KR100869389B1 - 신규한 헥사플루오로아이소프로판올 유도체 - Google Patents

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KR100869389B1
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라파엘로 마쉬아드리
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006096784486-pct00020
상기 식에서,
R1 내지 R6, m 및 n은 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 LXRα 및 LXRβ와 결합되며, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

신규한 헥사플루오로아이소프로판올 유도체{NOVEL HEXAFLUOROISOPROPANOL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 헥사플루오로아이소프로판올 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112006096784486-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급-알킬이고;
R2는 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R4는 수소, 하이드록시, 저급-알콕시, 아릴-저급-알콕시 또는 헤테로사이클릴-저급-알콕시이고;
R5는 수소, 저급-알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R6은 아릴, 헤테로사이클릴 또는
Figure 112006096784486-pct00002
이고;
R7은 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
R8은, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, R9-O-C(O)-, R10R11NC(O)-, R12-O-C(O)-저급-알킬, R13-O-C(O)-하이드록시-저급-알킬, R14R15NC(O)-저급-알킬, R16R17NC(O)-하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 아릴-저급-알콕시, R18-O-C(O)-저급-알콕시 및 R19R20NC(O)-저급-알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
L은 단일 결합, 저급-알킬렌 또는 저급-알켄일렌이고;
m은 0 내지 3이고;
n은 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 상기 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
간-X-수용기(LXR)는 핵 호르몬 수용기 상과의 일원이다. LXR은 내인성 옥시스테롤에 의해 활성화되며 다수의 대사 경로를 제어하는 유전자의 전사를 조절한다. LXRα 및 LXRβ의 2개의 아형이 기술되어 있다(윌리(Willy) 등의 문헌[Genes Dev. 1995, 9:1033-45]; 송(Song) 등의 문헌[Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13]). LXRβ는 보편적으로 발현되지만, LXRα는 간, 지방, 장 및 대식세포와 같은 콜레스테롤 대사 조직에서 주로 발현된다. LXR은 콜레스테롤 흡수의 조절, 콜레스테롤 제거(담즙산 합성), 말초 조직으로부터 혈장 지질단백질을 통해 간까지의 콜레스테롤 수송을 비롯한 여러 생리 반응을 조정한다. LXR은 또한 글루코스 대사, 뇌에서의 콜레스테롤 대사, 세포 분화 및 염증과 관련되어 있다.
현재, 관상 동맥 질환을 앓는 모든 환자의 1/2 가량은 낮은 농도의 혈장 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C)을 갖는다. HDL의 동맥경화-보호 기능은 거의 25년 전에 처음 조명되었으며 HDL-C 준위에 영향을 미치는 유전적 및 환경적 요인에 관한 연구를 유발시켰다(밀러(Miller NE.)의 문헌[Lipids 1978, 13:914-9]). HDL의 보호 기능은 역 콜레스테롤 수송이라고 지칭되는 과정에서의 그의 역할로부터 비롯된다. HDL은 동맥 벽의 동맥경화 병소에 존재하는 대식 거품세포를 비롯한 말초 조직 내의 세포로부터 콜레스테롤 제거를 조절한다. 담즙으로의 전환 및 변에서의 제거를 위해, HDL은 그의 콜레스테롤을 간 및 스테롤-대사 기관으로 운반한 다. 연구에 의하면, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 준위와 독립적으로 HDL-C 준위에 의해 관상 동맥 질환의 위험을 예측할 수 있다(고돈(Gordon) 등의 문헌[Am J Med. 1977, 62:707-14]).
현재, 연령-조정 후 20세 이상의 미국인 가운데 35mg/dl 미만의 HDL-C를 가진 것으로 추정되는 미국인의 비율은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. 오늘날 여러 제제에서 니아신을 사용한 치료에 의해 HDL-C의 실질적인 증가가 달성되었다. 그러나, 이러한 상당히 좋지 않은 부작용으로 인해 이 접근법의 치료 가능성이 제한되고 있다.
2형 당뇨병 진단을 받은 14백만 미국인 환자의 90% 정도가 과체중 또는 비만이고, 높은 비율의 2형 당뇨병 환자이 비정상적 농도의 지질단백질을 갖는 것으로 알려져 있다. 연구에 의하면, 총 콜레스테롤이 240mg/dl 초과인 사람의 비율이 남성 당뇨병 환자의 37%이며 여성 당뇨병 환자의 44%인 것으로 나타났다. LDL-C가 160mg/dl 초과인 사람의 비율은 남성 및 여성 각각의 당뇨병 환자의 31% 및 44%이고, HDL-C가 35mg/dl 미만인 사람의 비율은 남성 및 여성 각각의 당뇨병 환자의 28% 및 11%이다. 당뇨병은 인슐린의 작용에 대해 반응하는 능력이 상실되어 혈액 중의 글루코스 농도를 제어하는 환자의 능력이 감소되는 질환이다. 2형 당뇨병(T2D)은 또한 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)이라고 지칭되며 선진국의 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%가 이 질환을 앓고 있는 것으로 나타났다. T2D에서, 췌장의 랑게르한스 섬은 계속해서 인슐린을 생성한다. 그러나, 인슐린이 작용하는 목표로 하는 기관(주로 근육, 간 및 지방 조직)은 인슐린의 자극에 대하여 강한 내 성을 나타낸다. 신체는 생리학적 측면에서 비정상적으로 높은 수준의 인슐린을 생성함으로써 계속하여 보충하려고 하나, 이는 궁극적으로 췌장의 인슐린 생성 능력의 고갈 및 감퇴로 인하여 질환의 후기 단계에서는 감소한다. 그러므로, T2D는 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 내피 기능장애 및 염증성 동맥경화를 비롯한 다수의 공존질환(co-morbidity)과 관련된 심장혈관 대사 증후군이다.
현재, 이상지질혈증 및 당뇨병을 위한 제 1 단계 치료는 일반적으로 저지방 및 저-글루코스 식이요법, 운동 및 체중 감량을 포함한다. 그러나, 병에 대한 순응도가 완화될 수 있고, 질환이 진행됨에 따라, 이상지질혈증에는 스타틴(statin) 및 피브레이트(fibrate)와 같은 지질 조절제를 사용하고, 인슐린 내성에는 설포닐유레아, 메트포르민(metformin), 또는 PPARγ-작용물질의 싸이아졸리딘다이온(TZD)계의 인슐린 증감제(sensitizer)와 같은 저혈당제를 사용하는 여러 대사 결핍에 대한 치료가 필요하다. 최근의 연구는, LXR 조절제가 증진된 치료 가능성을 갖는 화합물이 될 수 있으며, 따라서 LXR 조절제가 혈장 지질 프로파일을 개선시키고, HDL-C 준위를 높일 수 있다는 것이 입증되고 있다(룬드(Lund) 등의 문헌[Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77]). 또한, LXR은 동맥경화 병소의 대식 거품세포로부터의 콜레스테롤의 유출을 억제하는 것으로 알려져 있으며, LXR 작용물질은 동맥경화를 예방하는 것으로 나타났다(조셉(Joseph) 및 톤토노즈(Tontonoz)의 문헌[Curr. Opin. Pharmacol, 2003, 3:192-7]). 그러므로, LXR 조절제는 심장혈관 질환 및 뇌졸중 및 심장 질환으로 인한 사망을 일으키는 동맥경화증을 위한 효과적인 치료제일 것이다. 또한, 최근에는 동맥경화 예방에 있어서 의 LXR의 역할에 더하여, 인슐린-증감에 대해 독립적인 LXR 조절 효과가 있음을 시사하고 있다(카오(Cao) 등의 문헌[J Biol Chem. 2003, 278:1131-6]). 그러므로 또한 LXR 조절제는 당뇨병에 대한 부가적인 효과와 함께 현재의 치료법에 비해 HDL을 상승시키고 동맥경화를 예방하는데 우수한 치료 효능을 보일 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 LXRα 및 LXRβ와 결합하여 이들을 선택적으로 활성화시키거나 또는 LXRα 및 LXRβ를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 그 결과, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되며, 염증성 동맥경화가 감소된다. 조합된 이상지질혈증과 콜레스테롤 항상성의 다수 증세에 LXR 조절제가 작용하기 때문에, 본 발명의 신규한 화합물은 당해 분야에서 이미 공지된 화합물과 비교할 때 증진된 치료 가능성을 갖는다. 그러므로, 상기 화합물은 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 이러한 질환은 증가된 지질 및 콜레스테롤 준위, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 알츠하이머병, 패혈증, 및 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애/섬유증, 건선 및 다른 피부의 염증성 질환과 같은 염증성 질환, 및 알츠하이머병 또는 손상된/개선 가능한 인지 기능과 같은 염증성 성분을 갖는 질환을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 신규한 화합물은 연령과 관련되고 유전된(예컨대, 스타르가르트병(Stargardt's disease)) 형태의 황반 변성을 위한 치료 및 예방에 이용될 수 있다.
