MXPA06014807A - Nuevos derivados de hexafluorisopropanol. - Google Patents

Nuevos derivados de hexafluorisopropanol.

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MXPA06014807A
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Bernd Kuhn
Narendra Panday
Matthew Blake Wright
Henrietta Dehmlow
Hasane Ratni
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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados del hexafluorisopropanol de la formula (I) (ver formula I) en la que de R1 a R6, m y n tienen los significados definidos en la descripcion y en las reivindicaciones, asi como a las sales y esteres fisiologicamente aceptables de los mismos. Estos compuestos se fijan sobre el LXR-alfa y el LXR-beta y pueden utilizarse como medicamentos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE HEXAFLUORISOPROPANOL Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de hexafluorisopropanol de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; R4 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior o heterociclil-alcoxi inferior; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heterociclilo; R6 es arilo, heterociclilo, o REF.: 178210 R7es alquilo inferior o fluor-alquilo inferior; R8es fenilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R9-0-C(0)-, R10R1:LNC (0) - , R12-0-C (O) -alquilo inferior, R13-0-C (0) -hidroxi-alquilo inferior, R1R15NC (O) -alquilo inferior, R16R17NC (O) -hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, R18-0-C (O) -alcoxi inferior y R19R20NC (O) -alcoxi inferior; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; L es un enlace sencillo, alquileno inferior o alquenileno inferior; m es un número de 0 a 3 ; n es 0 ó 1; y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas . Los receptores X del hígado (LXR) forman parte del gran grupo de receptores hormonales nucleares. Los LXR se activan con oxiesteroles endógenos y regulan la transcripción de genes que controlan múltiples mecanismos metabólicos. Se han descrito dos subtipos, el LXRalfa y el LXRbeta (Willy y col., Genes Dev. 1995, 9, 1033-45; Song y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10809-13). El LXRbeta se expresa de modo omnipresente, mientras que el LXRalfa se expresa de forma predominante en tejidos que metabolizan el colesterol, por ejemplo el hígado, tejidos adiposo, intestinos y macrófagos . Los LXR modulan una gran variedad de respuestas fisiológicas incluida la regulación de la absorción del colesterol, eliminación del colesterol (síntesis de ácidos biliares) y transporte del colesterol desde los tejidos periféricos a través de las lipoproteínas del plasma hasta el hígado. Los LXR intervienen además en el metabolismo de la glucosa, metabolismo del colesterol en el cerebro, la diferenciación celular y la inflamación. Actualmente, aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedad arterial coronaria tienen concentraciones bajas de colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL-C) en el plasma. La función ateroprotectora de la HDL se descubrió por primera vez hace casi 25 años y estimuló la exploración de los factores genéticos y ambientales que influyen en los niveles de HDL-C (Miller N.E., Lipids 1978, 13, 914-9). La función protectora de la HDL deriva de su rol en un proceso denominado transporte inverso de colesterol. La HDL interviene en la eliminación del colesterol de las células de los tejidos periféricos, incluidas las células espuma de macrófagos de las lesiones ateroscleróticas de la pared arterial. La HDL entrega su colesterol al hígado y a los órganos que metabolizan esteróles para convertirlo en bilis y eliminarse en las heces. Los estudios realizados han puesto de manifiesto que los niveles de HDL-C permiten predecir el riesgo de enfermedad arterial coronaria con independencia de los niveles del colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C) (Gordon y col., Am. J. Med. 1977, 62, 707-14). En la actualidad, el predominio estimado, ajustado a la edad, entre los americanos de 20 años de edad y mayores que tienen un valor de HDL-C inferior a 35 mg/dl es del 16% (hombres) y 5.7 % (mujeres). Una disminución sustancial del HDL-C se logra actualmente por tratamiento con niacina en diversas formulaciones. Sin embargo, los efectos secundarios sustancialmente desfavorables limitan el potencial terapéutico de esta estrategia. Se ha observado que hasta un 90% de los 14 millones de pacientes a los que se ha diagnosticado una diabetes de tipo 2 en Estados Unidos tienen sobrepeso o son obesos y una proporción elevada de pacientes diabéticos de tipo 2 tienen concentraciones de lipoproteínas fuera de lo normal. Los estudios realizados han puesto de manifiesto el predominio del colesterol total > 240 mg/dl es del 37% en varones diabéticos y del 44% en mujeres. Los índices de LDL-C > 160 mg/dl son del 31% y del 44% y los índices de HDL-C < 35 mg/dl son del 28% y del 11% en varones y mujeres diabéticos, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad del paciente por controlar los niveles de glucosa en la sangre está mermada debido al desequilibrio parcial de la respuesta a la acción de la insulina. La diabetes de tipo II (T2D) se llama también diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y se ha constatado que afecta a un 80-90% de los pacientes diabéticos de los países desarrollados. En la T2D, los islotes de Langerhans del páncreas continúan produciendo insulina. Sin embargo, los órganos diana de la acción de la insulina, principalmente los músculos, el hígado y el tejido adiposo, presentan una resistencia profunda a la estimulación de la insulina. El cuerpo continúa compensando con la producción de niveles fisiológicamente desmesurados de insulina, que termina por disminuir en las últimas etapas de la enfermedad, debido al agotamiento y fallo de la capacidad de producción pancreática de la insulina. Por consiguiente, la T2D es un síndrome metabólico-cardiovascular asociado con una co-morbididad múltiple, incluida la resistencia a la insulina, la dislipidemia, la hipertensión, la disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria. La primera línea de tratamiento de la dislipidemia y de la diabetes incluye actualmente por lo general una dieta baja en grasas y baja en glucosa, el ejercicio y la pérdida de peso. Sin embargo, los logros conseguidos pueden resultar moderados y a medida que progresa la enfermedad puede ser necesario el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas con agentes moduladores de lípidos, por ejemplo estatinas y fibratos para la dislipidemia y fármacos hipoglucémicos, por ejemplo sulfonilureas, metformina o sensibilizadores de insulina del grupo de las tiazolidinadionas (TZD) de los agonistas PPARy, para la resistencia a la insulina. Los estudios recientes ponen de manifiesto que los moduladores de los LXR se convertirían en compuestos de amplio potencial terapéutico y como tales, los moduladores de LXR mejorarían el perfil de lípidos en plasma y aumentarían los niveles de HDL-C (Lund y col., Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23, 1169-77). Se sabe además que los LXR controlan el flujo saliente de colesterol de las células espuma de macrófago de la lesión aterosclerótica y se ha constatado que los agonistas de LXR son ateroprotectores (Joseph y Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3, 192-7). Por lo tanto, los moduladores de LXR serían tratamientos eficaces de la enfermedad aterosclerótica que subyace a la morbididad cardiovascular y a la mortalidad por apoplejía y enfermedades cardíacas. Las observaciones recientes sugieren además que existe un efecto independiente, mediado por los LXR, en la sensibilización a la insulina además de su rol de ateroprotección (Cao y col., J. Biol. Chem. 2003, 278, 1131-6) . De este modo, los modulares LXR pueden desplegar una eficacia terapéutica superior en el aumento del HDL y en la ateroprotección, con efectos adicionales en la diabetes, si se comparan con las terapias convencionales. Se ha encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención se fijan sobre y activan selectivamente el LXR-alfa y el LXR-beta o coactivan el LXR-alfa y el LXR-beta. Por consiguiente se reduce la absorción de colesterol, se aumenta el colesterol HDL y se reduce la aterosclerosis inflamatoria. Dado que las múltiples facetas de la dislipidemia combinada y la homeostasis del colesterol se regulan con los moduladores de LXR, los nuevos compuestos de la presente invención tienen un amplio potencial terapéutico, si se comparan con los compuestos ya conocidos de la técnica. Pueden utilizarse por tanto en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXRbeta. Tales enfermedades incluyen los niveles altos de lípidos y de colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, las enfermedades ateroscleróticas, la diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la dislipidemia, la enfermedad de Alzheimer, la sepsis y las enfermedades inflamatorias, por ejemplo la colitis, la pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado, la psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel y enfermedades que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva desequilibrada/ improbable. Además, los nuevos compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento y profilaxis de las formas de degeneración macular relacionadas con la edad o hereditarias (por ejemplo la enfermedad de Stargardt) . Otros compuestos que se fijan sobre o activan el LXRalfa y el LXR-beta ya se han sugerido con anterioridad (por ejemplo WO 03/099769) . Sin embargo, sigue habiendo demanda de nuevos compuestos que tengan propiedades mejoradas. La presente invención proporciona los nuevos compuestos de la fórmula (I) que se fijan sobre el LXR-alfa y/o el LXR-beta. Los compuestos de la presente invención presentan de modo inesperado propiedades farmacológicas mejoradas si se comparan con los compuestos ya conocidos de la técnica, en lo tocante por ejemplo a la estabilidad metabólica, la biodisponibilidad y la actividad. A menos que se indique lo contrario, se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir los significados y el alcance de los diferentes términos empleados para describir la invención. En esta descripción, el término "inferior" se utiliza para significa un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo. El término "alquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son también grupos alquilo preferidos. El término "alquilo inferior" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica también mediante las posibilidades siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo por hidroxi. Dichos grupos alquilo inferior se denominan también "hidroxi-alquilo inferior" . Otros sustituyentes opcionales son por ejemplo los halógenos. Son preferidos los grupos alquilo sin sustituir. El término "fluor-alquilo inferior" significa grupos alquilo inferior que están sustituidos una o varias veces por flúor. Son ejemplos de grupos fluor-alquilo inferior por ejemplo CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH y CF2H-CF2.
