화하고 건조하여 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 방출 조절막 (d)로 피복시키고, 2부분 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
조성물 F (장용 캡슐)
mg/캡슐
(a) 활성성분 250
(b) 마이크로크리스탈린 셀룰로스 125
(c) 락토즈 BP 125
(d) 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 50
(e) 디에틸 프탈레이트 5
555
장용 캡슐 조성물은 혼합된 성분들 (a) 내지 (c)를 압출기를 통하여 압출하고, 이어 압출물을 타원형화하고 건조하여 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 가소제(e)를 포함하는 장용막 (d)로 피복시키고, 2부분 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
조성물 G (장용피 방출 조절형 캡슐)
조성물 E의 장용 캡슐은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸- 셀룰로스 프탈레이트 또는 메타크릴산 및 메타크릴산메틸 에스테르(유드라깃 엘; Eudragit L)의 음이온성 중합체와 같은 장용 중합체로 50 mg/캡슐로 방출 조절형 펠릿에 코딩하여 제조할 수 있다. 유드라깃 엘을 제외하고는 적용 및 저장 도중의 막의 파열을 방지하기 위하여 10%(사용된 중합체 중량 대비)의 가소제를 또한 포함하여야 한다. 적합한 가소제는 디에틸프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴 등이 있다.
정맥주사 조성물
활성 성분 0.200g
멸균, 발열원 제거된 인산 완충수 (pH 9.0)으로 최종 10 ml 조정
활성 성분을 35-40℃에서 대부분의 인산 완충수에 용해시키고, 부피를 맞춘 후, 멸균 10ml 유리 바이알(타입 1)에 멸균 마이크로포아 여과지를 통하여 여과시키고 멸균 마개로 봉한 후 덧봉을 한다.
근육내 주사 조성물
활성 성분 0.20 g
벤질 알코올 0.10 g
글리코푸롤 75 1.45 g
주사용 물 q.s.to 3.00 ml
활성성분을 글리코푸롤중에 용해시킨다. 이어 벤질 알코올을 첨가하고 용해시키고, 물을 첨가하여 3 ml을 만든다. 이어 이 혼합물을 멸균 마이크로포아 필터를 통하여 여과시키고 멸균 3 ml 유리 바이알(타입 2)에 봉한다.
시럽 조성물
활성 성분 0,25g
솔비톨 용액 1.50g
글리세롤 1.0og
소듐 벤조에이트 0.005g
향료 0.0125 ml
정제수 q.s. to 5.O ml
소듐 벤조에이트를 정제수 일부에 용해시키고, 솔비톨 용액을 첨가한다. 활성 성분을 첨가하고 용해시킨다. 생성된 용액을 글리세롤과 혼합하고 이어 정제수로 필요한 부피로 맞춘다.
좌약 조성물
mg/좌약
활성 성분 250
Hard Fat, BP (위텝솔 H15-Dynamit NoBel) 1770
2020
위텝솔 H15를 1/5을 최대 45℃에서 스팀 재킷 팬에서 용융시킨다. 활성 성분을 200 ml체를 통하여 거르고, 절단헤드를 갖춘 실버손(Silverson)을 이용하여 혼합하면서 부드러운 분산물이 얻어질때까지 혼합하면서 용융된 베이스에 첨가한다. 이 혼합물을 45℃로 유지하면서, 나머지 위텝솔 H15를 이 현탁물에 첨가하고 교반하여 균질한 혼합물을 만든다. 이어 전체 현탁물을 250ml 스테인리스 스틸 스크린을 통과시키고, 계속 저어주면서 40℃로 냉각시킨다. 38-40℃의 온도에서, 혼합물의 2.02 g 알리콧을 적합한 플라스틱 주형에 채우고 이 좌약이 실온으로 냉각시킨다.
페사리 조성물
mg/페사리
활성 성분 (631m) 250
무수 덱스트로스 380
감자 전분 363
마그네슘 스테아레이트 7
1000
상기 성분들을 직접 혼합하고 이 혼합물을 압축하여 페사리를 제조한다.
경피 조성물
활성 성분 200mg
알코올 USP O.lml
히드록시에틸 셀룰로스
활성 성분 및 알코올 USP를 히드록시에틸 셀룰로스와 겔화시키고, 표면적 10 cm2의 경피 장치에 패키지한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서, R1은 페닐, 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜기(이들은 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6및 -NHSO2R6(여기서 각 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)이고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    X는 산소, 황, -NH 또는 -NC1-4알킬이고;
    R3는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R7(여기서 R7은 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2C1-6알킬, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이거나, R4및 R5가 인접 탄소원자에 결합되는 경우에는, R4및 R5는 결합된 탄소원자와 함께, 경우에 따라 1 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는, 융합 5 또는 6원 고리를 형성하고;
    Y는 N 또는 CH이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이, 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 히드록시메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된, 페녹시메틸 또는 페닐인 화합물.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, R1이, 염소, 불소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된, 페녹시메틸 또는 페닐인 화합물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 CO2H인 화합물.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 R4및 R5가 수소인 화합물.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R4및 R5가 둘 다 수소인 화합물.
  10. 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 염소, 불소, 브롬, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된, 페녹시메틸 또는 페닐이고; R2가 수소 또는 메틸이고; X가 NH 또는 NCH3이고; R3가 CO2H이고; Y가 CH인 화합물.
  12. (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산 2-메틸 에스테르;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-클로로-4-카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3,4-디카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[(2-히드록시-3-페녹시프로필)아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
    (R)-3'-[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에톡시]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
    3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1.1'-비페닐]-4-카르복실산;
    3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1.1'-비페닐]-2-카르복실산;
    3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산;
    5-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]페닐]3-피리딘카르복실산;
    2-[3-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산;
    (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-2,3-디히드로-7-벤조푸란카르복실산;
    (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산;
    (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-4-피리딘카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-(1H-5-테트라졸);
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르보니트릴; 및
    (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-2-피리딘카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  13. (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-3-피리딘카르복실산;
    3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1.1'-비페닐]-2,4-디카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[(2-히드록시-3-페녹시프로필)아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산;
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복실산; 및
    (R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1.1'-비페닐]-3-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  14. 제1 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  15. 비전형적 베타-아드레날린수용체 아고니스트에 의해 회복될 수 있는 상태에 대한, 인간을 포함한 포유류의 치료용 약물의 제조에 있어서, 제1 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제1 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비전형적 베타-아드레날린수용체 아고니스트에 의해 회복될 수 있는 상태에 대한, 인간을 포함한 포유류의 치료 방법.
  17. 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 제1 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  18. (A) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호시키거나
    ＜화학식 II＞
    ;
    (B) 화학식 I의 또다른 화합물로 상호전환시키거나;
    (C) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킨 후, 이어서 중간 생성물을 정제하지 않고 상기 단계 (A)를 행하거나; 또는
    ＜화학식 III＞
    ＜화학식 IV＞
    (D) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 VIII＞
    ＜화학식 IX＞
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