LXRα 및 LXRβ에 결합하여 이들을 활성화시키는 기타 화합물이 이미 제안되어 왔다(예컨대, WO 03/099769 호). 그러나, 개선된 성질을 갖는 신규한 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은 LXRα 및/또는 LXRβ에 결합되는 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예기치 않게도, 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 화합물, 예컨대 대사 안정성, 생물 이용 가능성 및 활성과 관련된 화합물과 비교할 때 개선된 약리학적 성질을 나타낸다.
달리 지적되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 묘사하고자 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명 및 정의하고자 개시된다.
본원에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 직쇄 또는 분지쇄인 탄소원자 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 10개의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이하 기술되는 저급-알킬 기도 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소원자 1 내지 7개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4개의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다. 저급-알킬 기는 선택적으로 치환되는데, 예컨대 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 이러한 치환된 저급-알킬 기는 "하이드록시-저급-알킬"로서 지칭된다. 다른 가능한 선택적 치환기로는 예컨대 할로겐이 있다. 비치환된 저급-알킬 기가 바람직하다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 일치환 또는 다치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬의 예로는 예컨대 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2가 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 1가 카보사이클릭 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-(여기서, R'은 알킬이다)를 지칭한다. 용어 "저급-알콕시"는 기 R'-O-(여기서, R'은 저급-알킬이다)를 지칭한다.
용어 "싸이오-알콕시"는 기 R'-S-(여기서, R'은 알킬이다)를 지칭한다. 용어 "싸이오-저급-알콕시"는 기 R'-S-(여기서, R'은 저급-알킬이다)를 지칭한다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"은 기 R"-O-(여기서, R"은 플루오로-저급-알킬이다)를 지칭한다. 플루오로-저급-알콕시의 예로는 예컨대 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O가 있다.
용어 "알켄일", 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 올레핀성 결합과 탄소원자 2 내지 20, 바람직하게는 탄소원자 2 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소원자 2 내지 10개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 이하 기술되는 저급-알켄일 기도 또한 바람직한 알켄일 기이다. 용어 "저급-알켄일"은 올레핀성 결합과 탄소원자 2 내지 7개, 바람직하게는 탄소원자 2 내지 4개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 그 예로는 2-프로펜일이 있다.
용어 "알킨일", 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 삼중 결합과 탄소원자 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급-알킨일"은 삼중 결합과 탄소원자 2 내지 7개, 바람직하게는 탄소원자 2 내지 4개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 그 예로는 2-프로핀일이 있다. 저급-알킨일 기는 예컨대 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 탄소원자 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 탄소원자 10개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 이하 기술되는 저급-알킬렌 기도 또한 바람직한 알킬렌 기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 탄소원자 1 내지 7개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 6개 또는 3 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
용어 "알켄일렌"은 탄소원자 20개 이하, 바람직하게는 탄소원자 16개 이하, 더욱 바람직하게는 탄소원자 10개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 이하 기술되는 저급-알켄일렌 기도 또한 바람직한 알켄일렌 기이다. 용어 "저급-알켄일렌"은 올레핀성 결합과 탄소원자 7개 이하, 바람직하게는 탄소원자 5개 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알켄일렌 또는 저급-알켄일렌 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은, 저급-알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대 벤조다이옥실 기를 형성함), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카본일, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 싸이오-저급-알콕시, 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알킬카본일옥시, 저급-알콕시카본일, 저급-알킬-카본일-NH, 플르오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카본일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시 및 벤질옥시-저급-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기를 지칭한다. 바람직한 치환기는 할로겐 및 플루오로-저급-알킬이다.
용어 "헤테로사이클일"은 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 10원 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 필요하다면, 하나 이상의 탄소원자는 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등에 의해, 및/또는 2급 질소원자(즉 -NH-)는 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알칸오일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해, 또는 3급 질소원자(즉, =N-)는 옥사이도에 의해 치환될 수 있으며, 이때 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 이러한 헤테로사이클일 기의 예로는 피롤리딘일, 피롤릴, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 싸이오몰폴린일, 피라조일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 아이소싸이아졸일, 이미다조일 (예컨대, 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일), 벤조이미다졸일, 피라조일, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 헥사하이드로-피리미딘일, 퓨릴, 싸이엔일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 인돌일(예컨대, 2-인돌일), 인다졸일, 퀴놀일(예컨대, 2-퀴놀일, 3-퀴놀일 및 1-옥시도-2-퀴놀일), 아이소퀴놀일(예컨대, 1-아이소퀴놀일 및 3-아이소퀴놀일), 테트라하이드로퀴놀일 (예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀일), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀일(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-아이소퀴놀일), 테트라하이드로피란일, 퀴녹살린일, 옥소피롤리딘일 및 벤조[b]싸이오페닐이 있다. 피리딘일, 싸이아졸일 및 벤조[b]싸이오페닐이 바람직하다. 헤테로사이클일 기도 또한 용어 "아릴"과 관련하여 앞서 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 방향족 헤테로사이클일 기가 바람직하다.
용어 "이탈기"는 친핵물질에 의해 치환될 수 있는 기(예컨대, 2차 아민)를 지칭한다. 전형적인 이탈기로는 예컨대 Cl, Br, I, O-SO2-저급-알킬(여기서, O-SO2-CH3는 OMs이다), O-SO2-저급-플루오로알킬(여기서, O-SO2-CF3는 OTf이다), O-SO2-아릴(여기서, O-SO2-프톨일은 OTs이다), O-(파라-나이트로페닐)이 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 혼화성인 미네랄 산(예: 염산, 황산, 아황산 또는 인산) 또는 유기산(예: 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산)과의 화학식 I의 화합물의 염이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 추가로 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다. 산의 첨가에 의해 수득된 염이 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는, 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 적합한 에스터의 예로는 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 있다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 하이드록시 기가 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산과의 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 에스터(생명체에게서는 독성이지 않음)를 포괄한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006096784486-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급-알킬이고;
R2는 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R4는 수소, 하이드록시, 저급-알콕시, 아릴-저급-알콕시 또는 헤테로사이클릴-저급-알콕시이고;
R5는 수소, 저급-알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R6은 아릴, 헤테로사이클릴 또는
Figure 112006096784486-pct00004
이고;
R7은 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
R8은, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, R9-O-C(O)-, R10R11NC(O)-, R12-O-C(O)-저급-알킬, R13-O-C(O)-하이드록시-저급-알킬, R14R15NC(O)-저급-알킬, R16R17NC(O)-하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 아릴-저급-알콕시, R18-O-C(O)-저급-알콕시 및 R19R20NC(O)-저급-알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
L은 단일 결합, 저급-알킬렌 또는 저급-알켄일렌이고;
m은 0 내지 3이고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 개별적으로 바람직하고, 그의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 함유하며, 따라서 거울상 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물의 형태로 존재할 수 있다.