El término "cicloalquilo" significa un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. El término "alcoxi" significa el grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término "alcoxi inferior" significa el grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo inferior. El término "tio-alcoxi" significa el grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo. El término "tio-alcoxi inferior" significa el grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo inferior. El término "fluor-alcoxi inferior" significa el grupo R''-0-, en el que R' ' es fluor-alquilo inferior. Son ejemplos de fluor-alcoxi inferior por ejemplo CFH2-0, CF2H-0, CF3-0, CF3CH2-0, CF3(CH2)2-0, (CF3)2CH-0 y CF2H-CF2-0. El término "alquenilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico y de 2 a 20, con preferencia de 2 a 16 átomos de carbono, con preferencia especial de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo inferior descritos a continuación son grupos alquenilo preferidos. El término "alquenilo inferior" significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico y de 2 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4, por ejemplo 2-propenilo.
El término "alquinilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y hasta 20 átomos de carbono, con preferencia hasta 16. El término "alquinilo inferior" significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y de 2 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4 , por ejemplo 2-propinilo. Los grupos alquinilo inferior pueden estar sustituidos, por ejemplo por hidroxi. El término "alquileno" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 16 átomos de carbono, con preferencia especial hasta de 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno inferior descritos a continuación son además grupos alquileno preferidos. El término "alquileno inferior" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 o de 3 a 6. Son preferidos los grupos alquileno de cadena lineal y los grupos alquileno inferior. El término "alquenileno" significa un grupo hidrocarburo divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene un doble enlace olefínico y hasta 20 átomos de carbono, con preferencia hasta 16, con preferencia especial hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquenileno inferior descritos a continuación son también grupos alquenileno. El término "alquenileno inferior" significa un grupo hidrocarburo divalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene un enlace olefínico y hasta 7 átomos de C, con preferencia hasta 5. Son preferidos los grupos alquenileno de cadena lineal y los grupos alquenileno inferior. El término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo, con preferencia un grupo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces, con preferencia de 1 a 3 por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando por ejemplo un grupo benzodioxilo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior) , N (alquilo inferior) 2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior) carbonilo, (alquilo inferior) carboniloxi, alcoxi inferiorcarbonilo, (alquilo inferior) -carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior) -alcoxi inferior, N(alquilo inferior) 2-alcoxi inferior y benciloxi-alcoxi inferior. Los sustituyentes preferidos son halógeno y fluor-alquilo inferior.
El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un heterociclo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 4 a 10 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea, puede estar sustituidos en uno o en varios átomos de carbono por ejemplo por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo etc. y/o en un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo o en un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) por oxido, siendo preferidos el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Ejemplos de tales grupos heterociclilo el pirrolidinilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, imidazolilo (por ejemplo imidazol-4-ilo y l-benciloxicarbonil-imidazol-4-ilo) , benzoimidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, hexahidro-pirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo (por ejemplo 2-indolilo) , indazolilo, quinolilo (por ejemplo 2-quinolilo, 3-quinolilo y l-oxido-2-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo 1-isoquinolilo y 3 -isoquinolilo) , tetrahidro-quinolilo (por ejemplol, 2, 3 , 4 -tetrahidro-2 -quinolilo) , 1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolilo) , tetrahidropiranilo, quinoxalinilo, oxopirrolidinilo y benzo [b] tiofenilo. Son preferidos el piridinilo, tiazolilo y benzo [b] tiofenilo. Un grupo heterociclilo puede tener también un modelo de sustitución como el descrito antes en relación con el término "arilo". Son preferidos los grupos heterociclilo aromáticos.
El término "grupo saliente" significa un grupo que puede desplazarse por un nucleófilo (por ejemplo una amina secundaria) . Los grupos salientes típicos son por ejemplo: Cl, Br, I, 0-S02-alquilo inferior (en los que 0-S02-CH3 = OMs) , 0-S02-fluoralquilo inferior (en los que 0-S02-CF3 = OTf ) , 0-S02-arilo (en los que en los que 0-S02-p-tolilo = OTs) , O- (para-nitrofenilo) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables las sales de compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfuroso o el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, como el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa este tipo de sales. Los compuestos de la fórmula (I) en los que está presente un grupo COOH pueden formar además sales con bases. Son ejemplos de tales sales las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, por ejemplo las sales Na, K, Ca y de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere también a este tipo de sales. Son preferidas las sales obtenidas por adición de un ácido. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca los derivados de compuestos de la fórmula (I) , en los que un grupo carboxi se ha convertido en un grupo éster. Son ejemplos de esteres idóneos los esteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- o di- (alquilo inferior) -aminoalquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, (alquilo inferior) -piperazino-alquilo inferior y aralquilo. Son esteres preferidos los esteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. Son especialmente preferidos los esteres de metilo y etilo. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca además los compuestos de la fórmula (I) en los que los grupos hidroxi se han convertido en los esteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. La presente invención se refiere en concreto a compuestos de la fórmula (I) (I) en la que Rxes hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o heterociclilo ; R4 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior o heterociclil-alcoxi inferior; R5es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heterociclilo; Rses ariló, heterociclilo, o R7es alquilo inferior o fluor-alquilo inferior; R8 es fenilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R9-0-C(0)-, R10R1:LNC (O) - , R12-0-C(0) -alquilo inferior, R13-0-C(0) -hidroxi-alquilo inferior, R14R15NC (0) -alquilo inferior, R16R1NC (O) -hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, R18-0-C(0) -alcoxi inferior y R19R20NC (0) -alcoxi inferior; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 con inde-pendencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; L es un enlace sencillo, alquileno inferior o alquenileno inferior; m es un número de 0 a 3 ; n es 0 ó 1 ; y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos a título individual y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son preferidas a título individual y los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos son preferidos a título individual, siendo preferidos en especial los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o varios átomos de C asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en forma de mezcla enantiomérica, mezcla diastereomérica o en forma de compuestos ópticamente puros.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) descrita antes son aquellos, en los que R1 es hidrógeno o halógeno, con preferencia hidrógeno o cloro. El hidrógeno y el cloro a título individual constituyen modalidades preferidas. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) ya descrita antes, son aquellos en los que R2 es alquilo inferior o fluor-alquilo inferior, en particular etilo o 2 , 2 , 2-trifluor-etilo . El etilo y el 2 , 2 , 2-trifluoretilo constituyen a titulo individual modalidades preferidas. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya descrita anteriormente, en la que R3 es hidrógeno o arilo, en particular hidrógeno o fenilo, en especial hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) ya descrita antes, son aquellos en los que R4 es hidrógeno o hidroxi. Son también preferidos los compuestos en los que R5 es hidrógeno. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita antes, en la que R6 es fenilo, piridinilo, tiazolilo o benzo [b] tiofenilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno. Cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, con preferencia el fenilo o el benzo [b] tiofenilo. Rs es con preferencia fenilo, cloro-fenilo, piridinilo, tiazolilo o cloro-benzo [b] tiofenilo, con mayor preferencia fenilo. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a compuestos ya descritos anteriormente, en los que Rß es en la que R7 es alquilo inferior; R8 es fenilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo inferior, R9-0- C(0)-, R10R?:LNC(O) - y aril-alcoxi inferior; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 y R11, con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; L es un enlace sencillo, al-quileno inferior o alquenileno inferior. En tales compuestos, R7 es con preferencia metilo. R8 es con preferencia fenilo sustituido por fluor-alquilo inferior, halógeno, carboxi o (alquilo inferior) 2NC (0) - . R8 es con mayor preferencia 3-trifluormetil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-carboxi-fenilo o 4-(CH3) 2NC (O) -fenilo. Además, L es con preferencia un enlace sencillo. En una modalidad preferida de la presente invención, m es un número de 0 a 2 , m es con mayor preferencia 0. Los compuestos de la fórmula (I) ya descrita antes, en la que n es 0, constituyen también una forma preferida de ejecución de la presente invención. Los compuestos preferidos son en particular compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos en forma de com-puestos individuales así como las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por: 2- [4- (bencil-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan- 2-ol, 2- {4- [ (2-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol , 2- {4- [ (3-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol, 2- {4- [ (4-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol , 2- [4- (etil-fenetil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-pro-pan-2-ol, 2- [4- (benzhidril-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- {4- [etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol, 2- {4- [etil- (piridin-2-ilmetil) -amino] -fenil }-l, 1, 1,3, 3,3-he-xafluor-propan-2 -ol, 2- {4- [etil- (piridin-3-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3,3-he- xafluor-propan-2-ol, 2- {4- [etil- (piridin-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3,3-he- xafluor-propan-2-ol, 2- {4- [bencil- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -1, 1,1,3,3,3- hexafluor-propan-2-ol, 2- {4- [ (5-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) - (2,2, 2-trifluor- etil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- {4- [etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] -fenil} - 1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, (R) 2- {4- [etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] -fenil} - 1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, (S) 2-{4-[etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] -fenil} - 1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, (R) 2- (4-{ [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- [4- (bencil-etil-amino) -3-cloro-fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexa-( fluor-propan-2-ol, 2- {3-cloro-4- [etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] -fenil} - 1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- {4- [bencil- (2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -3-cloro-fenil} - 1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol, 2- {3-cloro-4- [etil- (3-fenil-propil) -amino] -fenil} - 1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- [3-cloro-4- (etil-fenetil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexa- fluor-propan- 2-ol, l,l,l,3,3,3-hexafluor-2-{4- [ [5-metil-2- (3 -trifluormetil- fenil) -oxazol-4 -ilmetil] - (2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -propan-2-ol, 2-{4- [ [2- (3 -cloro- fenil) -5 -metil-oxazol-4- ilmetil] - (2,2,2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- {etil- [5 -metil-2- (3 -trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilme-til] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol, 2-(4-{[2- (3 -cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (3-cloro-4- {etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4- ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (3-cloro-4- { [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- { [2- (3-benciloxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etilamino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (4-{ [2- (4-benciloxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etilamino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 3- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoato de metilo, 4- [4- ( {etil- [4- (2, 2, 2 -trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoato de metilo, ácido 3- [4- ({etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluorme-til-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico, ácido 4- [4- ({etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluorme-til-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico, 3- [4- ({etil- [4- (2,2,2-trifluor-l-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N-metil-ben-zamida, 3- [4- ({etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N, N-dimetil-benzamida, 3- [4- ( {etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzamida, 4- [4- ( {etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N-metil-benzamida, 4- [4- ({etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N,N-dimetil-benzamida, 4- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzamida, 2- {4- [ (2-bencil-5-metil-oxazol-4-ilmetil) -etil-amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- {etil- [5-metil-2- ( (E) -estiril) -oxazol-4 -ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, y 2-{4- [etil- (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil) -amino] -fe-nil} -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan- 2 -ol, y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son compuestos preferidos en particular de la fórmula (I) los elegidos entre el conjunto formado por: 2- [4- (bencil-etil-amino) -3 -cloro-fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol, 2- {4- [bencil- (2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -3 -cloro- fenil} - 1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- {etil- [5 -metil-2- (3 -trifluormetil-fenil) -oxazol-4 -ilme-til] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (4-{ [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-ami-no} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol , ácido 4- [4- ( {etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluorme-til-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico y 4- [4- ( {etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5 -metil-oxazol-2 -il] -N, N-dimetil-benzamida, y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como puede apreciarse, los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de reconvertirse "in vivo" en el compuesto original.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) ya definida antes, el proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto LG-CHR3- (CH2)m- (CR4R5)n-Rs, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto LG-R , en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente y LG es un grupo saliente. La reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto LG-CHR3- (CH2)m- (CR4R5)n-R6 o de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto LG-R2 puede llevarse a cabo en condiciones de reacción bien conocidas de los expertos en la materia. Tales reacciones pueden llevarse a cabo de modo conveniente en un disolvente, por ejemplo DMF, THF, acetonitrilo o acetona, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo DIPEA o K2C03, a una temperatura idónea, por ejemplo en el intervalo de 20 a 200° C. Los grupos salientes idóneos son bien conocidos en la técnica, por ejemplo halogenuros (I, Br, Cl) , triflato (OTf) , mesilato (OMs) , tosilato (OTs) o para-nitrofenolato. La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) ya definida antes, cuando se obtienen por un proceso como el definido anteriormente. La obtención de compuestos de la fórmula (I) definida antes, se ilustra en el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 Por tratamiento de una anilina la/b (PG = grupo protector opcional) con LG-R2 (en el que LG es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, I, MsO, TsO o TfO) o con un agente acilante (un anhídrido de ácido carboxílico o un cloruro de ácido carboxílico, por ejemplo anhídrido de ácido trifluoracético o cloruro de benzoílo) y posterior reducción del compuesto intermedio amida (por ejemplo con BH3) se obtiene el compuesto 2a/b (etapa a) . Como alternativa, la formación del compuesto intermedio amida puede llevarse también a cabo por tratamiento del compuesto la/b con un ácido carboxílico en presencia por ejemplo de EDCI y HOBT u otros reactivos típicos empleados para la formación de amidas partiendo de ácidos carboxílicos. Se introduce el resto " (CHR3) (CH2)m(CR4R5)nR6" en la etapa b por reacción del compuesto 2a/b con un compuesto "LG- (CHR3) (CH2) m(CR4R5) nR6" . Como alternativa, el compuesto 2a/b puede tratarse con un agente acilante del tipo C10C(CH2)m (CR4R5) nR6 en presencia de una base o con ácido carboxílico HOOC (CH2) m (CR4R5) nR6 en presencia por ejemplo de EDCI y HOBT u otros reactivos típicos para la formación de amidas a partir de ácidos carboxílicos. Se reduce el compuesto intermedio amida resultante (por ejemplo con BH3) para obtener derivados en los que R3 = H. Si se trata el compuesto 2a/b con el oxirano 5, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo perclorato de litio o ZnCl2 (de modo similar al descrito por ejemplo en Chini y col., J. Org. Chem. 1991, 56(20), 5939-5942; Duran Pachón y col., Tet . Lett., 2003, 44(32), 6025-6027), podrán obtenerse derivados en los que m = 0, n = 1 y R5 = OH. Estos métodos utilizados para la introducción del resto " (CHR3) (CH2)m (CR4R5) nR6" pueden aplicarse también al compuesto la/b (etapa c) . A continuación se introduce el sustituyente R2 en el compuesto 4a/b con arreglo a los métodos descritos anteriormente (etapa d) . Si la etapa d es incompatible con los grupos funcionales presentes en el compuesto 4a/b, estos podrán protegerse de modo conveniente antes de la introducción de R2 y desprotegerse después de realizadas las reacciones. Los derivados lb cuyo átomo O está protegido pueden obtenerse a partir de la con arreglo a los procedimientos descritos en la bibliografía técnica estándar para la protección de alcoholes (por ejemplo tratamiento del compuesto la con un agente sililante, tal como el TESCl, en presencia de una base idónea, tal como el DBU) . Las condiciones para la introducción de grupos protectores de O (por ejemplo bencilación sobre O con bromuro de bencilo en presencia de K2C03) puede requerir la protección previa del grupo amino (por ejemplo por bocilación con Boc20) , el compuesto se desprotege de nuevo una vez realizada la protección del grupo hidroxilo. La eliminación de los grupos protectores tanto de O como de N - si se desea o requiere - puede llevarse a cabo por procedimientos estándar apropiados, ya conocidos en general de los expertos en la materia (por ejemplo N-desbocilación en presencia de TFA o N-desililación con TBAF) . Las condiciones típicas para la introducción y la eliminación de grupos protectores se describen por ejemplo en el manual "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2a ed. , 1991, editorial Wiley, Nueva York. Los derivados, en los que R4 = hidroxi, pueden convertirse en derivados, en los que R4 = alcoxi, aril-alcoxi inferior- y heterociclil-alcoxi inferior, por tratamiento con un reactivo LG-R11, en el que R11 = alquilo inferior, aril-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior, en presencia de una base, por ejemplo K2C03. Los derivados, en los que R4 = hidroxi y R5 = H, pueden oxidarse (es decir, el CR4R5 se convierte en C=0) y tratarse con un compuesto organometálico, por ejemplo Li-R5 o BrMg-R5, en los que R5 es alquilo inferior, arilo o heterociclilo, para obtener derivados, en los que R4 = hidroxilo y R5 = alquilo inferior, arilo o heterociclilo. Si se requiere, los grupos funcionales (presentes por ejemplo en RG) incompatibles con las condiciones aplicadas en dichas transformaciones de R4 y R5, pueden protegerse oportunamente y desprotegerse de nuevo con posterioridad (con arreglo a los procedimientos descritos por ejemplo en el manual "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2a ed. , 1991, Wiley, N.Y.).
Los derivados la/b - 4a/b, en los que R1 = H, pueden convertirse en derivados, en los que R1 = halógeno, por tratamiento con un agente halogenante, por ejemplo NCS, NBS, NIS o N-fluor-bis (trifluormetilsulfonil) amina. Los derivados la/b - 4a/b, en los que R1 = alquilo inferior, pueden obtenerse a partir de los derivados, en los que R1 = H, en una etapa por alquilación de Friedel-Crafts o en dos etapas por acilación de Friedel-Crafts y posterior reducción del grupo carbonilo (por ejemplo mediante una reducción de Wolff-Kishner o de Clemmensen) . Como alternativa, pueden someterse los derivados, en los que R1 = Cl, Br o I, a una reacción de sustitución de metal-halógeno por ejemplo con BuLi o EtMgBr y después tratarse con un agente alquilante, por ejemplo un yoduro de alquilo. En lugar del agente alquilante puede utilizarse un aldehido alquil-CHO, lo cual conduce a un derivado en el que R1 = 1-hidroxialquilo, que puede desoxigenarse por ejemplo por hidrogenólisis en presencia de un catalizador del tipo Pd/C o por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo BH3Me2S o Et3Si-H opcionalmente en presencia de un ácido o de un ácido de Lewis del tipo por ejemplo TFA o BF3-OEt2 (por ejemplo de modo similar al descrito por Pearlstein y col., Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1829-1835; Mewshaw y col., Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 307-310; Sakagani y col., Synlett . 1996, 163 - 164) . Si fuera necesario se podría proteger oportunamente los grupos funcionales sensibles presentes en los compuestos la/b - 4a/b antes de efectuar la obtención de los derivados, en los que R1 = halógeno o alquilo inferior y desprotegerlos de nuevo en un estadio posterior (por ejemplo con arreglo a los procedimientos descritos en el manual "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2a ed. , 1991, Wiley, N.Y. ) . Un gran número de compuestos LG- (CHR3) (CH2) m (CR4R5) nR6, en los que de R1 a R6, L, m, n y LG tienen los significados definidos anteriormente, son productos comerciales. En caso contrario, pueden obtenerse a partir de un material de partida afín, que sea producto comercial, por ejemplo un alcohol HO- (CHR3) - (CH2)m(CR4R5)nR6, un éster de alquilo OOC- (CH2)m- (CR4R5)nR6 o un ácido carboxílico HOOC- (CH2) m- (CR4R5) nR6 con arreglo a procedimientos estándar de la bibliografía técnica que son conocidos en general por los expertos en la materia. Si no son productos comerciales, los halogenuros que tienen la estructura halógeno- (CHR3) - (CH2) m (CRR5) nR6, en la que halógeno = Cl o Br y R3 = arilo o heterociclilo o ambos m y n = 0, pueden obtenerse por ejemplo a partir del H2CR3- (CH2)m(CR4R5) nRG por tratamiento con NCS y NBS, respectivamente (por ejemplo Togo y col., Syn. Lett. 2003, 702 - 704). Los oxiranos tales como el compuesto 5 pueden obtenerse por tratamiento de etenos 1-bisfunctionalizados C (HR3) =C (R5R6) con un agente epoxidante utilizado habitualmente, por ejemplo el mCPBA (por ejemplo Durley y col., J. Med. Chem. 2002, 45, 18, 3891-3904; Tian y col., Org. Lett. 3, 12, 2001, 1929 - 1932). Muchos de los LG- (CHR3) (CH2)m(CR4R5)nR6, en el que R3, R4, R5 = H y R6 = heterociclilo, pueden obtenerse siguiendo procedimientos de la bibliografía técnica (por ejemplo Binggeli y col., WO200292084 y WO97019311; Bouillot y col., WO2004006922; Morita y col., JP9095482; Cynkowski y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335-2336; Kodama y col., US6472386; Faul y col., Heterocycles, 2001, 55 (4), 689 -704) . Después de la obtención del compuesto 3a/b según las anteriores descripciones de síntesis, los grupos funcionales presentes en Rs pueden opcionalmente seguir derivatizándose . A continuación se resumen los ejemplos de transformaciones típicas de tales grupos funcionales: El benciloxi se transforma típicamente en hidroxi; el hidroxi en alcoxi inferior, Ra-0-C (O) -alcoxi inferior y RaRb-NC (O) -alcoxi inferior; el Ra-0-C(0)- en hidroximetilo y HO-C(O); el HO-C(O) en RaRbNC(0); el hidroximetilo en formilo, en el que los grupos funcionales recién mencionados pueden estar presentes solos o formando parte de un grupo funcional más amplio y en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior. Los procedimientos para estas transformaciones se encontrarán en gran número en la bibliografía técnica y son conocidos en general de los expertos en la materia. El formilo puede transformarse por ejemplo en 1-hidroxialquilo por adición de un halogenuro de alquilmagnesio o un alquil-litio. El grupo formilo puede derivatizarse para obtener un grupo 2- (alquilo inferior-O-C (O) ) -1-hidroxi-etilo, por ejemplo por adición de un éster de ácido a-bromoacético en presencia de Zn(0) (reacción de Reformatsky) . Si se forma el 2- (alquilo inferior-O-C (O) ) -1-hidroxi-etilo a partir de un grupo formilo unido directamente a un arilo o un heterociclilo, la transformación en el grupo alcoxicarboniletilo puede llevarse a cabo por desoxigenación, por ejemplo por hidrogenólisis en presencia de un catalizador del tipo Pd/C o por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo BH3Me2S o Et3Si-H opcionalmente en presencia de un ácido o un ácido de Lewis, por ejemplo TFA o BF3OEt2. Como alternativa, la transformación del grupo alcoxicarboniletilo puede llevarse a cabo por eliminación 1,2 (por ejemplo promovida por tratamiento con Tf20 en presencia de una base del tipo DIPEA) y posterior hidrogenación del compuesto intermedio alqueno. Dicho compuesto intermedio alqueno puede obtenerse además directamente partiendo del derivado formilo aplicando reacciones de formación de olefinas de tipo Wittig, Wittig-Horner, Wadsworth-Emmons o Peterson. Los procedimientos para tales formaciones de olefinas se encontrarán en abundancia en la bibliografía técnica y son conocidos en general por los expertos en la materia. Antes de efectuar las derivatizaciones del grupo funcional de R6, pueden protegerse oportunamente los grupos funcionales sensibles 3a/b (por ejemplo por sililación de un grupo hidroxi) y desprotegerse de nuevo si se desea o se requiere (del modo descrito por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2a ed. , 1991, Wiley, N.Y. ) . La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable puede efectuarse por tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido halohídrico, del tipo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc. o con un ácido orgánico del tipo ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Las correspondientes sales carboxilato pueden obtenerse también a partir de los compuestos de la fórmula (I) por tratamiento con bases fisiológicamente compatibles. La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en esteres farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo por ejemplo por tratamiento de los grupos amino o hidroxilo idóneos, presentes en las moléculas, con un ácido carboxílico, por ejemplo con ácido acético, con un agente de condensación, por ejemplo el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) o N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCCI) para obtener el éster o la amida del ácido carboxílico. En el supuesto de que su obtención no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como los productos intermedios pueden obtenerse con arreglo a métodos similares o con arreglo a los métodos definidos anteriormente. Los materiales de partida son productos comerciales o son compuestos conocidos en la técnica. Tal como se ha descrito anteriormente, se ha encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención se fijan sobre y activan selectivamente al LXR-alfa y al LXR-beta o coactivan al LXR-alfa y al LXR beta. Por consiguiente se reduce la absorción de colesterol, se aumenta el nivel de colesterol HDL y se reduce la aterosclerosis inflamatoria. Pueden utilizarse por tanto en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXRbeta. Tales enfermedades influyen un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, las enfermedades ateroscleróticas, la diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la dislipidemia, la enfermedad de Alzheimer, la sepsis y las enfermedades inflamatorias, por ejemplo la colitis, la pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado, la psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel y las enfermedades que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva desequilibrada/improbable . Además, los nuevos compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento y profilaxis de las formas de degeneración macular relacionadas con la edad o hereditarias (por ejemplo la enfermedad de Stargardt) . La invención, pues, se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un excipiente y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención abarca igualmente los compuestos descritos anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la profilaxis de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, enfermedades ateroscle-róticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXRbeta, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer, dicho método consiste en administrar un compuesto ya definido antes a un ser humano o a un animal. La invención abarca también el uso de compuestos ya definidos anteriormente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas de LXRalfa y/o LXR-beta, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer. La invención se refiere también al uso de compuestos ya definidos antes para la fabricación de medicamentos destinados tratamiento terapéutico y/o profiláctico de ^enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXRbeta, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer. Tales medicamentos contienen un compuesto ya definido anteriormente. La indicación preferida es la prevención y/o el tratamiento de niveles elevados de lípidos, niveles elevados de colesterol, enfermedades ateroscleróticas, dislipidemia o diabetes, en particular la prevención y/o el tratamiento de niveles elevados de lípidos, niveles elevados de colesterol, enfermedades ateroscleróticas o dislipidemia, en especial la prevención y/o el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas o dislipidemia.
Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la presente invención. La información de referencia sobre los ensayos realizados se puede encontrar en: Nichols, J.S. y col., "Development of a scintillation proximity assay for peroxi-some proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain" , Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119. Se construyen los vectores de expresión en mamíferos para expresar el LXR-alfa y el LXR-beta humanos de longitud completa. Los vectores de expresión bacteriana se construyen para producir la glutationa-s-transferasa (GST) fusionada con dominios de fijación de ligando (LBD) de del LXR-alfa humano (aa de 164 a 447) y el LXR-beta humano (aa de 155 a 460) .
Para conseguirlo se amplifican las porciones de las secuencias que codifican los LBD a partir de clones de longitud completa por PCR y después se subclonan en los vectores de plásmidos. Los clones finales se verifican por análisis de secuencia de DNA (Willy y col., Genes Dev. 1995, 9, 1033-45; Song y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10809-13) . Se efectúan la inducción, la expresión y la purificación de las proteínas de fusión GST-LBD en células de la cepa BL21 de E. coli (pLysS) por método estándar (véase: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, coordinado por Ausubel y col.) .
Ensayo de fijación de radioligando La fijación de los receptores LXR-alfa y LXR-beta se ensaya en un tampón que consta de 50 mM HEPES, pH 7.4 , 10 mM NaCl, 5 mM MgCl2. Para cada reacción de 96 hoyos se fijan 500 ng de proteínas de fusión de GST-LXRa-LBD o 700 ng de GST-LXRbeta-LBD sobre 80 µg o 40 µg esférulas de SPA (Pharmacia Amersham) , respectivamente, en un volumen final de 50 µl con agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a 1300 rpm. Se desecha el líquido sobrenadante que contiene proteína no fijada y se suspende de nuevo el culote semiseco que contiene las esférulas recubiertas de receptor en 50 µl de tampón. Se añade el radioligando (por ejemplo 100.000 dpm de (N- (2,2,2 -trifluoretil) -N- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -bencenosulfona ida) ) y se incuba la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h en presencia de los compuestos a ensayar y seguidamente se realiza el ensayo de recuento de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la cantidad de ligando fijado con un aparato Packard TopCount empleando placas OptiPlates (Packard) . Se miden las curvas de respuesta a la dosis dentro de un intervalo de concentraciones comprendido entre 10~10 M y 10"4 M.