전술된 바와 같은 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소 또는 염소인 것이다. 수소 및 염소는 개별적으로 바람직한 실시양태를 구성한다. 전술된 바와 같은 바람직한 다른 화학식 I의 화합물은 R2가 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬, 특히 에틸 또는 2,2,2-트라이플루오로-에틸인 것이다. 에틸 및 2,2,2-트라이플루오로-에틸은 개별적으로 바람직한 실시양태를 구성한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 전술된 바와 같되 R3이 수소 또는 아릴, 특히 수소 또는 페닐, 특히 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
전술된 바와 같은 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4가 수소 또는 하이드록시인 것이다. R5가 수소인 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 전술된 바와 같되 R6이 페닐, 피리디닐, 싸이아졸일, 또는 벤조[b]싸이오페닐(이는 할로겐으로 선택적으로 치환된다)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이들 기 각각은 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 페닐 또는 벤조[b]싸이오페닐이다. 바람직하게는, R6은 페닐, 클로로-페닐, 피리디닐, 싸이아졸일, 또는 클로로-벤조[b]싸이오페닐, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 전술된 바와 같되, R6이
Figure 112006096784486-pct00005
이고; R7이 저급-알킬이고; R8이 할로겐, 플루오로-저급-알킬, R9-O-C(O)-, R10R11NC(O)- 및 아릴-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R9가 수소 또는 저급-알킬이고; R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고; L이 단일 결합, 저급-알킬렌 또는 저급-알켄일렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물에서, R7은 바람직하게는 메틸이다. R8은 바람직하게는 플루오로-저급-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (저급-알킬)2NC(O)-로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직하게는, R8은 3-트라이플루오로메틸-페닐, 3-클로로-페닐, 4-카복시-페닐 또는 (CH3)2NC(O)-페닐이다. 더욱이, L은 바람직하게는 단일 결합이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, m은 0 내지 2이고, 더욱 바람직하게는 m은 0이다. 전술된 바와 같되 n이 0인 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다.
특히, 실시예에서 개별 화합물로서 기재된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터가 바람직한 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
2-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[(2-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[(3-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-[4-(에틸-펜에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-[4-(벤즈하이드릴-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[에틸-(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[에틸-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[에틸-(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[(5-클로로-벤조[b]싸이오펜-2-일메틸)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
(R) 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
(S) 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
(R) 2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-에틸-아미노}-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-[4-(벤질-에틸-아미노)-3-클로로-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{3-클로로-4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-3-클로로-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{3-클로로-4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-[3-클로로-4-(에틸-펜에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-프로판-2-올,
2-{4-[[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(3-클로로-4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(3-클로로-4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-{[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-{[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터,
4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터,
3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산,
4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산,
3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N-메틸-벤즈아마이드,
3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드,
3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N-메틸-벤즈아마이드,
4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드,
4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤즈아마이드,
2-{4-[(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-{에틸-[5-메틸-2-((E)-스티릴)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및
2-{4-[에틸-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
2-[4-(벤질-에틸-아미노)-3-클로로-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-3-클로로-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 및
4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6의 화합물과 반응시키는 단계 또는 (b) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 LG-R2의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 전술된 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112006096784486-pct00006
Figure 112006096784486-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 앞서 정의된 의미를 갖고, LG는 이탈기이다.
화학식 II의 화합물과 화합물 LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6의 반응, 또는 화학식 III의 화합물과 화합물 LG-R2의 반응은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 반응 조건 하에서 실시될 수 있다. 이러한 반응은 편의상 용매(예: DMF, THF, 아세톤나이트릴 또는 아세톤) 중에서 선택적으로 염기(예: DIPEA 또는 K2CO3)의 존재하에서 적합한 온도에서, 예컨대 20 내지 200℃에서 실시될 수 있다. 적합한 이탈기는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 그 예로는 할로게나이드(I, Br, Cl), 트라이플레이 트(OTf), 메실레이트(OMs), 토실레이트(OTs) 또는 파라나이트로페놀레이트가 있다.
또한, 본 발명은 전술된 바와 같은 방법에 의해 제조되는 전술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1에 제시된다.
Figure 112006096784486-pct00008
아닐린 1a/b(PG는 선택적 보호기이다)를 LG-R2(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, MsO, TsO 또는 TfO이다)로 처리하거나, 아실화제(카복실산 무수물 또는 카복실산 클로라이드, 예컨대 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 벤조일 클로라이드)로 처리한 후, (예컨대, BH3를 사용하는) 중간체 아마이드의 환원 반응을 통해 화합물 2a/b를 수득한다(단계 a). 다르게는, 중간체 아마이드의 형성은 또한 화합물 1a/b을 예컨대 EDCI 및 HOBT의 존재하에서 또는 카복실산으로부터 아마이드의 형성에 사용되는 다른 전형적인 시약의 존재하에서 카복실산으로 처리함으로써 실 시될 수 있다. "(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6"-잔기는 단계 b에서 화합물 2a/b를 화합물 "LG-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6"과 반응시킴으로써 도입된다. 다르게는, 화합물 2a/b는 염기의 존재하에서 ClOC(CH2)m(CR4R5)nR6와 같은 아실화제로 처리하거나, 또는 예컨대 EDCI 및 HOBT의 존재하에서 또는 카복실산으로부터 아마이드의 형성에 사용되는 다른 전형적인 시약의 존재하에서 카복실산으로 처리함으로써 실시될 수 있다. 생성된 아마이드 중간체는 (예컨대, BH3를 사용하여) 환원되어 유도체(R3=H)를 수득하였다. 화합물 2a/b는 선택적으로 리튬퍼콜레이트 또는 ZnCl2와 같은 루이스 산의 존재하에서 옥시레인(5)로 처리되어(예컨대 치니(Chini) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1991, 56(20) 5939-5942]; 듀란 파촌(Duran Pachon) 등의 문헌[Tet. Lett., 2003, 44(32) 6025-6027]과 유사함) 유도체(m=0, n=1, R5=OH)를 수득할 수 있다. "(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6"-잔기의 도입에 사용된 방법이 또한 1a/b에 적용될 수 있다(단계 c). R2-치환기는 전술된 방법에 따라 4a/b 내에 도입된다(단계 d). 단계 d가 4a/b 중에 존재하는 작용기와 비혼화성이면, 이들은 R2의 도입 전에 적절하게 보호될 수 있으며, 다시 이후에 탈보호될 수 있다. O-보호된 유도체(1b)는 알코올의 보호에 사용된 표준 문헌 절차에 따라 1a로부터 수득될 수 있다(예컨대, DBU와 같 은 적합한 염기의 존재하에 TESCl과 같은 실레이트화제로 1a를 처리함). 일부 O-보호기의 도입(예컨대, K2CO3의 존재하에 벤질브로마이드를 사용하는 O-벤질레이트화)을 위한 조건은 (예컨대, Boc2O를 사용하는 보실화에 의해) 아미노 기의 보호 전에 요구될 수 있으며, 이는 하이드록실 기의 보호 후에 다시 탈보호된다. O- 및 N-보호기의 제거는 필요하다면 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 적절한 표준 절차(예컨대, TFA 또는 N-탈실릴화의 존재하의 N-탈보실화)에 따라 실시된다. 보호기의 도입 및 제거를 위한 전형적인 조건은 예컨대 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에서 찾을 수 있다.