Ensayos de transcripción del gen informante de luciferasa Se cultivan a 37 eC células de riñon de hámster lechón (BHK21 ATCC CCL10) en un medio DMEM que contiene un 10% de FBS en una atmósfera de 95% de 02/5% de C02. Se siembran las células en placas de 6 hoyos con una densidad de 105 células/hoyo y después se transfectan por método discontinuo con los plásmidos de expresión de longitud completa del LXRa o del LXRß más un plásmido informante (repórter) que expresa la luciferasa bajo el control de los elementos de respuesta de LXR. Se lleva a cabo la transfección con el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Seis horas después de la transfección se recolectan las células por tripsinización y se siembran en placas de 96 hoyos con una densidad de 104 células/hoyo. Pasadas 24 horas en las que se permite la fijación de las células, se retira el medio y se sustituye por 100 µl de medio exento de rojo fenol que contiene las sustancias a ensayar o los ligandos de control (concentración final de DMSO: 0.1%). Después de la incubación de las células durante 24 con estas sustancias se desechan 50 µl del líquido sobrenadante y entonces se añaden 50 µl del reactivo Luciferase Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se determina la luminiscencia, como un indicativo de la actividad de la luciferasa, en un aparato Packard TopCount. Se expresa la activación transcripcional en presencia de una sustancia de ensayo en forma de múltiplo del cambio de luminiscencia comparada con la de las células incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores EC50 se calculan empleando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. , U.K.) . Los compuestos de la fórmula (I) tienen una actividad por lo menos en uno de los ensayos anteriores (EC50 o IC50) de 1 nM a 100 µM, con preferencia 1 nM de 10 µM, con preferencia especial de 1 nM a 1 µM. Por ejemplo, los compuestos siguientes presentan los valores IC50 siguientes en un ensayo de fijación: Estos resultados se han obtenido aplicando el método recién descrito. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrase, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar a cualquier experto en la materia y que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales excipientes idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales . Los materiales excipientes idóneos no se limitan a materiales excipientes inorgánicos, sino que también se contemplan los materiales excipientes orgánicos . Por lo tanto se pueden utilizar, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales como materiales excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales excipientes para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del ingrediente activo es posible que no sean necesario los excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes y antioxidantes . La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a controlar, de la edad y el estado de salud del paciente individual y del modo de administración y obviamente deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 300 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso, el compuesto podrá administrar en una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo de 1 a 3 unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente 1-500 mg, con preferencia 1-100 mg de un compuesto de la fórmula I. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende que limiten su alcance. Ejemplos Abreviaturas : Ac20 = anhídrido acético, CH2C12 = diclorometano, t-BuOH = tert-butanol, DBU = 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, DIPEA = N-etil-diisopropilamina, DMF = dimetilformamida, EDCI = clorhidrato de la N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodi-imida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et20 = éter de dietilo, eq. = equivalente, HCl = ácido clorhídrico, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol, MeOH = metanol, NH4C1 = cloruro amónico, NaOH = hidróxido sódico, NaOMe = metóxido sódico, NCS = N-clorosuccinimida, T.A. = temperatura ambiente, TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio, TFAA = anhídrido trifluoracé-tico, TESC1 = clorotrietilsilano, THF = tetrahidrofurano. Observaciones generales Todas las reacciones se realizan en atmósfera de argón. Ejemplo 1 2- [4- (bencil-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol 1.1 Se trata una solución de 5 g (19., 3 mmoles) de 2- (4-amino-fenil) -1, 1, 1, 3, 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol en 25 ml de piridina con 2.2 ml (23.3 mmoles) de Ac20. Se agita la mezcla a 60°C durante 2 horas y se evapora parcialmente el disolvente. Se reparte el residuo entre una solución acuosa diluida de HCl y Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 5.7 g de N- [4-(2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -aceta-mida en bruto que se disuelve en 100 ml de DMF, se trata con 3.4 ml (22.7 mmoles) de DBU y después por goteo a 0°C con 3.8 ml (22.7 mmoles) de TESCl. Se agita la mezcla a T.A. durante 10 horas y después se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y Et20. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 8.3 g de N- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-l-trietilsilaniloxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -acetamida en bruto que se disuelve en 100 ml de THF y se trata con 3.4 ml de una solución 1M de BH3*THF en THF. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 4 horas y se evapora parcialmente el residuo. Después de añadir una solución acuosa saturada de NH4C1 y Et20, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 9:1 de n-heptano/EtOAc se obtienen 7.5 g (96%) de etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-l-trietilsilaniloxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amina, aceite ligeramente amarillo, EM: 402 (MH+) . 1.2 A una solución de 0.5 g (1.24 mmoles) de etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina en 2 ml de DMF se le añaden 0.3 ml (2.5 mmoles) de bromuro de bencilo y se agita la mezcla durante una noche a 80°C. Se reparte la mezcla entre una solución acuosa 3M de NaOH y Et20, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, se disuelve el producto en bruto resultante en 5 ml de MeOH, se trata con 1 ml de una solución 2M de NaOMe en MeOH y se agita durante 30 min. Por evaporación del disolvente y cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 95:5 de n-heptano/EtOAc se obtienen 0.33 g (70%) del 2- [4- (bencil-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, semisólido ligeramente amarillo, EM: 378 (MH+) . Ejemplo 2 2 -{4- [ (2-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil}-1, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina y de l-cloro-2-clorometil-benceno se obtiene el 2- {4- [ (2-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1, 1, 1, -3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 412 (MH+, 1C1) . Ejemplo 3 2 -{4- [ (3 -cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4- (2 , 2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina y del l-cloro-3-clorometil-benceno se obtiene el 2- {4- [ (3-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 412 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 4 2 -{4- [ (4-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4- (2 , 2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina y del l-cloro-4-clorometil-benceno se obtiene el 2- {4- [ (4-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1, 1, 1, 3, 3 , 3 -hexafluor-propan-2 -ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 412 (MH+, 1C1) . Ejemplo 5 2- [4- (etil-fenetil-amino) -fenil] -1,1,1,3, 3 , 3 -hexafluor-propan-2 -ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluor-metil-etil) -fenil] -amina y del bromuro de 2-fenil-etilo se obtiene el 2- [4- (etil-fenetil-amino) -fenil] -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexa-fluor-propan-2-ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 392 (MH+) . Ejemplo 6 2- [4- (benzhidril-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina y del bromodifenilmetano se obtiene el 2- [4- (benzhidril-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, aceite rosa, EM: 454 (MH+) . Ejemplo 7 2 -{4- [etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1, 1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina y del 4-clorometil-tiazol se obtiene el 2- {4- [etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol, aceite ligeramente marrón, EM: 385 (MH+) . Ejemplo 8 2 -{4- [etil- (piridin-2-ilmetil) -amino] -fenil} -1, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-l-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina y del bromhidrato de 2-bromometil-piridina se obtiene el 2- {4- [etil- (piridin-2-ilmetil) -amino] -fenil} -1, 1, 1, 3, 3 , 3 -hexafluor-propan-2-ol, sólido blanco, EM: 379 (MH+) . Ejemplo 9 2 -{4- [etil- (piridin-3-ilmetil) -amino] -fenil} -1, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4 - (2 , 2 , 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluor-metil-etil) -fenil] -amina y clorhidrato de la 3-bromometil-piridina se obtiene el 2- {4- [etil- (piridin-3-ilmetil) -amino] -fenil} -1, 1, 1, 3, 3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol, aceite ligeramente marrón, EM: 379 (MH+) . Ejemplo 10 2 -{4- [etil- (piridin-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 1.2, a partir de la etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluor-metil-etil) -fenil] -amina y clorhidrato de la 4-bromometil-pi-ridina se obtiene el 2- {4- [etil- (piridin-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2 -ol, aceite ligeramente marrón, EM: 379 (MH+) . Ejemplo 11 2 -{4- [bencil- (2 , 2, 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -1,1, 1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol 11.1 Se trata una solución de 3.0 g (11.6 mmoles) de 2- (4-amino-fenil) -1, 1 , 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol en 40 ml de CH2C12 con 3.0 ml (17.4 mmoles) de DIPEA y por goteo a 0° con 1.8 ml (12.9 mmoles) de TFAA. Se agita la mezcla a T.A. durante 1 hora, se reparte entre una solución acuosa saturada de NH4C1 y Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 4.2 g (rendimiento cuantitativo) de 2, 2 , 2-trifluor-N- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -acetamida en bruto, aceite ligeramente marrón, EM: 356 (MH+) . 11.2 Se trata una solución de 4.2 g (11.8 mmoles) de 2,2,2-trifluor-N- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -acetamida en 30 ml de THF con 24.2 ml de una solución 1M de complejo BH3THF en THF. Se agita la mezcla a T.A. durante 72 horas y después se mantiene en reflujo durante 2 horas. Se enfría la mezcla a T.A., se reparte entre una solución acuosa saturada de NHC1 y Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 y se concentran. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 4:1 de n-heptano/EtOAc se obtienen 3.0 g (74%) de 1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-2- [4- (2,2, 2-trifluor-etilamino) -fenil] -propan-2-ol, aceite ligeramente marrón, EM: 342 (MH+) . 11.3 Se trata una solución de 100 mg (0.29 mmoles) de 1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-2- [4- (2,2, 2-trifluor-etilamino) -fenil] -propan-2-ol en 0.5 ml de t-BuOH con 0.1 ml (0.84 mmoles) de bromuro de bencilo y se agita a 100°C durante 10 horas en un tubo sellado. Por evaporación del disolvente y cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 8:1 de n-heptano/EtOAc se obtienen 10 mg (8%) de 2- {4- [bencil- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -1, 1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, aceite azul, EM: 432 (MH+) .