유도체(R4은 하이드록시이다)는 염기(예: K2CO3)의 존재하에서 시약 LG-RII(여기서, RII는 저급-알킬, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬)으로 처리함으로써 유도체(R4은 알콕시, 아릴-저급-알콕시- 및 헤테로사이클릴-저급-알콕시이다)로 전환될 수 있다. 유도체(R4은 하이드록시이고, R5는 H이다)는 산화되고(즉, CR4R5은 C=O로 전환된다), Li-R5 또는 BrMg-R5(여기서, R5은 저급-알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다)과 같은 유기금속으로 처리되어 유도체(R4은 하이드록실이고, R5는 저급-알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다)를 수득할 수 있다. 필요하다면, R4 및 R5의 언급된 변형에 사용되는 조건과 비혼화성인 (예컨대, R6 중에 존재하는) 작용기는 적합하게 보호되고 다시 이후에 (예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 제시된 절차에 따라) 탈보호될 수 있다.
유도체 1a/b 내지 4a/b(R1은 H이다)는 할로겐화제(예: NCS, NBS, NIS 또는 N-플루오로-비스(트라이플루오로메틸설폰일)아민)로 처리함으로써 유도체(R1은 할로겐이다)로 전환될 수 있다. 유도체 1a/b 내지 4a/b(R1은 저급-알킬이다)는 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 알실화에 의한 1-단계로, 또는 프리델-크라프츠 아실화 및 후속적인 카보닐 기의 환원(예컨대, 울프-키스너(Wolff-Kishner) 또는 클레멘센(Clemmensen) 유형의 환원)에 의한 2-단계로 유도체(R1은 H이다)로부터 수득될 수 있다. 다르게는, 유도체(R1은 Cl, Br 또는 I이다)는 예컨대 BuLi 또는 EtMgBr와의 금속-할로겐-교환 반응을 실시한 후, 알킬요오다이드와 같은 알킬화제로 처리된다. 알킬화제 대신, 알데하이드 CHO알킬이 사용되어 유도체(R1은 1-하이드록시알킬이다)를 수득할 수 있으며, 이는 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에서 가수소분해(hydrogenolysis)에 의해 또는 선택적으로 산 또는 루이스 산, 예컨대 TFA 또는 BF3OEt2의 존재하에서 BH3Me2S 또는 Et3Si-H와 같은 환원제의 처리에 의해 탈산소반 응될 수 있다(예컨대, 펄스타인(Pearlstein) 등의 문헌[Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1829-1835]; 뮤셔(Mewshaw) 등의 문헌[Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 307-310]; 사카가니(Sakagani) 등의 문헌[Synlett. 1996, 163-164]에 기재된 방법과 유사함). 필요하다면, 1a/b 내지 4a/b 중에 존재하는 민감성 작용기는 유도체(R1은 할로겐 또는 저급-알킬이다)의 제조 전에 적절하게 보호될 수 있으며, (예컨대 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 제시된 절차에 따라) 이후 단계에서 다시 탈보호될 수 있다.
화합물 LG-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6(여기서, R1 내지 R6, L, m, n 및 LG는 앞서 정의된 바와 같다) 중 다수는 상업적으로 이용 가능하다. 만일 이용할 수 없다면, 이들은 당해 기술의 숙련자에게 통상적으로 공지된 표준 절차에 따라, 예컨대 알코올 HO-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6, 에스터 알킬OOC-(CH2)m-(CR4R5)nR6 또는 카복실산 HOOC-(CH2)m-(CR4R5)nR6과 같은 관련된 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 만일 상업적으로 이용할 수 없다면, 할로겐-(CHR3)-(CH2)m-(CR4R5)nR6(여기서, 할로겐은 Cl 또는 Br이고, R은 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 m 및 n은 0이다) 구조의 할로게나이드는 예컨대 NCS 또는 NBS 각각으로의 처리에 의해 H2CR3- (CH2)m-(CR4R5)nR6로부터 제조된다(예컨대, 토고(Togo) 등의 문헌[Syn. Lett., 2003, 702-704] 참조). 화합물(5)과 같은 옥시레인은 통상적으로 사용되는 옥시드화제(예컨대, mCPBA)로 1-이작용성 에테인 C(HR3)=C(R5R6)을 처리함으로써 제조될 수 있다(예컨대, 덜리(Durley) 등의 문헌[J. Med. Chem., 2002, 45, 18, 3891-3904]; 티안(Tian) 등의 문헌[Org. Lett., 3, 12, 2001, 1929-1932] 참조). 다수의 LG-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6(여기서, R3, R4, R5은 H이고, R6은 헤테로사이클릴이다)은 문헌에 기재된 절차(예컨대, 빙겔리(Binggeli) 등의 WO 200292084 호 및 WO 97019311 호; 보우일로트(Bouillot) 등의 WO 2004006922 호; 모리타(Morita) 등의 JP 9095482 호; 신코우스키(Cynkowski) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335-2336]; 고다마(Kodama) 등의 US 6472386 호; 파울(Faul) 등의 문헌[Heterocycles, 2001, 55 (4), 689-704])에 따라 제조될 수 있다.
전술된 합성 설명에 따라 화합물(3a/b)을 제조한 후, R6 중에 존재하는 작용기는 선택적으로 추가로 유도체화될 수 있다. 이러한 작용기의 전형적인 변환에 대한 예는 하기 요약되어 있다:
벤질옥시는 전형적으로 하이드록시로 변환되고; 하이드록시는 저급-알콕시, Ra-O-C(O)-저급-알콕시 및 RaRb-NC(O)-저급-알콕시로 변환되고; Ra-O-C(O)-는 하이드록시메틸 및 HO-C(O)로 변환되고; HO-C(O)는 RaRbNC(O)로 변환되고; 하이드록시메틸 은 포밀로 변환되며, 여기서 앞서 언급된 작용기는 단독으로 존재하거나, 또는 더욱 큰 작용기의 일부를 형성할 수 있고, Ra 및 Rb은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. 이들 변환에 대한 절차는 다수의 문헌에 기재되어 있으며, 당해 분야의 숙련자에게 일반적으로 공지되어 있다.
포밀은 전형적으로 알킬마그네슘 할로게나이드 또는 알킬리튬의 첨가에 의해 1-하이드록시알킬로 변환될 수 있다. 포밀 기는 예컨대 α-브로모아세트산 에스터의 아연(0)-매개 첨가(리포마스키(Reformatsky) 반응)에 의해 2-(저급-알킬-O-C(O))-1-하이드록시 에틸 기로 유도체화될 수 있다. 2-(저급-알킬-O-C(O))-1-하이드록시 에틸이 아릴 또는 헤테로사이클릴에 직접 부착된 포밀 기로부터 형성되는 경우, 알콕시카보닐에틸 기로의 변환은 예컨대 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에서 가수소분해에 의해 또는 선택적으로 산 또는 루이스 산, 예컨대 TFA 또는 BF3OEt2의 존재하에서 BH3Me2S 또는 Et3Si-H와 같은 환원제의 처리에 의해 탈산소반응될 수 있다. 다르게는, 알콕시카보닐에틸 기로의 변환은 1,2-제거반응(예컨대, DIPEA와 같은 염기의 존재하에서 Tf2O로의 처리에 의해 촉진됨) 및 알켄 중간체의 후속적 수소화 반응에 의해 실시될 수 있다. 이러한 알켄 중간체는 또한 위티그(Wittig) 유형, 위티그-호너(Wittig-Horner) 유형, 와즈워스-엠몬스(Wadsworth-Emmons) 유형, 또는 피터슨(Peterson) 유형의 올레핀화 반응을 사용하는 포밀-유도체로부터 시작하여 직접적으로 제조될 수 있다. 이러한 올레핀화 반응에 대한 절차는 다수의 문헌에 기술되어 있으며, 당해 분야의 숙련자에게 통상적으로 공지되어 있다.
R6 상의 작용기의 유도체화 전에, 화합물(3a/b) 상의 민감성 작용기는 적절하게 보호(예컨대 하이드록시 기의 실릴화)되며, 필요에 따라 다시 탈보호될 수 있다(예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같음).
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은, 무기산, 예컨대 할로겐화 수소산(예컨대, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 상기 화합물을 처리함으로써 실시될 수 있다. 상응하는 카복실레이트 염은 또한 화학식 I의 화합물로부터 생리학적 혼화성의 염기를 사용하여 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은 예컨대 분자 내에 존재하는 적합한 아미노 또는 하이드록실 기를 카복실산(예컨대, 아세트산), 축합제(예컨대, 벤조트라이아졸-1-일옥시트라이스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI))를 사용하여 처리함으로써 실시되어 카복실산 에스터 또는 카복실산 아마이드를 제조할 수 있다.
이들의 제조방법이 실시예에 기술되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 유사 방법 및 전술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 당해 분야에 공지되어 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 LXRα 및 LXRβ와 결합하여 이들을 선택적으로 활성화시키거나 LXRα 및 LXRβ를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 그 결과, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되며, 염증성 동맥경화가 감소된다. 그러므로, 상기 화합물은 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 이러한 질환은 증가된 지질 및 콜레스테롤 준위, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 알츠하이머병, 패혈증, 및 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애/섬유증, 건선 및 다른 피부의 염증성 질환과 같은 염증성 질환, 및 알츠하이머병 또는 손상된/개선 가능한 인지 기능과 같은 염증성 성분을 갖는 질환을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 신규한 화합물은 연령과 관련되고 유전된(예컨대, 스타르가르트병) 형태의 황반 변성을 위한 치료 및 예방에 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 앞서 정의된 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이와 같이, 본 발명은 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 특히 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알츠하이머병의 치료 및 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 전술된 바와 같은 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 앞서 정의된 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 특히 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 특히 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 앞서 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 특히 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 앞서 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 전술된 화합물을 포함한다.
또한, 바람직하게는 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 동맥경화증, 이상지질혈증 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 특히 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 동맥경화증 또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료, 더욱 특히는 동맥경화증 또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료이다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다. 수행된 분석의 배경 정보는 니콜라스(Nichols JS) 등의 문헌["Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal. Biochem. 1998, 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
총길이의 사람 LXRα 및 LXRβ를 발현하도록 포유류의 발현 벡터를 구성하였다. 인간 LXRα(aa 164 내지 447) 및 인간 LXRβ(aa 155 내지 460)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 글루타티온-s-트랜스퍼라제(GST)를 생성하도록 박테리아 발현 벡터를 구성하였다. 이를 달성하기 위해, LBD를 암호화하는 서열 부분을 PCR에 의해 총길이의 클론으로부터 증폭시켜 플라즈마 벡터 내로 서브클로닝하였다(subclone). 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다(윌리(Willy) 등의 문헌[Genes Dev. 1995, 9:1033-45]; 송(Song) 등의 문헌[Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13]).
GST-LBD 융합 단백질의 도입, 발현 및 정제를 표준 방법에 의해 대장균 균주(E. coli) BL21(pLysS) 세포에서 실시하였다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.] 참조).
방사능리간드 결합 분석
LXRα 및 LXRβ 수용기 결합을 50mM HEPES, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2로 이루어진 완충액에서 분석하였다. 각각의 96-웰 반응을 위해, 500ng의 GST-LXRα-LBD 또는 700ng의 GST-LXRβ-LBD 융합 단백질을 진탕에 의해 50㎕의 최종 부피로 각각 80㎍ 또는 40㎍ SPA 비이드(파마시아 앰머샴(Pharmacia Amersham))에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 1300Xg에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질이 함유된 상청액을 제거하고, 수용기-코팅된 비이드가 함유된 반건조 펠렛을 50㎕의 완충액 중에 재현탁시켰다. 방사능리간드(예컨대, 100,000 dpm의 (N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸에틸)-페닐]-벤젠설폰아마이드))를 첨가하고, 상기 반응을 시험 화합물의 존재하에 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 섬광 근접 계수(scintillation proximity counting)를 실시하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이츠(OptiPlates, 패커드(Packard))를 사용하여 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10 M 내지 10-4 M의 농도 범위에서 측정하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 37℃에서 95% O2:5% CO2 분위기 하에 10% FBS가 함유된 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 6개의 웰 플레이트에서 105 세포/웰의 밀도로 씨딩하고(seed), 이어서 총길이 LXRα 또는 총길이 LXRβ 발현 플라스미드 및 리포터 발현 루시퍼라제로 LXR 반응 원소의 제어 하에서 배치-세포감염시켰다(batch-transfect). 세포감염은 제안된 프로토콜을 따라 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈(Roche Molecular Biochemicals))으로 수행하였다. 세포감염 6시간 후, 상기 세포를 트립신화에 의해 수확하고, 96-웰 플레이트 중에 104 세포/웰 밀도로 씨딩하였다. 세포 부착 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조 리간드가 함유된 100㎕의 페놀 레드가 없는(phenol red-free) 배지(최종 DMSO 농도: 0.1%)로 교체하였다. 상기 세포를 실질적으로 24시간 동안 항온처리한 후, 상청액 50㎕를 폐기하고, 50㎕의 루시퍼라제 컨스턴트-라이트 시약(Constant-Light Reagent)(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈)을 첨가하여 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 발광을 루시퍼라제 활성의 척도로서 패커드 탑카운트에서 측정하였다. 시험 물질의 존재하의 전사 활성은 상기 물질의 부재 하에서 배양된 세포와 비교한 발광의 폴드(fold)-변화로서 표현하였다. EC50 값을 XL-정합 프로그램을 사용하여 계산하였다(영국 소재의 ID 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd.)).
화학식 I의 화합물은 1nM 내지 100μM, 바람직하게는 1nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 1nM 내지 1μM의 상기 분석(EC50 또는 IC50) 중 하나 이상으로 활성을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 결합 분석에서 하기 IC50 값을 보여 주었다:
Figure 112006096784486-pct00009
이들 결과는 상기 시험을 사용하여 얻은 것이다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 이들을 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구로; 예컨대 좌약의 형태로 직장으로; 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 비경구로; 또는 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국부로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제는 당해 분야의 숙련자에게 숙지되어 있는 방식으로 선택적으로는 다른 치료 활성 성분과 조합된 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을, 치료 면에서 사용가능하고 적합한 비-독성의 불활성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물유, 왁스, 지 방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 성분의 특성에 따라 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체 물질은 예컨대 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 성분, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제되어야 하는 질환, 환자의 연령 및 개인적인 상태 및 투여 방식에 따라 광범위하게 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특수한 경우에 개별적인 요건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 위중도 및 정밀한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물을 1회 또는 수회의 1일 투여량 단위로, 예컨대 1 내지 3회의 투여량 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물을 편의상 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg 함유한다.