Ejemplo 12 2 -{4- [ (5-cloro-benzo [b] iofen-2-ilmetil) - (2, 2, 2-trifluor-etil) -amino] -fenil}-l, 1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2 -ol Se trata una solución de 100 mg (0.29 mmoles) de 1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-2- [4- (2,2, 2-trifluor-etilamino) -fenil] -propan-2-ol (ejemplo 11.2) en 0.5 ml de t-BuOH con 115 mg (0.44 mmoles) de 5-cloro-2-clorometil-benzo [b] tiofeno y se agita a 120°C durante 10 horas en un tubo sellado. Por evaporación del disolvente y cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 8:1 de n-heptano/EtOAc se obtienen 30 mg (19%) de 2- {4- [ (5-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -(2,2, 2 -trifluor-etil) -amino] -fenil }-l, 1,1,3, 3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 520 ((M-H)", 1C1) . Ejemplo 13 2 -{4- [etil- (2 -hidroxi-2-fenil-etil) -amino] - fenil} -1, 1, - 1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol 13.1 Se trata una solución de 4 g (10 mmoles) de etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-l-trietilsilaniloxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amina (ejemplo 1.1) en 12 ml de acetonitrilo con 2.3 ml (20 mmoles) de feniloxirano racémico y 2.12 g (20 mmoles) de perclorato de litio. Se agita la mezcla durante una noche a 80°C en un tubo sellado. Se reparte el material en bruto entre una solución acuosa saturada de NH4C1 y Et20 y se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 9/1 de n-heptano/EtOAc se obtienen 3.5 g (66%) de 2- {etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -2-fenil-etanol, aceite ligeramente amarillo, EM: 522 (MH+) y 0.475 g (9%) de 2- {etil- [4- (2, 2 , 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -1-fenil-etanol, aceite ligeramente amarillo, EM: 522 (MH+) . 13.2 Se trata una solución de 300 mg (0.58 mmoles) de 2-{etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1- trietilsilaniloxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -1-fenil-etanol en 7.5 ml de THF con 1.5 ml de una solución 1M de TBAF en THF y se agita a T.A. durante 1 hora. Por evaporación del disolvente y cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 9:1 de n-heptano/EtOAc se obtienen 153 mg (65%) de 2-{4- [etil- (2 -hidroxi-2 -fenil-etil) -amino] -fenil }-l, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol, sólido blanco, EM: 408 (MH+) . Ejemplo 14 (R) 2-{4- [etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] -fenil}-1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 13, a partir de la etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluor-metil-etil) -fenil] -amina y del (S) -feniloxirano se obtiene el (R) -2-{4- [etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] -fenil} -1, 1, 1, -3, 3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 408 (MH+) . Ejemplo 15 (S) -2-{4- [etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] -fenil}-1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 13, a partir de la etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina y del (R) -feniloxirano se obtiene el (S)-2-{4- [etil- (2 -hidroxi-2- fenil-etil) -amino] -fenil} -1, 1,1, -3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 408 (MH+) . Ejemplo 16 (R) -2- (4-{ [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -etil-amino}-fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol De modo similar al descrito en el ejemplo 13, a partir de la etil- [4- (2 , 2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amina y del (S) - (3-cloro-fenil) oxirano se obtiene el (R) 2- (4- { [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -etil-amino} -fenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2 -ol, aceite amarillo, EM: 440 ((M-H)~, 1C1) .
Ejemplo 17 2- [4- (bencil-etil-amino) -3 -cloro-fenil] -1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol Se trata una solución de 20 mg (0.05 mmoles) de 2- [4- (bencil-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol (ejemplo 1.2) en 0.5 ml de 2 -propanol con 7 mg (0.05 mmoles) de NCS . Se agita la mezcla a 80°C durante 10 horas y se evapora el disolvente. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 9:1 de n-heptano/EtOAc se obtienen 17 mg (82%) de 2- [4- (bencil-etil-amino) -3-cloro-fenil] -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2 -ol, aceite incoloro, EM: 412 (MH+, 1C1) . Ejemplo 18 2-{3-cloro-4- [etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] -fenil}-1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 17, a partir del 2-{4-[etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] -fenil }-l, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol (ejemplo 7) se obtiene el 2- {3-cloro-4-[etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] - fenil }-l, 1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, sólido ligeramente marrón, EM: 419 (MH+, 1C1) . Ejemplo 19 2-{4- [bencil- (2, 2, 2-trifluor-etil) -amino] -3-cloro-fenil}-1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 17, a partir del 2-{4- [bencil- (2, 2, 2-trifluor-etil) -amino] -fenil}-!, 1, 1, -3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol (ejemplo 11.3) se obtiene el 2-{4- [bencil- (2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -3 -cloro-fenil} -1,1, -1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 466 (MH+, 1C1) . Ejemplo 20 2 -{3 -cloro-4- [etil- (3-fenil-propil) -amino] -fenil} -1, 1, - 1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol 20.1 De modo similar al descrito en el ejemplo 17, a partir del 2- (4-aminofenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol se obtiene el 2- (4-amino-3-cloro-fenil) -1, 1, 1, 3, 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, sólido ligeramente marrón, EM: 292 (M-H)", 1C1) . 20.2 Se trata una solución de 1 g (3.4 mmoles) de 2-(4-amino-3-cloro-fenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol en 5 ml de piridina con 0.42 ml (4.4 mmoles) de Ac20 y se agita a 70°C durante 10 horas. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en THF, se trata con una solución acuosa 2M de NaOH y se agita a T.A. durante 1 h. Se acidifica la mezcla a pH 7 por adición de HCl acuoso, se añaden Et20 y H20, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 1.1 g (aprox. 94%) de la N- [2-cloro-4- (2, 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -acetamida en bruto, que se disuelve en 20 ml de DMF y se trata con 0.65 ml (4.37 mmoles) de DBU y después por goteo a 0°C con 0.73 ml (4.37 mmoles) de TESCl. Se agita la mezcla durante una noche y se vierte sobre una mezcla de una solución acuosa saturada de NHC1 y Et20. Se separan las fases y se extrae la acuosa con Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 1,53 g (93%) de la N- [2-cloro-4-(2,2, 2-trifluor- 1-trietilsilaniloxi- 1-trifluormetil-etil) -fenil] -acetamida en bruto, aceite amarillo, EM: 450 (MH+, 1C1) . 20.3 Se trata una solución de 1.54 g (3.42 mmoles) de la N- [2 -cloro-4- (2,2, 2-trifluor- 1-trietilsilaniloxi- 1-trifluormetil-etil) -fenil] -acetamida en bruto en 20 ml de THF con 6.85 ml de una solución 1M del complejo BH3 THF en THF. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 3 horas y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de NH4C1 y Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se evapora el disolvente. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 95:5 de n-heptano/EtOAc se obtienen 0.922g (61%) de la [2 -cloro-4- (2,2, 2-trifluor-1-trietilsilaniloxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -N-etil-amina, líquido incoloro, EM: 436 (MH+, 1C1) . 20.4 Se trata una solución de 100 mg (0.23 mmoles) de la [2-cloro-4- (2,2, 2-trifluor- 1-trietilsilaniloxi- 1-trifluormetil-etil) -fenil] -N-etil-amina en CH2C12 con 0.08 ml (0.46 mmoles) de DIPEA y 0.07 ml (0.46 mmoles) de cloruro de 3-fenilpro-pionilo. Se agita la mezcla a T.A. durante 10 horas y se trata con 0.4 ml de una solución 1M de TBAF en THF. Por evaporación del disolvente y cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 4:1 de n-heptano/EtOAc se obtienen 70 mg (67%) de la N- [2-cloro-4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi- 1-trifluormetil-etil) -fenil] -N-etil-3-fenil-propiona-mida, aceite ligeramente amarillo, EM: 454 (MH+, 1C1) . 20.5 Se trata una solución de 70 mg (0.15 mmoles) de N- [2-cloro-4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -N-etil-3-fenil-propionamida en 3 ml de THF conl ml de una solución 1M del complejo BH3THF en THF y se agita durante 10 horas a 80°C en un tubo sellado. Por evaporación del disolvente y cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 1:1 de CH2Cl2/n-heptano se obtienen 60 mg (91%) de 2- {3-cloro-4- [etil- (3-fenil-propil) -amino] -fenil} -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2 -ol , aceite incoloro, EM: 440 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 21 2- [3 -cloro-4- (etil-fenetil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol 21.1 De modo similar al descrito en el ejemplo 20.4, a partir de la [2-cloro-4- (2, 2, 2-trifluor-l-trietilsilaniloxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -N-etil-amina y cloruro de fenilacetilo se obtiene la N- [2-cloro-4- (2 , 2, 2-trifluor- 1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -N-etil-2-fenil-acetamida, goma amarilla, EM: 440 (MH+, 1C1) . 21.2 De modo similar al descrito en el ejemplo 20.5, a partir de la N- [2-cloro-4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -N-etil-2-fenil-acetamida se obtiene el 2- [3-cloro-4- (etil-fenetil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, aceite incoloro, EM: 426 (MH+, 1C1) . Ejemplo 22 1, 1,1, 3, 3, 3 -hexafluor-2 -{4- [ [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] - (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amino] -fenil}-propan-2-ol 22.1 Se obtiene el 4-clorometil-5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol a partir del 3-trifluormetil-benzaldehído de modo similar al procedimiento descrito por Binggeli y col. (WO02/092084) . 22.2 Se agita a 125 °C durante 1 semana una mezcla de 100 mg (0,29 mmoles) de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluor-2- [4- (2, 2, 2-trifluor-etilamino) -fenil] -propan-2-ol (ejemplo 11.2), 81 mg (0.29 mmoles) de 4-clorometil-5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol y aproximadamente 10 mg de Nal en DMF y después se reparte entre una solución acuosa saturada de NH4C1 y Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y por cromatografía de columna a través de gel de sílice con un gradiente de n-heptano/EtOAc se obtienen 2 mg (aprox. 