하기 실시예에서는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들은 어 떠한 방식으로도 그의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
약어:
Ac2O = 아세트산 무수물, CH2Cl2 = 다이클로로메테인, tBuOH = t-뷰탄올, DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, DIPEA = N-에틸 다이아이소프로필아민, DMF = 다이메틸폼아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, HCl = 염산, HOBT = 1-하이드록시벤조트라이아졸, MeOH = 메탄올, NH4Cl = 염화암모늄, NaOH = 수산화나트륨, NaOMe = 소듐 메톡사이드, NCS = N-클로로석신이미드, TBAF = 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드, TFAA = 트라이플루오로아세트산 무수물, TESCl = 클로로트라이에틸실레인, THF = 테트라하이드로퓨레인.
일반사항
모든 반응은 아르곤 하에서 실시하였다.
실시예 1
2-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
피리딘 25㎖ 중의 2-(4-아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 5g(19.3밀리몰)의 용액을 Ac2O 2.2㎖(23.3밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였으며, 용매가 부분적으로 증발되었다. 잔여물을 HCl과 Et2O 의 희석된 수용액 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아세트아마이드 5.7g을 수득하였으며, 이는 DMF 100㎖ 중에 용해시키고, DBU 3.4㎖(22.7밀리몰)로 처리하고, 이어서 0℃에서 적가 방식으로 TESCl 3.8㎖(22.7밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액에 부었다. 상을 분리시키고, 수성 상 중 하나를 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아세트아마이드 8.3g을 수득하였으며, 이는 THF 100㎖ 중에 용해시키고, THF 중의 1M BH3*THF-용액 3.4㎖로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 유지시켰으며, 용매가 부분적으로 증발되었다. NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액을 첨가한 후, 상을 분리시키고, 수성 상 중 하나를 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵테인/EtOAc(9:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 7.5g(96%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 402(MH+).
1.2
DMF 2㎖ 중의 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트 라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 0.5g(1.24밀리몰)의 용액에 벤질브로마이드 0.3㎖(2.5밀리몰)를 첨가하고, 80℃에서 밤새도록 교반하였다. NaOH와 Et2O의 2M 수용액 사이에 분배시킨 후, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시키고, 생성된 조생성물을 MeOH 5㎖ 중에 용해시키고, MeOH 중의 2M NaOMe 1㎖로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, n-헵테인/EtOAc(95:5)를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 0.33g(70%)을 밝은 황색 반고체로서 수득하였다. MS: 378(MH+).
실시예 2
2-{4-[(2-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 1-클로로-2-클로로메틸-벤젠으로부터 2-{4-[(2-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 412(MH+, 1Cl).
실시예 3
2-{4-[(3-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 1-클로로-3-클로로메틸-벤젠으로 부터 2-{4-[(3-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 412(MH+, 1Cl).
실시예 4
2-{4-[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 1-클로로-4-클로로메틸-벤젠으로부터 2-{4-[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 412(MH+, 1Cl).
실시예 5
2-[4-(에틸-펜에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 2-페닐 에틸브로마이드로부터 2-[4-(에틸-펜에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 392(MH+).
실시예 6
2-[4-(벤즈하이드릴-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 브로모다이페닐메테인으로부터 2-[4-(벤즈하이드릴-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 분 홍색 오일로서 제조하였다. MS: 454(MH+).
실시예 7
2-{4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 4-클로로메틸-싸이아졸로부터 2-{4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 385(MH+).
실시예 8
2-{4-[에틸-(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 2-브로모메틸-피리딘 하이드로브로마이드로부터 2-{4-[에틸-(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 379(MH+).
실시예 9
2-{4-[에틸-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일 옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 3-브로모메틸-피리딘 하이드로브로마이드로부터 2-{4-[에틸-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 379(MH+).
실시예 10
2-{4-[에틸-(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1.2와 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 4-브로모메틸-피리딘 하이드로브로마이드로부터 2-{4-[에틸-(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 379(MH+).
실시예 11
2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
11.1
CH2Cl2 40㎖ 중의 2-(4-아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 3.0g(11.6밀리몰)의 용액을 DIPEA 3.0㎖(17.4밀리몰)로 처리하고, TFAA 1.8㎖(12.9밀리몰)로 0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키 고, 증발시켜 조질의 2,2,2-트라이플루오로-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아세트아마이드 4.2g(적정량)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 356(MH+).
11.2
THF 30㎖ 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-[4-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아세트아마이드 4.2g(11.8밀리몰)의 용액을 THF 중의 1M BH3*THF-복합 용액 24.2㎖로 처리하였다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. n-헵테인/EtOAc(4:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-페닐]-프로판-2-올 3.0g(74%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 342(MH+).
11.3
tBuOH 0.5㎖ 중의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-페닐]-프로판-2-올 100㎎(0.29밀리몰)의 용액을 벤질브로마이드 0.1㎖(0.84밀리몰)로 처리하고, 밀봉관 내에서 10시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, n-헵테인/EtOAc(8:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}- 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 10㎎(8%)을 청색 오일로서 수득하였다. MS: 432(MH+).
실시예 12
2-{4-[(5-클로로-벤조[b]싸이오펜-2-일메틸)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
tBuOH 0.5㎖ 중의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-페닐]-프로판-2-올 100㎎(0.29밀리몰)의 용액을 5-클로로-2-클로로메틸-벤조[b]싸이오펜 115㎎(0.44밀리몰)으로 처리하고, 밀봉관 내에서 10시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, n-헵테인/EtOAc(8:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-{4-[(5-클로로-벤조[b]싸이오펜-2-일메틸)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 30㎎(19%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 520((M-H)-, 1Cl).
실시예 13
2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
13.1
아세토나이트릴 12㎖ 중의 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민(실시예 1.1)을 라세미체 페닐옥시레인 2.3㎖(20밀리몰) 및 리튬퍼클로레이트 2.12㎖(20밀리몰)로 처리하였다. 혼합 물을 밀봉관에서 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 조생성물을 NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. n-헵테인/EtOAc(9:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-{에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-2-페닐-에탄올 3.5g(66%)을 밝은 황색 오일로서(MS: 522(MH+)) 및 2-{에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-1-페닐-에탄올 0.475g(9%)을 밝은 황색 오일로서(MS: 522(MH+))수득하였다.
13.2
THF 7.5㎖ 중의 2-{에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-1-페닐-에탄올 300㎎(0.58밀리몰)의 용액을 THF 중의 1M TBAF-용액 1.5㎎으로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, n-헵테인/EtOAc(9:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 153㎎(65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 408(MH+).
실시예 14
(R) 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루 오로-프로판-2-올
실시예 13과 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 (S) 페닐옥시레인으로부터 (R) 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 408(MH+).
실시예 15
(S) 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13과 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 (R) 페닐옥시레인으로부터 (S) 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 408(MH+).
실시예 16
(R) 2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13과 유사하게, 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아민 및 (S) (3-클로로-페닐)옥시레인으로부터 (R) 2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 440((M- H)-, 1Cl).
실시예 17
2-[4-(벤질-에틸-아미노)-3-클로로-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
2-프로판올 0.5㎖ 중의 2-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 20㎎(0.05밀리몰)의 용액을 NCS 7㎎(0.05밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 10시간 동안 80℃에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. n-헵테인/EtOAc(95:5)를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-[4-(벤질-에틸-아미노)-3-클로로-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 17㎎(82%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 412(MH+, 1Cl).