1%) de 1,1,1,3,3, 3-hexafluor-2-{4- [ [5 -metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4 -ilmetil] - (2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -propan-2-ol, sólido amarillo, EM: 581 (MH+) . Ejemplo 23 2-{4- [ [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] - (2,2,2-trifluor-etil) -amino] - fenil} -1, 1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol 23.1 Se obtiene el 4-clorometil-2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol a partir del 3-cloro-benzaldehído de modo similar al procedimiento descrito por Binggeli y col. (WO 02/092084). 23.2 De modo similar al descrito en el ejemplo 22.2, a partir del 1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-2- [4- (2, 2 , 2-trifluor-etilamino) -fenil] -propan-2-ol y del 4-clorometil-5-metil-2- (3-cloro-fenil) -oxazol se obtiene el 2- {4- [ [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -(2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -1, 1, 1, 3, 3 , 3-hexafluor-propan-2 -ol, sólido amarillo, EM: 547 (MH+, 1C1) . Ejemplo 24 2- (4-{etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1,3, 3, 3 -hexafluor-propan-2-ol 24.1 Se trata una solución de 1 g (3.86 mmoles) de 2- (4-amino-fenil) -1, 1, 1, 3, 3, 3 -hexafluor-propan-2-ol en 2 ml de THF y 5 ml de piridina con 0.44 ml (4.63 mmoles) de Ac20 y se agita a 60 °C durante 2 h. Se evapora el disolvente y se reparte el material en bruto entre una solución acuosa diluida de HCl y Et20. se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se evapora el disolvente. SE disuelve el residuo en 5 ml de THF, se trata con 7.7 ml de una solución 1M de BH3*THF en THF y se mantiene en reflujo durante 2 h. Se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre una solución acuosa diluida de NaOH y Et20. A continuación se acidifica la fase acuosa por adición de una solución acuosa de HCl hasta pH aprox. 7 y se extrae con Et20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se evapora el disolvente, obteniéndose 1,07 g (96%) de 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3 -hexafluor-propan-2 -ol en bruto, sólido ligeramente amarillo, EM: 288 (MH+) . 24.2 Se agita a 80°C durante una noche una solución de 100 mg (0.35 mmoles) de 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol y 96 mg (0.35 mmoles) de 4-clorometil-5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol (ejemplo 22.1) en 0.5 ml de DMF. Se reparte la mezcla en bruto entre una solución acuosa saturada de NH4C1 y Et20, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se evapora el disolvente. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice con tolueno/EtOAc se obtienen 91 mg (53%) de 2- (4- {etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1, -3, 3, 3-hexafluor-propan-2-ol, sólido amarillo, EM: 527 (MH+) . Ejemplo 25 2- (4-{ [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino}-fenil) -1,1,1,3, 3, 3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 24.2, a partir del 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol y del 4-clorometil-5-metil-2- (3-cloro-fenil) -oxazol (ejemplo 23.1) se obtiene el 2- (4- { [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, sólido anaranjado, EM: 493 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 26 2- (3-cloro-4-{etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol - 4-ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 17, a partir del 2- (4-{etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol (ejemplo 24) se obtiene el 2- (3-cloro-4- {etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1,-3, 3, 3-hexafluor-propan-2-ol, goma amarilla, EM: 561 (MH+, 1C1) . Ejemplo 27 2- (3-cloro-4-{ [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol De modo similar al descrito en el ejemplo 17, a partir del 2- (4-{ [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etilamino} -fenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3 -hexafluor-propan-2 -ol (ejemplo 25) se obtiene el 2- (3-cloro-4- { [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxa-zol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-pro-pan-2-ol, sólido ceroso amarillo, EM: 527 (MH+, 2C1) . Ejemplo 28 2- (4-{ [2- (3-benciloxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etilamino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol 28.1 Se obtiene el 2- (3-benciloxi-fenil) -4-clorometil-5-me-til-oxazol a partir del 3 -benciloxi-benzaldehído de modo similar al procedimiento descrito por Binggeli y col. (WO 02/092084) . 28.2 De modo similar al descrito en el ejemplo 24.2, a partir del 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2 -ol y del 2- (3-benciloxi-fenil) -4-clorometil-5-metil-oxazol se obtiene el 2- (4- { [2- (3-benciloxi-fenil) -5-metil-oxazol-4 -ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, sólido blanco mate, EM: 563 (M-H)". Ejemplo 29 2- (4-{ [2- (4-benciloxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino}-fenil) -1, 1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol 29.1 Se obtiene el 2- (4-benciloxi-fenil) -4-clorometil-5-metil-oxazol a partir del 4 -benciloxi-benzaldehído de modo similar al procedimiento descrito por Binggeli y col. (WO 02/092084) . 29.2 De modo similar al descrito en el ejemplo 24.2, a partir del 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol y del 2- (4-benciloxi-fenil) -4-clorometil-5-metil-oxazol se obtiene el 2- (4- { [2- (4-benciloxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, sólido ligeramente amarillo, EM: 563 (M-H)".
Ejemplo 30 Éster metílico del ácido 3- [4- ({etil- [4- (2, 2 , 2-trifluor-1-hidroxi- 1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoato 30.1 Se obtiene el éster metílico del ácido 3- (4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il) -benzoato del 3-formil-benzoato de metilo de modo similar al procedimiento descrito por Binggeli y col. (WO 02/092084) . 30.2 De modo similar al descrito en el ejemplo 24.2, a partir del éster metílico del ácido 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3, 3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol y del 3- (4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il) -benzoato se obtiene el éster metílico del ácido 3- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoato, espuma ligeramente amarilla, EM: 515 (M-H)". Ejemplo 31 Éster metílico del ácido 4- [4- ({etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoato 31.1 Se obtiene el éster metílico del ácido 4- (4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il) -benzoato a partir del éster metílico del ácido 4-formil-benzoato de modo similar al procedimiento descrito por Binggeli y col. (WO 02/092084) . 31.2 De modo similar al descrito en el ejemplo 24.2, a partir del éster metílico del ácido 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluor-propan-2 -ol y del 4- (4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il) -benzoato se obtiene el éster metílico del ácido 4- [4- ({etil- [4- (2,2, 2-trifluor- 1-hidroxi- 1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoato, espuma ligeramente amarilla, EM: 515 (M-H)". Ejemplo 32 Ácido 3- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor- 1-hidroxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico Se trata una solución de 92 mg (0.18 mmoles) de éster metílico del ácido 3- [4- ( {etil- [4- (2, 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoato (ejemplo 30.2) en 1 ml de THF con 1 ml de una solución acuosa 1M de LiOH y se agita a T.A. durante 1 h. Se acidifica la mezcla hasta pH 4-5 con HCl acuosa y se reparte entre Et20 y H20. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 79 mg (88%) de ácido 3- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2 -trifluor-1-hidroxi- 1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico, sólido ligeramente amarillo, EM: 503 (MH+) .
Ejemplo 33 Acido 4- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor- 1-hidroxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico De modo similar al descrito en el ejemplo 32, a partir del éster metílico del ácido 4- [4- ( {etil- [4- (2 , 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoato (ejemplo 31.2) se obtiene el ácido 4- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2 -trifluor- 1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico, sólido ligeramente amarillo, EM: 503 (MH+) . Ejemplo 34 3- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N-metil-benzamida Se trata una solución de 22 mg (0.04 mmoles) del ácido 3- [4- ( {etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico (ejemplo 32) en 1 ml de DMF con 9 mg (0.13 mmoles) de clorhidrato de metilamina y 0.03 ml (0.26 mmoles) de 4-metilmorfolina y se enfría a 0o. Se añaden 12 mg (0.06 mmoles) de EDCI y 1 mg (0.001 mmoles) de HOBT, seguidamente se deja que la mezcla vuelva a T.A., se agita durante 6 horas y se reparte entre Et20 y una solución acuosa saturada de NH4C1. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice con EtOAc se obtienen 17 mg (75%) de la 3-[4-({etil- [4- (2,2, 2-trifluor-l-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N-metil-benzamida, goma incolora, EM: 516 (MH+) . Ejemplo 35 3- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N,N-dimetil-benzamida De modo similar al descrito en el ejemplo 34, a partir del ácido 3- [4- ( {etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico y clorhidrato de dimetilamina se obtiene la 3- [4- ({etil-[4-(2,2, 2-trifluor- 1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fe-nil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N, N-dimetil-benza-mida, goma incolora, EM: 530, (MH+) . Ejemplo 36 3- [4- ( {etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzamida De modo similar al descrito en el ejemplo 34, a partir del ácido 3- [4- ( {etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico y de cloruro amónico se obtiene la 3- [4- ( {etil- [4-(2,2, 2-trifluor- 1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -ami- no} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzamida, goma incolora, EM: 502, (MH+) . Ejemplo 37 4- [4- ({etil- [4- (2,2,2-trifluor-l-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N-metil-benzamida De modo similar al descrito en el ejemplo 34, a partir del ácido 4- [4- ( {etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico (ejemplo 33) y clorhidrato de metilamina se obtiene la 4- [4- ( {etil- [4- (2,2, 2-trifluor- 1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N-metil-ben-zamida, sólido blanco, EM: 516 (MH+) . Ejemplo 38 4- [4- ({etil- [4- (2 , 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N,N-dimetil-benzamida De modo similar al descrito en el ejemplo 34, a partir del ácido 4- [4- ( {etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico (ejemplo 33) y diclorhidrato de metilamina se obtiene la 4- [4- ( {etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N,N-dimetil-benzamida, sólido blanco, EM: 530 (MH+) .
Ejemplo 39 4- [4- ({etil- [4- (2,2,2-trifluor-l-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino}-metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzamida De modo similar al descrito en el ejemplo 34, a partir del ácido 3- [4- ( {etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-tri-fluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico (ejemplo 33) y de cloruro amónico se obtiene la 4- [4- ({etil- [4- (2,2, 2 -trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil -etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzamida, sólido blanco, EM: 502 (MH+) . Ejemplo 40 2-{4- [ (2-bencil-5-metil-oxazol-4-ilmetil) -etil-amino] -fenil}-1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol 40.1 Se obtiene el 2-bencil-4-clorometil-5-metil-oxazol a partir del fenil-acetaldehído de modo similar al procedimiento descrito por Binggeli y col. (WO 02/092084) . 40.2 De modo similar al descrito en el ejemplo 24.2, a partir del 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluor-propan-2-ol y del 2-bencil-4-clorometil-5-metil-oxazol se obtiene el 2-{4-[ (2-bencil-5-metil-oxazol-4-ilmetil) -etil-amino] -fenil} -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, aceite marrón oscuro, EM: 473 (MH+) .
Ejemplo 41 2-{4- [etil- (5-metil-2- ( (E) -estiril) -oxazol-4-ilmetil) -amino] -fenil}-l, 1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol 41.1 Se obtiene el 4-clorometil-5-metil-2- ( (E) -estiril) -oxazol a partir del (E) -3-fenil-propenal de modo similar al procedimiento descrito por Binggeli y col. (WO 02/092084). 41.2 De modo similar al descrito en el ejemplo 24.2, a partir del 2- (4-etilamino-fenil) -1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluor-propan-2-ol y 4-clorometil-5-metil-2- (E) -estiril-oxazol se obtiene el 2-{4- [etil- (5-metil-2- ( (E) -estiril) -oxazol-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, sólido ligeramente amarillo, EM: 485 (MH+) . Ejemplo 42 2-{4- [etil- (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil) -amino] -fenil}-l, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluor-propan-2 -ol Se trata una solución de 40 mg (0.08 mmoles) de 2-{4-[ (2 -bencil-5 -metil-oxazol-4-ilmetil) -etil-amino] -fenil}-1, 1, 1, 3 , 3 , 3 -hexafluor-propan-2-ol en 1 ml de MeOH con 20 mg de Pd al 10 % sobre C y se hidrogena a presión atmosférica durante 20 horas. Por filtración y concentración se obtienen 25 mg (62%) de 2- {4- [etil- (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilme-til) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, aceite ligeramente amarillo, EM: 487 (MH+) .
Ejemplo A Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional : Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidone K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg cubierta de película: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
Ejemplo B Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: Ingredientes por cápsula compuesto de la formula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg polietilenglicol 400 150.0 mg ácido acético, hasta pH final de 7 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 ml por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza. Ejemplo D Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soja hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg aceite de soja 110.0 mg peso del contenido de la cápsula 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina del 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el ingrediente activo en la masa fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos usuales. Ejemplo E Se fabrican bolsitas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio, se le añaden los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; R4 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior o heterociclil-alcoxi inferior; R5es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heterociclilo; R es arilo, heterociclilo, o R7 es alquilo inferior o fluor-alquilo inferior; R8 es fenilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R9-0-C(0)-, R10R1:LNC (0) - , R12-0-C (O) -alquilo inferior, R13-0-C (O) -hidroxi-alquilo inferior, R1R15NC (O) -alquilo inferior, R1SR17NC (O) -hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, R18-0-C (O) -alcoxi inferior y R19R20NC (O) -alcoxi inferior; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 , R19 y R20 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; L es un enlace sencillo, alquileno inferior o alquenileno inferior; m es un número de 0 a 3 ; n es 0 ó 1; y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno o halógeno.
3. Compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R1 es hidrógeno o cloro.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 es alquilo inferior o fluor-alquilo inferior.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es etilo o 2,2, 2-trifluor-etilo.
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 es hidrógeno o arilo.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 es hidrógeno o fenilo.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es hidrógeno.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es hidrógeno o hidroxi .
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R5 es hidrógeno .
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R6 es fenilo, piridinilo, tiazolilo o benzo [b] tiofenilo, que está opcionalmente sustituido por halógeno.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R6 es fenilo, cloro-fenilo, piridinilo, tiazolilo o cloro-benzo [b] tiofenilo .
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R6 es fenilo.
14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R6 es en la que R7 es alquilo inferior; R8 es fenilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo inferior, R9-0-C(0)-, R10R?:LNC(O)- y aril-alcoxi inferior; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 y R11, con independencia entre sí, son hidrógeno o alquilo inferior; L es un enlace sencillo, alquileno inferior o alquenileno inferior.
15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque R7 es metilo.
16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, caracterizados porque R8 es fenilo sustituido por fluor-alquilo inferior, halógeno, carboxi o (alquilo inferior) 2NC (O) - .
17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizados porque R8 es 3-trifluormetil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-carboxi-fenilo o 4- (CH3)2NC(0) -fenilo.
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 14 a 17, caracterizados porque L es un enlace sencillo.
19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque m es un número de 0 a 2.
20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque m es 0.
21. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque n es 0.
22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque se seleccionan entre el grupo formado por: 2- [4- (bencil-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan- 2-ol, 2- {4- [ (2-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1, 1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol, 2- {4- [ (3-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2 -ol, 2- {4- [ (4-cloro-bencil) -etil-amino] -fenil }-l, 1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol , 2- [4- (etil-fenetil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-pro-pan-2-ol, 2- [4- (benzhidril-etil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- {4- [etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol, 2- {4- [etil- (piridin-2-ilmetil) -amino] -fenil }-l, 1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol, 2- {4- [etil- (piridin-3-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2 -ol, 2- {4- [etil- (piridin-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan- 2-ol, 2- {4- [bencil- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -1 , 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2 -ol, 2- {4- [ (5-cloro-benzo [b] tiofen-2 -ilmetil) -(2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- {4- [etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] -fenil }-l, 1,1,-3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, (R) 2- {4- [etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] - fenil }-l, 1,1, - 3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, (S) 2- {4- [etil- (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amino] -fenil }-l, 1,1,- 3,3, 3 -hexafluor-propan-2 -ol, (R) 2- (4-{ [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -etil-amino} -fe-nil) -1,1, 1,3, 3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- [4- (bencil-etil-amino) -3 -cloro-fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol, 2- {3-cloro-4- [etil- (tiazol-4-ilmetil) -amino] -fenil} -1,1,1,-3 , 3 , 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- {4- [bencil- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amino] -3 -cloro-fenil} -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- {3-cloro-4- [etil- (3-fenil-propil) -amino] -fenil} -1,1,1,-3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- [3-cloro-4- (etil-fenetil-amino) -fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2-ol , 1,1,1,3,3, 3-hexafluor-2-{4- [ [5-metil-2- (3-trifluormetil-fe-nil) -oxazol-4-ilmetil] - (2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -propan-2-ol, 2-{4-[[2- (3 -cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -(2,2,2-trifluor-etil) -amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- {etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilme-til] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2 -ol, 2- (4-{ [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (3-cloro-4- {etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (3-cloro-4- { [2- (3 -cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- { [2- (3-benciloxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etilamino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- { [2- (4-benciloxi-fenil) -5-metil-oxazol-4 -ilmetil] -etilamino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, éster metílico del ácido 3- [4- ( {etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico, éster metílico del ácido 4- [4- ( {etil- [4- (2 , 2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico, ácido 3- [4- ({etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico, ácido 4- [4- ({etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico, 3- [4- ( {etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N-metil-benzamida, 3- [4- ( {etil- [4- (2,2, 2-trifluor-l-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N,N-dimetil-benzamida, 3- [4- ( {etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzamida, 4- [4- ({etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N-metil-ben-zamida, 4- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N,N-dimetil-benzamida, 4- [4- ({etil- [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzamida, 2- {4- [ (2-bencil-5-metil-oxazol-4-ilmetil) -etil-amino] -fenil} -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- {etil- [5-metil-2- ( (E) -estiril) -oxazol-4 -ilmetil] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol y 2-{4- [etil- (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil) -amino] -fenil}-!, 1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizados porque se seleccionan entre el grupo formado por: 2- [4- (bencil-etil-amino) -3 -cloro-fenil] -1,1,1,3,3, 3-hexa-fluor-propan-2 -ol , 2- {4- [bencil- (2,2, 2-trifluor-etil) -amino] -3-cloro-fenil } -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, 2-(4-{etil- [5-metil-2- (3-trifluormetil-fenil) -oxazol-4-ilme-til] -amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3-hexafluor-propan-2-ol, 2- (4- { [2- (3 -cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -etil-amino} -fenil) -1,1,1,3,3, 3 -hexafluor-propan-2-ol, ácido 4- [4- ( {etil- [4- (2,2, 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluorme-til-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -benzoico 4- [4- ( {etil- [4- (2 , 2 , 2-trifluor-1-hidroxi-l-trifluormetil-etil) -fenil] -amino} -metil) -5-metil-oxazol-2-il] -N,N-dimetil-benzamida, y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto LG-CHRJ- (CH2)m- (CR >4*pR5D>)n-R6, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) (lll) con un compuesto LG-R2, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, m y n tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y LG es un grupo saliente.
25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23, caracterizados porque se obtienen por un proceso de conformidad con la reivindicación 24.
26. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
27. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas, destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta.
29. Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas de LXRalfa y/o LXR-beta, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profilácticos de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, enfermedades ateroscle-róticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque consiste en administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 a un ser humano o a un animal .
30. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta.
31. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer.
32. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta.
33. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer.
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