실시예 18
2-{3-클로로-4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 17과 유사하게, 2-{4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 7)로부터 2-{3-클로로-4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 백색 고체로서 제조하였다. MS: 419(MH+, 1Cl).
실시예 19
2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-3-클로로-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 17과 유사하게, 2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 11.3)로부터 2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-3-클로로-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 466(MH+, 1Cl).
실시예 20
2-{3-클로로-4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
20.1
실시예 17과 유사하게, 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올로부터 2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 292((M-H)-, 1Cl).
20.2
피리딘 5㎖ 중의 2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 1g(3.4밀리몰)의 용액을 Ac2O 0.42㎖(4.4밀리몰)로 처리하고, 10시간 동안 70℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 THF 중에 용해시키고, NaOH의 2M 수용액으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 HCl을 첨가함으로써 혼합물을 pH 약 7로 산성화시킨 후, Et2O 및 H2O를 첨가하고, 상을 분리시키고, 수성상 중 하나를 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건 조시키고, 증발시켜 조질의 N-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아세트아마이드 1.1g(약 94%)을 수득하였으며, 이는 DMF 20㎖ 중에 용해시키고, DBU 0.65㎖(4.37밀리몰)로 처리하고, 이어서 0℃에서 적가 방식으로 TESCl 0.73㎖(4.37밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액의 혼합물에 부었다. 상을 분리시키고, 수성 상 중 하나를 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 N-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아세트아마이드 1.53g(93%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 450(MH+).
20.3
THF 20㎖ 중의 조질의 N-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아세트아마이드 1.54g(3.42밀리몰)의 용액을 THF 중의 1M BH3*THF-복합 용액 6.85㎖로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 유지시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. n-헵테인/EtOAc(95:5)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 [2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-N-에틸-아민 0.922g(61%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS: 436(MH+, 1Cl).
20.4
CH2Cl2 중의 [2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-N-에틸-아민 100㎎(0.23밀리몰)의 용액을 DIPEA 0.08㎖(0.46밀리몰) 및 3-페닐프로피농일클로라이드 0.07㎖(0.46밀리몰)로 처리하였다. THF 중의 1M TBAF-용액 0.4㎖로 처리하였다. 용매를 증발시키고, n-헵테인/EtOAc(4:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 N-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-N-에틸-3-페닐-프로피온아마이드 70㎎(67%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 454(MH+, 1Cl).
20.5
THF 3㎖ 중의 N-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-N-에틸-3-페닐-프로피온아마이드 70㎎(0.15밀리몰)의 용액을 THF 중의 1M BH3*THF-복합 용액 1㎖로 처리하고, 밀봉관에서 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, CH2Cl2/n-헵테인(1:1)을 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-{3-클로로-4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 60㎎(91%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 440(MH+, 1Cl).
실시예 21
2-[3-클로로-4-(에틸-펜에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
21.1
실시예 20.4과 유사하게, [2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-N-에틸-아민으로부터 [2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-N-에틸-2-페닐-아세트아마이드를 황색 검으로서 제조하였다. MS: 440((MH)+, 1Cl).
21.2
실시예 20.5와 유사하게, N-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-N-에틸-2-페닐-아세트아마이드로부터 2-[3-클로로-4-(에틸-펜에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 426((MH)+, 1Cl).
실시예 22
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-프로판-2-올
22.1
빙겔리 등에 의해 기재된 절차(WO 200292084 호)와 유사하게, 3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸을 제조하였다.
22.2
DMF 중의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-페닐]-프로판-2-올(실시예 11.2) 100㎎(0.29밀리몰), 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸 81㎎(0.29밀리몰) 및 NaI 10㎎의 혼합물을 125℃에서 1주일 동안 교반한 후, NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 일정 기울기의 n-헵테인/EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-프로판-2-올 2㎎(약 1%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 581(MH+).
실시예 23
2-{4-[[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
23.1
빙겔리 등에 의해 기재된 절차(WO 200292084 호)와 유사하게, 3-클로로-벤즈알데하이드로부터 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸을 제조하였다.
23.2
실시예 22.2와 유사하게, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-페닐]-프로판-2-올 및 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸- 옥사졸로부터 2-{4-[[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 547(MH+, 1Cl).
실시예 24
2-(4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
24.1
THF 2㎖ 및 피리딘 5㎖ 중의 2-(4-아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 1g(3.86밀리몰)의 용액을 Ac2O 0.44㎖(4.63밀리몰)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 HCl과 Et2O의 희석된 수용액 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 THF 5㎖ 중에 용해시키고, THF 중의 1M BH3*THF-용액 7.7㎖로 처리하고, 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 NaOH와 Et2O의 희석된 수용액 사이에 분배시켰다. HCl의 수용액을 첨가하여 수성 상을 pH 약 7로 산성화시키고, Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질의 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 1.07g(96%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 288(MH+).
24.2
DMF 0.5㎖ 중의 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 100㎎(0.35밀리몰)과 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(실시예 22.1) 96㎎(0.35밀리몰)의 용액을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. NH4Cl과 Et2O의 포화 수용액 사이에 조질의 혼합물을 분배시킨 후, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔/EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-(4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 91㎎(53%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 527(MH+).
실시예 25
2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 24.2와 유사하게, 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-옥사졸(실시예 23.1)로부터 2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: 493(MH+, 1Cl).
실시예 26
2-(3-클로로-4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아 미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 17과 유사하게, 2-(4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 24)로부터 2-(3-클로로-4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 황색 검으로서 수득하였다. MS: 561(MH+, 1Cl).
실시예 27
2-(3-클로로-4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 17과 유사하게, 2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 25)로부터 2-(3-클로로-4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 황색 검으로서 수득하였다. MS: 527(MH+, 2Cl).
실시예 28
2-(4-{[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
28.1
빙겔리 등에 의해 기재된 절차(WO 200292084 호)와 유사하게, 3-벤질옥시-벤 즈알데하이드로부터 2-(3-벤질옥시-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을 제조하였다.
28.2
실시예 24.2와 유사하게, 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및 2-(3-벤질옥시-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 2-(4-{[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 563(MH+, 1Cl).
실시예 29
2-(4-{[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
29.1
빙겔리 등에 의해 기재된 절차(WO 200292084 호)와 유사하게, 4-벤질옥시-벤즈알데하이드로부터 2-(4-벤질옥시-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을 제조하였다.
29.2
실시예 24.2와 유사하게, 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및 2-(4-벤질옥시-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 2-(4-{[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 563(M-H)-.
실시예 30
3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터
30.1
빙겔리 등에 의해 기재된 절차(WO 200292084 호)와 유사하게, 3-포밀-벤조산 메틸 에스터로부터 3-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 제조하였다.
30.2
실시예 24.2와 유사하게, 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및 3-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터로부터 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 515(M-H)-.
실시예 31
4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터
31.1
빙겔리 등에 의해 기재된 절차(WO 200292084 호)와 유사하게, 4-포밀-벤조산 메틸 에스터로부터 4-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 제 조하였다.
31.2
실시예 24.2와 유사하게, 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및 4-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터로부터 4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 포움으로서 수득하였다. MS: 515(M-H)-.
실시예 32
3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산
THF 1㎖ 중의 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터(실시예 30.2) 92㎎(0.18밀리몰)의 용액을 1M 수성 LiOH 1㎖로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 HCl을 첨가하여 혼합물을 pH 4 내지 5로 산성화시키고, Et2O와 H2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 79㎎(88%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 503(MH+).
실시예 33
4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산
실시예 32와 유사하게, 4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터로부터 4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 503(MH+).
실시예 34
3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N-메틸-벤즈아마이드
DMF 1㎖ 중의 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산(실시예 32) 22㎎(0.04밀리몰)의 용액을 메틸아민 하이드로클로라이드 9㎎(0.13밀리몰) 및 4-메틸모폴린 0.03㎎(0.26밀리몰)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. EDCI 12㎎(0.06밀리몰) 및 HOBT 1㎎(0.001밀리몰)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에 도달시키고, 6시간 동안 교반하고, Et2O와 NH4Cl 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N-메틸-벤즈 아마이드 17㎎(75%)을 수득하였다. MS: 516(MH+).
실시예 35
3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
실시예 34와 유사하게, 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드를 무색 검으로서 수득하였다. MS: 530(MH+).
실시예 36
3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤즈아마이드
실시예 34와 유사하게, 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 및 암모늄 클로라이드로부터 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤즈아마이드를 무색 검으로서 수득하였다. MS: 502(MH+).
실시예 37
4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N-메틸-벤즈아마이드
실시예 34와 유사하게, 4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산(실시예 33) 및 메틸아민 하이드로클로라이드로부터 4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N-메틸-벤즈아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 516(MH+).
실시예 38
4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
실시예 34와 유사하게, 4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산(실시예 33) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 530(MH+).
실시예 39
4-{4-[(에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤즈아마이드
실시예 34와 유사하게, 3-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시 -1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산(실시예 33) 및 암모늄 클로라이드로부터 4-(4-{[에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤즈아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 502(MH+).
실시예 40
2-{4-[(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
40.1
빙겔리 등에 의해 기재된 절차(WO 200292084 호)와 유사하게, 페닐-아세트알데하이드로부터 2-벤질-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을 제조하였다.
40.2
실시예 24.2와 유사하게, 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및 2-벤질-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 2-{4-[(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 암갈색 오일로서 수득하였다. MS: 473(MH+).
실시예 41
2-{4-[에틸-(5-메틸-2-((E)-스티릴)-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
41.1
빙겔리 등에 의해 기재된 절차(WO 200292084 호)와 유사하게, (E)-3-페닐-프로펜알로부터 4-클로로메틸-5-메틸-2-((E)-스티릴)-옥사졸을 제조하였다.
41.2
실시예 24.2와 유사하게, 2-(4-에틸아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-((E)-스티릴)-옥사졸로부터 2-(4-{에틸-[5-메틸-2-((E)-스티릴)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 485(MH+).
실시예 42
2-{4-[에틸-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
MeOH 1㎖ 중의 2-{4-[(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 40㎎의 용액을 Pd/C(10%) 20㎎으로 처리하고, 20시간 동안 대기압 하에서 수소화 반응시켰다. 여과 및 증발시켜 2-{4-[에틸-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 25㎎(62%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 487(MH+).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006096784486-pct00010
활성 성분을 체질하고 미세결정 셀룰로스와 혼합한 후, 상기 혼합물을 수중 폴리바이닐피롤리돈의 용액으로 과립화시켰다. 상기 과립화물을 소듐 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축시켜서, 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 상기 핵을 전술된 필름 코트의 수용액/수성 현탁액으로 코팅한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006096784486-pct00011
상기 성분을 체질하고 혼합한 후, 크기 2의 캡슐 내에 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006096784486-pct00012
상기 활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물 중에 용해시킨다. 아세트산에 의해 pH를 5.0까지 조정한다. 나머지 양의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0㎖까지 조정한다. 용액을 여과하고, 적절히 과량으로 바이알에 채운 후, 멸균시킨다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006096784486-pct00013
상기 활성 성분을 다른 성분의 가온 용물 중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 향낭(sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006096784486-pct00014
상기 활성 성분을 락토스, 미세결정 셀룰로스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 수중에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시켰다. 상기 과립을 마그네슘스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 향낭 내에 채웠다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7-알킬 에스터:
    화학식 I
    Figure 112008031743763-pct00015
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-7-알킬이고;
    R2는 C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 사이클로알킬-C1-7-알킬 또는 헤테로사이클릴-C1-7-알킬이고;
    R3은 수소 또는 아릴이고;
    R4는 수소 또는 하이드록시이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 아릴, 헤테로사이클릴 또는
    Figure 112008031743763-pct00016
    이고;
    R7은 C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬이고;
    R8은, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, R9-O-C(O)-, R10R11NC(O)-, R12-O-C(O)-C1-7-알킬, R13-O-C(O)-하이드록시-C1-7-알킬, R14R15NC(O)-C1-7-알킬, R16R17NC(O)-하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아릴-C1-7-알콕시, R18-O-C(O)-C1-7-알콕시 및 R19R20NC(O)-C1-7-알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    L은 단일 결합, C1-7-알킬렌 또는 C2-7-알켄일렌이고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 에틸 또는 2,2,2-트라이플루오로-에틸인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 페닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    R6이 할로겐으로 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딘일, 싸이아졸일 또는 벤조[b]싸이오페닐인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R6이 페닐, 클로로-페닐, 피리딘일, 싸이아졸일 또는 클로로-벤조[b]싸이오페닐인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R6이 페닐인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R6이
    Figure 112008000686248-pct00017
    이되,
    R7이 C1-7-알킬이고;
    R8이 할로겐, 플루오로-C1-7-알킬, R9-O-C(O)-, R10R11NC(O)- 및 아릴-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R9가 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    L이 단일 결합, C1-7-알킬렌 또는 C2-7-알켄일렌인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R7이 메틸인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R8이 플루오로-C1-7-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-7-알킬)2NC(O)-로 치환된 페닐인 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    R8이 3-트라이플루오로메틸-페닐, 3-클로로-페닐, 4-카복시-페닐 또는 4-(CH3)2NC(O)-페닐인 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서,
    L이 단일 결합인 화합물.
  19. 삭제
  20. 제 1 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[(2-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[(3-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-[4-(에틸-펜에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-[4-(벤즈하이드릴-에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[에틸-(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[에틸-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[에틸-(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[(5-클로로-벤조[b]싸이오펜-2-일메틸)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    (R) 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    (S) 2-{4-[에틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    (R) 2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-[4-(벤질-에틸-아미노)-3-클로로-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{3-클로로-4-[에틸-(싸이아졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-3-클로로-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{3-클로로-4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-[3-클로로-4-(에틸-펜에틸-아미노)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-프로판-2-올,
    2-{4-[[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(3-클로로-4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(3-클로로-4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-{[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-{[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터,
    4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터,
    3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산,
    4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산,
    3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N-메틸-벤즈아마이드,
    3-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드,
    3-[-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤즈아마이드,
    4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N-메틸-벤즈아마이드,
    4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드,
    4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤즈아마이드,
    2-{4-[(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-{에틸-[5-메틸-2-((E)-스티릴)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 및
    2-{4-[에틸-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7-알킬 에스터.
  23. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-(벤질-에틸-아미노)-3-클로로-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{4-[벤질-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-3-클로로-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-{에틸-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-에틸-아미노}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-벤조산 및
    4-[4-({에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미노}-메틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7-알킬 에스터.
  24. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6의 화합물과 반응시키는 단계 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 LG-R2의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 11 항 내지 제 18 항 또는 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112008031743763-pct00018
    화학식 III
    Figure 112008031743763-pct00019
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 제 1 항 내지 제 5 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 11 항 내지 제 18 항 또는 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 갖고, LG는 이탈기이다.
  25. 삭제
  26. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 11 항 내지 제 18 항 또는 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증, 건선, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반 변성 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 11 항 내지 제 18 항 또는 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 11 항 내지 제 18 항 또는 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증, 건선, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반 변성 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하여 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
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